ES2386408T3 - 3,4-Diarilpirazoles como inhibidores de proteína quinasa - Google Patents

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Stefano Nuvoloni
Giovanni Cervi
Gabriella Traquandi
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Paolo Trifiro'
Chiara Marchionni
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**en la que: m es un número entero de 0 a 6; R1 es hidrógeno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, OH, OR8, NR9R10, NR21COR22, COOH, COOR11, CONR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que: cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo; R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 así como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH; R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los átomos a los que están unidos, R21 y R22 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH.

Description

3,4-Diarilpirazoles como inhibidores de proteina quinasa
La presente invenci6n se refiere a determinados compuestos 3,4-diarilpirazol sustituidos, que modulan la actividad de proteina quinasas. Los compuestos de la presente invenci6n son por lo tanto utiles en el tratamiento de
5 enfermedades producidas por una mala regulaci6n de la actividad de proteinas quinasas. La presente invenci6n tambien proporciona metodos para preparar estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
La ruta clasica Ras, Raf, MEK (proteina quinasa activada por mit6geno/quinasa quinasa regulada por
10 extracelulares), ERK (quinasa regulada por senales extracelulares) desempena una funci6n central en la regulaci6n de una diversidad de funciones celulares dependientes de contexto celular, incluyendo proliferaci6n celular, diferenciaci6n, supervivencia, inmortalizaci6n y angiogenesis (revisado en Peyssonnaux y Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62). En esta ruta, los miembros de la familia Raf se reclutan en la membrana plasmatica tras la uni6n al trifosfato de guanosina (GTP) cargado en Ras dando como resultado la fosforilaci6n y activaci6n de
15 proteinas Raf. Despues, las Rafs activadas se fosforilan y activan a las MEK, que a su vez fosforilan y activan las ERK. Tras la activaci6n, las ERK se translocan desde el citoplasma al nucleo dando como resultado la fosforilaci6n y regulaci6n de la actividad de factores de transcripci6n tales como Elk-I y Myc. Se ha informado que la ruta Ras/Raf/MEK/ERK contribuye al fenotipo tumorigenico induciendo a inmortalizaci6n, crecimiento independiente del factor de crecimiento, insensibilidad a senales inhibidoras de crecimiento, capacidad para invadir y producir
20 metastasis, estimulando la angiogenesis e inhibiendo la apoptosis (revisado en Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 de abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). En efecto, la fosforilaci6n de ERK se potencia aproximadamente en un 30% de todos los tumores humanos (Hoshino et al., 0ncogene, 1999, 18, 813-822). Esto puede ser un resultado de sobreexpresi6n y/o mutaci6n de miembros clave de la ruta.
Se han descrito tres isoformas de Raf serina/treonina proteina quinasa Raf-1 /c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisado en
25 Mercer y Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), los genes para los cuales se piensa que se han producido a partir de duplicaci6n de genes. Los tres genes Raf se expresan en la mayoria de tejidos pero con diferencias: c-Raf se expresa de manera ubicua a niveles altos, mientras que la expresi6n a nivel alto de B-Raf se encuentra en el tejido neuronal y A-Raf en el tejido urogenital. Los miembros de la familia Raf altamente hom6logos tienen solapamiento pero presentan actividades bioquimicas y funciones biol6gicas distintas (Hagemann y Rapp,
30 Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). La expresi6n de los tres genes Raf se requiere para el desarrollo murino normal sin embargo tanto c-Raf como B-Raf se requieren para la gestaci6n completa. Ratones B-Raf -/- mueren a E12,5 debido a hemorragia vascular producida por apoptosis aumentada de celulas endoteliales (Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297). La B-Raf es supuestamente la isoforma principal implicada en la proliferaci6n celular y la diana primaria de Ras oncogenico. Se han identificado 5 mutaciones de sentido equivoco de activaci6n somatica
35 exclusivamente para B-Raf, produciendose con una frecuencia de 66% en melanomas cutaneos malignos (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949- 954) y tambien esta presente en una amplia diversidad de canceres humanos, incluyendo pero sin limitaci6n, tumores tiroideos (Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), canceres de colon y ovario (Davies et al., Nature, 10 2002, 417, 949-954). La mutaci6n mas frecuente en B-Raf (80%) es una sustituci6n de valina por acido glutamico en
40 la posici6n 600. Estas mutaciones aumentan la actividad quinasa basal de B-Raf y se piensa que desacoplan la senalizaci6n de Raf/MEK/ERK desde transmisiones de proliferaci6n aguas arriba incluyendo la activaci6n de Ras y de receptores de factores de crecimiento resultantes en la activaci6n constitutiva de ERK. Las proteinas B-Raf mutadas se transforman en celulas NIH3T3 (Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954) y melanocitos (Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342) y tambien se ha demostrado que son esenciales para la viabilidad y
45 transformaci6n celular de melanoma (Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202). Como un transmisor en clave de la cascada de senalizaci6n Raf/MEK/ERK, B-Raf representa posiblemente un punto de intervenci6n en tumores dependientes de esta ruta.
Los derivados de pirazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas, tales como inflamaci6n y artritis se desvelan en los documentos W098/52940 y W000/31063 a nombre de G.D. Searle & Co.
50 Los derivados de hidroxiaril-pirazol para el tratamiento del cancer se desvelan en el documento W003/055860 a nombre del Instituto de Investigaci6n del Cancer y W007/105058 a nombre de Pfizer Inc.
Los derivados de pirimidinil-pirazol para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cancer se desvelan en el documento W007/24843 a nombre de SmithKline Beecham Corporation. A pesar de estos desarrollos, aun existe una necesidad de agentes eficaces para dichas enfermedades.
55 Los autores de la presente invenci6n han descubierto ahora que los compuestos de f6rmula (I), descritos a continuaci6n, son inhibidores de quinasa y son, por tanto, utiles en terapia como agentes antitumorales.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invenci6n es proporcionar un compuesto 3,4-diarilpirazol sustituido representado por la f6rmula (I),
en la que:
m es un numero entero de 0 a 6;
R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10,
5 NR21C0R22, C00H, C00R11, C0NR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que:
cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
10 R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R9 y R10 asi como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
15 R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los atomos a los que estan unidos, R21 y R22 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
20 X es -CHoN;
R2 es hidr6geno, hal6geno, NR14R15, SR23 o S02R23, en los que:
R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalqulio (C3-C8),
heterociclilo, arilo y heteroarilo; o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R14 y R15
25 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH; o R14 es hidr6geno y R15 es C0R16,
en la que:
R16 es 0R17, NR18R19 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo
30 (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:
R17 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
cada uno de R18 R19 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre
35 alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R18 y R19 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
R23 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo 40 (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo,
cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, hal6geno, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, 0R20
o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8), en la que:
R20 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8);
A es -C0N(Y), -C0N(Y)0-, -C0N(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -S02N(Y)0-, -S02N(Y)N(Y)-,
5 -S02N(Y)C0-, -S02N(Y)C0N(Y)-, -S02N(Y)S02-, -N(Y)C0-, -N(Y)S02-, -N(Y)C0N(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-, -N(Y)C0N(Y)N(Y)-, -N(Y)C00-, -N(Y)C0N(Y)S02-, -N(Y)S02N(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)-, -C(R'Rn)CSN(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)0-, -C(R'Rn)C0N(Y)N(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)S02-, -C(R'Rn)S02N(Y)-, -C(R'Rn)S02N(Y)0-, -C(R'Rn)S02N(Y)N(Y)-, -C(R'Rn)S02N(Y)C0-, -C(R'Rn)S02N(Y)S02-, -C(R'Rn)N(Y)C0, -C(R'Rn)N(Y)S02-, -C(R'Rn)N(Y)C0N(Y)-, -C(R'Rn)N(Y)CSN(Y)-, - C(R'Rn)N(Y)C00-, -C(R'Rn)N(Y)S02N(Y)-o -N(Y)C(R'Rn)-,
10 en los que:
Y es hidr6geno o un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
y R' y Rn son independientemente hidr6geno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido adicionalmente, o tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, R' y Rn pueden formar un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;
15 R7 es hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invenci6n tambien proporciona metodos para preparar los compuestos 3,4-diarilpirazol sustituidos, representados por la f6rmula (I), preparados a traves de un proceso que consiste en transformaciones sinteticas
20 convencionales.
La presente invenci6n tambien desvela un metodo para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la actividad de la proteina quinasa mal regulada, en particular la familia RAF, la familia PLK, proteina quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, quinasa weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2,
25 IKK-2, Cdc7, Nek, familia Cdk/ciclina quinasa, mas particularmente la familia RAF, que comprende administrar a un mamifero, que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto 3,4-diarilpirazol sustituido representado por la f6rmula (I) como se ha definido anteriormente.
Un metodo preferido de la presente invenci6n es tratar una enfermedad causada por y/o asociada con la actividad de la proteina quinasa mal regulada, seleccionada del grupo que consiste en cancer, trastornos celulares
30 proliferativos, infecciones virales, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos.
0tro metodo preferido de la presente invenci6n es tratar tipos especificos de cancer que incluyen, pero sin limitaci6n: carcinoma tal como de vejiga, de mama, colon, rin6n, higado, pulm6n, incluyendo cancer microcitico pulmonar, de es6fago, de vesicula biliar, ovario, pancreas, est6mago, cuello uterino, tiroide, pr6stata y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, 35 leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias miel6genas agudas y cr6nicas, sindrome mielodisplasico y leucemia promielocitica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores incluyendo melanoma, seminoma,
40 teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer tiroideo folicular y sarcoma de Kaposi.
0tro metodo preferido de la presente invenci6n es tratar trastornos de proliferaci6n celular especificos, tales como, por ejemplo, hiperplasia de pr6stata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferaci6n de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y
45 estenosis y reestenosis post-quirurgica.
0tro metodo preferido de la presente invenci6n es tratar infecciones virales, en particular la prevenci6n del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH.
Ademas, el metodo de la presente invenci6n tambien proporciona inhibici6n de angiogenesis y metastasis tumoral asi como el tratamiento de rechazo de transplante de 6rganos y de enfermedad de huesped contra injerto.
50 En una realizaci6n preferida adicional, el metodo de la presente invenci6n comprende adicionalmente someter al mamifero que lo necesite a un regimen de radioterapia o quimioterapia en combinaci6n con al menos con un agente citostatico o citot6xico.
Adicionalmente, la invenci6n proporciona un metodo in vitro para inhibir la actividad de la proteina de la familia RAF que comprende poner en contacto dicha proteina con una cantidad eficaz de un compuesto de f6rmula (I).
La presente invenci6n tambien proporciona una composici6n farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y un vehiculo, transportador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invenci6n comprende adicionalmente una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de
5 f6rmula (I) en combinaci6n con tratamientos contra el cancer conocidos, tales como un regimen de radioterapia o quimioterapia en combinaci6n con agentes citostaticos o citot6xicos, agentes de tipo antibi6ticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunol6gicos, agentes de tipo interfer6n, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de C0X-2), inhibidores de metaloproteasas matriciales, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes receptores de factores anticrecimiento, agentes
10 anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (por ejemplo, inhibidores de angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de la transducci6n de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de uni6n a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares. Adicionalmente, la invenci6n proporciona un producto o un kit que comprende un compuesto de f6rmula (I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, o composiciones farmaceuticas
15 de los mismos y uno o mas agentes quimioterapeuticos, como una preparaci6n combinada para el uso simultaneo, individual o secuencial en terapia contra el cancer.
En otro aspecto mas, la invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, para su uso como un medicamento.
Adicionalmente, la invenci6n proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente
20 aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en la preparaci6n de un medicamento con actividad antitumoral.
Finalmente, la invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, para su uso en un metodo del tratamiento del cancer.
A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a los compuestos de f6rmula (I) en si, asi
25 como a cualquier composici6n farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invenci6n incluye todos los is6meros, taut6meros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profarmacos, transportadores, N-6xidos y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invenci6n.
Un metabolito de un compuesto de f6rmula (I) es cualquier compuesto en el que el mismo compuesto de f6rmula (I)
30 se convierte in vivo, por ejemplo despues de la administraci6n a un mamifero que lo necesite. Tipicamente, sin representar de ninguna manera un ejemplo limitante, tras la administraci6n de un compuesto de f6rmula (I), este mismo derivado puede convertirse en una diversidad de compuestos, incluyendo, por ejemplo, derivados mas solubles de tipo derivados hidroxilados, que se excretan facilmente. Por tanto, dependiendo de la ruta metab6lica que ocurra, cualquiera de estos derivados hidroxilados puede considerarse como un metabolito de los compuestos
35 de f6rmula (I).
Los profarmacos son cualquier compuesto unido covalentemente, que libera in vivo el farmaco parental activo de acuerdo con la f6rmula (I).
Los N-6xidos son compuestos de f6rmula (I), en los que el nitr6geno y oxigeno estan en contacto a traves de un enlace dativo.
40 Si en un compuesto de la presente invenci6n esta presente un centro quiral u otra forma de un centro isomerico, todas la formas de dicho is6mero o is6meros, incluyendo enanti6meros y diastere6meros, se desean incluir en la presente invenci6n. Los compuestos que contienen centro quiral pueden usarse como una mezcla racemica, una mezcla enantiomericamente enriquecida o la mezcla racemica puede separarse usando tecnicas bien conocidas y un enanti6mero individual puede usarse en solitario. En los casos en los que los compuestos tengan dobles enlaces
45 carbono-carbono no saturados, tanto los is6meros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de la presente invenci6n.
En casos en los que pueden existir compuestos en formas tautomericas, cada forma se contempla estando incluida en la presente invenci6n, aunque existan en equilibrio o predominantemente en una forma.
Como tales, a menos que se proporcione otra cosa, cuando en los compuestos de f6rmula (I) m es 0 y R1 es
50 hidr6geno, unicamente se indica una de las formas tatutomericas de la f6rmula (Ia) o (Ib), aun asi, el resto deben interpretarse como comprendidas dentro del alcance de la invenci6n:
En casos en los que puedan existir compuestos en otras formas tautomericas, tales como taut6meros de ceto-enol, cada forma tautomerica se contempla como incluida en la presente invenci6n, aunque existan en equilibrio, o predominantemente en una forma.
5 Con la expresi6n nalquilo C1-C8 lineal o ramificadon, se pretenden incluir cualquiera de los grupos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
Con la expresi6n nalquilo C1-C6 lineal o ramificadon, se pretenden incluir cualquiera de los grupos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
10 Con la expresi6n nalquilo C1-C3 lineal o ramificadon, se pretenden incluir cualquiera de los grupos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.
Con la expresi6n ncicloalquilo C3-C8 n, se pretende, a menos que se proporcione otra cosa, anillos monociclicos totalmente de carbono de 3 a 8 miembros, que pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero no tienen un sistema de electrones π completamente conjugado. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitaci6n, ciclopropano,
15 ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexeno y ciclohexadieno.
Con el termino nheterociclilon se hace referencia a un anillo carbociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, en el que uno o mas atomos de carbono estan reemplazados por heteroatomos, tales como nitr6geno, oxigeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano,
20 piperidina, piperazina, morfolina y similares.
Con la expresi6n nalquenilo C2-C8 n se hace referencia a una cadena de hidrocarburo alifatico C2-C8 que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-o2-butenilo y similares.
Con la expresi6n nalquinilo C2-C8 n se hace referencia a una cadena de hidrocarburo alifatico C2-C8 que contiene al
25 menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1- o 2-butinilo y similares.
El termino narilon se refiere a un hidrocarburo mono-, bi-o carbociclico con de 1 a 4 sistemas de anillo, opcionalmente condensado o engarzado adicionalmente entre si por enlaces sencillos, en el que al menos uno de los anillos carbociclicos es naromaticon, en el que el termino naromaticon se refiere a sistemas de enlaces de
30 electrones π completamente conjugados. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo, fenilo, a-o �-naftilo o grupos bifenilo.
El termino nheteroarilon se refiere a anillos heterociclicos aromaticos, tipicamente heterociclos de 5 a 8 miembros con de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, 0 o S; el anillo heteroarilo puede estar opcionalmente condensado o engarzado adicionalmente a anillos heterociclicos y carbociclicos, aromaticos y no aromaticos. Son ejemplos no
35 limitantes de dichos grupos heteroarilo, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo; benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
40 De acuerdo con la presente invenci6n y al menos que se proporcione lo contrario, cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 anteriores puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, con uno o mas grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: grupos hal6geno, nitro, oxo (=0), ciano, alquilo C1-C8, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C8, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
45 heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterociclilalquiloxicarbonilamino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilalcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, carbonilo heterociclico, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato. En cambio, cuando sea adecuado, cada uno de los sustituyeres anteriores puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas de los grupos mencionados anteriormente.
Con la expresi6n atomo de hal6geno, se hace referencia a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino ciano, se hace referencia al residuo -CN.
Con el termino nitro, se hace referencia a un grupo -N02.
Con la expresi6n alquilo polifluorado o alcoxi polifluorado, se hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo o alcoxi C1-C8 lineales o ramificados, que estan sustituidos con uno o mas de un atomo de fluor, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el termino hidroxialquilo se hace referencia a cualquiera de los alquilo C1-C8 anteriores, que portan un grupo hidroxilo, tal como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
De todo lo anterior, es evidente para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre es un grupo compuesto, tal como, por ejemplo, arilamino debe interpretarse como construido convencionalmente de las partes de las que se obtiene, por ejemplo, un grupo amino que esta sustituido adicionalmente con arilo, en el que el arilo es como se ha definido anteriormente.
De forma parecida, cualquiera de los terminos, tales como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, carbonilo heterociclico, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que los restos alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-C8 y heterociclilo son como se han definido anteriormente. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de f6rmula (I) incluyen las sales de adici6n de acidos con acidos inorganicos y organicos, por ejemplo, acido nitrico, clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, percl6rico, fosf6rico, acetico, trifluoroacetico, propi6nico, glic6lico, lactico, oxalico, fumarico, mal6nico, malico, maleico, tartarico, citrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosluf6nico, isoti6nico y salicilico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de f6rmula (I) tambien incluyen las sales con bases inorganicas u organicas, por ejemplo, hidr6xidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, especificamente sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, carbonatos o bicarbonatos, aminas aciclicas o ciclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
Una clase preferida de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que:
m es un numero entero de 0 a 2;
0tra clase preferida de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que:
A es -C0N(Y), -C0N(Y)0-, -C0N(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -N(Y)C0-, -N(Y)S02-, -N(Y)C0N(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-, -N(Y)C00-, -C(R'Rn)C0N(Y)-, -C(R'Rn)N(Y)C0, -C(R'Rn)N(Y)C0N(Y)-,
en la que:
Y, R' y Rn son como se han definido anteriormente.
Una clase preferida adicional de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que:
R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10, C0NR12R13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:
R8, R9, R10, R12 y R13 son como se han definido anteriormente.
Una clase particularmente preferida de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que:
R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno y ciano.
0tra clase preferida adicional de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que:
R2 es hidr6geno o NR14R15, en el que:
R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre
alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo. 0tra clase preferida adicional de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que: cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, hal6geno, trifluorometilo, triclorometilo o ciano. 0tra clase preferida adicional de compuestos de f6rmula (I) son los compuestos en los que: 5 R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo.
Son compuestos especificos preferidos de f6rmula (I) los compuestos que se enumeran a continuaci6n: 1) 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 2) 2,5-difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida,
10 3) N-(4-cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida, 4) N-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida, 5) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea, 6) [3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, 7) [3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido tiofeno-3-sulf6nico,
15 8) 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea, 9) 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 10) 1-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 11) 1-[3-(1-cianometil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 12) 1-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea,
20 13) 1-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 14) 1-{3-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 15) 1-[3-(1-piperidin-4-il-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 16) N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 17) N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-acetamida,
25 18) N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 19) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido tiofeno-3-sulf6nico, 20) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, 21) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido propano-1-sulf6nico, 22) 1-(4-terc-butil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea,
30 23) 1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 24) 1-[2-fluoro-5-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 25) 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 26) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido ciclopropanosulf6nico, 27) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido 2,2,2-trifluoroetanosulf6nico,
35 28) N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-C,C,C-trifluorometanosulfonamida, 29) [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido ciclohexanosulf6nico, 30) 1-[3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea,
31) 1-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 32) N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-acetamida, 33) 2,5-difluoro-N-[3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida, 34) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 35) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, 36) N-[2,4-difluoro-3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 37) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 38) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, 39) N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-propionamida, 40) N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-isobutiramida, 41) [4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-amida del acido
ciclopentanocarboxilico, 42) 2-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 43) 4-hidroxi-N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-butiramida, 44) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 45) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 46) 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida, 47) ester etilico del acido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico 48) 1-[3-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-urea, 49) 1-[3-(1-butil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-urea, 50) 1-[3-(1-Isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 51) N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 52) N-[2,4-difluoro-3-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 53) N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 54) N-{3-[4-(2-etilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 55) N-{3-[4-(2-etilamino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 56) N-[2,4-difluoro-3-(1-isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5- difluoro-bencenosulfonamida, 57) N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida, 58) N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida, 59) N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 60) N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 61) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 62) N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-piperidin-1-il-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 63) N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 64) N-(2,4-difluoro-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il}-fenil)-2,5-difluoro
bencenosulfonamida, 65) N-{3-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, 66) (2,5-difluoro-bencil)-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina,
67) 4-{3-[3-(2,5-difluoro-benciloxi)-2,6-difluoro-fenil]-1-etil-1H-pirazol-4-il}-piridina y
68) N-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida.
La presente invenci6n tambien proporciona un proceso para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I) como se
5 ha definido anteriormente, usando las rutas de reacci6n y esquemas sinteticos que de describen mas adelante y empleando las tecnicas disponibles en la materia y materiales de partida facilmente disponibles. La preparaci6n de ciertas realizaciones de la presente invenci6n se describe en los ejemplos siguientes, pero los expertos en la materia reconoceran que las preparaciones descritas pueden adaptarse facilmente para preparar otras realizaciones de la presente invenci6n. Por ejemplo, la sintesis en compuestos no ilustrados de acuerdo con la presente invenci6n
10 puede realizarse mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo protegiendo adecuadamente grupos de interferencia, cambiandolos por otros reactivos adecuados conocidos en la materia, o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de reacci6n. Como alternativa, se reconocera que otras reacciones indicadas en la presente memoria o conocidas en la tecnica tienen capacidad de adaptaci6n para preparar otros compuestos de la invenci6n.
15 El Esquema 1 ilustrado muestra la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I).
en la que
G es un precursor adecuado de los grupos A-R7 definidos anteriormente, tal como un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo nitro, un hal6geno, un grupo ciano o un ester carboxilico adecuado; y X, m, R1, R2, R3, R4, 20 R5,R6 y R7 son como se han definido anteriormente.
El compuesto intermedio de f6rmula (II) se prepara de acuerdo con los metodos A, B, C y O que se describen mas adelante.
Un compuesto de f6rmula (II) puede convertirse opcionalmente en otro compuesto de f6rmula (II) de acuerdo con cualquiera de los metodos E y F que se describen mas adelante.
25 Un compuesto de f6rmula (I) se prepara siguiendo uno de los metodos sinteticos que se describen mas adelante en la presente memoria los metodos G, H, /, J y M.
Un compuesto de f6rmula (I) puede convertirse opcionalmente en otro compuesto de f6rmula (I) de acuerdo con cualquiera de los metodos K y L que se describen mas adelante.
Todos los expertos en la materia reconoceran que cualquier transformaci6n realizada de acuerdo con dichos 30 metodos puede exigir modificaciones convencionales, por ejemplo, protecci6n de grupos de interferencia, cambio a otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica, o hacer modificaciones rutinarias de las condiciones de reacci6n.
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y G son como se han definido anteriormente, J es oxigeno o un grupo -N(CH3)0-, PG1 es un grupo protector, tal como derivados de sililo, acilo o tetrahidropiranilo, Alq es alquilo C1-C6, E es hidr6geno o alcoxicarbonilo, L es 0H o un grupo protector que puede trabajar como un grupo saliente,
5 tal como un atomo de hal6geno, un tosilato, mesilato o triflato.
En un proceso sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II), que se describe en el metodo A, en la etapa nan, un compuesto de f6rmula 1 se hace reaccionar con un dialquilfosfito para producir un fosfonato de hidroxialquilo de f6rmula 2. En las etapas nbn y ncn la protecci6n de la funci6n alcoh6lica seguido de reacci6n de tipo Wittig con 4-piridilo o 4-pirimidinilo carboxaldehido adecuado de f6rmula 4 proporciona un compuesto de f6rmula 5 10 que, en la etapa ndn, se hidroliza convenientemente para producir una cetona representada por la f6rmula 6. En la etapa nen, el ultimo puede obtenerse comenzando alternativamente a partir de un compuesto de f6rmula 7 que se transforma en el ani6n metalico correspondiente y se hace reaccionar con un carboxilato de alquilo aromatico o amida de Weinreb de f6rmula 8. En la etapa nfn, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 6 para dar pirazoles se consigue formando un derivado de enaminona de f6rmula 9, seguido en la etapa ngn y ng1n de condensaci6n con
15 una hidrazina adecuada para dar un compuesto de f6rmula (II). Con una hidrazina sustituida, la ultima reacci6n proporciona una mezcla de regiois6meros, a partir de los cuales el is6mero deseado se purifica por metodos conocidos, tales como cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa. Cuando se usa hidrazina, se obtiene un pirazol sin sustituir en N de f6rmula (II)A (m es 0 y R1 es hidr6geno).
En el ultimo caso en la etapa nhn, la introducci6n del grupo -(CH2)mR1 para formar un compuesto de f6rmula (II) se
20 consigue a traves de N-alquilaci6n de un agente de alquilaci6n adecuado L-(CH2)mR1, en el que L es un grupo que, opcionalmente despues de la activaci6n, puede trabajar como grupo saliente. La ultima reacci6n podria producir una mezcla de regiois6meros a partir de la que el is6mero deseado se purifica por metodos conocidos, tales como cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa.
De acuerdo con la etapa nan del metodo A, la condensaci6n entre un aldehido aromatico de f6rmula 1 y un
25 dialquilfosfito puede conseguirse por una diversidad de maneras de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente, se realiza en presencia de una base, tal como trietilamina (TEA) 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7eno (DBU), diisopropilamida de litio (LDA), met6xido s6dico o similares, preferentemente en un disolvente, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
30 De acuerdo con la etapa nbn del metodo A, la protecci6n de la funcionalidad alcoh6lica puede conseguirse por una diversidad de maneras de acuerdo con metodos convencionales que se apreciaran facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicho grupo alcoh6lico puede protegerse en forma de derivados de sililo mediante tratamiento con un agente de sililaci6n adecuado, tal como cualquier haluro de alquilsililo o azida, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7eno (DBU) o mediante tratamiento con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano en presencia de cantidades submolares de yodo o de un acido adecuado, tal como, por ejemplo, acido sulfurico. Dichas reacciones pueden realizarse usando una diversidad de disolventes, tales como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. De nuevo, dicha
5 protecci6n puede realizarse mediante acilaci6n siguiendo un tratamiento con un agente de acilaci6n adecuado, tal como un cloruro o anhidrido de acido, en presencia de una base, usando una diversidad de disolventes, tales como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Mas preferentemente, dicha protecci6n puede conseguirse usando 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador acido adecuado, tal como, por ejemplo, acido p-toluenosulf6nico (PTSA), usando disolventes, tales como tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa ncn del metodo A, la reacci6n de un compuesto de f6rmula 3 con un compuesto de f6rmula
15 4 puede realizarse en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, met6xido s6dico, et6xido s6dico, hidruro s6dico, diisopropilamida de litio o trietilamina, en una diversidad de disolventes, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, diclorometano o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo A, la conversi6n de un compuesto de f6rmula 5 en un compuesto de f6rmula 6 puede conseguirse de una diversidad de maneras conocidas en la tecnica, dependiendo de la naturaleza del grupo protector en si mismo. Por ejemplo, cuando el grupo protector introducido en la etapa nbn del metodo A es tetrahidropiranilo, la conversi6n se hace usando cualquiera de los metodos hidroliticos conocidos en la bibliografia, por ejemplo, usando una soluci6n acuosa de acido clorhidrico en un co-disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo
25 que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando, por ejemplo, dicho grupo protector es un grupo sililo, la desprotecci6n puede conseguirse usando acidos fuertes como acido trifluoroacetico, acido percl6rico, acido clorhidrico, acido fluorhidrico, asi como fluoruro de tetrabutilamonio y derivados de los mismos, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando, por ejemplo, dicho grupo protector es un grupo acilo, la desprotecci6n puede conseguirse usando alcalis acuosos, tales como Na0H, K0H, Li0H o similares, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano o similares.
De acuerdo con la etapa nen del metodo A, un compuesto de f6rmula 7 se convierte en un compuesto de f6rmula 6 mediante reacci6n con una base fuerte, tal como hexametildisilazano s6dico (NaHMDS), hexametildisilazano de litio
35 (LiHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), un reactivo de Grignard y similares, siguiendo condensaci6n con un carboxilato de alquilo aromatico o una amida de Weinreb de f6rmula 8. Dicha reacci6n se realiza tipicamente usando una diversidad de disolventes, tales como tolueno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa nfn del metodo A, la sintesis del derivado de enaminona de f6rmula 9 se consigue usando una N,N-dimetilformamida dialquil acetal, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida dimetil acetal, N,Ndimetilformamida ditercbutil acetal y similares, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
45 De acuerdo con la etapa ngn del metodo A, la conversi6n de un compuesto de f6rmula 9 en un compuesto de f6rmula
(II) se consigue usando un derivado de hidrazina de f6rmula NH2NH-(CH2)mR1, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, acido acetico, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando de usa hidrazina (m es 0 y R1 es hidr6geno), la reacci6n se realiza de acuerdo con la etapa ng1n del metodo A, produciendo un pirazol sin sustituir en N de f6rmula (II)A.
De acuerdo con la etapa nhn del metodo A, la conversi6n de dicho pirazol sin sustituir en N de f6rmula (II)A en otro compuesto de f6rmula (II) puede conseguirse usando un compuesto de f6rmula L-(CH2)mR1, en la que L es 0H, en dicho caso pueden emplearse las condiciones de Mitsunobu, o L es un grupo que opcionalmente despues de la activaci6n, puede trabajar como grupo saliente, tal como un atomo de hal6geno, un tosilato, mesilato o triflato.
55 En el caso anterior, es decir, cuando se emplea el protocolo de Mitsunobu, la reacci6n puede conseguirse usando un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares, en presencia de una trialquil o triaril fosfina, preferentemente trifenil fosfina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo. Cuando L es un atomo de hal6geno o un grupo, tal como tosilato, mesilato, triflato o similares, la conversi6n puede conseguirse usando una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, K2C03, Cs2C03, Na0H, DBU, LiHMDS y similares, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, acido acetico, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsluf6xido y similares. Dichas reacciones pueden realizarse a temperaturas que varian de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Si se necesita, pueden separarse y purificarse compuestos de f6rmula (II) por cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa.
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, G y L son como se han definido anteriormente, L' es un grupo que puede trabajar como grupo saliente, tal como un atomo de hal6geno, un tosilato, mesilato o triflato y PG2 es un grupo protector, tal como p-metoxibencilo, tetrahidropiranilo, tritilo o un derivado de sililo, tal como
10 trimetilsililetoximetilo (SEM) y 2-trimetilsililetanosulfonilo (SES) y M es B(0H)2, B(0alq)2, Sn(Alq)3, Al(Alq)2, ZnHal, MgHal o ZrCp2Hal.
En otro proceso sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II), que se describe en el metodo B, en la etapa nan se hace reaccionar un derivado de 4-picolina o 4-metilpirimidina de f6rmula 11 con tricloruro de fosforilo en condiciones de Vilsmeier para formar un derivado de malonaldehido, que se condensa con hidroxilamina para formar 15 el compuesto de isoxazol de f6rmula 12. En la etapa nbn, la apertura de anillo del derivado de isoxazol produce un compuesto de f6rmula 13, despues, en la etapa ncn, la condensaci6n con hidrazina produce el derivado de pirazol de f6rmula 14. En la etapa ndn, una reacci6n de Sandmeier se usa para convertir para convertir un compuesto de f6rmula 14 en un derivado de yodopirazol de f6rmula 15. En la etapa nen, la protecci6n del nitr6geno de pirazol de un compuesto de f6rmula 15 con un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, p-metoxibencilo, 20 tetrahidropiranilo o tritilo produce el intermedio de f6rmula 16. En la etapa nfn, este ultimo puede transformarse en un compuesto de f6rmula 18, aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formaci6n de enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, que se conocen bien en la tecnica, implican acoplamiento con un reactivo organometalico adecuado, tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro, organoestano, organocinc, organoaluminio o organozirconio y similares. Como alternativa, en la etapa ngn, un 25 compuesto de f6rmula 16 se transforma en un derivado organometalico, tal como un derivado de boro-prazol, que a su vez, en la etapa nhn, se acopla de forma cruzada a un electr6filo adecuado, tal como un compuesto de haluro de arilo de f6rmula 20, para formar un compuesto de f6rmula 18. Despues, en la etapa nin, un compuesto de f6rmula 18 se desprotege para dar un compuesto de f6rmula (II)A. Finalmente, en la etapa njn, la introducci6n del grupo -(CH2)mR1 para formar un compuesto de f6rmula (II) se consigue a traves de N-alquilaci6n de un agente de
30 alquilaci6n adecuado L-(CH2)mR1. La ultima reacci6n podria producir una mezcla de regiois6meros a partir de la que el is6mero deseado se purifica por metodos conocidos, tales como cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa.
De acuerdo con la etapa nan del metodo B, un compuesto de f6rmula 11 se hace reaccionar con el reactivo de Vilsmeier, que puede prepararse de acuerdo con metodos bien conocidos por los expertos en la materia, siguiendo 35 condiciones, tales como las que se indican por Arnold (Arnold, Z. Coll. Czech. Chem. Commun., 1963, 28, 863). La
condensaci6n del derivado de malonaldehido con hidroxilamina se consigue usando un disolvente, tal como etanol, tetrahidrofurano o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa nbn del metodo B, la apertura de anillo del isoxazol de f6rmula 12 se consigue usando un 5 alcali acuoso, tal como Na0H, K0H, Li0H o similares, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano o similares.
De acuerdo con la etapa ncn del metodo B, la conversi6n de un compuesto de f6rmula 13 en un compuesto de f6rmula 14 se consigue usando hidrazina en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, acido acetico, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos a una
10 temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo B, la conversi6n de un compuesto de f6rmula 14 en un compuesto de f6rmula 15 se consigue preparando una sal de diazonio, que puede hacerse usando nitrito s6dico en agua o disolventes acuosos, en presencia de un acido mineral, tal como acido clorhidrico, acido sulfurico y similares, siguiendo un tratamiento con una sal de yodo, tal como KI, Nal, CsI, CuI, opcionalmente en presencia de yodo. 15 Como alternativa, la sal de diazonio puede obtenerse usando nitrito de isoamilo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. De acuerdo con la etapa nen del metodo B, la protecci6n de un derivado de yodopirazol de f6rmula 15 puede conseguirse por una diversidad de maneras que se conocen bien por los expertos en la materia, dependiendo de la naturaleza de dichos grupos protectores. Por 20 ejemplo, la protecci6n puede realizarse usando bromuro de p-metoxibencilo en disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como Cs2C03, K2C03 o similares, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, la protecci6n puede conseguirse usando dihidropirano en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano o similares, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acido 25 p-toluenosulf6nico (PTSA) a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Sin embargo, en un contexto adicional, dicha protecci6n puede conseguirse usando cloruro de tritilo en disolventes, tales como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano o similares, en presencia de una base, tal como trietilamina, DBU o similares. De nuevo, cuando dicho grupo protector se representa por un grupo SEM o SES, la protecci6n puede conseguirse usando un agente de sililaci6n adecuado, tal como haluro de
30 SEM o haluro SES, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7eno (DBU). Dichas reacciones pueden realizarse usando una diversidad de disolventes, tales como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa nfn del metodo B, un intermedio de f6rmula 16 se acopla de forma cruzada con un
35 organometal adecuado, tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro (reacci6n de Suzuki ), un compuesto de organoestano (reacci6n de Stille), un organocinc, un compuesto de organoaluminio u organocirconio (reacci6n de Negishi) y similares. Dichas reacciones se conocen bien entre los expertos en la materia. Una reacci6n preferida es la reacci6n de Suzuki, en la que un boronato de arilo o heteroarilo adecuado se usa en presencia de un catalizador basado en paladio, tal como, por ejemplo, tetrakis trifenil fosfina paladio, y una base adecuada, tal como Cs2C03,
40 K2C03, Rb2C03, Na0H, CsF y similares.
De acuerdo con la etapa ngn del metodo B, un compuesto de f6rmula 18 tambien puede obtenerse transformando un compuesto de f6rmula 16 en un derivado organometalico adecuado, tal como un organoboro, un organoestano o similares. Son organometales preferidos compuestos de organoboro que pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de f6rmula 16 con un compuesto de boro adecuado, tal como bis(pinacolato)diboro, 45 pinacolborano o similares, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como acetato de paladio, PdCl2(dppf) y de una base adecuada, tal como K0Ac, trietilamina y similares, en disolventes, tales como N,Ndimetilformamida, dimetilsulf6xido, dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano o similares, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. De acuerdo con la etapa nhn del metodo B, el derivado organometalico se hace reaccionar con un electr6filo adecuado de f6rmula 20,
50 tal como un haluro de arilo un trifluorometanosulfonato (triflato), un metanosulfonato (mesilato) o un p-toluenosulfonato (tosilato), en presencia de un catalizador basado en paladio o niquel, tal como, por ejemplo, tetrakis trifenilfosfina paladio, y una base adecuada, tal como Cs2C03. K2C03, Rb2C03, Na0H, CsF y similares, para dar un compuesto de f6rmula 18.
De acuerdo con la etapa nin de metodos B, la retirada del grupo protector PG2 puede conseguirse por una diversidad
55 de maneras, dependiendo de la naturaleza de dicho grupo protector. Por ejemplo, cuando PG2 es un grupo tetrahidropiranilo, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 18 en un compuesto de f6rmula (II)A puede conseguirse usando acido clorhidrico en metanol o etanol. Cuando dicho grupo protector es, por ejemplo, p-metoxibencilo o tritilo, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 18 en un compuesto de f6rmula (II)A puede conseguirse usando acidos fuertes, tales como, por ejemplo, acido trifluoroacetico en un codisolvente adecuado, tal
60 como diclorometano, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo o por encima, con la condici6n de que la reacci6n se realicen un vial cerrado hermeticamente, calentando, por ejemplo, con un orno microondas, durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa njn del metodo B, la conversi6n de un compuesto de f6rmula (II)A en otro compuesto de f6rmula (II) se consigue como se describe en la etapa nhn del metodo A.
5 En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, G, L y M son como se han definido anteriormente, Hal es hal6geno y PG3 es un grupo protector en direcci6n orto, tal como tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo (SEM), metoxietoximetilo (MEM) o benciloximetilo (B0M).
En un metodo sintetico adicional para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II), que de describe en el metodo C, en la etapa nan, una cetona aromatico de f6rmula 10 se condensa con N,N-dimetilformamida dialquil acetal para 10 formar una un derivado de enaminona de f6rmula 22, que en las etapas nbn y nen se condensa con una hidrazina adecuada para formar un compuesto de pirazol. Con una hidrazina sustituida, la ultima reacci6n puede producir una mezcla de regiois6meros a partir de los que el compuesto 24 puede separarse y purificarse por cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa. Cuando se usa hidrazina (m es 0 y R1 es hidr6geno), se obtiene un pirazol sin sustituir en N de f6rmula 23. En el ultimo caso, en la etapa ngn, la introducci6n del grupo -(CH2)mR1 para formar un
15 compuesto de f6rmula 24 se consigue a traves de N-alquilaci6n con un agente de alquliaci6n adecuado de f6rmula L-(CH2)mR1. Despues, en las etapas ncn y nfn se transforman pirazoles de f6rmula 23 y 24 respectivamente, en compuestos halogenados de f6rmula 25 y 26, respectivamente, mediante reacci6n con una N-halosuccinimida, por ejemplo, N-yodosuccinimida.
Como alternativa, un compuesto de f6rmula general 25 puede obtenerse, partiendo de un reactivo organometalico
20 de f6rmula 21, tal como un derivado de boro-pirazol que, en la etapa nqn, se acopla de forma cruzada con un electr6filo adecuado, tal como un haluro de heteroarilo de f6rmula 35, para formar un compuesto de f6rmula 36, que en la etapa nrn se halogena para formar un compuesto de f6rmula 37. En la etapa nsn, este ultimo se desprotege para dar un compuesto de f6rmula general 25.
En la etapa ndn, un compuesto de f6rmula 25 se transforma en un compuesto de f6rmula 26 a traves de N-alquilaci6n 25 con un con un agente de alquilaci6n adecuado de f6rmula L-(CH2)mR1 de manera analoga a la etapa ngn.
Un compuesto de f6rmula 26 constituye un intermedio clave, que puede transformarse en un compuesto de f6rmula (II), siguiendo una diversidad de rutas sinteticas.
Por ejemplo, en la etapa nhn, un compuesto de f6rmula 26 se transforma directamente en un compuesto de f6rmula (II), aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la transformaci6n de 5 enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, que se conocen bien en la tecnica, implican acoplamiento con un reactivo organometalico adecuado, tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro (reacci6n de Suzuki).
Como alternativa, en la etapa non, un compuesto de f6rmula 26 se transforma de un derivado organometalico, tal como un derivado de boro-pirazol, que en la etapa npn, se acopla de forma cruzada a un electr6filo adecuado, tal como, un haluro de heteroarilo de f6rmula 29, para formar un compuesto de f6rmula (II).
10 Como alternativa, en la etapa nkn, un compuesto de f6rmula 26 se acopla de forma cruzada con un enol eter adecuado para dar un compuesto de f6rmula 32, mediante una secuencia de dos etapas que implica acoplamiento cruzado con un derivado organometalico de enol eter seguido de hidr6lisis del intermedio de enol eter.
Como alternativa, en la etapa nin, un compuesto de f6rmula 26 se somete a una reacci6n de tipo Sonogashira con trimetilsililacetileno para formar un intermedio de f6rmula 30. En la etapa njn, la destilaci6n de este ultimo seguido de
15 hidrataci6n del alquino intermedio que se realiza en la etapa nIn, proporciona un compuesto de f6rmula 32. En la etapa nmn, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 32 en un compuesto de f6rmula (II) se consigue mediante la formaci6n del derivado de enaminona de f6rmula 33, que, en la etapa nnn se condensa con un derivado de guanidina adecuado o un derivado de S-alquil isotiourea para dar un compuesto de f6rmula (II), en la que X es un atomo de nitr6geno.
20 De acuerdo con la etapa nan del metodo C, la sintesis del derivado de enaminona de f6rmula 22 se consigue como se describe para la etapa nfn del metodo A.
De acuerdo con la etapa nen del metodo C, la conversi6n del compuesto de f6rmula 22 en el compuesto de f6rmula 24 se consigue como se describe en la etapa ngn del metodo A.
De acuerdo con la etapa nbn del metodo C, en la que se usa hidrazina (m es 0 y R1 es hidr6geno), se obtiene un 25 pirazol sin sustituir en N de f6rmula 23. La reacci6n se realiza como se ha descrito en la etapa ng1n del metodo A.
De acuerdo con las etapas ndn y ngn del metodo C, la conversi6n de un compuesto de f6rmula 23 o 25 en otro compuesto de f6rmula 24 6 26 respectivamente, se consigue como se describe en la etapa nhn del metodo A.
De acuerdo con las etapas ncn y nfn del metodo C, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 23 6 24 en un compuesto de f6rmula 25 o 26 respectivamente, puede conseguirse usando una diversidad de agentes de 30 halogenaci6n. Se prefiere la yodaci6n, que puede conseguirse usando yodo, monocloruro de yodo o N-yodo succinimida. La reacci6n con yodo se realiza, por ejemplo, usando disolventes, tales como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o agua y similares, opcionalmente en presencia de Kl o de una base, tal como trietilamina, K2C03, Na0H y similares, a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas. La reacci6n con monocloruro de yodo se realiza usando disolventes, tales como acido
35 acetico, diclorometano o similares, a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo, durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Preferentemente, dicha reacci6n se realiza usando N-yodosuccinimida en disolventes, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa nqn del metodo C, un reactivo organometalico de f6rmula 21 se acopla con un electr6filo 40 adecuado como se describe en la etapa nhn del metodo B.
De acuerdo con la etapa nrn del metodo C, un arilpirazol protegido de f6rmula 36 se transforma en un derivado halogenado de f6rmula 37 como se ha descrito para las etapas ncn y nfn del metodo C.
De acuerdo con la etapa nsn del metodo C, la retirada del grupo protector PG3 puede conseguirse por una diversidad de maneras, dependiendo de la naturaleza de dicho grupo protector. Por ejemplo, cuando PG3 es un grupo
45 tetrahidropiranilo, un grupo trimetilsililetoximetilo (SEM) o un metoxietoximetilo (MEM), una transformaci6n de un compuesto de f6rmula 37 en un compuesto de f6rmula 25 puede conseguirse usando acido clorhidrico en metanol o etanol. Cuando PG3 es un grupo benciloximetilo, la desprotecci6n tambien puede conseguirse mediante hidrogenaci6n catalitica.
De acuerdo con la etapa nhn del metodo C, el intermedio de f6rmula 26 puede acoplarse de forma cruzada con un
50 organometal adecuado, tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro (reacci6n de Suzuki), un compuesto de organoestano (reacci6n de Stille), un compuesto de cinc organico, organoaluminio u organocirconio (reacci6n de Negishi) y similares. Dichas reacciones bien conocidas para los expertos en la materia se consigue como se ha descrito en le etapa nfn del metodo B. De acuerdo con la etapa non del metodo C, un compuesto de f6rmula (II) puede obtenerse de forma alternativa transformando un compuesto de f6rmula 26 en un derivado organometalico
55 adecuado, tal como un organoboro, un organoestano o similares, como se describe en la etapa ngn del metodo B.
De acuerdo con la etapa npn del metodo C, dicho derivado organometalico se hace reaccionar con un electr6filo adecuado, tal como se describe en la etapa nhn del metodo B.
De acuerdo con la etapa nkn del metodo C, un compuesto de f6rmula 26 se acopla de forma cruzada con un derivado organometalico de enol eter, tal como 1-etoxiviniltri-n-butilestano siguiendo hidr6lisis del intermedio de eter enol.
5 De acuerdo con la etapa nin del metodo C, un compuesto de f6rmula 26 se hace reaccionar trimetilsililacetileno en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 y similares, y de un catalizador de cobre adecuado, tal como Cul. Dicha reacci6n se realiza en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, dietilamina, diisopropilamina y similares, opcionalmente en presencia de un ligando de fosfina, tal como trifenilfosfina. Normalmente, la reacci6n se realiza a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo y durante un tiempo
10 que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa njn del metodo C, el grupo trimetilsililo se retira usando una base, tal como K0H, Na0H, K2C03, en un disolvente, tal como metanol, etanol o similares, o usando una sal fluoruro adecuada, tal como KF, n-Bu4NF, en disolventes, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida o similares.
De acuerdo con la etapa nIn del metodo C, la hidrataci6n del alquilo de f6rmula 31 para dar un compuesto de f6rmula
15 32 se consigue usando, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido trifluorometanosulf6nico, Hg(0Tf)2, NaHS03 y similares, de una manera adecuada, en un disolvente acuoso adecuado, tal como acetonitrilo, dioxano, etanol o similares.
De acuerdo con la etapa nmn del metodo C, la sintesis del derivado de enaminona de f6rmula 33 se consigue como se describe en la etapa nfn del metodo A.
20 De acuerdo con la etapa nnn del metodo C, la condensaci6n del compuesto de f6rmula 33 con un compuesto de f6rmula 34 para formar un compuesto de f6rmula (II) se consigue usando disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como et6xido s6dico, met6xido s6dico, K2C03, Na0H, DBU o similares, a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo y durante un
25 tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
En el esquema anterior, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, G, L y Hal son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico adicional para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II), que de describe en el metodo O, en la etapa nan, un haluro de heteroarilo adecuado de f6rmula 29 se somete a una reacci6n de Sonogashira en 30 presencia de un arilalquino adecuado de f6rmula 38, para formar un compuesto de f6rmula 39. En la etapa nbn, el ultimo compuesto se hace reaccionar con un derivado de diazoalcano, tal como trimetilsilil diazometano, para formar un compuesto de f6rmula (II)A. En la etapa ncn la introducci6n del grupo -(CH2)mR1 para formar un compuesto de f6rmula (II) se consigue a traves de N-alquilaci6n de un agente de alquilaci6n adecuado de f6rmula L-(CH2)mR1. La ultima reacci6n podria producir una mezcla de regiois6meros a partir de la que el is6mero deseado se purifica por
35 metodos conocidos, tales como cromatografia sobre gel de silice o HPLC preparativa.
De acuerdo con la etapa nan del metodo O, un compuesto de f6rmula 29 se acopla a un alquino de f6rmula 38 por medio de una reacci6n de Sonogashira, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 y similares, y de un catalizador de cobre adecuado, tal como Cul. Dicha reacci6n se realiza en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, dietilamina, diisopropiletilamina y similares, opcionalmente en
40 presencia de un ligando de fosfina, tal como trifenilfosfina. Normalmente, la reacci6n se realiza a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa nbn del metodo O, la reacci6n de un compuesto de f6rmula 39 con trimetilsilil diazometano se realiza en disolventes, tales como diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno o similares, a temperaturas que varian de -20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 45 horas. Un tratamiento acuoso, opcionalmente en presencia de un acido, tal como, por ejemplo, acido clorhidrico, produce un compuesto de f6rmula (II)A. De acuerdo con la etapa ncn del metodo O, un compuesto de f6rmula (II)A se
convierte en otro compuesto de f6rmula (II) mediante reacci6n con un compuesto de f6rmula L-(CH2)mR1 como se describe en la etapa nhn del metodo A.
Unos compuestos de f6rmula (II) preparados de acuerdo con el metodo A, metodo B, metodo C y metodo O pueden transformarse adicionalmente en otros compuestos de f6rmula (II) siguiendo metodos bien conocidos para los 5 expertos en la materia.
Por ejemplo, un compuesto de f6rmula (II)B, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que X es un grupo CH y R2 es hidr6geno, o un compuesto de f6rmula (II)K, es decir, un compuesto de f6rmula (II) en la que X es un grupo CH y R2 es hal6geno, dicho compuesto puede transformarse adicionalmente en otro compuesto de f6rmula (II)C, (II)D, (II)E y (II)F, en las que R2 es respectivamente NR14R15, NHR14, NH2 o NHC0R16, de acuerdo con el metodo
10 E que se describe mas adelante.
En el esquema anterior, m, R1, R3, R4, R5, R6, G, R14, R15, R16 y Hal son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II)C, (II)D, (II)E y (II)F que se describe en el metodo E, en la etapa nan, el nitr6geno de piridina de un compuesto de f6rmula (II)B se oxida para formar un 15 derivado de N-6xido de f6rmula 40. En la etapa nbn y ncn respectivamente, la reacci6n del ultimo con una especie electr6fila adecuada, tal como anhidrido de tosilo, en presencia o seguido de tratamiento con un nucle6filo adecuado, tal como una amina secundaria (NHR14R15) una primaria (NH2R14), produce un compuesto de f6rmula (II)C y (II)D, respectivamente. Como alternativa, en la etapa nb1n y nc1n respectivamente, un compuesto de f6rmula (II)K se hace reaccionar con un nucle6filo adecuado, tal como una amina secundaria (NHR14R15) o primaria
20 (NH2R14) para producir un compuesto un compuesto de f6rmula (II)C y (II)D respectivamente. 0pcionalmente, en la etapa ndn, cuando R14 se representa por un grupo t-Butilo, un grupo bencilo o similar, dichos grupos pueden retirarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un acido o en condiciones reductoras para producir un compuesto de f6rmula (II)E. En la etapa nen, el ultimo puede acilarse opcionalmenteusando un electr6filo adecuado, tal como un haluro de acilo para formar un compuesto de f6rmula (II)F.
25 De acuerdo con la etapa nan del metodo E, la oxidaci6n del nitr6geno de piridina se realiza usando agentes de oxidaci6n bien conocidos para los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, per6xido de hidr6geno, en un disolvente, tal como acido acetico o acido m-cloroperbenzoico, en disolventes, tales como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano o similares, a temperaturas que varian de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
30 De acuerdo con la etapa nbn y ncn del metodo E, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 40 en un compuesto de f6rmula (II)C y (II)O se consigue activando el N-6xido de piridina y haciendolo reaccionar con una amina secundaria o primaria. La activaci6n se realiza normalmente usando un reactivo electr6filo adecuado, tal como cloruro de oxalilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de tosilo, cloruro de fosforilo (P0Cl3), cloruro de benzoilo, anhidrido acetico, anhidrido de tosilo y similares, en un disolvente, tal como diclorometano,
35 tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, trifluorometilbenceno y similares. Se prefiere el uso de anhidrido de tosilo en trifluorometil benceno. La reacci6n se realiza normalmente en presencia de la amina secundaria o primaria, y puede realizarse a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con las etapas nb1n y nc1n del metodo E, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula (II)K en un compuesto de f6rmula (II)C y (II)D se consigue haciendolo reaccionar con una amina secundaria o primaria en
5 disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulf6xido, diclorometano, tetrahdrofurano, dioxano, etanol y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2C03, Na0H, trietilamina, a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo E, cuando una amina primaria, tal como t-butilamina o bencilamina se usan
10 la etapa b, el residuo alquilico de dicha amina puede retirarse. La reacci6n se realiza normalmente usando acidos fuertes, tales como acido trifluoroacetico, opcionalmente en presencia de un co-disolvente adecuado, tal como diclorometano, a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Como alternativa, dicha reacci6n se realiza usando condiciones reductoras, tales como H2 , en presencia de un catalizador de hidrogenaci6n adecuado. El catalizador de hidrogenaci6n es normalmente un
15 metal, mas frecuentemente paladio, que puede usarse como tal o soportarse sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la etapa nen del metodo E, se convierten compuestos de f6rmula (II)E en una carboxamida de f6rmula (II)F. Es evidente para un experto en la materia que esta reacci6n puede conseguirse de una diversidad de 20 maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente en la tecnica para la preparaci6n de carboxamidas. Como un ejemplo, un compuesto de f6rmula (II)E se acila con un compuesto de f6rmula R16C0Hal, en la que Hal es un hal6geno, tal como cloro; la reacci6n se realiza en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU y similares, a una temperatura que varia de
25 aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
Un compuesto de f6rmula (II) preparado de acuerdo con el metodo A, metodo B, metodo C y metodo O , puede transformarse adicionalmente en otros compuestos de f6rmula (II) siguiendo metodos bien conocidos para los expertos en la materia.
30 Por ejemplo, un compuesto de f6rmula (II)G, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que X es nitr6geno y R2 es tiometilo, o un compuesto de f6rmula (II)L, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que X es nitr6geno y R2 es hal6geno, dicho compuesto puede transformarse adicionalmente en otros compuestos de f6rmula (II)H, (II)I y (II)J, en la que R2 es respectivamente NR14R15, NH2 o NHC0R16, de acuerdo con el metodo F que se describe mas adelante.
En el esquema anterior, m, R1, R3, R4, R5, R6, G, R14, R15, R16 y Hal son como se han definido anteriormente. En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II)H, (II)I y (II)J
que se describe en el metodo F, en la etapa nan, la reacci6n de un compuesto de f6rmula (II)G
con un agente de oxidaci6n proporciona un derivado de sulfonilo de f6rmula 41. En la etapa nbn, el ultimo trata con un nucle6filo adecuado, tal como una amina primaria o secundaria de f6rmula NHR14R15 para dar un compuesto de f6rmula (II)H. En la etapa ncn, el derivado de sulfonilo de f6rmula 41 se trata con cloruro de amonio para formar un
5 compuesto de f6rmula (II)I. Como alternativa, en la etapa nb1n y nc1n, un compuesto de f6rmula (II)L se hace reaccionar con un nucle6filo adecuado, tal como una amina primaria o secundaria de f6rmula (NHR14R15) o con cloruro de amonio para producir un compuesto de f6rmula (II)H y (II)I respectivamente. un compuesto de f6rmula (II)I puede acilarse opcionalmente usando un electr6filo adecuado de f6rmula R16C0Hal, en la que Hal es un haluro, tal como cloruro o similares, para formar un compuesto de f6rmula (II)J.
10 De acuerdo con la etapa nan del metodo F, la oxidaci6n del grupo tiometilo se realiza usando agentes de oxidaci6n bien conocidos para los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, oxona, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetona, opcionalmente en presencia de agua como codisolvente, o acido m-cloroperbenzoico en disolventes, tales como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano o similares, a temperaturas que varian de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
15 De acuerdo con la etapa nbn y nb1n del metodo F, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 41 en un compuesto de f6rmula (II)H se realiza usando una amina primaria o secundaria de f6rmula R14R15NH, en disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulf6xido, diclorometano, tetrahdrofurano, dioxano, etanol y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2C03, Na0H, trietilamina, a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de
20 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa ncn y nc1n del metodo F, la formaci6n de un compuesto (II)I a partir de un compuesto de f6rmula 41 se consigue usando una soluci6n de amoniaco en un disolvente adecuado, tal como, diclorometano, etanol y similares, o sales de amonio, tales como, por ejemplo, acetato de amonio, en disolventes, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulf6xido y similares, a temperaturas que varian
25 de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo F, un compuesto de f6rmula (II)I puede convertirse en una carboxamida de f6rmula (II)J. Es evidente para un experto en la materia que esta reacci6n puede conseguirse de una diversidad de maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente en la tecnica para la preparaci6n de carboxamidas. Como un ejemplo, un compuesto de f6rmula (II)I se acila con un compuesto de f6rmula R16C0Hal, en la que Hal es
30 un hal6geno, tal como cloro; la reacci6n se realiza como se ha descrito en la etapa nen del metodo E.
El compuesto de f6rmula (I) puede prepararse de acuerdo con cualquiera de los metodos G, H, /, J y M que se describen mas adelante, con la condici6n de que los grupos amino de interferencia se protejan mediante la introducci6n de grupos protectores adecuados, como puede comprenderse por los expertos en la materia.
De acuerdo con el metodo G que se describe mas adelante, partiendo de un compuesto de f6rmula (II)1, es decir, un
35 compuesto de f6rmula (II), en la que G es nitro, o a partir de un compuesto de f6rmula (II)2, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que G es un grupo amino protegido, se prepara un compuesto de f6rmula (I)C, (I)D, (I)E (I)F, (I)G o (I)H, en las que A es respectivamente NHS02, NHC00, NHC0N(Y), NHCSNH, NHC0 o S02N(Y) .
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Y son como se han definido anteriormente, R7' es como R7 descrito anteriormente pero no hidr6geno, y W es un grupo saliente adecuado, tal como hidroxi o hal6geno, y PG4 es un grupo protector adecuado del resto amino, tal como bencilo, bis-bencilo, p-metoxibencilo, tritilo, ftaloilo,
5 benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo y similares.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula a partir de (I)C a (I)H que se describe en el metodo G, en la etapa nan, un compuesto de f6rmula (II)1 se convierte en un compuesto de f6rmula 42 reduciendo el grupo nitro a un grupo amino. En la etapa nbn, dicho compuesto de f6rmula 42 se obtiene mediante la retirada de un grupo protector adecuado del resto amino de un compuesto de f6rmula II(2).
10 Despues, en las etapas ncn, ndn, nen, ngn y hn, dicho compuesto de f6rmula 42 se hace reaccionar con tipos diferentes de electr6filos para proporcionar respectivamente un compuesto de f6rmula (I)C, (I)D, (I)E, (I)F y (I)G. En la etapa nfn, un compuesto de f6rmula (I)D se convierte en un compuesto de f6rmula (I)E mediante reacci6n con una amina primaria o secundaria adecuada. En la etapa nin, un compuesto de f6rmula 42 se somete a una reacci6n de diazotizaci6n en las condiciones de Sandmeier, siguiendo reacci6n con S02 en presencia de acido clorhidrico y un
15 catalizador de cobre adecuado para formar un cloruro de sulfonilo de f6rmula 44. En la etapa njn, el ultimo compuesto se hace reaccionar con una amina primaria adecuada para producir un compuesto de f6rmula (I)H. De acuerdo con la etapa nan del metodo G, el grupo nitro de un compuesto de f6rmula (II)1 se reduce a un grupo amino para producir un compuesto de f6rmula 42. La reacci6n puede realizarse de una diversidad de maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente en la tecnica para la reducci6n de un grupo nitro un grupo amino. Preferentemente,
20 esta reacci6n se realiza en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente de reducci6n adecuado, tal como, por ejemplo, hidrogeno y un catalizador de hidrogenaci6n, o por tratamiento con ciclohexeno o ciclohexadieno y un catalizador de hidrogenaci6n, o por tratamiento con cloruro de estano (II), o por tratamiento con cinc o cloruro de cinc (II) y acido clorhidrico acuoso, acido acetico o cloruro de amonio, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas. El catalizador de hidrogenaci6n es normalmente un metal, mas habitualmente paladio, que puede usarse como tal o soportarse sobre carbono.
5 De acuerdo con la etapa nbn del metodo G, cuando el PG4 es un grupo protector, tal como bencilo (NHCH2Ph), bisbencilo (N(CH2Ph)2), p-metoxibencilo, p-metoxifenilo, tritilo, benciloxicarbonilo o grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, la desprotecci6n puede conseguirse usando H2 en presencia de un catalizador de hidrogenaci6n adecuado. El catalizador de hidrogenaci6n es normalmente un metal, mas frecuentemente paladio, o un derivado de metal, tal como Pd(0H)2, que puede usarse como tal o soportarse sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como, por
10 ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. Como alternativa, dicha protecci6n puede conseguirse usando acidos fuertes, tales como, por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhidrico, acido trifluoroacetico, acido trifluorometanosulf6nico o similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, acetonitrilo, diclorometano o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas. Ademas, cuando
15 dicho grupo protector es un grupo p-metoxifenilo, la desprotecci6n puede conseguirse tambien en condiciones oxidativas, usando, por ejemplo, nitrato am6nico de cerio (CAN) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, dioxano, agua, metiletilcetona o una mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Cuando dicho grupo protector se representa mediante un grupo ftaloilo, la retirada del grupo protector puede conseguirse usando hidrazina, en un
20 disolvente adecuado, tal como etanol, agua, dioxano, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa ncn del metodo G, un compuesto de f6rmula 42 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, piridina, N-metil morfolina, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como piridina, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura que varia de 0 °C
25 a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 dias.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo G, un compuesto de f6rmula 42 se hace reaccionar preferentemente con un cloroformiato, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. La reacci6n
30 se realiza normalmente en presencia de un aceptor de protones oportuno, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
De acuerdo con la etapa nen del metodo G, un compuesto de f6rmula 42 se hace reaccionar con el isocianato adecuado, en un disolvente adecuado, tal como un diclorometano o tetrahidrofurano, para producir una urea de f6rmula (I)E. La reacci6n se realiza normalmente a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y
35 durante un tiempo que varia de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa nfn del metodo G, un compuesto de f6rmula (I)E tambien se obtiene a partir de un compuesto de f6rmula (I)D,mediante reacci6n con una amina adecuada de f6rmula R7N(Y)H. Dicha reacci6n se realiza tipicamente en presencia de un disolvente adecuado, tal como dimetilsulf6xido, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, opcionalmente en
40 presencia de una base adecuada, tal como TEA, DIPEA DBU o un reactivo organometalico, tal como un reactivo de Grignard trimetilaluminio, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa ngn del metodo G, un compuesto de f6rmula 42 se hace reaccionar con un tioisocianato adecuado, en un disolvente adecuado, tal como a diclorometano o tetrahidrofurano, para producir una tiourea de
45 f6rmula (I)F. La reacci6n se realiza normalmente a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa nhn del metodo G, un compuesto de f6rmula 42 se transforma en una amida de f6rmula (I)G mediante condensaci6n con cualquier derivado de f6rmula 43. Es evidente para un experto en la materia que esta reacci6n puede conseguirse de una diversidad de maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente 50 en la tecnica para la preparaci6n de carboxamidas. Como ejemplo, cuando W es un hal6geno, tal como cloro, la reacci6n se realiza en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida o similares, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. La reacci6n se realiza en presencia de un aceptor de protones oportuno, tal como 55 trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. Cuando W es un grupo hidroxi, la reacci6n se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter 60 dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de
aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. 0pcionalmente, la reacci6n se realiza en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o en presencia de un reactivo de acoplamiento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Como alternativa, esta misma reacci6n tambien se realiza, por ejemplo, a traves de un metodo
5 de anhidrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -30 °C a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa nin del metodo G, el grupo amino de un compuesto de f6rmula 42 se somete a una reacci6n
10 de diazotizaci6n en las condiciones de Sandmeier siguiendo reacci6n con S02 en presencia de acido clorhidrico y un catalizador de cobre adecuado para formar un cloruro de sulfonilo de f6rmula 44. La reacci6n de diazotaci6n se realiza usando nitrito s6dico en agua o disolventes acuosos, en presencia de un acido mineral, tal como acido clorhidrico, sulfurico y similares, o usando nitrito de isoamilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que
15 varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. A continuaci6n, se hace reaccionar sal diazonio, tipicamente con S02 en presencia de CuCl2, en un disolvente adecuado, tal como agua, acido acetico o mezclas de los mismos, a una temperatura que varia de 0 °C a aproximadamente 50 °C y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
De acuerdo con la etapa njn del metodo G, un compuesto de f6rmula 44 se hace reaccionar con una amina adecuada
20 para producir un compuesto de f6rmula (I)H. Dicha reacci6n se realiza normalmente en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, o similares, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. La reacci6n puede realizarse en presencia de un aceptor de protones oportuno, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
25 De acuerdo con el metodo H que se describe mas adelante, partiendo de un compuesto de f6rmula (II)3, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que G es bromo, se prepara un compuesto de f6rmula (I)I o (I)J, en las que A es respectivamente CH2S02N(Y) o CH2C0N(Y) .
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, E, R7, Alq e Y son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I)I y (I)J, que se describe en el metodo H, en la etapa nan, un compuesto de f6rmula (II)3 se transforma en un compuesto de f6rmula 45 mediante reacci6n con una metanosulfonamida o amidoacetato de alquilsulfonilp de f6rmula 49, en presencia de una base adecuada,
5 catalizador basado en paladio y ligando . En la etapa nbn, el ultimo compuesto se hace reaccionar despues con una amina adecuada para formar un compuesto de f6rmula (I)I.
En la etapa ncn, un compuesto de f6rmula (II)3 se hace reaccionar con un sal malonato de alquilo, en presencia de un catalizador de cobre adecuado para formar un compuesto de f6rmula 46, que despues en la etapa ndn se hidroliza para dar el acido carboxilico correspondiente de f6rmula 47 por medio de cualquiera de los metodos conocidos en la
10 tecnica, por ejemplo, usando hidr6xido de litio en presencia de disolventes adecuados, tales como mezclas de tetrahidrofurano, metanol y agua. Despues, dicho compuesto de f6rmula 47 en la etapa nen se condensa con una amina adecuada para formar un compuesto de f6rmula (I)J.
Como alternativa, un compuesto de f6rmula (II)3 se amina en condiciones de reacci6n de Buchwald-Hartwig usando benzofenona imina, una base adecuada y un catalizador de paladio, para formar un compuesto de f6rmula 48. En la
15 etapa ngn, el ultimo se hidroliza en condiciones acidas, por ejemplo, usando acido clorhidrico, para formar un compuesto de f6rmula 42, que se somete a cualquiera de las reacciones indicadas en el metodo G mostrado anteriormente.
De acuerdo con la etapa nan del metodo H, la reacci6n entre un compuesto de f6rmula (II)3 y una metilsulfonamida adecuada o acetato de alquilsulfonilamido, tal como 4-metanosulfonil-morfolina de f6rmula 49, se realiza siguiendo 20 las condiciones de reacci6n indicadas por Gimm, J. B.; Katcher, M. H.; Witter, D. J.; Northrup, A. B.; (J. 0rg. Chem. 2007, 72 (21), 8135-8138), usando una base, tal como, por ejemplo, tercbut6xido s6dico, un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(0Ac)2, un ligando, tal como trifenilfosfina o tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfonio. Dicha reacci6n se realiza normalmente en un disolvente, tal como dioxano, dimetoxietano y similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 0 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30
25 minutos a aproximadamente 96 horas. En caso de que se use un acetato de alquilsulfonilamido (compuesto 48, en el que E es un grupo alquiloxicarbonilo s6dico), dicha reacci6n se sigue de tratamiento con una diversidad de bases, tales como, por ejemplo K2C03 o amida, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, dimetilsulf6xido de N,Ndimetilformamida o similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un periodo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
30 De acuerdo con la etapa nbn del metodo H, la reacci6n entre un compuesto de f6rmula 45 y una amina se realiza normalmente en presencia de un disolvente, tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilformamida o similares a una temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un periodo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa ncn del metodo H, la reacci6n entre un compuesto de f6rmula (II)3 y un acetato de alquilo
35 adecuado o malonato de alquilo de f6rmula 50, se realiza usando una base, tal como, por ejemplo, hidruro s6dico, un catalizador adecuado, tal como CuBr, Pd(0Ac)2 o PdCl2 un ligando, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina. Dicha reacci6n se realiza normalmente en disolvente, tales como dioxano, dimetoxietano y similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 0 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. En caso de que se use un malonato de alquilo, es decir, un compuesto de
40 f6rmula 50, en la que E es un grupo alquiloxicarbonilo) dicha reacci6n se sigue de tratamiento con una base, tal como, por ejemplo, K2C03 o amida s6dica, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, dimetilsulf6xido N,N-dimetilformamida o similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa ndn del metodo H, la hidr6lisis del alquilester de f6rmula 46 se realiza de acuerdo con
45 metodos bien conocidos, por ejemplo, en presencia de soluciones acuosas alcalinas, tales como hidr6xido s6dico acuoso o hidr6xido de litio, en disolventes, tales como, tetrahidrofurano, metanol, agua y mezclas de los mismos. Tipicamente, dicha reacci6n requiere de 30 minutos a 96 horas y se realiza a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo.
De acuerdo con la etapa nen del metodo H, un compuesto de f6rmula 47 se transforma de una amida de f6rmula (I)J
50 mediante condensaci6n con una amina adecuada. Es evidente para un experto en la materia que esta reacci6n puede conseguirse de una diversidad de maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente en la tecnica para la preparaci6n de carboxamidas. Como ejemplo, la reacci6n se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
55 N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. Dicha reacci6n se realiza en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o en presencia de un reactivo de acoplamiento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Como alternativa, esta misma reacci6n tambien se realiza, por ejemplo, a traves de un metodo de anhidrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo,
5 tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -30 °C a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa nfn del metodo H, un compuesto de f6rmula (II)3 se convierte en un compuesto de f6rmula 48 mediante reacci6n con benzofenona imina, en presencia de una base adecuada, tal como terc-but6xido s6dico, un catalizador adecuado, tal como tris-dibencilidenacetona dipaladio, Pd2(dba)3 y opcionalmente un ligando
10 adicional, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), en un disolvente adecuado, tal como tolueno, dimetoxietano, dioxano y similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa ngn del metodo H, la hidr6lisis de un compuesto de f6rmula 48 se consigue usando un acido, tal como acido clorhidrico en dioxano. Dicha reacci6n se realiza normalmente a una temperatura que varia de
15 aproximadamente 0 °C a 40 °C y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
La elaboraci6n adicional de un compuesto de f6rmula 42 se realiza de acuerdo con el metodo G.
De acuerdo con el metodo que se describe mas adelante, partiendo de un compuesto de f6rmula (II)4, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que G es un grupo ciano, se prepara un compuesto de f6rmula (I)K, (I)L, (I)M, (I)N,
20 (I)0 o (I)P, en la que A es respectivamente C0N(Y), CH2NHS02, CH2NHC00, CH2NHC0NH, CH2NHCSNH o CH2NHC0 .
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', Y y W son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula a partir de (I)K a (I)P, que se describe en el 25 metodo /, en la etapa nan, el grupo ciano de un compuesto de f6rmula (II)4 se hidroliza para formar un compuesto de f6rmula 51, y despues este ultimo en la etapa nbn se condensa con una amina adecuada para formar un compuesto
de f6rmula (I)K. Alternativamente, en la etapa ncn, el grupo ciano de un compuesto de f6rmula (II)4 se reduce para formar un compuesto de f6rmula 52. Despues, en las etapas ndn, nen, nf, ngn y nhn, dicho compuesto de f6rmula 52 se hace reaccionar con tipos diferentes de electr6filos para proporcionar respectivamente un compuesto de f6rmula (I)L, (I)M, (I)N, (I)0 y (I)P.
5 De acuerdo con la etapa nan del metodo /, la hidr6lisis del grupo ciano se consigue usando cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica, preferentemente, usando acido clorhidrico acuoso en calentamiento con microondas, a una temperatura que varia entre 80 y 200 °C, durante un tiempo entre 3 y 120 minutos.
De acuerdo con la etapa nbn del metodo /, un compuesto de f6rmula 51 se transforma en una amida de f6rmula (I)K mediante la condensaci6n con una amina adecuada. Es evidente para un experto en la materia que esta reacci6n 10 puede conseguirse de una diversidad de maneras y condiciones operativas, que se conocen ampliamente en la tecnica para la preparaci6n de carboxamidas. Como ejemplo, la reacci6n se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un 15 disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. Dicha reacci6n se realiza en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o en presencia de un reactivo de acoplamiento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Como alternativa, esta misma reacci6n
20 tambien se realiza, por ejemplo, a traves de un metodo de anhidrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -30 °C a temperatura ambiente.
25 De acuerdo con la etapa ncn del metodo /, un compuesto de f6rmula (II)4 se transforma en un compuesto de f6rmula 52 usando un agente de reducci6n adecuado, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y boro, complejo borano-sulfuro de dimetilo, borano o similares, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, tolueno, diclorometano, diglima y similares, a una temperatura que varia de -50 °C a reflujo, durante un tiempo de reacci6n adecuado, por ejemplo, entre 30 minutos y 48 horas.
30 Las Etapas de ndn a nhndel metodo I se realizan respectivamente como se ha descrito en las etapas ncn, ndn, nen, ngn y nhn del metodo G.
De acuerdo con el metodo J que se describe mas adelante, partiendo de un compuesto de f6rmula (II)5, es decir, un compuesto de f6rmula (II), en la que G es G es un ester carboxilico adecuado, se prepara un compuesto de f6rmula (I)0, en la que A es CH2S02N(Y) .
En el esquema anterior, X, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, Alq y L' son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico que se describe en el metodo J, un compuesto de f6rmula 51 se obtiene en la etapa nan mediante la hidr6lisis del grupo alcoxicarbonilo de un compuesto de f6rmula (II)5. Despues, el compuesto de f6rmula 5 51 se somete a una reacci6n de amidaci6n de acuerdo a lo que se describe en el metodo /, etapa nbn.
En la etapa nbn, el grupo alcoxicarbonilo del compuesto (II)5 se reduce para formar un compuesto de f6rmula 53. En la etapa ncn, el grupo hidroxi del ultimo se reemplaza despues por un grupo saliente mas adecuado, por ejemplo, bromo, un tosilo, mesilato o triflato. En la etapa ndn un compuesto de f6rmula 54 obtenido de esta manera se hace reaccionar con un nucle6filo adecuado, tal como sulfito s6dico, para formar un compuesto de f6rmula 55. Como
10 alternativa, en la etapa ngn, un compuesto de f6rmula 54 se hace reaccionar con azida s6dica y despues, en la etapa nhn, la alquilazida intermedia se reduce para formar un compuesto de f6rmula 52 que se funcionaliza adicionalmente siguiendo tratamiento con el electr6filo adecuado como se ha indicado en el metodo I mostrado anteriormente. Despues, en la etapa nen, un compuesto de f6rmula 55 se transforma en el derivado de cloro correspondiente y despues en la etapa fn se trata con una amina adecuada para dar un compuesto de f6rmula (I)0.
15 De acuerdo con la etapa nan del metodo J, la hidr6lisis del alquilester se realiza de acuerdo con metodos bien conocidos, por ejemplo, en presencia de soluciones acuosas alcalinas, tales como hidr6xido s6dico acuoso o hidr6xido de litio, en disolventes, tales como, tetrahidrofurano, metanol, agua y mezclas de los mismos. Tipicamente, dicha reacci6n requiera de 30 minutos a 96 horas y se realiza a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo.
De acuerdo con la etapa nbn del metodo J, la reducci6n de un compuesto de f6rmula (II)5 se realiza usando un
20 agente de reducci6n adecuado, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y boro, borano o similares, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, tolueno, diclorometano y similares, a una temperatura que varia de -50 °C a reflujo, durante un tiempo de reacci6n adecuado, por ejemplo, entre 30 minutos y 48 horas.
De acuerdo con la etapa ncn del metodo J, el grupo hidroxi de un compuesto de f6rmula 53 en transforma en un
25 grupo saliente mas adecuado siguiendo metodos bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, su transformaci6n en un atomo de bromo puede conseguirse usando un agente de bromaci6n adecuado, tal como Ph3PBr2, PBr3, S0Br2 o similares, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, eter dietilico, tolueno y similares, durante un tiempo que varia de 30 minutos a 24 horas y se realiza a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo. La transformaci6n de un grupo hidroxi en un grupo tosilato, mesilato o triflato se realiza normalmente usando reactivos adecuados, tales como, por ejemplo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, respectivamente.
5 De acuerdo con la etapa ndn del metodo J, un compuesto de f6rmula 54 se hace reaccionar con reactivos, tales como sulfito s6dico, en disolventes, tales como agua, N,N-dimetilformamida, acetona o mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia adicional de un compuesto, tal como bromuro de tetrabutilamonio o similares, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Deacuerdo con la etapa nen del metodo J, un compuesto de f6rmula 54 se hace reaccionar con reactivos, tales como
10 PCl5, P0Cl3, S0Cl2, (C0Cl)2 o similares, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano o similares, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas para formar compuestos de f6rmula 56.
De acuerdo con la etapa nfn del metodo J, un compuesto de f6rmula 56 se hace reaccionar con una amina adecuada para producir un compuesto de f6rmula (I)0. Dicha reacci6n se realiza normalmente en un disolvente adecuado, tal 15 como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilformamida o similares, a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. La reacci6n puede realizarse en presencia de un aceptor de protones oportuno, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
La conversi6n de un compuesto de f6rmula 54 en un compuesto de f6rmula 52 puede conseguirse por una
20 diversidad de maneras y condiciones operativas bien establecidas entre los expertos en la materia. Solamente a modo de ejemplo, se presenta en la presente memoria una secuencia de dos etapas que implica la formaci6n de una alquilazida de f6rmula 57 y su reducci6n en un compuesto amino de f6rmula 52.
Por consiguiente, en la etapa ngn del metodo J, un compuesto de f6rmula 54 se hace reaccionar con un compuesto, tal como azida s6dica, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano, etano, a una
25 temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa nhn del metodo J, un compuesto de f6rmula 57 se reduce para formar un compuesto de f6rmula 52. Dicha reducci6n se consigue usando cualquiera agente de reducci6n adecuado, tal como, por ejemplo, PPh3, SnCl2, BH3 o similares, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, etanol, N,N-dimetilformamida o
30 similares, a una temperatura que varia de aproximadamente 20 °C a reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
Un compuesto de f6rmula (I) preparado de acuerdo con el metodo G, metodo H, metodo / o metodo J puede convertirse ademas en otro compuesto de f6rmula (I), siguiendo metodos bien conocidos para los expertos en la materia.
35 Por ejemplo, un compuesto de f6rmula (I)R, es decir, un compuesto de f6rmula (I), en la que X es un grupo CH y R2 es hidr6geno o un compuesto de f6rmula (I)AA, es decir, un compuesto de f6rmula (I), en la que X es un grupo CH y R2 es hal6geno, dicho compuesto puede transformarse adicionalmente en otro compuesto de f6rmula (I)S, (I)T, (I)U
o (I)V, en la que R2 es respectivamente NR14R15, NHR14, NH2 o NHC0R16, de acuerdo con el metodo K que se describen mas adelante.
En el esquema anterior, m, R1, R3, R4, R5, R6, A, R7, R14, R15, R16 y Hal son como se han definido anteriormente.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I)S, (I)T, (I)U y (I)V que se describe en el
5 metodo K, en la etapa nan, el nitr6geno de piperidina de un compuesto de f6rmula (I)R se oxida para formar un derivado de N-6xido de f6rmula 58. En la etapa nbn y ncn respectivamente, la reacci6n del ultimo con una especie electr6fila adecuada, tal como tosilo anhidrido, en presencia o seguido de tratamiento con un nucle6filo adecuado, tal como una amina secundaria (NHR14R15) una primaria (NH2R14), produce un compuesto de f6rmula (I)S y (I)T, respectivamente. Como alternativa, en la etapa nb1n y nc1n respectivamente, un compuesto de f6rmula (I)AA se hace
10 reaccionar con un nucle6filo adecuado, tal como una amina secundaria (NHR14R15) o primaria (NH2R14) para producir un compuesto un compuesto de f6rmula (I)S y (II)T, respectivamente. 0pcionalmente, en la etapa ndn, cuando R14 se representa por un grupo t-butilo, un grupo bencilo o similares, dichos grupos se retiran, por ejemplo, mediante tratamiento con acido o en condiciones reductoras para producir un compuesto de f6rmula (I)U. En la etapa nen, el ultimo se acila opcionalmente usando un electr6filo adecuado, tal como un cloruro de acilo para formar
15 un compuesto de f6rmula (I)V.
Las reacciones de las etapas nan, nbn, ncn, ndn, nc1n, nd1n y nen del metodo K se consiguen de forma analoga a las etapas nan, nbn, ncn, ndn, nc1n, nd1n y nen del metodo E mostrado anteriormente.
Un compuesto de f6rmula (I) preparado de acuerdo con el metodo G, H, metodo / o metodo J puede convertirse adicionalmente en otro compuesto de f6rmula (I), siguiendo metodos bien conocidos para los expertos en la materia.
20 Por ejemplo, un compuesto de f6rmula (I)W, es decir, un compuesto de f6rmula (I), en la que X es nitr6geno y R2 es tiometilo, o un compuesto de f6rmula (I)AB, es decir, un compuesto de f6rmula (I), en la que X es nitr6geno y R2 es hal6geno, dicho compuesto puede transformarse adicionalmente en otro compuesto de f6rmula (I)X, (I)Y o (I)Z, en la que R2 es respectivamente NR14R15, NH2 o NHC0R16, de acuerdo con el metodo L que se describe mas adelante.
En el esquema anterior, m, R1, R3, R4, R5, R6, A, R7, R14, R15, R16 y Hal son como se han definido.
En un metodo sintetico para la preparaci6n de compuestos de f6rmula (I)X, (I)Y y (I)Z, que se describe en el metodo L, en la etapa nan, la reacci6n de un compuesto de f6rmula (I)W con un agente de oxidaci6n proporciona un derivado 5 de sulfonilo de f6rmula (I)W'. En la etapa nbn, el ultimo se trata con un nucle6filo adecuado, tal como una amina primaria o secundaria de f6rmula NHR14R15 para dar un compuesto de f6rmula (I)X. En la etapa ncn, el derivado de sulfonilo de f6rmula (I)W' se trata con cloruro de amonio para formar un compuesto de f6rmula (I)Y. Como alternativa, en la etapa nb1n y nc1n, un compuesto de f6rmula (I)AB se hace reaccionar con un nucle6filo adecuado, tal como una amina primaria o secundaria de f6rmula (NHR14R15) o con cloruro de amonio para producir un
10 compuesto de f6rmula (I)X y (I)Y respectivamente. un compuesto de f6rmula (I)Y se acila opcionalmente usando un electr6filo adecuado de f6rmula R16C0Hal, en la que Hal es un haluro, tal como un cloruro o similares, para formar un compuesto de f6rmula (I)Z.
Las reacciones de las etapas nan, nbn, ncn, nb1n, nc1n y ndn del metodo L se consiguen de forma analoga a las etapas nan, nbn, ncn, b1n, nc1n y ndn de los metodos F mostrados anteriormente.
15 En un metodo adicional, un compuesto de f6rmula 60 se transforma en un compuesto de f6rmula (I)A, de acuerdo con el metodo M que se muestra mas adelante.
En el esquema anterior, X, R2, R3, R4, R5, R6, A, R7 son como se han definido anteriormente, m es 0, R1 es hidr6geno y PG5 es un grupo protector o una resina para sintesis en fase s6lida.
20 Es evidente para los expertos en la materia, que cuando PG5 representa un grupo protector adecuado o una resina para sintesis en fase s6lida, una diversidad de metodos, que se conocen bien en la tecnica, pueden usarse para retirar dicho grupo protector o resina, dependiendo de la naturaleza del PG5.
De acuerdo con la etapa nan del metodo M, cuando PG5 es un grupo protector, tal como un grupo sililo o un derivado del mismo, tal como 2-trimetilsililetanosulfonilo (SEM), 2-trimetilsililetanosulfonilo (SES) y similares, la desprotecci6n puede conseguirse usando fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de cesio, asi como acido trifluoroacetico, acido percl6rico, acido clorhidrico, acido fluorhidrico y derivados de los mismos, en un disolvente adecuado, tal como 5 tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida
o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando dicho grupo protector se representa mediante un grupo tetrahidropiranilo, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 60 en un compuesto de f6rmula (I) se consigue usando acido clorhidrico en metanol o etanol. Cuando dicho grupo protector es, por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo o tritilo, la 10 transformaci6n de un compuesto de f6rmula 60 en un compuesto de f6rmula (I) se consigue usando acidos fuertes, tales como, por ejemplo, acido trifluoroacetico en un codisolvente adecuado, tal como diclorometano, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo o por encima, con la condici6n de que la reacci6n se realice en un vial cerrado hermeticamente, calentando, por ejemplo, con un orno microondas, durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando dicho grupo protector es, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, la 15 transformaci6n de un compuesto de f6rmula 60 en un compuesto de f6rmula (I) se consigue usando acidos fuertes, tales como, por ejemplo, acido trifluoroacetico en un codisolvente adecuado, tal como diclorometano o acido clorhidrico en dioxano, a una temperatura que varia de 20 °C a reflujo o por encima, con la condici6n de que la reacci6n se realicen un vial cerrado hermeticamente, calentando, por ejemplo, con un orno microondas, durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Cuando dicho grupo protector es, por ejemplo,
20 etoxicarbonilo, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula 60, en un compuesto de f6rmula (I)A se consigue usando, por ejemplo, trietilamina, en presencia de metanol o similares, a temperaturas que varian de 20 °C a reflujo durante un tiempo adecuado, normalmente ente 30 minutos y 48 horas.
Cuando el grupo protector PG5 representa una resina para sintesis en fase s6lida, la retirada de dicha resina se consigue de cuerdo con metodos bien conocidos para los expertos en la materia, que dependen de la naturaleza de 25 dicha resina. Tipicamente, cuando se usa una resina de cloruro de tritilo, resina de cloruro de 2-clorotritilo, resina de 4-(bromometil)fenoximetilo, resina de 4-(bromometil)fenoxietilo, resina de bromo-(4-metoxifenil)metilpoliestireno /resina de Bromo MAMP), resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo, resina Merrifield de carbonato de p-nitrofenilo, resina 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetoximetilo, resina de butiloximetil carbonato de p-nitrofenilo y similares, la retirada se consigue usando acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, a temperatura
30 ambiente durante un tiempo adecuado, normalmente entre 5 minutos y 24 horas.
En un metodo adicional, un compuesto de f6rmula (II)A obtenido por el metodo A , metodo B, metodo C y metodo O se transforma en un compuesto de f6rmula 61, de acuerdo con el metodo N que se muestra mas adelante.
En el esquema anterior, X, R2, R3, R4, R5, R6, G y PG5 son como se han definido anteriormente.
35 Sera evidente para los expertos en la materia, que la instalaci6n de PG5 puede conseguirse por una diversidad de maneras y siguiendo una diversidad de metodos, que se conocen bien en la tecnica, dependiendo de la naturaleza del PG5.
De acuerdo con la etapa nan del metodo N, cuando PG5 es un derivado de sililo, tetrahidropiranilo, p-metoxibencilo o tritilo, la transformaci6n de un compuesto de f6rmula (II)A en un compuesto de f6rmula 61 se consigue como se 40 describe en la etapa nen, del metodo B. Cuando PG5 es un grupo alcoxicarbonilo la transformaci6n de un compuesto de f6rmula (II)A en un compuesto de f6rmula 61 se consigue usando el carbonato de dialquilo adecuado, tal como, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, un cloroformiato de alquilo, tal como, por ejemplo cloroformiato de etilo, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o similares, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, a una temperatura que varia de 0 °C a
45 reflujo y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
Cuando PG5 es una resina para sintesis en fase s6lida, la carga puede conseguirse usando cualquier resina adecuada, tal como una resina de poliestireno o poliestireno injertado con polietilenglicol con la condici6n de que
porten un enlazador adecuado. Una lista no limitante de dichas resinas incluye resina de cloruro de tritilo, resina de cloruro de 2-clorotritilo, resina de 4-(bromometil)fenoximetilo, resina de 4-(bromometil)fenoxietilo, resina de Bromo MAMP, resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo, resina Merrifield de carbonato de p-nitrofenilo, resina de 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetoximetilo, resina de butiloximetil carbonato de p-nitrofenilo y similares. Dichas resinas se 5 hacen reaccionar tipicamente con compuestos de la f6rmula general (II)A en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, metanol o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un aceptor de protones, tal como trietilamina, K2C03, N,N-diisopropiletilamina, piridina o similares, a una temperatura que varia de 0 °C a 40 °C y durante un tiempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Es evidente para los expertos en la materia, que cuando en dichos compuestos de f6rmula (II) m es 0 y R1 es un grupo protector como se ha descrito anteriormente, cualquiera,
o incluso una mezcla de los compuestos regioisomericos de f6rmula (II) y 10 puede usarse para la pr6xima transformaci6n puesto que dicho grupo protector se retirara al final de la transformaci6n usando cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica, proporcionando compuestos de la f6rmula general (I), en la que m es 0 y R1 es hidr6geno.
15 Cuando se prepararan los compuestos de f6rmula (I) de acuerdo con cualquier variante de los metodos, que deben interpretarse todos como dentro del alcance la invenci6n, grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida, los reactivos o los intermedios de los mismos, y que pueden dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, necesitan protegerse adecuadamente de acuerdo con tecnicas convencionales.
Los materiales de partida de los metodos objeto de la presente invenci6n, abarcando cualquier posible variante, asi como cualquier reactivo de los mismos, son compuestos conocidos y, si no estan per se disponibles en el mercado, pueden prepararse de acuerdo con metodos bien conocidos.
Farmacologia�
Ensayos
Ensayo�de�proliferaci6n�celular�in vitro
25 Se sembraron celulas de melanoma humano de crecimiento exponencial A375 (con B-RAF mutado) y celulas de melanoma humano Mewo (con B-Raf de tipo silvestre) y se incubaron a 37 °C en una atm6sfera con C02 a 5% humificada. Despues de 24 horas, al medio se anadieron dosis escaladas del compuesto y las celulas se incubaron durante 72 horas. Al final del tratamiento, las celulas se lavaron y se recontaron. La cantidad de celulas se determin6 mediante un sistema de monitorizaci6n de adenosina trifosfato celular. La proliferaci6n celular se compar6 con las celulas de control y se calcul6 la concentraci6n que inhibia el crecimiento celular e 50%.
Ensayo�de�ArrayScan�de�p-MAPK�T2N4N 2N4))
Se sembraron celulas de melanoma humano A375 que tenian un B-RAF mutado en placas de 384 pocillos revestidas con poli-lisina (matriz) a una densidad de 1000 celulas/pocillo con medio apropiado complementado con FCS a 10% y se incubaron durante 16-24 horas. Las celulas se trataron durante 1,5 o 2 horas con dosis en aumento
35 de compuestos (dosis de partida 10 IM, factor de diluci6n 2,5). Al final del tratamiento las celulas se fijaron con pformaldehido a 3,7% durante 15-30 minutos, despues se lavaron dos veces con O-PBS (80 I/pocillo) y se permeabilizaron con O-PBS que contenia Triton X-100a 0,1% y BSA a 1% (Sigma-Aldrich) durante 15 minutos temperatura ambiente (soluci6n de tinci6n). Se anadi6 anticuerpo monoclonal anti-fosfo-MAPK (T202/Y204) E10 (Cell Signaling, cat. n° 9106) diluido 1:100 en la soluci6n de tinci6n y se incub6 durante 1 hora a 37 °C. Despues de eliminar la soluci6n de anticuerpo primario, se anadi6 el anticuerpo secundario anti-rat6n conjugado con CyT2 (Verde) (Amersham) diluido 1:500 en la soluci6n de tinci6n que contenia DAPI 2 Ig/ml. La placa se incub6 durante 1 hora a 37 °C, se lav6 dos veces y despues ley6 con ArrayScan VTI de Cellomics (4 campos/pocillo, algoritmo CytoNucTrans).
El parametro nMEAN RingAvglntenCh2n, que mide la intensidad de fluorescencia citoplasmatica media asociada con 45 la tinci6n de p-MAPK, se indica como resultado final.
Las mutaciones de B-RAF, que activan constitutivamente la quinasa, se habian identificado en la mayoria de los melanomas y en una gran fracci6n de carcinoma colorrectal y de tiroides papilar. El crecimiento de las celulas con B-RAF activado depende estrictamente de la actividad de B-RAF.
Dados los ensayos anteriores, los compuestos de f6rmula (I) resulta que poseen una notable actividad inhibiendo la proliferaci6n celular, con valores de CI50 menores de 10 IM en la linea celular con B-Raf mutada (A375), y mayores en la linea celular con B-Raf de tipo silvestre (Mewo), como se indica en la siguiente tabla.
En la misma tabla los datos obtenidos con los compuestos de f6rmula (I) en el ensayo de ArrayScan tambien pueden estar indicados y desmuestran la capacidad de los compuestos de f6rmula (I) para inhibir la ruta de transducci6n de senal controlada por la activaci6n de B-RAF en la linea celular A375 con B-RAF mutado. Los de valores CI50 son
55 siempre inferiores a 10 IM y estan de acuerdo con los valores CI50 obtenidos en el ensayo de proliferaci6n de la misma linea celular, lo que confirma que la actividad antiproliferativa de los compuestos se debe a la inhibici6n de la
actividad de B-RAF.
2abla� 1.� Datos� de Proliferaci6n� y� de� Exploraci6n� de� Matriz
Proliferaci6n
Escaner� Matricial
NW�de� Comp.
Nombre CI54 �de� A355 (IM) CI54� de� Mewo� (IM) CI54 de �A355� (IM)
1
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometilfenil)-urea 1,02 8,60 0,93
2
N,5-difluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]bencenosulfonamida 1,40 >10 0,64
4
N-T)-terc-butil-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)benzamida 2,31 5,84 1,26
5
1-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-TN-fluoro-etil)-)piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea 4,31 6,76 2,09
6
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida�del�acido� furan-N-sulf6nico 7,52 >10 5,47
7
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida�del�acido� tiofen-3-sulf6nico 7,38 >10 5,52
8
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea 4,48 >10 1,45
9
1-T)-cloro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]urea 4,10 >10 4,80
10
1-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)trifuorometil-fenil)-urea 1,63 7,5 0,54
11
1-[3-T1-cianometil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)trifuorometil-fenil)-urea 1,13 7,69 0,23
12
1-{3-[)-TN-aminopiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3[)Ttrifluorometil)-fenil]urea 5,96 >10 4,65
13
1-{3-[1-TN-Fluoro-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3T)-trifluorometil-fenil)-urea 1,38 8,11 0,56
14
1-{3-[1-TN-hidroxi-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3T)-trifluorometil-fenil)-urea 6,94 >10 2,63
16
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-T)-trifluorometilfenil)-acetamida 2,89 >10 1,34
17
N-[)-T3-{3-[3-T)-2rifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazol-)-il)-piridin-N-il]-acetamida 0,25 9,40 <0,04
18
N-[N,)-Difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,5difluoro-bencenosulfonamida 0,72 >10 0,36
19
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� tiofeno-3-sulf6nico 3,17 >10 0,83
20
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� furan-N-sulf6nico 9,14 >10 5,48
21
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del�acido�propano-1-sulf6nico 4,28 >10 1,79
31
1-{3-[)-TN-amino-pirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-T)trifluorometil-fenil)-urea 2,70 >10 0,73
Proliferaci6n
Escaner� Matricial
NW�de� Comp.
Nombre CI54 �de� A355 (IM) CI54� de� Mewo� (IM) CI54 de �A355� (IM)
32
N-[)-T3-{3-[3-T)-trifluorometil-fenil)-ureido-fenil}-1Hpirazol-)-il)-pirimidin-N-il]-acetamida 5,32 >10 2,51
34
N-{3-[)-TN-amino-pirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,5difluoro-bencenosulfonamida 3,18 >10 0,34
39
N-[)-T3-{3-[3-T)-2rifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazol-)-il)-piridin-N-il]-propionamida 1,14 >10 2,32
40
N-[)-T3-{3-[3-T)-2rifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazol-)-il)-piridin-N-il]-isobutiramida 3,63 >10 1,75
43
)-hidroxi-N-[)-T3-{3-[3-T)-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}1H-pirazol-)-il)-piridin-N-il]-butiramida 3,5 >10 0,41
47
ester� etilico� del� acido� )-piridin-)-il-3-{3-[3-T)-trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico 2,66 >10 0,75
48
1-[3-T1-metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)trifuorometil-fenil)-urea 3,86 >10 1,79
49
1-[3-T1-butil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)trifuorometil-fenil)-urea 2,61 4,54 1,59
50
1-[3-T1-Isobutil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)trifluorometil-fenil)-urea 1,9 5,09 1,12
51
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]N,5-difluoro-bencenosulfonamida <0,02 >10 <0,01
52
N-[N,)-Difluoro-3-T1-metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida 0,16 >10 <0,01
53
N-{N,)-Difluoro-3-[)-TN-metilamino-piridin-)-il)-1H-pirazol3-il]-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida 1,75 >10 0,87
54
N-{3-[)-TN-etilamino-piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-N,)difluoro-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida 0,97 >10 0,31
55
N-{3-[)-TN-etilamino-pirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}N,5-difluoro-bencenosulfonamida 1,25 >10 0,17
56
N-[N,)-Difluoro-3-T1-isobutil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida <0,02 >10 <0,01
57
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]N-fluoro-bencenosulfonamida 0,33 >10 0,02
58
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]3-fluoro-bencenosulfonamida 0,29 >10 0,04
A partir de todo lo anterior, los nuevos compuestos de f6rmula (I) de la invenci6n parecen ser particularmente ventajosos en la terapia de enfermedades tales como cancer causadas por la actividad de proteinas quinasas mal reguladas.
5 Los compuestos de la presente invenci6n pueden administrarse bien como agentes sencillos o, como alternativa, en combinaci6n como tratamientos anticancerosos conocidos tales como un regimen de radioterapia o quimioterapia en combinaci6n, por ejemplo, con agentes antihormonales tales como antiestr6genos, antiandr6genos e inhibidores de aromatasa, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes que dirigen microtubulos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes lesionadores de ADN o intercalantes, antimetabolitos
10 antineoplasicos, otros inhibidores de quinasa, otros agentes antiangiogenicos, inhibidores de quinesinas, anticuerpos monoclonales terapeuticos, inhibidores de mT0R, inhibidores de histona desacetilasas, inhibidores de farnesil transferasa e inhibidores de la respuesta hip6xica.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinaci6n emplean los compuestos de la presente invenci6n dentro del intervalo de dosificaci6n descrito a continuaci6n y el otro agente farmaceuticamente activo 5 dentro del intervalo de dosificaci6n aprobado.
Los compuestos de f6rmula (I) pueden usarse secuencialmente con agentes anticancerosos conocidos cuando una formulaci6n de combinaci6n es inapropiada.
Los compuestos de f6rmula (I) de la presente invenci6n, adecuados para la administraci6n a un mamifero, por ejemplo, a seres humanos, puede administrarse mediante las vias de administraci6n normales y los niveles de
10 dosificaci6n dependen de la edad, peso y estados del paciente y de la via de administraci6n.
Por ejemplo, una dosificaci6n adecuada adaptada para la administraci6n oral de un compuesto de f6rmula (I) puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 1g por dosis, de 1 a 5 veces al dia. Los compuestos de la presente invenci6n pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificaci6n, por ejemplo, por via oral, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos cubiertos con azucar o con pelicula, soluciones o suspensiones
15 liquidas; por via rectal en forma de supositorios; por via parenteral, por ejemplo, por via intramuscular o a traves de inyecci6n o infusi6n intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invenci6n tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociaci6n con un excipiente farmaceuticamente aceptable, que puede ser un diluyente o un vehiculo.
20 Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invenci6n normalmente se preparan siguiendo metodos convencionales que se administran en una forma farmaceutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales s6lidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa sacarosa, celulosa, almid6n de maiz o almid6n de patata; lubricantes, por ejemplo, silice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por 25 ejemplo, almidones, goma arabiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almid6n, acido alginico, alginatos o glicolato almid6n de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no t6xicas y farmacol6gicamente inactivas usadas en las formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas pueden prepararse de manera conocida, por ejemplo, mediante mezcla, granulaci6n,
30 formaci6n de comprimidos, procesos de recubrimiento con azucar o de recubrimiento con pelicula.
Las dispersiones liquidas para administraci6n oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Como un ejemplo, los jarabes pueden contener, como un vehiculo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehiculos, goma natural, agar, alginato 35 s6dico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinilico.
La suspensi6n o soluciones para inyecci6n intramuscular pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehiculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaina.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehiculo, agua esteril o
40 preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas isot6nicas, acuosas, esteriles o pueden contener propilenglicol como un vehiculo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehiculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un ester de acidos grasos de polioxietileno de sorbitan o lecitina.
Secci6n�experimental
45 Para una referencia de cualquier compuesto especifico de la f6rmula (I) de la invenci6n, opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptables, vease la secci6n experimental y reivindicaciones. En referencia a los ejemplos siguientes, se sintetizaron compuestos de la presente invenci6n usando los metodos descritos en la presente memoria u otros metodos que se conocen bien en la tecnica.
Las formas cortas y abreviaturas que se usan en la presente memoria tienen el siguiente significado:
g (gramos) mg (miligramos) ml (mililitros) mM (milimolar) IM (micromolar) mmol (milimoles) h (horas) MHz (Mega-Hertzio) mm (milimetros) Hz (Hertzio) M (molar) min (minutos) mol (moles) TLC (cromatografia de capa fina)
t.a. (temperatura ambiente) TEA (trietilamina) TFA (acido trifluoroacetico) DMF (N,N-dimetilformamida) DIPEA (N,N-diisopropil-N-etilamina) DCM (diclorometano) THF (tetrahidrofurano) Hex (hexano) Me0H (metanol) DMS0 (dimetilsulf6xido) TIPS (triisopropilsililo) sa (singlete ancho) TBDMS (dimetil-terc-butilsililo) B0C (terc-butiloxicarbonilo) NaH = hidruro s6dico, 60% en aceite mineral Ac20 anhidrido acetico Dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) ESI = ionizaci6n por electronebulizaci6n mCPBA (acido m-cloroperbenzoico) Ac (acetilo)
TBTU tetrafluoroborato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio RP-HPLC (cromatografia liquida de fase inversa y alto rendimiento)
Con el prop6sito de ilustrar mejor la presente invenci6n, sin suponer ninguna limitaci6n a la misma, se dan a continuaci6n los siguientes ejemplos.
Como se usan en la presente memoria, los simbolos y convenciones que se usan en los metodos, esquemas y 5 ejemplos son coherentes con los que se usan en las referencias bibliograficas cientificas contemporaneas, por ejemplo, el Journa/ of the American Chemica/ Society o el Journa/ of Bio/ogica/ Chemistry.
A menos que se indique los contrario, todos los materiales se obtuvieron a partir de fuentes comerciales de la mejor calidad y se usaron sin purificaci6n. Se obtuvieron un disolvente anhidro, tal como DMF, THF, CH2Cl2 y tolueno de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o la humedad se
10 realizaron en una atm6sfera de nitr6geno o en una atm6sfera de arg6n.
Metodos� analiticos� y� purificaci6n� general
Se realiz6 Cromatografia Ultrarrapida sobre gel de silice (calidad Merck 9395, 60A). Se realiz6 HPLC en una columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 Im) usando un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectr6metro de masas Micromass mod. Z0 de un solo cuadrupolo, equipado con 15 una fuente i6nica de electronebulizaci6n (ESI). La Fase m6vil A era tamp6n acetato am6nico 5 mM (pH 5,5 con acido acetico-acetonitrilo 95:5) y la Fase m6vil B era agua-acetonitrilo (5:95). Gradiente de B 10 a 90% en 8 minutos, mantenido a 90% de B durante 2 minutos. Detecci6n UV a 220 nm y 254 nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyecci6n 10 microl. Exploraci6n completa, intervalo de masas de 100 a 800 uma. El voltaje capilar era 2,5 KV; la temperatura de la fuente fue 120 °C; el cono fue 10 V. Los tiempos de retenci6n ( t.r. de HPLC) se dan en minutos a
20 220 nm o a 254 nm. Las masas se dan en forma de proporci6n m/z.
Cuando fue necesario, se purificaron compuestos por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 um) o en una columna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 Im), usando un preparative HPLC 600 de Waters equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectr6metro de masas Micromass mod. ZMD de un solo cuadrupolo, ionizaci6n por electronebulizaci6n, modo positivo. La fase m6vil A fue agua-acido trifluoroacetico a 25 0,01% y la fase m6vil B fue acetonitrilo. Gradiente de 10 a 90% de B en 8 min, mantenido a 90% de B durante 2 min. Caudal 20 ml/min. Como alternativa, la fase m6vil A fue agua-NH3 0,1%, y la fase B fue acetonitrilo. Gradiente de 10
a 100% de B en 8 min, mantenido a 100% de B durante 2 min. Caudal 20 ml/min.
Se realizaron espectrometrias de RMN 1H en un Mercury VX 400 funcionando a 400,45 MHz, equipado con una sonda de resonancia doble de 5 mm [1H (15N-31 P) ID PFG Varian].
Preparaci6n� de� )-[3-T3-nitro-fenil)-1H-pirazol-)-il]-piridina�
5 [TII)A,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� G� =� N0N]�
Metodo� A
Etapa� a4� ester� dimetilico� del� acido [hidroxi-T3-nitro-fenil)-metil]-fosf6nico
Se disolvi6 3-nitrobenzaldehido (20 g, 0,132 mol) en 100 ml de acetato de etilo. Se anadi6 trietilamina (22 ml, 0,158 mol, 1,2 equiv.), seguido de dimetilfosfito (15,7 ml, 0,171 mmol, 1,3 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura
10 ambiente. Despues de 2 horas, la mezcla se diluy6 con 150 ml de acetato de etilo y se lav6 con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se trat6 con eter etilico para obtener un s6lido de color beige, que se filtr6 y se sec6 al vacio a 40 °C durante 1 h (26,7 g, rendimiento 77%).
HPLC (254 nm): Rt: 3,15 min.
15 RMN 1H (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,30 (c, J =1,8 Hz, 1 H), 8,14 -8,20 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 1 H), 5,30 (dd, J = 5,9, 14,0 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 7,4 Hz, 3 H), 3,64 (d, J = 7,4 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C9H12N06P [M+H]+ 262,0475, encontrado 262,0478.
Etapa� b4� ester� metilico� del� acido� [T3-nitro-fenil)-Ttetrahidro-piran-N-iloxi)-metil]-fosf6nico
Se suspendi6 ester dimetilico del acido [hidroxi-(3-nitro-fenil)-metil]-fosf6nico (26,7 g, 0,102 mol) en tolueno seco
20 (340 ml), en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 3,4-dihidro-2H-pirano (20,6 ml, 0,228 mol, 2,2 equiv), seguido de acido p-toluenosulf6nico (590 mg, 0,003 mol, 0,03 equiv.) y la mezcla se agit6 a 60 °C durante 1 h. Despues, la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se recogi6 con acetato de etilo (300 ml) y se lav6 con NaHC03 acuoso saturado y agua. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se concentr6 a sequedad. El producto deseado se obtuvo con rendimiento cuantitativo, en forma se un s6lido de color amarillo (mezcla de 2 diastereois6meros).
25 HPLC (254 nm): Rt: 4,88 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)(diastere6mero principal) < = 8,25 (c, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,23 (dt, J = 2,5, 8,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 4,43 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,85 -3,97 (m, 1 H), 3,73 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 3,65 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 3,48 -3,56 (m, 1 H), 1,49-1,82 (3 m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C14H20N07P [M+H]+ 346,105, encontrado 346,1043.
30 Etapa�c4�)-[N-T3-Nitro-fenil)-N-Ttetrahidro-piran-N-iloxi)-vinil]-piridin�
Se disolvi6 ester dimetilico del acido [(3-nitro-fenil)-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]-fosf6nico (40,7 g, 0,105 mol) en THF seco (1 l) en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 hidruro s6dico (suspensi6n a 60% en aceite mineral) (6,3 g, 0,158 mol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agit6 durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues, se anadi6 gota a gota 4-picolinaldehido puro (10 ml, 0,105 mol, 1 equiv.) y la mezcla se calent6 a 60 °C y se agit6 a esta
35 temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida a 1/3 del volumen original y despues se diluy6 con agua (500 ml). El pH se ajust6 a 7-8 anadiendo una soluci6n saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se concentr6 a sequedad. Se obtuvo un aceite (37,7 g), que se us6 sin purificaci6n adicional en la siguiente etapa.
Etapa�d4�1-T3-Nitro-fenil)-N-piridin-)-il-etanona
40 El aceite obtenido en la etapa anterior se disolvi6 en metanol (570 ml). Se anadi6 HCl 1 N (57 ml) y la mezcla se agit6 a 50 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentr6 a presi6n reducida y se diluy6 con agua (200 ml). El pH se ajust6 a 7-8 mediante la adici6n de NaHC03. El producto precipitado se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 al vacio a 60 °C durante 1 h, obteniendo 23,7 g de un s6lido de color pardo. El s6lido se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (acetato de etilo) y despues se trat6 con eter etilico para obtener un
45 s6lido de color blanquecino, que se sec6 al vacio a 40 °C durante 1 h (15 g, rendimiento de 59% en tres etapas).
HPLC (254 nm): Rt: 4,29 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,74 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,52 -8,55 (m, 2 H), 8,52 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 -7,34 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H).
HRMS (ESI) calc. para C13H10N203 [M+H]+ 243,0764, encontrado 243,0772.
Etapa� f4� TE)-3-Dimetilamino-1-T3-nitro-fenil)-N-piridin-)-il-propenona
Se disolvi6 1-(3-Nitro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (6 g, 24,77 mmol) en tolueno seco (240 ml) en una atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 dimetilformamidadimetilacetal (13,2 ml, 99,36 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se calent6 a 80 °C y se agit6 durante 2 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se evapor6 a sequedad y se mantuvo a alto vacio durante
5 2 horas. El producto en bruto se obtuvo en forma de un aceite (7,44 g) y se us6 como tal en la siguiente etapa.
HPLC (254 nm): Rt: 3,57 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,44 (s a, 2 H), 8,26 (ddd, J = 1,0, 2,3, 8,2 Hz, 1 H), 8,14 (s a, 1 H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,16 (s a., 2 H), 2,75 (s a, 6 H).
HRMS (ESI) calc. para C16H15N303 [M+H]+ 298,1186, encontrado 298,1188.
10 Etapa�g4�)-[3-T3-Nitro-fenil)-1H-pirazol-)-il]-piridina� [TII)A,� X� =� CH,� R',� R3,� R),� R5,� R6� =� H,� G� =� N0N]�
Se disolvi6 (E)-3-dimetilamino-1-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-propenona en bruto (24,77 mmol) en una soluci6n 1 M de hidrazina in THF (100 ml, 100 mmol, 4 equiv.) en una atm6sfera de nitr6geno, la mezcla se calent6 a 70 °C y se agit6 a esta temperatura durante 2 horas. Despues, la mezcla se dej6 enfriar a temperatura ambiente y despues se mantuvo a 4 °C durante 2 horas. El s6lido cristalizado se recogi6 por filtraci6n y se sec6 a 40 °C al vacio durante 2
15 horas. Se obtuvieron 4,88 g (rendimiento de 74%en dos etapas) de 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina en forma de un s6lido de color blanquecino.
HPLC (254 nm): Rt: 3,88 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,53 (s a, 1 H), 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 6,1 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calc. para 20 C14H10N402 [M+H]+ 267,0877, encontrado 267,0883.
Ejemplo1 1-TN,)-Difluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N,)-difluorofenilo] 25 Metodo� N
Etapa� a
Se anadieron 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (9,5 mmol) y DIPEA (3,26 ml, 19,5 mmol) a una suspensi6n de resina de cloruro de tritilo (5 g, 1,27 mmol/g, cargando a, 6,35 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agit6 cuidadosamente a ta durante 24 h y despues se filtr6 a presi6n reducida. La resina se suspendi6 en una mezcla de
30 DCM/Me0H/DIPEA 85:10:5 (100 ml), se agit6 durante 20 min y se filtr6. Despues de lavar consecutivamente con DCM, DMF y Me0H, se sec6 durante la noche en el orno a 35 °C a presi6n reducida. La resina dio lugar a una carga de 1 mmol/g medida por incremento de peso.
Metodo� G
Etapa� a
35 Una soluci6n de SnCl2*H20 (6,6 g, 30 mmol) en DMF (10 ml) se anadi6 a la suspensi6n de la resina obtenida en la etapa anterior (2 g, 2 mmol) en DMF (10 ml). La suspensi6n de agit6 a t.a. durante 48 h. Despues de filtrar a presi6n reducida, la resina se lav6 con DMF (3 x), DCM (3 x), Me0H (3 x) y Et20 (3 x) y se sec6 a 35 °C al vacio.
Etapa� e
El isocianato adecuado (0,04 mmol) se anadi6 a la resina obtenida en la Etapa a (100 mg, 0,01 mmol), se hinch6 en
40 DCM (3 ml) en el recipiente 0uest. La suspensi6n resultante se agit6 durante 20 h a t.a., se filtr6, se lav6 con DCM, DMF y Me0H, se sec6 en un flujo de nitr6geno y se us6 en la siguiente etapa.
Metodo� M Etapa� a
Una soluci6n a 20% de 2 ml de TFA en DCM se anadi6 a 100 mg de la resina obtenida en la Etapa d en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces 5 con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar el producto en forma de un aceite, que se purific6 por HPLC preparativa.
HPLC (254 nm): Rt: 4,43 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,55 (s a, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,41 (s a, 1 H), 8,03 (td, J = 6,2, 9,2 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,49 -7,55 (m, 1 H), 7,37 10 -7,44 (m, 1 H), 7,31 (ddd, J = 2,9, 8,9, 11,6 Hz, 1 H), 6,99 -7,10 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F2N50 [M+H]+ 392,1318, encontrado 392,1308.
Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
1-Naftalen-1-il-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� naftaleno-1-ilo]
15 HPLC (254 nm): Rt: 4,64 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,41 y 13,26 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,15 (s a, 1 H), 8,75 (s a, 1 H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,27 (s a, 1 H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,93 -7,93 (m, 3 H), 7,56 -7,66 (m, 6 H), 7,45 -7,50 (m, 1 H), 7,31 (s a, 2 H). 20 HRMS (ESI) calc. para C25H19N50 [M+H]+ 406,1663, encontrado 406,1655.
1-T3-cloro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-cloro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,72 min.
25 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,45 y 13,31 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,86 (s a, 2 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,27 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,24 -7,53 (m, 8 H), 7,00 -7,04 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C21H16ClN50 [M+H]+ 390,1116, encontrado 390,1104.
1-T3-metoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1, RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-metoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,22 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13",39 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,68 (m, 2 H), 8,43 -8,48 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,39 -7,53 (m, 4 H), 7,29 (s a, 2 H), 7,14 -7,20 (m, 2 H), 6,91 (ddd, J = 0,9, 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N502 [M+H]+ 386,1612, encontrado 386,1604.
1-T3-fluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea 10 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,40 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,86 (s a, 2 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,48 -7,52 (m, 1 H), 7,47 (dt, J = 2,2, 12,2 Hz, 1 H), 7,27 -7,33 (m, 5 H), 7,11 15 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1 H), 6,75 -6,83 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C21H16FN50 [M+H]+ 374,1412, encontrado 374,1407.
1-T)-fluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-fluoro-fenilo]
20 HPLC (254 nm): Rt: 4,30 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,44 (s a, 1 H), 8,79 (s a, 1 H), 8,71 (s a, 1 H), 8,53 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,26 (s a, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37 -7,48 (m, 6 H), 7,07 -7,16 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 6,2 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C21H16FN50 [M+H]+ 374,1412, encontrado 374,1407.
1-TN,6-Dimetil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N,6-dimetil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,54 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 (s a, 1 H), 8,86 (s a, 2 H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (s a, 1 H), 7,37 7,77 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,97 -7,09 (m, 3 H), 2,20 (s, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C23H21N50 [M+H]+ 384,1819, encontrado 384,1810.
1-TN-metoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-metoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,76 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,48 (s, 1 H), 9,42 (s a, 1 H), 8,52 -8,59 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,38 -7,53 (m, 4 H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (td, J = 1,7, 7,7 Hz, 1 H), 6,85 -6,92 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N502
15 [M+H]+ 386,1612, encontrado 386,1608.
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometoxi-fenil)-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H; R5 = )-trifluorometoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,24 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,39 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,83 (s a, 2 H), 8,44 -8,49 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,50 -7,56 (m, 5 H), 7,26 -7,31 (m, 4 H), 7,02 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16F3N502[M+H]+ 440,1329, encontrado 440,1318.
1-T3,)-Difluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3,)-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,54 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,39 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,84 (s a, 2 H), 8,44 -8,49 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,64 (m, 1 H), 7,28 -7,50 (m, 6H), 7,09 -7,13 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F2N50 [M+H]+ 392,1318, encontrado 392,1312.
1-TN,6-Dietil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N,6-dietil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,76 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,36 y 13,25 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,78 (s a, 2 H), 8,42 -8,46 (m, 2 H), 8,23 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,28 - 7,50 (m, 5H), 7,13 -7,22 (m, 1 H), 7,07 -7,13 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H), 2,53 -2,61 (m, 4 H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C25H25N50 [M+H]+ 412,2132, encontrado 412,2121. 15 ester� metilico� del� acido� 3-{3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-ureido}-benzoico [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-carbometoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,24 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,76 -8,91 (m, 2 H), 8,44 -8,48 (m, 2 H),
20 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 1,1, 2,2, 8,1 Hz, 1 H), 7,55 -7,59 (m, 1 H), 7,50 -7,55 (m, 3 H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (s a, 2 H), 7,02 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C23H19N503 [M+H]+ 414,1561, encontrado 414, 1549.
1-T3-Acetil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m = 4; 2 = H; R5 = 3-acetil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,95 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,41 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,75 -8,95 (m, 2 H), 8,43 -8,49 (m, 2 H), 8,27 y 7,97 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,06 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,63 -7,69 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,50 7,56 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (s a, 2 H), 7,02 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C23H19N502 [M+H]+ 398,1612, encontrado 398,1601.
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-m-tolil-urea 10 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,47 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,38 y 13,27 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,53 -8,77 (m, 2 H), 8,42 -8,49 (m, 2 H), 8,24 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,48 -7,56 (m, 4 H), 7,28 (s a, 2 H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 15 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N50 [M+H]+ 370,1663, encontrado 370,1660.
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-o-tolil-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-metil-fenilo]
20 HPLC (254 nm): Rt: 4,26 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,39 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,95 -9,18 (m, 1 H), 8,43 -8,49 (m, 2 H), 8,25 y 7,98 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,90 -7,99 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,35 -7,61 (m, 3 H), 7,29 (s a, 2 H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,96 -7,05 (m, 1 H), 6,92 -6,98 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N50 [M+H]+ 370,1663, encontrado 370,1656.
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T3-trifluorometil-fenil)-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6 = H; m = 4; 2 = H; R5 = 3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,83 -9,04 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,00 (s, 1 H), 7,48 -7,57 (m, 5 H), 7,26 -7,33 (m, 3 H), 6,99 -7,07 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16F3N50 [M+H]+424,1380, encontrado 424,1369.
1-TN-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-fluoro-5-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,03 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,41 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,27 y 9,19 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,89 y 8,84 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,58 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,24 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,25 -7,62 (m, 7 H), 7,01-7,10 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H15F4N50 [M+H]+ 442,1286, encontrado
15 442,1267.
1-T3-Fenoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-fenoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,16 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,38 y 13,27 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,65 -8,81 (m, 2 H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,24 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,37 -7,44 (m, 2 H), 7,24 -7,30 (m, 3 H), 7,22 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,10 -7,18 (m, 2 H), 6,96 -7,06 (m, 4 H), 6,59 - 6,64 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C27H21N502 [M+H]+ 448,1768, encontrado 448,1752.
1-T3,5-Difluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,56 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,09 y 9,04 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,97 y 8,88 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,43 -8,47 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,25 -7,62 (m, 5 H), 7,14 7,21 (m, 2 H), 7,01 -7,10 (m, 1 H), 6,75 -6,83 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F2N50 [M+H]+ 392,1318, encontrado 392,1315.
1-T)-Ciano-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea 10 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-ciano-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,05 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,20 y 9,15 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,99 y 8,90 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,44 -8,48 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,70 -7,75 (m, 2 H), 7,59 15 7,64 (m, 2 H), 7,25 -7,56 (m, 5 H), 7,01 -7,10 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16N60 [M+H]+ 381,1459, encontrado 381,1452.
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea�TComp.)) [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-metil-fenilo]
20 HPLC (254 nm): Rt: 5,35 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,39 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,48 -8,64 (m, 2 H), 8,44 -8,48 (m, 2 H), 8,25 y 7,97 (2s, 1 H, taut6meros), 7,26 -7,70 (m, 7 H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,95 -7,05 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N50 [M+H]+ 370,1663, encontrado 370,1680.
1-T)-cloro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea� TComp.� 9) [TI)E,� X� =� CH,� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H,� m� =� 4,� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,57 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,71 -8,85 (m, 2 H), 8,45 -8,50 (m, 2 H), 8,26 y 7,97 (2s, 1 H, taut6meros), 7,25 -7,63 (m, 9 H), 6,97 -7,08 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C21H16ClN50 [M+H]+ 390,1116, encontrado 390,1131.
1-Bifenil-)-il-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-fenil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,10 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,72 -8,86 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,26 y 7,97 (2s, 1 H, taut6meros), 7,57 -7,66 (m, 4 H), 7,51 -7,56 (m, 2 H), 7,41 -7,47 (m, 3 H), 7,27 -7,35 (m, 3 H), 6,97 -7,06 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C27H21N50 [M+H]+ 432,1819, encontrado 432,1833. 15 1-bencil-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� bencilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,93 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,35 y 13,25 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,54 -8,76 (m, 1 H), 8,40 -8,50 (m, 2 H), 20 8,24 y 7,95 (2s, 1 H, taut6meros), 7,20 -7,57 (m, 10 H), 6,88 -6,97 (m, 1 H), 6,54 -6,68 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C22H19N50 [M+H]+ 370,1663, encontrado 370,1681.
1-T)-Dimetilamino-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-dimetilamino-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min. 5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 8,73 (s a, 1 H), 8,60 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 8,43 (s a, 1 H), 7,56 -7,61 (m, 3 H), 7,50
-
7,54 (m, 1 H), 7,33 -7,40 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,87 (s, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C23H22N60 [M+H]+ 399,1928, encontrado 399,1931.
1-TN-fluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,21 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,41 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,10 (s a, 1 H), 8,45 -8,52 (m, 3 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,50 -7,62 (m, 1 H), 7,27 -7,33 (m, 2 H), 7,21 -7,26 (m, 1 H), 7,11 -7,17 (m, 1 H), 6,97 -7,07 (m, 5 H). HRMS (ESI) calc. para C21H16FN50 [M+H]+ 374,1412, encontrado 374,1419. 15 1-T)-Fenoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-fenoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,08 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,60 -8,80 (m, 2 H), 8,43 -8,47 (m, 2 H),
20 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,49 -7,55 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J = 7,4, 8,7 Hz, 1 H), 7,27 -7,32 (m, 2 H), 7,05 -7,14 (m, 1 H), 6,89 - 7,01 (m, 5 H). HRMS (ESI) calc. para C27H21N502 [M+H]+ 448,1768, encontrado 448,1772.
1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,94 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,50 -8,76 (m, 2 H), 8,43 -8,48 (m, 2 H), 8,28 y 7,97 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,25 -7,60 (m, 5 H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,96 -7,05 (m, 1 H), 6,81 -6,86 (m, 1 H), 6,72 -6,79 (m, 1 H), 5,97 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C22H17N503 [M+H]+ 400,1404, encontrado 400,1412.
1-Fenil-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea 10 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,18 min.
RMN 1H(401 MHz,DMS0-d6) < =13,38 y 13,27 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,60 -8,85 (m, 2 H), 8,45 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,24 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,33 -7,60 (m, 4 H), 7,22 -7,33 (m, 6 H), 6,97 (c, J = 7,3 Hz, 1 H). 15 HRMS (ESI) calc. para C21 H17 N5 0 [M+H]+ 356,1506, encontrado 356,1516
1-Isopropil-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� isopropilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,84 min.
20 1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,27 (s a, 1 H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (s a., 1 H), 8,20 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,47 (s a, 1 H), 7,42 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,00 (s a, 1 H), 3,66 -3,79 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C18 H19 N5 0 [M+H]+ 322,1663, encontrado 322,1666
1-T)-metoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-metoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,12 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6) < = 13,37 y 13,26 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,48 -8,85 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,23 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 6,98 (s a, 1 H), 6,84 -6,87 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22 H19 N5 02 [M+H]+ 386,1612, encontrado 386,1615
ester� etilico� del� acido� )-{3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-ureido}-benzoico
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-carbetoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,69 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,40 y 13,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,08 (s a, 1 H), 8,86 (s a, 1 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 y 7,92 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 -7,35 (m, 2 H), 6,93 -7,11 (m, 1 H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C24 H21 N5 03
15 [M+H]+ 428,1717, encontrado 428,1723
1-T)-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� = )-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,44 min.
20 RMN 1H(401 MHz, DMS0-d6) < = 13,42 y 13,30 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,03 -9,28 (m, 1 H), 8,93 (d, J = 20,0 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,06 -8,12 (m, 1 H), 7,54 -7,68 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,05 (s a, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22 H15 Cl F3 N5 0 [M+H]+ 458,0990, encontrado 428, 458.0991
Ejemplo�N )-Metoxi-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metoxi-fenilo]
5 La sulfonamida anterior se prepar6 de una manera analoga, de acuerdo con los Metodos G y M, usando un enfoque de fase s6lida. El derivado de amino inmovilizado sobre la resina obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 1 se derivatiz6 y despues se escindi6 de la resina como se ha descrito anteriormente.
Metodo� G
Etapa� c
10 Una soluci6n de DIPEA (103 Il, 0,06 mmol) y los cloruros de sulfonilo adecuados (0,06 mmol) en 2 ml de DCM se anadi6 a la suspensi6n de la resina obtenida en la Etapa a (metodo G)(Ejemplo 2)(100 mg, 0,01 mmol) en DCM (1 ml). La suspensi6n obtenida se agit6 durante 20 h a t.a., se filtr6, se lav6 con DCM, DMF y Me0H, se sec6 en un flujo de nitr6geno y se us6 en la siguiente etapa.
Metodo M
15 Etapa� a Una soluci6n a 20% de 2 ml de TFA en DCM se anadi6 a 100 mg de las resinas obtenidas en la Etapa b en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar el producto en forma de s6lido en bruto, que se purific6 por HPLC prep.HPLC.
20 HPLC (254 nm): Rt: 4,01 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,27 (s a, 1 H), 10,25 (s a, 1 H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,17 (s a, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,17 -7,30 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,60 -7,12 (m, 5 H), 3,79 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C21H18N403S [M+H]+ 407,1173, encontrado 407,1159. Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
25 )-Metil-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,20 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,27 (s a, 1 H), 10,26 (s a, 1 H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,19 (s a, 1 H), 7,58 30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,26 -7,32 (m, 2 H), 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,60 -7,12 (m, 3 H), 2,33 (s, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C21H18N403S [M+H]+ 391,1223, encontrado 391,1215.
3-Metil-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida� [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,17 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,27 (s a, 1 H), 13,27 (s a, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 8,37 -8,42 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 -7,51 (m, 1 H), 7,33 -7,41 (s a, 2 H), 7,19 -7,29 (m, 1 H), 7,14 -7,18 (m, 2 H), 6,90 -7,12 (m, 3 H), 2,32 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C21H18N402S [M+H]+ 391,1223, encontrado 391,1211.
3-Metoxi-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-metoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,04 min. 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,34 (s a, 1 H), 8,38 -8,41 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,40 -7,45 (m, 1 H), 7,20 -7,29 (m, 3 H), 7,14 -7,17 (m, 3 H), 6,97 -7,05 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C21H18N403S [M+H]+ 407,1173, encontrado 407,1157. 15 [3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 5-isoxazol-3-il-tiofen-N-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 5-isoxazol-3-il-tiofen-N-il]
HPLC (254 nm): Rt: 4,50 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,39 y 13,30 (2s a, 1 H, taut6meros), 10,72 (s a, 1 H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),
20 8,35 -8,46 (m, 2 H), 8,21 y 7,92 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,68 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,21 7,45 (m, 4 H), 7,14 -7,20 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15N503S2 [M+H]+ 450,0689, encontrado 450,0677.
)-Fluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,13 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,39 (s a, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,73 7,79 (m, 2 H), 7,36 -7,40 (m, 2 H), 7,07 -7,30 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H15FN402S [M+H]+ 395,0973, encontrado 395,0969.
)-Nitro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil)-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-nitro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,11 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,70 (s a, 1 H), 8,32 -8,41 (m, 4 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,93 -7,96 (m, 2 H), 7,05 -7,31 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H15N504S [M+H]+ 422,0918, encontrado 422,0914. 3Fluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
15 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,37 min. 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,48 (s a, 1 H), 8,39 -8,42 (m, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,46 -7,64 (m, 4 H), 7,06 -7,31 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H15FN402S [M+H]+ 395,0973, encontrado 395,0961. 20 N-Fluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,98 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,27 (s a, 1 H), 10,69 (s a, 1 H), 8,38 -8,42 (m, 2 H), 8,38 -8,42 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,60 -7,80 (m, 2 H), 7,00 -7,41 (m, 8 H). HRMS (ESI) calc. para C20H15FN402S [M+H]+ 395,0973, encontrado 395,0955.
)-Ciano-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-ciano-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,20 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,29 (s a, 1 H), 10,63 (s a, 1 H), 8,40 -8,44 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 8,03 (d, J = 10 8,3 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,06 -7,40 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15N502S [M+H]+ 402,1019, encontrado 402,1015.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 1,N-dimetil-1H-imidazol-)-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� ;� R5'� =� 1,N-dimetil-1H-imidazol-)-il]
15 HPLC (254 nm): Rt: 3,06 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,27 (s a, 1 H), 10,19 (s a, 1 H), 8,41 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,22 (s a, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6,95 -7,40 (m, 6 H), 3,53 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C19H18N602S [M+H]+ 395,1285, encontrado 395,1274.
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 6-cloro-imidazo[N,1-b]tiazol-5-sulf6nico 20 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 6-cloro-imidazo[N,1-b]tiazol-5-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,82 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,26 (s a, 1 H), 8,38 -8,40 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,88 -7,92 (m, 1 H), 7,55 7,60 (m, 1 H), 6,88 -7,30 (m, 5 H). HRMS (ESI) calc. para C19H13ClN602S2 [M+H]+ 457,0303, encontrado 457,0295.
)-Acetil-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-acetil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,15 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,55 (s a, 1 H), 8,36 -8,45 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 8,09 -8,09 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,05 -7,39 (m, 6 H), 2,60 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H18N403S [M+H]+ 419,1173, encontrado 419,1163.
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 5-bromo-tiofen-N-sulf6nico
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 5-bromo-tiofen-N-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,07 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,31 (s a, 1 H),10,62 (s a, 1 H), 8,41 -8,45 (m, 2 H), 8,22 (s a, 1 H), 7,12 -7,45 (m, 8 H). HRMS (ESI) calc. para C18H13BrN402S2 [M+H]+ 460,9736, encontrado 460,9728.
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-)-trifluorometoxi-bencenosulfonamida 15 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-trifluorometoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,84 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,28 (s a, 1 H), 10,49 (s a, 1 H), 8,39 -8,43 (m, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,81 -7,85 (m, 2 H), 7,51 -7,57 (m, 2 H), 7,05 -7,39 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F3N403S [M+H]+ 461,089, 20 encontrado 461,0881.
3,5-Difluoro-N-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,25 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,30 (s a, 1 H), 10,58 (s a, 1 H), 8,38 -8,43 (m, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,35 -7,42 (m, 3 H), 7,26 -7,33 (m, 1 H), 7,07 -7,20 (m, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C20H14F2N402S [M+H]+ 413,0879, encontrado 413,0870.
N,5-Difluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida�TComp.�N)
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,06 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,29 (s a, 1 H), 10,83 (s a, 1 H), 8,38 -8,44 (m, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,45 -7,61 (m, 3 H), 7,06 -7,40 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H14F2N402S [M+H]+ 413,0879, encontrado 413,0864.
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida�del�acido� piridin-3-sulf6nico 15 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� piridin-3-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,28 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,29 (s a, 1 H), 10,57 (s a, 1 H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 3,7 Hz, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 8,05 -8,10 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 5,1, 7,6 Hz, 1 H), 7,07 -7,40 (m, 20 6 H). HRMS (ESI) calc. para C19H15N502S[M+H]+ 378,1019, encontrado 378,1010.
N-Metil-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,07 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,26 (s a, 1 H), 10,47 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,19 (s a, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,43 -7,53 (m, 1 H), 6,98 -7,40 (m, 8 H), 2,55 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C21H18N402S [M+H]+ 391,1223, encontrado 391,1221.
)-Pirazol-1-il-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida 5 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-pirazol-1-il-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < =13,27 (s a, 1 H), 10,39 (s a, 1 H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,37 (s a, 2 H), 7,89 8,25 (m, 4 H), 7,77 -7,83 (m, 2 H), 6,90 -7,35 (m, 6 H), 6,60 (dd, J =1,7, 2,6 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para 10 C23H18N602S [M+H]+ 443,1285, encontrado 443,1270.
)-Cloro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-cloro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,31 min.
15 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 10,44 (s a, 1 H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,20 (s a, 1 H), 7,68 7,74 (m, 2 H), 7,58 -7,66 (m, 2 H), 7,05 -7,40 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H15ClN402S [M+H]+ 411,0677, encontrado 411,0691.
3,)-Dicloro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3,)-dicloro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,68 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,30 (s a, H), 10,52 (s a, 1 H), 8,40 -8,44 (m, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,82 -7,90 (m, 2 H), 7,61 -7,68 (m, 1 H), 7,08 -7,44 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C20H14Cl2N402S [M+H]+ 445,0288, encontrado 445,0293.
N-[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,54 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,21 (s a, 1 H), 10,51 (s a, 1 H), 8,86 (s a, 2 H), 7,60 -7,99 (m, 5 H), 6,68 -7,22 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F3N402S [M+H]+ 445,0941, encontrado 445,0958.
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-)-trifluorometil-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-trifluorometil-fenilo]
10 HPLC (254 nm): Rt: 5,60 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,40 (s a, 1 H), 10,62 (s a, 1 H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 8,27 (s a, 1 H), 7,88 8,01 (m, 4 H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,07 -7,25 (m, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15F3N402S [M+H]+ 445,0941, encontrado 445,0949.
N-Metoxi-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)fenil]-bencenosulfonamida 15 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-metoxi-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,81 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,26 (s a, 1 H), 10,05 (s a, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,67 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 -7,37 (m, 7 H), 7,01 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H). HRMS 20 (ESI) calc. para C21H18N403S [M+H]+407,1173, encontrado 407,1176.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� furan-N-sulf6nico�TComp.�6) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-furilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,58 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,34 (s a, 1 H), 10,70 (s a, 1H), 8,42 -8,52 (m, 2 H), 8,26 (s a, 1 H), 7,94 (dd, J = 0,9,1,8 Hz, 1 H), 6,95 -7,45 (m, 7 H), 6,62 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H). HRMS (ESI) calc. para C18H14N403S [M+H]+ 367,0860, encontrado 367,0870.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� benzo[b]tiofen-3-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� benzo[b]tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,34 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,21 (s a, 1 H), 10,69 (s a, 1 H), 8,35 (s a, 2 H), 7,86 -8,26 (m, 3 H), 6,80 -7,52 (m, 9 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16N402S2[M+H]+ 433,0788, encontrado 433,0788.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� tiofen-3-sulf6nico TComp.�5) 15 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,71 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < =13,28 (s a, 1 H), 10,27 (s a, 1 H), 8,43 (dd, J =1,3, 4,6 Hz, 2 H), 7,91 -8,24 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 3,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,05 -7,40 (m, 7 H). HRMS (ESI) calc. para C18H14N402S2 [M+H]+ 383,0631, 20 encontrado 383,0648.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� benzotiazol-6-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� benzotiazol-6-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,63 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,26 (s a, 1 H), 10,46 (s a, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 8,64 (s a, 1 H), 8,33 (s a, 2 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,84 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,00 -7,41 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C21H15N502S2 [M+H]+ 434,0740, encontrado 434,0755.
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-metanosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,14 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < =13,39 (s a, 1 H), 9,82 (s a, 1 H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 10 7,24 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C15H14N402S [M+H]+ 315,091, encontrado 315,0916.
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� fenilo]
15 HPLC (254 nm): Rt: 4,02 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < =13,27 (s a, 1 H), 10,35 (s a, 1 H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,19 (s a, 1 H), 7,68 7,72 (m, 2 H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,26 (s a, 1 H), 7,13 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C20 H16 N4 02 S [M+H]+ 377,1067, encontrado 377,1075
N-{)-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida 20 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-acetilamino-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,54 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,29 (s a, 1H), 10,28 (s, 1 H), 8,38 -8,41 (m, 2 H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (s a, 1 H), 7,67 -7,71 (m, 2 H), 7,61 - 7,64 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,11 -7,14 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22 H19 N5 03 S [M+H]+ 434,1282, encontrado 434,1295
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� tiofen-N-sulf6nico 5 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� tiofen-N-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,93 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,28 (s a, 1 H), 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,05 -8,33 (m, 1 H), 7,83 (s a, 1 H), 7,42 (s a, 1 H), 7,22 -7,35 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 6,91 -7,12 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C18 H14 10 N4 02 S2 [M+H]+ 383,0631, encontrado 383,0633.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� )-metil-isoxazol-5-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metil-isoxazol-5-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,93 min.
15 RMN 1H(401 MHz,DMS0-d6) < = 13,44 (s a, 1 H), 7,30 (s a, 1 H), 7,12 -7,25 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,86 -7,04 (m, 1 H), 1,93 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,76 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C18 H15 N5 03 S [M+H]+ 382,0969, encontrado 382,0976.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 3-metil-3H-imidazol-)-sulf6nico
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-metil-3H-imidazol-)-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,00 min. 1 H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,26 (s a, 1 H), 10,25 (s a, 1 H), 8,34 -8,47 (m, 2 H), 7,72 (s, 2 H), 7,09 -7,39
(m, 4 H), 7,01 (s a, 1 H), 3,63 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C18 H16 N6 02 S [M+H]+ 381,1128, encontrado 381,1143.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 3H-imidazol-)-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3H-imidazol-)-ilo]
5 HPLC (254 nm): Rt: 3,76 min. 1H RMN (401MHz,DMS0-d6) < = 13,25 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,07 (s a, 1 H), 7,74 (d, J =1,1 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,17 -7,29 (m, 3H), 7,10 -7,16 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C17H14N602S [M+H]+ 367,0972, encontrado 367,0965. 10 [3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 1H-pirazol-)-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� pirazol-)-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,97 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,56 (s a, 1H), 13,27 (s a, 1H), 10,08 (s, 1 H), 8,39 -8,45 (m, 2H), 7,70 -8,20 (m, 15 3H), 7,20 -7,40 (m, 3H), 7,10 -7,18 (m, 2H), 7 -7,08 (m, 1H). HRMS (ESI) calc. para C17H14N602S [M+H]+ 367,0972, encontrado 367,0962.
Ejemplo3 Ester�metilico�del �acido�3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-carbamico [TI)D,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� metilo]
El carbamato anterior se prepar6 de una manera analoga, de acuerdo con los Metodos G y M, usando un enfoque
de fase s6lida.El derivado de amino inmovilizado sobre la resina obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 1 se derivatiz6 y despues se escindi6 de la resina como se ha descrito anteriormente.
Metodo� G
Etapa� d
5 Uno soluci6n de DIPEA (103 Il, 0,06 mmol) y el cloroformiato adecuado (0,06 mmol) en 2 ml de DCM se anadi6 a una suspensi6n de la resina obtenida en la Etapa a (Ejemplo 1) (100 mg, 0,01 mmol) en DCM (1 ml). La suspensi6n obtenida se agit6 durante 20 h a t.a., se filtr6, se lav6 con DCM, DMF y Me0H, se sec6 en un flujo de nitr6geno y se us6 en la siguiente etapa.
Metodo� M
10 Etapa� a Una soluci6n a 20% de 2 ml de TFA en DCM se anadi6 a 100 mg de la resinas obtenidas en la Etapa c en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar el producto en forma de s6lido en bruto, que se purific6 por HPLC
15 HPLC. HPLC (254 nm): Rt: 3,25 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,28 (s a, 1 H), 9.72 (s, 1H), 8,40 -8,47 (m, 2 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,51 -7,57 (m,
2 H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 -7,27 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C16H14N402 [M+H]+ 295,1190, encontrado 295,1184.
20 El siguiente carbamato se prepar6 actuando de una manera analoga :
)-Metoxi-fenil� ester� del� acido� [3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-carbamico
TI)D,� X� =� CH;� , R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,31 min.
25 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,32 (s a, 1 H), 8,86 (s., 1 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,61 (s a, 1 H), 7,30 7,36 (m, 3 H), 7,10 -7,16 (m, 3 H), 6,92 -6,99 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 3,66 (s, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H18N403 [M+H]+ 387,1452, encontrado 387,1470. Ejemplo �) 1-Metil-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea
30 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� metilo]
La urea anterior se prepar6 de acuerdo con los Metodos G y M usando un enfoque de fase s6lida, mediante sustituci6n de un carbamato adecuado. El derivado de amino inmovilizado sobre la resina obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 1 se derivatiz6 y despues se escindi6 de la resina como se ha descrito anteriormente.
Metodo� G
5 Etapa� f
La resina obtenida en la Etapa c (Ejemplo 3) (0,125 mmol, 1 equiv.) se suspendi6 en DCM seco (2,5 ml) y se anadi6 metilamina (1,25 mmol, 10 equiv.) . La suspensi6n final se agit6 durante 24-48 h a temperatura ambiente en un reactor cerrado hermeticamente. La resina se enjuag6 con dioxano (x 2), DMF (x 2), DCM (x 2), DMF (x 2), Me0H (x 2) y DCM (x 2). Una soluci6n de TFA a 20% en DCM (2 ml) se anadi6 a la resina en los recipientes 0uest. La
10 suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar los productos en forma de un aceite, que se purificaron por HPLC prep.
Metodo� M
Etapa� a
15 Una soluci6n a 20% de TFA en DCM (2 ml) se anadi6 a 100 mg de las resinas obtenidas en la Etapa i en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar el producto en forma de s6lido en bruto, que se purific6 por HPLC
HPLC.
20 HPLC (254 nm): Rt: 2,91 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,33 y 13,24 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,62 y 8,52 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,42 8,45 (m, 2 H), 8,23 y 7,95 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,39 -7,51 (m, 1 H), 7,18 -7,37 (m, 3 H), 6,78 -7,07 (m, 1 H), 5,98 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C16 H15 N5 0 [M+H]+ 294,135, encontrado 294,1346.
25 La siguiente urea se prepar6 actuando de una manera analoga:
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� H]�
HPLC (254 nm): Rt: 2,54 min.
30 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6), < = 13,23 (s a, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,42 -8,45 (m, 2 H), 8,09 (s a, 1 H), 7,46 -7,50 (m, 2H), 7,24 -7,29 (m, 3 H), 6,89 -6,96 (m, 1H), 5,84 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C15H13N50 [M+H]+ 280,1193, encontrado 280,1201. Ejemplo�5 N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida
35 [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� metilo]
La amida anterior se prepar6 de acuerdo con los Metodos G y M, usando un enfoque de fase s6lida, el derivado de amino inmovilizado sobre la resina obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1 se derivatiz6 y despues se escindi6 de la resina como se describe posteriormente.
Metodo� G
5 Etapa� h
Se anadi6 acido acetico (0,5 mmol, 5 equiv.) a una soluci6n de DIPEA (0,6 mmol, 6 equiv.) y PyB0P (0,5 mmol, 5 equiv.) en DCM seco (2,5 ml) y la soluci6n se agit6 durante 30 min, despues, la mezcla se anadi6 a resina (0,1 mmol, 1 equiv.) y se agit6 a 25 °C en un reactor (0uest 210T o MiniblocksT). La resina se enjuag6 con DCM (x 2), DMF (x 2), Me0H (x 2), DMF (x 2) y DCM (x 2) y despues se sec6 en un flujo de nitr6geno. Una soluci6n de TFA a
10 20% en DCM (2 ml) se anadi6 a la resina en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para los productos en forma de un aceite, que se purificaron por HPLC prep.
Metodo� M
Etapa� a
15 Una soluci6n a 20% de TFA en DCM (2 ml) se anadi6 a 100 mg de las resinas obtenidas en la Etapa g en los recipientes 0uest. La suspensi6n de color rojo se agit6 durante 1 h, despues se filtr6 y la resina se lav6 dos veces con 1 ml de DCM. La soluci6n de filtrado se evapor6 en un flujo de nitr6geno para dar el producto en forma de s6lido en bruto, que se purific6 por HPLC preparativa.
HPLC (254 nm): Rt: 2,98 min.
20 1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,41 y 13,31 (2s a, 1 H, taut6meros), 10,06 y 9,97 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,46 (d, J = 4,02 Hz, 2 H), 8,27 y 7,99 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,69 (s a, 1 H), 7,31 (s a, 2 H), 7,05 (s a, 1 H), 2,03 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C16H14N40 [M+H]+ 279,1241, encontrado 279,1240
Las siguientes amidas se prepararon actuando de una manera analoga:
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 5-oxo-pirrolidin-N-carboxilico
25 [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� 5-oxo-pirrolidin-N-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,50 min.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,31 (s a, 1 H), 10,11 (s a, 1 H), 8,42 -8,44 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,08 (s a, 1 H), 4,17 (dd, J = 4,3, 8,6 Hz, 1 H), 2,26 -2,40 (m, 1 H), 2,08 -2,25 (m, 2 H), 30 1,91 -2,03 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C19 H17 N5 02 [M+H]+ 348,1455, encontrado 348,1462.
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del� acido� ciclopropanocarboxilico [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� ciclopropanocarboxilico]�
HPLC (254 nm): Rt: 3,43 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 y 13,27 (2s a, 1 H, taut6meros), 10,29 y 10,20 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,68 (s a, 1 H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,76 (quint., J = 6,2 Hz, 1 H), 0,69 -0,84 (m, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C18 H16 N4 0 [M+H]+ 305,1397, encontrado 305,1403.
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� piridin-N-carboxilico
[TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;R5� =� N-piridilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,01 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,41 y 13,31 (2s a, 1 H, taut6meros), 10,77 y 10,68 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,74 (dt, J = 0,8, 4,0 Hz, 1 H), 8,42 -8,48 (m, 2 H), 8,27 (s a, 1 H), 8,13 -8,16 (m, 1 H), 8,10 (s a, 1 H), 8,04 -8,10 (m, 1 H), 7,99 (s a, 1 H), 7,90 (s a, 1 H), 7,68 (ddd, J = 1,2, 4,9, 7,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 7,14 (s a, 1 H).
15 HRMS (ESI) calc. para C20 H15 N5 0 [M+H]+ 342,135, encontrado 342,1349 [3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� tiofen-N-carboxilico [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� N-tiofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,99 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,41 y 13,32 (2s a, 1 H, taut6meros), 10,32 y 10,28 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,45 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 2 H), 8,26 (s a., 1H), 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,36
(s a, 1 H), 7,28 (s a, 2 H), 7,23 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,09 (s a, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C19 H14 N4 0 S [M+H]+ 347,0961, encontrado 347,0969.
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-ureido-acetamida [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� ureidometilo]
HPLC (254 nm): Rt: 2,48 min.
10 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,39 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,98 (s a., 1 H), 8,37 -8,52 (m, 1 H), 8,24 y 7,97 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,70 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,08 (s a, 1 H), 3,80 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,18 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C17 H16 N6 02 [M+H]+ 337,1408, encontrado 337,1417. Ejemplo�6 1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea�TComp.1)
15 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
Tambien pueden prepararse ureas en soluci6n, de acuerdo con el Metodo G, que se describe a continuaci6n.
Metodo� G Etapa� a 20 3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina
Se suspendieron 1,27 g (4,77 mmol) de 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina en metanol (200 ml). Se anadi6 Pd a 10%/C (250 mg) y la mezcla se agit6 en una presi6n de hidr6geno (50 psi), en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues, el catalizador se filtr6 sobre un lecho de Celite y se lav6 con metanol. El filtrado se concentr6 a sequedad para obtener 1,1 g (rendimiento de 98%) de 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina en
5 forma de un s6lido blanquecino. HPLC (254 nm): Rt: 2,91 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)(senales seleccionadas) < = 8,67 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 8,40 (s a, 1 H), 7,77 (d, J = 6,3
Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1H), 6,75 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 6,6 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C14H12N4 [M+H]+ 237,1135, encontrado 237,1134.
10 Etapa� e 1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
A 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (700 mg, 3 mmol) en piridina anhidra (15 ml) a 0 °C se le anadi6 4
15 trifluorometilfenilisocianato (420 Il, 3 mmol). La reacci6n se agit6 durante 2 horas a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno para dar una mezcla de monourea y bis-urea en forma de una mezcla regioisomerica. El disolvente se retir6 a presi6n reducida. El resido se disolvi6 en metanol (15 ml), se anadi6 trietilamina (1 ml, 7,8 mmol) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de este periodo, solo pudo detectarse la monourea por HPLC/MS. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (100
20 ml) y se lav6 sucesivamente con agua (3 x 50 ml). El extracto en bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM/metanol 9:1) para dar el producto deseado en forma de un s6lido de color blanco (75%).
HPLC (254 nm): Rt: 5,92 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6), < = 13,40 y 13,29 (2s a, 1 H, taut6meros), 9,10 y 9,05 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,93 y 8,84 (2s a, 1H, taut6meros), 8,44 -8,48 (m, 2 H), 8,25 y 7,96 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,60 -7,67 (m, 4 H), 7,26
25 7,56 (m, 5 H), 7,00 -7,09 (m, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16F3N50 [M+H]+ 424,1380, encontrado 424,1367. El siguiente producto se prepar6 actuando de una manera analoga:
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-tiofen-3-il-urea
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� tiofen-3-ilo]
30 HPLC (254 nm): Rt: 4,90 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)(senales seleccionadas) < = 13,39 y 13,27 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,94 y 8,88 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,76 y 8,66 (2s a, 1 H, taut6meros), 8,45 y 8,42 (2 m, 2 H, taut6meros), 7,96 y 7,92 (2s a, 1 H, taut6meros), 7,43 (dd, J = 5,12, 3,29 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,29, 1,34 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,28 (s a, 1 H), 7,05 (dd, J = 5,12,1,34 Hz, 1H). HRMS (ESI) calc. para C19H15N50S [M+H]+ 362,107, encontrado 362,1066.
Ejemplo�5 1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-tiourea [TI)F,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-trifluorometilfenilo]
5 El compuesto anterior se prepar6 de acuerdo con el Metodo G (Etapa g) como se describe a continuaci6n:
A una soluci6n de 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (31 mg, 0,131 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 6), en diclorometano/acetona (1:1,5 ml), se le anadi6 (4-trifluorometil-fenil)-tioisocianato (32 mg, 0,157 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante una noche y despues se evapor6 a sequedad. El residuo se recogi6 en metanol (5 ml), se anadi6 TEA (2 ml) y la soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una
10 noche.
Despues de la evaporaci6n a sequedad, el compuesto se purific6 por cromatografia ultrarrapida, sobre gel de silice, usando diclorometano -metanol (98:2) como el sistema de elusi6n. Se obtuvo 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea en forma de un s6lido incoloro (15 mg, 87%)
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < =13,41, 13,29 (ds, 1H), 10,10 (s a, 2 H), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,24, 7,94 (ds,
15 1H), 7,76 -7,73 (m, 4 H), 7,58-7,20 (m, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C22H17F3N5S [M+H]+ 440,1151, encontrado 440,1146.
Ejemplo�)
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-T)-trifluorometil-fenil)-acetamida� TComp.16)
[TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� )-trifluorometilfen-1-ilmetilo]
Metodo� G
Etapa� h
A una suspensi6n de 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (80 mg, 0,339 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 6) en diclorometano (8 ml), se le anadieron en el siguiente orden: acido (4-trifluorometil-fenil)-acetico 25 (138 mg, 0,678 mmol), DIPEA (131 mg, 174 ul, 1,017 mol) y TBTU (326 mg, 1,017 mol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues, se verti6 en una soluci6n saturada de NaHC03, las fases se separaron y la fase organica se lav6 dos veces con NaHC03 saturado y dos veces con agua. El disolvente organico se evapor6 y el residuo se recogi6 en metanol (5 ml). Se anadi6 TEA (2 ml) y la soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la evaporaci6n a sequedad, el compuesto se purific6 por
30 cromatografia ultrarrapida, sobre gel de silice, usando diclorometano -metanol (97:3) como el sistema de elusi6n. Se obtuvo N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida en forma de un s6lido incoloro (125 mg, 87%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,37,13,27 (ds, 1H), 10,36, 10,27 (ds, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,23, 7,94 (ds, 1H), 7,72 -7,02 (m, 8H), 3,76 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C23 H17 F3 N4 0 [M+H]+ 423,1427, encontrado 423,1427.
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� 1-T)-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxilico [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� 1-T)-trifluorometilfenil)-cicloprop-1-ilo]
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,25 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1H), 7,65 -7,70 (m, 4 H), 7,52 -7,58 (m, 4 H), 7,20 -7,26 (m, 2 H), 1,46 -1,53 (m, 2 H), 1,15 -1,22 (m, 2 H). 10 N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-T)-trifluorometil-fenil)-propionamida [TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� 1-T)-trifluorometilfenil)-etilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,07 min.
RMN 1H(401 MHz, DMS0-d6) < = 13,27 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 8,39-8,45 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,53-7,79 (m, 6 H),
15 7,27-7,46 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2 H), 6,90-7,12 (m, 1 H), 3,94 (c, J = 7,1 Hz, 1 H),1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para [M+H]+ 437,1584, encontrado 4370,5588 Ejemplo�9 1-T)-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-TN-fluoro-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea� TComp.� 5) [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N,� R1� =� F;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-1-trifluorometil-fenilo] Metodo� A
Etapa� h
)-[1-TN-Fluoroetil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridina�
A 4-[3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina (100 mg, 0,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,7 ml), se le anadieron 1
5 yodo-2-fluoroetano (128 mg, 0,75 mmol) y carbonato de cesio (240 mg, 0,74 mmol). La mezcla se agit6 a 50 °C durante 3 horas para dar el producto alquilado en forma de una mezcla regioisomerica 5:1 (a 254 nm). El disolvente se retir6 a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (100 ml) y se lav6 sucesivamente con una soluci6n saturada de NaHC03 (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La soluci6n organica se sec6 sobre Na2S04, se filtr6 y el disolvente se evapor6 a presi6n reducida. El regiois6mero principal se aisl6 por cromatografia en columna
10 de fase inversa con un rendimiento de 72%.
Metodo� G
Etapa� a
3-[1-TN-fluoroetil)-)-Tpiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]anilina
A 4-[1-(2-fluoroetil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina, en una soluci6n de dioxano/agua (5:1) se le anadieron
15 cloruro de amonio (144 mg, 2,7 mmol) y cinc (70 mg, 1,08 mmol). La reacci6n se agit6 a 80 °C. Despues de dos horas, la reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se verti6 en una soluci6n de Na2HP04 (pH = 8) y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera (1 x 50 ml), se sec6 sobre Na2S04 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa� e
20 1-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-TN-fluoro-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N;� R1� =� F;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-1-trifluorometil-fenilo]
A 3-[1-(2-fluoroetil)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]anilina (80 mg, 0,28 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1,5 ml), se le anadi6 isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (81,5 mg, 0,37 mmol). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno durante dos horas. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el producto
25 en bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (7:3 de acetato de etilo/hexano, graduando a 100% de acetato) para dar el producto deseado en forma de s6lido de color blanco con un rendimiento de 64% en dos etapas.
HPLC (254 nm): Rt: 6,66 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,10 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,8
30 Hz, 1 H), 7,61 -7,63 (m, 2 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,46 -7,54 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 -7,28 (m, 2 H), 7,01 (dt, J = 1,3, 7,6 Hz, 1 H), 4,75 -4,99 (m, 2 H), 4,32 - 4,61 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H18ClF4N50 [M+H]+ 504,1209, encontrado 504,1195.
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
1-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[)-piridin-)-il-1-TN,N,N-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea
35 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 1;� R1� =� CF3;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-1-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 7,06 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,11 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,48 -8,56 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 3 H), 7,48 -7,55 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 -7,29 (m, 2 H), 6,99 (ddd, J = 1,0, 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 5,18 -5,32 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H16ClF6N50 [M+H]+ 540,1021, encontrado 540,101.
1-T)-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-T1-ciclobutil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� ciclobutilo;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-1-trifluorometil-fenilo]
5 HPLC (254 nm): Rt: 7,31 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,10 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,59 -7,64 (m, 2 H), 7,51-7,56 (m, 2 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 -7,28 (m, 2 H), 7,01 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, 1 H), 4,91 (quint., J = 8,4 Hz, 1 H), 2,55-2,63 (m, 2 H), 2,38 -2,49 (m, 2 H), 1,77 -1,90 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C26H21ClF3N50 [M+H]+ 512,146, encontrado 512,1453.
10 1-[3-T1-But-3-enil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N;� R1� =� vinilo;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 7,14 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,10 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H), 8,51 (s a, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H),
15 7,59 -7,67 (m, 2 H), 7,56 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,47 -7,53 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (s a, 2 H), 6,99-7,02 (m, 1 H), 5,79 -5,93 (m, J = 17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 5,11 -5,19 (m, J = 17,3,1,7,1,7,1,5 Hz, 1 H), 5,05 -5,10 (m, 1 H), 4,26 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,60 - 2,71 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C26H21ClF3N50 [M+H]+ 512,146, encontrado 512,1453. Ejemplo�14
20 1-[3-T1-Isobutil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea� TComp.� 54) [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 1;� R1� =� i-propilo;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
A 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 6)(100 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le anadieron 1-yodo-2-metil-propano (54 Il, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (152 mg, 0,47 mmol). La reacci6n se agit6 a 50 °C durante tres horas y despues se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico
5 anhidro, se filtr6 y se concentr6. Los dos regiois6meros del pirazol se aislaron por cromatografia en columna sobre gel de silice ( 98:2 de DCM/etanol ).
HPLC (254 nm): Rt: 6,14 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,03 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 4 H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,45-7,55 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (ddd, J = 10 1,0, 1,5, 7,6 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,20 (spt, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C26H24F3N50 [M+H]+ 480,2006, encontrado 480,2007.
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
1-[3-T1-Etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifuorometil-fenil)-urea� TComp.� NW�14)
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,56 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,03 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 4 H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,49-7,51 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (ddd, J = 1,0,1,5, 7,6 Hz, 1 H), 4,22 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C24H20F3N50
20 [M+H]+ 452,1693, encontrado 452,1704. 1-[3-T1-Butil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifuorometil-fenil)-urea�TComp.�nW)9) [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� );� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,56 min.
25 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,03 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 4 H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,47-7,51 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (dt, J = 1,2, 7,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,85 (quint., J = 7,3 Hz, 2 H), 1,34 (dc, J = 7,4, 14,9 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C26H24F3N50 [M+H]+ 480,2006, encontrado 480,199.
1-[3-T1-Metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifuorometil-fenil)-urea�TComp.�))) [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 1;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,15 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,04 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 4 H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H),, 7,45-7,48 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, 1 H), 3,90 -3,96 (m, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C23H18F3N50 [M+H]+ 438,1536, encontrado 438,155.
1-[3-T1-Cianometil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifuorometil-fenil)-urea� TComp.� nW11)
[TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 1;� R1� =� ciano;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,3 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,16 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,46 -8,52 (m, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 -7,69 (m, 4 H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 -7,29 (m, 2 H), 7,00-6,95 (m, 1H), 5,61 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H 17F3N60 [M+H]+463,1489, encontrado 463,1497. 15 N-T)-Piridin-)-il-3-{3-[3-T)-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-il)-acetamida [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� aminocarbonilmetilo;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,58 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,04 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,35 -8,54 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,59 -7,68 (m, 4 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 -7,27 (m, 2 H), 6,99 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H19F3N602 [M+H]+ 481,1595, encontrado 481,1596.
Ejemplo�11 1-{3-[1-TN-Hidroxi-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea� TComp.1)) [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N;� R1� =� hidroxi;� 2� =� H;� R5� =)-trifluorometil-fenilo]
El compuesto anterior se prepar6 como se ha descrito en el Ejemplo 10, usando 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano 10 como agente de alquilaci6n. Despues, el grupo protector se retir6 como se ha descrito anteriormente.
A 1-(3-{4-piridin-4-il-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (50 mg, 0,09 mmol) en cloruro de metileno (1 ml), se le anadi6 acido p-toluenesulf6nico (PTSA) (25,8 mg, 0,13 mmol), la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante dos dias. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el producto se aisl6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (93:7 de DCM/metanol ).
15 HPLC (254 nm): Rt: 5,8 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,09 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 5 H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H20F3N502 [M+H]+ 468,1642, encontrado 468,1624.
Ejemplo�1N
20 Acido� T)-piridin-)-il-3-{3-[3-T)-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-il)-acetico [TI)E,� X� =� CH; RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 1;� R1� =� carboxilo;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
El compuesto anterior se prepar6 como se ha descrito en el Ejemplo 10 usando ester etilico del acido bromoacetico como agente de alquilaci6n. Despues, el ester se hidroliz6 como se describe a continuaci6n.
A ester etilico del acido (4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-il)-acetico en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,5 ml), se le anadi6 hidr6xido de litio (7,2 mg, 0,17 mmol) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues, se anadieron acetato de etilo (50 ml) y una soluci6n al 5% hidrogenocarbonato potasico (20 ml). La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro,
5 se filtr6 y se concentr6 para producir el producto deseado.
HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min.
1 H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,24 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,57 (dd, J =1,3, 5,0 Hz, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 7,58 7,68 (m, 5 H), 7,48 -7,53 (m, 1 H), 7,42 -7,46 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99 -7,04 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H18F3N503 [M+H]+ 482,1435, encontrado 482,1445.
10 Ejemplo�13
1-[3-T1-Piperidin-)-il-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea�TComp.15)
[TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� piperidin-)-ilo;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometil-fenilo]
Metodo� A
15 Etapa� h
Ester�terc-butilico� del� acido� )-[3-T3-nitro-fenil)-)-piridin-)-il-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilico
A una suspensi6n de 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (200 mg, 0,750 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a 0 °C se le anadieron trifenilfosfina (293 mg, 1,12 mmol, 1,5 equiv.), ester terc-butilico del acido 4-hidroxipiperidin-1-carboxilico (150 mg, 0,750 mmol, 1 equiv.) y DEAD (176 Il, 1,12 mmol, 1,5 equiv.). La reacci6n se dej6
20 calentar a temperatura ambiente y se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche. La proporci6n regioisomerica fue 1:4 a 254 nm a favor del producto N1-alquilado. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM/etanol 97:3) para dar 950 mg del regiois6mero principal, contaminado con 6xido de trifenilfosfina.
metodo G
25 Etapa� a
Sintesis� de� ester� terc-butilico� del� acido� )-[3-T3-amino-fenil)-)-piridin-)-il-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilico
A ester terc-butilico del acido 4-[3-(3-nitro-fenil)-4-piridin-4-il-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilico en bruto (0,75 mmol) en metanol (20 ml), se le anadi6 Pd a 10%/C (190 mg). La reacci6n se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno (45 psi) a temperatura ambiente durante seis horas. La suspensi6n de filtr6 para retirar el catalizador y despues se concentr6
30 para dar el producto en bruto que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa� e
1-[3-T1-Piperidin-)-il-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea
A ester terc-butilico del acido 4-[3-(3-amino-fenil)-4-piridin-4-il-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilico (0,75 mmol) en N,Ndimetilformamida anhidra (5 ml), se le anadi6 fenilisocianato de 4-trifluorometilo (104 Il, 0,75 mmol) a 0 °C. La 35 reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche. El
producto en bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM/metanol, 93:7) para dar ester terc-butilico del acido 4-(4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilico .
A ester terc-butilico del acido 4-(4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}pirazol-1-il)-piperidin-1carboxilico (100 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2 ml), se le anadi6 HCl 4 M en dioxano (1 ml, 3,30 mmol). Despues de
5 una hora, la reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (50 ml) y se lav6 con una soluci6n saturada de NaHC03 (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase organica se sec6 sobre Na2S04, se filtr6 y el disolvente se evapor6 a presi6n reducida. La urea desprotegida se aisl6 por cromatografia de fase inversa.
HPLC (254 nm): Rt: 5,08 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,08 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,30 (s a, 2 H), 8,28 (s, 1
10 H), 7,64 -7,71 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50 -7,55 (m, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 3 H), 6,90 -6,95 (m, 1H), 4,354,42 (m, 1 H), 2,73 -2,86 (m, 2 H), 2,08 - 2,21 (m, 2 H), 1,94 -2,05 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C27H26F3N60 [M+H]+ 507,2115, encontrado 507,2108.
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
1-{3-[1-TN-Fluoro-etil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea�TComp.13)
15 [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� N;� R1� =� F;� 2� =� H;� R5 = )-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,04 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 7,60 -7,69 (m, 4 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,47 -7,53 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 -7,29 (m, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 4,79 20 4,95 (m, 2 H), 4,47 -4,59 (m, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C24H20F4N50 [M+H]+ 470,1599, encontrado 470,1595.
1-T)-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-T1-isopropil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� i-propilo;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt:7,11 min. 25 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,10 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,1
Hz, 1 H), 7,58 -7,66 (m, 2 H), 7,49 -7,57 (m, 3 H), 7,26 -7,34 (m, 3 H), 7,01 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1 H), 4,55-4,62 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) HRMS (ESI) calc. para C25H22ClF3N50 [M+H]+ 500,1460, encontrado 500,1465.
Ejemplo�1) 1-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-T1-fenil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea 5 [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� fenilo;� 2� =� H;� R5� =� )-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
Metodo� A
Etapa� g
)-[3-T3-nitro-fenilil-fenil-1H-pirazol-)-il]-piridina
10 Se disolvi6 3-dimetilamino-1-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-propenona (150 mg, 0,505 mmol) en THF seco (2 ml) en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 fenilhidrazina (0,2 ml, 2,02 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se calent6 a 70 °C y se agit6 a esta temperatura durante 1,5 horas. La mezcla se concentr6 a sequedad. Se obtuvo una mezcla 77:23 (A% a 254 nm) de dos regiois6meros a favor de 4-[5-(3-nitro-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-piridina (regioquimica determinada al final de la sintesis). El producto se purific6 por cromatografia de fase inversa para dar 100 mg (rendimiento de
15 58%) de fenilpirazol aun en forma de una mezcla regioisomerica.
metodo G
Etapa� a
3-T1-Fenil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina
El derivado de nitro (100 mg, 0,292 mmol) se suspendi6 en una mezcla 5:1 de dioxano/agua (2 ml). Se anadi6 polvo
20 de cinc (77 mg, 1,18 mmol, 4 equiv.), seguido de cloruro de amonio (157 mg, 2,94 mmol, 10 equiv.) y la mezcla se calent6 a 100 °C durante 4 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se diluy6 con agua y acetato de etilo, el pH se ajust6 a 8 con NaHC03 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se concentr6 a sequedad para obtener 65 mg (rendimiento de 66%) de un producto en bruto. La proporci6n regioisomerica es 86:14 por HPLC (254 nm) y 2:1 por 1H-RMN a favor de 3-(2-fenil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)
25 fenilamina.
Etapa� e
1-T)-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-T1-fenil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea
Se disolvi6 3-(1-fenil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (en forma de una mezcla regioisomerica) en diclorometano seco (1 ml) en una atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo (61
30 mg, 0,275 mmol, 1,4 equiv.) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. La soluci6n se concentr6 a sequedad y se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (SP1, gradiente de n-hexano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo puro). Dos combinaciones de fracciones que contenian los dos regiois6meros separados se obtuvieron, junto con algunas fracciones mixtas (rendimiento total 78%). Se obtuvieron 55 mg de 1-(4-cloro-3trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-fenil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea en forma de un aceite incoloro.
35 HPLC (254 nm): Rt:7,68 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,14 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,61-7,64 (m, 2 H), 7,55-7,61 (m, 3 H), 7,34-7,42 (m, 4 H), 7,12 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) calc. para C28H20ClF3N50 [M+H]+ 534,1303, encontrado 534,1305.
Ejemplo�15
Ester� etilico� del� acido� )-piridin-)-il-3-{3-[3-T)-trifluorometil-)-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico� TComp. )5) [TI)E,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� etoxicarbonilo;� 2� =� H;� R5 = )-trifluorometil-fenilo]
A una suspensi6n de 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (100 mg, 0,236 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 6) en THF (10 ml) se le anadi6 DIPEA (61 mg, 81 ul, 0,427 mmol). La mezcla se agit6 durante 5 minutos antes de anadir cloroformiato de etilo (31 mg, 27 ul, 0,283 mmol). Despues de 2 horas, la mezcla se evapor6 a sequedad, se recogi6 en acetato de etilo y se lav6 tres veces con agua. La fase
10 organica se sec6 sobre Na2S04, se evapor6 a sequedad y se tritur6 con eter diisopropilico para producir ester etilico del acido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico (90 mg, 77%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,11 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,50 -8,57 (m, 2 H), 7,61 -7,68 (m, 5 H), 7,56 (ddd, J = 0,9, 2,2, 8,2 Hz, 1 H), 7,32 -7,39 (m, 3 H), 7,01 (ddd, J = 1,0, 1,3, 7,8 Hz, 1 H), 4,52 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C25H20F3N503 [M+H]+ 496,1591, encontrado 496,1587.
15 Preparaci6n�de� -T)-pridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo
[TII)A,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� G� =� CN]
Metodo�A
Etapa� a4 ester� dimetilico� del� acido� [T3-ciano-fenil-hidroxi-metil]-fosf6nico
Una mezcla de 3-formil-benzonitrilo (10 g, 76,26 mmol), trietilamina (9,26 g, 91,05 mmol) y dimetil-fosfito (10,91 g,
20 99,14 mmol) se agit6 en acetato de etilo a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapor6 y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (50 ml), se lav6 con una soluci6n saturada de cloruro de amonio (1 x 50 ml), se sec6 (Na2S04) y el filtrado se evapor6, proporcionando el ester dimetilico del acido [(3-cianofenil-hidroximetil]fosf6nico en bruto, en forma de un s6lido de color amarillo (13,60 g, 56,43 mmol, 74%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,81 (c, J =1,8 Hz, 1 H), 7,77 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 25 6,51 (dd, J = 5,9,14,4 Hz, 1 H), 5,16 (dd, J = 5,9, 13,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J =10,2 Hz, 3 H), 3,62 (d, J =10,2 Hz, 3 H).
MS ESI (M+H) cal.c 242,0577; encontrado. 242,0576 (C10H12N04P)
Etapa� b4� ester� dimetilico� del� acido� [T3-ciano-fenilTtetrahidro-piran-N-iloxi)-metil]fosf6nico
Se anadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (10,83 g, 128,70 mmol) y acido p-toluenesulf6nico (0,34 g, 1,75 mmol) a una soluci6n de ester dimetilico del acido (3-cianofenil-hidroxi-metil]-fosf6nico (14,10 g, 58,50 mmol) en tolueno seco
30 (195 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a 50 °C durante 3 h. Despues, el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se recogi6 en acetato de etilo (100 ml). La capa organica se lav6 con una soluci6n saturada de NaHC03 (1 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se sec6 sobre Na2S04. El filtrado se evapor6 a sequedad para dar el ester dimetilico del acido [(3-ciano-fenil)-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]fosf6nico en forma de un aceite de color amarillo (19 g, 58,46 mmol, 100%).
35 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,85-7,74 (m, 3 H), 7,63-7,58 (m, 1H), 5,24 (d, J =17,4 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,89 (dt, J = 6,0, 11,7 Hz, 1 H), 3,71 (d, J =10,5 Hz, 3 H), 3,64 (d, J =10,5 Hz, 3 H), 3,64 (td, J = 7,6, 10,4 Hz, 2 H), 3,51 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,87-1,31 (m, 6 H). MS ESI (M+H) cal.c 326,1152; encontrado. 326,1158 (C15H20N05P).
Etapa�c4�3-[TE)-N-piridin-)-il-1-Ttetrahidro-piran-N-iloxi)-vinil]-benzonitrilo
40 Se anadi6 hidruro s6dico (2,28 g, 94,98 mmol) a una soluci6n de ester dimetilico del acido [(3-ciano-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]fosf6nico (20,58 g, 63,3 mmol) en THF seco y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15'. Despues, se anadi6 piridin-4-carbaldehido (6,78 g, 63,3 mmol) y la mezcla de reacci6n se agit6 a 50 °C durante 3 h en una atm6sfera de nitr6geno. Con el fin de afectar a la consecuci6n, se necesita una adici6n adicional de piridin-4-carbaldehido (0,68 g, 6,33 mmol). Se verti6 lentamente agua destilada (40 ml) en la mezcla de reacci6n y el disolvente (THF) se retir6 a presi6n reducida. El agua se extrajo con Et0Ac (3 x 100 ml), DCM (1 x 100 ml) y las capas organicas se secaron sobre Na2S04. El filtrado se evapor6 a sequedad para dar el producto 3-[(E)-2-piridin-4
5 il-1-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-vinil]-benzonitrilo en bruto, en forma de un aceite de color pardo (19,0 g, 62,10 mmol, 98%).
MS ESI (M+H) calc. 307,1441; encontrado. 307,1436 (C19H18N202).
Etapa�d4�3-Tpiridin-)-il-acetil)-benzonitrilo
Se disolvi6 3-[(E)-2-piridin-4-il-1-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-vinil]-benzonitrilo (19,0 g, 62,1 mmol) en metanol (0,4 ml) y
10 se anadi6 una soluci6n de HCl 1 N (0,04 ml). La mezcla se agit6 a 50 °C durante 1 h. Despues de que se completara la reacci6n, el disolvente se evapor6 y se anadi6 gota a gota una soluci6n saturada NaHC03 para que la capa acuosa restante llevara a la precipitaci6n de 3-(piridin-4-il-acetil)-benzonitrilo (4) en forma de un s6lido de color amarillo (9,65 g, 43,4 mmol, 70%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,49 -8,57 (m, 3 H), 8,32 (dt, J =1,2, 8,6 Hz, 1 H), 8,15 (ddd, J =1,2,1,4,7,9 Hz, 1 15 H), 7,79 (dd, J = 0,5, 15,6 Hz, 1 H), 7,28 -7,35 (m, 2 H), 4,57 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 223,0866; encontrado. 223,0864 (C14H10N20).
Etapa�f4�3-TTE)-3-dimetilamino-N-piridin-)-il-acriloil)benzonitrilo
Se disolvi6 3-(piridin-4-il-acetil)-benzonitrilo (4,91 g, 22, 1 mmol) en tolueno seco (0,2 ml) y se anadi6 dimetoximetildimetil-amina (10,6 g, 88,5 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a 80 °C durante 2 h en una atm6sfera de 20 nitr6geno. El disolvente se retir6 al vacio y se us6 3-((E)-3-dimetilamino-2-piridin-4-il-acriloil)benzonitrilo en bruto en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa�g4�3-T)piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo
Una soluci6n 1 M de hidrazina en THF (0,090 ml, 88,5 mmol) se anadi6 a 3-((E)-3-dimetilamino-2-piridin-4-ilacriloil)benzonitrilo (6,13 g, 22,1 mmol) y la mezcla se agit6 a 60 °C durante 1 h. El producto, 3-(4-piridin-4-il-1H25 pirazol-3-il)-benzonitrilo (4,89 g, 19,8 mmol, 90%), se aisl6 en forma de un s6lido de color blanco mediante filtraci6n de la mezcla de reacci6n.
HPLC (254 nm): Rt: 3,50 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,48 (s a, 1 H), 8,49 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,28 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,99 -7,90 (m, 1 H), 7,84 (d, J =1,1 Hz, 2H), 7,74 -7,70 (m, 1 H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 5,9 Hz, 2 30 H). MS ESI (M+H) calc. 247,0978; encontrado. 247,0973 (C15H10N4).
Ejemplo�16
N-bencil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida
[TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� bencilo]
35 Metodo� I Etapa� a4hidrocloruro� del� acido� 3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzoico Una soluci6n de 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo (1,2 g, 4,87 mmol) en HCl 3 M (24 ml) se calent6 a 150 °C durante 30 minutos en un recipiente para microondas. El producto, hidrocloruro del acido 3-(4-piridin-4-il-1Hpirazol-3-il)-benzoico, se aisl6 en forma de un s6lido de color blanco de la mezcla de reacci6n (1,03 g, 4,3 mmol,
40 89%).
HPLC (254 nm): Rt: 3,18 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,13 (s a., 1H), 8,68 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 8,50 (s a, 1 H), 8,10 -8,00 (m, 2 H),
7,76 -7,68 (m, 3 H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H). MS ESI (M+H) calc. 266,0924; encontrado. 266,0927 (C15H11N302).
Etapa�b4�N-bencil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida
Una soluci6n de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,029 g, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) en DCM seco (1 ml) y una soluci6n de 1-hidroxibenzotriazol (0,020 g, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) y DIPEA (0,064 g, 0,50 mmol, 5 5 equiv.) en DMF seca (0,1 ml) se anadieron a hidrocloruro del acido 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,030 g, 0,10 mmol, 1 equiv.) en DMF seca (0,200 ml). Se anadi6 bencilamina (2 equiv.) a la mezcla de reacci6n, que se agit6 a temperatura ambiente durante 24 h. Se verti6 agua destilada (1,5 ml) en la suspensi6n, que se agit6 durante 1 h a temperatura ambiente, y la capa organica se separ6 por filtraci6n a traves de un tubo separador de Alltech . El disolvente se evapor6 y la purificaci6n en fase inversa del producto en bruto proporcion6 el producto final en forma
10 de un s6lido.
HPLC (254 nm): Rt: 4,88 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,3 (s a., 1H), 9,08 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,06-7,85 (m, 2 H), 7,65 -7,44 (m, 2 H), 7,39 -7,18 (m, 7 H), 4,48 (t, J = 5,1 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 355,1554; encontrado. 355,1568 (C22H18N40).
15 Las siguientes amidas se prepararon actuando de una manera analoga:
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida
[TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6,� R5� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H]
HPLC (254 nm): Rt: 3,42 min.
20 1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6 < =13,36 (s, 1 H), 8,50-8,44 (m, 2 H), 8,28 (s, 1H), 8,0-7,84 (m, 2 H), 7,66-7,42 (m, 4 H), 7,30-7,21 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 265,1084; encontrado. 265,1080 (C15H12N40)
N-propil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida
[TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� propilo]
25 HPLC (254 nm): Rt: 4,29 min 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,3 (s a., 1 H), 8,53 -8,46 (m, 1 H), 8,45 (dd, J =1,4, 4,7 Hz, 2 H), 8,28 (s a., 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,83 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 2 H), 7,50- 7,30 (m, 2 H), 3,25-3,16 (m, 2 H), 1,58-1,46 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 307,1554; encontrado. 307,1555 (C18H18N40).
N-TN-hidroxi-etil)-N-metil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida� [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m = 4; R5 = N-hidroxietilo;� 2� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,51 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,35 (s a., 1 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 (s a., 1 H), 7,57-7,35 (m, 4 H), 7,26 (s a, 2 H), 4,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,65-3,40 (m, 4 H), 2,93 (m, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 323,1503; encontrado. 323,1515 (C18H18N402).
N,N-Dimetil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5,2� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,87 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,35 (s a. 1 H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,25 (s a., 1 H), 7,57-7,44 (m, 4 H), 7,30-7,23 (m, 2 H), 2,96 (s a., 3H), 2,87 (s a., 3H). MS ESI (M+H) calc. 293,1397; encontrado. 293,1387 (C17H16N40). 15 N-T)-acetilamino-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-acetilaminofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,24 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,41 (s a., 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 8,48 (dd, J =1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,31 20 (s a., 1 H), 8,10-7,92 (m, 2 H), 7,69-7,48 (m, 6 H), 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 2,04 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 398,1612; encontrado. 398,1617 (C23H19N502).
N-T1-fenil-etil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =1-feniletilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,13 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,36 (s a., 1 H), 8,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,28 (s a., 1 H), 8,00-7,21 (m,11 H), 5,16 (quint., J = 7,6 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS ESI (M+H) calc. 369,1710; encontrado. 369,1724 (C23H20N40).
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-T3-trifluorometil)-fenil)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,89 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,41 (s a., 1 H), 10,59 (s a., 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,29 (s a., 1H), 8,007,45 (m, 8 H), 7,30-7,23 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 409,1271; encontrado. 409,1282 (C22H15F3N40).
N-TN-fluoro-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida 15 [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,00 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,34 (s a., 1 H), 10,18 (s a., 1H), 8,46 (m, 2 H), 8,17 (s a., 1 H), 8,12 (s a., 1H), 8,0 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 3 H), 7,31-7,19 (m, 5 H). MS ESI (M+H) calc. 359,1303; encontrado. 359,1308 20 (C21H15FN40).
N-etil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� etilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,96 min.
5 1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,34 (s, 1 H), 8,51 (s a., 1 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,85 (s a., 1 H), 7,60-7,45 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 293,1397; encontrado. 293,1392 (C17H16N40).
N-Metil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida 10 [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,62 min.
1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 (s, 1 H), 8,53-8,42 (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H), 7,97 (s a. 1 H), 7,86-7,81 (s a., 1 H), 7,62-7,44 (m, 2 H), 7,27-7,21 (m, 2 H), 2,78 (m, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 279,1241; encontrado. 279,1241 15 (C16H14N40)
N-hidroxi-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� hidroxilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,33 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,37 (s, 1 H), 11,24 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,50-8,44 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,107,45 (m, 4 H), 7,29-7,22 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 281,1033; encontrado. 281,1022 (C15H12N402)
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-T)-trifluorometil-fenil)-benzamida� TComp.� )6) [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,95 min. MS ESI (M+H) calc. 409,1271; encontrado. 409,1281 (C22H15F3N40).
N-terc-butil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� terc-butilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,82 min.
10 1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,33 (s, 1 H), 8,47-8,43 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,03-7,39 (m, 5 H), 7,19-7,19 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H). MS ESI (M+H) calc. 321,1710; encontrado. 321,1716 (C19H20N40)
N-Isotiazol-3-il-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)benzamida
[TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� isotiazol-3-ilo]
15 HPLC (254 nm): Rt: 4,58 min.
1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,45 (s, 1 H), 8,52-8,44 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,02-7,56 (m, 5 H), 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1 H). MS ESI (M+H) calc. 348,0914; encontrado. 348,0915 (C18H13N50S)
N-bencil-N-metil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida 20 [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� bencilo,� 2� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,01 min.
1HRMN (401MHz, DMS0-d6) < = 13,39 (s, 1 H), 8,55-8,40 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7,66-7,04 (m, 11 H), 4,65 (s a., 2 H), 2,79 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 369,1710; encontrado. 369,1714 (C23H20N40).
N-T3-metoxi-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-metoxifenilo]
5 HPLC (254 nm): Rt: 5,12 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,39 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,02-7,18 (m, 9 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 371,1503; encontrado. 371,1513 (C22H18N402)
N-Furan-N-il-metil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida 10 [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� furan-N-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,53 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,36 (s, 1H), 9,00 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,077,43 (m, 5 H), 7,28-7,19 (m, 2 H), 6,40-6,38 (m, 1 H), 6,28-6,21 (m, 1H), 4,45 (d, J = 4,9 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) 15 calc. 345,1346; encontrado. 345,1351 (C20H16N402)
N-ciclohexil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� ciclohexilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,10 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,35 (s, 1 H), 8,48-8,41 (m, 2 H), 8,30-8,18 (m, 2 H), 7,98 (s a., 1 H), 7,88 -7,79 (m, 1 H), 7,61-7,37 (m, 2 H), 7,29-7,18 (m, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 1,94-1,00 (m, 10 H). MS ESI (M+H) calc. 347,1867; encontrado. 347,1874 (C21H22N40)
N-T)-cloro-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida� TComp.� 3) [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-clorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,60 min.
5 1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,40 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 8,50-8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,107,94 (m, 1 H), 7,84-7,78 (m, 2 H), 7,68-7,52 (m, 2 H), 7,44-7,38 (m, 2 H), 7,31-7,22 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 375,1007; encontrado. 375,1020 (C21H15ClN40)
N-T)-metoxi-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-metoxifenilo]
10 HPLC (254 nm): Rt: 4,97 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,43 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H), 8,49-8,45 (m, 2 H), 8,23 (s a, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,98 (s a, 1H), 7,70-7,64 (m, 2 H), 7,60-7,53 (m, 2 H), 7,29-7,25 (m, 2 H), 6,97-6,89 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 371,1503; encontrado. 371,1512 (C22H18N402) 15 N-butil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� butilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,73 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,43 (s, 1H), 8,47 (s a, 1 H), 8,46 -8,43 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,03-7,7 (m, 2 H), 20 7,60-7,42 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,28 -3,20 (m, 2 H), 1,55 -1,44 (m, 2 H), 1,36 -1,26 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 321,1710; encontrado. 321,1709 (C19H20N40)
N-T)-Fluoro-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,17 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,40 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 8,48-8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,13-7,92 (m, 2 H), 7,82-7-73 (m, 2 H), 7,67-7,51 (m, 2 H), 7,31-7,23 (m, 2 H), 7,22-7,15 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 359,1303; encontrado. 359,1305 (C21H15FN40).
N-T)-Fluoro-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,31 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,41 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 8,47 (dd, J = 1,5,4,6 Hz, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,117,92 (m, 2 H), 7,74 (dt, J = 2,3, 11,8 Hz, 1 H), 7,68-7,53 (m, 3 H), 7,39 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 -7,24 (m, 2 H), 6,98 6,90 (m, 1 H). MS ESI (M+H) calc. 359,1303; encontrado. 359,1311 (C21H15FN40). 15 N-fenil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,40 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 20 8,08-7,92 (m, 1 H), 7,80-7,73 (m, 1 H), 7,70-7,53 (m, 2 H), 7,40-7,31 (m, 2 H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,29 (s a, 2 H), 7,15 -7,07 (m, 1 H). MS ESI (M+H) calc. 341,1397; encontrado. 341,1399 (C21H16N40).
N-Isobutil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� i-butilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,67 min.
5 1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 (s, 1H), 8,49 (s a, 1 H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,88-7,80 (m, 1 H), 7,58-7,42 (m, 2 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,83 (dt, J = 6,8,13,4 Hz, 1 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). MS ESI (M+H) calc. 321,1710; encontrado. 321,1707 (C19H20N40)
N-Isopropil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� i-propilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,32 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,01-7,96 (m, 1 H), 7,95-7,81 (m, 1 H), 7,60 -7,40 (m, 2 H), 7,29-7,24 (s a. 2 H), 4,04 -4,16 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). MS ESI (M+H) calc. 307,1554; encontrado. 307,1543 (C18H18N40). 15 N-Alil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� alilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,18 min.
1HRMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 (s, 1 H), 8,70 (s a, 1 H), 8,47-8,42 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,9020 7,84 (m, 1 H), 7,62-7,41 (m, 2 H), 7,28-7,20 (s a, 2 H), 5,89 (dddd, J = 5,2, 5,4, 10,3, 17,2 Hz, 1 H), 5,04 -5,20 (m, 2 H), 3,89 (s a, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 305,1397; encontrado. 305,1383 (C18H16N40)
N-T3-cloro-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-clorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,62 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,36 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,07-7,97 (m, 1 H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =1,1, 8,2 Hz, 1H). 7,67-7,52 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H). MS ESI (M+H) calc. 375,1007; encontrado. 375,1007 (C21H15ClN40)
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-o-tolil-benzamida 10 [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-metilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,99 min. 1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6 < =13,36 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 8,51-8,40 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08-7,92 (m, 1 H), 7,69-7,11 (m, 9 H), 2,19 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 355,1554; encontrado. 355,1563 (C22H18N40). 15 3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-p-tolil-benzamida [TI)K,� X� =� CH; R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-metilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,35 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)) < = 13,39 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,46 (dd, J =1,4, 4,6 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 20 1H), 8,06-7,92 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62-7,52 (m, 2 H), 7,30-7,23 (s a, 2 H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 355,1554; encontrado. 355,1566 (C22H18N40).
N-TN-metoxi-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� N-metoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,24 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)) < =13,39 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,06 (s a, 1 H), 8,04-7,92 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,67-7,51 (m, 2 H), 7,28 (s a, 2 H), 7,22 -7,15 (m, 1 H), 7,12 -7,06 (m, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 3,82 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 371,1503; encontrado. 371,1508 (C22H18N402)
N-T)-metoxi-fenil)-N-metil-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6 = H; m = 4; R5 = )-metoxifenil,� 2� =� metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,85 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)) < =13,29 (s, 1 H), 8,48-8,41 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,35 (s a., 1 H), 7,30-7,17 (m, 3 H), 7,14-7,02 (m, 4 H), 6,87-6,78 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 385,1659; encontrado. 385,1674 (C23H20N402). 15 N-T)-terc-butil-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida�TComp.�)) [TI)K,� X� =� CH;� R1, RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-terc-butilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,27 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,40 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 8,49 -8,44 (m, 2 H), 8,29 (s a., 1H), 8,09 (s, 1 H), 20 8,07-7,93 (s a., 1 H), 7,71 - 7,65 (m, 2 H), 7,64-7,41 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 1,29 (s, 9 H). MS ESI (M+H) calc. 397,2023; encontrado. 397,2035 (C25H24N40)
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-m-tolil-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-metilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,36 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,40 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,48-8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,017,93 (m, 2 H), 7,67-7,51 (m, 3 H), 7,31-7,19 (m, 3 H), 6,96-6,89 (m, 1H), 2,31 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 355,1554; encontrado. 355,1560 (C22H18N40).
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N-tiofen-N-il-metil-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� tiofen-N-il-metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,76 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,37 (s, 1 H), 9,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (s a., 1 H), 10 8,11-7,83 (m, 2 H), 7,65 -7,43 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,28 -7,17 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,90 6,98 (m, 1H), 4,55 -4,68 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 361,1118; encontrado. 361,1125 (C20H16N40S)
N-T3-acetilamino-fenil)-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida [TI)K,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� 3-acetilamino]
15 HPLC (254 nm): Rt: 4,38 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,39 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 8,48 -8,43 (m, 2 H), 8,29 (s a, 1H), 7,67-7,22 (m, 7 H), 7,31-7,22 (m, 3 H), 2,05 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 398,1612; encontrado. 398,1619 (C23H19N502).
Ejemplo�15
20 3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencilamida� del� acido� tiofeno-3-sulf6nico [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-tiofenilo]
Metodo� N
Etapa� a43-[)-piridin-)-il-1-TN-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-benzonitrilo
25 Se anadieron carbonato de cesio (8,34 g, 25,6 mmol) y (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (1,71 g, 10,24 mmol) a una soluci6n de 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo (2,10 g, 8,54 mmol) en DMF seca (70 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno durante 24 h. Se necesit6 una adici6n adicional de (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (0,57 g, 3,41 mmol) para afectar a la consecuci6n de la reacci6n; Despues, el disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 en DCM (50 ml). La capa organica se lav6 con una soluci6n saturada de NaHC03 (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se sec6 sobre Na2S04. El filtrado se evapor6 a sequedad para dar un aceite de color pardo, que se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, usando DCM/Me0H/NH40H (9,8:0,2:0,1) como eluyente, para proporcionar 3-[4-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil
5 etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-benzonitrilo (2,57 g, 6,82 mmol, 80%).
HPLC (254 nm): Rt: 7,19 min.
RMN 1H(401 MHz, DMS0d6) < = 8,52 (m, 2 H), 8,44 (s a., 1 H), 7,90-7,87 (m, 1 H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 3,68 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,90 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), -0,01 (s, 9 H). MS ESI (M+H) calc. 377,1792; encontrado. 377,1798 (C21H24N40Si).
10 Metodo� I
Etapa�c4�3-[)-piridin-)-il-1-TN-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencilamina
Se anadi6 hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 68,2 mmol, 10 equiv.) a una soluci6n de 3-[4-piridin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-benzonitrilo (2,57 g, 6,82 mmol) en THF seco (45,0 ml), en una atm6sfera de nitr6geno y la mezcla de reacci6n se agit6 a reflujo durante 3 horas. La reacci6n se enfri6 en un bano de hielo y se
15 anadi6 gota a gota agua destilada, seguido de una soluci6n 1 M de Na0H (7,5 ml). La capa organica se retir6 al vacio y se anadi6 DCM (30 ml) a la fase de agua. La capa de diclorometano se lav6 con salmuera y se sec6 sobre Na2S04. El filtrado se evapor6 a sequedad para dar un aceite, que se purific6 sobre gel de silice, usando DCM/Me0H/NH40H (9,8:0,2:0,05) como eluyente, para proporcionar 3-[4-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Hpirazol-3-il]-bencilamina (1,48 g, 3,90 mmol, 56%).
20 HPLC (254 nm): Rt: 5,12 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0d6) < = 8,48-8,46 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 7,53-7,30 (m, 3 H), 7,25-7,14 (m, 3 H), 5,48 (s, 2 H), 3,73 (s a., 2 H), 3,67 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,89 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), -0,02 (s, 9 H). MS ESI (M+H) calc. 381,2105; encontrado. 381,2122 (C21H28N40Si).
3-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-bencilamina fue un producto secundario importante (20%), que tambien se 25 aisl6 y se caracteriz6.
3-T1-Metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencilamina
HPLC (254 nm): Rt: 3,36 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,42 -8,48 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,40 -7,32 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,22-7,20(m, 2 H), 3,32. (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 265,1448; encontrado. 265,1450
30 (C16H16N4). MS ESI (M+H) calc. 265,1448; encontrado. 265,1450 (C16H16N4).
Metodo� I,� Etapa� d� y� Metodo� M,� Etapa� a4� metodo� general
El cloruro de sulfonilo adecuado (0,184 mmol, 2 equiv.) se anadi6 a una soluci6n de 3-[4-piridin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencilamina (0,035 g, 0,092 mmol) en DCM seco (1 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 24 h. El disolventes se retir6 en un Evaporador Genevac,
35 proporcionando el intermedio protegido de SEM, que despues se agit6 en HCl 4 M en dioxano (1 ml) durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 en Genevac y el producto en bruto se purific6 por HPLC se fase inversa, proporcionando la sulfonamida final.
Las siguientes sulfonamidas se prepararon siguiendo este metodo:
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencilamida del� acido� tiofeno-3-sulf6nico
40 [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-tiofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,81 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0d6) (senales seleccionadas) < = 8,46-8,34 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 (s a., 1 H), 7,61 (dd,
J = 3,0, 5,1 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,32 -7,28 (m, 2 H), 7,26 -7,22 (m, 3 H), 7,21 -7,18 (m, 1 H), 4,01 (s, 2H). MS ESI (M+H) calc. 397,0788; encontrado. 397,0782 (C19H16N402S2).
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencilamida� del� acido� tiofeno-N-sulf6nico [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-tiofenilo]
5 HPLC (254 nm): Rt: 4,89 min. 1H RMN (401MHz, DMS0-d6) < = 13,28 (s a., 1 H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,38 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,24 (s a., 1 H), 7,90 (dd, J = 1,3, 5,0 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J =1,3, 3,7 Hz, 1H), 7,47-7,19 (m, 6 H), 7,15 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 397,0788; encontrado. 397,0795 (C19H16N402S2). 10 3-Fluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,15 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,28 (s, 1H), 8,43 (dd, J =1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,33 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 15 7,65-7,15 (m, 10 H), 4,05 (d, J = 6,2 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 409,1129; encontrado. 409,1147 (C21H17FN402S).
3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencilamida�del� acido�furan-N-sulf6nico [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-furilo]
20 HPLC (254 nm): Rt: 4,72 min. MS ESI (M+H) calc. 381,1016; encontrado. 381,1027 (C19H16N403S).
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,96 min. MS ESI (M+H) calc. 391,1223; encontrado. 391,1215 (C21H18N402S)
)-cloro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� = 4;� R5'� =� )-clorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,40 min.
10 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,32 (s, 1 H), 8,47-8,43 (m, 2 H), 8,13 (s a, 1 H), 7,81-7,76 (m, 2 H), 7,66-7,59 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 7,35-7,20 (m, 3 H), 4,03 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 425,0834; encontrado. 425,0853 (C21H17ClN402S)
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
[TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-trifluorometilfenil]
15 HPLC (254 nm): Rt: 5,63 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,29 (s, 1H), 8,46 -8,41 (m, 2 H), 8,40-8,34 (s a., 1 H), 8,12 (s a, 1 H), 8,09 8,02 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,33-7,23 (m, 3 H), 7,22 (dd, J =1,6, 4,5 Hz, 2 H), 4,07 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 459,1097; encontrado. 459,1096 (C22H17F3N402S). 20 N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)bencil]-)-trifluorometil-bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,70 min
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,29 (s, 1 H), 8,47-8,41 (m, 2 H), 8,41-8,33 (s a., 1 H), 8,13 (s a., 1 H), 8,01-7,91 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 7,34-7,25 (m, 3 H), 7,25 -7,22 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 459,1097; encontrado. 459,1086 (C22H17F3N402S).
3,5-Difluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3,5-difluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,33 min
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,31 (s a, 1 H), 8,47-8,42 (m, 2 H), 8,41-8,30 (s a., 1 H), 8,13 (s a, 1 H), 7,5710 7,51 (m, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,39 (s a., 1 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,29 -7,20 (m, 4 H), 4,10 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 427,1035; encontrado:427,1038 (C21 H16F2N402S)
N,5-Difluoro-N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-bencenosulfonamida [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N,5-difluorofenilo]
15 HPLC (254 nm): Rt: 5,16 min
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,28 (s, 1 H), 8,71 (s a, 1 H), 8,47 -8,42 (m, 2 H), 8,12 (s a, 1H), 7,52-7,35 (m, 3 H), 7,33-7,25 (m, 4 H), 7,24 -7,21 (m, 2 H), 4,16 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 427,1035; encontrado. 427,1040 (C21 H 16F2N402S).
[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-bencilamida� del� acido� piridin-)-sulf6nico 20 [TI)l,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� piridilo]
HPLC (254 nm): Rt:4,29 min
1H RMN (401MHz, DMS0-d6) < =13,32 (s a, 1 H), 8,91 (dd, J = 0,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J =1,6, 4,9 Hz, 1 H), 8,628,31 (s a., 1 H), 8,46 -8,44 (m, 2 H), 8,23-7,91 (m, 2 H), 7,58 (ddd, J = 0,8, 4,8, 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,34 25 7,18 (m, 5 H), 4,10 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 392,1176; encontrado. 392,1195 (C20H17N502S).
Mediante la retirada del grupo protector de SEM antes de la derivatizaci6n de la siguiente amina primaria se obtuvo:
3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencilamina
HPLC (254 nm): Rt:2,42 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,26 (s a., 1 H), 8,46 -8,42 (m, 2 H), 8,10 (s a, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,42 5 7,30 (m, 2 H), 7,28 -7,24 (m, 2 H), 7,22 (dt, J = 1,8, 6,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 251,1291; encontrado. 251,1288 (C15H14N4).
Ejemplo�1)
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-3-T3-trifluorometil-fenil)-urea [TI)N,� X� =� CH; R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5' = 3-trifluorometilfenilo]
Metodo� I,� Etapa� d� y� Metodo M,� Etapa� a
Se anadi6 isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0,184 mmol, 2 equiv.) a una soluci6n de 3-[4-piridin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencilamina (0,035 g, 0,092 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 19) en DCM seco (1 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 24 h. El
15 disolventes se retir6 en un Evaporador Genevac, proporcionando el intermedio protegido SEM, que despues se agit6 en HCl 4 M en dioxano (1 ml) durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 en Genevac y el producto en bruto se purific6 por HPLC se fase inversa, proporcionando la urea final.
HPLC (254 nm): Rt: 5,62 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0d6) < = 13,32 (s a., 1H), 8,95 (s, 1H), 8,44-8,39 (m, 2 H), 8,12 (s a., 1 H), 7,96 (s, 1 H),
20 7,54-7,21 (m, 9 H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 438,1536; encontrado. 438,1535 (C23H18F3N50).
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
1-T)-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea
[TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-cloro-3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,97 min 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (senales seleccionadas) < = 13,36 (s a., 1H), 8,42-8,39 (m, 2 H), 8,11-8,09 (m, 2 H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,54 (m, 1 H), 7,45 (s a., 1 H), 7,41-7,29 (m, 3 H), 7,28-7,23 (m, 2 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 472,1147; encontrado. 472,1150 (C23H17ClF3N50).
1-T)-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[3-T1-metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R1� =� metilo;� R5'� =� )-cloro-3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,36 min.
5 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) < = 9,07 (s, 1H), 8,41 (dd, J =1,5, 4,5 Hz, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1 H), 7,55 (s a., 1 H), 7,43 (s a, 1 H), 7,34-7,28 (m, 2 H), 7,21-7,17 (m, 3 H), 6,87 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 486,1303; encontrado: 486,1302 (C24H19ClF3N50).
1-fenil-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea 10 [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,77 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,31 (s a., 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,44-8,41 (m, 2 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42-7,18 (m, 9 H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 15 370,1663; encontrado. 370,1678 (C22H19N50).
1-T)-Cloro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-clorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,31 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,32 (s a, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,45-8,39 (m, 2 H), 8,14 (s a, 1 H), 7,46-7,20 (m, 10 H), 6,70 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 404,1273; encontrado. 404,1277 (C22H18ClN50).
1-T3-metoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-metoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,84 min.
5 1H RMN (401MHz, DMS0-d6) < = 13,30 (s a, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,44-8,41 (m, 2 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 3 H), 7,12 -7,16 (m, 1 H), 7,08 -7,12 (m, 1 H), 6,87 (dd, J =1,1, 8,2 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,48 (dt, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 400,1768; encontrado. 400,1767 (C23H21N502).
1-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-3-p-tolil-urea 10 [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metilfenilo]
HPLC (254 nm) Rt: 5,07 min
1H RMN (401MHz, DMS0-d6) < = 13,29 (s a, 1 H), 8,44 -8,41 (m, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,21 (s a., 1 H), 7,48-7,20 (m, 8 H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,58 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 15 384,1819; encontrado. 384,1803 (C23H21N50).
1-T3-Fluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,04 min.
20 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,32 (s a, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,45-8,38 (m, 2 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,48-7,21 (m, 7H), 7,06-7,02 (m, 2 H), 6,7 -6,73 (m, 1H), 6,73 -6,67 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 388,1568; encontrado. 388,1554 (C22H18FN50).
1-T)-Fluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6=� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-fluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,91 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,32 (s a, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,46 -8,39 (m, 2 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42-7,32 (m, 4 H), 7,30-7,23 (m, 3 H), 7,01 -7,09 (m, 2 H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 388,1568; encontrado. 388,1577 (C22H18FN50).
1-TN,)-Difluoro-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea
[TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N,)-difluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,31 (s a, 1 H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 8,32 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 8,11 (s a, 1 H), 8,04 (td, J = 6,3, 9,3 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,41-7,26 (m, 4 H), 7,24 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,04-6,94 (m, 2 H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 406,1474; encontrado. 406,1467 (C22H17F2N50). 15 1-T)-Metoxi-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-metoxifenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,69 min.
1H RMN (401MHz, DMS0-d6) <=13,31 (s a, 1 H), 8,42 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,43 (s, 1 20 H), 7,41-7,22 (m, 7 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 400,1768; encontrado. 400,1764 (C23H21 N502).
1-[3-T)-Piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-3-m-tolil-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� 3-metilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,08 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,30 (s a, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,40-7,21 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 83,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,64 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calc. 384,1819; encontrado. 384,1830 (C23H21N50).
1-TN-Fluoro-)-trifluorometil-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea
[TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� N-fluoro-)-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,77 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,31 (s a., 1H), 8,72 (s a, 1 H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,487,18 (m, 10 H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 456,1442; encontrado. 456,1436 (C23H17F4N50).
1-T)-ciano-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea 15 [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-cianofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,88 min
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,29 (s a, 1 H), 9,12 (s a, 1 H), 8,46 -8,35 (m, 2 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,70-7,63 (m, 2 H), 7,60-7,53 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,40-7,21 (m, 5 H), 6,90 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2 H). MS ESI 20 (M+H) calc. 395,1615; encontrado. 395,1620 (C23H18N60).
1-T)-Ciano-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,67 min.
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,31 (s a, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,62-7,53 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41-7,22 (m, 5 H), 6,81 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 438,1536; encontrado. 438,1547 (C23H18F3N50).
1-Benzol[1,3]dioxol-5-il-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� benzol[1,3]dioxol-5-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,69 min. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,28 (s, 1 H), 8,42-8,40 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 7,49-7,18 (m, 7 H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 6,55 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,29 (d, J = 5,1 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc. 414,1561; encontrado. 414,1567 (C23H19N503). 15 1-T)-Dimetilamino-fenil)-3-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-urea [TI)N,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5'� =� )-dimetilaminofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,75 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,29 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (s a., 1 H), 7,49-7,13 20 (m, 8 H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,45 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,81 (s, 6 H). MS ESI (M+H) calc. 413,2085; encontrado: 413,2081 (C24H24N60).
Ejemplo�19 N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-)-trifluorometil-benzamida [TI)P,� X� =� CH;� R1,� RN,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� R5� =� )-trifluorometilfenilo] 5 Metodo� I Etapa� h N-{3-[)-piridin-)-il-1-TN-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3il]-bencil}-)-trifluorometil-benzamida
Se anadi6 cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,054 g, 0,26 mmol) a una soluci6n de 3-[4-piridin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencilamina (0,10 g, 0,26 mmol) (preparada como se ha descrito en el
10 Ejemplo 17) y trietilamina (0,08 g, 0,79 mmol) en DCM seco (2,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno durante 6 h. La capa organica se lav6 con agua (2,0 ml) y se sec6 sobre Na2S04. El filtrado se evapor6 a sequedad para dar un aceite, que se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, usando diclorometano/Me0H (98:0,2) como eluyente, para proporcionar N-{3-[4piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencil}-4-trifluorometil-benzamida (0,110 g, 0,20 mmol, 76%).
15 Metodo� M
Etapa� a
N-[3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-)-trifluorometil-benzamida
Se agit6 N-{3-[4-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-il]-bencil}-4-trifluorometil-benzamida (0,10 g, 0,19 mmol) en HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evapor6 al vacio y el
20 producto en bruto se purific6 por HPLC de fase inversa, produciendo N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-bencil]-4trifluorometil-benzamida (0,025 g, 0,06 mmol, 31%) en forma de un s6lido.
HPLC (254 nm): Rt: 5,54 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < =13,42 (s a, 1 H), 9,25 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,24 (s a, 1 H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,5-7,2 (m, 6 H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calc.
25 423,1427; encontrado. 423,1434 (C23H17F3N40). Ejemplo�N4 1-{3-[)-TN-Aminopiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)Ttrifluorometil)-fenil]urea�TComp.�1N) [TI)U,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
30 Metodo�A Etapa� e41-T3-bromofenil)-N-piridin-)-iletanona A 66 ml (0,066 mol) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano s6dico 1 M en THF, en una atm6sfera de nitr6geno a 0 °C, se le anadieron en porciones 3,2 ml (0,033 mol) de 4-picolina. Despues de agitar durante 60 minutos, se anadieron 5 ml
(7,15 g; 0,03 mol) de 3-bromo benzoato de etilo, y la mezcla se mantuvo en las mismas condiciones durante 1,5 horas. Despues, se anadi6 HCl 2 N, la mezcla se hizo basica con Na0H 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y el disolvente se evapor6. Se obtuvieron 7,5 g (rendimiento de 82%) del compuesto del titulo mediante cristalizaci6n en Ac0Et-Et20.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,19 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J = 1,0, 1,6, 7,8 Hz, 1 H), 7,89 (ddd, J = 1,0, 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,19 -7,33 (m, 2 H), 4,53 (s, 2 H). MS-ESI (M+H) calc. 276,0019, encontrado 276,0023 (C13H10BrN0)
Etapa� f4� TNE)-1-T3-bromofenil)-3-Tdimetilamino)-N-piridin-)-ilprop-N-en-1-ona
Se anadi6 dimetilformamida dimetilacetal (15 ml) a una soluci6n de 7,2 g (0,026 ol) de 1-(3-bromofenil)-2-piridin-4iletanona en 15 ml de tetrahidrofurano seco. Despues de agitar a 65 °C durante 6 horas, el disolvente se retir6 a presi6n reducida. Se obtuvieron 8 g (rendimiento de 93%) del compuesto del titulo en forma de un aceite y se emplearon en la siguiente etapa sin ninguna purificaci6n adicional.
Etapa�g4�)-[3-T3-bromofenil)-1H-pirazol-)-il]piridina
Se disolvieron 8 g (0,024 mol) de 1-(3-bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-piridin-4-ilprop-2-en-1-ona en 20 ml de etanol y se anadieron 3 ml (0,06 mol) de hidrato de hidrazina. La soluci6n se someti6 a reflujo en agitaci6n durante 4 horas. El compuesto del titulo se recogi6 por filtraci6n. El filtrado se evapor6, el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con agua. La capa organica, secada sorbe Na2S04, se evapor6 a sequedad y se tritur6 con eter dietilico, proporcionando un segundo cultivo del compuesto del titulo (total 7,2 g; rendimiento de 100%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,50 y 13,40 (2 s a, 1 H, mezcla de taut6meros), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 y 7,95 (2 s a, 1 H, mezcla de taut6meros), 7,55 -7-70 (m, 2 H), 7,32 -7,48 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 2 H). MS-ESI (M+H) calc. 300,0131, encontrado 300,0145 (C14H10BrN3).
Etapa� h4)-[3-T3-bromofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]piridina
Se disolvieron 3 g (0,01 mol) de 4-[3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina en 50 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 3,9 g (0,012 mol) de carbonato de cesio y 1,6 ml (0,012 mol) de cloruro de p-metoxibencilo. La mezcla se agit6 a 70 °C durante 2 horas y el disolvente se retir6 al vacio. El residuo se recogi6 en diclorometano y se lav6 con agua. la fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6. La purificaci6n por cromatografia en columna (diclorometano-acetona 95/5) proporcion6 2 g (rendimiento 48%) del compuesto del titulo en forma de un aceite
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) (regiois6mero principal) = 8,46 -8,53 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,33 -7,38 (m, 5 H), 7,19 -7,26 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H). MS-ESI (M+H) calc. 420,0706, encontrado 420,0701 (C22H18BrN30).
Metodo� H
Etapa�f4�N-Tdifenilmetilideno)-3-[1-T)-metoxibencil)-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il]anilina
Se disolvieron 1,9 g (4,5 mmol) de 4-[3-(3-bromofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]piridina en 60 ml de tolueno seco, en una atm6sfera de nitr6geno y se anadieron sucesivamente 366 mg (0,4 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 498 mg (0,8 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno racemico, 562 mg (5,85 mmol) de tercbut6xido s6dico y 975 l (5,85 mmol) de benzofenonimina a la soluci6n. La mezcla se someti6 a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se filtr6 sobre un lecho de celite y el disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 de nuevo con acetato de etilo y se lav6 con agua. La capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 de nuevo a sequedad. El producto en bruto se purific6 por cromatografia en una columna de gel de silice eluida con diclorometano-metanol 95/5, proporcionando 1,5 g (65 % de rendimiento) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,62 -7,67 (m, 2 H), 7,50 -7,56 (m, 1 H), 7,43 -7,49 (m, 2 H), 7,31 -7,38 (m, 5 H), 7,10 -7,15 (m, 3 H), 7,04 -7,07 (m, 2 H), 6,91 -6,97 (m, 2 H), 6,86 (ddd, J = 1,1, 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,65 (ddd, J =1,0, 2,1, 7,9 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H). MS-ESI (M+H) calc. 521,2336, encontrado 521,2328 (C35H28N40).
Metodo� E
Etapa�a4N-Tdifenilmetiliden)-3-[1-T)-metoxibencil)-)-T1-oxidopiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]anilina
Se hicieron reaccionar 100 mg (0,19 mmol) de N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibencil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3il]anilina con 36 mg (0,21 mmol) de acido m-cloroperbenzoico en 4 ml de dimetoxietano. La soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacci6n se reparti6 entre diclorometano y NaHC03 acuoso, la capa organica se sec6 sobre Na2S04 y el disolvente se retir6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con eter dietilico y se recogi6 por filtraci6n, dando 80 mg (78%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (senales seleccionadas, regiois6mero principal) < = 8,20 (s, 1 H), 8,06 -8,10 (m, 2 H), 8,07 (m, 1 H), 7,12 -7,15 (m, 3 H), 7,03 -7,05 (m, 2 H), 6,93 -6,95 (m, 2 H), 6,89 (ddd, J = 1,1, 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,68 (ddd, J = 1,0, 2,1, 7,9 Hz, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 3,75 (s, 3H). MS-ESI (M+H) calc. 537,2285, encontrado 537,2286 (C35H28N402).
Etapa�c4�N-terc-butil-)-[3-{3-[Tdifenilmetilideno)amino]fenil}-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]piridin-N-amina
Se suspendieron 200 mg (0,4 mmol) de N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibencil)-4-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-3il]anilina en 50 ml de trifluorometilbenceno y se anadieron 210 Il (2 mmol) de terc-butilamina en agitaci6n a temperatura ambiente. La mezcla se enfri6 a 0 °C y se anadieron 260 mg (0,8 mmol) de anhidrido p-toluensulf6nico. La reacci6n se mantuvo en las mismas condiciones durante 2,5 horas. Despues, se anadieron las mismas cantidades de reactivos y 2 ml de diclorometano para obtener una soluci6n transparente y despues de 2 horas mas la reacci6n se complet6. El disolvente se evapor6 y el residuo se recogi6 en diclorometano y se lav6 con agua. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad, dando 161 mg (73% de rendimiento) del compuesto del titulo.
MS-ESI (M+H) calc. 592,3071, encontrado 592,3065 (C39H37N50)
Metodo� H
Etapa�g4�)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-tert-butilpiridin-N-amina
Se disolvieron 120 mg (0,2 mmol) de N-terc-butil-4-[3-(3-[(difenilmetilideno)amino]fenil}-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol4-il]piridin-2-amina en 20 ml de 1,4-dioxano y se anadieron 5 ml de HCl 4 M en dioxano. Despues de 4 horas, el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se disolvi6 en diclorometano y se lav6 con NaHC03 acuoso. La capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 para dar, despues de trituraci6n con eter dietilico, 40 mg (46% de rendimiento) del compuesto del titulo.
Metodo� G
Etapa� e41-T3-{)-[N-Tterc-butilamino)piridin-)-il]-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)Ttrifluorometil)fenil]urea
Se disolvieron 40 mg (0,094 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-N-terc-butilpiridin-2amina en 2 ml de dimetilformamida seca y 12 Il (0,094 mmol) de isocianato de p-trifluorometilfenilo . La soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se verti6 en agua y el producto se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El extracto en bruto se purific6 por cromatografia sobre una columna de gel de silice eluida con diclorometano-acetona 9/1, proporcionando 40 mg (70% de rendimiento) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 9,01 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,58 -7,69 (m, 3 H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,47 -7,51 (m, 1 H), 7,31 -7,36 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,00 (ddd, J = 1,1, 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 6,88 -6,97 (m, 2 H), 6,42 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 6,26 (dd, J = 1,4, 5,3 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,33 (s, 9 H). MS-EI (M+H) calc. 615,2690, encontrado 615,2687 (C34H33F3N602).
Metodo� K
Etapa�d4�1-{3-[)-TN-Aminopiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)-fenil]urea�
Se disolvieron 100 mg (0,16 mmol) de 1-(3-{4-[2-(terc-butilamino)piridin-4-il]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)3-[4-(trifluorometil)fenil]urea en 5 ml de acido trifluoroacetico y la mezcla se calent6 a 70 °C con agitaci6n. Despues de 16 horas, la soluci6n se verti6 en agua enfriada con hielo, se neutraliz6 con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometano. Despues, la capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El producto se purific6 por cromatografia en una columna de gel de silice eluida con diclorometano-metanol (gradiente de 1% a 5%), obteniendo 50 mg (71% de rendimiento) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz,DMS0-d6) (senales seleccionadas) < = 13,28 y 13,15 (2 s a, 1 H, mezcla de taut6meros), 9,10 (s a., 1 H), 8,85 (s a., 1 H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,60 -7,68 (m, 4 H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,41 (s a, 1 H), 6,38 (dd, J =1,4, 5,3 Hz, 1 H), 5,83 (s a, 2 H). MS-ESI (M+H) calc. 439,1489, encontrado 439,1490 (C22H17F3N60).
Ejemplo�N1 N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}piridin-N-il)tiofen-N-carboxamida [TI)V,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� R16� =� tiofen-N-ilo;m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo] 5 Metodo� K
Etapa� e
A una soluci6n de 40 mg (0,09 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 20) en 4 ml de piridina seca, se anadieron 1 mg (0,009 mmol) de 4dimetilaminopiridina y 38 Il de cloruro de 2-tienilcarbonilo (0,36 mmol). Despues de 16 horas en agitaci6n a 10 temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se verti6 en NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometano, dando cuantitativamente (analisis HPLC-MS) N-(4-{1-(tiofen-2-ilcarbonil)-3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]1H-pirazol-4-il}piridin-2-il)tiofen-2-carboxamida un forma de una mezcla regioisomerica, que se someti6 a la etapa de hidr6lisis posterior sin ninguna purificaci6n adicional. Despues, el producto en bruto se disolvi6 en 50 ml de metanol y se anadieron con agitaci6n 5 ml de trietilamina a temperatura ambiente. Despues de 5 horas, el disolvente se retir6
15 al vacio y el residuo recogi6 en diclorometano y se lav6 con agua. El producto se extrajo varias veces con una mezcla 9/1 de diclorometano-metanol y despues con acetato de etilo. El producto en bruto se someti6 a cromatografia sobre una columna de gel de silice eluida con una mezcla de DCM/metanol (gradiente de 1% a 5%), obteniendo de esta manera 40 mg (80% de rendimiento) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (senales seleccionadas) < = 13,42 y 13,28 (2 s a., 1H, mezcla de taut6meros), 10,83
20 (s, 1 H), 9,02 -9,08 (2 s a., 1H), 8,89 -8,81 (2 s a., 1 H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 8,18 (m, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,58-7,66 (m, 4 H), 7,19 (m, 1 H), 7,02-7,12 (m, 1 H), 6,94-7,01 (m, 1 H). MS-ESI (M+H) calc. para C27H19F3N602S: 549,1315, encontrado 549,1299.
Actuando de una manera analoga, pero usando unicamente metanol en lugar de una mezcla de metanol-trietilamina durante la etapa de hidr6lisis, se obtuvo el siguiente compuesto:
25 N-[)-T3-{3-[3-T)-2rifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-)-il)-piridin-N-il]-acetamida�TComp.�15)
[TI)V,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� R16� =� metil;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,38 y 13,25 (2 s a., 1 H, mezcla de taut6meros), 10,38 (s, 1 H), 9,13 y 9,07 (2 s a., 1 H, mezcla de taut6meros), 8,92 y 8,83 (2 s a., 1 H, mezcla de taut6meros), 8,16 (m, 1 H), 8,07-8,12 (m, 1 H), 30 7,82 (m, 1 H), 7,59 -7,68 (m, 4 H), 7,47-7,56 (m, 1 H), 7,34-7,41 (m, 1 H), 7,24-7,30 (m, 1 H), 7,00-7,07 (m, 1 H), 6,88-6,94 (m, 1H), 2,05 (s, 3 H). MS-ESI (M+H) calc. para C24H19F3N602: 481,1595, encontrado 481,1598.
Preparaci6n� de� dibencil-TN,)-difluoro-fenil)-amina
A 2,4-difluoroanilina (40,0 g, 0,31 mol) en N,N-dimetilformamida (400 ml) se le anadieron carbonato potasico (120 g, 0,92 mol, 3 equiv.) y bromuro de bencilo (112 ml, 0,71 mmol, 2,3 equiv.). La reacci6n se agit6 con agitaci6n mecanica a temperatura ambiente durante una noche. Para inactivar el exceso de bromuro de bencilo, se anadi6
5 NH40H (90 ml) y la reacci6n se agit6 durante una noche. La mezcla se filtr6 y se evapor6 DMF a presi6n reducida. Se anadi6 acetato de etilo y la capa organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el producto oleoso en bruto se cristaliz6 en metanol, obteniendo despues de secar 71 g de dibencil-(2,4-difluoro-fenil)-amina en forma de un s6lido de color blanco (74%)
HPLC (254 nm): Rt: 8,25
10 1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,26 -7,32 (m, 8 H), 7,19 -7,25 (m, 2 H), 7,12 -7,19 (m, 1 H), 6,97 (td, J = 6,0, 9,4 Hz, 1 H), 6,82 (tt, J = 1,4, 8,6 Hz, 1 H), 4,24 (s, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C20H17F2N [M+H]+310,1402, encontrado 310,1407.
Preparaci6n� de� ester� bencilico� del� acido� 3-dibencilamino-N,6-difluoro-benzoico
A una soluci6n de dibencil-(2,4-difluoro-fenil)-amina (17,5 g, 0,056 mol) en THF (140 ml), en una atm6sfera de
15 nitr6geno, enfriada a -78 °C, se le anadi6 lentamente n-butillitio (1,6 M en hexano, 38 ml, 0,06 mol). La reacci6n se agit6 durante 1 horas, y despues se anadi6 rapidamente mediante una canula a una soluci6n de cloroformiato de bencilo (11,78 ml, 0,084 mol) en THF (140 ml) enfriada previamente a -78 °C. Despues, la soluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente, se verti6 en agua y se extrajeron acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El filtrado se concentr6 y se purific6 por cromatografia en columna
20 sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano aumentando gradualmente a acetato a 10% ( cuant.).
HPLC (254 nm): Rt: 8,49
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,20-7,46 (m, 15 H), 7,15 (td, J = 5,7, 9,4 Hz, 1 H), 6,98 (td, J = 1,5, 9,2 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,27 (s, 4 H)
25 HRMS (ESI) calc. para C28H23F2N02 [M+H]+ 444,177, encontrado 444,1765.
Ejemplo�NN
N-[N,)-Difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida�TComp.�1))
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� N,5-difluoro-fenil]
30 Metodo�A
Etapa� e41-T3-dibencilamino-N,6-difluoro-fenil)-N-piridin-)-il-etanona
A 4-metil-piridina (806 Il, 8,33 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) se le anadi6, a 0 °C, hexametildisilazida s6dica 1 M en tetrahidrofurano (16,66 ml, 16,66 mmol) y la reacci6n se agit6 durante 20 minutos. Se disolvi6 ester bencilico del acido 3-dibencilamino-2,6-difluoro-benzoico (3,691 g, 8,33 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se anadi6
35 gota a gota a la soluci6n con 4-metil-piridina, la reacci6n se agit6 a 0 °C durante una hora. La reacci6n se verti6 en una soluci6n acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El producto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo a 30% en hexano para dar el compuesto del titulo (1,775 g, 50%).
40 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,16 -7,34 (m, 12 H), 7,09 (td, J = 5,9, 9,3 Hz, 1 H), 6,91 -6,99 (m, 1 H), 4,22-4,30 (M, 6 H).
HRMS (ESI) calc. para C27H22F2N20 [M+H]+ 429,1773, encontrado 429,1767.
Etapa�f4�1-T3-dibencilamino-N,6-difluoro-fenil)-3-dimetilamino-N-piridin-)-il-propenona
A 1-(3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (1,775 g, 4,14 mmol) en tolueno (40 ml), se le anadi6 dimetoximetildimetilamina (2,2 ml, 16,5 mmol). La reacci6n se agit6 a 80 °C durante una hora y el disolvente se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
5 Etapa�g4�Dibencil-[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina
A hidrazina 1 M en tetrahidrofurano (16,56 ml) se le anadi6 dibencil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]amina (1,999 g, 4,14 mmol). La reacci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a 70 °C durante una hora. La reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (100 ml) y se lav6 con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa organica se sec6 sobre Na2S04 y se concentr6 a presi6n reducida hasta un volumen final de 5 ml. Se anadi6 eter etilico y la
10 mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. El s6lido se filtr6 y se sec6 a 50 °C durante 1 h. Se obtuvo dibencil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina en forma de un s6lido de color amarillo palido con un rendimiento de 76% en las dos ultimas etapas.
HPLC (254 nm): Rt: 6,88 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)(taut6mero principal) < = 13,53 (s a, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 8,37 (d, J = 5,98 Hz, 2 H),
15 7,20 -7,35 (m, 10 H), 7,10 (d, J = 5,98 Hz, 2 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 4,22 -4,29 (m, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C28H22F2N4 [M+H]+ 453,1886, encontrado 453,1890.
Metodo� G
Etapa�b4�N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina�
A dibencil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina (1,795g, 3,97 mmol) en metanol (100 ml) se le
20 anadi6 hidr6xido de paladio a 20% sobre carb6n (646 mg). La reacci6n se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno durante 12 horas (45 psi). La reacci6n se filtr6 para retirar el catalizador, y despues se concentr6 a presi6n reducida. El producto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol a 7% en cloruro de metileno para dar 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (rendimiento de 56% en tres etapas).
HPLC (254 nm): Rt: 3,93 min. 1 H RMN (401 MHz,DMS0-d6) < = 13,47 (s a, 1 H), 8,35 -8,48 (m, 3 H), 7,13 -7,27
25 (m, 2 H), 6,74 -6,95 (m, 2 H), 5,05 (s a, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C14H10F2N4 [M+H]+ 273,0947, encontrado 273,0946.
Etapa�c4�N-[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida
A 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (60 mg, 0,22 mmol) en piridina anhidra (0,2 M), se le anadi6 cloruro de 2,5-difluoro-bencenosulfonilo (30 Il, 0,22 mmol). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una
30 atm6sfera de nitr6geno durante una noche. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con una soluci6n saturada NaHC03 . La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El producto se aisl6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol a 7% en cloruro de metileno (rendimiento 70%, s6lido de color blanco).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,57 (s, 1 H), 10,68 (s a, 1 H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,54 (td, J 35 = 3,7, 8,2 Hz, 1 H), 7,38 -7,49 (m, 3 H), 7,20 (td, J = 0,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,02 (m, 2 H).
HRMS (ESI) calc. para C20 H12 F4 N4 02 S [M+H]+ 449,069, encontrado 449,0696
Los siguientes compuestos se prepararon actuando de una manera analoga:
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� propano-1-sulf6nico� TComp.N1)
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� propilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,59 min. 1H RMN (401MHz,DMS0-d6) < = 13,61 (s a, 1H), 9,65 8 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40-8,42 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 1H),
7,20-7,40 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 2,96-3,02 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 2H), 0,85 -0,95 (m, 3H). HRMS (ESI) calc. para C17H16F2N402S [M+H]+ 379,1035, encontrado 379,1039
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� triofeno-1-sulf6nico� TComp.� 19) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,82 min.
1H RMN (401MHz,DMS0-d6) < = 13,56 (s, 1 H), 10,16 (s a, 1 H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,08 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J =1,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 5,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 1,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 1,2, 8,9 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C18H12F2N402S [M+H]+
10 419,0443, encontrado 419,0451. [N,)-Difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� furan-N-sulf6nico� TComp.N4) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� furan-N-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,70 min.
15 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,55 (s, 1 H), 10,51 (s a, 1 H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 0,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calc. para C18H12F2N402S [M+H]+ 403,0671, encontrado 403,067.
[N,)-Difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� N,N,N-trifluoro-etanosulf6nico� TComp.� N5) 20 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� N,N,N-trifluoroetil]
HPLC (254 nm): Rt: 4,78 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,62 (s, 1 H), 10,36 (s a, 1 H), 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,54 -7,71 (m, 1 H), 7,21 -7,39 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,51 (c, J = 9.7 Hz, 2 H) 25 HRMS (ESI) calc. para C16H11F5N402S [M+H]+ 419,0596, encontrado 419,0593.
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-NH-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� propano-1-sulf6nico [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� N-propilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,52
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,61 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,39-8,45 (m, 2 H), 7,537,59 (m, 1 H), 7,19-7,26 (m, 1 H), 7,15-7,17 (m, 2 H), 3,11-3,18 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C17H16F2N402S [M+H]+ 379,1035, encontrado 379,1034.
[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il-fenil]-amida� del� acido� ciclopropanosulf6nico� TComp.� N6) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� ciclopropilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,43
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,50 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 8,39-8,50 (m, 3 H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,19-7,27 (m, 1 H), 7,14-7,16 (m, 2 H), 2,32-2,34 (m, 1 H), 0,82-0,86 (m, 4 H). HRMS (ESI) calc. para C17H14F2N402S [M+H]+ 377,0879, encontrado 377,088.
15 [N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida� del� acido� ciclohexanesulf6nico TComp.�N9) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� ciclohexilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,19 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,61 (s a, 1 H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H),
20 7,18 -7,35 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,84 (s a, 1 H), 1,96 -2,08 (m, 2 H), 1,69 (s a, 2 H), 1,57 (a s a, 2 H), 1,32 (s a, 2 H), 0,99 -1,21 (m, 3 H) HRMS (ESI) calc. para C20H20F2N402S [M+H]+ 419,1348, encontrado 419,1346.
Ejemplo�N3 1-[N,)-Difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-T)-trifluorometil-fenil)-urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
5 Metodo� G
Etapa� e
A 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenilamina (70 mg, 0,25 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 22) en N,N-dimetilformamida anhidra (2,5 ml) se le anadi6 fenilisocianato de trifluorometilo (35 Il, 0,25 mmol) a 0 °C. La reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante 10 dos dias para producir una mezcla de derivados de mono-y di-urea . El disolvente se retir6 a presi6n reducida. Al producto de reacci6n en metanol (3 ml) se le anadi6 trietilamina (138 Il, 1 mmol) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante dos horas para transformar la di-urea en el derivado de mono-urea. El disolvente se retir6 a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 sucesivamente con una soluci6n saturada de NaHC03 . La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El producto se aisl6 por cromatografia
15 en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol a 10% en cloruro de metileno.
HPLC (254 nm): Rt: 6,02 min.
1H RMN (401MHz,DMS0-d6) < =13,5 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 h), 8,70 -8,80 (m, 5H), 7,58 -7,70 (m, 4 H), 7,10 -7,20 (m, 3H). HRMS (ESI) calc. para C22H14F5N50 [M+H]+ 460,1192, encontrado 460,1182.
Ejemplo�N)
20 N-[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-T)-trifluorometil-fenil)-acetamida
[TI)G,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5� =� )-trifluorometilfenilmetilo]
Metodo� G
Etapa� h
25 A acido (4-trifluorometil-fenil)-acetico (49 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se le anadi6 hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 0,24 mmol), despues de 10 minutos, se anadieron 1hidroxibenzotriazol (38 mg, 0,28 mmol) y despues de 30 minutos, 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenilamina (60 mg, 0,22 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 22) . La reacci6n se agit6 en una atm6sfera de arg6n a temperatura ambiente durante una noche para producir una mezcla de mono-y bis-amida (
30 proporci6n 3:1 a 254 nm). La reacci6n se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 sucesivamente con una soluci6n saturada de NaHC03 y la capa organica se sec6 sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El derivado de monoamida se aisl6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con etanol a 7% en cloruro de metileno.
HPLC (254 nm): Rt: 5,76 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,59 (s a, 1 H), 10,07 (s a, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,40 -8,45 (m, 2H), 7,90 -7,98 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,09 -7,25 (m, 3 H), 3,83 (s, 2 H). HRMS (ESI) calc. para C23H15F5N40 [M+H]+ 459,1239, encontrado 459,1243.
Ejemplo�N5 N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida�TComp.�51) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� R5'� =� N,5-difluoro-fenil]
Metodo� A
10 Etapa� h
Dibencil-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-amina
Se suspendi6 dibencil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 22) (4 g, 8,84 mmol) en DCM (44 ml) y se anadi6 Na0H a 32% (44 ml) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (400 mg, 1,24 mmol, 0,14 equiv.). Despues, se anadi6 yoduro de etilo puro (1,07 ml, 13,27 mmol, 15 1,5 equiv.) y la mezcla bifasica se agit6 vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. Segun analisis por HPLC a 254 nm, la proporci6n regioisomerica fue 55:45 a favor del pirazol N1-sustiutido mas polar. Despues, la mezcla de reacci6n se diluy6 con agua (50 ml) y DCM (50 ml) y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad. Los dos regiois6meros se separaron por cromatografia
20 ultrarrapida sobre gel de silice (acetato de n-hexaneletilo 1:1) y el N1-etilpirazol deseado se obtuvo en forma de un s6lido de color blanco con un rendimiento de 52%.
HPLC (254 nm): Rt: 7,38 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,47 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,20 -7,33 (m, 10 H), 7,03 -7,10 (m, 3 H), 6,89 -6,97 (m, 1 H), 4,18 -4,30 (m, 6 H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C30H26F2N4 [M+H]+
25 481,2199, encontrado 481,2197.
Metodo� G
Etapa� b
3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenilamina
Se disolvi6 dibencil-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina (2,35 g, 4,89 mmol) en metanol
30 (140 ml). Se anadi6 hidr6xido de paladio a 20% sobre carb6n (500 mg) y la reacci6n se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno (50 psi) durante 7 h. Se hizo una adici6n adicional de catalizador (500 mg) y se continu6 la hidrogenaci6n durante 6 horas mas. la mezcla de reacci6n se filtr6 sobre un lecho de celite y despues se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (DCM/metanol 95:5) para dar 1,16 g del producto deseado en forma de una espuma incolora (79% de rendimiento).
35 HPLC (254 nm): Rt: 4,56 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,46 (s, 1 H), 8,39 -8,43 (m, 2 H), 7,11 -7,18 (m, 2 H), 6,81 -6,93 (m, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,23 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C16H14F2N4 [M+H]+ 301,1260, encontrado 301,1251.
Etapa� b
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida
Se disolvi6 3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenilamina (1,146 g, 3,816 mmol) en piridina anhidra (30 M) en una atm6sfera de nitr6geno y se enfri6 a 0 °C. Se anadi6 cloruro de 2,5-difluoro-bencenosulfonilo (0,513 ml, 5 3,816 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se dej6 en agitaci6n a la misma temperatura. Se necesitaron adiciones adicionales de cloruro de sulfonilo (para una cantidad total de 0,650 ml) para dirigir la reacci6n a termino. La mezcla de reacci6n se mantuvo a 0 °C durante una noche y despues se dej6 alcanzar temperatura ambiente . El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de NaHC03 . La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se evapor6 a sequedad. El producto en bruto se suspendi6
10 en metanol a 50 °C durante 10 minutos y el s6lido se filtr6 y se lav6 con eter etilico. Despues de secar a 40 °C durante 5 horas, se obtuvieron 1,13 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco (62% de rendimiento).
HPLC (254 nm): Rt: 5,68 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,68 (s a, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,50 -7,58 (m, 1 H), 7,40
15 7,49 (m, 3 H), 7,15 -7,23 (m, 1 H), 6,96 -7,02 (m, 2 H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C22H16F4N402S [M+H]+ 477,1003, encontrado 477,0997.
Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N-fluoro-bencenosulfonamida� TComp.� 55)
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� R5'� =� N-fluoro-fenilo]
20 HPLC (254 nm): Rt: 5,53 min. 1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,49 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,37 -8,40 (m, 2 H), 7,59 -7,73 (m, 2 H), 7,42 (td, J = 6,0, 8,9 Hz, 1 H), 7,28 -7,38 (m, 2 H), 7,14 -7,21 (m, 1 H), 6,92 -6,98 (m, 2 H), 4,14 -4,27 (m, 2 H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). 25 HRMS (ESI) calc. para C22H18F3N402S [M+H]+ 459,1097, encontrado 459,1091. Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida� TComp.� 5)) [TI)C,� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� R5'� =� 3-fluoro-fenilo]
30 HPLC (254 nm): Rt: 5,67 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,38 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,35 -8,42 (m, 2 H), 7,44 -7,62 (m, 4 H), 7,40 (td, J = 5,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,18 (td,J = 1,5, 8,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,21 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C22H18F3N402S [M+H]+ 459,1097, encontrado 459,1100.
Ejemplo�N6 N-{N,)-Difluoro-3-[)-TN-metilamino-piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida)� TComp.� nW�53)
5 [TI)C,� X� =� CH;� R1,� R),� R5� =� H;� RN� =� metilamino;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� R5'� =� N,5-difluoro-fenil]
Metodo� A Etapa� e 1-T3-Dibencilamino-N,6-difluoro-fenil)-N-TN-fluoro-piridin-)-il)-etanona
10 A una soluci6n de 2-fluoro-4-metil-piridina (5,76 ml, 0,056 mol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a 0 °C, se le anadi6 hexametildisilazida s6dica (NaHMDS, 2 M en tetrahidrofurano, 36 ml, 0112 mol) y la reacci6n se agit6 durante 1 hora. Despues, una soluci6n de ester bencilico del acido 3-dibencilamino-2,6-difluoro-benzoico (25 g, 0,056 mol) en tetrahidrofurano (80 ml) se anadi6 gota a gota a la mezcla de reacci6n, que se agit6 a 0 °C durante una hora y se dej6 calentar a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reacci6n se verti6 en cloruro de amonio
15 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo a 15% en hexano (40,7 %).
HPLC (254 nm): Rt: 7,89
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,02 -7,17 (m, 2 H), 6,93 -7,02 (m, 1 H), 20 4,40 (s, 2 H), 4,25 -4,29 (m, 4 H).
HRMS (ESI) calc. para C13H9F3N20 [M+H]+ 447,1679, encontrado 447,1666.
Etapa� f
TE)-1-T3-Dibencilamino-N,6-difluoro-fenil)-3-dimetilamino-N-TN-fluoro-piridin-)-il)propenona�
A 1-(3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona (5 g, 0,01 mol) en tolueno (100 ml) se le
25 anadi6 dimetoximetil-dimetil-amina (6 ml, 0,04 mol). La reacci6n se agit6 a 80 °C durante una hora y el disolvente se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa� g1
Dibencil-{N,)-difluoro-3-[)-TN-fluoro-piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-amina
A (E)-1-(3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-dimetilamino-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-propenona (5,6 g, 0,01 mol) se le
30 anadi6 hidrazina en tetrahidrofurano 1 M (40 ml, 0,04 mol). La mezcla de reacci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a 70 °C durante una hora. La reacci6n se concentr6 a presi6n reducida y el producto en bruto se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
HPLC (254 nm): Rt: 7,3
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,64 (s a, 1 H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 35 6,85-7,35 (m, 13 H), 4,15 -4,32 (m, 4 H)
HRMS (ESI) calc. para C28H21F3N4 [M+H]+ 471,1791, encontrado 447,1795.
Metodo� E
Etapa� b1
{)-[3-T3-Dibencilamino-N,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-)-il]-piridin-N-il}-metil-amina
A una soluci6n de dibencil-{2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-amina (400 mg, 0,849 mmol) en DMS0 (4,24 ml), se le anadi6 una soluci6n a 40% de metilamina en agua (3,5 ml). La mezcla se irradi6 en el orno microondas a 120 °C durante una hora y despues se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 tres veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el producto en bruto se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
HPLC (254 nm): Rt: 6,66
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,39 (s a, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,16 -7,33 (m, 12 H), 6,17 -6,30 (m, 3 H), 4,22 (s, 4 H), 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C29H25F2N5 [M+H]+ 482,2151, encontrado 482,2149.
Metodo� G
Etapa� b
{)-[3-T3-Amino-N,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-)-il]-piridin-N-il}-metil-amina
A una soluci6n de {4-[3-(3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina (408 mg, 0,849 mmol) en tolueno (4,30 ml) se le anadi6 acido trifluoro-metanosulf6nico (4,30 ml) y la mezcla se irradi6 en el orno microondas a 120 °C durante 30 minutos. Despues, la reacci6n se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se sec6 con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol a 5% en cloruro de metileno (60% en 4 etapas). HPLC (254 nm): Rt: 3,37
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,31 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 5,37 Hz, 1 H), 6,79 -6,98 (m, 2 H), 6,34 6,36 (m, 1 H), 6,27 (s a, 1 H), 6,21 (s a, 1 H), 5,00 (s a., 2 H), 2,60-2,68 (m, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C15H13F2N5 [M+H]+ 302,1212, encontrado 302,1206.
Etapa�c
N-{N,)-Difluoro-3-[)-TN-metilamino-piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida�
A una soluci6n de {4-[3-(3-amino-2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina (144 mg, 0,48 mmol) en piridina anhidra (0,2 M), se le anadi6 cloruro de 2,5-difluoro-bencenosulfonilo (64 Il, 0,48 mmol) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con NaHC03 acuoso saturado. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se filtr6. El producto se aisl6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol al 5 en cloruro de metileno (58%).
HPLC (254 nm): Rt: 4,73
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,42 (s, 1 H), 10,73 (a, S, 1 H), 8,26 (d, J = 1,47, 1 H), 7,75-7,79 (m, 1 H), 7,10 7,59 (m, 5 H), 6,10 -6,40 (m, 3 H), 2,60 -2,70 (m, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C21 H15F4N502S [M+H]+ 478,0956, encontrado 478,0947.
Actuando de una manera analoga se prepar6 el siguiente analogo de etilaminopiridina:
N-{3-[)-TN-etilamino-piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]-N,)-difluoro-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida�TComp.�nW� 5))
[TI)C,� X� =� CH;� R1,� R),� R5� =� H;� RN� =� etilamino;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� R5'� =� N,5-difluoro-fenilo]
5 HPLC (254 nm): Rt: 5,04 1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = RMN 1H(401 MHz, DMS0-d6) = 13,42 (s, 1 H), 10,74 (s a, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 7,74 -7,78 (m, 1 H), 7,10 -7,60 (m, 5 H), 6,08 -6,40 (m, 3 H), 3,04 -3,18 (m, 2 H), 1,00 -1,07 (t, J = 7,20 Hz, 3H). HRMS (ESI) calc. para C22H17F4N502S [M+H]+ 492,1112, encontrado 492,11 10 Ejemplo�N5 N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}piridin-N-il)propanamida TComp.� nW� 39)� [TI)V,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo;R16� =� etilo]
Metodo� C
15 Etapa� a TNE)-3-Tdimetilamino)-1-T3-nitrofenil)prop-N-en-1-ona Se anadieron 5 g (30 mmol) de 3-nitro-acetofenona en 20 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron 5 ml (38 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal. La mezcla se agit6 a 65 °C durante 3 horas, despues, el disolvente se retir6 a presi6n reducida. El producto en bruto se tritur6 con eter diisopropilico y se recogi6 por filtraci6n, dando 6,5 g del
20 compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 2,97 (s, 3 H) 3,19 (s, 3 H) 5,91 (d, J = 12,08 Hz, 1 H) 7,74 (t, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 11,96 Hz, 1 H) 8,30 -8,37 (m, 2 H) 8,61 (t, J = 1,89 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C11 H12N203 [M+H]+ 221,0921 encontrado 221,0915
Etapa� b
25 3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol
Se disolvieron 2,5 g (11 mmol) de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)prop-2-en-1-ona en 25 ml de etanol y se anadieron 2,3 ml de hidrato de hidrazina a 98% (46 mmol). La soluci6n resultante se someti6 a reflujo en agitaci6n durante 5 horas. Despues, el disolvente se evapor6 y el producto en bruto se disolvi6 con diclorometano y se lav6 con agua. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y el disolvente se retir6 al vacio. Despues, el residuo se
30 disolvi6 con eter diisopropilico y se recogi6 por filtraci6n, dando 2,1 g del compuesto del titulo (98%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 6,93 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,71 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 7,86 (s a, 1 H) 8,14 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 8,61 (t, J = 1,89 Hz, 1 H) 13,12 (s a, 1 H).
MS (ESI)(-) 188 m/z [M-H]-; 248 m/z [M+Ac0H-H]-.
Etapa� c
)-2odo-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol
Se disolvieron 2,1 g (11 mmol) de 3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol en 25 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 2,63 g (11,7 mmol) de N-yodosuccinimida . Despues de 5 horas en agitaci6n a 70 °C, la mayor parte del disolvente se retir6 al vacio, se anadi6 una soluci6n acuosa de tiosulfato s6dico y el producto se extrajo varias veces con diclorometano. Despues, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 para dar, despues de trituraci6n con eter diisopropilico, 2,6 g (74%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 7,79 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 8,08 (s a, 1 H) 8,21 -8,33 (m, 2 H) 8,68 (s, 1 H) 13,62 (s a, 1 H).
MS(ESI)(-) 314 m/z [M-H].
Etapa� d
)-2odo-1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol
Se disolvieron 2 g (6,3 mmol) de 4-yodo-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol en 20 ml de dimetilformamida seca y se anadieron sucesivamente 2,46 g (7,5 mmol) de carbonato de cesio y 0,85 ml (6,3 mmol) de cloruro de p-metoxibencilo. La mezcla de reacci6n se calent6 a 70 °C en agitaci6n durante 5 horas. Despues, se anadi6 agua y el producto se extrajo con diclorometano diclorometano. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y el disolvente se evapor6 a presi6n reducida. Se cristalizador 2,4 g (86%) del compuesto del titulo a partir de una mezcla de dietileterdiisopropileter.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 3,73 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 6,90 -6,95 (m, 2 H) 7,27 -7,34 (m, 2 H) 7,76 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,23 (ddd, J = 8,24, 2,38, 0,98 Hz, 1 H) 8,27 (ddd, J = 7,75, 1,65, 1,10 Hz, 1 H) 8,64 (t, J = 1,89 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C17H14IN303[M+H]+ 436,0153 encontrado 436,0166.
Etapa� h
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridina�
A una soluci6n de 100 mg (0,23 mol) de 4-yodo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol en 16 ml de dioxano y 4 ml de agua, se le anadieron sucesivamente 90 mg (0,46 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina, 52 mg (0,046 mmol) de tetrakis paladio y 150 mg (0,46 mmol) mg de carbonato de cesio. La mezcla se someti6 a radiaci6n por microondas a 120 °C durante 30 minutos, en un vial cerrado hermeticamente. La reacci6n se filtr6 a traves de un lecho de celite y el disolvente se evapor6 a sequedad. Despues, el producto en bruto se reparti6 entre diclorometano y agua, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y el disolvente se retir6 al vacio. Despues de purificaci6n ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3) se obtuvieron 78 mg (88%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 3,74 (s, 3 H) 5,36 (s, 2 H) 6,91 -6,98 (m, 2 H) 7,24 -7,27 (m, 2 H) 7,34 -7,39 (m, 2 H) 7,60 -7,65 (m, 1 H) 7,80 (ddd, J = 7,87, 1,34, 1,16 Hz, 1 H) 8,19 -8,21 (m, 1 H) 8,21 -8,23 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,48 -8,51 (m, 2 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H18N403[M+H]+ 387,1452 encontrado 387,1452.
Metodo� E
Etapa� a
1-6xido� de� )-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridina�
Se disolvieron 100 mg (0,26 mmol) de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina en 3 ml de diclorometano y se anadieron 80 mg (0,52 mmol) de acido m-cloroperbenzoico. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluy6 con el mismo disolvente y se lav6 con hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 para proporcionar, despues de cristalizaci6n en acetato de etilo, 49 mg (47%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 3,74 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,88 -6,98 (m, 2 H) 7,22 -7,29 (m, 2 H) 7,33 -7,39 (m, 2 H) 7,64 -7,71 (m, 1 H) 7,83 (ddd, J = 7,93, 1,34, 1,10 Hz, 1 H) 8,10 -8,17 (m, 2 H) 8,19 -8,24 (m, 2 H) 8,31 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H18N404[M+H]+ 403,1401 encontrado 403,1415.
Etapa� c
N-terc-butil-)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridin-N-amina
5 Se suspendieron 580 mg (1,44 mmol) de 1-6xido de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina en una mezcla de 16 ml de trifluorometilbenceno y 4 ml de diclorometano seco y se anadieron 756 Il de terc-butilamina. A 0 °C, se anadieron 936 mg (7,2 mmol) de anhidrido p-toluensulf6nico. Despues de 6 horas en agitaci6n en las mismas condiciones, el disolvente se retir6 a presi6n reducida, el residuo se reparti6 entre diclorometano y agua, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. Despues, el producto en bruto se purific6 por
10 cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3 19/1), dando 500 mg (75 %) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 1,33 (s, 9 H) 3,74 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,09 (s, 1 H) 6,27 (dd, J = 5,31, 1,40 Hz, 1 H) 6,39 (dd, J = 1,28, 0,67 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,66 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 7,84 (ddd, J = 7,69, 1,46, 1,10 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 5,25, 0,49 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,18 (ddd, J = 8,27, 2,35,
15 0,98 Hz, 1 H) 8,27 (t, J = 1,83 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C26H27N503[M+H]+ 458,2187 encontrado 458,2190.
Metodo� G
Etapa� a
)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-terc-butilpiridin-N-amina
20 Se disolvieron 400 mg (0,87 mmol) de N-terc-butil-4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina en 15 ml de dioxano y se anadieron 4 ml de agua, 227 mg (3,48 mmol) de cinc metalico y 461 (8,7 mmol) de cloruro de amonio. La mezcla se agit6 a 100 °C durante 4 horas, despues se filtr6 a traves de un lecho de silice. El filtrado se evapor6 y el residuo se reparti6 entre diclorometano e hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la fase organica se sec6 y se evapor6, y el residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de
25 silice (CH2Cl2-CH3C0CH3 de 9/1 a 7/3), dando 180 mg (48%) del compuesto del titulo.
HRMS(ESI): calc. para C26H29N50 [M+H]+ 428,2445 encontrado 428,2452.
Etapa� e
1-T3-{)-[N-Tterc-butilamino)piridin-)-il]-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
Se disolvieron 350 mg (0,82 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-N-terc-butil-piridin-2
30 amina en 30 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 110 Il (0,82 mmol) de isocianato de p-trifluorometil-fenilo a la soluci6n resultante. La mezcla se agit6 durante una noche a temperatura ambiente, despues se verti6 en una soluci6n acuosa de hidrogenocarbonato s6dico y extrajo con diclorometano. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 al vacio. El residuo se someti6 a cromatografia sobre una columna de gel de silice (diclorometano-acetona 9/1), proporcionando 302 mg (60%) del compuesto del titulo.
35 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < ppm 1,33 (s, 9 H) 3,75 (s, 3 H) 5,31 (s, 2 H) 6,02 (s, 1 H) 6,26 (dd, J = 5,30, 1,40 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 0,61 Hz, 1 H) 6,88 -6,97 (m, 2 H) 7,00 (ddd, J = 7,86, 1,28, 1,10 Hz, 1 H) 7,27 (t, J = 7,87 Hz, 1 H) 7,31 -7,36 (m, 2 H) 7,47 -7,51 (m, 1 H) 7,55 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,58 -7,69 (m, 4 H) 7,84 (d, J = 5,24 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C34H33F3N602[M+H]+ 615,2690 encontrado 615,2687.
40 Metodo� K
Etapa� d
1-{3-[)-TN-aminopiridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
Se disolvieron 100 mg (0,16 mmol) de 1-(3-{4-[2-(terc-butilamino)piridin-4-il]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)3-[4-(trifluorometil)fenil]urea con 5 ml de acido trifluoroacetico y la soluci6n se agit6 a 70 °C durante 6 horas.
45 Despues, la mezcla se verti6 en agua enfriada con hielo, se neutraliz6 con hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (diclorometano-metanol, de 1% a 10%), dando 63 mg (90%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (mezcla de taut6meros) < ppm 5,83 (s a, 2 H) 6,38 (dd, J = 5,30, 1,40 Hz, 1 H) 6,41 (s a, 1 H) 7,05 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 7,29-8,02 (muchas senales a, 4 H) 7,60 -7,68 (m, 4 H) 7,80 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 8,80-8,98 (m, 1 H) 9,10 (s a., 1 H) 13,28 y 13,15 (2 s a., 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H17F3N60 [M+H]+ 439,1489 encontrado 439,1490.
Etapa� e
5 N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}piridin-N-il)propanamida
Se disolvieron 35 mg (0,08 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)-fenil]urea en 2 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron consecutivamente 27 Il (0,16 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 14 Il de cloruro de propionilo (0,16 mmol). La mezcla se agit6 durante una noche a temperatura ambiente, despues se verti6 en hidrogenocarbonato s6dico acuoso, se extrajo con diclorometano, se sec6 sobre sulfato s6dico y se
10 evapor6. Sin ninguna purificaci6n adicional, el producto se disolvi6 de nuevo con 10 ml de metanol y se anadieron 5 ml de trietilamina. Despues de 7 horas a temperatura ambiente, el disolvente se retir6 al vacio, el residuo se reparti6 entre diclorometano y agua, se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. Despues de trituraci6n con eter dietilico, se recogieron 30 mg (77%) del compuesto del titulo por filtraci6n.
15 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (mezcla de taut6meros) < = 1,03 (t, J = 7,6, 3 H), 2,31-2,41 (c, J = 7,6, 2 H), 6,85-6,91 (m, 1 H), 7,00-7,09 (m, 1 H), 7,23-7,56 (3 m, 3 H), 7,59-7,67 (m, 4 H), 8,09-8,18 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 5,3, 1 H), 8,738,91 (m, 1 H), 8,97-9,11 (m, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 13,38 y 13,25 (2 s a, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C25H21F3N602[M+H]+ 495,1751 encontrado 495,1746.
Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
20 N-Metil-N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}piridin-N-il)propanamida�TComp.� nW�)4)
[TI)V,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo;R16�=�isopropilo]
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,03 -1,08 (m, 6 H) 2,67 -2,79 (m, 1 H) 6,83 -6,89 (m, 1 H) 6,99 -7,08 (m, 1 H) 25 7,20-7,57 (m, 3 H) 7,58 -7,67 (m, 4 H) 7,81 (s a., 1 H) 8,10-8,21 (m, 3 H) 8,80 (s a, 1 H) 9,04 (s a, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C26H24F3N602[M+H]+ 509,1908 encontrado 509,1896.
Ejemplo�N) )-Hidroxi-N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}piridin-N-il)butanamida� 30 TComp.�nW�)3) [TI)V,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo;R16� =� 3-hidroxipropilo]
Metodo� K
Etapa� e
Se disolvieron 30 mg (0,068 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
5 en 2 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron 15 Il (0,34 mmol) de �-butirolactona seca. La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0 °C y se anadieron gota a gota una soluci6n de 680 Il (0,68 mmol) de sal s6dica de hexametildisilazano 1 M en, THF en 2 ml del mismo disolvente. La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 6 horas y a temperatura ambiente durante una noche, despues se reparti6 entre diclorometano y agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto en bruto final se purific6 por HPLC preparativa en condiciones de fase inversa (eluyente
10 basico), dando 20 mg (59%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6)(mezcla de taut6meros) < = 13,39-13,25 (2 s a, 1H), 10,34 (s, 1 H); 9,05 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,13-8,18 (m, 2H), 8,13 y 7,82 (2 s a, 1 H), 7,58-7,68 (m, 4H), 7,22-7,56 (3 m, 3 H) 7,04 (m, 1H), 6,85 (m, 1 H), 4,45 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,39 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,69 (tt, J = 6,59, 6,59 Hz, 2H).
HRMS(ESI): calc. para C26H24F3N603[M+H]+ 525,1857 encontrado 525,1856.
15 Ejemplo�N9
1-T3-{)-[N-TMetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
[TI)E,� X� =� CH;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� metilamino;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
Metodo�C
20 Etapa� h
N-Fluoro-)-[1-[)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridina�
Se disolvi6 1 g (2,3 mmol) de 4-yodo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 27) en una mezcla de 20 ml de dioxano y 5 ml de agua en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadieron 750 mg (2,3 mmol) de carbonato de cesio, 350 mg (0,3 mmol) de tetrakis paladio y 486 mg (3,45 mmol) de acido 2
25 fluoro-piridilbor6nico y la reacci6n se agit6 a 100 °C durante 4 horas. Despues, la mezcla se filtr6 a traves de un lecho de silice y el filtrado se evapor6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 de nuevo con diclorometano y se lav6 con agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. Se cristalizaron 680 mg (73%) del compuesto del titulo en eter dietilico.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,74 (s, 3 H) 5,36 (s, 2 H) 6,91 -6,99 (m, 2 H) 7,16 -7,18 (m, 1 H) 7,34 -7,39 (m,
30 2 H) 7,45-7,48 (m, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,79, 7,81 Hz, 1 H) 7,78 -7,83 (m, 1 H) 8,15 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,20 -8,28 (m, 2 H) 8,43 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H18FN403[M+H]+ 405,1358 encontrado 405,1369.
Metodo� E
Etapa� c1
35 )-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]-N-metilpiridin-N-amina
Se disolvieron 500 mg (1,24 mmol) de 2-fluoro-4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina en una mezcla de 6 ml de metilamina a 40% en agua y 12 ml de dioxano, y la mezcla se someti6 a radiaci6n por microondas a 130 °C durante 2 horas, en un vial cerrado hermeticamente. Despues, el disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se
40 evapor6. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2CI2-CH3C0CH3 9/1), dando 300 mg (58 %) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,70 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,29 - 6,31 (m, 1 H) 6,34 (dd,
J = 5,25, 1,46 Hz, 1 H) 6,40 (c, J = 4,60 Hz, 1 H) 6,85 -6,97 (m, 2 H) 7,33 -7,38 (m, 2 H) 7,65 (t, J = 8,06, 1 H) 7,83 (dt, J = 1,2, 8,1 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,16 -8,21 (m, 1 H) 8,27 (t, J = 1,89 Hz, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C23H21N503[M+H]+ 416,1717 encontrado 416,1720. Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes intermedios:
N-etil-)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridin-N-amina
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,07 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,13 -3,23 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,29 6,35 (m, 2 H) 6,44 (s a., 1 H) 6,90 -6,98 (m, 2 H) 7,32 -7,38 (m, 2 H) 7,64 (t, J = 8,05, 1 H) 7,84 (dt, J = 7,90, 1,24 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,17 -8,21 (m, 1 H) 8,26 (t, J = 1,89 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C24H23N503[M+H]+ 430,1874 encontrado 430,1877.
N'-{)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]piridin-N-il}-N,N-dimetiletano-1,N-diamina
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,23 (s a, 6 H) 2,45 (s a, 2 H) 3,31 (s a, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,32 -6,38 (m, 3 H) 6,89 -6,96 (m, 2 H) 7,30 -7,39 (m, 2 H) 7,62 -7,68 (m, 1 H) 7,84 (dt, J = 7,96, 1,21 Hz, 1 H) 7,90 (m, J = 5,86 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,19 (ddd, J = 8,21, 2,35, 1,04 Hz, 1 H) 8,25 (t, J = 1,89 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C26H28N603[M+H]+ 473,2296 encontrado 473,2304.
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]-N-TN-metoxietil)piridin-N-amina
HRMS(ESI): calc. para C25H25N504[M+H]+ 460,1980 encontrado 460,1964.
Metodo� G Etapa� a )-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-metilpiridin-N-amina
Se disolvieron 300 mg (0,72 mmol) de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina en una mezcla de 20 ml de dioxano y 4 ml de agua y se anadieron 381 mg (7,2 mmol) de cloruro de amonio y 190 mg (2,9 mmol) de cinc metalico. La reacci6n se mantuvo a 100 °C en agitaci6n durante 6 horas. Despues, la mezcla se filtr6 a traves de un lecho de silice y el disolvente se retir6 al vacio. El residuo se reparti6 entre diclorometano y agua, se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 de nuevo, dando, despues de trituraci6n con eter dietilico, 260 mg (93%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,68 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,04 (s a, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 6,24 -6,31 (m, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 6,33 (dd, J = 5,37, 1,46 Hz, 1 H) 6,44 -6,53 (m, 2 H) 6,70 (t, J = 1,83 Hz, 1 H) 6,90 -6,94 (m, 2 H) 6,94 -6,98 (m, 1 H) 7,27 -7,32 (m, 2 H) 7,83 (dd, J = 5,31, 0,43 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C23H23N50 [M+H]+ 386,1986 encontrado 386,1991.
Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes intermedios:
)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-metilpiridin-N-amina
rendimiento de 77%.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,03 -1,10 (m, 3 H) 3,09 -3,21 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,04 (s, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 6,27 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 6,32 (d, J = 1,46 Hz, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 6,47 (dt, J = 8,88, 1,30 Hz, 1 H) 6,49 -6,52 (m, 1 H) 6,70 (t, J = 1,89 Hz, 1 H) 6,90 -7,00 (m, 3 H) 7,24 -7,35 (m, 2 H) 7,82 (dd, J = 5,13, 0,73 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C24H25N50 [M+H]+ 400,2132 encontrado 400,2141.
N'-{)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]piridin-N-il}-N,N-dimetiletano-1,N-diamina
rendimiento de 74%. HRMS(ESI): calc. para C26H30N60 [M+H]+ 443,2554 encontrado 443,2555.
)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-TN-metoxietil)piridin-N-amina
rendimiento de 54%.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,15-3,21 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,37-3,42 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,04 (s a, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 6,32 (dd, J = 5,37, 1,22 Hz, 1 H) 6,34-6,41 (m, 2 H) 6,47 (dt, J = 7,60, 1,14 Hz, 1 H) 6,50 (ddd, J = 7,96, 2,23, 0,92 Hz, 1 H) 6,70 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,90 -6,99 (m, 3 H) 7,28 -7,32 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C25H27N502[M+H]+ 430,2238 encontrado 430,2242.
Metodo� G Etapa� e 1-T3-{1-T)-metoxibencil)-)-[N-Tmetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
5 Se disolvieron 250 mg (0,65 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina en 10 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 92 Il de fenilisocianato de p-trifluorometilo. La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, se verti6 en hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con diclorometano. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice CH2Cl2-CH3C0CH3; de 9/1 a 8/2), dando 234 mg
10 (63%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,69 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,31 (s, 1 H) 6,29 -6,35 (m, 2 H) 6,94 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,00 (dt, J = 7,75, 1,25 Hz, 1 H) 7,26 (m, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,47 -7,55 (m, 2 H) 7,58 -7,69 (m, 4 H) 7,87 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C31H28F3N602[M+H]+ 573,2221 encontrado 573,2216.
15 Actuando de una manera analoga, se obtuvieron las siguientes ureas:
1-T3-{)-[N-Tetilamino)piridin-)-il]-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
rendimiento de 58%.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,06 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,09 -3,21 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,28 6,35 (m, 3 H) 6,91 -6,96 (m, 2 H) 6,97 -7,03 (m, 1 H) 7,26 (t, J = 7,87 Hz, 1 H) 7,30 -7,37 (m, 2 H) 7,48 -7,54 (m, 2
20 H) 7,58 -7,68 (m, 4 H) 7,82 -7,87 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C32H30F3N602[M+H]+ 587,2377 encontrado 587,2374.
1-{3-[)-TN-{[N-Tdimetilamino)etil]amino}piridin-)-il)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)
Ttrifluorometil)fenil]urea
rendimiento de 50%
25 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,16-2,23 (m, 6H) 2,41-2,53 (m, 2 H) 3,21-3,37 (m, 2H) 3,74 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,27 (s a, 1 H) 6,35 (dd, J = 5,31, 1,28 Hz, 1 H) 6,37 (s, 1 H) 6,91 -6,96 (m, 2 H) 6,96 -7,01 (m, 1 H) 7,26 (t, J = 7,87
Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,48 -7,52 (m, 1 H) 7,52 -7,54 (m, 2 H) 7,58 -7,67 (m, 4 H) 7,86 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C34H34F3N702[M+H]+ 630,2799 encontrado 630,2822.
30 Metodo� M Etapa� a Se disolvieron 1-(3-{4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea 200 mg (0,35 mmol) de 1-(3-{1-(4-metoxibencil)-4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea con 10 ml de acido trifluoroacetico y la soluci6n se agit6 a 70 °C durante 6 horas. Despues, el disolvente se evapor6 y el
35 residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con hidrogenocarbonato s6dico acuoso. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 de nuevo, proporcionando, despues de trituraci6n con eter dietilico, 100 mg (63%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (mezcla de taut6meros) < = 13,13 y 13,26 (2s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 7,77 y 8,04 (2s a, 1 H), 7,86 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 4H), 7,43-7,58 (3 m, 3 H) 7,28 (m, 1H), 6,21-6,42 (m, 3H),
40 2,68 (d, J = 4,88 Hz, 3H).
HRMS(ESI): calc. para C23H20F3N60 [M+H]+ 453,1645 encontrado 453,1638.
Actuando de una manera analoga, se obtuvieron los siguientes compuestos:
1-T3-{)-[N-Tetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea [TI)E,� X� =� CH;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� etilamino;� 2� =� H; R5 = )-trifluorometilfenilo]
5 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,06 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 3,15 (dc, J = 7,08,12,69 Hz, 2 H) 6,30 (t, J = 4,64 Hz, 1 H) 6,33 -6,38 (m, 2 H), 7,03-7,08 (m, 1 H) 7,25-7,42 (m, 1 H) 7,44-7,59 (2m, 2H) 7,56-7,69 (m, 4H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,75 y 8,03 (2s a, 1 H) 8,91 y 8,82 (2s a, 1 H) 9,11 y 9,05 (2 s a, 1 H) 13,13 y 13,26 (2s a, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C24H21F3N60 [M+H]+ 467,1802 encontrado 467,1808.
1-{3-[)-TN-{[N-Tdimetilamino)etil]amino}piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea 10 [TI)E,� X� =� CH;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� TN-dimetilamino)etilamino;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometilfenilo]
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (senales seleccionadas) (mezcla de taut6meros) < = 2,12 (s, 6H), 2,34 (t, J = 6,71, 2H), 3,22 (c, J = 6,23 Hz, 2H), 6,16 (t, J = 5,37, 1 H), 6,37 (dd, J = 5,25, 1,22, 1 H), 6,39-6,45 (s a., 1 H), 7,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,59-7-67 (m, 4H), 7,86 (d, J = 5,19 Hz, 1H), 13,25 y 13,12 (2 s a., 1 H).
15 HRMS(ESI): calc. para C26H26F3N70 [M+H]+ 510,2224 encontrado 510,2226. Ejemplo�34 N,5-difluoro-N-T3-{)-[N-Tmetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)bencenosulfonamida� [TI)C,� X� =� CH;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� metilamino;� R5'� =� N,5-difluorofenilo]
20 Metodo� G Etapa� c N,5-difluoro-N-T3-T1-T)-metoxibencil)-)-[N-Tmetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)bencenosulfonamida
Se disolvieron 250 mg (0,65 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 29) en 10 ml de piridina seca y se anadieron 87 Il de cloruro de 2,525 difluorobencensulfonilo. La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se verti6 en
hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con diclorometano. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 al vacio. Despues, el residuo se disolvi6 con eter dietilico, dando 300 mg del compuesto del titulo (82%).
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,66 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 6,19 (dd, J = 5,25, 1,34 Hz, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 6,30 (m, J = 3,30 Hz, 1 H) 6,90 -6,97 (m, 2 H) 7,03-7,10 (m, 2 H) 7,19-7,25 (m, 2 H) 7,28 -7,34 (m, 2 5 H) 7,44-7,60 (m, 3 H) 7,81 (d, J = 5,25,1 H) 8,07 (s, 1 H) 10,78 (s a, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C29H25F2N503S[M+H]+562,1719 encontrado 562,1727.
Actuando de una manera analoga tambien se obtuvo la siguiente sulfonamida intermedia:
N,5-difluoro-N-{3-[1-T)-metoxibencil))-{N-[TN-metoxietil)amino]piridin-)-il}-1H-pirazol-3il]fenil}bencenosulfonamida
10 Rendimiento de 86% 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,23 (s, 3 H) 3,27-3,42 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 6,16 (dd, J = 5,31, 1,40 Hz, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 6,34 -6,40 (m, 1 H) 6,91 -6,95 (m, 2 H) 7,02 -7,10 (m, 2 H) 7,19 -7,24 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,29 -7,33 (m, 2 H) 7,45 - 7,58 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 10,77 (s, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C31H29F2N504S[M+H]+ 606,1981 encontrado 606,1988.
15 Metodo� M Etapa� a N,5-difluoro-N-T3-{)-[N-Tmetilamino)piridin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)bencenosulfonamida�
Se disolvieron 300 mg (0,53 mmol) de 2,5-difluoro-N-(3-{1-(4-metoxibencil)-4-[2-(metilamino)-piridin-4-il]-1H-pirazol3-il}fenil)bencenosulfonamida en 10 ml de acido trifluoroacetico y la mezcla se calent6 a 70 °C en agitaci6n durante 4
20 horas. Despues, el disolvente se retir6 al vacio, el residuo se reparti6 entre diclorometano y una soluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato s6dico. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad. El producto en bruto se purific6 finalmente por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3; de 9/1 a 8/2), dando 47 mg (20%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (mezcla de taut6meros) < = 13,14 y 13,25 (2s a, 1H), 10,78 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 25 7,81 (m, 1 H) 7,44-7,60 (m, 3 H) 7,05-7,39 (varios m, 4H), 6,26-6,30 (m, 3H), 2,66 (d, J = 4,88 Hz, 3H).
HRMS(ESI): calc. para C21H17F2N502S[M+H]+ 442,1144 encontrado 442,1156.
Actuando de una manera analoga tambien se obtuvo la siguiente sulfonamida:
N,5-Difluoro-N-[3-T)-TN-[TN-metoxietil)amino]piridin-)-il)-1H-pirazol-3-il)fenil]bencenosulfonamida [TI)C,� X� =� CH;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� TN-metoxi)etilamino;� R5'� =� N,5-difluorofenilo]
30 Rendimiento de 33% 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) (senales seleccionadas) < = 13,14 y 13,25 (2s, 1H), 10,78 (s a, 1H), 7,0-8,0 (varios m, 8H), 3,33 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,24 (s, 3H). HRMS(ESI): calc. para C23H21 F2N503S[M+H]+ 486,1406 encontrado 486,1396. 35
Ejemplo�31 1-{3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)-fenil]urea� TComp.� nW31) [TI)E,� X� =� N;� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� RN� =� NHN;� 2� =� H;� R5� =� )-trifluorometilfenilo] 5 Metodo�C
Etapa� i
3-T3-nitrofenil)-)-[Ttrimetilsilil)etinil]-1H-pirazol
Se disolvieron 415 mg (1,32 mmol) de 4-yodo-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 27), en 15 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron consecutivamente 494 Il (3,42 mmol) de trietilamina, 10 80 mg (0,106 mmol) de dicloruro de paladio (II)-bis(trifenilfosfina), 26 mg (0,166 mmol) de yoduro cuproso y 406 Il (2,9 mmol) de trimetilsililacetileno en una atm6sfera de nitr6geno. La reacci6n se someti6 a reflujo en agitaci6n durante 4 horas. Despues, el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se disolvi6 de nuevo con diclorometano y se lav6 con agua . La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6, proporcionando, despues de trituraci6n con eter diisopropilico, 300 mg (80%) del compuesto del titulo, que se emplearon para la siguiente etapa sin ninguna
15 purificaci6n adicional.
Etapa� j
)-Etinil-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol
Se suspendieron 300 mg (1,05 mmol) de 3-(3-nitrofenil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-1H-pirazol en 60 ml de metanol, se anadieron 120 mg (2,1 mmol) de fluoruro potasico y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante una noche.
20 Despues de este periodo, el disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con agua. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3 9/1), dando 150 mg (67%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 4,37 (s, 1 H) 7,78 (t, J = 7,93 Hz,1 H) 8,24 (d, J = 8,30 Hz,1 H)) 8,26-8,29 (m, 1H) 25 8,47 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 13,50 (s a, 1 H). MS(ESI)(-) 212 m/z [M-H].
Etapa� l
1-[3-T3-Nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]etanona
A una soluci6n de 350 mg (1,6 mmol) de 4-etinil-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol en una mezcla de 50 ml de dioxano y 0,5 ml (28 mmol) de agua,se le anadieron 0,5 ml (6,5 mmol) de acido trifluoroacetico. La reacci6n se calent6 a 100 °C en
30 agitaci6n durante 2 horas.El disolvente organico se retir6 al vacio a presi6n reducida y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad, proporcionando, despues de trituraci6n con eter dietilico, 251 mg (68%) del compuesto del titulo. 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,47 (s, 3 H) 7,70 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 8,22 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 8,64 (s a, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 13,67 (s a, 1 H).
35 HRMS(ESI): calc. para C11H9N303 [M+H]+ 232,0717 encontrado 232,0719.
Protecci6n� de� pirazol4
1-[1-T)-Metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]etanona
Se disolvieron 320 mg (1,39 mmol) de 1-[3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]etanona con 15 ml de dimetilformamida seca y 540 mg (1,66 mmol) de carbonato de cesio y se anadieron 189 Il (1,39 mmol) de cloruro de p-metoxibencilo. La
40 mezcla de reacci6n se mantuvo a 70 °C en agitaci6n durante 8 horas. Despues, el disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (ciclohexano-acetato de etilo; de 4/1 a 3/2), dando 470 mg (97%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,44 (s, 3 H) 3,74 (s a., 3 H) 5,34 -5,37 (m, 2 H) 6,91 -6,97 (m, 2 H) 7,31 -7,37 (m, 2 H) 7,69 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,14 -8,19 (m, 1 H) 8,23 (ddd, J = 8,21, 2,41, 1,10 Hz, 1 H) 8,58 -8,60 (m, 1 H) 8,80 (s, 1H).
HRMS(ESI): calc. para C19H17N304[M+H]+ 352,1292 encontrado 352,1308.
Metodo�C
Etapa� m
TNE)-3-Tdimetilamino)-1-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]prop-N-en-1-ona
Se disolvieron 460 mg (1,3 mmol) de 1-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-etanona en 25 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron 15 ml de dimetilformamida di-terc-butilacetal (62 mmol) a la soluci6n resultante. La reacci6n se calent6 a 70 °C en agitaci6n durante 6 horas. Despues, el disolvente se evapor6 al vacio y el residuo se diluy6 con diclorometano y se lav6 con agua. La capa organica se sec6 finalmente sobre sulfato s6dico y se evapor6, dando 500 mg (96%) del compuesto del titulo en forma de un aceite.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,65-3,12 (m, 6H) 3,73 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 5,47 (d, J = 12,33 Hz, 1 H) 6,89 6,97 (m, 2 H) 7,27 -7,36 (m, 2 H) 7,58 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,15 -8,23 (m, 2 H) 8,50 (s, 1 H) 8,67 -8,71 (m, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C22H22N404[M+H]+ 407,1714 encontrado 407,1724.
Etapa� n
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]pirimidin-N-amina
Se disolvieron 450 mg (1,1 mmol) de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]prop2-en-1-ona en 10 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 1,2 g (6,66 mmol) de carbonato de guanidina y 910 mg (6,66 mmol) de carbonato potasico. Despues de 16 horas a 120 °C, el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con agua. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3 9/1), dando 300 mg (68%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,74 (s, 3 H) 5,36 (s, 2 H) 6,42 (s, 2 H) 6,52 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,68 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,07 (ddd, J = 7,81, 1,59, 1,10 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,21 (ddd, J = 8,24, 2,38, 0,98 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,49 (t, J = 1,89 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C21H18N603 [M+H]+ 403,1513 encontrado 403,1509.
Metodo� G
Etapa� a
)-T3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]pirimidin-N-amina
Se disolvieron 1,6 g (3,98 mmol) de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina en una mezcla de 100 ml de dioxano y se anadieron sucesivamente 30 ml de agua y 2,12 g (40 mmol) de cloruro de amonio y 1,05 g (16 mmol) de cinc metalico. La mezcla de reacci6n se agit6 a 100 °C durante 6 horas. Despues, la suspensi6n se filtr6 a traves de un lecho de silice y el filtrado se evapor6. El residuo se reparti6 entre diclorometano e hidrogenocarbonato s6dico acuoso, se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 de nuevo, dando 1 g (67%) del compuesto del titulo.
HRMS(ESI): calc. para C21H20N60 [M+H]+ 373,1772 encontrado 373,1771.
Etapa� e
1-{3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)fenil]urea
Se disolvi6 1 g (2,7 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina en 290 ml de dimetilformamida seca y se anadieron 386 Il de fenilisocianato de p-trifluorometilo . Despues, la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se verti6 en hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con diclorometano. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2C12-CH3C0CH3; de 9/1 a 8/2), proporcionando 800 mg (53%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,74 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 6,42 -6,47 (m, 2 H) 6,93 6,96 (m, 2 H) 7,10 (dt, J = 7,69, 0,92 Hz, 1 H) 7,32 -7,36 (m, 2 H) 7,60 -7,68 (m, 4 H) 8,04 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C29H24F3N702 [M+H]+ 560,2017 encontrado 560,2004.
Metodo� M
Etapa� a
1-{3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[)-Ttrifluorometil)-fenil]urea�
Se disolvieron 800 mg (1,4 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4
5 (trifluorometil)fenil]urea en 20 ml de acido trifluoroacetico y la mezcla se agit6 a 70 °C durante 4 horas. Despues, el disolvente se retir6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con hidrogenocarbonato s6dico. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6. El producto se purific6 finalmente por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH30H; de 99/1 a 95/5), dando 450 mg (73%) del compuesto del titulo.
10 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 6,39 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 6,45 (s a, 2H), 7,15 (d, J = 7,57 Hz, 1H) 7,27-7,70 (varios m, 7H), 7,96 y 8,18 (2s, 1H, taut6meros), 8,05 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 8,90 (2s, 1H, taut6meros) 9,10 (2s, 1H, taut6meros),13,23 y 13,33 (2s, 1 H taut6meros).
HRMS(ESI): calc. para C21 H 16F3N70 [M+H]+ 440,1441 encontrado 440,1436.
Ejemplo�3N
15 N-T)-{3-[3-T{[)-Ttrifluorometil)fenil]carbonil}amino)fenil]-1H-pirazol-)-il}pirimidin-N-il)acetamida TComp.� nW3N)� [TI)�,� R1,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� m� =� 4;� A� =� NHC0NH;� R5� =� )-trifluorometilfenilo;R16�=�metil]
Metodo� �
Etapa� d
20 Se disolvieron 144 mg (0,33 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea en 10 ml de tetrahidrofurano seco y se anadieron consecutivamente 226 Il (1,32 mmol) de N,N-diisopropil-Netilamina y 94 Il de cloruro de acetilo. Despues de 8 horas a temperatura ambiente, el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con una soluci6n acuosa de hidrogenocarbonato s6dico. El residuo se disolvi6 de nuevo con 10 ml de metanol y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues, el
25 disolvente se evapor6 y el producto en bruto se purific6 por HPLC preparativa (CH2Cl2-etanol 9/1), dando 79 mg (50%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,13 (s, 3 H) 6,95 (m, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,60 -7,67 (m, 7 H) 8,21 (2s, 1H, taut6meros) 8,44 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,91 (2s, 1H, taut6meros) 9,10 (2s, 1 H, taut6meros) 10,26 (s, 1 H) 13,39 13,40 (2s, 1 H, taut6meros).
30 HRMS(ESI): calc. para C23H18F3N702 [M+H]+ 482,1547 encontrado 482,1540.
Ejemplo�33
N-{3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,5-difluorobenceno-sulfonamida� TComp.� nW� 3))
[TI)A,� X� =� N;� R3,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� RN� =� NHN;� A=� -NHS0N-; R5 = N,5-difluorofenilo] Metodo� G Etapa� c N-T3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]fenil)-N,5-difluorobencenosulfonamida�
Se disolvieron 175 mg (0,47 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina con 10
5 ml de piridina seca y se anadieron 63 Il de cloruro 2,5-difluorobenzensulfonilo con agitaci6n. La soluci6n se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la reacci6n se verti6 en hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice CH2Cl2-CH3C0CH3; de 9/1 a 8/2), dando 80 mg (31%) del compuesto del titulo.
10 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,74 (s, 3 H) 5,29 (s, 2 H) 6,12 (d, J = 5,13 Hz,1 H) 6,45 (s, 2 H) 6,90 -6,97 (m, 2 H) 7,12-7,19 (m, 2H) 7,24 -7,35 (m, 4 H) 7,47-7,60 (m, 3H) 7,97 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 10,79 (s, 1 H). HRMS(ESI): calc. para C27H22F2N603S [M+H]+ 549,1515 encontrado 549,1520.
Metodo M
Etapa� a
15 N-{3-[)-TN-aminopirimidin-)-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,5-difluorobenceno-sulfonamida
Se disolvieron 80 mg (0,14 mmol) de N-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2,5difluorobencenosulfonamida en 5 ml de acido trifluoroacetico y la soluci6n resultante se calent6 a 70 °C en agitaci6n durante 2 horas. el disolvente se retir6 al vacio y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6, dando,
20 despues de trituraci6n con eter dietilico, 10 mg (17%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 6,19 (s a, 1 H) 6,43 (s a, 2 H) 7,10-8,18 (varios m, 9H), 10,79 y 10,92 (2s, 1H, taut6meros), 13,24 y 13,30 (2s,1H, taut6meros).
HRMS(ESI): calc. para C19H14F2N602S [M+H]+ 429,0940 encontrado 429,0945.
Ejemplo�3)
25 N-T3-{)-[N-Tetilamino)pirimidin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,5-difluorobencenosulfonamida� TComp.� nW55) TI)A,� X� =� N;� R3,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� RN� =� etilamino;� A� =� -NHS0N-; R5 = N,5-difluorofenilo]
Metodo�C
Etapa� o
30 1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-)-T),),5,5-tetrametil-1,3,N-dioxaborolan-N-il)-1H-pirazol
Se disolvi6 1 g (2,3 mmol) de 4-yodo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 27) en 20 ml de tolueno seco y se anadieron sucesivamente 3,18 ml de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (23 mmol), 20 mg (0,08 mmol) de complejo cloruro de paladio (II) diacetonitrilo, 80 mg (0,005 mmol) de S-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo) y 774 Il (5,7 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacci6n
35 se someti6 a irradiaci6n en un vial cerrado hermeticamente a 90 °C durante 30 minutos. Despues, la mezcla se filtr6 a traves de un lecho de silice y el filtrado se evapor6 al vacio. El residuo se recogi6 con diclorometano, se lav6 con agua y la capa organica se sec6 sobre sulfato de paladio y se evapor6 de nuevo. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3 1%), proporcionando 800 mg (80%) del compuesto del titulo, se cristaliz6 en eter dietilico.
40 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,28 (s, 12 H) 3,73 (s, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6,75 -7,05 (m, 2 H) 7,26 -7,36 (m, 2 H) 7,67 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,17 (ddd, J = 8,24, 2,38, 0,98 Hz, 1 H) 8,25 -8,37 (m, 1 H) 8,91 (t, J = 1,95 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C23H26BN305 [M+H]+ 435,2075 encontrado 435,2066.
Etapa� p
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]-N-Tmetilsulfanil)-pirimidina
5 Se disolvieron 2,6 g (6 mmol) de 1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol en una mezcla de 520 ml de dioxano y 130 ml de agua en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadieron consecutivamente 709 Il (6 mmol) de 2-metilthio-4-cloro-pirimidina, 3,9 g (12 mmol) de carbonato de cesio y 650 mg (0,6 mmol) de tetrakis paladio a la soluci6n de reacci6n con agitaci6n. La mezcla de reacci6n se calent6 a 100 °C durante 6 horas, despues se filtr6 a traves de un lecho de silice y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se
10 reparti6 entre diclorometano y agua, la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad. El producto en bruto final se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (ciclohexanoacetato de etilo; de 9/1 a 4/1), dando 2,3 g (88%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,16 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,87 -6,96 (m, 2 H) 7,18 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 7,28 -7,39 (m, 2 H) 7,66 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,94 (dt, J = 7,99, 1,13 Hz, 1 H) 8,21 (ddd, J = 8,24, 2,38, 1,10 Hz, 1
15 H) 8,31 (t, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,47 (d, J =5,25 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H19N503S [M+H]+ 434,1282 encontrado 434,1278.
Metodo� �
Etapa� a
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]-N-Tmetilsulfonil)-pirimidina
20 Se disolvieron 2,3 g (5 mmol) de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(metilsulfanil)pirimidina con 50 ml de diclorometano seco y se anadieron 2,24 g (10 mmol) de acido m-cloroperbenzoico a 77% a la soluci6n resultante. La reacci6n se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas con agitaci6n, despues se diluy6 con el mismo disolvente y se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato s6dico. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con eter diisopropilico y se recogi6
25 por filtraci6n, dando 2,2 g (95%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,05 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 5,38 (s, 2 H) 6,86 -7,03 (m, 2 H) 7,24 -7,44 (m, 2 H) 7,66 (t, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 7,89 -8,06 (m, 1 H) 8,23 (ddd, J = 8,24, 2,38, 1,10 Hz, 1 H) 8,31 (t, J = 1,95 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,87 (d, J = 5,37 Hz, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C22H19N505S [M+H]+ 466,1180 encontrado 466,1168.
30 Metodo�F
Etapa� b
N-etil-)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]pirimidin-N-amina
Se disolvieron 450 mg (0,97 mmol) de 4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(metilsulfonil)pirimidina en una mezcla de 10 ml de dioxano y 5 ml de etilamina a 70% en agua. La soluci6n resultante se someti6 a
35 irradiaci6n de microondas en un vial cerrado hermeticamente a 140 °C durante 45 minutos. Despues, el disolvente se retir6 y el residuo se reparti6 entre diclorometano e hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 a sequedad. Se obtuvieron 391 mg (94%) del compuesto del titulo por trituraci6n con eter dietilico.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 0,77 -1,05 (m, 3 H) 2,83 -3,18 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,60 (s a, 1 H)
40 6,86 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 6,91 -6,98 (m, 2 H) 7,30 -7,38 (m, 2 H) 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 5,00 Hz, 1 H) 8,21 (ddd, J = 8,21, 2,41, 0,98 Hz, 1 H) 8,39 (s a, 1 H) 8,46 (s a, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C23H22N603 [M+H]+ 431,1826 encontrado 431,1811.
Actuando de una manera analoga, se obtuvo el siguiente intermedio:
)-[1-T)-metoxibencil)-3-T3-nitrofenil)-1H-pirazol-)-il]-N-T1-metilpiperidin-)-il)pirimidin-N-amina
45 (Se realiz6 radiaci6n de microondas a 130 °C durante 1 h. Rendimiento: 81%)
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,19-1,95 (varios m, 4H) 2,05-2,82 (varios m, 7H) 3,21-3,69 (m, 1H) 3,74 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,65 (s a, 1 H) 6,86 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 6,91 -6,97 (m, 2 H) 7,31 -7,39 (m, 2 H) 7,68 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,99 (s a, 1 H) 8,19 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,22 (ddd, J = 8,18, 2,26,1,04 Hz, 1 H) 8,33 (s a, 1 H) 8,45 (s a, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C27H29N703 [M+H]+ 500,2405 encontrado 500,2387.
Metodo� G Etapa� a )-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-etilpirimidin-N-amina
Se disolvieron 391 mg (0,91 mmol) de N-etil-4-[1-(4-metoxibencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina en una mezcla de 20 ml de dioxano y 4 ml de agua. Despues, se anadieron 239 mg (3,64 mmol) de cinc metalico y 485 mg (9,1 mmol) de cloruro de amonio a la soluci6n de reacci6n. La reacci6n se realiz6 a 100 °C en agitaci6n durante 5 horas. Despues, la suspensi6n se filtr6 a traves de un lecho de silice y el filtrado se evapor6 al vacio. El residuo se reparti6 entre diclorometano e hidrogenocarbonato s6dico acuoso y la capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se concentr6 para dar un producto en bruto que se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3; de 9/1 a 7/3), proporcionando 340 mg (93%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,08 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,20 -3,29 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,08 (s a, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,51 -6,58 (m, 2 H) 6,70 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 6,87 (t, J = 5,74 Hz, 1 H) 6,91 -6,96 (m, 2 H) 7,01 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 2 H) 8,03 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,21 (s a, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C23H24N60 [M+H]+ 401,2085 encontrado 401,2093.
Actuando de una manera analoga, se obtuvo el siguiente intermedio:
)-[3-T3-aminofenil)-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-)-il]-N-T1-metilpiperidin-)-il)pirimidin-N-amina
Rendimiento: 82% 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,39-1,53 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 5,07 (s a, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,34 (s a, 1 H), 6,68-6,80 (m, 4H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,09-8,19 (s a, 1H).
HRMS(ESI): calc. para C27H31N70 [M+H]+ 470,2663 encontrado 470,2668.
Etapa� c N-T3-{)-[N-Tetilamino)pirimidin-)-il]-1-T)-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,5-difluorobencenosulfonamida�
Se disolvieron 340 mg (0,85 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-N-etilpirimidin-2-amina en 10 ml de piridina seca y se anadieron 114 Il (0,85 mmol) de cloruro de 2,5-difluorobenzensulfonilo. La soluci6n resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla se verti6 en hidrogenocarbonato s6dico acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa organica se sec6 finalmente sobre sulfato s6dico y se evapor6, dando 450 mg (91%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 0,98 (s a, 3 H) 3,10 (s a, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,24 (s a, 1 H) 6,86 (t, J = 5,37 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,10 -7,20 (m, 2 H) 7,23-7,28 (m, 2H) 7,32 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,45 -7,61 (m, 3 H) 8,02 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,27 (s a, 1 H) 10,78 (s, 1 H).
HRMS(ESI): calc. para C29H26F2N603S [M+H]+ 577,1828 encontrado 577,1821.
Actuando de una manera analoga, se obtuvo el siguiente intermedio:
N,5-difluoro-N-{3-[1-T)-metoxibencil)-)-{3-[T1-metilpiperidin-)-il)amino]fenil}-1H-pirazol-3il]fenil}bencenosulfonamida�
Rendimiento: 89%
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,36-1,50 (m, 2H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,40 (s a, 1H), 6,79 (s a, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,47-7,60 (m, 3H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1 H), 10,79 (s, 1H).
HRMS(ESI): calc. para C33H33F2N703S [M+H]+ 646,2407 encontrado 646,2419.
Metodo� M Etapa� a N-T3-{)-[N-Tetilamino)pirimidin-)-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,5-difluorobencenosulfonamida�
Se disolvieron 450 mg (0,78 mmol) de N-(3-{4-[2-(etilamino)pirimidin-4-il]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-2,5difluorobencenosulfonamida en 10 ml de acido trifluoroacetico y la soluci6n resultante se calent6 a 70 °C en agitaci6n durante 4 horas. Despues de este periodo, el disolvente se evapor6 y el residuo se recogi6 con diclorometano y se lav6 con hidrogenocarbonato s6dico acuoso. Despues, la fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico y se evapor6 de nuevo. El producto en bruto se purific6 finalmente por cromatografia ultrarrapida sobre una columna de gel de silice (CH2Cl2-CH3C0CH3; de 9/1 a 8/2), dando 80 mg (22%) del compuesto del titulo.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 1,02 (t, J = 7,02 Hz, 3H). 3,15 (c, J = 5,80 Hz, 2H) 6,35 (d, J = 5,19 Hz, 1H) 6,49 (s a, 1 H) 7,08-7,39 (m, 5H), ), 7,39-7,54 (2m, 2H) 8,02 (m, 1H), 8,10 (m, 1 H) 10,53 (s a, 1 H) 13,04 (s a, 1H).
HRMS(ESI): calc. para C21 H 18F2N602S [M+H]+ 457,1253 encontrado 457,1250.
Actuando de una manera analoga, se obtuvo el siguiente compuesto:
N,5-difluoro-N-[3-T)-{N-[T1-metilpiperidin-)-il)amino]pirimidin-)-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]bencenosulfonamida [TI)A,� X� =� N;� R3,� R3,� R),� R5,� R6� =� H;� RN� =� T1-metilpiperidin-)-il)amino;� A� =� -NHS0N-; R5 = N,5-difluorofenilo]
10 Rendimiento: 26% 1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 2,25 (s, 3H) 2,50 (m, 4H) 2,73 (m, 4H) 3,38 (m, 1H) 6,40 (s a, 1H), 6,79 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,05-7,29 (m, 4H) 7,38-7,64 (m, 3H) 8,04 (m, 2H) 10,47 (s a, 1H) 13,22 (s a, 1H). HRMS(ESI): calc. para C21 H18F2N602S [M+H]+ 526,1831 encontrado 526,1834. 15 Ejemplo�35 N-[3-T1-Metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida� TComp.� nW5N) [TI)C,� X� =� CH;� R1� =� Me,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� N,5-difluorofenilo]
Preparaci6n� de� N-bromo-1,3-difluoro-)-nitrobenceno�[T35),�G=�N0N;� l'� =� Br;� R3,� R6� =� F;� R),� R5� =� H]
20 A una soluci6n enfriada con hielo en agitaci6n de 1,3-difluoro-2-bromobenceno (1,74 g, 9,0 mmol) en acido sulfurico a 96% (2 ml), se le anadi6 lentamente una mezcla de acido sulfurico a 96% (0,6 ml) y acido nitrico fumante (0,6 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 55 °C. Despues de la adici6n, la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 h, despues se verti6 sobre hielo. El precipitado se filtr6, se lav6 con agua y se sec6. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un s6lido de color amarillento (1,7 g, 80%).
25 HPLC (254 nm): Rt: 6,26 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,1 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H).
Preparaci6n� de� 1-Ttetrahidro-NH-piran-N-il)-5-T),),5,5-tetrametil-1,3,N-dioxaborolan-N-il)-1H-pirazol
[TN1),�PG3�=�tetrahidro-NH-piran-N-ilo;�M�=�),),5,5-tetrametil-1,3,N-dioxaborolan-N-ilo]
A una soluci6n enfriada (-78 °C) en agitaci6n de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (preparada como se describe
30 en la bibliografia: J.Med.Chem. 2004, 47, 2995-3008 y J0C 2008, 73, 4309-4312) (11,8 g, 78 mmol) en THF anhidro (200 ml), se le anadi6 lentamente n-BuLi 2,5 M en n-hexano (40 ml, 100 mmol), manteniendo T<-70 °C. Despues de la adici6n, la mezcla se agit6 a -78 °C durante 1 h, despues se anadi6 gota a gota borato de triisopropilo (23 ml, 100 mmol), manteniendo T<-70 °C. Despues de la adici6n, la mezcla se dej6 alcanzar temperatura ambiente en aproximadamente 2 h, despues, se anadi6 una soluci6n de 2,3-dimetil-2,3-butandiol (12,5 g, 105 mmol) en THF anhidro (30 ml), seguido despues de 10 min de acido acetico glacial (6 ml, 100 mmol). El precipitado gelatinoso incoloro se filtr6 sobre un lecho espeso de celite y se lav6 vigorosamente con eter etilico. EL filtrado se concentr6 para producir un aceite incoloro que se cristaliz6 despues de la adici6n de n-heptano. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo cristalino incoloro (14,7 g, 53%).
HPLC (254 nm): Rt: 5,81 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,55 (s, 1 H) 6,7 (s, 1 H) 5,75 (m, 1 H) 4,05 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 2,5 (m, 1 H) 1,85 -2,2 (m, 2 H) 1,4 -1,75 (m, 3 H) 1,2 (s, 12 H).
ESI (+) MS: m/z 279 (MH+).
Metodo�C
Etapa�
5-TN,6-Difluoro-3-nitrofenil)-1-Ttetrahidro-NH-piran-N-il)-1H-pirazol
A una soluci6n de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2 g, 1,04 mmol) en dimetoxietano (30 ml), se le anadi6 2bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (2,38 g, 10 mmol) en dimetoxietano (20 ml) y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 10 min. A la soluci6n, se le anadi6 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol (4 g, 15 mmol) en dimetoxietano (30 ml) y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 2 min, despues, se anadi6 una soluci6n 2 M de carbonato s6dico (40 ml) y la mezcla se someti6 a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfri6 y la fase organica se concentr6 para dar un aceite. Mediante la adici6n de eter dietilico se obtuvo un precipitado, se retir6 por filtraci6n y se descart6. El filtrado se concentr6 y se purific6 por cromatografia ultrarrapida (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 20:1). El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite (1,27 g, 40%). HPLC (254 nm): Rt: 4,38 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,4 (m, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 6,6 (s, 1 H) 5,2 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,3 (m, 1H)2,2(m,1 1 H) 1,9 (m, 2 H) 1,6 (m, 1 H) 1,4 (m, 2 H). ESI (+) MS: m/z 310 (MH+).
Etapa� r
)-bromo-5-TN,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-Ttetrahidro-NH-piran-N-il)-1H-pirazol
Una soluci6n de 5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (1,23 g, 4 mmol) y Nbromosuccinimida (1,25 g, 7 mmol) en diclorometano (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 18 h. La soluci6n se lav6 con agua, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. Se obtuvo 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3nitrofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolen bruto.
HPLC (254 nm): Rt: 7,08 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,5 (m, 1 H) 7,9 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 5,25 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,4 (m, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 1,9 (m, 2 H) 1,6 (m, 1 H) 1,4 (m, 2 H).
ESI (+) MS: m/z 390 (MH+).
Etapa� s
)-Bromo-5-TN,6-difluoro-3-nitrofenil)-1H-pirazol
El producto en bruto se disolvi6 en acido clorhidrico 1,25 M en metanol (10 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 3 h. Una soluci6n saturada de hidrogencarbonato s6dico se anadi6 y el producto se extrajo con diclorometano. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6 para dar un aceite. Despues de la adici6n de una mezcla 1:1 de eter diisopropilico y eter de petr6leo, el compuesto deseado se cristaliz6 en forma de un s6lido blanquecino (0,67 g, 55% dos etapas).
HPLC (254 nm): Rt: 3,97 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6, hidrocloruro) < = 7,51 -7,59 (m, 1 H) 8,19 (s a, 1 H) 8,35 -8,48 (m, 1 H) 13,78 (s a, 1 H).
ESI (+) MS: m/z 303 (MH-).
Etapa� d
)-Bromo-3-TN,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol
A una mezcla de 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1H-pirazol (0,88 g, 2,9 mmol) y yoduro de metilo (2 ml, 32 mmol) en diclorometano (20 ml), se le anadi6 bromuro de tetrabutilamonio (0,32 g, 1 mmol) en hidr6xido s6dico 7 N (20 ml) y la mezcla se agit6 rapidamente a temperatura ambiente durante 3 h. Las fases se separaron y la capa organica se sec6 con agua, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. El residuo en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida (eluyente: diclorometano/eter de petr6leo 2:1). El compuesto del titulo, mezcla de dos regiois6meros, se obtuvo en forma de un s6lido ceroso (0,53 g, 57%).
HPLC (254 nm): Rt: 4,42 min.
ESI (+) MS: m/z 319 (MH+).
Preparaci6n� de� N-[3-T)-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluorofenil]-N,5-difluorobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-bromo-3-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol y su regiois6mero 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol (0,35 g, 1,1 mmol), polvo de cinc (0,39 g, 6 mmol) y cloruro de amonio (0,6 g, 11 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se sometieron a reflujo con buena agitaci6n durante 3 h. Despues de refrigeraci6n, la mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6. El residuo se recogi6 con diclorometano, se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato s6dico y agua, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. La mezcla en bruto de 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoroanilina y su regiois6mero 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)2,4-difluoroanilina se obtuvo en forma de un s6lido de color parduzco (0,33 g, 95%).
HPLC (254 nm): Rt: 3,49 min y 3,81 min.
ESI (+) MS: m/z 290 (MH+).
A una soluci6n enfriada con hielo de una mezcla de 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoroanilina y su regiois6mero 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-difluoroanilina en piridina anhidra (3 ml), se le anadi6 cloruro de 2,5-difluorosulfonilo (0,23 g, 1,1 mmol) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadi6 mas cantidad de cloruro de sulfonilo (0,14 g, 0,7 mmol) y, despues de 2 h de agitaci6n, se anadi6 diclorometano y la soluci6n se lav6 dos veces con acido clorhidrico 2 N, con una soluci6n saturada de hidrogenocarbonato s6dico, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. El residuo se cristaliz6 en eter dietilico y el compuesto se obtuvo en forma de un s6lido de color amarillo (0,35 g, 68%).
HPLC (254 nm): Rt: 4,59 min.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 3,88 (s, 3 H) 7,16 (t, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,40 (td, J = 8,94, 5,92 Hz, 1 H) 7,44 -7,61 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 10,68 (s a, 1 H).
ESI (+) MS: m/z 466 (MH+).
Etapa� h
N-[3-T1-metil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida�
A una soluci6n de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,12 g, 0,1 mmol) en dimetoxietano (3 ml), se le anadi6 N-[3-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difiuorobencenosulfonamida (0,14 g, 0,3 mmol) en dimetoxietano (3 ml) y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 5 min. Una soluci6n de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina (0,13 g, 0,63 mmol) en dimetoxietano (3 ml) se anadi6 y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 10 min, despues, se anadi6 una soluci6n 2 M de carbonato s6dico (2,5 ml) y la mezcla se calent6 a 110 °C en una cavidad de microondas durante 3 h. La mezcla se enfri6 y la fase organica se concentr6. El aceite en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 1:1). El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un s6lido de color blanco (0,05 g, 36%).
HPLC (254 nm): Rt: 5,33 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,68 (s a, NH) 8,22 -8,51 (m, 3 H), 7,51 -7,59 (m, 1 H) 7,37 -7,49 (m, 3 H), 7,20 (td, J = 8,85,1,46 Hz, 1 H), 6,92 -7,01 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C21H14F4N402S [M+H]+ 463,0847, encontrado 463,0851.
Ejemplo�36
N-[3-T1-i-butil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida� TComp.� nW56)� [TI)C,� X� =� CH;� R1� =� isobutilo;� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� R5'� =� N,5-difluorofenilo]
5 Metodo�C
Etapas� s� y� d
N-{3-[)-bromo-1-TN-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-N,)-difluorofenil)-N,5-difluorobencenosulfonamida�
Se sometieron a reflujo 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 35) (0,53 g, 1,38 mmol), cinc en polvo (0,52 g, 8 mmol) y cloruro de armonio (0,8 g, 15 10 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (5 ml) con agitaci6n vigorosa durante 1,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6. El residuo se recogi6 con diclorometano, se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato s6dico y agua, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. A la 3-[4-bromo-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-2,4-difluoroanilina en bruto, disuelta en tolueno (10 ml) y piridina anhidra (2 ml), se le anadi6 cloruro de 2,5-difluorobencenosulfonilo (0,64 g, 3 mmol) y la mezcla de reacci6n se agit6 a
15 temperatura ambiente durante 18 h. Se anadieron diclorometano y agua y la capa organica se lav6 dos veces con acido clorhidrico 0,5 N, con una soluci6n saturada de hidrogenocarbonato s6dico, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. Se aisl6 N-{3-[4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-2,4-difluorofenil}-N-[(2,5difluoro-fenil)sulfonil]-2,5-difluorobenceno sulfonamida en bruto en forma de una espuma oleosa de color amarillo con rendimiento cuantitativo.
20 HPLC (254 nm): Rt: 6,07 min.
ESI (+) MS: m/z 712 (MH+).
El producto sin procesar se disolvi6 en acido clorhidrico 1,25 M en metanol (8 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 18 h. Despues de la retirada del disolvente, se obtuvo N-[3-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluorofenil]-N[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida en bruto (cuant.).
25 HPLC (254 nm): Rt: 5,24 min.
ESI (+) MS: m/z 628 (MH+).
Al residuo, disuelto en diclorometano (10 ml), se le anadieron bromuro de isobutilo (1 ml, 9 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,16 g, 0,5 mmol) en hidr6xido s6dico 7 N (10 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente a temperatura ambiente. Despues de 2 h, unicamente N-[3-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluorofenil]-2,530 difluorobenceno-sulfonamida estaba presente. Despues de la adici6n de mas cantidad de bromuro de isobutilo (3 ml, 27 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,45 g, 1,4 mmol) y despues de 18 h de agitaci6n adicional, la reacci6n se complet6. Las fases se separaron y la capa organica se lav6 con agua, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6. El residuo en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida (eluyente: diclorometano). En primer lugar, se aisl6 el regiois6mero N-{3-[4-bromo-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-5-il]-2,4-difluorofenil}-2,5-difluoro
35 bencenosulfonamida (0,065 g, 0,13 mmol) despues, el producto del titulo se obtuvo en forma de un s6lido de color blanco (0,12 g, 0,2 mmol, 15% cuatro etapas).
HPLC (254 nm): Rt: 5,29 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,67 (s, NH) 8,12 (s, 1 H), 7,57 -7,64 (m, 1 H)
7,51 -7,57 (m, 1 H) 7,47 (td, J = 5,19, 2,69 Hz, 1 H) 7,38 -7,45 (m, 1 H), 7,21 (td, J = 8,94, 1,40 Hz, 1 H), 3,95 (d, J 40 = 7,20 Hz, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 0,83 (d, J = 6,59 Hz, 6 H).
HRMS (ESI) calc. para C19H16BrF4N302S [M+H]+ 506,0156, encontrado 506,0161.
Etapa� h
N-[3-T1-i-butil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-bencenosulfonamida
A una soluci6n de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,035 g, 0,03 mmol) en dimetoxietano (1 ml), se le anadi6 N-{3[4-bromo-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluorofenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (0,09 g, 0,18 mmol) en 5 dimetoxietano (1 ml) y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 5 min. Una soluci6n de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (0,08 g, 0,4 mmol)) en dimetoxietano (1 ml) se anadi6, y la mezcla se insufl6 con nitr6geno durante 10 min, despues, se anadi6 una soluci6n 2 M de carbonato s6dico (1 ml) y la mezcla se calent6 a 110 °C en una cavidad de microondas durante 1 h. Se anadi6 mas cantidad de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,012 g, 0,01 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,016 g, 0,08 mmol) y el proceso se reanud6 durante
10 0,5 h. La mezcla se enfri6 y la fase organica se concentr6. El aceite en bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida (eluyente: diclorometano/metanol 30:1). El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un s6lido de color blanco (0,025 g, 28%).
HPLC (254 nm): Rt: 4,62 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,66 (s a, NH) 8,43 (s, 1 H), 8,35 -8,41 (m, 2 H), 7,51 -7,59 (m, 1 H) 7,39 -7,50
15 (m, 3 H) 7,14 -7,27 (m, 1 H), 6,96 -7,03 (m, 2 H) 4,00 (d, J = 7,20 Hz, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calc. para C24H20F4N402S [M+H]+ 505,1316, encontrado 505,1305.
Ejemplo�35
TN,5-Difluoro-bencil)-[N,)-difluoro-3-T)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina� [TI),� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� 4;� A� =� -NHCHN-;�R5�=�N,5-difluorofenilo]
Se disolvi6 dibencil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 22)(150 mg, 0,551 mmol) en una mezcla 1:1:1 de metanol, acido acetico y agua (18 ml). Despues, se anadi6 2,5-difluorobenzaldehido recien destilado (0,180 ml, 1,653 mmol, 3 equiv.), seguido de cianoborohidruro s6dico (2,424 mmol, 4,4 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues, esta se
25 verti6 en agua, se basific6 a pH 10 mediante la adici6n de una soluci6n saturada de Na2C03 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad. El producto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (DCM/Me0H 96:4) para dar 124 mg (85%) de (2,5-difluoro-bencil)-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina, un s6lido de color blanco.
30 HPLC (254 nm): Rt: 5,75 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,51 (s, 1 H), 8,46-8,49 y 8,13-8,15 (2 m, 1 H, 2 taut6meros), 8,38-8,44 (m, 2 H), 7,19-7,30 (m, 2 H), 7,10-7,19 (m, 3 H), 6,91-7,07 (m, 1 H), 6,65-6,81 (m, 1 H), 6,11 y 6,28 (2t, 1 H, 2 taut6meros), 4,37-4,43 (m, 1 H).
HRMS (ESI) calc. para C21H15F4N4 [M+H]+ 399,1228, encontrado 399,1236.
Preparaci6n�de N-T3-Acetil-N,)-difluoro-fenil)-N,5-difluoro-N-TN-metoxietoximetil)-bencenosulfonamida [T1),� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� G� =� N-Tmetoxietoximetil)-TN,5-difluorobencenosulfonilamino)] 5 N-T3-acetil-N,)-difluoro-fenil)-N,5-difluoro-bencenosulfonamida
Se disolvi6 1-(2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-etanona �J.Het.Chem. 1987, ��, 1509) (3,8 g, 18,9 mmol) en acetato de etilo (40 ml). Se anadi6 Pd/C a 5% (1,2 g) y la mezcla se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno (2 atm) en un aparato Parr durante 8 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se filtr6 sobre un lecho de Celite y el filtrado se evapor6 a sequedad. La 1-(3-amino-2,6-difluoro-fenil)-etanona en bruto se disolvi6 inmediatamente en piridina seca (80 ml) en 10 una atm6sfera de nitr6geno, despues, se anadi6 gota a gota 2,5-cloruro de difluorobencenosulfonilo (2,55 ml, 18,9 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues, el disolvente se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 con DCM (100 ml) y se lav6 con cloruro de amonio acuoso semisaturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El producto en bruto se trat6 con una mezcla 1:1 de eter dietilico/n-hexano y se agit6 hasta que se obtuvo un s6lido. El s6lido se filtr6 y se
15 sec6 al vacio a 45 °C durante 2 horas para dar 5,4 g de N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluorobencenosulfonamida en forma de un polvo de color naranja brillante (82% en dos etapas).
HPLC (254 nm): Rt: 5,79 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 10,75 (s a, 1 H), 7,39-7,72 (m, 4 H), 7,20 (td, J = 1,6, 9,2 Hz, 1 H), 2,48 (t, J = 1,6 Hz, 3 H).
20 N-T3-Acetil-N,)-difluoro-fenil)-N,5-difluoro-N-TN-metoxi-etoximetil)-bencenosulfonamida
Se disolvi6 N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (2,88 g, 8,293 mmol) en DCM seco (75 ml) en una atm6sfera de nitr6geno. Despues, se anadi6 DIPEA (1,55 ml, 9,12 mmol, 1,1 equiv.), seguido de cloruro de 2-metoxietoximetilo (0,98 ml, 9,12 mmol, 1,1 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 h. Despues, se diluy6 con DCM y se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El
25 producto en bruto se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (n-hexano/acetato de etilo 7:3) para dar 2,25 g (62%) de N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benceno-sulfonamida en forma de un aceite de color amarillo.
HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 7,65 -7,73 (m, 1 H), 7,57 -7,65 (m, 1 H), 7,47 -7,57 (m, 2 H), 7,29 (td, J = 1,5,
30 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,65 -3,70 (m, 2 H), 3,40 -3,45 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C18H18F4N05F [M+H]+ : 453,1120, encontrado: 453,1104
Ejemplo�3) N-{3-[)-TN-Amino-piridin-)-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-N,)-difluoro-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida TComp.� nW6))� [TI)U,� R1,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� A� =� -NHS0N-; R5 = N,5-difluorofenilo]
5 Metodo�C
Etapas� a� y� b
N-[N,)-Difluoro-3-T1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,5-difluoro-N-TN-metoxietoxi-metil)-bencenosulfonamida�
[TN3),� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� G� =� N-Tmetoxi-etoximetil)-TN,5-difluorobencenosulfonilamino)]
Se disolvi6 N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benceno-sulfonamida (1,7 g, 3,91 mmol)
10 en tolueno seco (40 ml) en una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 N,N-dimetilformamidadimetilacetal (2,1 ml, 15,64 mmol, 4 equiv.), la mezcla se calent6 a 100 °C y se agit6 a esta temperatura durante 4 horas. Despues, el disolvente se evapor6 a sequedad. La enaminona intermedia en bruto se mantuvo a alto vacio durante 2 horas y despues se disolvi6 en etanol absoluto (26 ml). Se anadi6 hidrazina monohidrato (0,57 ml, 11,7 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacci6n se calent6 a 60 °C y se agit6 a esta temperatura durante 2 horas. Despues, se concentr6 a presi6n
15 reducida, se recogi6 con DCM y se lav6 con agua y salmuera. El producto en bruto se purific6 por cromatografia sobre gel de silice ( 95:5 de DCM/Me0H ) para dar 1,27 g de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-N(2-metoxietoxi-metil)-bencenosulfonamida en forma de un s6lido amorfo de color amarillo.
HPLC (254 nm): Rt: 5,89 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 13,22 (s a, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 7,51 -7,74 (m, 3 H), 7,30 -7,39 (m, J = 6,8 Hz, 1
20 H), 7,15 -7,27 (m, 1 H), 6,43 (s a, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,64 -3,80 (m, 2 H), 3,40 -3,49 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H). HRMS (ESI) calc. para C19H18F4N304F [M+H]+ : 460,0949, encontrado: 460,0949
Metodo�C
Etapa� c
N-[3-T)-Bromo-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-N-TN-metoxi-etoximetil)-benceno-sulfonamida� 25 [TN5),� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� Hal� =� Br;� G� =� N-Tmetoxietoximetil)-TN,5-difluorobenceno-sulfonilamino)]
Se disolvi6 N-{2,4-difluoro-3-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxietoxi-metil)-bencenosulfonamida (1,27 g, 2,76 mmol) en DCM seco (10 ml). Despues, se anadi6 N-bromosuccinimida (737 mg, 4,14 mmol, 1,5 equiv.) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se diluy6 con DCM y se lav6 con NaHS03 acuoso a 10% y salmuera. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. La
30 N-[3-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxietoximetil)-bencenosulfonamida se aisl6 de la mezcla en bruto por cromatografia sobre gel de silice (DCM/Me0H 95:5), obteniendo 584 mg (39%) de un s6lido blanquecino.
1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) < = 13,61 (s a, 1 H), 8,14 (s a, 1 H), 7,46 -7,73 (m, 4 H), 7,25 -7,39 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,68 -3,75 (m, 2 H), 3,40 -3,49 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H).
35 Etapa� d
N-[3-T)-Bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-N-TN-metoxi-etoximetil)bencenosulfonamida� [TN6),� R1,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� Hal� =� Br;� G� =� N-Tmetoxietoximetil)TN,5difluorobencenosulfonilamino)]
Se disolvi6 N-[3-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-bencenosulfonamida
40 (584 mg, 1,085 mmol) en DCM (5 ml). Se anadi6 hidr6xido s6dico a 32% (5 ml) seguido de yoduro de etilo (0,13 ml, 1,628 mmol, 1,5 equiv.) y TBAB (58 mg, 0,18 mmol, 0,17 equiv.) y la mezcla bifasica se agit6 vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se diluy6 con DCM, se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. Los dos regiois6meros de etil pirazol se separaron por cromatografia sobre gel de silice (7:3 de n-hexano/acetato de etilo): Se obtuvieron 308 mg (50% de rendimiento) del regiois6mero deseado, N-[3-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)bencenosulfonamida, junto con 160 mg (26% de rendimiento) del regiois6mero menor N-[3-(4-bromo-2-etil-2Hpirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-bencenosulfonamida.
HPLC (254 nm): Rt: 6,92 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,15 (s, 1 H), 7,63 -7,70 (m, 1 H), 7,55 -7,63 (m, 1 H), 7,47 -7,55 (m, 2 H), 7,30 (td, J = 1,4, 8,9 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,18 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,67 -3,73 (m, 2 H), 3,41 -3,47 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C21H21BrF4N304S [M+H]+ : 566,0367, encontrado: 566,0354
Etapah
N-[3-T1-etil-)-piridin-)-il-1H-pirazol-3-il)-N,)-difluoro-fenil]-N,5-difluoro-N-TN-metoxietoximetilbencenosulfonamida� [TII),� X� =� CH;� R1,� RN,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� G� =� N-Tmetoxietoximetil)N,5-difluorobenceno-sulfonilamino]
En un vial adecuado para irradiaci6n con microondas N-[3-(4-Bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-bencenosulfonamida (288 mg, 0,509 mmol) se disolvi6 en dimetoxietano (4,5 ml) y se burbuje6 Ar a traves de la soluci6n durante 5 minutos. Se anadi6 agua (0,5 ml), seguido de pinacol ester del acido 4piridilbor6nico (209 mg, 1,018 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (497 mg, 1,527 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2.DCM (42 mg, 0,051 mmol, 0,1 equiv.). El vial se cerr6 hermeticamente y se irradi6 en el orno microondas a 100 °C durante 30 minutos. Despues, la mezcla de reacci6n se filtr6 sobre un lecho de Celite y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recogi6 con acetato de etilo y se lav6 con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El producto en bruto se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (DCM/Me0H 97:3) para dar 247 mg (86% de rendimiento) de N-[3-(1-etil-4-piridin4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-bencenosulfonamida en forma de un s6lido blanquecino.
HPLC (254 nm): Rt: 6,14 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 8,47 (s, 1 H), 8,39 -8,42 (m, 2 H), 7,57 -7,65 (m, 1 H), 7,45 -7,55 (m, 3 H), 7,24 7,31 (m, 1 H), 7,01 -7,07 (m, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,23 (c, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 3,36 -3,42 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
HRMS (ESI) calc. para C26H25F4N404S [M+H]+ : 565,1527, encontrado: 565,1506
Metodo�E
Etapas� a,� c,� d�
N-{3-[)-TN-Amino-piridin-)-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-N,)-difluoro-fenil}-N,5-difluoro-bencenosulfonamida
[TI)� U,� R1,� R),� R5� =� H;� R3,� R6� =� F;� m� =� N;� A� =� -NHS0N-;� R5� =� N,5-difluorofenilo]
Se disolvi6 N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)bencenosulfonamida (123 mg, 0,217 mmol) en DCM seco, se anadi6 mCPBA (75 mg, 2 equiv.) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se hizo una adici6n adicional de mCPBA (50 mg) y la mezcla se agit6 durante 2 horas mas. Despues, se diluy6 con DCM, se lav6 con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre Na2S04 y se evapor6 a sequedad. El intermedio N-6xido en bruto (130 mg) se disolvi6 en triflurometilbenceno seco (1,5 ml), la soluci6n se enfri6 a 0 °C y se anadi6 t-butilamina (0,118 ml 1,12 mmol, 5 equiv.). Despues, se anadi6 en porciones anhidrido de tosilo (150 mg, 0,448 mmol, 2 equiv.) . Despues de 1 h agitando a 0 °C, se hicieron adiciones adicionales de t-butilamina (0,03 ml, 1,25 equiv.) y anhidrido de tosilo (40 mg, 0,5 equiv.) y la mezcla de reacci6n se agit6 a 0 °C durante 30 minutos mas. Despues, se anadi6 acido trifluoroacetico (1,5 ml) y la mezcla se calent6 a 70 °C y se agit6 a esta temperatura durante 1,5 h. El disolvente se evapor6 y el residuo se recogi6 con DCM y agua. La fase acuosa se neutraliz6 con Na0H ac. a 32% y se extrajo 3 veces con DCM. Las fase organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purific6 por cromatografia sobre gel de silice ( 95:5 de DCM/Me0H) para dar 46 mg de N-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida en forma de un s6lido de color blanco.
HPLC (254 nm): Rt: 5,19 min.
1H-RMN (401 MHz, DMS0-d6) < = 9,87 -11,05 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,51 -7,58 (m, 1 H), 7,33 -7,50 (m, 3 H), 7,06 -7,21 (m, 1 H), 6,25 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,02 (dd, J = 1,3, 5,3 Hz, 1 H), 5,85 (s a, 2 H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIoNES
    1. Un compuesto de f6rmula (I):
    en la que:
    5 m es un numero entero de 0 a 6;
    R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10,
    NR21C0R22, C00H, C00R11, C0NR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que:
    10 cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R9 y R10 asi
    15 como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
    R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los atomos a los que estan unidos, R21 y R22 pueden
    20 formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
    X es -CH o N;
    R2 es hidr6geno, hal6geno, NR14R15, SR23 o S02R23, en los que:
    R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre
    25 alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo;o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R14 y R15 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH; o R14 es hidr6geno y R15 es C0R16,
    en la que:
    30 R16 es 0R17, NR18R19 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:
    R17 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    35 cada uno de R18 y R19 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heterarilo, o tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, R18 y R19 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroat6mico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;
    40 R23 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo,
    cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, hal6geno, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, 0R20 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8), en la que:
    R20 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8);
    A es -C0N(Y), -C0N(Y)0-, -C0N(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -S02N(Y)0-, -S02N(Y)N(Y)-, -S02N(Y)C0-, -S02N(Y)C0N(Y)-, -S02N(Y)S02, -N(Y)C0-, -N(Y)S02, -N(Y)C0N(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-, -N(Y)C0N(Y)N(Y)-, -N(Y)C00-, -N(Y)C0N(Y)S02-, -N(Y)S02N(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)-, -C(R'Rn)CSN(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)0-, -C(R'Rn)C0N(Y)N(Y)-, -C(R'Rn)C0N(Y)S02, -C(R'Rn)S02N(Y)-, -C(R'Rn)S02N(Y)0-, -C(R'Rn)S02N(Y)N(Y)-, -C(R'Rn)S02N(Y)C0-, -C(R'Rn)S02N(Y)S02-, -C(R'Rn)N(Y)C0, -C(R'Rn)N(Y)S02, -C(R'Rn)N(Y)C0N(Y)-, -C(R'Rn)N(Y)CSN(Y)-, - C(R'Rn)N(Y)C00-, -C(R'Rn)N(Y)S02N(Y)-o -N(Y)C(R'Rn)-, donde:
    Y es hidr6geno o un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
    y R' y Rn son independientemente hidr6geno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido adicionalmente, o tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, R' y Rn pueden formar un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;
    R7 es hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en la reivindicaci6n 1, en la que: m es un numero entero de 0 a 2;
  3. 3.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 6 2, en la que:
    A es -C0N(Y), -C0N(Y)0-, -C0N(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -N(Y)C0-, -N(Y)S02-, -N(Y)C0N(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-, -N(Y)C00-, -C(RnRn')C0N(Y)-, -C(RnRn')N(Y)C0, -C(RnRn')N(Y)C0N(Y)-, en la que:
    Y, Rn y R'n son como se han definido en la reivindicaci6n 1.
  4. 4. Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
    R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10, C0NR12R13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:
    R8, R9, R10, R12 y R13 son como se han definido en la reivindicaci6n 1.
  5. 5.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, en la que: R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, hal6geno y ciano.
  6. 6.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que: R2 es hidr6geno o NR14R15, en el que:
    R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo.
  7. 7.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que: cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, hal6geno, trifluorometilo, triclorometilo o ciano.
  8. 8.
    Un compuesto de f6rmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
    R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo.
  9. 9.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -
    [3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 2,5-difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-(4-cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida, N-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida, 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea, [3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, [3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido tiofen-3-sulf6nico, 1-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea, 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 1-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-[3-(1-Cianometil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-{3-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-[3-(1-piperidin-4-il-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, N-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)- piridin-2-il]-acetamida, N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)- fenil]-amida del acido tiofen-3-sulf6nico, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)- fenil]-amida del acido propano-1-sulf6nico, 1-(4-terc-butil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, 1-[2-fluoro-5-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido ciclopropanosulf6nico, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido 2,2,2-trifluoro-etanosulf6nico, N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida, [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida del acido ciclohexanesulf6nico, 1-[3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4- trifluorometil-fenil)-urea, N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-acetamida, 2,5-difluoro-N-[3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, N-[2,4-difluoro-3-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida,
    N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-propionamida, N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)- piridin-2-il]-isobutiramida, [4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-amida del acido ciclopentanocarboxilico, 2-[3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 4-hidroxi-N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-butiramida, N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 3-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida, ester etilico del acido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico 1-[3-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-urea, 1-[3-(1-butil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, 1-[3-(1-Isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[2,4-difluoro-3-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-etilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-etilamino-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[2,4-difluoro-3-(1-isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5- difluoro-bencenosulfonamida, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-piperidin-1-il-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-morpholin-4-il-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, N-(2,4-difluoro-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il}-fenil)-2,5-difluoro
    bencenosulfonamida, N-{3-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, (2,5-difluoro-bencil)-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina, 4-{3-[3-(2,5-difluoro-benciloxi)-2,6-difluoro-fenil]-1-etil-1H-pirazol-4-il}-piridina y N-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida.
  10. 10. Un metodo in vitro para inhibir la actividad de la familia RAF que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicaci6n 1.
    11 Una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I) o una cantidad farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicaci6n 1, y al menos un excipiente, vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
    12 Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 11 que adicionalmente comprende uno o mas agentes quimioterapeuticos.
    13 Un producto o kit que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicaci6n 1, o composiciones farmaceuticas de los mismos como se define en la reivindicaci6n 11 y uno o mas agente quimioterapeuticos, como una preparaci6n combinada para el uso en terapia contra el cancer simultaneo, individual o secuencial del uso en terapia anticancerosa.
    14 Un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicaci6n 1, para su uso como un medicamento.
    15 Un compuesto de f6rmula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicaci6n 1, para su uso en un metodo para el tratamiento del cancer.
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