TW201041888A

TW201041888A - Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Info

Publication number: TW201041888A
Application number: TW099113997A
Authority: TW
Inventors: Prabha N Ibrahim; Wayne Spevak; Hanna Cho; Songyuan Shi; Guoxian Wu
Original assignee: Plexxikon Inc
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2010-12-01
Also published as: NI201100189A; CR20110562A; CL2011002739A1; IL215908A0; SG175810A1; WO2010129570A1; US20120122860A1; AU2010246005A1; NO20111508A1; MX2011011737A; US20100286142A1; JP2012526128A; EP2427433A1; MA34042B1; US20120245174A1; US8198273B2; AR076749A1; JP2012526127A; CN102459262A; RU2011149485A

Description

201041888 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明揭示新穎化合物及其用途。在某些實施例中，所揭不化合物為激酶抑制劑。【發明内容】 ❹ ❹ 在本文中揭不之某些態樣及實施例中，提供化合物以及其各種鹽、其調配物、其共輛物、其衍生物、其形式及其用途。在某些實施例令，化合物抑制一或多種歸蛋白激 1，包括A_Raf、B_Raf& e_RaM中之—或多者，及其任何犬變。在某些實施例t，化合物抑制、B-歸及& RafV600E蛋白激酶中之每一者。本發明亦涵蓋使用化合物治療與調節一或多種歸蛋白激酶（包括A-Raf、匕⑽e_Raf_ 1中之—或多者及其任何突變)之活性相關之疾病及病狀的方法。因此，提供化合物用於涉及蛋白激醢嘴諮+、Λ & 酶。周即之療方法之用途。在某些實施例中，化合物抑制一或多種Raf蛋白激酶（包括A-Raf、β一

Raf及/或c Raf_i ’包括其任何突變)之活性。在某些實施例中、’化合物係用於涉及調節—或多種Raf蛋白激酶之治療方法包括治療多種適應症，包括（但不限於）黑素瘤、神、二膠貝瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、审壯Η合右 α4_ , 甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌膽囊癌、胃腸道基質腫瘤、膽道癌、膽管癌 '急性疼痛U疼痛及多囊性腎病。在某些實施例中，化合物係用於涉及調即B_Raf V6帳突變型蛋白激酶之治療方 147828.doc 201041888 法，包括治療多種適應症，包括（但不限於）黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤、膽道癌及膽管癌。在某些實施例中，化合物係用於涉及調節卜以广丨蛋白激酶之治療方法，包括治療多種適應症，包括（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛及多囊性腎病。在第一態樣中’提供具有下式][之結構的化合物：

或其鹽、前藥或互變異構體，其中：

所示R1與S(〇)2之連接點； R為氫或I ; R為氫、氯、曱氧基或氰基；甲基、曱氧基、氰基、 R4係選自由以下組成之群：氫、氯、 147828.doc 201041888 Ο—

147828.doc 201041888

'N -N 及、〇

HQ 其中+指示式I中所示R4與吡咯并[2,3-b] 吼啶環之5位之連接點；其中：當R1為4入_，R2為氟且R3為氫時，R4係選自由以下組

147828.doc -6- 201041888

當R1為—hv_，R2為氫且R3為氫時，R4為

或

Ο \，當R1為，R2為氟且R3為氫時，R4為當R1為，R3為氫且R4為氰基時，R2為氫或氟；

-N 當R1為j 基、氰基或

R2為氟且R3為氫時，R4為甲基、曱氧

0 \、

當R2為氟，R4為氫且R3為氣、曱氧基或氰基時，R1為

147828.doc 201041888

R2為氟且R3為氫時 R2為氟且R3為氫時 R4為氣 R4為氣甲基、氰曱基、甲當 r1 為基。 R2為氟且R3為氫時 R4為氯曱基或氰在式I化合物之一實施例中，化合物係選自由以下組成之群： N-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2002)， N-[3-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（？-2003)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2009)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2010)， N-[3-(5-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2011)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2014)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）- 147828.doc 201041888 苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2015)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3 -氣-苯石黃酿胺（P-2016) ’ N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2017)， N-[3-(4 -乳- lH-nth 0各弁[2，3 - b ]π比咬-3 - *炭基）-2,4-二氣-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（Ρ-2018)， Ν-[3-(4 -鼠-1Η-。比洛弁[2,3-b]Btb 咬-3-Ι6炭基）-2,4-二鼠-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2019)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2020)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2021)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2022)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2023)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（？-2024)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2029)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（？-2031)， N-[3-(4 -氣-1Η-σ比洛弁[2,3-b]Dtti σ定-3-幾基）-2,4-二氣-苯 147828.doc -9- 201041888 基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2033)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟- 苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩_2〇36)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟- 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（1>-2037)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2039)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺（P-2041)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2042)， !^-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1>密咬-5-基）-111-0比洛弁[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2043)， >^-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-11'1-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺醯胺（P-2045)， N-[3-(5-氰基-1H-咐咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-苯磺醯胺（P-2046)， N-[3-(5-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2051)， Ν-[3-(5·氰基-1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2052)， N-[3-(5-氰基-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯 147828.doc 10· 201041888 基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2054)， Ν-[3·(5·氛基-1H-吼嘻并[2,3_b]吡啶_3_羰基氣-苯基]-苯磺醯胺（P-2056)，口比唆小續酸[2,4-二氟-3-(5-甲基]Η_π比咯并[2,3外比唆^ 3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)， ❹ 吡啶-3-磺酸[3_(5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3羰基X * 二氟-苯基]-醯胺（P-2071)， 0比π定-3-磧酸[3-(5 -氰基-1H-D比哈 2,4-二氟-苯基]-醯胺（卩-2072)，并[2,3-b]吡啶_3_羰基吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(4-曱氧基_1H_吡咯并[2,3·^吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2073)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3·幾基）_2,4_ 二氟-苯基]-醢胺（P-2074)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-幾基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2077)，

η比啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-幾基）-2-氟-苯基]-醯胺（P-2086)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烧-1-續醯胺基）_苯甲醯基]_1只-咐1咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸乙基醯胺（P-2151)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2154)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-氟比啶-3-基）-1Η·吼咯并 [2,3-b]"比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2155)， N-(4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H- 147828.doc -11 - 201041888 吡咯并[2,3-b]°比啶-5-基}-苯基）-乙醯胺（P-2161)，丙烧-1_續酸[2,4 -一'氣-3-(5-°¾ π定-5·基-1H-0比洛并[2,3-b] °比啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2162)，丙烧-1-續酸{2,4 -二氣-3-[5-(4-甲院續酿胺基-苯基） °比咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]_ 1H-吼咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6 -二氣- 3- (丙烧-1-石黃酿胺基）-苯曱酿基]-1H-d比口各并[2,3-b]吡啶_5-基}->1-曱基-苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2168)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2172)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2174)，丙烧-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[l-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡嗤-4-基]_1Η_Π比咯并[2,3_b]lI比啶_3_羰基苯基）_醯胺（p- 2177) ，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二曱胺基-丙氧基）-吼啶-3-基]- 1Η· °比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基）醯胺（P- 2178) ， 5_{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}_吡啶_2_甲酸甲基醯胺（P-2180)， 5_{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吼咯 147828.doc -12· 201041888 并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸環丙基醯胺（p_2181)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2183)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]_2,4_二氟-苯基}-醯胺（P-2184)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-吡咯并[2,3-b]n比唆-5-基}-N，N-二甲基-苯績酿胺（P-2185)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2187)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基）-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醢胺（P-2188)，丙烧-1-確酸{2,4 -二氟-3-[5-(2-甲基硫基密0定-5 -基）-1Η-0比17各并[2,3-b]D比17定叛基]-苯基}-酿胺（P-2189) ’ 丙烧-1-續酸{3_[5-(1_苯曱基-1H-0比0坐-4-基）-1Η-0比π各并 [2,3-1)]°比'1定-3-獄基]_2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2190)’ 丙炫_1-石黃酸{2,4-二氟- 3-[5-(2 -氟-°比°定-4-基）-lH-Dit嘻并 [2,3-b]咐啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2192)， !^_(5-丨3-[2,6-二氟_3-(丙烧-1-確驢胺基）-笨曱酿基]-111-吼洛并[2,3_b]〇比啶-5-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺（P-2193)， 4 {3 [2 6-二氟_3-(丙炫·_1_績酿胺基）_苯甲酿基]比D各并[2,3-b]吼啶-5-基卜苯磺醯胺（P·2194)，丙烷磺酸{3-[5-(2_二甲胺基-嘧啶·5·基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-叛基卜2,4-二氟-苯基卜醯胺（P-2196), 丙炫-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5_(2-嗎琳_4_基·°密咬_5_基）-1^ 147828.doc -13- 201041888 π比u各并[2,3-b]°比σ定_3 -幾基]-苯基}_酿胺（P-2197)，丙烧-1-績酸{3-[5-(2,4-二曱氧基-哺咬-5-基）-1Η-°比π各并 [2,3-b]。比啶-3-羰基]_2,4_二氟-苯基}-酿胺（P-2199)，丙烷-1-磺酸（3_{5_[2-(3_二甲胺基-丙氧基）-嘧啶-5-基]-ΙΗ-η比咯并[2,3-6]°比啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（p_ 2203)，丙烧-1-確酸{2,4-二氟- 3-[5-(2 -曱基°定-5-基）-1Η-η比u各并[2,3-bp比啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2211)，丙烧-1-績酸{2,4-二氣- 3-[5-(6 -曱基-0比咬-3-基）-1Η-η比略并[2,3-b]〇比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2213)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吼咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2214)，丙烧-1-續酸{3-[5-(4 -乙烧石黃酿基_本基）_1Η-°比略并[2,3_ b]"比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2218)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟_3-[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2219)， 5-{3-[2,6 -二氟- 3- (丙烧石黃酿胺基）-苯甲酿基]各并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶_2_曱酸醯胺（P-2220)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺 (P-2222)，丙烷-卜磺酸（2,4-二氟_3_{5_[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶小幾基卜苯基）-醯胺（P-2223)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟_3_[5-(6-丙基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯 147828.doc • 14- 201041888 并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基）-吡啶-3-基]-lH-吼咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基}-苯基）·醯胺（P-2226)，丙烧-1-續酸{2,4-二I -3- [5-(3 -甲烧續酿基-苯基）-1H-0比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}_醯胺（p-2228)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基醯胺（P-2229)，丙烧-1-崎酸{2,4 -一氣-3- [5-(6-°比洛淀-1-基··。比。定-3-基）_ 1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-艘基]-苯基卜醯胺（P-2231)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟_3-{5_[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）_。比啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基}-苯基）-醯胺（P- 2232) ，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟_3_{5_[6_(2_吡咯啶_丨_基_乙氧基）- 。比啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基卜苯基）_醯胺（p- 2233) ，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟_3_[5·(6_羥基_吡啶_3_基）_1H-吡咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（p_2234)，丙烷-1-磺酸（2,4_二氟-3-{5-[6-(3-»比咯啶-1-基-丙氧基）-°比咬-3-基]-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）_醯胺（P- 2235) ，丙烷_1_磺酸（2,4_二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_吡咬-3-基]-1H-。比咯并[2,3_b] D比啶_3_羰基卜苯基）_醯胺（P- 2236) ，丙烷-1-磺酸{2,4_二氟_3_[5_(3_甲氧基_丙炔基）_1H-吡 147828.doc .15· 201041888 咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2239)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙胺基-丙-卜炔基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶 _3_羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2241)，丙院-1-績酸[3-(5-乙炔基-1Η-α比洛并[2,3-b] D比0定幾· 基）_2,4_ 二氟-苯基]-醯胺（P-2260)， 2-甲基-丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P_2299) ’ 丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-lH-吡咯并 [2,3-b]。比啶_3_羰基]-苯基醯胺（P_24〇7)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二曱胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]°比啶_3·羰基]-2-氟-苯基}_醯胺（ρ·2408)，及其鹽、前藥及互變異構體。提及如本文所述之化合物’包括式！化合物及其所有實施例時’除非明確相反說明’否則化合物或化合物之群之 5兒明包括該（等）化合物之鹽（包括醫藥學上可接受之鹽）、 °玄（等）化合物之調配物（包括醫藥學上可接受之調配物）、其共軛物、其衍生物、其固體形式及其前藥。在第二態樣中’提供治療有需要之動物個體之任何Raf 蛋白激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與個體有效置之任一或多種如本文所述之化合物。在—實施例中’該方法包含與-或多㈣於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任一或多種如本文所述之化合物。在第三態樣中，提供治療有需要之動物個體之任何A-Raf 147828.doc -16 · 201041888 蛋白激酶介導之疾病或病狀，包括任何A-Raf突變型激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與個體有效量之任-或多種如本文所述之化合物。在某些實施例中， Λ方去3 或多種用於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任—或多種如本文所述之化合物。在第四態樣中，提供治療有需要之動物個體之任何Β- R:f蛋白激酶介導之疾病或病狀，包括任何B-Raf突變型激 ❹ ❹ S#介導之疾病或病狀的方沐，甘士#‘ ^ / ^ 扪万去其中該方法包含投與個體有效量之任-或多種如本文所述之化合物。在某些實施例中/方法13與《多種用於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任—或多種如本文所述之化合物。在第五態樣中’提供治療有需要之動物個體之任何Β-

RafV_E突變型蛋白激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與個體有效量之任一或多種如本文所述之化合物。在某些實施例中，該方法包含與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任一或多種如本文所述之化合物。在第六態樣中’提供治療有需要之動物個體之任何c-㈣蛋白激酶介導之疾病或病狀，包括任何c-Raf-Ι突變型激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與個體有效里之任一或多種如本文所述之化合物。在某些實施例中，違方法包含與-或多種用於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任-或多種如本文所述之化合物。 147828.doc 201041888 在第七態樣中，提供治療有需要之動物個體之任何Ras 突變體活化之Raf蛋白激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與個體有效量之任一或多種如本文所述之化合物。在某些實施例中，該方法包含與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法組合投與個體有效量之任一或多種如本文所述之化合物。在第八態樣中，如本文所述之化合物為Raf激酶抑制劑且具有如公認Raf激酶活性檢定所測定小於5〇〇 nM、小於 ΙΟΟηΜ、小於50福、小於20nM、小於10nM、小於5應或小於1 nM之ICw。在一些實施例中，如本文所述之化合物對於 A-Raf、B-Raf、c-Raf-Ι或 B-Raf V600E突變體具有小於500 nm、小於100禮、小於50 nM、小於2〇 nM、小於10 nM、小於5 nM或小於1 nMiIC5。。在一些實施例中，如本文所述之化合物相對於一或多種其他非Raf激酶將選擇性地抑制一種Raf激酶。在第九態樣中，如本文所述之化合物為泛Raf抑制劑，亦即至少抑制B-Raf激酶及c-Raf-丨激酶中之每一者，其中如各公認B-Raf激酶活性檢定及c—Raq激酶活性檢定所測定IC5Q小於1〇〇 nM、小於50 nM '小於2〇、小於1〇 nM '小於5 nM或小於1 nM。在一些實施例中，化合物對 B-Raf及c-RaM中之每一者大致等效，亦即，& Raf 1中任一者之iC5〇除以B-Raf及c-Raf-1中另—者之 IC5G(例如，B_Raf IC5()除以c_RaM 1(：5。）之比率在⑺至〇」範圍内，亦可在5至〇.2範圍内。在一些實施例中化合物 147828.doc • 18· 201041888 相對於其他蛋白激酶具有選擇性，使得比較性評估之另一激酶之IC5〇除以B-Raf及c-Raf-l中任一者之IC5〇的比率大於 10，亦可大於20，亦可大於30，亦可大於40，亦可大於 50，亦可大於60，亦可大於70，亦可大於80，亦可大於 90，亦可大於100，其中該等其他蛋白激酶包括（但不限於）CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些實施例中，泛Raf抑制劑亦抑制A-Raf激酶。在一些實施例中，化合物對B-Raf、c-Raf-Ι及A-Raf中之每一者大致等效。在一些實施例中，泛Raf抑制劑亦抑制B-Raf V600E 突變型激酶。在一些實施例中，化合物對B-Raf、c-Raf-1 及B-Raf V600E中之每一者大致等效。在一些實施例中，泛Raf抑制劑亦抑制A-Raf及B-Raf V600E突變型激酶。在一些實施例中，化合物對B-Raf、c-Raf-1、A-Raf及B-Raf V600E中之每一者大致等效。在一些實施例中，泛Raf抑制劑亦抑制由Ras突變驅動之致瘤細胞株，亦即，化合物抑制Ras突變驅動之致瘤細胞株之增殖，其中如公認細胞增殖檢定所測定IC5〇小於1 μΜ、小於500 nM、小於200 nM或小於100 nM(或者，在1 μΜ下抑制大於20%，大於40%，大於60°/。或大於80%)。在一些實施例中，泛Raf抑制劑亦抑制IPC298細胞，亦即，化合物抑制IPC298細胞株之增殖’ 其中如公認IPC298細胞增殖檢定所測定IC5Q小於1 μΜ、小於500 nM、小於200 nM或小於100 nM(或者，在1 μΜ下抑制大於20%，大於40%，大於60%或大於80°/〇)。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成 147828.doc -19- 201041888 之群之泛Raf抑制劑： N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟·苯磺醯胺（P-2002)， N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2003)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2009)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2010)， N-[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2011)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2014)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2015)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2016)， N-[3-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2017)， N-[3-(4-氯-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2018)， N-[3-(4-氯-lH-η比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2019)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟- 147828.doc -20- 201041888 苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2020)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2021)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2022)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2023)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2024)， N-[3-(5 -氰基-1H-。比 11 各并[2,3-1?]°比唆-3 -幾基）-2,4 -二說_ 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（？-2029)， N-[3-(4-氣-1H- π比 0各并[2,3-b] π比咬-3 -幾基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（Ρ-2033)， Ν-[3-(4-氰基-1Η-°比 π各并[2,3-b]°比咬-3-叛基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（1*-2036)， N-[3-(4-氰基-1Η-°比。各并[2,3-b]eit 咬-3-幾基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2037)， N-[3-(4-氰基-1Η-°比 °各并[2,3-b]°比淀-3-幾基）-2,4-二氟 _ 苯基]-3-氣-笨績酿胺（P-2039)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氛基 _〇密咬 _5_基比 η各并[2,3-b]〇比啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-笨磺醯胺（ρ_2〇41)， ]^-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘴。定_5-基）-111-11比哈并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2042)， 1^-{2,4-二說-3-[5-(2-曱氡基-痛唆_5-基）-111-0比哈并[2,3- 147828.doc •21 · 201041888 b]°比啶-3-羰基]-笨基}-2,6-二氟-苯磺醯胺（P_2043)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2·曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺醯胺（P-2045)， N_[3_(5-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基）-2,4-二氟· 苯基]-苯磺酿胺（P-2046)， N_[3_(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2051)， N-[3-(5-氰基-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2052)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)， N-[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b] »比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2054)， N-[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-苯磺醯胺（P-2056)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(5-曱基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，。比啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2071)，。比啶-3-磺酸[3-(5 -氰基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2072)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-111-吡咯并[2,3冲]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2073)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4_ 147828.doc -22· 201041888 二氟-苯基]-醯胺（P-2074)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-羰基）_ 2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2077)， °比啶_3·續酸[3-(5-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-醯胺（Ρ·2〇86)， • 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙炫-1-續醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-吡略并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸乙基醯胺（Ρ-2151)，丙院-1-績酸{3-[5-(6 -氣-D比咬-3-基）-1Η-°比洛并[2,3-b]。比 ® 咬_3_羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2154)，丙烧-1-石黃酸{2,4 -二氟- 3- [5-(6 -氣-°比°定-3 -基）-1Η-π比嘻并 [2,3-bp比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2155)， N-(4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吼咯并[2,3-b]»比啶-5-基}-苯基）-乙醯胺（P-2161)，丙院-1-續酸[2,4-二氟-3-(5-〇^唆-5-基-111-11比略并[2,3-1)] 吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2162)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-甲烷磺醯胺基-苯基）-111-哺咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基}-笨基）-醯胺（P-2166)， ' 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]_1^-吼咯并[2,3-b]吼啶-5-基}-冰甲基苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）·苯甲醯基]-1H-"比咯并[2,3-b]吼啶-5-基卜苯磺醯胺（P_2168) ’ 丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-6-曱基-吡啶-3-基）-1Η- 147828.doc -23· 201041888 吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2172)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(111-吡唑-4-基）-111-吡咯并 [2,3-b]»比啶-3·羰基]-苯基}-醯胺（P-2174)，丙炫i-Ι-石黃酸（2,4 -二氟*-3-{5-[1-(2-嗎嚇·_4-基-乙基）-lH-Dit 唑-4-基]-1H-"比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2177) ，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二甲胺基-丙氧基）-。比啶-3-基]-1Η-»比咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（Ρ- 2178) ， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-111-°比咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸肀基醯胺（P-2180)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜吡啶-2-甲酸環丙基醯胺（P-2181)，丙烧_ 1 -石買酸{2,4 -二氣- 3- [5-(4 -曱炫< 石黃酿基苯基）-1Η - °比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2183)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-1)]吼啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2184)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺醯胺（P-2185)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2187)，丙院-1-續酸{2,4 -二|l-3-[5-(5 -甲院續醯基-0比π定-3-基）-1Η-»比咯并[2,3-b]〇比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2188)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-曱基硫基-嘧啶-5-基）-1Η- 147828.doc -24· 201041888 。比咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基]_苯基醯胺（p-2189) ’ 丙烧-1-石黃酸{3-[5_(ι_苯甲基-1H-D比0坐-4-基）-1Η-η比11 各并 [2,3-b]吼啶-3-幾基]·2,4二氟苯基卜醯胺（p_2190)，丙烷-1-績酸{2,4·二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-幾基]-苯基卜醯胺（ρ_2192)， 1^-(5-{3-[2,6-二氟_3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜吡啶-2-基）-乙醯胺（P-2193)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2194)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2196)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基）-111-吼咯并[2,3-bp比啶-3-羰基]•苯基}-醯胺（P-2197)，丙烷-1-磺酸{3-[5_(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-1)]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2199)，丙烷-卜磺酸（3-{5-[2-(3-二曱胺基-丙氧基）-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（P-2203)，丙烧·1·確酸{2,4-二氟1-3-[5-(2-甲基-嘴0定-5-基）-111-11比〇各并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2211)，丙烧-1_石黃酸{2,4-二氟-3-[5-(6-曱基比咬-3-基）-1H-d比各并[2,3-b]°比咬_3_幾基]-苯基}-酿胺（P-2213) ’ 丙烧-1_橫酸{3_[5_(6_胺基-π比0定-3-基）-1Η-α比π各并[2,3-b] 11比π定-3-数基]_2,4-二氟-苯基}-酿胺（P-2214)， 147828.doc -25- 201041888 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙烷磺醯基-苯基）-1只-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基卜醯胺（P-2218)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基）-1Η-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-戴基]-苯基}-醯胺（P-2219), 5-{3-[2,6-二氟-3_(丙烷_丨_磺醯胺基）_苯曱醯基]_1Η_β比咯并[2,3-b]吡啶-5-基}_吡啶-2-曱酸醯胺（Ρ-2220)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶-3-基]-1Η-η比咯并[2,3_b]吼啶-3_羰基卜2,4-二氟-苯基）_醯胺 (P-2222)，丙烷-1-磺酸（2,4_二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2223)，丙烧-1-續酸{2,4-二氣- 3- [5-(6 -丙基比σ定-3-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基）比啶-3-基]-1Η-°比咯并[2,3-b]nb啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ-2226)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P_2228)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-笨基}-醯胺（P-2229)，丙烧-1 -續酸{2，4-二氣- 3- [5-(6 -ntb洛π定-1 -基-π比π定-3-基）-1比吼咯并[2,3-13]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（？-2231)，丙烧-1-績酸（2,4-二氣-3-{5-[6-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）-0比啶-3-基]-1Η-°比咯并[2,3-b] D比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ-2232)， 147828.doc -26 · 201041888 丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(2-。比咯啶-1-基-乙氧基）-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）-醢胺（P-2233)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-羥基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（p_2234)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-"比咯啶-卜基-丙氧基）· 。比啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2235) ，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_°比啶-3-基]-1H-"比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2236) ，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-曱氧基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2239)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2241)，丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2260)， 2-曱基-丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4· 基）-1Η-吼咯并[2,3-b；h比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2299)，丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2407)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二曱胺基-嘧啶-5·基）-1Η_吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-醯胺（P-2408)，及其鹽、前藥及互變異構體。 147828.doc -27- 201041888 在式i化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： N_[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_2,4_二氟-苯基]-2,5_二氟-苯磺醯胺（P-2002)， N-[3-(4-氰基-1H-D比 11 各并[2,3-b]。比咬 _3_ 幾基）_2,4-二氟 __ 苯基]-2-氟-苯磺醯胺（Ρ-2020)， Ν-[3-(4 -氰基-1Η-β比 17各并[2,3-b]D比。定 _3_幾基）-2,4-二氣 _ 苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2036)， 1^-{2,4-二氣-3-[5-(2-曱氧基-〇密11定_5_基）_1只-°比>1各并[2,3- b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺（P—2041)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-lH-'^比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（p-2042)， 1^-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-111-吡咯并[2,3_ b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2043)， N-[3-(5 -氰基-1H-D比洛并[2,3-b]n比咬-3-幾基）-2,4 -二 l _ 苯基]-苯磺醯胺（P-2046)， N-[3-(5-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺驢胺（P-2053)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(5-曱基-111-吡咯并[2,3-1)]吡咬_ 3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_2,4. 二氟-苯基]-醯胺（P-2071)， °比咬-3-績酸[3-(4-氰基-1Η-°比0各并[2,3-1?]°比°定-3-幾基）_ 2,4-二氟-苯基]-醯胺（Ρ-2077)， 147828.doc -28- 201041888 吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-幾基）· 2-氟-苯基]-醯胺（P-2086)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]_11^_吡0各并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸乙基醯胺（P-2151)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氣-吡啶-3-基）-1Η-η比咯并[2,3-b]% ’ 啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（卩-2154)，丙院-1-績酸^{2,4 -二氟- 3- [5-(6 -氟-α比咬-3-基嘻并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2155)， η V Ν-(4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基;μ1Η_ 吡咯并[2,3-b]吡啶_5~基}-苯基）-乙醯胺（Ρ-2161)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-甲烷磺醯胺基-苯基）-lH-吡咯并[2,3-b]咐•啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-S}-N-甲基-苯磺醯胺（P-2167)，

U N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-°比咯并[2,3-bp比啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2168)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1Η_吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 ' [2,3-b]吼啶-3-幾基]-苯基卜醯胺（p_2174)，丙烷-1-磺酸（2,4·二氟-3-{5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2177)，丙院-1-續酸（3-{5_[6_(3-二甲胺基-丙氧基）-0Λ^-3-基]- 147828.doc •29· 201041888 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-羰基}-2,4-二氟-苯基）醯胺（ρ· 2178)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_5-基}_吡啶_2_甲酸曱基醢胺（Ρ-2180)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜吡啶_2_甲酸環丙基醯胺（P-2181)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2183)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]0比啶-5-基卜ν,Ν-二曱基-苯磺醯胺（P-2185)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-111-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2187)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2188)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-曱基硫基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2189)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2190)，丙炫*-1-項酸{2,4 -二氣- 3- [5-(2 -氣-n比咬-4 -基）-1Η-η比洛弁 [2,3-b]吼啶羰基]-苯基}-醯胺（P-2192)， 1^-(5-{3-[2,6-二氟_3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-11比咯并[2,3-b]11比啶-5-基}-°比啶-2-基）-乙醯胺（P-2193)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜苯磺醯胺（P-2194)， 147828.doc •30- 201041888 丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-1?]βΛ °定-3-獄基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2196) ’ 丙烷-1-績酸{2,4-二氟-3-[5-(2·嗎啉-4_基-痛咬-5-基）_1H_ 。比σ各并[2,3-b]°比咬_3-幾基]-苯基}_龜胺（P-2197) ’ 丙烷-1-磺酸（3-{5-[2-(3-二曱胺基-丙氧基）-嘧啶-5_基]_ 1H-吡咯并[2,3-b] °比啶_3_羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（p_ 2203)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2211)，丙炫-1-石黃酸并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2213)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2214) ’ 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2218)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基）-lH-α比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-笨基}-醯胺（P-2219)，丙烧-1-績酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-快基）-D比咬-3-基]-1H-。比咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基}-2,4-二I -苯基）-醯胺 (P-2222)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）_醯胺（P-2223)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3_b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224)， 147828.doc -31 201041888 丙炫-1-確酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3 -甲氧基-丙基）-。比咬-3-基]-1Η-«比咯并[2,3-b]»比啶-3-叛基}笨基）_醯胺（p_2226)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-甲烷磺醯基-苯基）-iH-吡咯并[2,3-b]n比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（p_2228)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡。定-3-基]-1Η-»比咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P· 2232) ，丙烧-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）- π比咬-3-基]-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-幾基}-苯基）-醯胺（P_ 2233) ，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）- °比咬-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2235) ，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-咄。定-3-基]-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2236) ，丙烧-1-磺酸{2,4-二氟_3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-1Η-吡口各并[2,3-b]n比啶_3_幾基 >苯基醯胺（ρ·2239)，丙烧-1-磺酸[3-(5-乙炔基_ιη-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_2,4-二氟-苯基l·醯胺（P-2260)， 2_甲基-丙烧-1·績酸（2,4-二氟- 3-[5-(l -甲基-1H-0比。坐-4-基）-1Η-吼咯并[2,3-b]"比啶_3_羰基]-苯基}-醯胺（P-2299)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成 147828.doc •32- 201041888 之群之泛Raf抑制劑： N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟_苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2002)， N-[3-(4-氰基-1Η-β 比 11 各并[2,3-b]n 比咬-3 -叛基）-2,4-二氟 _ 苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2036)， N-{2,4-二氟- 3-[5-(2-甲氧基-,咬_5-基）-lH-0比略并[2,3_ b]。比啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺（p_2041)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-»密咬-5-基）-1Η-π比略并[2,3_ b]。比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2042)， 1^-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1：«-吡咯并[2,3_ b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2043)， N-[3-(5 -氰基-1Η-°比 B各并[2,3-b]n比咬-3 -幾基）-2,4-二氟 _ 苯基]-苯磺醯胺（P-2046)， N-[3-(5-氰基-1H-D比σ各并[2,3-b] °比咬-3-獄基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)，吡啶-3-磺酸[2,4_二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-1)]。比咬_ 3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2071)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡洛并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸乙基醯胺（P-2151)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]n比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（p_2155)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯胺基-苯基）-ΐΗ· 147828.doc -33- 201041888 吼°各并[2,34]咐1啶_3-幾基]-笨基卜醯胺（卩_2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟_3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]_ 1Η-°比洛并[2,3-b]吡啶-3-幾基}-苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6-二氟_3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-111-。比咯并[2,3-b]吡啶_5-基}-^[-甲基-苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-5-基}-苯磺醢胺（P-2168)，丙烧-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]°比啶-3-羰基]-笨基}_醯胺（p_2i74)，丙烧-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1 Η-吡。坐-4-基]-1Η-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ- 2177) ，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二甲胺基-丙氧基）-°比啶-3-基]-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（P- 2178) ，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2183)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜N，N-二甲基-苯磺醯胺（P-2185)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-1Η-吼咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2187)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2189)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 147828.doc -34· 201041888 [2,3-1)]¾ 咬-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2190)， >^-(；5-{3-[2,6-二氟-3-(丙炫-卜續醯胺基）-苯甲醯基]-1^1-°比洛并[2,3-b]0比0定-5-基}-°比0定-2-基）-乙酿胺（P-2193) ’ 丙烧-1-續酸{3-[5-(2-二甲胺基··嘲咬-5-基）-1Η-°比π各并 [2,3-13]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2196)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基）-出-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2211)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-曱基-°比啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2213)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2214)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶-3- 基]各弁[2,3-1?]°比11定-3-幾基}-2,4-二氟-苯基）-酿胺 (P-2222)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3_b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224)，丙烧-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）比咬-3-基]-1Η-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ- 2232) ，丙烷-1-磺酸（2,4_二氟_3_{5_[6_(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）· 。比"定-3-基]-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_叛基卜苯基）_醯胺（P_ 2233) ，丙烷磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-°比。定-3-基]-lH-n比咯并[2,3_b]IJ比啶_3_羰基卜苯基）_醯胺（p_ 147828.doc -35- 201041888 2235) ，丙烧-1-確酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-11比啶-3-基]-ΙΗ-吼咯并[2,3-b]11比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2236) ，丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2260)’及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： 5·{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸乙基醯胺（P-2151)，丙烧-1 -續酸{3-[5-(6 -氯-π比0定-3-基）-1Η -σ比洛弁[2，3-b]。比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基卜醯胺（P-2154) ’ 丙烧-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-氟比咬-3-基）-1Η-°比0各并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2155)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-6-曱基比啶-3-基）-1Η-0比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-笨基}-醯胺（P-2172)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二曱胺基-丙氧基）-吡啶-3-基]-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（P--2178)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸甲基醯胺（P-2180)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-11^-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}_吡啶-2-甲酸環丙基醯胺（P-2181)， 147828.doc • 36· 201041888 丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4_二氟-苯基}-醯胺（P-2184)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-1Η- °比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2187)，丙烷-1-磺酸{2,4_二氟-3-[5-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基）- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2188)， N-(5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺（P-2193)， ® 丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2213)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2214)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸醯胺（P-2220)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶-3- ^ 基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺〇 (P-2222)，丙烧-1 -績酸{ 2，4 -二氣-3-[5-(6 -丙基_ 0比咬-3 -基）-1Η - °比哈并[2,3-13]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（？-2224)，丙烧*-1-續酸（2,4 -二氣-3-{5-[6-(3 -甲乳基-丙基）-°比〇定-3-基]-1Η-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基}-笨基）-醢胺（Ρ-2226)，丙烧-1 -續酸{3-[5-(6-二甲胺基-°比咬-3-基）-1H-D比嘻弁 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2229)，丙烧-1 -石黃酸{2,4 -二氣- 3- [5-(6 -σ比洛咬-1 -基-0比°定-3-基）- 147828.doc -37- 201041888 1H-。比洛并[2,3-b]n比啶-3-羰基]_苯基）_醯胺（p-2231)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5·[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）_吡 σ疋-3-基]_ iH-吼洛并[2,3-b] 〇比咬-3 -羰基}-苯基）-醯胺（Ρ- 2232) ，丙炫-1-磺酸（2,4·二氟-3-{5-[6-(2-η比咯啶-1-基-乙氧基）- D比咬-3、基;]_1Η_吼咯并[2,3_b]n比啶_3_羰基卜苯基醯胺（ρ_ 2233) ，丙烧-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-羥基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]D比啶·3-羰基]-苯基醯胺（ρ_2234)，丙炫-1-石頁酸（2,4->一氣-3-{5-[6-(3-nfcb嘻咬_1_基-丙氧基）_ °比咬·3、基]-1Η-吼咯并[2,3-bp比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2235) ，丙燒-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-吡咬-3-基]-1Η-»比咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P- 2236) ，及其鹽' 前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑：丙烷-1-磺酸[2,4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-羰基）_苯基]-醯胺（P-2162)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-1Η-π比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P_2189)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2196) ’ 147828.doc •38· 201041888 丙烧-1-績酸{2,4 -二氣- 3- [5-(2 -嗎淋-4-基-喊咬-5-基） °比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2197)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡n各并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2199)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[2-(3-二甲胺基-丙氧基）-嘧啶-5-基]_ 11^-°比11各并[2,3-1)]11比咬-3-幾基}-2,4-二氟-苯基）-酿胺（卩_ 2203)，丙烧-1-績酸{2,4-二氣- 3-[5-(2-曱基-嘴淀-5-基）-1Η-π比η各并[2,3-b]n比啶-3-羰基]-苯基卜醢胺（Ρ-2211)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶_5·基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2219)，丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3_b]吼啶-3-羰基]苯基}-醯胺（P-2407)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3_b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-醯胺（P-2408)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例令，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑：丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]«比啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2174)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[l-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-lH-η比咯并[2,3-1)]°比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2177)，丙烧-1-石黃酸{3-[5-(1-苯曱基-1H-°比0坐-4-基）-1 Η-α比ρ各并 147828.doc -39- 201041888 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2190)，丙烧-1-石黃酸{2,4 -一氣- 3- [5-(2 -氣-π比α定-4-基各弁 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-笨基}-醯胺（P-2192)，丙烧-1-石黃酸{2,4 -二氣-3-[5-(3 -甲氧基-丙-1-快基）-lH-〇tb 咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-；2239)，丙烧-1-續酸{3-[5-(3-二乙胺基-丙-1-快基）-1Η-π比ρ各并 [2,3吨]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2241)，丙烷-1-磺酸[3-(5 -乙炔基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2260)， 2-曱基-丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(l -甲基-1H-吡唑-4-基比咯并[2,3-b]«比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2299)，及其鹽、前藥及互變異構體。· 在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑：义（4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-111-°比咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯基）-乙醯胺（P-2161)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯胺基-笨基）-1Η-°比咯并[2,3-b]〇比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-1H-。比咯并[2,3-bp比啶-3-羰基卜苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-lH-η比咯并[2,3-b]吼啶-5-基}-义曱基-苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-»比咯并[2,3-b]°比啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2168) ’ 147828.doc .40· 201041888 丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1 Η-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2183)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-5-*}-N,N-二甲基-苯磺醯胺（P-2185)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）·苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]"比啶-5-基}-苯磺醯胺（P4194)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙烷磺醢基-苯基）-1Η-«比咯并[2,3-13]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2218)， ^ 丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2223)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡咯并[2,3-bp比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2228)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： q N-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2003)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2024)， ' N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟- 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2029)， n_[3-(4-氯-m-n比咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）·2,4·二氟-苯基]-2,6-二氟_苯磺醯胺（？-2033)， Ν_[3-(4-氰基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟- 147828.doc -41- 201041888 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（Ρ-2037)， Ν-{2,4·二氟·3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）_1Η-吡咯并[2,3-1)]°比咬-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯績醯胺（ρ_2〇43)， Ν-[3-(5-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2054)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： N-[2,4-二氟-3-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2016)， N-[3-(4 -乳-1H- ° 比 B各弁[2,3-b]Dit °定-3 -艘基）-2,4-二氣-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2019)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2023)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2039)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-。比咯并[2,3_ bp比啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺醯胺（P-2045)， N-[3-(5-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： N-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3吨]°比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯 147828.doc -42- 201041888 基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2002)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（？-2010)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2015)， ' N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2018)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰 Ο 基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2022)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2036)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-bp比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2042)， N-[3-(5-氰基-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2052)，及 Ο 其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： N-[2,4-二氟-3-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-本基]-2-氣-苯石黃S盘胺（P-2009) ’ N-[3-(5 -鼠基-1H-。比略弁[2,3-b]D比咬-3-幾基）-2,4 -二氟1 _ 苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2011)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2014)， 147828.doc -43- 201041888 N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2017)， N-[3-(4-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2020)， N-[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2021)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-lH-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺（P-2041)， N-[3-(5-氰基-1H- η比咯并[2,3-b] »比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2051)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑：吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，吡啶-3-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2071)，吼啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2072)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2073)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2074)，吼啶-3-磺酸[3-(4-氰基- lH-α比咯并[2,3-bp比啶-3-羰基）- 147828.doc -44- 201041888 2,4-二氟-苯基]-醯胺（卩-2077)，。比啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基）_ 2-氟-苯基]-醯胺（Ρ-2086)，及其鹽、前藥及互變異構體。在式I化合物之一實施例中，化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑：氟_ N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 _3_羰基）_2,4_二苯基]-苯磺醯胺（P-2046)， Ο 〇 N-[3-(5-氰基_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3羰基）冬氟-苯基]-苯磺醯胺（P-2056)，及其鹽、前藥及互變異構體。在第十態樣中’提供包括治療有效量之任一或多種如本文所述之化合物及至少—種醫藥學上可接_ 劑及/或稀釋劑的组合物，包括任何兩種或兩種以上如本文所述之化合物之組合。組合物可進一步包括複數種不同藥理學活性化合物’其可包括複數種如本文所述之化合物。在某些實施例中，組合物可包括任一或多種如本文所述之化σ物以及-或多種可有效治療相同疾病適應症之化合物。在-實施例中’組合物包括任一或多種如本文所述之化σ物以及或多種可有效治療相同疾病適應症之化合物其中《亥等化合物對該疾病適應症具有協同作用。在— 實施例中組σ物包括任—或多種有效治療癌症之如本文斤述之化口物及—或多種有效治療相同癌症之其他化合物，此外其中該等化合物協同有效治療該癌症。 147828.doc •45· 201041888 在第十一態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的包括任-或多種如本文所述之化合物之組合物來治療該個體中由一或多種Raf激酶（包括A_Raf、B_Raf& c_Raf_丨，包括其突變）介導之疾病或病狀的方法。在—實施例中，本發明提供治療由一或多種Raf激酶（包括其突變）介導之疾病或病狀的方法’藉由與一或多種用於治療該疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。在第十一悲樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的包括任-或多種如本文所述之化合物之組合物來治療該個體中由A-Raf激酶（包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法。在—實施例中，本發明提供治療由A_Raf激酶（包括其任：大變)介導之疾病或病狀的方法，藉由與一或多種用於〜療該疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。勺在第十三態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的或夕種如本文所述之化合物之組合物來治療該個 ^中由B-Raf激酶（包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方

在實施例中，本發明提供治療由B_Raf激酶（包括農任何突變1A 上以導之疾病或病狀的方法，藉由與一或多種用；療4疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包括任—5¾夕。夕種如本文所述之化合物的組合物來達成。 & 第 | — 包括{四態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的或夕種如本文所述之本發明化合物之組合物來治 147828.doc -46- 201041888 療該個體中由B_Raf⑽⑽突變型激酶介導之癌症疾病或病狀的方法。在-實施例中’本發明提供治療由B-Raf V600E犬變激酶介導之疾病或病狀的方法，藉由與一或多 • 種用於&療疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包肖任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。在一實施例中’本發明提供藉由投與個體有效量之包括任一或夕種如本文所述之化合物的組合物來治療由Bu V6〇〇E 〇犬變里激酶介導之癌症的方法。在一實施例中，本發明提供治，由B-Raf V600E突變體介導之癌症的方法，藉由與或多種適當抗癌療法（諸如一或多種化學治療藥物）組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。在第十五態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的包括任一或多種如本文所述之化合物之組合物來治療該個體中由4心激酶（包括其任何突變）介導之疾病或病狀的〇方法。在—實施例中，本發明提供治療由c-Raf-Ι激酶（包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法，藉由與一或多種用於治療該疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。在第十六態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的包括任一或多種如本文所述之本發明化合物之組合物來治療該個體中由Ras突變體活化之Raf激酶介導之疾病或病狀的方法。在一實施例中，本發明提供治療由Ras突變體活化之Raf激酶介導之疾病或病狀的方法，藉由與一或多種 147828.doc •47· 201041888 用於治療該疾病之其他適當療法組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。在第十七態樣中，提供藉由投與有需要之個體有效量的包括任-或多種如本文所述之化合物之組合物來治療該個體之癌症的方法。在—實施例中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，藉由與—或多種有效治療該癌症之其他療法或醫療程序組合投與該個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來達成。其他療法或醫療程序包括適當抗癌療法（例如藥物療法、疫苗療法、基因療法 '光動力學療法）或醫療程序（例如外科手術、放射治療、高溫熱療、骨髓或幹細胞移植）。在一實施例中，或夕種適¥抗癌療法或醫療程序係選自以化學治療劑 (例如化學治療藥物）、放射治療（例如X射線、γ射線、或電子貝子中子或α粒子束）、咼溫熱療（例如微波、超音波、射頻切除）、疫苗療法（例如AFP基因肝細胞癌疫苗、 AFP腺病毒載體疫苗、ag_858、同種異體Gm_csf分泌乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗）、基因療法（例如Ad5cMv_ P53載體、編碼]^〇八7之腺病毒載體、腺病毒5_腫瘤壞死因子α)、光動力學療法（例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬銷 (motexafin lutetium))、外科手術或骨髓及幹細胞移植進行治療。在第十八態樣中，提供藉由與一或多種適當化學治療劑組合投與有需要之個體有效量的包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物來治療該個體之癌症的方法。在一實 147828.doc •48· 201041888

❹ 施例中，一或多種適當化學治療劑係選自烧化劑，包括 (但不限於）阿多來新（adozelesin)、六曱蜜胺（altretamine)、苯達莫司；丁（bendamustine)、比折來新（bizelesin)、白消安 (busulfan)、卡翻（carboplatin)、卡波酿（carboquone)、卡莫氟（carmofur)、卡莫司丁（carmustine)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順舶(cisplatin)、環構醯胺 (cyclophosphamide)、達卡巴0秦（dacarbazine)、雌莫司汀 (estramustine)、依託格魯（etoglucid)、福莫司汀 (fotemustine)、海普法姆（hepsulfam)、異環構醯胺 (ifosfamide)、英丙舒凡（improsulfan)、伊洛福芬 (irofulven)、洛莫司汀（lomustine)、甘露舒凡 (mannosulfan)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、二溴甘露糖醇（mitobronitol)、奈達帕 ί丁 (nedaplatin)、尼莫司汀（nimustine)、草酸銘（oxaliplatin)、 0底泊舒凡（piposulfan)、潑尼氮芥（prednimustine)、甲基苄肼（procarbazine)、雷莫司汀（ranimustine)、沙銘 (satraplatin)、司莫司 ί丁（semustine)、鏈脲佐菌素 (streptozocin)、替莫 °坐胺（temozolomide)、嗟替派 (thiotepa)、曲奥舒凡（treosulfan)、三亞胺酿 (triaziquone)、三伸乙蜜胺（triethylenemelamine)、四硝酸特瑞拉汀（triplatin tetranitrate)、曲洛麟胺（trofosphamide) 及烏拉莫司汀（uramustine);抗生素，包括（但不限於）阿克拉黴素（aclarubicin)、安柔黴素（amrubicin)、博來黴素 (bleomycin)、更生黴素（dactinomycin)、道諸黴素 147828.doc • 49- 201041888 (daunorubicin)、阿黴素（doxorubicin)、依沙蘆星 (elsamitrucin)、表阿黴素（epirubicin)、艾達黴素 (idarubicin)、美諾立爾（menogaril)、絲裂黴素 (mitomycin)、新制癌菌素（neocarzinostatin)、噴司他、;丁 (pentostatin)、。比喃阿黴素（pirarubicin)、普卡黴素 (plicamycin)、瓦爾黴素（valrubicin)及柔紅黴素 (zorubicin);抗代謝物，包括（但不限於）胺基α禁呤 (aminopterin)、阿紮胞苦（azacitidine)、硫。坐 α票呤 (azathioprine)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、克羅拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、地西他濱（decitabine)、氟尿普 (floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-氟尿0密咬（5-fluorouracil)、吉姆他濱（gemcitabine)、經基腺 (hydroxyurea)、疏基 σ票呤（mercaptopurine)、曱胺 α巣呤 (methotrexate)、奈拉濱（nelarabine)、愛甯達 (pemetrexed)、硫峻 σ票吟（azathioprine)、雷替曲塞 (raltitrexed)、替加氟^ -尿 °密 α定（tegafur-uracil)、硫鳥 °票呤 (thioguanine)、甲氧节 π定（trimethoprim)、三甲曲沙 (trimetrexate)及阿糖腺苷（vidarabine);免疫療法，包括 (但不限於）阿侖單抗（alemtuzumab)、貝伐珠單抗 (bevacizumab)、西妥昔單抗（cetuximab)、加利昔單抗 (galiximab)、吉妥單抗（gemtuzumab)、帕尼單抗 (panitumumab)、帕妥珠單抗（pertuzumab)、利妥昔單抗 (rituximab)、托西莫單抗（tositumomab)、曲妥珠單抗 147828.doc -50- 201041888 (trastuzumab)、90 Y 替坦異貝莫單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan)、伊派利單抗（ipilimumab)及曲美單抗 (tremelimumab);激素或激素拮抗劑，包括（但不限於）安那哇（anastrozole)、雄激素（androgens)、布舍瑞林 (buserelin)、己稀雌紛（diethylstilbestrol)、依西美坦 (exemestane)、氟他胺（flutamide)、氟維司群（fulvestrant)、戈舍瑞林（goserelin)、艾多昔@分（idoxifene)、來曲唾 (letrozole)、亮丙瑞林（leuprolide)、曱地孕 _ (magestrol)、雷諾昔盼（raloxifene)、它莫昔齡（tamoxifen)及托瑞米紛 (toremifene);紫杉院（taxane)，包括（但不限於）DJ-927、多西他赛（docetaxel)、TPI 287、拉若他賽（larotaxel)、歐塔他賽（ortataxel)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇（DHA-paclitaxel)及它瑟他賽（tesetaxel);類視黃素，包括（但不限於）亞利崔托寧（alitretinoin)、貝瑟羅ί丁 (bexarotene)、分瑞尼德（fenretinide)、異維曱酸（isotretinoin) 及維甲酸（tretinoin);生物驗，包括（但不限於）秋水仙驗 (demecolcine)、高三尖杉醋驗（homoharringtonine)、長春驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛 (vindesine)、長春說寧（vinflunine)及長春瑞濱 (vinorelbine);抗血管生成劑，包括（但不限於）AE-941(GW786034 ， Neovastat) 、 ABT-510 、 2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol)、來那度胺（lenalidomide)及薩立多胺 (thalidomide);拓撲異構酶抑制劑，包括（但不限於）安吖咬（amsacrine)、貝洛替康（belotecan)、艾多卡林 147828.doc -51 - 201041888 (edotecarin)、依託泊苷（etoposide) '石粦酸依託泊苷 (etoposide phosphate)、依喜替康（exatecan)、伊立替康 (irinotecan)(亦為活性代謝物SN-3 8(7-乙基-10-經基-喜樹驗））、硫蒽酮（lucanthone)、米托蒽酿（mitoxantrone)、派蒽酿（pixantrone)、魯比替康（rubitecan)、替尼泊芽（teniposide)、拓撲替康（topotecan)及 9-胺基喜樹驗（9-aminocamptothecin); 激酶抑制劑，包括（但不限於）阿西替尼（axitinib)(AG 013736)、達沙替尼（dasatinib)(BMS 354825)、厄洛替尼 (erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、夫拉平度（flavopiridol)、甲續酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、拉帕替尼 (lapatinib)、二填酸莫替沙尼（motesanib diphosphate)(AMG 706)、尼羅替尼（nilotinib)(AMN107)、塞利希布（seliciclib)、蕾莎瓦（sorafenib)、頻果酸舒尼替尼（sunitinib malate)、 AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羥基星孢菌素（7-hydroxystaurosporine))及瓦他拉尼（vatalanib);乾向信號轉導抑制劑，包括（但不限於）棚替左米（bortezomib)、格爾德黴素（geldanamycin)及雷帕黴素（rapamycin);生物反應調節劑，包括（但不限於）咪啥莫特（imiquimod)、干擾素-α 及介白素-2 ;及其他化學治療劑，包括（但不限於）3-ΑΡ(3-胺基-2-曱醛硫半卡）、阿特森坦（altrasentan)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、阿那格雷（anagrelide)、天冬醯胺酶 (asparaginase)、苔蘚抑素-l(bryostatin-l)、西舍吉肽 (cilengitide)、艾利莫耳（elesclomol)、曱續酸艾瑞布林 (eribulin mesylate)(E7389)、伊沙匹隆（ixabepilone)、氯尼 147828.doc -52- 201041888 達明（lonidamine)、馬索羅盼（masoprocol)、米托胍腙 (mitoguanazone)、奥利默森（oblimersen)、舒林酸（sulindac)、睾内 S旨（testolactone)、°塞 °坐0夫林（tiazofurin)、mTOR抑制劑 (例如西羅莫司（temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、德佛利姆（deforolimus))、PI3K抑制劑〇]WBEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制劑（例如 PD-332991)、 Akt抑制劑、Hsp90抑制劑（例如坦螺旋黴素（tanespimycin)) 及法呢基轉移酶（farnesyltransferase)抑制劑（例如替D比法尼 (tipifarnib))。治療癌症之方法較佳包含與選自卡培他濱、 5 -氟尿°密σ定、卡始、達卡巴嗓、吉非替尼、草酸翻、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春鹼、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、干擾素-α、介白素-2或厄洛替尼之化學治療劑組合投與個體有效量之包括任一或多種如本文所述之化合物的組合物。在第十九態樣中，提供藉由投與有需要之個體治療有效量的任一或多種如本文所述之化合物、該化合物之前藥、或該化合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或前藥之醫藥學上可接受之調配物來治療該個體之疾病或病狀的方法。化合物可為單獨的或可為組合物之部分。在一實施例中，提供治療個體之疾病或病狀的方法，藉由與一或多種用於治療該疾病或病狀之其他適當療法組合投與該個體治療有效量之任一或多種如本文所述之化合物、該化合物之前藥、或該化合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或前藥之醫藥學上可接受之調配物來達成。 147828.doc -53- 201041888 在第二十態樣中，本發明提供包括如本文所述之任一或多種化合物或其組合物的套組。在一些實施例中，化合物或組合物係封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，該小瓶、瓶、燒瓶可進—步封裳於例如盒、封套或包中·該化合物或組合物由美國食品與藥物管理局（u.s. Food and Drug

AdministratiGn)或類似管理機構批准用於投與例如人類之甫礼動物，该化合物或組合物經批准投與例如人類之哺乳動物以供/α療蛋白激酶介導之疾病或病狀；本發明之套組可包括書面使用說明書及/或該化合物或組合物適於或經批准以技與例如人類之哺乳動物以供治療蛋白激酶介導之疾病或病狀的其他指巾；且該化合物《組合物可以單位劑置或單劑量形式封裝，例如單劑量丸劑、膠囊或類似形式。在涉及以任一或多種如本文所述之化合物治療疾病或病狀的態樣及實施例中，本發明提供治療有需要之個體中a_ Raf;丨導、B-Raf介導及/或卜尺仏丨介導之疾病或病狀的方法’例如特徵為異常A-Raf、B_Raf及/或^仏丨活性（例如激酶活性）之疾病或病狀。在一些實施例中，本發明方法可包含向罹患A-Raf介導、B_Raf介導及/或卜以广丨介導之疾病或病狀或具有罹患A-Raf介導、B-Raf介導及/或C-Raf-1介導之疾病或病狀之風險的個體投與有效量之任一或多種如本文所述之Raf抑制劑。在一實施例中，A_Raf介導、 B-Raf介導及/或c-Raf-Ι介導之疾病係選自由以下組成之群：神經疾病’包括（但不限於）多梗塞性癡呆、頭部損 147828.doc -54· 201041888 傷、脊趙損傷、阿爾茨海默氏病（Alzheimer's disease， AD)、帕金森氏病（parkins〇n’s disease)、癲癇發作及癲癇症；贅生性疾病，包括（但不限於）黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、癌瘤 (例如胃腸癌、肝癌、膽道癌（例如膽管癌瘤、膽管癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、急性骨髓 ❹ 白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌腫瘤（諸如髓質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)及嗜絡細胞瘤）；因神經病變或發炎引起之疼痛，包括（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括 (但不限於）心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症（例如血栓性微血管病變症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損 ❹ 傷；發炎及/或增生，包括（但不限於）牛皮癖、濕疹、關節炎及自體免疫性疾病及病狀、骨關節炎、子宮内膜異位、疤痕形成、血官再狹窄、纖維變性病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病（IBD) ·，免疫缺乏疾病，包括（但不限於）器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病及與HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎、膀胱或前列腺疾病，包括（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化、碼希伯_林島氏疾病_ Hippel Lindau disease)、髓質囊性腎病、腎消耗病及囊性 147828.doc •55- 201041888 纖維變性；代謝障礙，包括（但不限於）肥胖症；感染，包括（但不限於）幽門螺旋桿菌心rz·)、肝炎 (//印沾沿）及流感病毒、發燒、mv及敗血症；肺病’包括（但不限於）慢性阻塞性肺病（COPD)及急性呼吸塞迫症候群（ARDS);遺傳發育疾病，包括（但不限於）努南氏症候群（Noonan's syndrome)、科斯特洛症候群（Costello syndrome)(顏面皮膚骨骼症候群）、LEOPARD症候群、心臟-筋膜症候群（cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)及引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛髮及内分泌疾病之神經脊症候群異常；及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括 (但不限於）肌肉減少症、肌肉營養不良（包括（但不限於）杜興（Duchenne)型、貝克爾（Becker)型、愛默瑞-德瑞夫斯 (Emery-Dreifuss)型、肢帶（Limb-Girdle)型、顏面肩胛肱骨 (Facioscapulohumeral)型、肌強直（Myot〇nic)型、眼咽 (Oculopharyngeal)型 '末梢（Distal)型及先天型肌肉營養不良（Congenital Muscular Dystrophies))、運動神經元疾病 (包括（但不限於）肌萎縮性側索硬化、嬰兒進行性脊肌萎縮、中間型脊肌萎縮、青少年脊肌萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成年人脊肌萎縮）、發炎性肌病（包括（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病（包括（但不限於）重症肌無力、朗伯-伊頓症候群（Lambert_Eat〇n syndrome)及先天性肌無力症候群）、由内分泌異常引起之肌病（包括（但不限於）甲狀腺亢進肌病及甲狀腺減退性肌病）、周邊神經疾病（包括（但不限於）C_M_T三氏病（Charcot 147828.doc -56- 201041888

Marie-Tooth diSease)、代哲因_索他二氏病㈣心卜⑽… di_e)及弗氏共濟失調（Fdedreich，s咖⑷）、其他肌病 (包括(但不限於)先天性肌強直、先天性副肌強直病、中心 • 肖疾病、纖維肌病、肌小管肌病及週期性麻療）及肌肉代謝疾病（包括（但不限於）魏化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症、碗酸果糖激酶缺乏症、脫支鏈酶缺乏症、粒線體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酯 /數酶缺乏症、磷酸甘油酯變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。在一實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌 '膽囊癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、即巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、胃腸道基質腫瘤、急性骨趙白血病、脊髓發育不良症候群、白企病、腫瘤灰管生成、髓質〇甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤。在一實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、㈣癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌。在一實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。 147828.doc •57- 201041888 在涉及以任一或多種如本文所述之化合物治療狀的_樣及實施例中，本發明提;、/ 3 : _ 療有需要之個體φ

Ras犬變體活化之Raf介導之疾病或病狀(例如 ^突變體活化之崎酶之疾病或病狀)的方法。在: 實:::中’本發明之方法可包含向罹患^突變體活化之心導之疾病或病狀或具有羅患Ras突變體活化之W介導之疾病或病狀風險的個體投與有效量之 ' ，故夕種如本文所述之泛Raf抑制劑。在一奋始A丨士 S只把例中’ Ras突變體活化之

Raf介導之疾病或病狀係選自由以下組成之群：愛素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌：癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。在=及以任-或多種如本文所述之化合物治療疾病或病狀的悲樣及實施例中，提供治療有需要之個體之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀係選自由多囊性腎病、急性疼痛及慢性疼痛組成之群。在涉及以任—或多種如本文所述之化合物治療疾病或病狀的態樣及實施例中’提供治療有需要之個體之疾病或病狀之方法’其中該疾病或病狀為癌症。在一實施例中，癌症係選自由黑素瘤 '神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、印巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。在一實施例中，癌症係選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺 147828.doc -58- 201041888 癌甲狀腺癌腎癌、卵巢^ "于呂頌癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病組成之群。 Ο ❹ 在涉及以任-或多種如本文所述之化合物治療疾病或病狀的態樣及實施例中，提供治療有需要之個體之癌症之方法。在一些實施例中，方法可包含向罹患癌症或具有罹患癌症風險之㈣投與有效量之任-或多種如本文所述之泛 Raf抑制劑，其中癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、腎上膝皮質癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、胃腸道基質腫瘤、髓質甲狀腺癌、腫瘤血管生成、急性骨髓白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、兒童期急性淋巴母細胞性白血病、漿細胞性白血病及多發性骨髓瘤。在一實施例中，癌症係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。在一實施例中，癌症係選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病組成之群。在第一十—態樣中，如本文所述之化合物可用於製備治療A-Raf介導、B_Raf介導或c-Raf-1介導之疾病或病狀的藥劑’該疾病或病狀係選自由以下組成之群：神經疾病，包 147828.doc •59- 201041888 括（但不限於）多梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾次海默氏病（AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲癇症；贅生性疾病，包括（但不限於）黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、癌瘤（例如胃腸癌、肝癌、膽道癌（例如膽管癌瘤、膽管癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、胃腸道基質腫瘤、急性骨髓白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經❹ 内分泌腫瘤（諸如髓質曱狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤）；因神經病變或發炎引起之疼痛’包括（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括（但不限於）心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症（例如血栓性微血管病變症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；發炎及/或増生，包括 (但不限於）牛皮癖、«'關節炎及自體免疫性疾病及病狀、骨關節炎、子宮内膜異仅、疱痕形成、血管再狹窄、〇纖維變性病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病（励）；免疫缺乏疾病’包括（但不限於）器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病及與HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎、膀脱或前歹J腺疾病I括(但不限於)糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、絲球體腎炎'前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化，¾希伯才木島氏疾病、髓質囊性腎病、腎消耗病及 t 變& ’代謝障礙’包括（但不限於）肥胖症；感 147828.doc -60· 201041888 染’包括（但不限於）幽門螺旋桿菌、肝炎及流感病毒、發燒、HIV及敗血症. 赞 ’师病，包括（但不限於）慢性阻塞性肺病（COPD)及急性呼砰 Υ及箸迫症候群（ARDS);遺傳發育疾

Ο 病己括（仁不限於）努南氏症候群、科斯特洛症候群（顏面皮膚月絡症候群）、LEQpARD*候群、心、臟·筋膜症候群 (CFC)及引起心血管、骨絡、腸、皮膚、毛髮及内分泌疾病之神經脊症候群異f;及與肌肉再生或退化相關之疾 :丙G括（仁不限於）肌肉減少症、肌肉營養不良（包括（但不限於）杜興型、貞克爾型、愛默瑞·德瑞夫斯型、肢帶型、顏面肩胛耽骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型及先天 5L肌肉s養不良）、運動神經元疾病（包括（但不限於）肌萎 =性側索硬化、嬰兒進行性脊肌萎縮、中間型脊肌萎縮、青少年脊肌萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成年人脊肌萎縮）、發炎性肌病（包括（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病（包括（但不限於）重症肌無力朗伯-伊頓症候砰及先天性肌無力症候群）、由内分泌異吊引起之肌病（包括（但不限於）甲狀腺亢進肌病及甲狀腺減退性肌病）、周邊神經疾病（包括（但不限於）C_M_T三氏病、代哲因_索他二氏病及弗氏共濟失調）、其他肌病（包括 (但不限於）先天性肌強直、先天性副肌強直病、中心核疾病、纖維肌病、肌小管肌病及週期性麻痹）及肌肉代謝疾病（包括（但不限於）磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症 ^酸果糖激酶缺乏症、脫支鏈酶缺乏症、粒線體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕搁醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酯 I47828.doc •61 · 201041888 激酶缺乏症、磷酸甘油酯變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。在一實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠貝母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、胃腸道基質腫瘤、急性骨髓白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、髓質曱狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、㈣癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌組成之群。在-實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。在第二十二態樣中，如本文所述之化合物可用於製備治療—突變體活化之Raf介導之疾病或病狀㈣劑，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：黑素瘤、肝癌、膽道癌' 結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳#、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。在第二十三態樣中，如本文所述之化合物可料製備治 147828.doc -62- 201041888 療選自由多囊性腎病、急性疼痛及慢性疼痛組成之群之疾病或病狀的藥劑。在二十四態樣中，如本文所述之化合物可用於製備治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之藥劑：黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌組成之群。在二十五態樣中’如本文所述之化合物可用於製備治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之藥劑：黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、曱狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。在第二十六態樣中’提供用於治療A-Raf介導、B-Raf介導或c-Raf-Ι介導之疾病或病狀的如本文所述之化合物，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：神經疾病，包括（但不限於）多梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病（AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲癇症；贅生性疾病，包括（但不限於）黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、癌瘤（例如胃腸癌、肝癌、膽道癌（例如膽管癌瘤、膽管癌）、結腸直腸 147828.doc -63· 201041888 癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、胰腺癌、曱狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、胃腸道基質腫瘤、急性骨髓白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌腫瘤（諸如趙質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤）；因神經病變或發炎引起之疼痛’包括（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭痛，心血管疾病，包括（但不限於）心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症（例如血栓性微血管病變症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；發炎及/或增生，包括 (但不限於）牛皮癬、濕療、關節炎及自體免疫性疾病及病狀月關即火、子宮内臈異位、疤痕形成、血管再狹窄、纖、隹ii )生病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病（IBD);免疫：乏疾病’包括(但不限於)器官移植排斥反應、移植物疾病及與HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎、膀胱或前列腺疾病，包括（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化冯希伯.林島氏疾病、髓質囊性腎病、腎消耗病及囊I*生纖、准文H，代謝障帛，包括（但不限於）肥胖症；感木。括(但不限於)幽門螺旋桿菌、肝炎及流感病毒、發 k HIV及敗血症；肺病’包括(但不限於)慢性阻塞性肺病（COPD)及急性呼吸箸迫症候群⑽dS);遺傳發育疾病’包括（但不限於）努南氏症候群、科斯特洛症候群（顏面症候群）、LE〇pARD症候群、心臟-筋膜症候群 147828.doc • 64 · 201041888

Ο (CFC)及引起心企管、骨熬、腸、皮膚、毛髮及内分泌疾病之神經脊症候群異常；及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括（但不限於）肌肉減少症、肌肉營養不良（包括（伸不限於)杜興型、貝克爾型、愛默瑞-德瑞夫斯型、肢帶型、顏面肩肝肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型及先天型肌肉營養不良）、運動神經元疾病（包括（但不限於）肌萎縮性側索硬化、嬰兒進行性脊肌萎縮、中間型脊肌萎縮、青少年脊肌萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成年人脊肌萎縮）、發炎性肌病（包括（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌幻、神經肌肉接合點疾病（包括（但不限於）重症肌無力、朗伯.伊頓症候群及先天性肌無力症候群）、由内分泌異常引起之肌病(包括(但不限於)甲狀腺宄進肌病及甲狀腺減退性肌病）、周邊神經疾病（包括（但不限於）c_m_t三氏病、代哲因-余他二氏病及弗氏共濟失調）、其他肌病（包括 (但不限於)先天性肌強直、先天性副肌強直病、中心核疾病、纖維肌病、肌小管肌病及週期性麻痹）及肌肉代謝疾病（包括（但不限於）磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支鏈酶缺乏症、粒線體肌病、肉驗缺乏症、肉驗棕櫚_移酶缺乏症、填酸甘油酿激酶缺乏症、磷酸甘油酿變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺«脫胺酶缺乏症）。在—實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉廇、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、㈣癌、甲狀腺 147828.doc -65- 201041888 癌腎癌、即巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴，神t纖維瘤、胃腸道基質腫瘤、急性骨趙白血病脊月不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、髓質甲狀腺癌類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜絡細胞瘤。在-實施例中’疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、印巢癌、前列腺癌及膽道癌組成之群。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。在第二十七態樣中，提供用於治療Ras突變體活化之Raf 介導之疾病或病狀之如本文所述之化合物，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。在第二十八態樣中’提供用於治療選自由多囊性腎病、急性疼痛及慢性疼痛組成之群之疾病或病狀的如本文所述之化合物。在—十九態樣中，提供用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之如本文所述之化合物：黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊 147828.doc -66- 201041888 癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌。在一實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌組成之群。 Ο Ο 在第三十態樣中’提供用於治療選自^下組成之群的疾病或病狀之如本文所述之化合物：黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。在-實施例中，疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。如本文所提供之任-或多種化合物對Raf激酶顯示合意抑制活性，包括在Raf激酶内相對於其他激酶具有選擇性之合意活性概況。在-些實施例中，如本文所提供之化合物顯示抑制由Ras突變驅動之致瘤細胞株之增殖。化合= 進v ·4 π $多種合意性質，包括增強之藥物動力學性質、較大溶解度、較少Cyp抑制及類似性質。其他態樣及實施例將自以下[實施方式]及中請專顯而易見。固【實施方式】如本文所用，除非另有明確指示，否則適用以下定義. 除非明仙反說明，否縣文所述之式或化合物内之所有指定原子，無論在所提供之結構内或在與結構相關之變數之定義内，均意欲包括其任何同位素。應瞭解，對於任 ^定：子，同位素可基本上以符合其天然出現率的比率存在，或可使㈣習此項技術者已知的合成方法相對於一 147828.doc -67- 201041888 或多種同位素增強-或多種衫原子。因此，I包括例如 4、2H、3H ;碳包括你丨如1…、12门 Μ . c;氧包括例 |7 ’N、“N、15N;硫包括例 %、38S ;氟包括例如17F、 18F、19F ;氣包括例如 35C1、36ci、37d、38, 似情形。碳包括例如"c、12c、13c、如16〇、17〇、18〇 ;氮包括例如uN、14ι 如 32s、33s、34s、 s s ;C卜 39ci ; 及類 _素」係指所有i素，亦即氯（C1)、氣（F)、演（Br)或碘⑴。「經基」係指基團-OH。「硫醇」係指基團_SH。單獨或組合之「低碳烷基」意謂含有丨至6個碳原子（除非明確定義）之烷烴衍生之基團，包括直鏈烷基或分支鏈烷基。直鏈或分支鏈低碳烷基為化學上可行的且連接於任何可用位點以提供穩定化合物。在許多實施例中’低碳烷基為含有1-6個、1_4個或丨_2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及類似基團。除非另外指示，否則「低碳烷基」可如本文所述獨立地經一或多個，較佳1、2、3、4或5個，亦或1、2 或3個取代基取代’其中取代基如本文中所指示。舉例而 5 ’「經氟取代之低碳烷基」表示經一或多個氟原子取代之低碳烧基’諸如全氟烷基，其中低碳烷基較佳經1、2、 3、4或5個氟原子，亦或1、2或3個氟原子取代。應瞭解，任何該等取代或另一部分上低碳烷基之取代為化學上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。 147828.doc •68- 201041888 早獨或組合之「低碳烯基」意謂含有2_6個碳原子（除非明確定義）及至少⑽，較佳卜3個，更佳卜2個，最佳i個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈煙。碳碳雙鍵可包含於直鍵或分支鏈部分内。直鏈或分支鏈低碳烯基為化學上可行的且連接於任何可用位點以提供穩定化合物。低碳烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、異丙稀基、丁稀基及類似基團。除非另外扣不，否則「低碳烯基」可如本文所述獨立地經一或多個較佳卜2、3、4或5個，亦或1、2或3個取代基取代，其中取代基如本文中所指示。舉例而言，「經良取代之低碳稀基」表示經一或多個氟原子取代之低礙烯基，其中低碳烯基較佳經1、2、3、4或5個氟原子，亦或丄、2或3個氣原子取代。應、冑解，任何該等取代或另一部分上低破稀基取代為化子上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。單獨或組合之「低碳炔基」意謂含有2_6個碳原子(除非 ❹ j確疋義）並含有至少，較佳碳碳三鍵之直鏈或分支鏈烃直鏈或为支鏈低碳炔基為化學上可行的且連接於任何可用位點以提供穩定化合物。炔基之實例包括乙快基、丙炔基、丁炔基及類似基團。除非另外指示，否則「低碳炔基」可如本文所述獨立地經一或多個，較佳i、 2、3、4或5個’亦或卜2或3個取代基取代，其中取代基如本文中所才曰不。舉例而言，「經氟取代之低碳快基」表示經一或多個氣原子取代之低碳炔基，其中低碳炔基較佳 ’ll 2 3 4或5個氟原子，亦或丨、2或3個氟原子取代。 147828.doc •69- 201041888 應瞭解’任何該等取代或另一部分上低碳炔基之取代為化子上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。院基」係指飽和或不飽和非芳族單環雙環或三環石反％系統，每環具有3_1〇個，亦或3_8個，更佳3_6個環成員諸如銥丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似基團。除非另外指不，否則「環烷基」可如本文所述獨立地經一或夕個，較佳1、2、3、4或5個’亦或1、2或3個取代基取代，其十取代基如本文中所指示。應瞭解，任何該等取代或另一部分上環烷基之取代為化學上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。「雜裱烷基」係指具有5至1〇個原子之飽和或不飽和非芳族環烧基，其中環中之⑴個碳原子經〇、之雜原子置換，且視情況與苯并或5_6個環成員之雜芳基稠合。雜環燒基亦意欲包括經氧化之，諸如亞續醯基、項酿基及三級環氮之1氧化物。雜環烧基亦意欲包括環碳可經侧氧基取代之化合物，亦即環碳為羰基，諸如㈣及内酿胺。雜環烧基環之連㈣位於碳錢原子上使得保留穩定環。雜環烷基之實例包括（但不限於）N_嗎啉基、四氫呋喃基、二氫t定基、略咬基"叫咬基"叫口定酮基"底噪基一氫苯并呋喃基及二氫吲哚基。除非另外指示，否則「雜環烧基」可如本文所述獨立地經一或多個，較佳丄、 2、3、4或5個，亦或丨、2或3個取代基取代，其中取代基如本文中所指示。應瞭解，任何該等取代或另一部分上^ 環烧基之取代為化學上可行的纟連接於任何可用原子以提 147828.doc •70- 201041888 供穩定化合物。二佳5-6個产忐g /…、有較佳5-7個，更，A 了:？炫基稠合。除非另外指示，否則「芳基」可如本文所述獨立地經—或多個丨方 5個’亦或1、2或3個取代基取代，其、3、4或中所指示。瘅瞼. 代基範圍如本文代為化-上；等取代或另-部分上芳基之取 ❹物于上可㈣且連接於任何可用原子以提供穩定化合單獨或組合之「雜芳基」係指含有5 =環結構或具…個原子之雙環芳族基:其更佳卜3個，甚至更佳U個獨立地選、组成之群的雜原子。”基亦意欲包括經氧 2之S核，諸如亞伽基、伽基及三級環氮之仏氧化 =碳錢原子為雜芳基環結構之連接點使得提供穩定化〇〇。雜方基之實例包括（但不限於）°比咬基、健唤基、吡嗪基、喧°若琳基"弓卜朵嗓基、苯并刚吩基、啥峻琳基、噪呤基、，朵基、㈣基、定基、料基…比唾基…惡唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四°坐基”米唾基、三唾基“夫喃基、苯并吱啥基及吲 °朵基。除非另外指示’否則「雜芳基」可如本文所述獨立地經一或多個，齡估！、。。竿又佳1 2、3、4或5個，亦或1、2或3個取代基取代，其中取代基如本文中所指示。應瞭解，任何該等取代或另—部分上雜芳基之取代為化學上可行的且連接 147828.doc ，71 201041888 於任何可用原子以提供穩定化合物。「低碳烧氧基」表示基團-〇Ra，其中Ra為低碳烷基。「低碳烷氧基」可獨立地經取代，亦即，Ra為經一或多個如本文中指示之取代基取代之低碳烷基。低碳烷氧基較佳經1、2、3、4或5個取代基，亦或1、2或3個取代基取代。舉例而δ ’「經氟取代之低碳烷氧基」表示低碳烷基經一或多個氣原子取代之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基較佳經 1、2、3、4或5個氟原子，亦或i、2或3個氟原子取代。應瞭解’烧氧基上之取代或其他部分之烷氧基取代為化學上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。「低碳烧硫基」表示基團_SRb，其中Rb為低碳烷基。「低碳烷硫基」可獨立地經取代，亦即，Rb為經一或多個如本文中指示之取代基取代之低碳烷基。低碳烷硫基較佳、、二1 2 3、4或5個取代基，亦或1、2或3個取代基取代。舉例而言，「經氟取代之低碳烷硫基」表示低碳烷基經一或多個氟原子取代之低碳烷硫基，其中低碳烷硫基較佳經 1、2、3、4或5個氟原子，亦或i、〗或3個氟原子取代。應瞭解，烷硫基上之取代或其他部分之烷硫基取代為化學上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。「單烷基胺基」表示基團-NHRC，其中Rc為低碳烷基。「二烷基胺基」表示基團_NW，其中…及Rd獨立地為低碳烧基。「環烧基胺基」表示基團_NReRf，其中Re及氮組合形成5-7員雜環烷基，其中該雜環烷基可在環内含有另一雜原子，諸如〇、N或S，且亦可進一步經一或多個 147828.doc -72- 201041888 低碳烧基取代。5·7員雜㈣基之實例包括（但不限於）旅啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉及硫嗎啉。應瞭解，基胺基、二烷基胺基或環烷基胺基為其他部分上之取代基時此等基團為化學上可行的且連接於任何可用原子以提供穩定化合物。 Ο Ο 如本文所用，術6吾「治療」、「療法」及類似術語係指以有效預防、減輕或改善疾病或病狀之一或多種症狀（亦即適應症），及/或延長所治療個體之存活時間的.量投與物質，例如任一或多種如本文所述之化合物。如本文所用，術語「Raf蛋白激酶介導之疾病或病狀」係指㈣蛋白激酶（亦稱為Raf激酶或Raf，包括AU蛋白激酶、B-Raf蛋白激酶或c_RaM蛋白激酶中之任一者，或盆任何突變）之生物功能影響疾病或病狀之發展、病程及蠘症狀，及/或調節Raf改變疾病或病狀之發展、病程及/或症狀的疾病或病狀。Raf介導之疾病或病狀包括㈣調節提供治療效益之疾病或病狀，例如其中使用㈣抑制劑（包括一或多種本文所述之化合物）進行治療對罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。如本文所用，術語「A_Raf蛋白激酶介導之疾病或病狀」及類似術語係指A-Raf蛋白激酶（亦稱為激酶或 A-Raf)(包括其任何突變）之生物功能影響疾病或病狀之# 展、病程及/或症狀，及/或調節A_Raf改變疾病或病狀之發展、病程及/或症狀的疾病或病狀。八妨介導之疾病或病狀包括A-Raf抑制提供治療效益之疾病或病狀，例… 147828.doc 73· 201041888 使用抑制A-Raf之化合物（包括一或多種本文所述之化合物）進行治療mm減或具有罹患疾病或病狀之口風險的個體提供治療效益。如本文所用，術語「B_Raf蛋白激酶介導之疾病或病狀」及類似術語係指B_Raf蛋白激酶（亦稱為B_Raf激酶或 B-Raf)(包括其任何突變）之生物功能影響疾病或病狀之發展、病程及/或症狀，及/或調節B_Raf改變疾病或病狀之發展' 病程及/或症狀的疾病或病狀。心尺紆介導之疾病或病狀包括B-Raf抑制提供治療效益之疾病或病狀例如其中使用抑制B-Raf之化合物（包括_或多種本文所述之化合物）進行治療對罹患疾病或病狀或具m制或病狀之風險的個體提供治療效益。如本文所用，術語「B_Raf V6〇〇E突變型蛋白激酶介導之疾病或病狀」及類似術語係指3汛訏V6〇〇e突變型蛋白激酶（亦稱為B-Raf V_E激酶或B_Raf V6㈣)之生物功能 Ο 影響疾病或病狀之發展、病程及/或症狀，及/或調節B_r月二 V600E改變疾病或病狀之發展、病程及/或症狀的疾病或病 ^。B-Raf V600E介導之疾病或病狀包括B-R 抑制提众/口療效益之疾病或病狀，例如其中使用抑制 V_E之化合物（包括—或多種本文所述之化合物）進行治，對罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。之疾病或病 C-Raf·!激酶如本文所用，術語「“…蛋白激酶介狀」及類似術語係蛋白激酶(亦稍 147828.doc -74. 201041888 或c-Raf-1)(包括其任何突變）之生物功能影響疾病或病狀之發展、病程及/或症狀，及/或調節c—Rafd改變疾病戋病狀之發展、病程及/或症狀的疾病或病狀。c_Raf_丨介導之疾病或病狀包括c-Raf-Ι抑制提供治療效益之疾病或病狀，例如其中使用抑制C-Raf_丨之化合物（包括一或多種本文所述之化合物）進行治療對罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。 ◎ 如本文所用，術語「Ras突變體活化之Raf蛋白激酶介導之疾病或病狀」及類似術語係指Raf蛋白激酶之生物功能由Ras蛋白激酶中之突變活化，使得Ras突變活化之尺訐激酶影響疾病或病狀之發展、病程及/或症狀的疾病或病狀。Ras突變體活化之Raf激酶介導之疾病或病狀包括如本文所述之泛Raf抑制劑提供治療效益的疾病或病狀，例如其中使用抑制 A-Raf、B_Raf、B_Raf V6〇〇E&c_Rafl 之化合物（包括一或多種本文所述之化合物）進行治療對罹患疾 Q 病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。如本文所用，術語「Raf抑制劑」係指抑制A_Raf、B_ Raf、c-Raf-1中之至少一者或其任何突變的化合物亦即如公認Raf激酶活性檢定所測定具有小於5〇〇 nM、小於1〇〇囊、小於50 nM、小於20 nM'小於10 nM、小於5慮或小於1 nM之ICw的化合物。該等化合物較佳（但非必需）相對於其他蛋白激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，该另一激酶之iCm除以Raf激酶之IC5〇大於1〇，亦或 147828.doc •75- 201041888 ’亦或大於3〇’亦或大於4〇’亦或大於50,亦或大 Τ’二大於7〇，亦或大於8〇，亦或大於9。，亦或大於 ⑽。化合物較隹相對於其他蛋白激酶(包括(但不限於）CSK胰島素受體激酶、ΑΜρκ、p咖R或娜且有選擇性。如本文所用，術語「泛Raf抑制劑」係指至少抑制及c仙中之每一者的化合物，亦即如公認咖激酶活性活性檢定所測定具有小於_爾、小於5〇nM、小於Μ nM、小於1G nM、小於5福或小於1福之IC5G且如類似公 •土心激酶活性檢定所測定具有小於5⑽nM、小於⑽ 碰、小於50nM、小於2〇nM、小於1〇_、小於5祕或小於1 nM之IC5G的化合物。泛Raf抑制劑可（但非必需）對& Raf及c-RaM中之每―者大致等效。抑韻及4心中任一者之心除以B-歸及 c_RaM中另一者之ic5〇(例如，& 除以IC5。）之比率在1〇至〇ι範圍内，亦或5 至0.2範圍内’則認為化合物對bhu」中每—者大致等效。該等化合物較佳(但非必需)相對於其他蛋白激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，該另—蛋白激酶之IC50除以B-Rafh_RaM中任一者之IC5〇大於1〇，亦或大於20,亦或大於30’亦或大於4〇，亦或大於5〇,亦或大於60,亦或大於70,亦或大於8〇，亦或大於9〇,亦或大於100。化合物較佳相對於其他蛋白激酶（包括（但不限於）CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR)具有選擇性。泛Raf抑制劑亦可抑制A_Raf及B_Raf V6〇〇e中 147828.doc •76· 201041888 之任一者或兩者，其中對A-Raf及/或B-Raf V600E之抑制較佳與對B-Raf及C-Raf_丨之抑制大致等效。較佳泛Raf抑制劑以大致相等效能抑制A_Raf、B-Raf、c-Raf-丨及B_Raf V600E中之每一者，其中對於A Raf、B_Raf、c Raf· j及

Raf V600E中母一者之iC5〇如公認Raf激酶活性檢定所測定小於500 nM、小於1〇〇 nM、小於5〇 nM、小於2〇應、小於10 nM、小於5 nM或小於} nM。雖然應瞭解，泛Raf抑制劑可用於治療任何A-Raf、B-Raf、c-Raf-i或B_Raf V600E激酶介導之疾病或病狀，但對A_Raf、B_Raf、^

Raf-1及B_Raf V6GGE中每-者之抑制在治療癌症中提供有盈效果，特定言之，具有Ras路徑突變（諸如活化Raf激酶之Ras大變）之癌症，例如癌症包括（但不限於）黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀耽癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病。該等化合物亦有利於治療變得對B_Raf 〇 V600E選擇性抑制劑具有抗性之B_Raf v6〇〇E介導之癌症。如本文所用，術語「固體形式」係指適於出於治療目的投與預定動物個體之醫藥活性化合物之固體製劑(亦即，既非氣體亦非液體之製劑）。固體形式包括任何錯合物，諸如鹽、共晶體或非晶型錯合物’以及化合物之任何多晶型物。固體形式可為實質上結晶、半結晶或實質上非:曰: 型。固體形式可直接投與或用於製備具有改良之醫藥性質的適當組合物。舉例而言，固體形式可用於包含至少一種 147828.doc 77- 201041888 醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的調配物。如本文所用，術語「實質上結晶」物質涵蓋具有大於約 90%結晶度之物質；且「結晶」物質涵蓋具有大於約98% 結晶度之物質。如本文所用，術語「實質上非晶型」物質涵蓋具有不超過約10%結晶度之物質；且「非晶型」物質涵蓋具有不超過約2%結晶度之物質。如本文所用，術語「半結晶」物質涵蓋具有大於10%結晶度但不超過90%結晶度之物質；「半結晶」物質較佳涵蓋具有大於20%結晶度但不超過80%結晶度之物質。在本發明之一態樣中，可製備固體形式化合物之混合物，例如，非晶型及結晶固體形式之混合物，例如以提供「半結晶」固體形式。可藉由此項技術中已知的方法製備該「半結晶」固體形式，例如以所需比率混合非晶型固體形式與結晶固體形式。在一些情況下，化合物與酸或鹼混合形成非晶型錯合物；可使用超過非晶型錯合物中化合物及酸或鹼之化學計量之量的化合物組分製備半結晶固體，藉此產生以非晶型錯合物之化學計量計之量的非晶型錯合物，其中過量化合物呈結晶形式。可調節製備錯合物中所用過量化合物之量以提供所得固體形式混合物中非晶型錯合物與結晶化合物之所需比率。舉例而言，若酸或鹼及化合物之非晶型錯合物之化學計量為1:1，則使用2:1莫耳比率之化合物及酸或鹼製備該錯合物將產生50%非晶型錯合物及 50%結晶化合物之固體形式。該固體形式混合物宜用作藥 147828.doc 78- 201041888 °°例如藉由連同結晶組分一起提供具有改良之生物醫藥性貝之非晶型組分。非晶型組分將更容易被生物利用，而結晶組分將具有延遲之生物可用性。該混合物可提供對活性化合物之快速及延長之暴露。如本文所用，術語「錯合物」係指形成或產生呈固體形式之新穎化學物質的醫藥活性化合物與額外分子物質之組口在些情況下，錯合物可為鹽，亦即其中額外分子物質提供化合物之酸/鹼基團的酸/鹼相對離子，導致形成典，鹽之酸：鹼相互作用。儘管該等鹽形式通常為實質上;吉日日’但其亦可為部分結晶、實質上非晶型或非晶型形式。在一些情況下，額外分子物質與醫藥活性化合物組合形成非鹽共晶體，亦即化合物與分子物質未藉助於典型酸：驗相互作用發生相互作用，而是仍然形成實質上結晶結構。共晶體可由化合物之鹽及額外分子物質形成。在一些情況下，錯合物為實質上非晶型錯合物，其可含有類鹽型酸: ◎ ㈣目互作用，該等相互作用不形成典型鹽晶體，而是替代形成實質上非晶型固體，亦即X射線粉末繞射圖案不呈現尖銳鋒（例如呈現非晶型暈）之固體。如本文剌，術語「化學計量」係指兩種或兩種以上組分之組合之莫耳比率，例如’形成非晶型錯合物之酸或驗與化合物之莫耳比率。舉例而言，產生非晶型固體形式的酸或驗與化合物之1:1混合物（亦即，每莫耳化合^莫耳酸或驗）具有1:1化學計量。如本文所用，術語「組合物」係、指適於⑼㈣目㈣ 147828.doc -79- 201041888 與預定個體的醫藥製劑’其含有至少一種醫藥活性化合物’包括其任何固體形式。組合物可包括至少一種醫藥學上可接受之組分以提供化合物之改良調配物，諸如適當載劑或賦形劑。如本文所用’術語「個體」係指可用如本文所述之化合物治療之活生物體’包括（但不限於）任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動動物、具有商業利益之動物 (諸如牛）、家畜（諸如馬）或寵物（諸如犬或貓）。如本文所用，術語「生物醫藥性質」係指本發明之化合物或錯合物之藥物動力學作用，包括投與動物個體時化合物之洛解、吸收及分佈。因此，如本文所述之化合物之某些固體形式，諸如本文所述化合物之非晶型錯合物意欲提供活性化合物之改良溶解及吸收，其通常反映在改良之 cmax(亦即，投與藥物後血漿中所達到之最大濃度）及改良之AUC(亦即，投與藥物後藥物血漿濃度對時間之曲線下面積）。術i藥予上可接文」纟明所指示物質不具有將致使合理谨慎醫師考慮到待治療之疾病或病狀及各別投藥途徑而避免向患者投與物質之性質。舉例而言，例如對於可注射劑通常需要該物質基本上無菌。在本文中，術語治療上有效」或「有效量」表明物

或物質之#有效預防、減輕或改善疾病或醫學多種症狀’及/或延長所治療個在本文中’術語「協同有效體之存活時間。」或「協同作用病狀之一或」表明治療 I47828.doc -80 * 201041888 上f效之兩種或兩種以上化合物在組合使用時提供大於基於早獨使用各化合物之作用所期望之累加作用的改良之治療作用。意謂建立實驗條件及收集關於暴露於特定實驗 #件之特定結果之資料。舉例而言，可基於酶作用於可偵 :!受質之能力來檢定酶。可基於化合物與特定目標分子結曰之能力來檢定化合物。 0 •如本文所用’術語「調節」係指改變生物活性(亦即， ;強或降低活性)之作用，尤其與諸如蛋白激酶之特定生 /子相關之生物活性。舉例而言，特定生物分子之抑制 :精由降低該生物分子(諸如酶)之活性來調節該生物分子 \酶）之活性。通常根據用於抑制劑之化合物相對於例女酶之抑制濃度（IC5〇)來表示該活性。上在作為或可作為調節劑之化合物之使用、測試或筛選的彳1ί 接觸」意謂使化合物足夠接近特定分〇 ::合物、細胞、組織、生物體或其他指定物質使得化戈化二其他指定物質之間可發生可能的結合相互作用及/ 或化學反應。 . 疼痛」或「疼痛病狀」可為急性及/或慢性疼痛，包 (但不限於）蛛網膜炎火、人，關節炎（例如骨關節炎、類風濕性抢痛風），背痛（例如坐骨神經痛、隹間盤破裂、脊椎滑脫疚作、、士根病變）’灼傷疼痛；癌症痛經；頭痛（例如偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭錢面部疼痛（例如顱骨神經痛、三又神經痛）；痛 147828.doc •81 · 201041888 覺過敏；疼痛性觸覺過敏（hyperpathia);發炎性疼痛（例如與大腸急躁症、發炎性腸病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病〇 (Cr〇hn’s desease)、膀胱炎相關之疼痛，由細菌、直菌或病毒感染引起之疼痛）；瘢痕瘤或症痕組織形成；產痛或㈣痛；肌肉疼痛（例如由多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、重複應力損傷（例如書寫癌擎、腕隨道症候群、_ 炎、鍵勒炎）引起之疼痛），·肌筋膜疼痛症候群（例如肌肉纖維疼痛）；神經痛（例如糖尿病性神經病、灼性神經痛、堡迫性神經病、臂叢撕裂、枕神經痛、痛風、反射性交感神經失養症候群、幽靈肢痛或截肢後疼痛、帶狀疱疹神絲痛、中枢性疼痛症候群或由創傷（例如神經損傷）、疾病（例如糖尿病、多發性硬化症、格伊蘭-巴厘症候群（Guillan_ Baire Syndrome)、重症肌無力、神經退化性疾病（諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化)或癌症治療）引起之神經疼痛；與皮膚病症（例如帶狀泡殄、單純性癌麽、皮膚腫瘤、囊腫、神經纖維瘤）相關之疼痛；運動損傷（例如割傷、扭傷、過勞、挫傷、脫臼、骨折、脊 2傷”貝部損傷脊椎狹窄；外科手術疼痛；觸覺異吊痛’顧下頜病症；灰管疾病或損傷（例如血管炎、冠笑病再4 ;主#傷（例如在局部缺&、中風或心肌梗土後）），其他特^器官或組織疼痛（例如眼痛、疼痛、骨骼疼痛、心臟疼痛、内臟疼痛(例如腎、膽囊、胃腸 :)、：’即：痛、牙齒疼痛、骨盆過敏、骨盆疼痛、腎絞雨尿失不）’其他與疼痛相關之疾病（例如鐮形細胞性貧 147828.doc -82- 201041888 血、：、帶狀疮療、牛皮癬、子宮内膜異位、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、矽肺病 _ ^ 火肺類肉瘤病、食道火、月灼熱、胃食道逆流病、胃下—知腸潰瘍、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨質萨麥貝馭I症、腦型瘧、細菌性腦膜炎）；或由移植物抗宿主排斥反應或同種異體移植排斥反應引起之疼痛。本發明之激酶目標及適應症 Ο ❹ 蛋白激酶在不同生物路徑中傳播生物化學信號中起關鍵作用。已描述超過5晴㈣，且特定_❹種疾病或病狀（亦即適應症）有關，包括（例如但不限於）癌症、心企管疾病、發炎性疾病、神經疾病及其他疾病。因此，激酶代表小分子治療性干預之重要控制點。以下描述本發明涵盍之Raf目標蛋白激酶：目標激酶A_Raf(亦即，⑽鼠類肉瘤36ιι病毒致癌基因同源物！）為由染色體Xpll4_pU2編碼之㈣伽絲胺酸/蘇胺酸激酶（符號：ARAF)。成熟蛋白人刪（亦即Ras結合域）及佛波醇_ /DAg型鋅指域且與= 分裂信號自細胞膜轉導至細胞核有關。八妨抑制劑可適用於治療神經疾病，諸如多梗塞性癡呆、㈣㈣、㈣損傷、阿爾茨海默氏病（AD)、帕金森氏病；贅生性疾病，包括(但不限於)黑素瘤、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤結腸直腸癌 '肺癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、脊趙發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成；因神經病變或發 147828.doc -83· 201041888 火引起之疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭^及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括（作不限於)血管再狹窄、肌肉減少症、肌肉營養不良(包括(作不限於）杜興型、貝克爾型、愛默瑞-德瑞夫斯型、肢帶型、顏面肩㈣骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型及先天型肌肉呂養不良）、運動神經元疾病（包括（但不限於）肌萎縮性側索硬化、嬰兒進行性脊肌萎縮、中間型脊肌萎縮、青少年脊肌萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成年人脊肌萎縮）、發炎性肌病(包括(但不限於)皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病（包括（但不限於）重症肌無力、朗伯-伊頓症候群及先天性肌無力症候群）、由内分泌異常引起之肌病(包括(但不限於)甲狀腺宄進肌病及甲狀腺減退性肌病）、周邊神經疾病（包括（但不限於）c_m_t三氏病、代哲因-索他二氏病及弗氏共濟失調）、其他肌病（包括（但不限於）先天性肌強直、先天性副肌強直病、中心核疾病、纖維肌病、肌小管肌病及週期性麻療）及肌肉代謝疾病（包括（但不限於）磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支鏈酶缺乏症、粒線體肌病、肉驗缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酯激酶缺乏症、磷酸甘油酯變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 B Raf ·目‘激酶B-Raf(亦即，v_raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物Bl)為由染色體7q34編碼之84.4 kDa絲胺酸/蘇胺酸激酶（符號：BRAF)。成熟蛋白質包含RBD(亦即Ras結 147828.doc -84 - 201041888 合域）、Cl(亦即蛋白激酶C保守區1)及STK(亦即絲胺酸/蘇胺酸激酶）域。目標激酶B-Raf與細胞分裂信號自細胞膜轉導至細胞核相關且可在海馬神經元之突觸後反應中起作用。因此， RAF家族之基因編碼受Ras調節且介導細胞對生長信號起反應之激酶。實際上，B-Raf激酶為RAS->Raf->MEK->ERK/MAP激酶信號傳導路徑之關鍵組分，該路徑在細胞生長、分裂及增殖之調節中起根本作用，且當組成性活化時引起腫瘤形成。在Raf激酶之若干同功異型物中，B型或 B-Raf為下游MAP激酶信號傳導之最強活化劑。 BRAF基因在多種人類腫瘤，尤其惡性黑素瘤及結腸癌中頻繁突變。最常報導之突變為在80%惡性黑素瘤中觀測到之核苷酸1796處胸腺嘧啶（T)誤義顛換為腺嘌呤 (A)(T1796A ; B-Raf蛋白中之胺基酸變化為Val<600>變為 Glu<600>)。功能分析表明此顛換為藉由使B-Raf轉化為顯性轉化蛋白而引起B-Raf激酶活性之組成性活化（與RAS活化無關）的唯一偵測到的突變。基於先例，人類腫瘤藉由突變催化域中之特定胺基酸作為「看門人（gatekeeper)」發展出對激酶抑制劑之抗性（Balak等人，Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501)。因此預期 BRAF 中 Thr-529 突變成 lie 為對BRAF抑制劑之抗性之機制，且此可設想為密碼子529由 ACC轉變為ATC。

Niihori等人報導在43位罹患心臟-顏面-皮膚（CFC)症候群之個體中，其在3位個體中鑑別出兩例異型接合KRAS突 147828.doc -85- 201041888 變且在16位個體中鑑別出八例BRAF突變，表明RAS-RAF-ERK路徑之調節異常為3種相關病症之共同分子基礎 (Niihori等人，Nat Genet. 2006, 38(3):294-6)。 c-Raf-1 :目標激酶C-Raf-1 (亦即，v-raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物1)為由染色體3p25編碼之73_0 kDa STK(符號：RAF1)。c-Raf-Ι可藉由BCL2(亦即，致癌基因B細胞白血病2)靶向粒線體，BCL2為凋亡型細胞死亡之調節劑。活性c-Raf-1提高BCL2介導之對細胞凋亡之抗性且c_Raf_ j磷酸化BAD(亦即’ BCL2結合蛋白）。c-Raf-Ι與癌瘤，包括結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌及腎細胞癌相關。c-Raf_ 1亦作為腫瘤企管生成之重要介體而牽涉進來（Hood，j D等人， 2002，Science 296，2404)。C-Raf-Ι抑制劑亦可適用於治療急性骨髓白血病及脊髓發育不良症候群（Crump，Cua Pharm Des 2002, 8(25):2243-8) DRaf-l活化劑可適用於治療神經内分泌腫瘤，諸如髓質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌及嗜鉻細胞瘤（Kunnimalaiyaan等人，Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42)。 A-Raf、B-Raf及/或C-Raf-1抑制劑可適用於治療A_Raf^ 導、B-Raf介導或cU-i介導之疾病或病狀，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：神經疾病，包括（但不限於）多梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病 (AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲癇症；贅生性疾病，包括（但不限於）黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、肉瘤、癌瘤（例如胃腸癌、肝 147828.doc -86- 201041888 癌、膽道癌（例如膽管癌瘤、膽管癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、月夷腺癌、甲狀腺癌、腎癌m 腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤'急性骨髓白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、胃腸道基質腫瘤、神經内分 /必腫瘤（諸如知質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及㈢鉻細胞瘤）；因神經病變或發炎引起之疼痛，〇 i括（仁不限於）急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭痛，心血皆疾病，包括（但不限於）心臟衰竭、缺血性中風臟肥大、血栓症（例如血栓性微血管病變症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；發炎及/或增生，包括（但不限於）牛皮癬、濕療、關節炎及自體免疫性疾病及病狀、骨關節炎、子宮内膜異位、宛痕形成、血管再狹窄、纖維變性病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病（ibd广免疫缺乏疾病包括(但不限於)器官移植排斥反應、移植物抗宿 ❹纟疾病及與hiv相關之卡波西氏肉瘤；腎、膀胱或前列腺疾病’包括（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化、馮希伯-林島氏疾病、髓質囊性腎病、腎消耗病及囊性纖維變性；代謝障礙，包括（但不限於）肥胖症；感染，包括（但不限於）幽門螺旋桿菌、肝炎及流感病毒、發燒、 HIV及敗血症；肺病’包括（但不限於）慢性阻塞性肺病 (⑶PD)及急性呼吸窘迫症候群（ARDS);遺傳發育疾病，包括（但不限於）努南氏症候群、科斯特洛症候群（顏面皮膚 147828.doc •87- 201041888 骨骼症候群）、LEOPARD症候群、心臟-筋膜症候群（CFC) 及引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛髮及内分泌疾病之神經脊症候群異常；及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括 (但不限於）肌肉減少症、肌肉營養不良（包括（但不限於）杜興型、貝克爾型、愛默瑞-德瑞夫斯型、肢帶型、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型及先天型肌肉營養不良）、運動神經元疾病（包括（但不限於）肌萎縮性側索硬化、嬰兒進行性脊肌萎縮、中間型脊肌萎縮、青少年脊肌萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成年人脊肌萎縮）、發炎性肌病（包括（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接&點疾病（包括（但不限於）重症肌無力、朗伯-伊頓症候群及先天性肌無力症候群）、由内分泌異常引起之肌病（包括（但不限於）甲狀腺亢進肌病及甲狀腺減退性肌病）、周邊神經疾病（包括（但不限於）C_M_T三氏病、代哲因-索他二氏病及弗氏共濟失調）、其他肌病（包括（但不限於）先天性肌強直、先天性副肌強直病、中心核疾病、纖維肌病、肌小管肌病及週期性麻痒）及肌肉代謝疾病（包括 (但不限於)磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支鏈酶缺乏症、粒線體肌病、肉驗缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油_激酶缺乏症、峨酸甘油自旨變㈣缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。激酶活性檢定可利用多種不同激酶活性檢定來檢定活性調節劑及/或 147828.doc -88- 201041888 測定調節劑對於特定激酶或激酶群之特異性。除以下實例中提及之檢定外，一般技術者將知曉可利用之其他檢定且可修改檢定用於特定應用。舉例而言，許多關於激酶之論文描述可使用之檢定。其他替代性檢定可使用結合測定。舉例而言，可藉由改變連接至抗生蛋白鏈菌素或磷光體特異抗體之供體及受體試劑而以螢光共振能量轉移（FRET)格式或使用 AlphaScreen(增強型螢光近接均質檢定）格式來格式化此類檢定。有機合成技術此項技術中存在許多促進構造潛在調節劑之有機合成技術。許多此等有機合成方法詳細描述於熟習此項技術者利用之標準參考來源中。該類參考文獻之一實例為March， 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill。因此，熟習有機化學合成技術者可容易地使用適用於合成激酶功能之潛在調節劑之技術。替代化合物形式或衍生物參考通式及特定化合物描述本文中涵蓋之化合物。此外，本文所述之化合物可以許多不同形式或衍生物存在，所有該等形式及衍生物均屬於本發明之範疇。替代形式或衍生物包括例如（a)前藥及活性代謝物，（b)互變異構體、異構體（包括立體異構體及區位異構體）及外消旋混合物， (c)醫藥學上可接受之鹽，及（d)固體形式，包括不同晶體 147828.doc -89- 201041888 形式、多晶型或非晶型固體，包括其水合物及溶劑合物，及其他形式。 (a)前藥及代謝物除本文中所述之本發明之式及化合物外，本發明亦包括前藥(通常為醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物(活性代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。前藥為當在生理條件下代謝時或當藉由溶劑分解作用而轉化時產生所需活性化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。前藥包括(但不限於)活性化合物之醋、醯胺、胺基曱酸酯、碳酸酯、醯脲、溶劑合物或水合物。前藥通常無活性或者活性低於活性化合物，但可提供一或多種有利操作、投藥及/或代謝特性。舉例而言，一些前藥為活性化合物之酯；在代謝期間，酯基裂解產生活性藥物。酯包括例如羧酸基團之酯，或硫醇、醇或酚基團之8_醯基或〇_醯基衍生物。在此情形中，常見實例為緩酸之院基酿。前藥亦可包括化合物之-NH基團經歷醯化作用之變體，諸如如本文所述化合物之対并[2,3帅比咬環之！位或續酿胺基團之氮，其中基裂解提供活性藥物之游離_NH基團。一些前藥經酶促活化產生活性化合物，或化合物可經歷進一步化學反應產生活性化合物。前藥可在單一步驟中自前藥形式加工成活性形式，或者前藥可具有一或多種自身可具有活性或可為無活性之中間物形式。如 The Practice 〇f Medicinal 以㈣“心，第章 (Wermuth 編，Academic Press，San Dieg〇, CA，2〇叫所 147828.doc -90- 201041888

之低毒性。形成活性藥物化合物通常涉及一一種以下類型之代謝過程或反應：氧化反應：例示性氧化反應為(但不限於)以下反應諸如醇、羰基及酸官能基之氧化；脂族碳之羥基化；脂環族

他氧化反應。還原反應：例示性還原反應為（但不限於）以下反應，諸如碳基官能基之還原，醇官能基及碳碳雙鍵之還原，含氮官能基之還原’及其他還原反應。氧化狀態未改變之反應：例示性氧化狀態未改變之反應為（但不限於）以下反應，諸如酯及醚之水解、碳-氮單鍵之水解裂解、非芳族雜環之水解裂解、多鍵處之水合及脫水反應、由脫水反應產生之新原子鍵聯、水解脫鹵化作用、鹵化氫分子之移除、及其他該類反應。載體前藥為含有輸送部分（例如改良吸收及/或局部傳遞至作用位點）之藥物化合物。對於該載體前藥，希望藥物部分與輸送部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥無活性或比藥 147828.doc -91- 201041888 物化合物之活性低，前藥及任何釋放輸送部分為可接受之無毒性。對於輸送部分意欲增強吸收之前藥，輸送部分之釋放通常應快速。在其他情況下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精（參看例如Cheng等人之美國專利公開案第2〇〇4〇〇77595號、申請案第10/656,838號’其以引入方式併入本文中）。該等栽體前藥通常有利於經口投與藥物。在一些情況下，輸送部分提供藥物之靶向傳遞，例如藥物可共概至抗體或抗體片段。舉例而言，載體前藥可用於改良一或多種以下性質：增加親脂性、增加藥理學作用持續時間、增加位點特異性、降低毒性及不利反應，及/或改良藥物調配物（例如穩定性、水溶性、抑制不當感官或生理化學性質）。舉例而吕，可藉由用親脂性羧酸酯化羥基或用醇（例如脂族醇）酯化羧酸基團來增加親脂性D Wermuth，同上。代謝物（例如活性代謝物）與如上文所述之前藥（例如生物前軀體前藥）重疊。因此，該等代謝物為藥理學活性化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物的化合物，其為由個體體内之代謝過程所產生之衍生物。其中，活性代謝物為該等藥理學活性射化合物。對於前藥，冑藥化合物通常無活性或比代謝產物之活性低。對於活性代謝物，母體化合物可為活性化合物或可為無活性前藥。舉例而言，在一些化合物中，可使一或多個烷氧基代謝成羥基同時保留藥理學活性及/或可使羧基酯化，例如葡糖醛酸化作用。在一些情況下，可存在一種以上代謝物，其中中間代謝物可 147828.doc -92- 201041888 進一步代謝以提供活性代謝物。舉例而言，在—些情況下，由代謝葡糖醛酸化作用產生之衍生化合物可無活性或具有低活性，且可進一步代謝以提供活性代謝物。可使用此項技術中已知之常規技術來鑑別化合物之代謝物，且使用諸如本文所述之測試來測定其活性。參看例如

Bertolim等人，1997，Mei C/2緣，40:2011-2016; Shan 等人，1997, "Wm 5W 86⑺：756-757 ; Bagshawe，1995,

Drug Dev. Res., 34:220-230 ； Wermuth,同上。〇 (b)互變異構趙、立體異構雜及區位異構鳢應瞭解一些化合物可顯示互變異構性。在該等情況下，本文所提供之式僅清楚描繪一種可能之互變異構形式。因此應瞭解本文所k供之式意欲表示所描鳍·化合物之任何互變異構形式且並不僅限於由該式之圖式所描繪之特定互變異構形式。同樣，些本文中描述之化合物可以立體異構體形式存〇在’亦即共價鍵聯原子之原子連接相同，但原子之空間定向不同。舉例而言，化合物可為光學立體異構體，其含有 -或多個對掌性中心’且因此其可以兩種或兩種以上立體異構形式（例如對映異構體或非對映異構體）存在。因此， “等化口物可以單—立體異構體（亦即，基本上無其他立體八構體）夕卜消方疋體，及/或對映異構體及/或非對映異構體之晃口物形式存在。作為另一實例，立體異構體包括幾何，、構It諸如雙鍵之鄰近碳上的取代基呈順式或反式定向所有》亥等單一立體異構體、外消旋體及其混合物意欲 147828.doc 201041888 屬於本發明$ @ 耗可。除非相反說明，否則所有該等立體異㈣Μ⑼於本文所提供之式内。 I、在。些實施例中’如本文所述之對掌性化合物呈含有至夕8〇%早—異構體（60%對映異構體過量（「e.e·」）或非對映異構體過量（「d.e.」））或至少85%(鳩“.或d e.)單一異構體。9〇%(8〇% e.e·或 d.e·)單一異構體、95%(90% e.e 或 ^ ^ ^ ' 97-5%(95〇/〇 ° 8/° e’e•或d.e.)單-異構體之形式。熟習此項技術者通常應瞭解，具有一個對掌性中心之光學純化合物為基本人由兩種可此對映異構體之—組成（亦即對映異構純）的化合物，且具有一個以上對掌性中心之光學純化合物為非對映異構純與對映異構純兩者的化合物。在一些實施例中， :合物以光學純形式存在，料學純形式係藉由此項技術已知的方法製備及/或分離（例如藉由再結晶技術、對掌性合成技術（包括自光學純起始物質合成）及使用對掌性管柱進行層析分離）。 (c)醫藥學上可接受之鹽醫？Γ反說明，否則本文化合物之說明包括該化合物之 ^樂予上可接受之鹽。因此’如本文所述之化合物可呈醫樂學上可接受之鹽形式，或可調配為醫藥學上可接A之，。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括（但不限於） :及^參、肆等等。醫藥學上可接受之鹽在其所投與之買及/農度下無毒。製備該等鹽可藉由改變化合物之物理特徵而不妨礙其發揮其生理作用而促進其藥理 147828.doc •94· 201041888 物理特性改變包括降低熔點以利於經黏膜投藥，及增加溶解度以利於投與較高濃度之藥物。如本文所述之化合物可具有呈足夠酸性、呈足夠鹼性之官能基或該兩種官能基且因此可與許多無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應形成醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之鹽：氯離子、溴離子、碘離子、鹽酸鹽、乙酸根、苯乙酸根、丙稀酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、2-苯氧基苯甲酸根、2-乙醢氧基苯曱酸根' 二硝基苯曱酸根、羥基苯曱酸根、曱氧基笨曱酸根、甲基苯曱酸根、碳酸氫根、丁炔-1，4-二酸根、己炔-1,6-二酸根、己酸根、辛酸根、氯苯甲酸根、肉桂酸根、檸檬酸根、癸酸根、甲酸根、反丁烯二酸根、羥乙酸根、葡糖酸根、葡糖二酸根、葡糖醛酸根、葡萄糖-6-磷酸根、麩胺酸根、庚酸根、己酸根、羥乙基磺酸根、異丁酸根、γ-羥丁酸根、苯基丁酸根、乳酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、羥基順丁烯二酸根、甲基順丁稀二酸根、丙二酸根、杏仁酸根、於驗酸根、破酸根、異於驗酸根、辛酸根、油酸根、草酸根、雙羥萘酸根、鱗酸根、單氫鱗酸根、二氫填酸根、正填酸根、偏磷酸根 '焦磷酸根、2_甘油磷酸根、3·甘油磷酸根、鄰苯二甲酸根、丙酸根、苯基丙酸根、丙炔酸根、丙酮酸根、奎尼酸根、水楊酸根、4_胺基水楊酸根、癸二酸根、硬脂酸根、辛二酸根、琥轴酸根、硫酸根、焦硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸根、亞硫酸氫根、氣基苯續酸根、 -95- 147828.doc 201041888 磺酸根、笨磺酸根、乙烷磺酸根（亦即乙磺酸根）、乙烷-1,2-二磺酸根、2-羥基乙烷磺酸根（亦即羥乙基磺酸根）、曱烷磺酸根（亦即曱磺酸根）、萘-1-磺酸根、萘-2-磺酸根 (亦即萘磺酸根）、丙烷磺酸根、對甲苯磺酸根（亦即甲苯磺酸根）、二曱苯磺酸根、環己基氨基苯磺酸根、酒石酸根及三氟乙酸鹽。可使用適當相應酸來製備此等醫藥學上可接受之酸加成鹽。當存在酸性官能基（諸如羧酸或酚）時之鹽亦包括驗加成鹽，諸如含有以下之鹽：节星青徽素 (benzathine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁胺、二環己胺、乙二胺、N，N|-二苯甲基乙二胺、葡曱胺、羥乙基吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、普魯卡因（pr〇caine)、鋁、鈣、銅、鐵、鐘、鎮、猛、鉀、鈉、鋅、錢及單_、二或三-烧基胺如二乙胺），或衍生自諸如L_組胺酸、L-甘胺酸' ^離胺酸及L-精胺酸之胺基酸之鹽。例如，參看及吻一 Pharmaceutical Sciences, % ，Mack Publishing Co :::P二’第1457頁，1995。可使用適當相應驗 I備此等醫藥學上可接受之鹼加成鹽。山可藉由標準技術來製備醫藥學上可接受之鹽。舉例而 i或合物之游祕形式轉料如含適當酸之水溶

3 醇，谷液的合適溶劑中，且接著藉由—I 離。在另一奋加士者镨由裔發溶液來分貝例中，可藉由在有機溶劑中應來製備鹽。若牿宗仆人队士吏游離鹼與酸反物錢，則可藉由任何適當方法 147828.doc -96- 201041888 例如用適當無機或有機來製備所需醫藥學上可接受之鹽驗處理游離酸。 (d)其他化合物形式 Ο

在式劑為固體之情況下，熟習此項技術者應瞭解，化人物及鹽可以不同晶體或多晶型形式存在，或可調配為共: 體’或可呈非晶型形式’或可為其任何組合(例如部分結晶、部分非晶型或多晶型物之混合物），所有該等形式均意欲屬於本發明及所指定式之料。在藉由添加酸/驗形成鹽時’亦即相關化合物之游離驗或游離酸分別與相應添加之鹼或添加酸形成產生離子電荷相互作用之酸/鹼反應，共晶體為在中性化合物之間形成之新穎化學物質使化合物及另一分子物質處於同一晶體結構中。在一些情況下，如本文所述之化合物與酸或鹼錯合，包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、第三丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麵胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、曱硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。當組合本文所述之化合物與酸或鹼時，較佳形成非晶型錯合物而非諸如典型鹽或共晶體 147828.doc -97· 201041888 些情況下，額外處理促進形成錯合物之型形式’諸如藉由喷霧乾燥、諸如儀壓之機械化學方法或用微波照射與酸或驗混合之母體化合物進行處理。該等非晶型錯合物提供若干優點。舉例而言，相對於游離鹼降低熔融溫度有利於額外處理，諸如熱_㈣以便進 -步改良化合物之生物醫藥性質。此外，非晶型錯合物易碎’其可改良壓縮以便將固體I人膠囊或錠劑形式中。此外，如本文所述之化合物可包括所鑑別化合物之水合或溶劑合形式以及未水合或未溶劑合形式。舉例而言，所指示化合物包括水合形式及非水合形式㈣。溶·物之其他實例包括如本文所述化合物與適當溶劑（諸如異丙醇、乙醇、曱醇、_〇、乙酸乙賴、乙酸或乙醇胺）之組合0 調配物及投藥如本文所述之化合物通常用於治療人類個體。然而，如本文所述之化合物亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症，且可藉由不同途徑投與，包括注射（亦即非經腸，包括靜脈内、腹膜内、皮下及肌肉内）、經口、經皮、經黏膜、經直腸或吸入投與。該等劑型應允許化合物到達目標細胞。其他因素在此項技術中已熟知，且包括諸如毒性及延緩化合物或組合物發揮其作用之劑型的考慮因素。技術及調配物通常可見於Remingt〇n: 〇/户/2奶似叮第 21 版 ’ Lippincott，Williams and Wilkins，

Philadelphia, PA，2005(在此以引用的方式併入本文中）。 147828.doc -98- 201041888 在-些實施例中，組合物將包含醫藥學上或賦形劑，諸‘ +古+ *又之载劑 1 h填充劑'黏合劑、崩解劑、滑動劑劑、錯合劑、辦、宜麻丨a w工1 ^m Ο

、、工選擇μ於精由特定途徑投與化合物。載劑之實例包括碳_、磷_、各種糖（諸如乳糖、葡萄糖或嚴種類型之殿粉、纖維素衍生物'明朦、脂質、月旨質體、奈米粒子及其類似物。載劑亦包括生理相容性液體作為溶劑或用於懸浮液，包括例如注射用水（WFI)之無菌溶液、鹽水溶液、右旋糖溶液、亨克氏溶液（Hankis solution)、林格氏溶液（Ringer，s soluti〇n)、植物油、礦物油動物油、聚乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠態二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉狀纖維素、粗晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯緩甲基纖維素鈉、苯曱酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸' 硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、矽酸鹽（syloid)、斯迪韋特C(stearowet C)、氧化鎂、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山偷酸甘油醋、棕網基硬脂酸甘油醋、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇（例如peg 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆（poloxamers)、聚維酮、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、褐藻酸、路蛋白、曱基丙烯酸二乙烯苯共聚物、多庫酯鈉（sodium docusate)、環糊精（例如 2-羥丙基-δ-環糊精）、聚山梨酸酯（例如聚山梨酸酯80)、溴棕三曱銨（cetrimide)、TPGS(d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀 147828.doc -99- 201041888 酸酯）、月桂基硫酸鎂、M 士土 Α 矮月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二腊肪酸醋，或聚氧伸烧基脫水山梨糖醇脂肪酸酯（例如聚氧乙稀脫水山梨糖_TweenV聚氧乙稀脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸醋(例如來自諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之脂肪酸之脫水山梨糖醇脂肪酸醋）、甘露糖醇、木糖醇'山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、乳糖單水合物或噴霧乾燥乳糖、餘、果糖、磷_、鱗酸虱一詞、磷酸三飼、硫酸約、葡萄糖結合劑、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糖糊精、聚二甲矽氧烷、聚葡萄糖、聚葡萄胺糖、明膠、HPMC(經丙基甲基纖維素）、HPC(羥丙基纖維素）、羥乙基纖維素及其類似物。在一些實施例中，可使用經口投藥。用於經口使用之醫藥製劑可調配為諸如膠囊、錠劑之習知口服劑型及諸如糖漿、酏劑及濃縮滴劑之液體製劑。如本文所述之化合物可與固體賦形劑組合，視情況研磨所得混合物，並在必要時添加適當助劑後加工顆粒混合物獲得例如錠劑、包衣錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液（例如水溶液、醇溶液或油溶液）及其類似物。特定言之，適當賦形劑為填充劑，諸如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇丨纖維素製劑’例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬龄筹澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、叛曱基纖維素鈉（CMC)及/或聚乙烯吡咯啶_(?¥1> :聚維酮）；油性賦形劑，包括植物油及動物油，諸如蔡花軒油、撖欖油或魚肝油。口服劑量調配物亦可含有崩解南I， 147828.doc •100· 201041888 諸如父聯聚乙烯吡咯啶_、瓊脂或褐藻酸或其鹽（諸如褐讓酸鈉）；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；增塑劑，諸如甘油或山梨糖醇；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖（aSpartame);天然或人造調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑；或染料或顏料，其可用於鑑別或表徵不同劑量或組合。亦提供具有適當塗層之糖衣藥九核心。為此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有例: 阿拉伯膠、滑石、i乙烯吡咯啶酮、聚丙浠酸(⑽〜叫凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適當有機溶劑或溶劑混合物。可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推合膠囊 (「膠囊錠」），以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之辦塑劑製成之軟密封膠囊。推合膠囊可含有活性成分，與^如乳糖之填充劑 '諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬r 酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，曰〇 >舌性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石堪或液體聚乙二醇之適當液體中。在：些實施例中，可使用注射(非經腸投藥)，例如肌肉靜脈内腹膜内及/或皮下注射。可將如本文所述之化,物調配於無菌液體溶液中，用於注射，較佳調配於生理相容性緩衝液或溶液中，諸如鹽水溶液、林格氏溶液。亦可在非水性溶液（諸如甘油、丙二酵、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及植物液。溶液亦可含有防腐劑，諸如㈣基苯…酯= 147828.doc 201041888 基苯曱酸丙酯、氣丁醇、苯驗、山梨酸、硫柳汞及其類似物。此外’化合物可以調配成固體形式，包括例如冷康乾燥形式，且在使用前再溶解或懸浮。在一些實施例中，可使用經黏膜、局部或經皮投藥。在如本文所述化合物之該等調配物中，使用適於渗透障壁之滲透劑。該等滲透劑在此項技術中通常為已知且包括例如用於穿黏臈投藥之膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。此外，可使用清潔劑促進滲透。可例如經由鼻用噴霧或栓劑（經直腸或陰道）進行穿黏膜投藥。藉由選擇在此項技術中已知之適當載劑，可將如本文所述化合物之組合物調配為油劑、乳箱洗劑、軟膏劑及其類似物用於局部投藥。適當載劑包括植物油或礦物油、白凡士林（白軟石壞）、分支鍵㈣或油、動物脂肪及高分子量醇（大於C!2)。在一些實施例中選擇可冷解活性成分之载劑。必要時亦可包括乳化 d穩疋劑、保濕劑及抗氧化劑，及賦予顏色或香味之試劑。用於局部施用之乳霜較佳係由礦物油、自行乳化之蜂蠟及水調配，使已溶解於少量溶劑（例如油）中之活性成分於該混合物中混合。此外，藉由經皮方式進行投藥可包含，皮貼片或敷料，諸如浸有活性成分及視情況選用之一或 :種此項技術中已知之载劑或稀釋劑的端帶。為以經皮傳非間歇的。個給樂方案中劑量投與將為連續而述=中，入劍形式投與化合物。如本文所 '^配為乾粉或適當溶液、懸浮液或喷霧劑。 147828.doc -102. 201041888 散劑及溶液可用此項技術中已知的適當添加劑調配。舉例而言，散劑可包括適當散劑基劑（諸如乳糖或澱粉）且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑，諸如酸、驗及緩衝鹽。可藉由經由喷霧器（spray)、泵、霧化器（atomizer)或喷灑器（nebulizer)及其類似物進行吸入來投與該等溶液或懸浮液。如本文所述之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松 (fluticasone proprionate)、二丙酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、布地奈德（budesonide)及糠酸莫美他松（mometasone furoate); β 促效劑，諸如沙丁胺酵（albuterol)、沙美特羅（salmeterol) 及福莫特羅（formoterol);抗膽驗劑，諸如異丙托溴錢 (ipratroprium bromide)或 α塞托錄（tiotropium);血管擴張劑，諸如曲葡斯汀（treprostinal)及伊洛前列素（iloprost); 酶，諸如DNA酶；治療蛋白質；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或RNA、siRNA ;抗生素，諸如托普黴素（tobramycin);蕈毒驗受體拮抗劑；白細胞三稀拮抗劑；細胞激素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉 (cromolyn sodium);奈多瑞爾納（nedocril sodium);及色甘酸納（sodium cromoglycate) 〇可考慮諸如化合物活性（活體外，例如化合物對目標之 IC50，或動物功效模型中之活體内活性）、動物模型中之藥物動力學結果（例如生物半衰期或生物可用性）、個體之年齡、體型及體重、及與個體相關之病症的因素藉由標準程 147828.doc -103- 201041888 序t疋待杈與如本文所述之化合物的量。此等及其他因素之重要性為一般技術者所熟知。通常，劑量將在每公斤所 ^療個體約〇.〇i至50 mg，亦或每公斤所治療個體約〇 1至 20 mg之範圍内。可使用多個劑量。如本文所述之化合物亦可與其他療法組合使用以治療同一疾病。該等組合使用包括在不同時間投與化合物及—或多種其他冶療劑’或共同投與該化合物與—或多種其他療法。在 -些實施例中，可修改組合使用之—或多種如本文所述之化合物或其他治療劑的劑量’例如藉由一般技術者所熟知之方法相對於單獨使用之化合物或治療劑減少給藥劑量。應瞭解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等 -起使用，其中可在與本文所述之化合物不同的時間（例如在短時間内，諸如在若干小時内（例如丨、2、3、肛以小時）或在較長時間内（例如卜2曰、2_4日、4_7日、卜4週乃，或與本文所述之化合物同時投與另―療法或程序。組合使用亦包括與投與次或偶爾投與之療法或醫學程序（諸如手術）¾使用，同時在另—療法或程序之前或之後短時間内或較長時間内投與本文所述之化合物。在—些實施例中’本發明提供傳遞如本文所述之化合物及一或多種藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑傳遞之其他藥物治療劑。任何投藥途徑之組合使用包括傳遞如本文所述之化合物及-！多種藉由相同投藥途徑在任何調配物中一起傳遞之其他藥物治療劑，該等調配物包括兩種化合物以使得其在投與時保持其治療活性之方式化學連接的調配物。在一 147828.doc -104- 201041888 i、樣中，另一藥物療法可與如本文所述之化合物共同投與。藉由共同投藥組合使用包括藉由相同或不同途徑投與來投與化學聯接化合物之共調配物或調配物或彼此在短時間内（例如1小時、2小時、3小時、至多24小時内）以獨立調配物投與兩種或兩種以上化合物。共同投與獨立調配物包括藉由經一裝置（例如相同吸入裝置、相同注射器等）傳遞來共同投與或彼此在短時間内自獨立裝置投與。如本文所述之化合物與一或多種藉由相同途徑傳遞之其他藥物治療劑的共調配包括將該等物質製備在一起以使得其可藉由一個裝置投與，包括將獨立化合物組合於一種調配物中或化合物經改質以使得其化學聯接而仍保持其生物活性。該等化學聯接之化合物可具有在活體内實質上保持之鍵聯或該鍵聯可在活體内斷裂而使兩種活性組分分離。實例以下提供關於本文所述之化合物之合成及使用的實例。 Q 在大多數情況下，可使用替代合成及分析技術。其他合成方法可用於以下實例中描述之化合物之合成，諸如可見於於例如美國專利申請案第11/473,347號（亦參看PCT公開案 W02007002433)、美國專利申請案第11/96〇,59〇號（公開案第2008/0167338號）、美國專利申請案第11/961，9〇1號（公開案第2008/0188514號）、美國專利申請案第11/986,667號（亦參看PCT公開案W02008064265)、美國臨時專利申請案第 61/060,418號、美國臨時專利申請案第61/〇54,445號及11(：丁專利申請案PCT/US2008/070124中之方法，該等文獻中關於 147828.doc -105- 201041888 製備化合物之方法之揭示内容在此以引用的方式併入本文中。實例意欲為說明性的且不限制或約束本發明之範疇。舉例而s，當根據特定化合物之流程方案製備其他化合物時應暸解，可改變條件，例如可使用熟習此項技術者易於獲得之替代溶劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似方面來改變溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他反應參數中之任一者。在一些實例中，由於分^ 中原子之同位素分佈，諸如具有溴或氯取代基之化合物，故關於化合物指示之質譜分析結果可能具有一個以上值。以下實例中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之環編號如下：

實例1 :合成（3_胺基-2,6-二氟·苯基）-(1H_吡咯并[Hb]吡啶-3-基）-甲酮化合物藉由以下流程製備在4位或5位經取代之（3 -胺基_2，6_二氟-苯基）-(1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮化合物。流程1

147828.doc -106- 201041888 步驟1 -製備（2,4-二氟-苯基）_胺基甲酸苯甲酯（3): 向 2,4-一氟-本胺（1，7.0 mL·，70.0 mmol)於 1 〇〇 mL二氯甲烷中之溶液中添加吡啶（11 mL，140_0 mm〇i)及氯甲酸苯曱酯（2，11.9 mL，83.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 1.5小時在真二下浪縮反應混合物且殘餘物分配於乙酸乙酯與硫酸氫鉀溶液之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過據，且濾液在真空下濃縮且自己烷中結晶，得到所需化合物 (3，15_6 g，85%)。 ❹ 步驟2 -製備（2,4-二氟-3-甲醢基-苯基)-胺基甲酸苯甲醋⑷：向圓底燒瓶中添加含（2,4-二氟-苯基）-胺基曱酸苯甲醋 (3，3.83 g，14.5 mmol)之14 8 mL四氫呋喃。冷卻溶液至 -78C且經30分鐘添加正丁基經（1.60 Μ於己烧中，191 mL，3 0.0 mmol)，接著添加1.12 mL Ν，Ν-二甲基曱醯胺。反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物傾入水中且用乙酸乙醋萃取且有機層用鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥，過 ❹ 滤’且濾、液在真空下濃縮且自乙醚中結晶，得到所需化合物（4，3.0 g ’ 71%)。步驟3 -製備{3-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基μ經基_ 甲基]-2,4-二氟-苯基}-胺基甲酸苯甲酿（6): • 向圓底燒瓶中添加含5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡。定（5， 0.524 g ’ 3·43 mmol)之5_00 mL甲醇。添加氫氧化鉀（〇.8〇〇 g， 14.2 mmol)及（2,4-二氟-3-曱醯基-苯基）-胺基甲酸苯甲醋 (4，1.02 g，3.5 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。反應混合物傾入1 N鹽酸中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗 147828.doc -107· 201041888 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾’且濾液在真空下濃縮且自乙酸乙酯中結晶’得到所需化合物（6，710 mg，46%)。 MS(ESI)[M+H+]+=444。步驟4 -製備[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_幾基）_2 4_二氟-苯基]-胺基甲酸苯甲酯（7): 向圓底燒瓶中添加含{3-[(5-氯-1Η-»比洛并[2,3-b]n比唆_3_ 基）-羥基-曱基]-2,4-二氟-苯基}-胺基甲酸苯甲酯（6，1〇1 g ’ 2.28 mmol)之5.00 mL四氫呋喃。逐份添加戴斯_馬丁 (Dess-Martin)高碘烷（1.20 g，2.89 mmol)。在室溫下搜摔反應混合物10分鐘，接著傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且遽液在真空下濃縮且藉由矽膠層析純化，得到所需化合物（7，9丨4瓜呂， 91%)。MS(ESI)[M+H+]+=442。步驟5 _%儀（3-胺基-2,6-二氟-苯基）_(5_氣_1只-。比11各并[2>3_ b] a比啶-3-基）-甲酮（8): [3-(5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶_3_羰基）_2,4_二氟-苯基胺基曱酸苯甲醋（7, 800 mg，h81 mm〇1)添加至15 〇()灿 l〇 Μ氫氧化鈉中且溫至回流隔夜。用3〇 mL水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮，得到所需化合物（8，450 mg，8丨。在步驟3中分別用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲腈、4_甲氧基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶及5_曱氧基·1Η吡咯并[2 3-b]吡啶替代5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶S，與流程丨中之方案類似地製備3-(3-胺基-2,6-二氟-苯曱醯基^札吡咯并[2,^b] 147828.doc -108- 201041888 吡啶-5-甲腈9、（3_胺基_2,6·二氟_苯基）_(4_甲氧基_1H-吡咯并P，3_b]吡啶-3-基）-甲酮1〇及（3-胺基-2,6-二氟-苯基）_(5_ 曱氧基-1H_。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱酮11 »

在步驟3中用1H-吡咯并[2,3-bj吡啶-4-甲腈替代5-氯_1H. 吡咯并[2,3-b]吡啶5 ’類似地製備3_(3_胺基_2,6_二氟-笨甲酿基比咯并[2,3-b]吡啶-4-曱腈13

得到胺基甲酸曱酯以及苯曱酯。甲酯經由步驟4繼續反應且藉由以下步驟5a使所得[3_(4_氰基_ 1H_吡咯并[2,3_b]吼 °定-3-幾基）-2,4-二氟-苯基]-胺基甲酸曱酯（12)反應：

步驟5a -繁飧胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）-lH-吡咯并 [2’3-b]吡啶 _4_ 甲腈（13): 在氡氛圍下25。(：下向含[3-(4-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]0比。定―3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-胺基曱酸曱酯（12, 0.290 g ’ 147828.doc -109- 201041888 0.814 mmol)之3.0 mL乙腈中添加碘三曱基矽烷（〇 431 mL，3.03 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜’接著濃縮且用乙酸乙酯及己烷洗滌，得到棕色固體（13 , 245 ， 79.1%純度），其未經進一步純化即使用或對其進行進一步純化。MS (ESI) [Μ+Η+]+=299·〇。如流程la所示自2,6-二氟-3-硝基-苯甲醯氯14及5_甲基_ 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶15以兩個步驟製備（3_胺基_2,6_二氟_ 苯基）-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_曱酮17。流程1 a

步驟1 _製備（2,6-二氟-3-硝基-笨基-曱基_1H-吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-基）-甲酮（16): 向 5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15 .，2.00 g，15.1 mmol)及二氣化銘（11·6 g ’ 87.2 mmol)中添力口石肖基甲烧 (63.1 mL，1.16 mol)，接著添加2,6-二氟-3-硝基-苯曱醯氣 (14，3.22 g，14.5 mmol)。反應物置放於45。(：之油浴中且攪拌3曰’接著冷卻至室溫且添加3 〇 mL甲醇。接著用2〇〇mL 乙酸乙醋及100 mL水以及1〇〇 mL 1 N鹽酸稀釋反應物，產生沈澱’收集該沈澱得到所需化合物（16，2_761 g)。再自有機層回收化合物，移除溶劑且藉由矽膠管柱層析用5至 70 /ί>乙酸乙酷之己烧溶液梯度溶離純化，再得到1 %爪吕化 147828.doc •110· 201041888 合物。MS(ESI) [Μ+Η+]+=317·9。步驟2 -製備（3‘胺基-2,6-二[笨基）_(5_甲基_11{吼略并 [2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（17): 向（2,6-二氟-3-硝基-苯基）_(5_甲其, )、T i-1H_吡咯并[2,3-b]吡咬-3-基）-甲酉同（16，1 · 165 g，3 672 m .. g mmol)中相繼添加8〇 Ο Ο mL乙酸乙酯及氯化亞錫二水合物(2 86 g，i2.6麵叫。懸浮液在65。(：之油浴中授拌18小時，接著傾人具有2〇〇虹水及200 mL飽和碳酸氫鹽之燒杯中。用矽藻土處理所得乳狀懸浮液，接著經由薄矽藻土墊真空過濾。分離所得透明濾液層且自乙酸乙酯層移除溶劑。藉由矽膠管柱層析用3〇至 100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離純化所得物質，得到含一些雜質的所需化合物。藉由矽膠管柱層析用i至60% 甲醇之二氣甲烷溶液梯度溶離再純化此物質，得到所需化合物（17，760 mg)。1H NMR與所需化合物結構一致。 MS(ESI) [M+H+]+=288.5。與流程la之方案類似地製備（3_胺基_2,6_二氟苯基H4_ 氯-1Η-°比洛并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮18

其中在步驟1中用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代5-甲基-1H-吼洛并[2,3-b]吡啶15，且在步驟ia中使用鐵替代氯化亞錫在乙醇中還原硝基化合物，且在85°c下進行反應。 MS(ESI) [M+H+]+=308.4。 147828.doc -Ill - 201041888 與流程la之方案類似地製備（3-胺基-2,6-二氟-笨基χ5_ 碘-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱酮19，

其中在步驟1中用5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代5-曱基_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 15。MS(ESI) [Μ+Η+]+=399·9。經由以下步驟3a使此化合物進一步反應得到（3-胺基-2,6-二氣_ 苯基）-[5_(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基]-甲酮21 :

步驟3a -製備（3-胺基-2,6-二氟-苯基）-[5-(2-甲氧基-嘧啶_5_ 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基]-甲酮（21): 在微波小瓶中，在22 mL 1.00 Μ碳酸鉀水溶液及18 mL 乙腈中混合（3-胺基-2,6-二氟-笨基）-(5-碘-1Η-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_ 曱酮（19，1.36 g，3.41 mmol)、2-甲氧基 0定-5-_酸（20 ’ 1.05 g，6.81 mmol)及[1，1’-雙（二苯膦基）二戊鐵]一乳纪（11)(0.25 g ’ 0·34 mmol)。在微波中1 60°C下加熱所得混合物1 5分鐘。經由薄石夕藻土層過渡所得混合物且用水及乙酸乙酯之混合物洗滌矽藻土床。分離濾液之兩個層’且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌， 147828.doc -112· 201041888 經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液在真空下濃縮。藉由急驟矽膠層析用乙酸乙醋及二氯甲烷溶離純化殘餘物，得到所需化合物（21，0.567 g)。MS(ESI) [M+H+]+=382.1。與流程la之方案類似地製備（3 —胺基_2_氟_苯基）_(5_溴_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮22，

〇其中在步驟1中用5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬替代5-甲基_ 1H-吼咯并[2,3-b]吼啶15且用2_氟_3_硝基_苯曱醯氣替代 2,6-二氟-3-硝基-苯曱醯氣14。MS(ESI) [M+H+]+=334.3 及 33 6.3。經由以下步驟3b使此化合物進一步反應得到（3_胺基-2-氟-笨基）-(5-氰基-lH-η比咯并[2,3-b]n比啶-3-基）·曱酮 23 ：

步驟3 -製備（3-胺基-2-氟-苯基）-(5-氰基_1H_吡咯并[2 3 b] 吼啶-3-基）-甲酮（23): 向小瓶中之（3-胺基-2-氟-苯基）_(5_溴比洛并[2 3_ b]吡啶-3-基）-曱酮（22，1.080 g，3·232 mmol)中添加 N，N-二曱基乙酿胺（2.90 mL’ 31.2 mmol)。藉由用氬氣鼓泡使懸浮液脫氣且在氬氣氛圍下在室溫下添加辞粉 (0.032 g，0.48 mmol)、1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵（〇〇568 g， 147828.doc • 113 · 201041888 0.102 mmol)、氰化鋅（0.223 g，19〇 mm〇1)及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(0·053 g，〇.〇52 mm〇l)。加熱混合物至 12〇°C，使得大部分固體溶解，且在12〇它下加熱混合物 2小時，接著冷卻至1 〇〇它且添加8 mL水並冷卻反應混合物至至溫。用乙酸乙酯及氯化鈉飽和水溶液萃取反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。殘餘物懸浮於乙腈中且音波處理3 0分鐘’接著藉由過濾收集沈澱物質，得到呈褐色固體狀之所需化合物（23，613 mg)。藉由矽膠層析用乙酉文乙自曰及己燒溶離再自慮液回收物質，合併適當溶離份且移除溶劑，再得到42 mg所需化合物。mS(ESI) [M+H+] + = 280.9。實例2 :合成5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶27 如流程2所示自5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶24以兩個步驟合成5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶27。流程2

步驟1 -製備5-三甲基發烧基乙炔基洛并[2,3-b]a比咬 (26)： 5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（24，0.303 g，1.22 mmol)、（三曱基石夕烧基）乙炔（25，0.210 mL，1_46 mmol)、雙（三苯基 147828.doc -114- 201041888 鱗）氯化師D_9 g，0·055 mm〇1)及峨化銅⑴(〇〇〇i9 g， .0.010 mmol)在氮氛圍下溶解於三乙胺（19虹，〇i4瓜⑷ 中。加熱所得混合物至6(rc且在氮氛圍下攪拌16小時。在真空下移除二乙胺，向殘餘物中添加3〇 mL水且用2χ2〇 mL乙醚萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。濾出固體且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙S曰及一氯甲烧溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑’得到呈固體狀之所需化合物（26， ❹ 0.237 g)。MS(ESI) [Μ+Η.]+=215·3。步驟2 -製備5-乙炔基-1Η-吡嘻并[2,3-b]吡啶（27): 5-二曱基石夕烧基乙炔基_1只-。比洛并[2,3-b] °比咬（26， 0.235 g，1.10 mm〇l)溶解於16 m；L曱酵中且添加碳酸鉀 (0-0152 g ’ 0.110 mm〇l)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著在真空下濃縮且殘餘物溶解於二氯甲院中，經硫酸鈉乾燥。濾出固體且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用 Q 乙酸乙酯及己烷溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到呈固體狀之所需化合物（27，0.155 g)。 MS(ESI) [M+H+]+=143.3。實例3 :合成5-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶32 如流程3所示自5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶24以三個步驟合成5-(3-曱氧基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 32 ° 147828.doc -115· 201041888 流程3

步驟1 -製備1-苯績醯基·5_蛾-1H-°比略并[2σ比咬（29): 在圓底燒瓶中組合5-峨-1Η- °比嚷并[2,3-b] °比η定（24， 0.521 g，2.13 mmol)、溴化四-Ν-丁基銨（0.0689 g，〇 214 mmol)及 5.00 Μ 氫氧化鈉水溶液（5.50 mL，〇_〇275 mol)。在至溫下逐滴添加含本石頁酿氣（28，0.327 mL，2.56 mmol) 之5.0 mL四氫呋喃。在室溫下授拌反應物隔夜且分離兩個層。水層用乙酸乙酯洗滌且合併之有機層相繼用1 Μ碳酸氫納水 >谷液及水洗滌。有機層用鹽水洗務且經無水硫酸鈉乾燥’接著過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯及二氯甲烷溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物（29，0.702 g)。步驟2 -製備1-苯磺醯基_5_(3_甲氧基-丙小炔基）_1}{_吡〇各并[2,3-b]吼唆（31): 卜本％醯基-5-埃-1Η-α 比各并[2,3-b]Dtb 咬（29，0.482 g， K23 mmo1)、3-曱氧基-丙炔（30，0.127 mL，1.48 mmol)、雙（三笨基膦）氣化鈀（Π)(0.039 g，0.056 mmol)及碘化銅 σ)(〇·〇〇2〇 g，〇.01〇 mmol)在氮氛圍下溶解於19 mL三乙胺 147828.doc • 116- 201041888 中。加熱所得混合物至60°c且在氮氛圍下攪拌丨6小時。在真空下移除二乙胺且向殘餘物中添加3〇 mL水且用 mL乙醚萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯及二氣甲烷溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。步驟3 -製備5-(3-甲氧基-丙炔基）_1Η·吡咯并[2,3_b]吡唆 (32): ❹ 奸 1-苯績SS基-5-(3-甲氧基-丙炔基吡咯并[2,3吨]吡啶（31，0.541 g，1.66 mmol)在氮氛圍下溶解於13 mL四氫呋喃中且添加9_12 mL 1.00 μ氟化四正丁基銨之四氫呋喃溶液。在氮氛圍下室溫下攪拌所得溶液3小時。用水淬滅反應且分離兩個層。水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，接著過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯及二氯甲烷溶離純 Q 化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物（32，0.215 。與流程3中之方案類似地製備二乙基-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]n比啶_5_基）-丙-2-炔基]-胺33

其中在步驟2中用：乙基·丙_2•快基·胺替代％甲氧基_丙块 30 ° 147828.doc -117- 201041888 實例4:合成5_(111_咕洛并[2,3-1)]吡啶-5-基）-咐1咬-2-甲暖乙基醯胺38 如流程4所示自5-溴-吡啶-2-甲酸34以兩個步驟合成5, (1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-吡啶-2-曱酸乙基醯胺38。流程4

步驟1 -製備5-溴-吡啶-2-甲酸乙基醯胺（36):

5-溴比咬-2-曱酸（34 ’ 0.417 g ’ 2.06 mmol)溶解於 19 mL 四氫呋喃中。添加N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.633 g ’ 3.30 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（181 mL ’ 10.4 mmol)及 1-羥基苯并三唑（0.363 g，2.68 mmol)，隨後添加2.00 Μ乙胺之四氫呋喃溶液（35，1 2〇 mL，2 4〇 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物隔夜，接著添加^ $ mL 一曱基曱醯胺且再攪拌4小時。將所得混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑’得到所需化合物（36，163 mg)。MS(ESI) [M+H+]+= 229.29, 23 1 3。步驟2 _製備吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基）_吡啶-2_甲酸乙基醯胺（38): 147828.doc -118· 201041888 5-(4,4,5,5-四甲基-[ι，3,2]二氧硼咮_2_基）_1H_吡咯并 [2,3-b]0比啶（37，0.424 g ’ 1·74 mmol)、5-溴比咬甲酸乙基醯胺（36 ’ 0.159 g，0.694 mmol)及肆（三苯基膦）絶 (0)(0.016 g，0.014 mmol)混合於 1.00 Μ 碳酸鉀水溶液（42 mL，4.2 mmol)中。在80°C下加熱反應混合物隔夜。分離兩個層且水層用乙酸乙酯萃取◦合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物（38，200 mg)。MSCESI：) [M+H+]+=267_2。根據流程4中之方案製備5_(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基）_ 吡啶-2-曱酸甲基醯胺39及5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-吡啶-2-甲酸環丙基醯胺40，

其中在步驟1中分別用氯化甲基銨及環烷基胺替代乙胺 35»MS(ESI)[M+H+]+=253.1(39；^279.1(40)。實例5 :合成5-[6-(3-甲氧基-丙基）-啦啶-3-基】洛并 [2,3-b] »比咬 44 如流程5所示自2,5_二溴-吡啶41以三個步驟合成5_[6_(3_ 甲氧基-丙基）-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44。 147828.doc -119- 201041888 流程5

步驟1 _製備5-溴-2-(3-甲氧基-丙-i-块基）_B比咬（1⑽）： 2,5-一溴-η比唆（41，4.64 g，19.6 mmol)、3-曱氧基-丙炔 (30，1.66 mL，19.7 mmol)及碘化銅⑴（〇〇84 g，0 44 mmol)於61.6 mL三乙胺中之溶液用氮淨化，且在〇〇c下添加雙（二苯基膦）氯化把（II)(0 3 1 g，0.44 mmol)。在（TC下攪拌所得混合物1小時’接著在室溫下攪拌丨小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，接著用水及鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯及己烷溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑’得到所需化合物（42，2 64 g)。步驟2 -製備5-[6-(3-曱氧基-丙小炔基）·吡啶冬基]_11{_0比嘻并[2,3-b]吼啶（43): 5-(4,4,5,5 -四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-1H- °比咯并 [2,3-b]吡啶（37，0.998 g，4_09 mmol)、5-溴-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-吡啶（42，0.616 g，2.72 mmol)及肆（三苯基膦）把（0)(0.157 g，0_136 mmol)混合於 8.2 mL 1.00 Μ 碳酸鉀水溶液（8.2 mmol)及22 mL四氫呋喃中。在80°C下加熱所得混 147828.doc -120* 201041888 合物。添加乙酸乙酯及水，且分離兩個層。水層用乙酸乙 6旨萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物 (43，565 mg)。MS(ESI) [M+H+]+=264.3。步驟3 -製備5-[6-(3-甲氧基·丙基）_吡啶基]_1H_吡咯并 [2,3-b] HL· 啶、44): 5-[6-(3-曱氧基-丙_ι_炔基）_吡啶咯并[2 3讣] 吡啶（43，0.534 g，2·03 mmol)溶解於8.1 mL曱醇中。添加氫氧化鈀（0.028 g，（K2〇 mm〇i)，且在氫氛圍下攪拌所得混合物幾小時，接著經矽藻土床過濾。濾液在真空下濃縮。藉由石夕膠急驟層析用乙酸乙酯及己烷溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物 (44 ’ 419 g)。MS(ESI) [M+H+]+=268.3。根據流程5步驟1及2之方案製備二乙基-{3_[5_(1h_吡洛并[2,3-b]吡啶-5-基）_吡啶_2_基卜丙_2_炔基卜胺45，

其中在步驟1中用—乙基-丙-2 -炔基-胺替代3 -甲氧基-丙炔 30。MS(ESI) [Μ+Η+]+=305·3。實例6 :合成二甲基_{3_【5_(1Η-吡咯并【23_b]吡啶_5·基）_ 痛咬-2-基氧基】-丙基卜胺49 如流程6所示自5_溴_2·氯-嘧啶46以兩個步驟合成二甲 147828.doc • 121 - 201041888 °定-2-基氧基]_丙流程6 46

甲基-胺步驟1 (48)： -製備[3-(5-溴-嘧啶_2_基氧基）_丙基] …下向3-(二甲胺基η-丙醇(47,3〜，284 匪〇丨）於10灿無水四氫吱喃中之溶液中添加氫化納㈣784 mm♦叫鐘後，添加5|2备= Μ ’ 0.500 g ’ 2.58 mmGl)且在室溫下授拌混合物⑹、時。向此混合物中添加約此餘和氯化錄，且用乙酸乙西旨處理反應物且過據。在真空下自瀘、液移除溶劑，接著添加乙醚，在真空下移除溶劑且重複2次。所得殘餘物用四氫呋喃/乙腈溶解且過濾。向濾液中添加矽膠且在真空下移除溶劑，接著藉由矽膠層析相繼用丨至…/。甲醇之二氯Τ烷溶液及2〇%甲醇之二氣甲烧溶液溶離純化。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所需化合物（48，259 MS(ESI) [M+H+]+=261.9。步驟2 _製備二甲基-{3-[5_(ih-吡咯并[2J_b]吡啶基卜瘦咬-2-基氧基]-丙基}-胺（49): 在圓底燒瓶中，[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-丙基]_二甲基_ 胺（48，259 mg，0.996 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基 _[ι，3,2] 147828.doc -122- 201041888 一乳硼咮-2-基）-1H-Dit π各并[2,3_b]。比 π定（37，364 mg，1.49 mmol)、肆（三苯基膦）把（0)(57.5 mg，0-0498 mmol)及峨化四正丁基銨（37 mg，0.10 mmol)混合於6 mL 1.00 Μ碳酸钟水溶液（6.0 mmol)及12 mL四氫呋喃中。在70°C下加熱所得混合物隔夜。分離兩個層且水層用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥’過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析用至多30〇/〇曱醇之一氯甲烧溶液溶離純化粗物質。合併適當溶離份且在真空下濃縮’接著在新管柱上用含8%三乙胺之15%甲醇之乙酸乙醋溶液溶離進一步純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需化合物（49，76 mg)。MS(ESI) [M+H+]+=298.0。實例7 :合成丙烷-1-磺酸【3-(5-溴-1H-吡咯并【2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基卜醢胺56 如流程7所示自2,4-二氟-苯胺1以5個步驟合成丙烷_丨_續酸[3-(5-溴- lH-n比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2,4-二氟_苯基μ 酿胺56。流程7

147828.doc •123· 201041888 步胺mn f酸苯甲醋腎. 在氮氛圍下向經乾冰,丙_浴冷卻之含2,4-二敗-苯胺（1 ’ 5.U mL’ 50.7mmol)之四氫^南⑽叫中緩慢添加正丁基链（1.6〇 M於己炫 +，34.0 mL，54.4 mm〇1)。3〇分鐘後，向反應物中緩慢添加“^氯二曱基-石夕烧基^乙烷 (11.5 g，53.4 mmol)溶解於四氫呋喃（4〇.〇 mL)中之溶液。 H、時後’向反應物中緩慢添加正丁基鐘（1 6G M於己院中，31.9 mL，51.0 mm〇1)。在_78cc下攪拌反應物3〇分鐘且接著溫至室溫保持40分鐘。冷卻反應物至—冗^，接著緩k添加正丁基經（1·60 Μ於己烷中，35」mL，56 2 mmol)。70分鐘後，向反應物中添加氯曱酸苯曱酯（7 97 mL , 55.8 mmol)。在-78°C下攪拌反應混合物隔夜’接著添加2 N HC1(120 mL)。使反應物溫至室溫保持2小時。分離有機層。用碳酸鉀鹼化水層且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷20%)分離所需化合物，得到無色油狀物（50 ’ 10.6 g，79.7%)。MS(ESI) [M+H+]+=264.1。步驟2 -製備2,6-二1-3-(丙燒-1-績醯胺基）_苯甲酸苯甲酯 (52)：向含3-胺基-2,6-二氟-苯曱酸笨曱酯（50，6.00 g，22.8 mmol)之二氯甲烷（150 mL)中添加。比唆（2.76 mL，34.2 mmol)及丙烧-1-項醯氯（51 ’ 3_80 mL，33·8 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 147828.doc -124- 201041888 濃縮。藉由矽膠管柱層析分離所需化合物，得到無色油狀物（52 ’ 7.0 g，83.1%)。MS(ESI) [M+H+]+=370.1。步驟3 -製備2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基^苯曱酸: 向含2,6-二氟-3-(丙烷_ι_磺醯胺基）_苯甲酸苯甲酯（52， 2.0 g，mmol)之甲醇（3〇 mL)中添加20%碳上氫氧化鈀（1()〇 mg)。在1 atm氫氛圍下攪拌反應物15分鐘。過濾反應物且在真空下濃縮滤液’得到所需化合物。步驟4 -製備2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）_苯甲醯氯斤久、：向2,6-二氟_3_(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲酸（53 , 1.50 g， 5_4 mmol)中添加甲苯（7·〇 mL)及亞硫醯氯（15 〇 mL，〇 21 mmol)。加熱反應物至回流保持3小時。濃縮反應物得到粗化合物’其用於下一步驟。步驟5 -製備丙烧-1-續酸[3-(5_溴比σ各并[2,3-b] a比咬-3-幾基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（56> : 在低於5°C下於氮氛圍下向三氣化鋁（8 89 g，66.7 mmol) 中添加二氯甲烷（150 mL)。向此混合物中添加含5溴-1H_ 比 0各并[2,3-b]n 比0定（55，1.64 g，8.34 mmol)之二氯曱烧（20 mL)。攪拌反應物60.〇分鐘且添加含2,6_二氟_3_(丙烷續醯胺基）-笨甲醯氣（54，3.50 g，Π.8 mm〇1)之二氣曱烷（2〇 mL)。攪拌反應物6小時且溫至室溫隔夜。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙醋萃取。有機層經無水硫酸納乾燥，過濾且漢縮。藉由石夕膠管柱層析（二氯曱烧/曱醇5。/〇)分離所需化合物’得到白色固體（56 ’ 1.2 g，31。 [Μ+Η+]+=460·0, 462.0。 147828.doc -125- 201041888 實例8 :合成丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-甲醯基-苯基）-醯胺58 如流程8所不自2,4 -二氣苯胺1以兩個步驟合成丙烧-1 -續酸（2,4-二氟-3-曱醯基-苯基）-醯胺58。流程8

步驟1 -製備丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-苯基）-醯胺（57) 在氮氛圍下向含2,4-二氟-苯胺（1，3.0 mL，29.8 mmol) 之四氫呋喃（50 mL)中添加三乙胺（9.13 mL，65.5 mmol)及丙烧-1-石黃醯氯（51，2.90 mL，25.8 mmol)。在室溫下授拌反應物隔夜。將反應物傾入1 M HC1中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮渡液得到化合物（57 ’ 2.0 g，28%)，其用於下一步驟。步驟2 -製備丙烷-1-磺酸（2,4_二氟醯基-苯基）_醯胺 (58)：在氮氛圍下向在- 78C丙鲷/乾冰浴中冷卻之含丙烧_ι_石黃酉夂（2,4-·一乳-本基）_酸胺（57’ 1.5 g，6.38 mmol)之四氫°夫0南 (10mL)中添加一異丙胺基鐘（0·80 1VI於四氫〇夫喃中，24 mL 自正丁基裡及二異丙胺新近製備）。3〇分鐘後，向反應物中逐滴添加N，N-二甲基-曱醯胺（542 ，7.018 mmol)。在-78°C下攪拌反應物30分鐘且接著溫至室溫保持4〇分鐘。將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗 147828.doc -126- 201041888 滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由石夕膠管層析用5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化得到淡黃色固體 (58，300 mg，18%)。MS(ESI)[M-H+r=262.3。與流程8之方案類似地製備2-甲基-丙烷-1-磺酸（2,4_二氟-3-曱醯基-苯基）-醯胺59，

〇其中在步驟1中用2-甲基-丙烷-1-磺醯氯替代丙烷_1_磺醯氯 51 ° 實例9 :合成丙烷磺酸（2-氟-3-甲醯基-苯基）-醢胺67 如流程9所示自4-氣-2-氟-笨胺60以7個步驟合成丙烷磺酸（2-氟-3-曱醯基-苯基）_醯胺67。流程9

步驟1 -製備3-胺基_6_氯_2_氟-苯甲酸苯甲酯（61): 在II氛圍下向經乾冰/丙酮浴冷卻之含4-氣-2-氟-苯胺 (60 6.30 mL ’ 57.0 mmol)之四氫0夫喃（300 mL)中緩慢添 147828.doc •127· 201041888 加正丁基鐘（2.50 Μ於己烷中，24.4 mL)。20分鐘後，向反應物中緩慢添加1，2-雙-(氯-二甲基_矽烷基）_乙烷（12 9 g， 60.0 mmol)溶解於四氫呋喃（4〇〇 mL)中之溶液。1小時後’向反應物中緩慢添加正丁基鋰（2 5〇 Μ於己烷中，25.0 mL)。在-78°C下攪拌反應物20分鐘且接著溫至室溫保持6〇为紅。冷卻反應物至_78 ς，接著緩慢添加正丁基链（2 5〇 μ 於己烷中，26.0 mL)。80分鐘後，向反應物中添加氯曱酸苯曱酯（10.0 mL，70.0 mmol)。在-781下攪拌反應混合物隔夜，接著添加水（80 mL)及濃鹽酸（25 mL)。使反應物溫至室溫保持2小時。分離有機層。用碳酸鉀鹼化水層且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗蘇，經無水硫酸鈉乾燥’過渡且濃縮。藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧 20%)分離所需化合物’得到無色油狀物，u s g， 78.3%)。MS(ESI) [M+H+]+=280_0。步驟2 -製備6-氯-2-氟-3-(丙烧-1-續醯胺基）_苯甲酸苯甲 m(62)：向含3-胺基-6-氯-2-氟-苯甲酸苯曱酯（61，1.20 g，4.3 mmol)之二氯甲烧（28 mL)中添加〇比咬（0.52 mL，6.4 mmol) 及丙烧-1-績酿氣（51，0.685 g，4.8 mmol)。在室溫下授拌反應物隔夜，接著傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析分離所需化合物，得到無色油狀物（62，960 mg， 58.0%) 〇 MS(ESI) [M-H+] =384.1 〇步驟3 -製備6-氣-2-氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基y苯曱酸（63): 147828.doc •128- 201041888 向含6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱酸苯甲酯（62， 6.00 g，15.6 mmol)之四氫α夫喃（100 mL)中添加1_〇 Μ氫氧化鉀水溶液（1 〇〇 mL)。加熱反應物至回流隔夜。將反應物傾入水中，用1 N鹽酸酸化至pH 2且用乙酸乙.酯萃取。有機部分經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體 (63，3.95 g，85_8%)。步驟4 -製備2-氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱酸（64): 向含6-氯^-3-(丙烧-1-石黃酸胺基）-苯曱酸（63，0.69 g， 2.3 mmol)之甲醇（1〇 mL)中添加20%碳上氫氧化鈀（200 mg)。在50 psi氫氛圍下攪拌反應物2小時。過濾反應物且濃縮，得到所需化合物。MS(ESI) [M-H+]-=260.1。步驟5 _製備2-氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）_苯甲酸甲酯（6S): 在氮氛圍下向含2-氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲酸（64， 5·〇5 g，0.0193 mol)之二氣甲烷（1〇〇 mL)中添加N，N_二甲基甲醯胺（0.075 mL，0.97 mmol)。用冰/水冷卻反應物，接著緩慢添加乙二醯氯（2.〇〇 Μ於二氣甲烷中，10.8 mL， 21·6 mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物3〇小時。用冰/水冷卻反應物，接著緩慢添加甲醇（36 〇 mL，〇 89 m〇1)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物且藉由矽膠管柱層析用 30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到4〇g粗白色固體。步驟6 -製備丙烷-1-磺酸(2_氟羥甲基-苯基醯胺（66): 在室溫下於氮氛圍下向含2_氟_3_(丙烷_丨_磺醯胺基）_笨甲酸甲醋（65 ’ 3·80 g，13.8 mmol)之四氫吱嚼（133 mL)中添加四氫鋁酸鋰（1.00 M於四氫呋喃中，2〇〇，2〇〇 147828.doc ，129- 201041888 mmol)。在室溫下攪拌反應物8小時，接著添加ι〇 § Ν_4·10Η2〇。12小時後，過滤反應物，濃縮且藉由石夕膠管柱層析用5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化，得到白色固體（66，3.0 g，87.9%)。步驟7 _製備丙烷-1-磺酸（2_氟_3_甲醯基-苯基）_醯胺（67): 向含丙烷-1-磺酸（2-氟-3_羥曱基_苯基）—醯胺（66，〇 2〇呂， 0.81 mmol)之四氫呋喃（5.0 mL)中添加戴斯_馬丁高碘烷 (〇-377g，〇·89 mmol)。在室溫下攪拌反應物1〇分鐘接著傾入水中且用乙酸乙醋萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。浪縮濾液且藉由矽膠管柱層析用2〇%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到白色固體（67，1〇〇 mg，5〇〇%)。 MS(ESI) [M-H+]+=244.1。實例10 ·合成2-甲基-丙烷磺酸【3 (5_溴1H吡咯并【2 3_ b]吡啶-3-羰基）_2,4_二氟·苯基卜醯胺的如流程10所示自5_溴-1H_吡咯并[2,34]吡啶55以兩個步驟。成2-曱基-丙烷_丨_磺酸[3_(5_溴_1Η_α比咯并[2,3_b]吡啶_ 3-&基）-2,4-二氟-苯基]_醯胺69。流程10

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147828.doc 130- 201041888 步驟1 -製備2-甲基-丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b] 0比〇定-3-基）-經基-甲基]_2,4-二氣-本基}-酿胺（68): 在反應小瓶中組合5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（55，287 mg ’ 1.46 mmol)、2 -甲基-丙炫>-1-石黃酸（2,4-二氣-3-甲酿基-苯基）-醯胺（59，445 mg，1.60 mmol)及氫氧化鉀（246 mg， 4.3 8 mmol)與7 mL甲醇且在室温下攪拌隔夜。組合反應物與乙酸乙酯及氯化鈉飽和水溶液且進行萃取。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。殘餘物用75 mL含5°/〇三氟乙酸之乙腈：水（4:1)處理且在室溫下攪拌隔夜。組合反應物與乙酸乙酯及氯化鈉飽和水溶液且進行萃取。有機層用水、鹽水洗務且經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮，得到所需化合物（68，618 mg)。步驟2 -製備2_甲基-丙烧-1-續酸澳-1H-。比洛并[2 °比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（69): 在圓底燒瓶中，2-曱基-丙烷_1_磺酸{3_[(5-溴_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-羥基_甲基]_2,4_二氟-苯基卜醯胺（68， 618 mg，1.30 mm〇l)溶解於20 mL四氫呋喃中，且添加戴斯-馬丁兩磁烧（555 mg ’ 1.3 1 mmol)。在室溫下授拌反應物3 0分鐘’接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，接著用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷及甲醇溶離純化粗物質。收集適當溶離份且在真空下濃縮，得到所需化合物（69，257 mg)。MS(ESI)[M-H+]-=469.9, 471.9。 147828.doc -131 . 201041888 與流程10之方案類似地製備丙烷-i_磺酸[2_氟_3-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺70，

其中在步驟1中用5-碘-1Η-»比咯并[2,3-1>]«比啶24替代5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶55且用丙烷-1-磺酸（2-氟-3-曱醯基_ 苯基）-醯胺67替代2 -甲基-丙炫-1-績酸（2,4 -二氟-3 -甲酿基_ 苯基）-醯胺59。實例11 :合成N-【2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并【2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基】-3-氟-苯磺醢胺P-2016 如流程11所示自（3-胺基-2,6-二氟-苯基）-(5 -曱基-1H-0比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮17以一個步驟合成N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-lH-η比咯并[2,3-13]°比啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺P-2016。流程11

步驟1 -製備N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2016): 向含（3-胺基-2,6-二氧-苯基）-(5-甲基-出-0比。各并[2,3-1>] 0 比咬-3-基）-曱酮（17，20 mg，0.07 mmol)之〇.5 mL 四氫吱 147828.doc •132· 201041888 喃及吡啶（50 μι ’ 0.62 mmol)中添加4-氟-苯磺醯氯（71， 20.4 mg，0.105 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮混合物，且粗乾燥物質溶解於0.5 mL二甲亞砜中’且藉由逆相HPLC(用0.1%三氟乙酸水溶液及〇.1%三氟乙酸之乙腈溶液溶離，40分鐘内乙腈自20%至1 〇〇%，每分鐘20 mL)純化。合併適當溶離份且在減壓下移除溶劑，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+=445.9。 • 與流程11之方案類似地製備其他化合物，其中最佳反應

Cl 條件可在反應之時間及溫度方面以及用於純化所需化合物之層析條件方面具有變化。視情況用（3_胺基_2,6-二氟-苯基）-(5-(2-曱氧基鳴咬-5-基）-1Η-。比p各并[2,3-b]0比唆-3-基）· 甲_、（3-胺基-2,6-二氟-苯基）-(5 -氯- lH-°比口各并[2,3-b] °比啶-3-基）_甲酮、（3_胺基_2,6-二氟_苯基）_(5_氰基_m•吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-甲酮、（3-胺基_2,6-二氟-苯基）_(5••曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_甲酮、（3_胺基_2 6_二 ❹ 氟-笨基）-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）-曱酮、 (3-胺基_2,6-二氟-苯基）-(4-亂基- lH-n比b各并[2,3_b]吼。定-3_ 基）-甲酮或（3-胺基-2,6-二氟-苯基）-(4-氯比洛并[2,3-b] °比咬-3-基）_甲酮（如實例1所描述製備）替代（3_胺基_2,6_二氟-苯基）-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]咣啶_3_基）_甲酮17及/ 或用適當磺醯氯替代4-氟-苯磺醯氯71來執行反應。藉由此程序製備以下化合物： N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）_2,4_二氟_苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2002) ’ 147828.doc -133- 201041888 N-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2003)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2009)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2010)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2011)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2014)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（卩-2015)， N-[3-(4-氯-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2017)， N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2018)， N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2019)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2020)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2021)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2022)， 147828.doc -134- 201041888 N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2023)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-幾基;)_ 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P_2〇24)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟_ ’ 苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2029)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]咄啶_3_羰基）-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2031)， ® N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2033)， N-[3-(4-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟· 苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2036)， N-[3-(4 -氣基略并[2,3-b]D比咬-3 -幾基）-2,4-二氟 _ 苯基]-2,6-二氟-苯磺醢胺（P-2037)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-_ 苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2039)， N-{2,4 -二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘯咬-5-基）-1Η-°比》各并[2,3_ b]。比啶-3-羰基]-笨基}-2-氟-笨磺醯胺（P-2041)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基咬-5-基）-1Η_ο比0各并[2,3· • b]。比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2042)， 1^-{2,4-二氣-3-[5-(2-甲氧基-嘴唆-5-基）-111-0比嘻并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2043)， ]^-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-〇密唆-5-基）-111-°比|1各并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺醯胺（P-2045)， 147828.doc •135- 201041888 N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-苯磺醯胺（P-2046)， N-[3-(5-氰基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2051)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）-2-氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（？-2052)， N-[3-(5-氰基-1H- α比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（？-2054)， N-[3-(5-氰基-1H-"比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-苯磺醯胺（Ρ-2056)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，吡啶-3-磺酸[3-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2071)， D比0定-3 -石黃酸[3 - (5 -鼠基-1Η -π比洛弁[2，3 - b ] °比唆-3 - _炭基）_ 2.4- 二氟-苯基]-醯胺（卩-2072)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2073)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2074)，吼啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）- 2.4- 二氟-苯基]-醯胺（P-2077)，及 147828.doc •136- 201041888 吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1Η-α比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）_ 2-氟-苯基]-醯胺（P-2086)。

下表說明用於製備所需化合物（第4欄）之1H_吡咯并 b]吼唆（第2攔）及磺醯氣 L 第5櫚提供質量觀測值。 1攔提供化合物編號且

147828.doc •137- 201041888 1Η-°Λσ各并 [2,3-b]吼啶續si氣化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2017 N K ci_f~0 0/ ή^Ν-i-p 465.9 P-2018 A Cl_?~0 0 V、。r 483.9 P-2019 n n 0 V、。 465.9 P-2020 ?NV^ Cxs f NHz ει_Ι·〇 0广 CN 〇V-\ } 〇 457.1 P-2021 N H ci_I^O Ή 0^NtP 461.9 P-2022 rt^NH2 N H 0 kN^N O F 479.9 P-2023 ώ^ΝΗ2 N K 0 Ί 〇 Π 461.9 P-2024 NH2 0广 463.9 P-2029 NCYy^F nh2 ncT3^n-1^ 474.7 147828.doc -138- 201041888

1H-吡咯并 [2,3-b]° 比咬石黃醯氣化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2031 N H Ή kN^N O / 479.9 P-2033 f NHs 0广〇 F广 483.9 P-2036 ?NV〇 Cri ^ nh2 N H C|_?~0 0 kN^N 〇 F厂 475.1 P-2037 ?NV^ Cxi F NHz N H 0厂 cn °y-Cj 〇 C^C〇^N~!-0 Ί 0 F Π 474.7 P-2039 Cri f NHs ci- 0 Ί 〇 Π 457.1 P-2041 νΛυΓγνη2 N H ci_l~0 〇F” N S 539.9 P-2042 N B 〇 1 H F 558.0 P-2043 N 9 °FW N Κ 0〆 558.0 P-2045 Tj^〇NH2 N H 0 々 0 539.9 147828.doc 139- 201041888 1H-吡咯并 p，3-b]n 比啶石黃醯氯化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2046 m2 ci_fO 0 kN^~N 0 Π 437.5 P-2051 Ncn^TNH2 N K °/=\ ci_^~0 〇广 ncx^X^A-^> kN^N 〇 F卜 439.1 P-2052 ncT^tTPnh2 9>, 0、 N K 〇 F 457.1 P-2053 NCtT^^NH2 a- 0 NCXyX^»A~0 〇 ri 438.7 P-2054 NC^T?NH2 Ή N H 0〆 457.7 P-2056 ncT^T^f nh2 ci_!^Q 0 ncttT^n-1-o kN^N 〇 Π 420.9 P-2069 N K cii~Q 丨H 429.1 P-2071 c'YyVf^ nh2 V丄nh -〇^|Q _ H 448.8 P-2072 NCY^PnH2 c'~l~Q nc^n-K) 1 H 439.9 P-2073 麻2 N H c|-|-Q kN^N 0 n 445.1 147828.doc -140- 201041888 1Η-°比略并 [2,3-b]°tb°^ 橫酿氯 ----- 化合物 MS(ESI) [m+hY 觀測值 P-2074 WF NHz Η c'~lQ 448.7 P-2077 麻2 Ν ίΐ Cl~l^ Η 439.9 P-2086 NCr^叫 N κ ci-k} w H 421.9 實例12 :合成丙燒續酸{3-[5-(6-氣-β比咬-3-基）-1Η-β比洛并[2,3-b】吡啶-3-羰基】-2,4-二氟-苯基卜醯胺Ρ_2154 如流程12所示自丙烧_ι_績酸[3-(5-漠-1Η-β比11 各并[2,3-b] 。比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺56以一個步驟合成丙炫-1-績酸{3-[5_(6_ 氣-吼咬 _3_基）-lH-^b B各并[2,3_b]°比咬 _3_羰基]-2,4-二氟-苯基丨·醯胺p_2i54。流程12

步驟1 -製備丙烷-卜磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]。比啶_3_羰基]_2>4_二氟-苯基醢胺（ρ·2154): 稱量丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-幾 147828.doc -141 · 201041888 基）-2，4 - 一氣-苯基]-酿胺（56’ 10 mg，0.022 mmol)裝入 5 mL微波小瓶中且與6_氣-吡啶-3-蝴酸（72，4.4 mg，0.028 mmol)組合’接者添加6〇〇乙赌及500 pL 1 Μ碳酸斜及一藥匙尖量（約1 mg)之[1，1，，-雙（二苯膦基）-二茂鐵]二氯鈀 (II)。在160°C下於微波中照射反應混合物5分鐘。用100 μι乙酸中和溶液且將所有物質轉移至4 mL小瓶中，且在真空中移除溶劑。粗物質溶解於400 pL二曱亞砜中且藉由逆相HPLC(用0.1 %三氟乙酸水溶液及〇.1 %三氟乙酸之乙腈溶液溶離，16分鐘内乙腈自20%至100%，每分鐘6 mL)純化。合併適當溶離份且在減壓下移徐溶劑，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+=491.1。與流程12之方案類似地製備其他化合物，其中最佳反應條件可在反應時間及溫度方面變化，或替代使用肆（三笨基膦）鈀（0)作為催化劑，以及在用於純化所需化合物之層析條件方面具有變化。視情況用適當晒酸替代6-氯-吼咬_ 3-M酸72及/或用適當5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物替代丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-酷胺56來執行反應。藉由此程序製備以下化合物：丙烧-1-石黃酸{2,4 -二氣- 3- [5-(6-^-π比0定-3-基比σ各并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2155)， N-(4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-π比咯并[2,3-b]°比啶-5-基}-苯基）-乙醯胺（P-2161)，丙炫1_ 1 -石黃酸[2，4-二氣-3- (5-°密°定-5-基-1H -°比β各并[2,3-b] 147828.doc • 142- 201041888 吼啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2162)，丙烧_ 1 -命酸{2,4 -二氣- 3- [5-(2 -氣-°比。定-3-基）-1Η -°比洛并 [2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2164)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-甲烷磺醯胺基-苯基）-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-lH-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}_苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶—5-基}-：^-甲基-苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-bp比啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2168)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-曱烷磺醯胺基-苯基）-1Η-0比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2169)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2172)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶_3·羰基]-苯基}-醯胺（P-2174)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[1-(2·嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡 0坐-4-基]-1H-。比洛并[2,3-b]。比咬-3-羰基}-笨基）-醯胺（P_ 2177) ，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二曱胺基-丙氧基）-°比啶-3-基]一 1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基}-2,4-二氟-笨基）-醯胺（ρ· 2178) ，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡 147828.doc -143- 201041888 咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2183)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-。比咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2184)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]_1^1-°比咯并[2,3-b]° 比啶-5-*}-N，N-二甲基-苯磺醯胺（P-2185)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2187)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(5-曱烷磺醯基比啶-3-基）-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2188)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-曱基硫基-嘧啶-5-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2189)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苯曱基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2190)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2192)， N-(5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醢胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[Hb]吡啶_5·基}-吡啶_2-基）-乙醯胺（P-2193)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]n比啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2194)，丙烧-1-確酸{3-[5-(2-二甲胺基-0¾0定-5-基）-1Η-π比σ各并 [2,3-1)]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？_2196)，丙烧-1-續酸{2,4-二氟-3-[5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基）-111-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2197)， 147828.doc -144- 201041888 丙烧-1-續酸{3_[5_(2,4_二甲氧基密咬-5_基）_1只-°比°各并 [2,3-b]吼啶-3-獄基]-2,4-二氣-苯基卜醯胺（P-2199)，丙烧-1-石黃酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基-鳴唆-5-基）-出-°比〇各并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2211) ’ 丙烧-1-石黃酸{2,4-二氟- 3-[5-(6-甲基比°定-3-基比b各并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-22l3)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-笨基}-醯胺（卩-2214)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙烷磺醯基-苯基）-1Η-°比咯并[2,3_ b]咐啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基卜醯胺（p_2218)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟_3_[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基）-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3_羰基]_苯基卜醯胺（P-2219)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷_1_磺醯胺基）_苯曱醯基]-1只-吼咯并[2,3-b]°比咬-5-基}-D比咬_2_曱酸醯胺（P-2220)，丙燒-1-確酸（2,4-二氟_3_{5_[4-(丙烷-2-確醯基）-苯基]- 1Η-η比咯并[2,3_b]吡啶_3羰基丨苯基）_醯胺（p_2223)，丙烷-1-磺酸{2,4-二敦_3_[5_(3_曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吼咯并[2,3-bp比啶-3-羰基卜苯基卜醯胺（p_2228)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6_二曱胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并 [2,3吨]°比啶-3·羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2229)，丙烧-1-項酸{2,4-二敦_3_[5-(6-吡咯啶-卜基-吡啶-3-基）-1H-吼咯并[2,3-bp比啶_3_羰基卜苯基卜醯胺（P-2231)，丙院-1·磺酸（2,4-二氟·3]5_[6_(2-嗎啉-4_基·乙氧基）-吡啶-3-基]-1Η-吼咯并[2,3_b] π比啶-3_羰基卜苯基）-醯胺（Ρ- 147828.doc -145- 201041888 2232)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-°比啶-3_基]-11^"比咯并[2,3-13]吼啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（？-2233)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-羥基-吡啶-3-基）-111-吡咯并[2,3-bp比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ·2234)，丙烷-卜磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-。比啶-3-基]-lH-η比咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ- 2235) ，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P_ 2236) ， 2-曱基-丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(l -曱基-1H-吡唑-4 -基）-1Η-°比π各并[2,3-b]D比咬-3 -幾基]-苯基}-醯胺（p_ 2299)，丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-lΗ-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2407)，及丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-lH-吡略并 [2,3-b]ni：b 咬-3-幾基]-2 -氣-苯基}-酿胺（P-2408)。下表說明用於製備所需化合物（第4欄）之1H-吡嚷并[2 3 b]吼啶（第2襴）及酉朋酸（第3欄）。第1攔提供化合物編號且第5攔提供質量觀測值。 147828.doc •146· 201041888 Ο 1Η-吡咯并 [2,3-b]"比啶 _酸化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 Ρ-2155 β(οη)2 ¢) F Η 475.1 Ρ-2161 β(οη)2 0 ΗΝ^Ο >κι〇ιν〇〇 ^Vvi fhn-s^_ V丄g 〇 513.1 Ρ-2162 β(οη)2 Λ Ν^Ν N Η 458.3 Ρ-2164 β(οη)2 F， H 475.1 Ρ-2165 Η Β(ΟΗ)2 0〇 N H 0 549.1 Ρ-2166 V、 Β(ΟΗ)2 0 o=s=o ό Q./ F F HN1^ 605.2 Ρ-2167 V、 β(οη)2 0 o=s=o ^ΝΗ hnn p Fs_ N K ° 549.1 Ρ-2168 βγή^νΊ^- β(οη)2 0 o=s=o 4 〇 575.2 Ρ-2169 V、 β(οη)2 Λ 9 ίΐΤ ΗΝ^γ^ξ^ΗΝ-Ι-^ 〇?〇 N 呌。 549.1 147828.doc -147- 201041888 1H-吡咯并 P,3-b]吡啶醐酸化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2172 B(OH)2 V、〇 P-2174 b(oh)2 Λ HN-N 9 F HN1-^ H 446.0 P-2177 N H b(oh)2 Λ N-N cT"^N」 \/ r\SpNj^ 0¾ H0 459.0 P-2178 Brr^HH-h- N H B(OH)2 0 , ，、0 458.2 P-2183 V、 B(OH)2 0 0卞0 dia〇J^N-!' H 533.9 P-2184 B(OH)2 λ /〇% 。 517.1 P-2185 V、 B(OH)2 0 o=s=o 1 人 Η 563.2 P-2187 b(oh)2 Φ Ss 503.1 P-2188 b(oh)2 0^sp (/、 Ν Η 535.1 147828.doc 148· 201041888

1Η-°ΛΠ各并 [2,3-1>]°比咬蝴酸化合物 MS(ESI) [Μ+Η+]+ 觀測值 P-2189 V、 Β(ΟΗ)2 Λ ΝγΝ F Ν Η 503.9 P-2190 BrT^^HNh- β(οη)2 Λ Ν-Ν Ο Ν Η 536.3 P-2192 βΧ^ν·!ι 丨、Η β(οη)2 ，^Χ^4λ_ 、丄口〉 0 475.1 P-2193 β(οη)2 φ ΗΝ^Ο ^rNY^l Vt) 〇 0 卜 Η 514.3 P-2194 Ν Η Β(ΟΗ)2 〇0 os=o νη2 Η2^χ^ Η 535.1 P-2196 BrT5^N'i^ β(οη)2 Λ ΝγΝ 人 Η 501.1 P-2197 βγτ^^νΊ^- β(οη)2 ί^Ι Ν^Ν Λ 0 °^rH\ °r〇 ο 0 543.1 P-2199 β(οη)2 ΛΛ Ν^Ν 力Ν Η 0 517.9 P-2211 Ν Η β(οη)2 Λ ΝγΝ Ν Η 472.0 147828.doc -149- 201041888 1H-吡咯并 [2,3-b]吼啶商明酸化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2213 N H \4~ °B° ^Ογγ^^Ν-^-Ο A 、 471.0 P-2214 V、〇B，〇 () nh2 Η2、。 nJtxP^ni' N H 472.5 P-2218 b(oh)2 0 o=s=〇 N K ° 546.5 [M-H+]' P-2219 N H b(oh)2 N^N Λ CNrNi °^Q o νΛγύ\^ν^α_ V、〇 527.7 P-2220 朴 φ CN N [1 0 500.2 P-2223 b(oh)2 0 o=s=o 人 ^丄H 0 562.3 P-2228 BrT^^mb- b(oh)2 0s? tfS、 H 532.3 [Μ-Η+Γ P-2229 V、 b(oh)2 C^N 人 0 500.4 P-2231 BKo^N-!' b(oh)2 (!) N K 0 526.4 147828.doc -150- 201041888

1H-吡咯并 [2,3-b] «比啶蝴酸化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2232 \4~ 0.B.0 °^〇) H 586.1 P-2233 βγύ^^νΊ^- °B·0 φ 〇'^Ό 〇/ A 0 570.5 P-2234 Λ-f °B-° φ °^rjr^ V、 0 473.1 P-2235 °B° fS Λ 584.1 P-2236 V、 °B° 0 〔< 600.1 P-2299 BrO^Ni> H B(OH)2 Λ N-N Ntk〇^N1> N H P-2407 N H 0 B(OH)2 rS N^N 0 470.1 147828.doc 151 201041888 1H-吡咯并 [2,3七]°比咬蝴酸化合物 MS(ESI) [M+H+]+ 觀測值 P-2408 'τχί^Ν·|·ν. Ν Η 0 °B-° Λ Ν^Ν 人 0 483.6 實例13 :合成5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸乙基醯胺P-2151 如流程13所不自5-(1Η -°比略弁[2，3-b]α比α定-5-基）-atb n定-2-曱酸乙基醯胺38以兩個步驟合成5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸乙基醯胺P-2151。流程13

步驟2 HN

P-2151 步驟1 -製備5-(3-{[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯基]-羥基-甲基}-11吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-吡啶-2-甲酸乙基驢 ^(73)：在圓底燒瓶中，組合5-(1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基）-吡 147828.doc -152- 201041888 °定-2-曱酸乙基醯胺（3 8’ 71 mg，0.27 mmol)、丙烧-1_石黃酸 (2,4-二氟-3-曱醯基-苯基）-醯胺（58，84.2 mg，0_32 mmol)及氫氧化卸（44.9 mg，0.80 mmol)與1.1 mL甲醇。在室溫下授拌反應物2小時。用0·1 N鹽酸中和反應溶液且接著用乙酸乙酯萃取3次。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到所需化合物（73，55 mg)。MS(ESI) [Μ+Η+]+=530.1。步驟2 -製備5-{3-[2,6-，一氣-3 -(丙炫t -1-石夤釀胺基）-苯甲酿基]-1Η-°比洛并[2,3-b] α比咬-5-基}-吼咬-2-甲酸乙基醯胺（ρ-2151): 向含5-(3-{[2,6 -二氣-3-(丙炫^1-確酿胺基）-苯基]-經基_ 曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡咬-5-基）-吡啶-2-甲酸乙基醯胺 (73，50 mg，0.094 mmol)溶解於0.76 mL四氫0夫°南中之溶液中相繼添加戴斯-馬丁高蛾烧（48 mg，0.113 mmol)及1 mL 二曱基曱醯胺。在室溫下攪拌反應物1小時，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到所需化合物（P-2151，30.6 mg)。 MS(ESI) [M+H+]+=528.2。與流程13之方案類似地製備其他化合物，其中最佳反應條件可在反應時間及溫度方面以及用於純化所需化合物之層析條件方面具有變化。在步驟1中視情況用適當比咯并[2,3-b]吡啶替代5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-吡啶_2_ 甲酸乙基醯胺38及/或用適當醛替代丙烷-1-磺酸（2,4-二氟- 147828.doc -153- 201041888 3-甲醯基-苯基）-醯胺58來執行反應。藉由此程序製備以下化合物： 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1^1-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸甲基醢胺（P-2180)， 5-{3-[2,6_二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）_苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸環丙基醯胺（P-2181)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[2-(3-二甲胺基-丙氧基）-嘧啶-5-基]-1H-π比0各并[2,3-b] π比咬-3-幾基}_2,4_二氟-苯基）-醯胺 2203)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶_3· 基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）_醯胺 (Ρ-2222)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-曱氧基-丙基）_吡啶_3_ 基]-1Η-°比咯并[2,3-1>]°比咬-3-幾基}-苯基）-醯胺（ρ_2226)，丙烧-1-石夤酸{2,4-二敦-3-[5-(3 -曱氧基-丙-ΐ_炔基）_1只_。比咯并[2,3-b]»比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2239)，丙炫-1-續酸{3-[5-(3-二乙胺基-丙-1_炔基）_出-。比洛并 [2,3-1)]°比咬-3-叛基]-2,4-二氟-苯基}-酿胺（卩_2241)，及丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2260)。下表說明用於製備所需化合物（第4欄）之1 η- β比咯并[2 3 _ 1)]°比啶（第2攔）及醛（第3欄）。第1欄提供化合物編號且第5 攔提供質量觀測值。 147828.doc -154· 201041888 Ο 各并 [2,3-b]» 比啶醛化合物 MS(ESI) [Μ+Η+]+ 觀測值 Ρ-2151 Ν Μ ΗΝ 0 η Ν Η 528.2 Ρ-2180 Η ΗΝ 0 η 0 512.1 ([Μ-Η+]-) Ρ-2181 、丄κ ΗΝ 0 Λ Η 538.1 ([Μ-Η+]-) Ρ-2203 i 、丄η 人 V丄y〉 559.1 Ρ-2222 Η ΗΝ 0 0" ο 566.7 Ρ-2226 Η ΗΝ Ο Ο.Ά Η 529.6 Ρ-2239 Ν丄ί! ΗΝ 0 (f，^、 448.1 Ρ-2241 Ν ίΐ ΗΝ 0 όβ^\ ^ F ΗΝ1^ 1 Η 489.3 147828.doc -155- 201041888 1Η-ΠΛΠ各并 [2,3-b]吡啶醛化合物 MS(ESI) [m+hT 觀測值 — P-2260 HN々〇 404.2 實例14 ··合成丙烷-1-磺酸{2,4-二氟_3_[5-(6-丙基-吡啶基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基卜苯基}-醯胺P_2224 如流程14所示自丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-°比咬-3-基]-1Η-β比洛并[2,3-1?]°比咬-3-幾基}-2,4-二I-苯基）-醯胺Ρ-2222以一個步驟合成丙烷-1-磺酸{2,4-二氟~ 3-[5_(6-丙基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-笨基}-醯胺P-2224。流程14

步驟1 -製備丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3- 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224): 丙烷-1-磺酸（3_{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-吡啶-3-基]-1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺 (P-2222，20.3 mg，0.0359 mmol)溶解於 0.14 mL甲醇中。添加二氧化鉑mg，0.0036 mmol)且在氫氛圍下搜掉所得混合物1小時。混合物經由矽藻土床過濾且濃縮淚 147828.doc -156· 201041888 液。藉由急驟矽膠層析用15%甲醇之二氯甲烷溶液至1%甲醇之二氯甲烷溶液之梯度溶離純化粗物質。合併適當溶離份且濃縮，得到呈固體狀之所需化合物。MS(ESI) [M+H+]+=499.4。實例15 :化合物性質儘管化合物對任何Raf激酶之抑制活性對化合物治療疾病之活性而言為重要的，但本文所述之化合物亦顯示作為醫藥品提供優點之有利性質。除在生物化學檢定或基於細 ® 胞之檢定中表明對B-Raf、c-Raf-1及B-Raf V600E中之每一者具有激酶抑制活性外，化合物亦可顯示有利溶解度、有利藥物動力學性質及低Cyp抑制。在以下檢定或熟習此項技術者可用之類似檢定中評估化合物。用於生化活性及基於細胞之活性的檢定在此項技術中為已知的，例如，如PCT公開案WO 2007/002433中所描述，其與該等檢定相關之揭示内容在此以引用的方式併入本文中。舉例而言，關於對A-Raf激酶活性、B-Raf激酶活性、〇 c-Raf-1激酶活性或B-Raf V600E激酶活性之抑制測定生化活性IC5〇值，其中量測對肽受質之磷酸化作用的抑制作為化合物濃度之函數。在二甲亞颯中將待測試化合物稀釋至 0.1 mM之濃度。對於總共8個稀釋點在96孔板中將15 pL此等化合物連續稀釋於30 pL二曱亞砜中7次，且對於各稀釋點添加1 pL至檢定板之孔中。製備板以使得3 84孔板中各孔在10 pL體積中含有1 pL化合物以及0.1 ng Raf酶（亦即八-Raf、B-Raf、c-Raf-Ι 或 B-Raf V600E 中之任一者，Upstate 147828.doc -157- 201041888

Biotechnology或由熟習此項技術者已知的方法製備）、5〇 mM HEPES(pH 7.0)、50 mM NaCl、2 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.01% Tween-20、1 mM DTT 及 100 nM 生物素-MEK1作為受質。藉由添加i〇 200 μΜ ATP(亦即，最終100 μΜ ATP)起始反應。在室溫下培育激酶反應物45 分鐘後，每孔添加5微升停止溶液（25 mM Hepes pH 7.5、 100 mM EDTA、0.01% BSa連同供體珠粒（塗有抗生蛋白鏈菌素之珠粒’ Perkin Elmer)、受體珠粒（塗有蛋白質A， Perkin Elmer)及抗磷光體MEK1/2 抗體（CellSignal)，各自之最終濃度為1 0 pg/mL)。在室溫下培育板3小時且用 Envision讀取器（Perkin Elmer)讀取。Mekl之磷酸化引起抗填光體MEK1/2抗體之結合及供體與受體珠粒之締合，使得信號與激酶活性相關。使用隨化合物濃度變化之信號測定 IC50。在多種基於細胞之檢定中評估化合物。舉例而言，具有 B-Raf V600E突變（A375黑素瘤、SKMEL3黑素瘤及 COLO205結腸腺癌）之人類細胞株以及具有野生型B-RAF(SW620結腸腺癌）或具有Ras突變（SKMEL2黑素瘤及 IPC298黑素瘤）之致瘤細胞株。可使用類似檢定評估其他具有Ras突變之致瘤細胞株，包括（但不限於）M202、 M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、 DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、 MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4及 CCRF-CEM。第1日，對細胞計數，接著在錐形管中以1000 rpm離心5 147828.doc -158- 201041888 分鐘。移除上清液且如下再懸浮細胞： SW620(ATCC目錄號CCL-27):再懸浮於勒氏L-15培養基（Leibovitz’s L-15 medium)、2 mM L-楚胺酿胺、10% 胎牛血清中，達到6X 104個細胞/毫升。 A375(ATCC目錄號CRL-1619):再懸浮於杜貝卡經改良伊格培養基（Dulbecco's modified Eagle’s medium)、4 mM L-麩胺醯胺、4.5 g/L D-葡萄糖、10%胎牛血清中，達到 6><104個細胞/毫升。

^ C〇LO205(ATCC 目錄號 CCL-222):再懸浮於 RPMI 1640、2 mM L-麩胺醯胺、1.5 g/L碳酸氫鈉、4.5 g/L D-葡萄糖、10 mM HEPES、1.0 mM丙酮酸納、10%胎牛金清中，達到6x104個細胞/毫升。 SKMEL2(ATCC目錄號HTB-68):再懸浮於最低伊格必需培養基（Minimum Eagle essential medium)、2 mM L-麵胺醯胺、1.5 g/L碳酸氫鈉、0.1 mM非必需胺基酸、1.0 ^ mM丙酮酸鈉、10°/。胎牛血清中，達到6xl04個細胞/毫升。 SKMEL3(ATCC目錄號HTB-69):再懸浮於麥氏5A培養基（McCoy's 5A medium)、1.5 mM L-麵胺酿胺、15% 胎 • 牛血清中，達到6xl04個細胞/毫升。 IPC298(DSMZ 目錄號 ACC 251):再懸浮於 RPMI 1640、 2 mM L-麵胺醯胺、10%胎牛血清中，達到6χ104個細胞/ 毫升。 96孔培養盤（Corning 3610)之各孔中塗鋪50 pL細胞且在 147828.doc 159· 201041888 5% C02中37°C下培育隔夜，所塗鋪細胞之最終細胞濃度如下： SW620 : 5,000個細胞/孔； A375 : 2,000個細胞/孔； COLO205 : 2,000個細胞/孔； SKMEL2 : 2,000個細胞/孔； SKMEL3 : 3,000個細胞/孑L ; IPC298 : 2,000個細胞/孑L。第2日，最大濃度為5 mM之化合物以1:3連續稀釋以用於總共8點滴定，使用DMSO作為對照。各稀釋點及對照之1 μι等分試樣添加至249 pL生長培養基中且向含有細胞之孔添加50 pL，在最大濃度點提供10 μΜ化合物。在5% C02 中37°C下培育細胞3曰。第5日，使ATPlite 1步驟發光檢定系統（Perkin Elmer # 6016739)與細胞培養物一起達到室溫。向各孔中添加25 pL ATPlite，搖動2分鐘且在室溫下培育細胞10分鐘，接著用Safire讀取器讀取發光。所量測發光與細胞數直接相關，使得可使用與化合物濃度相關之讀數測定IC5〇值。應瞭解，此等檢定之結果可隨檢定條件變化而變化。在本文所述之條件下測定之抑制程度表示所測試化合物在所用特定條件下之相對活性。基於細胞之檢定可能由於系統之複雜性及其對檢定條件中任何變化之敏感性而顯示可變性。因此，基於細胞之檢定中的一些抑制程度指示化合物對彼等細胞具有一些抑制活性，而缺乏低於所測試最高濃 147828.doc -160- 201041888 度之臨限值之抑制未必表明化合物對細胞不具有抑制活性，而僅表示在所測試條件下未觀測到抑制。下表中經測試且在低於最高測試濃度下展示實質上無抑制之化合物的結果表示為「-」。在一些情況下，測試並未在所有檢定中均測試或檢定結果未必有效，如下表中NA所示。下表提供指示如本文所述之化合物之A-Raf、B-Raf、B-Raf V600E及c-Raf-1生化抑制活性的資料：

化合物編號生化抑制IC5GbM) A-Raf B-Raf B-Raf V600E c-RAf-1 P-2002 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2003 ΝΑ <0.1 <0.1 <0.01 P-2009 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ P-2010 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 P-2011 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ P-2014 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ P-2015 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 P-2016 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ P-2017 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ P-2018 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ P-2019 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ P-2020 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2021 ΝΑ <0.1 <0.1 <0.01 P-2022 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 P-2023 ΝΑ <0.01 <0.01 <0.01 P-2024 ΝΑ <0.1 <0.1 <0.01 P-2029 ΝΑ <0.1 <0.01 <0.01 P-2031 ΝΑ <1 <0.1 <0.1 P-2033 ΝΑ <0.1 <0.01 <0.01 P-2036 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2037 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 P-2039 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2041 ΝΑ <0.01 <0.01 <0.01 P-2042 ΝΑ <0.01 <0.01 <0.01 P-2043 ΝΑ <0.01 <0.01 <0.01 P-2045 ΝΑ <0.01 <0.1 <0.01 P-2046 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2051 ΝΑ <0.1 <0.01 <0.1 P-2052 ΝΑ <0.1 <0.01 <0.01 P-2053 ΝΑ <0.01 <0.01 <0.01 P-2054 ΝΑ <0.1 <0.01 <0.1 P-2056 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 147828.doc -161 - 201041888 P-2069 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 P-2071 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 P-2072 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2073 NA <0.1 <0.1 <0.01 P-2074 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2077 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2086 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2151 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2154 NA <0.01 <0.1 <0.01 P-2155 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2161 NA NA <0.01 NA P-2162 NA <0.1 <0.01 <0.01 P-2165 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2166 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2167 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2168 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2172 NA <0.1 <0.1 NA P-2174 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2177 NA <0.01 <0.01 NA P-2178 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2180 NA <0.01 <0.01 NA P-2181 NA <0.01 <0.01 NA P-2183 NA <0.01 <0.01 NA P-2184 NA <0.1 <0.1 NA P-2185 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2187 NA <0.01 <0.01 NA P-2188 NA <0.01 <0.01 NA P-2189 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2190 NA <0.01 <0.01 NA P-2192 NA <0.01 <0.01 NA P-2193 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2194 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2196 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2197 NA <0.01 <0.01 NA P-2199 NA <0.1 <0.01 <0.01 P-2203 NA <0.01 <0.01 NA P-2211 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2213 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2214 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2218 NA <0.1 <0.1 <0.1 P-2219 NA <0.1 <0.1 <0.1 P-2220 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 P-2222 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2223 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2224 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2226 NA <0.01 <0.01 <0.1 P-2228 NA <0.01 <0.01 <0.01 P-2229 NA <0.1 <0.1 <0.1 P-2231 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 P-2232 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 147828.doc -162- 201041888 P-2233 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2234 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2235 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2236 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2239 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 P-2260 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 P-2299 NA <0.01 <0.01 NA P-2407 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 P-2408 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 下表提供指示如本文所述之化合物之SW620、A375、 COLO205、SK-MEL-2、SK-MEL-3 及IPC298細胞生長抑制活性的資料：

化合物編號細胞抑制Κ：5〇(μΜ) SW620 A3 75 COLO 205 SKMEL2 SKMEL3 IPC298 P-2002 <20 <1 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2003 ΝΑ <1 <5 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-2009 - <1 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2010 - <1 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2011 <1 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2014 - <1 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2015 - <1 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2016 - <1 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2017 - <1 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2018 - <1 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2019 - <5 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2020 - <5 ΝΑ - ΝΑ ΝΑ P-2021 - <1 <5 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-2022 - <5 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2023 ΝΑ <1 <5 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-2024 ΝΑ <5 <5 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-2029 - <5 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2031 - <5 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2033 - <5 <10 - ΝΑ ΝΑ P-2036 - <5 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2037 - <5 ΝΑ - ΝΑ ΝΑ P-2039 - <5 <5 - ΝΑ ΝΑ P-2041 - <1 <1 ΝΑ <1 <1 P-2042 - <1 <0.1 ΝΑ <1 <1 P-2043 - <5 <1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-2045 - <5 <1 ΝΑ <5 ΝΑ P-2046 <5 <1 <1 - ΝΑ ΝΑ P-2051 - <1 ΝΑ '- ΝΑ ΝΑ P-2052 - <1 <1 - ΝΑ ΝΑ 147828.doc -163- 201041888

P-2053 - <5 <1 - NA NA P-2054 - <5 NA NA NA NA P-2056 <5 <5 <5 - NA NA P-2069 NA <5 <1 NA NA NA P-2071 - <1 <1 - NA NA P-2072 - <5 <5 - NA NA P-2073 - <10 <10 - NA NA P-2074 - <5 <10 - NA NA P-2077 - <10 NA - NA NA P-2086 - <10 NA - NA NA P-2151 NA <1 <1 NA NA NA P-2154 - <1 <1 - NA NA P-2155 - <1 <1 <20 NA NA P-2161 - <1 <1 <10 NA NA P-2162 - <1 <1 <10 NA NA P-2165 <10 <1 <1 <10 NA NA P-2166 <10 <1 <0.1 <5 NA NA P-2167 <10 <1 <0.1 <5 NA NA P-2168 <5 <1 <0.1 <5 NA NA P-2172 <10 <1 <1 <5 NA NA P-2174 - <1 <1 <10 NA NA P-2177 <20 <1 <0.1 <10 NA NA P-2178 - <0.1 <0.1 <5 NA NA P-2180 NA <1 NA NA NA NA P-2181 NA <1 NA NA NA NA P-2183 <20 <0.1 <0.1 - NA NA P-2184 NA <1 NA NA NA NA P-2185 - <0.1 <0.1 - NA NA P-2187 - <1 <1 NA NA NA P-2188 NA <10 NA NA NA NA P-2189 - <1 <1 <10 NA <10 P-2190 <10 <1 <1 NA NA NA P-2192 - <1 NA NA NA NA P-2193 - <1 <1 - NA NA P-2194 NA <5 NA NA NA NA P-2196 - <1 <1 - <1 <10 P-2197 NA <1 NA NA NA NA P-2199 NA <5 NA NA NA NA P-2203 - <1 NA NA NA NA P-2211 - <1 <1 - NA NA P-2213 <20 <1 <1 - NA NA P-2214 <20 <1 <1 - NA NA P-2218 <20 <0.1 <0.1 - NA NA P-2219 - <0.1 <0.1 - <5 NA P-2220 - <1 <1 NA NA NA P-2222 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2224 - <1 <1 NA NA NA P-2226 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2228 - <1 NA NA NA NA P-2229 - <0.1 <0.1 NA NA NA 147828.doc -164- 201041888

P-2231 <5 <0.1 <1 NA NA NA P-2232 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2233 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2234 - <5 <5 - NA NA P-2235 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2236 - <0.1 <0.1 NA NA NA P-2239 - <1 <1 <20 NA NA P-2260 - <1 <1 NA NA NA P-2299 - <1 <1 - NA NA P-2407 - <1 <1 <20 NA NA P-2408 NA <0.1 <1 NA NA NA 化合物亦在C〇1〇205之異種移植小鼠模型中顯示活體内活性。將來自供體小鼠之Colo-205套管針片段植入雌性〇 nu/nu小鼠之腋部頂部皮下。監測腫瘤生長至約100 mg大小，且將小鼠分配給治療組使得一組内之平均腫瘤負荷在總體平均腫瘤負荷之10%範圍内。用5% DMSO及95% CMC(1%)中之媒劑對照、陽性對照或化合物處理小鼠（每組8隻小鼠），其中每日給與10 mg/kg化合物持續14日。每曰觀測小鼠，每週量測腫瘤負荷及體重兩次。對腫瘤負荷超過1500-2000 mg之動物及任何處於瀕死狀態之動物施行安樂死。比較媒劑對照組小鼠之平均腫瘤生長與測試化合物小鼠之平均腫瘤生長。腫瘤生長抑制百分比計算為 10〇x[(腫瘤生長對照-腫瘤生長測試化合物）/腫瘤生長對昭1。下表提供指示C〇1〇205異種移植小鼠模型中如本文所述之化合物之腫瘤生長抑制百分比的資料：化合物編號腫瘤生長抑制百分比 P-2011 72 P-2015 67 P-2021 35 P-2046 70 147828.doc -165- 201041888

w w ν从心夕1y个》谷您浮物以使彳于在二個波長（49〇 nm、535 nm&65〇打⑷下平均光密度提高超過0.01而顯示混濁度之化合物之濃度來定義該緩衝液中化合物溶解度之極限。化合物以25 mM之濃度溶解於二曱亞砜中，接著在外孔板中以1:1連續稀釋，在純二甲亞砜中稀釋1〇次，而各列之最末孔為二甲亞砜空白試樣。在檢定板中，添加99 0 適當緩衝液至各孔中，且添加1 各樣品稀釋液至該緩衝液中’獲得具有不同pH值之水溶液中之最終總濃度範圍。所用緩衝液為模擬胃液（SGF-pH 1.5)0.5 M NaCl，pH 1.5 ; 模擬腸液（81?-卩114.5及卩116.8)0‘05厘他112?〇4，卩114.5及

6.8 ;及 Hepes緩衝液（HEPES-pH 7.4)10 mM HEPES，150 mM

NaCl，pH 7.4。亦評估對照化合物芘、雌三醇及普萘洛爾鹽酸鹽（propranolol HC1)。旋轉板且接著混合1分鐘，且使 U7828.doc -166- 201041888 用丁6〇3118汪行“11讀取每孔4個位置處可見範圍（490、53 5及 650 nm)内之波長來讀取吸光度，從而反映存在之混濁度。將各孔中各波長之平均光密度相對於化合物濃度繪圖，且曲線與各波長之0.01之臨限O.D.相交處之濃度報導為終點混濁度檢定結果。使用三個波長之平均值來比較化 ' 合物之混濁度。若臨限濃度小於3 1.3 μΜ，則認為化合物具有低溶解度，若臨限濃度為3 1.3 μΜ至250 μΜ，則認為化合物具有中等溶解度，且若臨限濃度大於250 μΜ，則認 ^ 為化合物具有高溶解度。下表提供基於各pH值下之混濁度臨限濃度指示如本文所述化合物之相對溶解度的資料（L=低，M=中，H=高）：化合物編號混濁度臨限值(L、Μ、H) 1.4 4.5 6.8 7.4 P-2002 L L Μ Μ P-2003 Μ Μ Μ Η P-2009 L L L Μ P-2010 L L Μ Μ P-2011 Μ Μ Μ Μ P-2014 L Μ Μ Μ P-2015 Μ L Μ Μ P-2016 Η L Μ Μ P-2017 Μ Μ Μ Μ P-2018 L Μ Μ Μ P-2019 L Μ Μ Μ P-2020 Μ Μ Μ Μ P-2021 Η Μ Μ Μ P-2022 Η Μ Μ Η P-2023 Η Μ Μ Μ P-2024 Μ L Μ Μ P-2041 L L L L P-2042 L L L L P-2043 L L L Μ P-2045 L L L Μ P-2046 L L Μ Μ P-2051 Μ Μ Μ Μ P-2052 L L Μ Μ P-2053 L L Μ Μ ❹ 147828.doc -167- 201041888

P-2056 L L M M P-2069 Η M M H P-2071 Μ M M M P-2086 Μ M M H P-2151 L L L L P-2155 L L L L P-2162 M M M M P-2165 L L L L P-2166 L L L L P-2168 L L L L P-2174 L L L L P-2177 H M L L P-2178 H M L L P-2180 L L L L P-2181 L L L L P-2183 L L L L P-2184 L L L L P-2185 L L L L P-2188 M L L M P-2189 L L L L P-2190 L L L L P-2192 L L L L P-2193 M L L L P-2194 L L L L P-2196 M L L L P-2197 M L L L P-2211 M M M M P-2213 H M L L P-2219 M L L L P-2222 L L L L P-2226 H L L L P-2229 M L M M P-2231 L L L L P-2232 M M L L P-2233 L M L M P-2235 L M L L P-2236 M M L L P-2239 L M L M P-2260 L L L L P-2407 L L L L P-2408 L L L L CYP(細胞色素P450)為存在於肝中之主要藥物代謝酶。測定化合物對 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、 CYP3A4(BFC)及CYP3A4(BQ)中每一者之CYP酶活性之抑 147828.doc -168· 201041888 制（ic50)，其中抑制已知受質之代謝引起代謝產物之螢光減少。監測產物螢光隨化合物濃度之變化。化合物溶解於二甲亞颯中至100 mM之濃度。將1 pL此等溶液稀釋於82 pL乙腈中。接著將此溶液之11 kL等分試樣添加至204 μι輔因子混合物（1.3% NADPH再生系統溶液 A、1.04% NADPH再生系統溶液Β(來自 BD Biosciences)、 5%乙腈及0.05%二甲亞颯）中。關於總共10點將其以1:1連續稀釋（160 μι用於160 pL輔因子混合物）。將此最終混合物之10 μί等分試樣分配至384孔檢定板中且在37°C下培育 10分鐘。添加酶及受質混合物（10 μί，0.5 pmol CYP1A2/5 μΜ CEC ； 1.0 pmol CYP2C9/75 μΜ MFC ； 0.5 pmol CYP2C19/25 μΜ CEC ； 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μΜ AMMC ； 1.0 pmol CYP3A4/50 μΜ BFC ；或 1.0 pmol CYP3A4/40 μΜ BQ)至此等檢定板中。在37°C下培育檢定板（CYP1A2-15分鐘；CYP2C9-45分鐘；CYP2C19、2D6及 3A4-30分鐘）且用 Tecan Safire 2板讀取器讀取（CYP1A2、2C19及 3A4 409 激發波長/460發射波長；CYP2C9及2D6 409激發波長/530發射波長）。使用隨化合物濃度變化之信號來測定IC50。用於此檢定之酶及受質係來自BD Biosciences。儘管測定活體内CYP作用時牽涉到其他因素，但化合物較佳具有大於5 μΜ之IC5〇值，更佳大於10 μΜ之IC5〇值。下表提供指示如本文所述之化合物之Cyp抑制活性的資料： 147828.doc -169- 201041888 化合物編號 CypIC50(_) 1A2 2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ) P-2002 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2003 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2009 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2010 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2011 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2014 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2015 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-2016 >10 >10 <5 >10 >10 5-10 P-2017 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2018 >10 >10 >10 >10 5-10 >10 P-2019 >10 >10 >10 >10 5-10 >10 P-2020 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2021 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2022 >10 >10 5-10 >10 5-10 5-10 P-2023 >10 >10 5-10 >10 5-10 <5 P-2024 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2029 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2031 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2033 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2036 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2037 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2039 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2041 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2042 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2043 >10 >10 >10 5-10 >10 >10 P-2045 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2046 >10 <5 <5 >10 >10 >10 P-2051 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2052 >10 >10 <5 >10 5-10 >10 P-2053 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2054 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2056 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2069 >10 >10 <5 >10 <5 <5 P-2071 >10 >10 >10 >10 <5 <5 P-2072 >10 >10 >10 >10 5-10 <5 P-2073 >10 >10 >10 >10 5-10 <5 P-2074 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2077 >10 >10 5-10 >10 5-10 5-10 P-2086 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2151 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2154 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2155 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-2162 <5 >10 5-10 >10 5-10 <5 P-2165 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2166 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2167 >10 5-10 5-10 >10 >10 5-10 147828.doc -170· 201041888

P-2168 >10 5-10 <5 >10 >10 5-10 P-2174 >10 5-10 <5 5-10 >10 <5 P-2177 >10 5-10 <5 >10 <5 >10 P-2178 >10 5-10 5-10 >10 >10 <5 P-2180 >10 5-10 <5 >10 >10 >10 P-2181 >10 >10 <5 >10 >10 >10 P-2183 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2184 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2185 >10 >10 <5 >10 >10 >10 P-2187 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2188 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2189 >10 5-10 <5 >10 >10 <5 P-2190 >10 5-10 <5 >10 >10 >10 P-2192 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2193 >10 5-10 >10 >10 5-10 >10 P-2194 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2196 >10 >10 5-10 >10 <5 >10 P-2197 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2199 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2211 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-2213 >10 >10 <5 >10 >10 >10 P-2214 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-2218 >10 NA >10 >10 >10 >10 P-2219 >10 <5 >10 >10 5-10 >10 P-2222 >10 <5 5-10 5-10 >10 5-10 P-2223 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2224 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2226 >10 >10 <5 >10 >10 >10 P-2228 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2229 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2231 <5 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2232 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2233 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-2235 >10 <5 >10 >10 >10 >10 P-2236 >10 <5 <5 >10 <5 5-10 P-2239 >10 5-10 5-10 >10 5-10 5-10 P-2260 >10 5-10 5-10 >10 <5 5-10 P-2407 >10 <5 >10 >10 >10 >10 P-2408 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 在雄性史泊格多利大鼠（Sprague Dawley rat)或雄性米格魯犬（Beagle dog)中評估化合物（包括其任何固體形式或調配物）之藥物動力學性質。藉由經由手術植入之頸部導管進行靜脈内（IV)注射或藉由經口管飼（PO)每日對大鼠給與 147828.doc -171 - 201041888 化合物。各化合物製備為於二甲亞硪中之2〇 mg/mL儲備溶液，其經進一步稀釋以提供具有用於1¥或p〇調配物之所需濃度的給藥儲備物。對於IV給藥，將給藥儲備物稀釋於 s〇lut〇1® :乙醇：水之1:1:8混合物中。對於p〇給藥，將給藥儲備物稀釋於！％甲基纖維素中。在卡匡格式中（或個^ 製備各化合物、其固體形式或其調配物），化合物各稀釋為0.5 mg/mL以供IV給藥及各稀釋為〇4 mg/mL以供p〇給藥，且分別以 1 mg/kg(2 mL/kg)或 2 mg/kg(5 mL/kg)之劑量給藥。對於iv給藥之動物，在每曰給藥5、15、3〇及6〇分❹ 鐘及4 8及24小時後用肝素裡抗凝血劑收集尾靜脈血樣。對於PO給藥之動物’在每日給藥3〇分鐘、丨、2、4、8及24 小時後用肝素鐘抗凝血劑收集尾靜脈企樣。以5〇邮/社之適當調配物藉由口服膠囊每日對犬給藥。在每日給藥3〇分鐘、1、2、4、8及24小時後用肝素鐘抗凝血劑收集頭靜脈血樣。所有樣品處理為血漿且冷凍以供稍後藉由 LC/MS/MS對各化合物進行分析。將血聚含量隨時間之變化繪圖以評估AUC(ng*hr/mL)。本發明化合物相對於先前ί) 描述之化合物較佳展示改良之藥物動力學性質，亦即，其 AUC、Cmax及半衰期中一或多者之值相對於先前描述之· 化合物實質上較高。實例16··化合物與護理標準化學治療劑之組合在*種人類癌細胞株中之功效可”平估本文中所描述之化合物與標準化學治療劑（諸如 5氟尿噹梵、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、草酸鉑、太平 147828.doc -172· 201041888 洋紫杉醇、SN-3 8、替莫唑胺或長春鹼）之組合殺死人類腫瘤細胞之有效性。可僅使用本文所述之化合物或其與一種上述化學治療劑之組合處理人類腫瘤細胞株，諸如A-375(惡性黑素瘤）、SK-MEL-2(惡性黑素瘤，皮膚轉移）、 COLO 205(結腸直腸腺癌，腹水轉移）或SW-620(結腸直腸腺癌，淋巴結轉移）。使腫瘤細胞在含濕氣氛圍（5% C02，95%空氣）中於37°C 下生長為單層。細胞在適當培養基（例如含有2 mM L-麩胺醯胺且補充有10%胎牛血清（參考編號DE14-801E， Cambrex)之 RPMI 1640(參考編號 BE 12-702F，Cambrex， Verviers，Belgium))中生長。對於實驗使用，藉由用胰蛋白酶-EDTA 四鈉（versene)(參考編號 02-007E，Cambrex)處理5分鐘使腫瘤細胞自培養瓶分離，稀釋於不含鈣或鎂之亨克氏培養基（Hanks’ medium)(參考編號BE10-543F， Cambrex)中。藉由添力口培養基中和胰蛋白酶處理。在血球計中對細胞進行計數且藉由0.25%錐蟲藍（trypan blue)排除來評估其活力。使用Mycotect檢定套組（參考編號15672-017，Invitrogen, Cergy-Pontoise, France)根據製造商說明書檢查細胞株中之支原體污染。自細胞株之培養物上清液檢定支原體測試物且與陰性及陽性對照進行比較。將腫瘤細胞（每孔10,000個）塗鋪於96孔平底微量滴定板 (參考編號 055260，Nunc, Dutscher, Brumath, France)中且在37°C下培育24小時，接著在100 μΐ補充有10% FBS之無藥物培養基中處理。為評估所使用之各化合物對各細胞株 H7828.doc -173 - 201041888 之ICso ’在補充有10% FBS且含有本文所述之化合物或5-氟尿嘧啶 '卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、草酸鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春鹼之一的200 μΐ最終體積之RPMI 1640中培育腫瘤細胞。在適當濃度範圍内測試化合物’諸如對於本文所述之化合物、5 -氟尿嘧啶、達卡巴嗪或吉非替尼為10·8至1 0_3 Μ，對於卡鉑、草酸鉑或替莫唑胺為10·9至1〇·4 Μ，對於太平洋紫杉醇或SN-38為1CT11 至1(Τ6 Μ且對於長春鹼為1〇·15至l〇_1G μ。將本文所述之化合物溶解於DMSO中且用培養基稀釋至所需濃度。5-氟尿嘧啶（50 mg/mL > Dakota Pharm, LePlessis Robinson, France)、卡麵（l〇 mg/mL，Aguettant，Lyon, France)及太平洋紫杉醇（6 mg/mL，Bristol-Myers Squibb SpA，Rueil Malmaison，France)用培養基稀釋至所需濃度。達卡巴嗪 (Sigma, Saint Quentin Fallavier，France)及長春驗（Lilly France S.A.，Saint Cloud, France)溶解於 0.9% NaCl 中且用培養基稀釋至所需濃度。吉非替尼溶解於RPMI 1640與 DMSO之混合溶液中且用培養基稀釋至所需濃度（DMSO之最大最終濃度為 0.1% v/v)。SN-38(LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota)溶解於DMSO中且用培養基稀釋至所需濃度（DMSO之最大最終濃度為0.1% v/v之）。替莫唑胺 (LKT Laboratories, Inc.，St. Paul, Minnesota)溶解於注射用水中且用培養基稀釋至所需濃度。細胞在5% C02下37°C下在測試物質存在下培育96小時。處理結束時，藉由MTT檢定評估細胞毒性活性。 147828.doc -174- 201041888 對於MTT檢定，在細胞處理結束時，向各孔中添加20 μΐ 經0.22 μιη過濾四唑試劑（ΜΤΤ，參考編號M2128，Sigma) 於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS，參考編號BE17-517Q，Cambrex) 中之5 mg/mL溶液。在37°C下培育培養板2小時。移除所得上清液且每孔用200 μΐ DMSO溶解甲臜晶體。使用 VICTOR3™ 1420 多標記計數器（Wallac，PerkinElmer， Courtaboeuf，France)量測各孔中570 nm處之吸光度（OD)。自各樣品之OD量測值確定各化合物對各細胞株之IC50。 ® 細胞增瘦之劑量反應抑制表示為： IC = (暴露於藥物之細胞之OD/無藥物孔之OD)xlOO。相對於藥物濃度繪示各濃度之多次量測值之平均值。使用XLFit 3(IDBS, United Kingdom)繪示劑量反應曲線。使用XLFit 3自半對數曲線計算IC50(獲得50%細胞增殖抑制之藥物濃度）測定值。使用各細胞株中各化合物之測定IC50值測定本文所述化合物之濃度，及以組合待使用之標準化學〇治療劑之濃度。基於IC5Q結果，以5種濃度本文所述之化合物與5種濃度之5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、草酸鉑、太平洋紫杉醇、SN-3 8、替莫唑胺或長春鹼之一的組合處理細胞。化合物及細胞根據如上所述之IC5〇測定處理且藉由 MTT檢定進行檢定。評估結果以確定組合為協同性抑或拮抗性。藉由多次藥物作用分析計算化合物相互作用，且根據Chou及Talalay描 147828.doc -175 - 201041888 述之方法（Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55)藉由中值等式原理執行。組合指數（CI)將由Chou等人之等式（Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55 ； Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9 ； Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991，61-102)計算，該等式考慮效能（Dm或 IC5〇)及劑量反應曲線之形狀（m值）。用於兩種化合物之CI 之通用等式如下： CI = (dx\(dx)2 其中：分母中之（Dx)!及（Dx)2為顯示X%抑制之僅化合物1及化合物2之劑量（或濃度），而分子中之（D：h及（D)2為亦抑制 X%(同等有效性）之組合中兩種化合物（1及2)之劑量。CL·】、於1表示協同作用，CI等於1表示累加作用，且CI大於1表示抬抗作用。 (DX)1及（Dx)2可由Chou等人之中效等式（J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24)計算：其中：

Dm為由中效曲線之X截距之反對數獲得的中效劑量， x=log(D)對應於 y=log{/a/(l-/a)}，或〇111=10㈣距）/m;而 m為中效曲線之斜率且/a為受處理影響之細胞之分率。 147828.doc -176- 201041888 用CalcuSyn軟體（Biosoft，UK)自各藥物比率濃度處之平均受影響分率計算各CI。說明書中所引用之所有專利及其他參考文獻指示熟習本發明所屬技術領域者之技術程度，且其全文以引用的方式併入本文中，包括任何表及圖在内，該引用的程度就如同已個別地將各參考文獻以引用的方式全文併入一般。熟習此項技術者易於瞭解本發明足以適於獲得所述目標及優勢，以及其中所固有之目標及優勢。本文所描述之目τ 前代表較佳實施例的方法、變化及組合物為例示性的，且不欲限制本發明之範疇。其中之改變及其他使用將可由熟習此項技術者想到，其涵蓋於本發明之精神内且由申請專利範圍之範疇界定。對於熟習此項技術者易於顯而易見，可在不偏離本發明之範可及精神下對本文所揭示之本發明做出不同替代及修改。因此，此等其他實施例屬於本發明及以下申請專利範圍之範疇内。可在不存在本文所未明破揭示之任何要素、限制下適當實施本文說明性描述之本發明。因此，例如在本文之各情形下，術語「包含」、「基本上由…組成」及「由組成」中之任者均可由其他兩個術語中之任一者置換。因此，對於使用该等術語之一的本發明實施例，本發明亦包括此 #術》。之一經此等術語中之另一者置換的另一實施例。在各實施例中，術語具有其既定含義。因此，舉例而言，一實粑例可涵蓋「包含一系列步驟」之方法，另一實施例將 147828.doc -177- 201041888 :函，基本上由相同步驟組成」之方法且第三實施例將涵由相同步驟組成」之方法。所用術語及表述係用作描述且非限制術語’且不欲在使用該等術語及表述時排除所展示及所描述特徵或其部分之任何等效物，而且認識到在所主張本發明之範嘴内可能存在各種修改。因此，應瞭解’雖然藉由較佳實施例及視情況選用之特徵具體揭示本發明，但彼等熟習此項技術者可求助於本文所揭示概念之夕及變化开乂式，且§忍為該等修改及變化形式屬於隨附申請專利範圍所界定的本發明之範疇内。此外，當根據馬庫西（Markush)組或其他替代分組描述本發明之特徵或態樣時，熟習此項技術者應瞭解，本發明

亦因此係根據馬庫西組或其他組之任何個別成員或成員之子群而描述D 此外，除非相反說明，否則當關於實施例提供多個數值時’藉由採用任何2個不同值作為範圍端點來描述額外實施例。該等範圍亦屬於本發明之範疇内。因此’額外實施例屬於本發明之範疇且屬於以下申請專利範圍。 147828.doc 178-

Claims

201041888 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有式I之化學結構，

〇式I 或其鹽、前藥或互變異構體，其中： R1 係選自由！Λ_、—、_丨~^~~^ -I

-1-0 ~1

及-hi 組成之群，其中+表示式I中所示R1與S(0)2之連接點； R2為氫或氟； R3為氫、氯、甲氧基或氰基；曱基、曱氧基、氰基 R4係選自由以下組成之群：氫、氯

/N\ \\\o_ f >A ΟΗώπο onsHO ο NH

OMSMO

OMSno o

ONSMO

H2 N ohsho

'N 1 OMMSno / I

'N 1 OMSMO

N

147828.doc 201041888

吡啶環之5位之連接點；其中：當R1為_丨^_，R2為氟且R3為氫時成之群 0— Η

、〇 R4係選自由以下組 147828.doc -2- 201041888 Ο

147828.doc 201041888 當R1為-丨\_，R2為氫且R3為氫時，R4為或

Ο 當R1為^

、Ν -Ν ，R2為氟且以為氫時，R4為· 當R1為，R3為氫且R4為氰基時，R2為氫或氟；當R1為4 基、氰基或

R2為氟且R3為氫時，R4為曱基、曱氧

0 當R2為氟，R4為氫且R3為氣、曱氧基或氰基時，R1為

-丨_丨"^5、-丨七^、_丨七^或+ 當R2為氫，R3為氫且R4為氰基時，R1為-丨-丨

或-!

F 當R1為_丨^^)，R2為氟且R3為氫時，R4為曱基或

V 當R1為

-I

R2為氟且R3為氳時，R4為氯、甲基當R1為

，R2為氟且R3為氫時，R4為氯、甲基

147828.doc 201041888 /= IN 甲基或當尺1為—，R2為氟且R3為氫時，R4為氯氰基》 2. —種組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑；及如嘈求項1之化合物。 μ 3· 一種套組，其包含如請求項1之化合物。 4. 一種套組’其包含如請求項2之組合物。

5. —種治療罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物，其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。 6. —種治療罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的醫藥組合物，其包含有效量之如請求項丨之化合物，其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病組成之群。 7. —種治療罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的醫藥組合物，其包含有效量之如請求項丨之化合物，其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。 8. —種如請求項2之組合物之用途，其係用於製造治療罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的藥 147828.doc 201041888 劑’其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。種虫明求項2之組合物之用途，其係用於製造治療羅患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的藥劑，其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺癌、曱狀腺癌、腎癌、印巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病組成之群。 10· —種如請求項2之組合物之用途，其係用於製造治療罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險之個體的藥劑，其中該疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。 11. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備治療疾病或病狀之藥劑，該疾病或病狀係選自由黑素瘤、神經 T質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、、’°腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌 '卵巢癌、前列腺痒、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群。 12· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備治療疾病或病狀之藥劑，該疾病或病狀係選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子 & 膜癌及急性骨髓白血病組成之群。 147828.doc 201041888 13·—種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備治療疾病或病狀之藥劑，該疾病或病狀係選自由黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群。 14. 如明求項1之化合物，其係用於治療選自由黑素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、毛狀細胞星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道基質腫瘤及膽道癌組成之群之疾病或病狀。〇 ^ 15. 如請求項丨之化合物，其係用於治療選自由黑素瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胰腺 6、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及急性骨髓白血病組成之群之疾病或病狀。 1 6.如請求項1之化合物，其係用於治療選自由黑素瘤、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌組成之群之疾病或病狀。 Q 1 7.如請求項1之化合物，其中該化合物為選自由以下組成之群之泛Raf抑制劑： N_[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-笨基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2002)， Ν·[3_(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-笨基]_2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2003)， n_[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶幾基）_苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2009)， ν-[2,4·二氟-3-(5-甲氧基-1H-吼咯并[2,3-b]»比啶_3_幾 147828.doc 201041888 基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2010)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2011)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2014)， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2015)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吨啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2016)， N-[3-(4-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2017)， N-[3-(4-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2018)， N-[3-(4-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2019)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2020)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2021)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2022)， N-[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-3-氟-苯磺酸胺（P-2023)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）- 147828.doc -8- 201041888 笨基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2024)， N-[3-(5-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2029)， N_[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醢胺（P-2033)， N-[3-(4-氰基-lH-η比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺（P-2036)， N-[3-(4-氰基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（P-2037)， N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2039)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶_5_基）-lH-吡咯并 [2,3-1?]°比咬-3-獄基]-苯基}-2-敗-苯續酿胺（卩_2041)， N-{2,4 -二氟-3-[5-(2-曱氧基_喷咬_5_基）匕嘻并 [2,3-b]°比啶-3-羰基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺（p_2042)， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-。密咬_5_基）_ iH- n比洛并 [2,3士]°比唆-3-羰基]-苯基}-2,6-二氟-苯確醯胺（ρ_2〇43)， Ν-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基_嘧π定_5_基）_1Η_吼0各并 [2,3-b]e比咬-3-幾基]-苯基}-3 -氟-苯續醯胺（ρ_2〇45)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）_2,4-二氟-苯基]-苯績酿胺（P-2046)， N-[3-(5-氰基-1H_°比咯并[2,3-b]。比啶_3_羰基）_2-氟-苯基]-2-氟-苯磺醯胺（P-2051) ’ N-[3-(5_氰基-1H_°比咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基）_2_氟-苯 147828.doc -9- 201041888 基]-2,5-二氟-笨磺醯胺（P-2052)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟、笨基]-3-氟-苯磺醯胺（P-2053)， N-[3-(5-氰基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2-氟_笨基]-2,6-二氟-苯磺醯胺（卩-2054)， N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟、笨基]-苯磺醯胺（P-2056)， 0比°定-3-確酸[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H- °比洛并[2,3-bj % 啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2069)，吡啶-3-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_ 2.4- 二氟-苯基]-醯胺（卩-2071)， 0比0定-3-橫酸[3-(5 -氰基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-幾基）-2,4-二氟-笨基]-醯胺（Ρ-2072)，吡啶-3-磺酸[2,4-二氟-3-(4-曱氧基-1Η-吡咯并[2,3_b] °比啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（P-2073)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基）_ 2.4- 二氟-苯基]-醢胺（卩-2074)，吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1Η-吼咯并[2,3-b]»比啶-3 -羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（Ρ-2077)， 0比咬-3 -績酸[3-(5 -氰基-1Η-°比11 各并[2,3-1)]°比咬-3-幾基）-2-氟-苯基]-醯胺（Ρ-2086)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-。比咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-曱酸乙基醯胺（ρ-2151)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氣比啶-3-基）-lH-吡咯并[2,3-b] 147828.doc -10· 201041888 〇比啶-3_羰基]_2,4-二氟-苯基}-醯胺（p_2154)，丙燒-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶_3_基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶羰基]_苯基卜醯胺（p_2155)， N_(4-{3-[2,6_二氟_3_(丙烷4 —磺醯胺基）_苯甲醯基]_ 1H_°比略并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯基）-乙醯胺（P-2161)，丙烧-1-磺酸[2,4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]"比咬-3-羰基）_苯基醯胺（p_2162)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(4-曱烷磺醯胺基-苯基）-1Η-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2165)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]咄啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2166)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]n比啶-5-基}->1-甲基-苯磺醯胺（P-2167)， N-環丙基-4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]°比啶-5-基}-苯磺醯胺（Ρ·2168)，丙烧-1-項酸{2,4 -二氟-3-[5-(2 -氟-6-曱基-°比咬-3 -基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-笨基}-醯胺（Ρ-2172)，丙炫>-1-績酸{2,4-二氟- 3-[5-(1Η-π比D坐-4-基）-1Η-β比°各并 [2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（Ρ·2174)，丙院-1-績酸（2,4-二氟-3-{5-[l-(2-嗎琳-4-基-乙基）-1Η-0比也-4-基]-lH-e比°各并[2,3-b]β比咬-3 -徵基}-苯基）-醯胺 (Ρ-2177)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二曱胺基-丙氧基）_吼啶-3-基]-1Η-13比略并[2,3-b] °比σ定-3-幾基}_2,4- 一氟-本基）-酿胺（Ρ- 147828.doc -11 - 201041888 2178)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1 Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基}-吡啶-2-曱酸甲基醯胺（Ρ-2180)， 5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-111-。比咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-甲酸環丙基醯胺（P-2181)，丙炫< -1 -石黃酸{2,4 -二氣- 3- [5-(4-甲烧石黃酿基-本基）-1Η -吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2183)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2,6-二曱氧基-η比啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-13]吼啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（卩-2184)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-l-磺醯胺基）-苯曱醯基]-lH-。比咯并[2,3-b]吡啶-5-*}-N,N-二甲基-笨磺醯胺（P-2185)，丙烧_ 1 -石黃酸{2，4-二氣- 3- [5-(6-甲基硫基-11比咬-3-基）* 1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（P-2187)，丙烧-1_石黃酸{2,4 -二氣- 3- [5-(5 -甲烧石黃酸基-°比°定-3-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2188)，丙烧-1_石黃酸{2,4 -二氣-3-[5-(2-曱基硫基-°密咬-5-基）_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2189)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苯曱基-1Η-°比唑-4-基）·1Η-吡咯并[2,3-13]吼啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2190)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-氟-。比啶-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2192)， N-(5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺（P- 147828.doc -12- 201041888 2193)， 4-{3-[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺醯胺基）_苯曱醯基]-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶-5-基}-苯磺醯胺（P-2194)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吼咯并 [2,3-1?]吡啶-3-羰基]-；2,4-二氟-苯基}-醯胺（？-2196)，丙烧-1-績酸{2,4-二氟-3-[5-(2-嗎琳-4-基-嘧淀-5-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2197)，丙烧-1-績酸{3-[5-(2,4-二曱氧基-0密咬-5-基）-1Η-0比洛并[2,3-b]°比啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2199)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[2-(3-二甲胺基-丙氧基）-嘧啶-5-基]-111-"比咯并[2,3-1)]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟-苯基）-醯胺（？- 2203)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2211)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基）-1只-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2213)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-2,4-二氟-笨基卜醯胺（P-2214)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙烷磺醯基-苯基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]»比啶-3-幾基]·2,4_二氟 _苯基醯胺（Ρ·2218)，丙烷-1-磺酸{2,4·二氟-3-[5-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5- 基）-1Η-。比咯并[2,3-b] »比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（Ρ-2219)， 5-{3-[2,6 - _氧- 3-(丙烧-1-石黃醯胺基）-苯甲醯基]-1H-0比 147828.doc •13· 201041888 咯并[2,3-b]吡啶_5_基}_吡咬·2-甲酸醯胺（P-2220)，丙烷-1-磺酸（3-{5-[6-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）·吡啶-3-基]-1Η-°比洛并[2,3-b]4ba定-3-数基}-2,4-二氟-苯基）-酿胺 (P-2222)，丙烧-1-續酸（2,4-二氟-3- {5-[4-(丙炫橫酿基）-苯基]_ lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（Ρ-2223)，丙烧-1-續酸{2,4-二氟- 3-[5-(6 -丙基-0比°定-3-基）-1Η-〇比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2224)，丙烧-1-續酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3 -甲氧基-丙基）-°比》定_ 3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]"比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2226)，丙烧_1_續酸{2,4 -二氟- 3-[5-(3 -甲炫·項醯基-苯基）-1Η-〇比σ各并[2 3-ΐ)]σΛβ定叛基]'本基卜酿胺（P-2228) ’ 丙烷-1-磺酸{3-[5_(6_二甲胺基-吡啶_3_基）_1H_吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]_2,4-二氟-苯基卜醯胺（Ρ-2229)，丙烷-1-磺酸《2,4_二氧_3_[5_(6_°比°各咬_1_基比。定-3_ 基）-1Η-。比咯并[2,3_b] °比咬I獄基]-苯基}-酿胺（P- 2231)，丙烷-1-磺酸（2,4_二氟-3-{5-[6-(2_嗎啉基-乙氧基）_ »比咬_3_基]n各并°定_3_羰基卜苯基）-醯胺 (P-2232)，丙烷-1-磺酸（2,4_二氣-3-{5-[6-(2-°比洛咬基-乙氧基）-吡啶-3-基]-ΐΗ-β比咯并[2,3-b]°比啶-3_羰基卜苯基）_醯胺（P-2233)， 147828.doc -14- 201041888 丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(6-羥基_吡啶-3-基）-111-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2234)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-°比啶-3-基]-1Η-η比咯并[2,3-b]°比啶-3-羰基}-苯基）-醯胺（P-2235)，丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-{5-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-°比啶-3-基]-1H- °比咯并[2,3-b]咐•啶-3-羰基}-苯基）-醯胺 (P-2236)，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(3-曱氧基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-2239)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙胺基-丙-1-炔基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺（P-2241)，丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-2260)， 2-甲基-丙炫-1-石黃酸{2,4 -二氟-3-[5-(l -甲基-1H-0比0坐-4-基）-lH-Dit洛并[2,3-b] D比咬-3 -獄基]苯基}-酿胺（P-2299)，丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-13]11比咬-3-叛基]-苯基}-醢胺（？-2407)’ 丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲胺基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-醯胺（P-2408)，及其任何鹽、前藥或互變異構體。 147828.doc •15· 201041888 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式I 147828.doc -2-