JP6112512B2 - 難治性癌を治療するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる2010年12月1日に提出された米国仮出願第61/418,836号の恩典を主張するものである。
本発明は、概して、癌を治療するための方法、とくに難治性癌を治療する方法に関する。
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、いくつかの種類の癌に有用であることが示唆されている有機ガリウム錯体である。例えば、米国特許第7,919,486号(特許文献1)は、黒色腫の治療のための、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)および関連化合物の使用を開示および主張している。
5-FU、カンプトテシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、テムシロリムス、およびテモゾロミドからなる群より選択される1種または複数種の薬物を含むレジメンを用いて以前に治療された癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1002]
オキサリプラチンおよび/または5-FUを含むレジメンを用いて以前に治療された結腸直腸癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1003]
シスプラチン、5-FU、イリノテカン、トポテカン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カンプトテシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、ゲフィチニブ、およびイマチニブより選択される1種または複数種の薬物を含むレジメンを用いて以前に治療された乳癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1004]
パクリタキセル、エルロチニブ、イコチニブ、およびゲフィチニブより選択される1種または複数種の薬物を含むレジメンを用いて以前に治療された肺癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1005]
ドセタキセル、パクリタキセル、およびビンブラスチンより選択される1種または複数種の薬物を含むレジメンを用いて以前に治療された前立腺癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1006]
テモゾロミドを含むレジメンを用いて以前に治療された黒色腫を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1007]
テムシロリムスを含むレジメンを用いて以前に治療された腎臓癌(例えば、腎細胞癌腫)を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1008]
KRAS遺伝子において活性化突然変異を有する非小細胞肺癌を治療するための医薬の製造のための、以下の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
式中、R 1 は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO 3 Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR 2 は水素を表すか、またはR 1 はClであり、かつR 2 はIである。
[本発明1009]
前記化合物がトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)である、本発明1001〜1008のいずれかの使用。
本発明の上記および他の利点および特徴、ならびにそれらを達成する様式は、好ましくかつ例示的な態様を例証している添付の実施例とともに、以下の本発明の詳細な説明を考慮すればより容易に明白になるであろう。
本発明は、概して、いくつかの難治性癌を治療するための方法を提供する。本明細書において用いるとき、「(薬物)に対して難治性の」という用語は、特有の癌が、特定の抗新生物治療に好ましく反応していないこと、あるいは特定の抗新生物治療に好ましく反応した後に再発または再燃することを意味する。したがって、例えば、エルロチニブ「に対して難治性の」非小細胞肺癌とは、小細胞肺癌が、エルロチニブを含むが必ずしもこれに限定されない治療レジメンに好ましく反応していないまたは抵抗性を示していること、あるいは該治療レジメンに好ましく反応した後に再発または再燃していることを意味する。
式中、R1は水素、ハロゲン、もしくはスルホノ基SO3Mを表し、ここでMは金属イオンであり、かつR2は水素を表すか、またはR1はClであり、かつR2はIである。つまり、本発明は、式(I)に従った化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に向けられている。薬学的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アンモニウム塩などが含まれる。好ましい態様では、該方法において化合物トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を用いる。トリス-(8-ヒドロキシキノリン)ガリウムとしても知られるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、Bernhard Keppler教授によって最初に作製されたガリウム錯体化合物であり、例えば米国特許第5,525,598号において開示されている。
オキサリプラチンまたは5-FUに抵抗性の結腸癌細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
結腸癌腫細胞株HCT116(HCT-116 p53(+/+))およびp53遺伝子を欠失している相当する亜細胞株(HCT-116 p53(-/-))を、10%FCSを有するMcCoy's培養培地中で成長させた。Bunz et al., TARGETED INACTIVATION OF P53 IN HUMAN CELLS DOES NOT RESULT IN ANEUPLOIDY, CANCER RES., 62:1129-1133 (2002)を参照されたい。細胞毒性アッセイのために、細胞を96ウェルプレートに播き(100μl/ウェル中に2×103個の細胞)、24時間回復させた。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を別の100μl成長培地に添加し、細胞を該薬物に72時間曝露させた。生存細胞の割合を、メーカーの推奨に従ったMTTアッセイ(EZ4U、Biomedica, Vienna, Austria)によって判定した。2種の異なる細胞株に対するトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)(「試験薬物」)のIC50値を、表1に提示する。
5-FUに抵抗性の乳癌細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)または5-フルオロウラシルの活性を試験するために、ヒト乳癌腫細胞株ZR-75-1を用いて、ATCCのMTT Cell Proliferation Assay(登録商標)を行った。本調査のために、保存培養物を70〜80%コンフルエントまで成長させた。示された細胞株に対するトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)または5-フルオロウラシルの抗増殖活性を、ATCCのMTT Cell Proliferation Assay(カタログNo.30-1010K)を用いてインビトロで評価した。ZR-75-1のプレートに3,000個/ウェルの細胞を播種し、1%(1M HEPES)、1%ピルビン酸ナトリウム、1%(45%グルコース)、10%FBS、および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(strep)/グルタミンを含有しているRPMI1640培地中で細胞を成長させた。培養物を37℃の加湿した5% CO2/95%大気中で維持した。1,000μMまたはその4×希釈系列(250μM、62.5μMなど)のトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)または5-フルオロウラシルで細胞を処理した。処理の72時間後に各ウェルから100μlの培地を取り出し、各ウェルに10μlのMTT試薬を添加した。プレートを37℃で4時間インキュベーションし、次いで100μlの界面活性剤を添加した。プレートを室温で暗所にて一晩置き、SoftMax(登録商標)Pro(バージョン5.2、Molecular Devices)を用いてプレートリーダーで読み取った。
式中、「最高値」は対照吸光度の最大%(100%)であり、「最低値」は物質の最高濃度における対照吸光度の最小%(ゼロに至るまで)であり、Yは対照吸光度に対するパーセントであり、Xは試験物質の濃度であり、IC50は対照細胞と比較して細胞の成長を50%阻害する物質の濃度であり、nは曲線の傾きである。別のヒト乳癌細胞株MX-1も上記と同じ様式で試験し、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)(「試験薬物」)および5-FUのIC50値を得た。表2は結果をまとめたものである。
BCRPを過剰発現している乳癌細胞におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
乳癌細胞株MDA-MB-231およびその相当するbcrp過剰発現株MDA-MB-231/bcrpを、96ウェルプレートに播き(100μl/ウェル中に2×103個の細胞)、24時間回復させた。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を別の100μl成長培地に添加し、該薬物に72時間曝露させた。生存細胞の割合を、メーカーの推奨に従ったMTTアッセイ(EZ4U、Biomedica, Vienna, Austria)によって判定し、かつIC50値を算出した。下記の表4に示されるように、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、BCRPを過剰発現している細胞において等しく有効である。BCRPの過剰発現は、イリノテカン、トポテカン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カンプトテシン、ゲフィチニブ、およびイマチニブ等の薬物に対する抵抗性を与える。Fojo & Menefee, Ann. Oncol., 18 (補足5):v3-v8 (2007)を参照されたい。ゆえに、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、そのような薬物に抵抗性の細胞において有効であるはずである。
PGPを過剰発現しているヒト乳癌細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
肺胞上皮細胞癌腫細胞株SW-1573、ならびにMVPおよびMRP1を過剰発現しているその亜細胞株SW-1573/2R120を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM培地中で成長させた。Elbling et al., Cytometry, 31:187-198 (1998)を参照されたい。細胞を96ウェルプレートに播き(100μl/ウェル中に2×103個の細胞)、24時間回復させた。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を別の100μl成長培地に添加し、細胞を該薬物に72時間曝露させた。生存細胞の割合を、メーカーの推奨に従ったMTTアッセイ(EZ4U、Biomedica, Vienna, Austria)によって判定した。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、SW1573細胞株およびその相当するPGP/MRP-1過剰発現細胞株において、実質的に同じIC50値を有した(それぞれ1.7μMおよび2.1μM)。PGP/MRP-1の過剰発現は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキソール、ドセタキセル、エトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキサート、およびイマチニブ等の薬物に対する抵抗性を与える。Fojo & Menefee, Ann. Oncol., 18 (補足5):v3-v8 (2007)を参照されたい。ゆえに、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、そのような薬物に抵抗性の乳癌細胞において有効であるはずである。
シスプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、またはゲフィチニブに抵抗性のヒト肺癌細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
ヒト肺癌腫細胞株A549、NCI-H322M、およびH1975において、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)、シスプラチン、およびパクリタキセルを上記の実施例2において記載されるものと同じ様式で試験し、該細胞株におけるそれらのIC50値を得た。下記の表5および6は、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)が、シスプラチンまたはパクリタキセルに比較的抵抗性を呈する腫瘍細胞を殺傷するのにほぼ等しく有効であることを示している。
ヒト黒色腫細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
ヒト黒色腫細胞株A375において、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)およびテモゾロミドを上記の実施例2において記載されるものと同じ様式で試験し、該細胞株におけるそれらのIC50値を得た。A375細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)のIC50は1.95μMであり、一方で、テモゾロミドのIC50は369μMであった。
ヒト前立腺癌細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
ヒト前立腺癌細胞株LNCaP(前立腺癌腫)およびPC-3(前立腺癌腫)において、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を上記の実施例2において記載されるものと同じ様式で試験し、該細胞株におけるそれらのIC50値を得た。加えて、LNCaPおよびPC-3細胞株におけるドセタキセルのIC50値を既刊文献から得た。他の薬物のうちの1種に対して感受性を示す細胞株および同じ薬物に対して感受性を示さない細胞株における、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)のIC50値の比を算出した。結果を下記の表8に示す(表中の「試験薬物」は、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を表す)。データは、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)が、実際には、ドセタキセルおよびビンブラスチンに対して比較的感受性を示すLNCaP細胞においてよりも、ドセタキセル、パクリタキセル、およびビンブラスチンに抵抗性であるPC-3細胞においてより有効であることを示している。Domingo-Domenech et al., Clin. Cancer Res., 12(18):5578-5586 (2006);Blagosklonny et al., J. Urol., 163(3):1022-6 (2000)を参照されたい。したがって、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、そのような薬物に抵抗性の癌を治療するのに潜在的に有効である。
テムシロリムスに抵抗性のヒト腎臓癌細胞におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
ヒト腎細胞株A498において、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を上記の実施例2において記載されるものと同じ様式で試験し、該細胞株におけるそのIC50値を得た。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、A498細胞においてアポトーシスを引き起こすことができた(IC50は32.9μMである)。A498細胞は、テムシロリムスに抵抗性を呈することが当技術分野において知られている。例えば、Mahalingam et al., Clin. Cancer Res., 16(1):141-153 (2010)を参照されたい。ゆえに、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、テムシロリムスに抵抗性の腎臓癌を治療するのに有用であり得る。
Claims (8)
- 5−FUまたはカンプトテシンもしくはその両方を含むレジメンを用いて以前に治療された乳癌を治療するための医薬の製造のための、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩の使用。
- オキサリプラチンおよび/または5−FUを含むレジメンを用いて以前に治療された結腸直腸癌を治療するための医薬の製造のための、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩の使用。
- パクリタキセルを含むレジメンを用いて以前に治療された肺癌を治療するための医薬の製造のための、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩の使用。
- テムシロリムスを含むレジメンを用いて以前に治療された腎臓癌を治療するための医薬の製造のための、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 5−FUまたはカンプトテシンもしくはその両方を含むレジメンを用いて以前に治療された乳癌を治療するための医薬であって、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- オキサリプラチンおよび/または5−FUを含むレジメンを用いて以前に治療された結腸直腸癌を治療するための医薬であって、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- パクリタキセルを含むレジメンを用いて以前に治療された肺癌を治療するための医薬であって、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- テムシロリムスを含むレジメンを用いて以前に治療された腎臓癌を治療するための医薬であって、トリス(8−キノリノラト)ガリウム(III)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
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