ES2828431T3 - Compuestos útiles como inhibidores de cinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en la que 0, 1 o 2 de A1, A2, A4 y A5 se seleccionan independientemente de N y el resto son CR7; R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquil éter C2-8, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, alquilo C1-8 sustituido con un grupo carbocíclico C3-10 y alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, -NRARB, =O, -OC(O)RA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -NRAC(O)RB, -C(O)NRARB, -NRAS(O)2RB, -S(O)2NRARB, benzoílo, un heterocicloarilo de 5 o 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA y alcoxi C1-4 sustituido con -ORA o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R2 es NH2; R3 es -C(O)NH2; R4a y R4b son H; R5 es H o alquilo C1-4; R6 es un grupo seleccionado entre uno, sustituido o sin sustituir, de: fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que, cuando está sustituido, R6 contiene de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparece entre: halo, -ORI, -NRIRJ, - CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -ORI; R7 se selecciona entre: H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -ORH; m es 1; RA y RB se seleccionan de manera independiente, cada vez que aparecen, entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo o alquilo C1-4 sustituido con -ORH; RI y RJ se seleccionan independientemente cada vez que aparecen entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con -ORH; y RH se selecciona entre H o alquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
La presente invención se refiere a compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de cinasas, junto con procedimientos para preparar los compuestos y usos de los compuestos. Específicamente, la invención se refiere a inhibidores de tirosina cinasa de Bruton (BTK, por las siglas del inglés Bruton's tyrosine kinase).
Antecedentes
Las cinasas son una clase de enzimas que controlan la transferencia de grupos fosfato desde grupos donadores de fosfato, por ejemplo ATP, a sustratos específicos. Las proteína cinasas son un gran subconjunto de cinasas que desempeñan un papel esencial en la regulación de una amplia variedad de señalizaciones y procesos celulares y la BTK es una de esas proteína cinasas.
La BTK es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas citoplasmáticas relacionada con src. La BTK juega un papel clave en la ruta de señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor) de los linfocitos B, que en necesaria para el desarrollo, la activación y la supervivencia de dichos linfocitos. Por lo tanto, se han desarrollado inhibidores de BTK con el objetivo de tratar neoplasias malignas de linfocitos B, tales como leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma no Hodgkin (LNH), que dependen de la ruta de comunicación del BCR (Buggy 2012). La BTK también se expresa en células mieloides específicas, entre las que se incluyen, monocitos/ macrófagos, neutrófilos y mastocitos. En estas células mieloides, la BTK se ha indicado en la activación mediada por inmunocomplejos de FcyR y FceR, que se cree que contribuye a la patogenia de la artritis reumatoide (AR) (Whang 2014). Además, la BTK es necesaria para la maduración de las células osteoclásticas y, por tanto, la inhibición de la BTK impediría la erosión ósea asociada a la AR. El papel crítico de la BTK, tanto en linfocitos B como en células mieloides, ha conducido a que la BTK se convierta en una diana atractiva para el tratamiento no solo de neoplasias malignas de linfocitos B, sino también para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
El ibrutinib es un inhibidor de BTK irreversible que ha sido aprobado para el tratamiento de la LLC, el linfoma de células del manto (LCM) y la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Desde que se desveló por primera vez el ibrutinib, ha habido diversas solicitudes de patente relacionadas con estructuras estrechamente relacionadas con el mismo, véanse, por ejemplo, los documentos WO 2012/158843, WO 2012/158764, WO 2011/153514, WO 2011/046964, US 2010/0254905, US 2010/0144705, US 7718662, WO 2008/054827 y WO 2008/121742.
Otros inhibidores de Btk se desvelan en los documentos WO 2013/010136, US 9090621, WO 2014/068527, WO 2014/082598, CN 105085474, WO 2015/048662, WO 2015/127310, WO 2015/095099 y WO 2014/221333. También se desvelan inhibidores de cinasas en los documentos US 6660744, US 2002/0156081, WO 2003/0225098 y WO 01/19829.
El ibrutinib también se une de manera irreversible a la tirosina cinasa inducible (ITK, por las siglas del inglés inducible tyrosine kinase) por interleucina-2 (Dubovsky 2013). La ITK juega un papel crítico en la función de células citotóxicas naturales (NK, natural killer) estimuladas por el FcR (receptor de Fc) que se requiere para la citotoxicidad mediada por células NK dependiente de anticuerpos (ADCC siglas del inglés antibody dependent cell mediated cytotoxicity). La ADCC es el mecanismo mediante el cual se cree que se activan los anticuerpos anti-CD20, tal como el rituximab, y se ha demostrado que el ibrutinib antagoniza este mecanismo in vitro (Kohrt 2014). Dado que la quimioterapia combinada con rituximab es hoy en día el tratamiento de referencia en las neoplasias malignas de linfocitos B, sería deseable tener un inhibidor de BTK con alta selectividad por la BTK sobre la ITK.
En el entorno clínico, los acontecimientos adversos incluyen fibrilación auricular, diarrea, erupción, artralgia y hemorragia (prospecto de IMBRUVICA 2014). También se sabe que, los inhibidores de BTK conocidos, por ejemplo, ibrutinib, tienen efectos secundarios gastrointestinales, que se considera que son el resultado de una actividad inhibidora secundaria del EGFR (por las siglas del inglés, Epidermal Growth Factor Receptor, receptor del factor de crecimiento epidérmico). Por los tanto, es deseable tener un inhibidor de BTK con alta inhibición de BTK y baja inhibición de EGFR para reducir o impedir que se produzcan los efectos secundarios gastrointestinales.
Los inhibidores de BTK reversibles covalentes e irreversibles, se dirigen específicamente a un resto de cisteína C481 dentro de la BTK. Después del tratamiento con ibrutinib, han surgido casos de resistencia primaria y secundaria. En las referencias se han comunicado mutaciones dentro de la BTK, tales como C481S, C481Y, C481R y C481F, e interfieren claramente con la unión del fármaco (Woyach 2014; Maddocks 2015). Se ha pronosticado que la incidencia de la resistencia observada aumentará a medida que con el tiempo, se amplíe el uso clínico fuera de los ensayos clínicos (Zhang 2015).
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de BTK con un modo de unión diferente, más específicamente inhibidores reversibles. Además, la invención tiene como objetivo proporcionar inhibidores de BTK con alta selectividad para la inhibición de BTK sobre la inhibición de EGFR e ITK.
Por otro lado, es un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención, proporcionar nuevos tratamientos contra el cáncer. En particular, es un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención, proporcionar compuestos que tengan una actividad comparable a la de los tratamientos contra el cáncer existentes pero que también sean eficaces contra mutaciones. Uno de los aspectos de la invención se centra en proporcionar inhibidores de BTK eficaces contra las mutaciones de C481.
Es un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención, proporcionar compuestos que presenten citotoxicidad reducida con respecto a compuestos de la técnica anterior y terapias existentes.
Otro objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención, es proporcionar compuestos que tengan un perfil farmacocinético conveniente y una duración de acción adecuada después de la dosificación. Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invención, es proporcionar compuestos en los que el fragmento o fragmentos metabolizados del fármaco después de la absorción sean GRAS (por las siglas del inglés Generally Recognized As Safe, generalmente considerados seguros).
Determinadas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
Breve sumario de la divulgación
De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos tal como se desvelan a continuación. Además, la invención proporciona compuestos capaces de inhibir la tirosina cinasa de Bruton (BTK) (por sus siglas en inglés) y el uso de estos compuestos para inhibir BTK. La invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una afección se está modulada por BTK.
En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), tal como se define en las reivindicaciones o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que 0, 1 o 2 de A1, A2, A4 y A5 se seleccionan independientemente entre N y el resto son CR7.
R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquil éter C2-8, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, alquilo C1-8 sustituido con un grupo carbocíclico C3-10 y alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, -NRARB, =O, -OC(O)RA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -NRAC(O)RB, -C(O)NRARB, -NRAS(O)2RB, -S(O)2NRARB, benzoílo, un heterocicloarilo de 5 o 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA y alcoxi C1-4 sustituido con -ORA o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R2 es NH2;
R3 es C(O)NH2;
R4a y R4b son H;
R5 es H o alquilo C1-4;
R6 es un grupo seleccionado entre uno, sustituido o sin sustituir, de: fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que, cuando está sustituido, R6 contiene de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparece entre: halo, -OR1, -NRIRJ, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -ORI;
R7 se selecciona entre: H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -ORH; m es 1; RA y RB se seleccionan de manera independiente, cada vez que aparecen, entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo o alquilo C1-4 sustituido con -ORH;
RI y RJ se seleccionan independientemente cada vez que aparecen entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con -ORH; y
RH se selecciona entre H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, 0 o 1 de A1, A2, A4 y A5 son N, de los restantes A1, A2, A4 y A50 o 1 son CR7 y el resto son CH.
En algunas realizaciones, A1, A4 y A5 son CH y A2 es CR7 y R7 se selecciona entre fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH. En algunas realizaciones, A2, A4 y A5 son CH y A1 es CR7 y R7 se selecciona entre H, fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH. En algunas realizaciones, A1, A4 y A5 son CH y A2 es N. En algunas realizaciones, A2, A4 y A5 son CH y A1 es N. En algunas realizaciones, A1 y A5 son CH y A2 y A4 son N. En algunas realizaciones A1 y A5 son N y A2 y A4 son CH. En algunas realizaciones A1 y A4 son CH y A2 y A5 son N. En algunas realizaciones A1 y A2 son Ch y A4 y A5 son N.
En algunas realizaciones A1 y A5 son CH y A2 y A4 son CR7 y R7 se selecciona entre fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH. En algunas realizaciones A1 y A2 son CH y A4 y A5 son CR7 y R7 se selecciona entre fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH. En algunas realizaciones A2 y A4 son CH y A1 y A5 son CR7 y R7 se selecciona entre fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH. En algunas realizaciones A1 y A4 son CH y A2 y A5 son CR7 y R7 se selecciona entre fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH.
Opcionalmente, R7 se puede seleccionar entre: H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -ORH. Preferentemente, R7 se puede seleccionar entre: H, fluoro, metilo, metoxi y -CH2OH. Preferentemente, R7 es H.
En algunas realizaciones R6 es un grupo seleccionado entre uno, sustituido o sin sustituir de: fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros. Preferentemente, R6 es un grupo seleccionado entre uno sustituido de: fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros, sustituido con 1 o 2 (preferentemente 1) grupo metoxi (-OMe).
En algunas realizaciones R6 es un grupo seleccionado entre uno, sustituido o sin sustituir de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiodiazolilo.
Preferentemente, R6 es un grupo seleccionado entre uno sustituido de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiodiazolilo, en el que R6 contiene 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparecen entre: halo, -OR', -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -OR', opcionalmente RI se selecciona entre: H, metilo, etilo, -CF3, -CH2-ORh y -CH2CH2-ORh Preferentemente, RI es H o metilo.
Como el experto en la técnica sabrá, basándose en la representación de la fórmula estructural de los compuestos de la invención, R6 está unido al resto del compuesto de la invención mediante un grupo carbonilo (-C(=O)-). Cuando R6 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 está sustituido con el grupo carbonilo (conectando R6 al resto del compuesto) y otros 1, 2 o 3 sustituyentes. En realizaciones preferidas uno de los sustituyentes está sustituido adyacente al -C(=O)-. En otras palabras, uno de los sustituyentes está sustituido en posición orto con respecto al grupo carbonilo (-C(=O)-). Preferentemente, el sustituyente del 1, 2 o 3 sustituyentes que está sustituido en R6 orto al grupo carbonilo es metoxi.
En algunas realizaciones R6 es uno, sustituido o sin sustituir, de: fenilo o piridilo (preferentemente sustituido). En realizaciones particularmente preferidas, R6 es fenilo sustituido.
Preferentemente, R6 contiene 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparecen entre: fluoro, cloro, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o-OCF3. En algunas realizaciones, R6 contiene 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparecen entre: fluoro, metoxi o metilo. Preferentemente, R6 contiene 1 sustituyente metoxi o 2 sustituyentes que son fluoro y metoxi.
Un sustituyente particularmente preferido para R6 es metoxi. Por consiguiente, en realizaciones preferidas, R6 es un grupo seleccionado entre un metoxi sustituido: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiodiazolilo. Opcionalmente, R6 es un grupo seleccionado entre un metoxi sustituido: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
Los sustituyentes particularmente preferidos para R6 son metoxi y fluoro. Por consiguiente, en realizaciones preferidas, R6 es un grupo seleccionado entre un fluoro y metoxi sustituido: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiodiazolilo. Opcionalmente, R6 es un grupo seleccionado entre un fluoro y metoxi sustituido: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
R6 puede ser metoxifenilo o fluorometoxifenilo. R6 puede ser metoxifenilo. Como el experto en la técnica sabrá, R6 está unido al resto del compuesto de la invención mediante un grupo carbonilo (-C(=O)-). Cuando R6 es metoxi fenilo el grupo fenilo de R6 está sustituido con el grupo carbonilo (conectando el anillo fenilo al resto del compuesto) y un grupo metoxi. En realizaciones preferidas en las que R6 es metoxi fenilo, el grupo metoxi está sustituido adyacente al -C(=O)-. En otras palabras, el grupo metoxi está sustituido en posición orto con respecto al grupo carbonilo (-C(=O)-) Por consiguiente, en una realización los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) son compuestos de fórmula (IlIb):
Figure imgf000004_0001
Por lo tanto, en realizaciones preferidas R6 es 2-metoxifen-1-ilo.
R6 puede ser fluorometoxifenilo. Como el experto en la técnica sabrá, R6 está unido al resto del compuesto de la invención mediante un grupo carbonilo (-C(=O)-). Cuando R6 es fluorometoxifenilo el grupo fenilo de R6 está sustituido con el grupo carbonilo (conectando el anillo fenilo al resto del compuesto), un grupo fluoro y un grupo metoxi. En realizaciones preferidas en las que R6 es fluorometoxifenilo, el grupo metoxi está sustituido adyacente al -C(=O)- y el grupo fluoro está sustituido opuesto al grupo metoxi. En otras palabras, el grupo metoxi está sustituido en posición orto con respecto al grupo carbonilo (-C(=O)-) y el grupo fluoro está unido en posición para con respecto al grupo metoxi. Por consiguiente, en una realización, los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) son compuestos de fórmula (IIId):
Figure imgf000005_0001
Por lo tanto, en realizaciones preferidas, R6 es 5-fluoro-2-metoxifen-1-ilo.
En algunas realizaciones R6 es 2-metoxifen-1-ilo o 5-fluoro-2-metoxifen-1-ilo.
R5 puede ser H o metilo. Preferentemente, R5 es H.
En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H y R5 es H. En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H, R5 es H y R6 es fluorometoxifenilo o metoxifenilo. R7 se puede seleccionar entre: fluoro, metilo, metoxi y -CH2OH.
En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H y R5 es H. En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H, R5 es H y R6 es metoxifenilo. R7 se puede seleccionar entre: fluoro, metilo, metoxi y - CH2OH.
En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H, R5 es H y R2 es NH2 y R3 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H, R5 es H, R6 es fluorometoxifenilo o metoxifenilo, R2 es NH2 y R3 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones, m es 1, R4a y R4b son H, R5 es H, R6 es metoxifenilo, R2 es NH2 y R3 es -C(O)NH2.
R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-8, haloalquilo C1.8, alquil éter C2-8, -C(O)RA, grupo carbocíclico
C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, alquilo C1-8 sustituido con un grupo carbocíclico C3-10 y alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA, alcoxi C1.4 sustituido con -ORA; en los que RA y RB se seleccionan independientemente entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4, bencilo o alquilo C1-4 sustituido con -ORH.
R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-8, haloalquilo C1.8, alquil éter C2-8, -C(O)RA, grupo carbocíclico
C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, alquilo C1-8 sustituido con un grupo carbocíclico C3-10 y alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, alquilo C1.4 sustituido con -ORA, alco sustituido con -ORA;
en los que RA se selecciona entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, bencilo o alquilo C1.4 sustituido con -ORH
R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquil éter C2-6, -C(O)RA, cicloalquilo C3-10 (preferentemente cicloalquilo C3-6), arilo C6-10 (preferentemente fenilo o indanilo), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (opcionalmente de 3 a 6 miembros), heteroarilo de 3 a 10 miembros (opcionalmente de 3 a 6 miembros, por ejemplo 5 o 6 miembros), alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-10 (preferentemente cicloalquilo C3-6), alquilo
C1-6 sustituido con arilo C6-10 (preferentemente fenilo), alquilo C1.6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (opcionalmente de 3 a 6 miembros) y alquilo C1-6 sustituido con heteroarilo de 3 a 10 miembros (opcionalmente de 3 a 6 miembros, por ejemplo 5 o 6 miembros), en los que cualquiera de los grupos mencionados anteriormente están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA, alcoxi C1-4 sustituido con -ORA,
en los que RA se selecciona entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, bencilo o alquilo C1.4 sustituido con -ORH
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, iso-propilo, propilo, hexilo, ferc-hexilo, ferc-butilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluorobutilo, difluoropropilo, cloropropilo, éter propílico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, indanilo, biciclo[3.1.0]hexilo, oxetano, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con oxetano, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con morfolina, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con tetrazol, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con piperidina, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con ciclohexilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con ciclopentilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con tetrahidropiranilo, alquilo
C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con pirolidinilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido
con piridinilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con fenilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con tetrohidrofurano y alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con ciclopropilo.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, iso-propilo, terc-hexilo, terc-butilo, trifluoro, etilo, éter propílico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo, biciclo[3.1.0]hexilo, oxetano, tetrahidropiranilo, fenilo, piridilo, alquilo C1.8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con oxetano, alquilo
C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con morfolina, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con tetrazol, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con piperidina y alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con ciclohexilo.
Preferentemente R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes (opcionalmente de 1 a 4) seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, heteroarilo de 5 o 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA, alcoxi C1-4 sustituido con -ORA o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
En algunas realizaciones R1 está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, =O, -OMe, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, CF3, Cl, F, -OBn, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NMe2, -C(O)NHOMe, piridinilo, pirolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoílo o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un oxirano u oxetano.
Opcionalmente, R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes (opcionalmente de 1 a 3) seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, alquilo C1.4 sustituido con C1.4 sustituido con -ORA. En algunas realizaciones R1 está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
-OH, =O, -OMe, -CN, metilo, CF3, Cl, F, -OBn o -CO2Et.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, iso-propilo, terc-hexilo, tercbutilo, trifluoroetilo, éter propílico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo, biciclo[3.1.0]hexilo, oxetano, tetrahidropiranilo, fenilo, piridilo, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con oxetano, alquilo
C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con morfolina, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con tetrazol, alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con piperidina y alquilo C1-8 (preferentemente metilo o etilo) sustituido con ciclohexilo, en los que R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre:
-OH, =O, -OMe, metilo, CF3, Cl, F, -OBn o -CO2Et.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, iso-propilo, terc-hexilo, tercbutilo, trifluoroetilo,
en los que R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: -OH, =O, -OMe, metilo, CF3, Cl, F, -OBn o -CO2Et.
R1 se puede seleccionar entre:
Figure imgf000007_0001
Ċ
Figure imgf000008_0001
R1 se puede seleccionar entre:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: grupo carbocíclico C3-10, en el que cuando el R1 sustituido está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4 u -ORA, en el que RA se selecciona entre H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: cicloalquilo C3-6 o fenilo, en el que cuando el R1 sustituido está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4 u -ORA, en el que RA se selecciona entre H o alquilo C1-4.
En realizaciones preferidas R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: ciclohexilo, fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, piperidinilo, pirolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, (ciclopropil)etilo o (tetrahidropiranil)etilo. Por consiguiente, R1 se puede seleccionar entre:
En realizaciones preferidas R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: ciclohexilo, fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo o biciclo[3.1.0]hexilo. Preferentemente, R1 se puede seleccionar entre:
Figure imgf000010_0001
En realizaciones preferidas R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: piperidinilo, pirolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, (ciclopropil)etilo o (tetrahidropiranil)etilo. Por consiguiente, R1 se puede seleccionar entre:
Figure imgf000010_0002
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (VIa) y (VIb) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RE = RF = H:
Figure imgf000010_0003
Como alternativa, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (VIc) y (VId) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RE = RF = H:
Figure imgf000011_0001
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (VIIa) y (VIIb) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RC = RD = RE = RF = H:
Figure imgf000011_0002
Como alternativa, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (VIIc) y (VIId) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RC = RD = RE = RF = H:
Figure imgf000011_0003
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (VIa) y (Vlllb) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RE = RF = H:
Figure imgf000011_0004
Como alternativa, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (Vlllc) y (Vllld) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RE = RF = H:
Figure imgf000012_0001
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (IXa) y (IXb) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
Figure imgf000012_0002
Como alternativa, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (IXc) y (IXd) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
Figure imgf000012_0003
Para los compuestos de fórmulas (VIa), (VIIa), (VIIIa), (IXa), (VIc), (VIIc), (VIIIc) y (IXc) R7 puede ser como se ha definido en otra parte del presente documento, preferentemente R7 se puede seleccionar entre: H, fluoro, metilo, metoxi y - CH2OH.
En una realización particularmente preferida de la invención R1 es
Figure imgf000012_0004
Por consiguiente, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) puede ser un compuesto de fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
en la que R1A se selecciona entre alquilo C1-2 o haloalquilo C1-2 y R1B se selecciona entre alquilo C1-4 sin sustituir, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con OH, alquilo C1-4 sustituido con OMe, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o grupo carbocíclico C3-10 (tal como un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros); con la condición de que cuando R1A es alquilo C1-2 entonces R1B no es alquilo C1-4.
Preferentemente, R1A se selecciona entre metilo, difluorometilo o trifluorometilo y R1B se selecciona entre metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMe, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; con la condición de que cuando R1A no es metilo entonces R1B no es metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R1A es trifluorometilo.
Preferentemente, R1A se selecciona entre metilo o trifluorometilo y R1B se selecciona entre metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -CH2OMe, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; con la condición de que cuando R1A no es metilo entonces R1B no es metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R1A es trifluorometilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmula (XI) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000013_0002
en la que 0, 1 o 2 de A1, A2, A4 y A5 se seleccionan independientemente entre N y el resto son CR7.
En una realización los de acuerdo con la fórmula (II) son compuestos de fórmulas (XIIb) y (XIId):
Figure imgf000014_0001
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (XlVa), (XlVb), (XIVc) y (XIVd) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RE = RF = H: 5
Figure imgf000014_0002
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) y (XVd) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con RC = RD = RE = RF = H:
Figure imgf000015_0001
En los compuestos de fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) y (XVd) RC y RD son y RE y RF son H.
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) pueden ser compuestos de fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) y (XVd) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula (XVIa), (XVIb), (XVIc) y (XVId), A1, A2, A4 y A5 son CH o A1, A4 y A5 son CH y A2 es CH o A2, A4 y A5 son CH y A1 es Cf .
El género de los compuestos representados por la fórmula (X), es decir en los que R1 es -CHR1AR1B, es un género activo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
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Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
El compuesto de fórmula (II) puede ser un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000033_0001
Los compuestos de fórmula (II) también se pueden seleccionar entre:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Algunos de los compuestos anteriores tienen uno o más centros quirales, por ejemplo uno o dos centros quirales. Todos los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos anteriores están contemplados por la invención. Determinados centros quirales están indicados en los compuestos anteriores con un símbolo *. Los compuestos pueden tener centros quirales en añadidura a aquellos indicados con un *. En una realización los compuestos de la invención tienen la configuración (R) en el estereocentro. En una realización alternativa los compuestos de la invención tienen la configuración (S) en el estereocentro. Cuando los compuestos tienen dos estereocentros pueden tener configuración (R),(R), configuración (S),(R), configuración (R),(S) o configuración (S),(S). La invención contempla también mezclas racémicas de estos compuestos.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser compuestos seleccionados entre:
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Los compuestos de fórmula (II) menos preferidos se proporcionan a continuación. En determinadas realizaciones, los compuestos mostrados a continuación no forman parte de la invención.
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En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de cualquier fórmula desvelada en el presente documento para su uso como un medicamento.
En otro aspecto un compuesto de cualquier fórmula del presente documento es para su uso en el tratamiento de una afección que está modulada por la tirosina cinasa de Bruton (BTK). Habitualmente, las afecciones que están moduladas por BTK son afecciones que podrían ser tratadas mediante la inhibición de BTK usando un compuesto de la presente invención. Un compuesto de cualquier fórmula desvelada en el presente documento puede ser para su uso en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).
La inhibición de BTK es un enfoque nuevo para el tratamiento de muchas enfermedades distintas del ser humano asociadas con la activación inapropiada de los linfocitos B, incluyendo trastornos proliferativos de los linfocitos B, neoplasias malignas de linfocitos B, enfermedades inmunológicas por ejemplo, autoinmunitarias, afecciones heteroinmunitarias y trastornos inflamatorios o fibrosis. En particular, La inhibición de BTK es un enfoque nuevo para el tratamiento de muchas enfermedades distintas del ser humano asociadas con la activación inapropiada de los linfocitos B, incluyendo neoplasias malignas de linfocitos B, enfermedades inmunológicas por ejemplo, autoinmunitarias y trastornos inflamatorios.
En algunas realizaciones la afección que se puede tratar mediante la inhibición de BTK se puede seleccionar entre: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, afecciones heteroinmunitarias o fibrosis. Las afecciones específicas que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK se pueden seleccionar entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes,, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de las células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma extragangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma gangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma de linfocitos B grandes del mediastino (tímico), linfoma de linfocitos B grandes intravascular, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatosis linfomatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia, vulvodinia, enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), pneumonitis instersticial usual (NIU), enfermedad pulmonar intersticial, alveolitis fibrosante criptogénica (AFC), bronquiolitis obliterante, bronquiectasia, enfermedad del hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática colestásica, cirrosis biliar primaria(CBP), cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, lesión del conducto biliar, fibrosis biliar, colestasis, colangiopatías, fibrosis del hígado o hepática, fibrosis hepática asociada con alcoholismo, infección vírica, hepatitis C, B o D, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o productos irritantes, fibrosis renal, fibrosis crónica del riñón, nefropatías asociadas con lesión/fibrosis, nefropatías crónicas asociadas con diabetes, nefropatía diabética, lupus, esclerodermia del riñón, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA fibrosis renal asociada con enfermedad renal crónica (ERC), nefropatía crónica progresiva (CPN, por sus siglas en inglés), fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatía por radiación, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis progresiva (GNP), lesión por microangiopatía endotelial/trombótica, nefropatía asociada a VIH o fibrosis asociada con exposición a toxina, un irritante o un agente quimioterapéutico, fibrosis asociada con esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tracto digestivo superior tal como esófago de Barrett y gastritis crónica y/o fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del intestino grueso, tal como enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro y glaucoma neovascular.
Neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes,, leucemia linfocítica crónica, linfoma no-Hodgkin por ejemplo ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, linfoma linfocítico crónico, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de las células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma extragangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma gangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma de linfocitos B grandes del mediastino (tímico), linfoma de linfocitos B grandes intravascular, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt y granulomatosis linfomatoide son ejemplos de cáncer, linfoma y leucemia que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK.
Neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no-Hodgkin por ejemplo ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de huesos y metástasis ósea son ejemplos de cáncer, linfoma y leucemia que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK.
Artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonomioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia y vulvodinia, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica son ejemplos de enfermedades inmunológicas que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK.
Artritis, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis son ejemplos de un trastorno inflamatorio que se puede tratar mediante inhibición de BTK.
Lupus y síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonomioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia y vulvodinia son ejemplos de una enfermedad autoinmunitaria que se puede tratar mediante inhibición de BTK.
Enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica son ejemplos de una afección heteroinmunológica que se puede tratar mediante inhibición de BTK.
Fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), pneumonitis instersticial usual (NIU), enfermedad pulmonar intersticial, alveolitis fibrosante criptogénica (AFC), bronquiolitis obliterante, bronquiectasia, enfermedad del hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática colestásica (por ejemplo, cirrosis biliar primaria (CBP), cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, lesión del conducto biliar, fibrosis biliar, colestasis o colangiopatías. En algunas realizaciones, la fibrosis del hígado o hepática incluye, pero no se limita a, fibrosis hepática asociada con alcoholismo, infección vírica, hepatitis C, B o D, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o productos irritantes, renal (por ejemplo, fibrosis crónica del riñón), nefropatías asociadas con lesión/fibrosis (por ejemplo, nefropatías crónicas asociadas con diabetes, nefropatía diabética, lupus, esclerodermia del riñón, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA fibrosis renal asociada con enfermedad renal crónica (ERC), nefropatía crónica progresiva (CPN, por sus siglas en inglés), fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatía por radiación, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis progresiva (GNP), lesión por microangiopatía endotelial/trombótica, nefropatía asociada a VIH o fibrosis asociada con exposición a toxina, un irritante, un agente quimioterapéutico, fibrosis asociada con esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tracto digestivo superior tal como esófago de Barrett y gastritis crónica y/o fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del intestino grueso, tal como enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro y glaucoma neovascular son ejemplos de fibrosis que se puede tratar mediante la inhibición de BTK.
Artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y lupus son ejemplos de enfermedades inmunológicas que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK. Artritis es un ejemplo de un trastorno inflamatorio que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK. Lupus y síndrome de Sjogren son ejemplos de enfermedad autoinmunitaria que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK.
Cualquiera de las afecciones desveladas anteriormente, como enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de BTK, se pueden tratar mediante un compuesto de la invención o se pueden tratar mediante el uso de un compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios. El compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de afecciones específicas seleccionada entre: Neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes,, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren y lupus. Los compuestos se pueden usar también para el tratamiento de trastornos asociados con trasplante renal.
En una realización el compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de afecciones específicas seleccionadas entre: Neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, lupus y artritis.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica, en el que la composición comprende un compuesto de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización la composición farmacéutica puede ser un producto de combinación que comprende un principio farmacéuticamente activo adicional. El principio farmacéuticamente activo adicional puede ser un agente antineoplásico descrito a continuación.
Descripción detallada
A continuación se ofrecen las definiciones de los términos usados en la presente solicitud. Cualquier término no definido en el presente documento toma el significado normal tal como el experto en la técnica entendería el término.
El término "halo" se refiere a uno de los halógenos, grupo 17 de la tabla periódica. En particular el término se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, el término se refiere a flúor o cloro.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada. Por ejemplo, las expresiones "alquilo C1-8" o "alquilo C1-6" se refieren a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, nbutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Asimismo, los grupos alquileno pueden ser lineales o ramificados y pueden tener dos sitios de unión al resto de la molécula. Además, un grupo alquileno puede, por ejemplo, corresponder a uno de los grupos alquilo enumerados en el presente párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. A continuación se describen posibles sustituyentes. Pueden ser sustituyentes para el grupo alquilo halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo, OH, =O o alcoxi C1-6.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que está unido a una molécula a través de oxígeno. Esto incluye restos en los que la parte alquilo puede ser lineal o ramificada. Por ejemplo, el término "alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alquilo que está unido a una molécula a través de oxígeno, que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Por lo tanto, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. La parte alquilo del grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituida con uno o más sustituyentes. A continuación se describen posibles sustituyentes. Pueden ser sustituyentes para el grupo alquilo halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término "alquil éter" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que está interrumpida por un átomo de oxígeno individual para proporcionar un éter. Por ejemplo, la expresión "alquil éter C2-6" o "alquil éter C2-4" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono o 2, 3 o 4 átomos de carbono con un átomo de oxígeno individual en la cadena, por ejemplo -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3 o -(CH2)2O(CH2)2CH3.
El término "haloalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de halógeno seleccionado de manera independiente cada vez que aparece, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición en la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, "haloalquilo C W se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de halógeno, que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo 1,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo, por ejemplo 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo, trifluoroetilo por ejemplo 1,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo, trifluoropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace, que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El o los dobles enlaces pueden estar presente en forma del isómero E o Z. El doble enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquenilo C2-6" puede ser etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace. Por ejemplo, la expresión "alquinilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace, que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El triple enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquinilo C2-6" puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "heteroalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal, al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o al final de la cadena. Por ejemplo, el término "heteroalquilo C w se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o al final de la cadena. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C1-6 puede estar unido al resto de la molécula a través de a un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, el "heteroalquilo C W puede ser N-alquilo C1-6, N,N-alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillo que contiene carbono, saturado o insaturado. Un sistema "carbocíclico" puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico condensado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Un resto "carbocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Carbocíclico" abarca restos cicloalquilo, restos cicloalquenilo, sistemas de anillos arilo y sistemas de anillos condensados y que incluyen una porción aromática.
El término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Un sistema "heterocíclico" puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1 o 2. Un sistema "heterocíclico" puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico condensado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Un resto "heterocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Heterocíclico" abarca restos heterocicloalquilo, restos heterocicloalquenilo y restos heteroaromáticos. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado. El grupo "cicloalquilo" se puede denominar como un "cicloalquilo C3-10" que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo insaturado que no es aromático. El grupo "cicloalquenilo" se puede denominar como un "cicloalquenilo C3-10”. Un "cicloalquenilo C3-10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El anillo puede contener más de un doble enlace con la condición de que el sistema de anillo no sea aromático. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "cicloalquenilo" puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y cicloatadienilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado, con al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado entre N, O y S. El grupo "heterocicloalquilo" se puede denominar como un "heterocicloalquilo C3-10”. Un "heterocicloalquilo C3-10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos siendo al menos uno un heteroátomo. Por ejemplo pueden ser 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El grupo "heterocicloalquilo" también se pueden denominar como un "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros " que también es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos siendo al menos uno un heteroátomo. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. cuando el sistema de anillo es bicíclico, uno de los anillos puede ser un anillo aromático, por ejemplo, como en indano. El "heterocicloalquilo" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquilo" puede tener uno o más, por ejemplo uno o dos, unidos al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos del anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo" puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetrahidropirano e indano.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo insaturado, que no es aromático, que tiene al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado entre N, O y S. El grupo "heterocicloalquenilo" se puede denominar como un "heterocicloalquenilo C3-10”. Un "heterocicloalquenilo C3-10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos siendo al menos uno un heteroátomo. Por ejemplo pueden ser 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El grupo "heterocicloalquenilo" también se puede denominar como un "heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros" que también es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos siendo al menos uno un heteroátomo. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. cuando el sistema de anillo es bicíclico, uno de los anillos puede ser un anillo aromático, por ejemplo como en indolina y dihidrobenzofurano. El "heterocicloalquenilo" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquenilo" puede tener uno o más, por ejemplo uno o dos, unidos al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos del anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquenilo C3-8" puede ser tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrofurano, pirrolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno e indolina.
El término "aromático", cuando se aplica a un sustituyente en su conjunto, significa un único anillo o un sistema de anillo policíclico, con 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro del anillo o el sistema de anillo en el que todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo aromático. El sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro de un anillo en el que todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "arilo" puede ser fenilo y naftilo. El sistema arilo en sí mismo puede estar sustituido con otros grupos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo aromático con al menos un heteroátomo en un único anillo o en un sistema de anillo condensado, seleccionado entre O, N y S. El anillo o el sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado en el que todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. El sistema de anillo puede ser un único anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "heteroarilo" puede ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzoimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
El término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo, tal como se define anteriormente, unido a un alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo C1-4 proporciona la unión al resto de la molécula.
El término "alqheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se define anteriormente, unido a un alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo proporciona la unión al resto de la molécula.
El término "halógeno" en el presente documento incluye referencia a F, Cl, Br y I. El halógeno puede ser Cl. El halógeno puede ser F.
Un enlace que termina en un ^ representa que el enlace está conectado a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y que no termia en un átomo de la estructura química representa que el enlace puede estar conectado a cualquiera de los átomos en la estructura del anillo en el que la valencia se lo permita.
Cuando un resto está sustituido, este puede estar sustituido en cualquier punto del resto en el que sea posible químicamente y consistente con los requerimientos de valencia atómica. El resto puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1,2, 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente hay 1 o 2 sustituyentes en un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes en un grupo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El o los sustituyentes se pueden seleccionar entre: OH, NHR9, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo, ciano, azo, nitro, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo o alcarilo. Cuando el grupo que se va a sustituir es un grupo alquilo, el sustituyente puede ser =O. Cuando el resto está sustituido con dos o más sustituyentes y dos de los sustituyentes son adyacentes, los sustituyentes adyacentes pueden formar un anillo C4-8 junto con los átomos del resto sobre el cual los sustituyentes están sustituidos, en el que el anillo C4-8 es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos.
Si es químicamente posible hacerlo, un sustituyente cíclico puede estar sustituido en un grupo de manera que forme un espirociclo.
Los sustituyentes solo están presentes en posiciones en las que son químicamente posibles, siendo el experto en la técnica capaz de decidir (ya sea de manera experimental o teórica) sin un esfuerzo inapropiado, qué sustituciones son químicamente posibles y cuáles no.
Las sustituciones orto, meta y para son términos bien conocidos en la técnica. Para evitar que haya dudas, la sustitución "orto" es un patrón de sustitución en el que los carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un solo grupo, por ejemplo el grupo fluoro en el ejemplo a continuación u otras partes de la molécula, como se indica mediante el enlace que acaba en " j* * " -
Figure imgf000044_0001
La sustitución "meta" es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están en los carbonos con un carbono eliminado entre sí, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el segundo átomo desde el átomo con otro sustituyente. Por ejemplo los grupos siguientes está sustituidos en posición meta.
Figure imgf000044_0002
La sustitución "para" es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están en los carbonos, separados entre sí dos carbonos, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el tercer átomo desde el átomo con otro sustituyente. Por ejemplo los grupos siguientes están sustituidos en posición para.
Figure imgf000044_0003
Por "acilo" se refiere a un radical orgánico derivado de, por ejemplo, un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo, por ejemplo un radical que tiene la fórmula R-C(O)-, en la que R se puede seleccionar entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o grupo fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. En una realización el acilo es alquil-carbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Un grupo acilo particular es acetilo.
En las realizaciones en las que hay un único enantiómero de los compuestos de la invención, los compuestos de la invención pueden tener una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 90 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 95 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 98 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 99 % de exceso enantiomérico (ee) o el 100 % de exceso enantiomérico (ee). En las realizaciones en las que hay una mezcla de enantiómeros de los compuestos de la invención, los compuestos de la invención pueden estar en una mezcla racémica o cualquier otra mezcla de enantiómeros, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 50 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 60 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 70 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 80 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente el 90 % de exceso enantiomérico (ee) o al menos aproximadamente el 95 % de exceso enantiomérico (ee).
A lo largo de la memoria descriptiva, la divulgación de un compuesto incluye también las sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. Cuando un compuesto tiene un estereocentro, ambos isómeros (R) y (S) estereoisómeros están contemplados por la invención, igualmente, las mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica están contempladas por la presente solicitud. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentro, está contemplada cualquier combinación de estereoisómeros (R) y (S). La combinación de estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla diastereomérica o un diastereómero individual. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de un solo estereoisómero o pueden ser mezclas de estereoisómeros, por ejemplo mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas y mezclas diastereoméricas. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de los desvelados anteriormente. Cuando el compuesto es un solo estereoisómero, los compuestos aún pueden contener otros diastereoisómeros o enantiómeros como impurezas. Por lo tanto, un estereoisómero individual no tiene necesariamente un exceso enantiomérico (e.e.) o exceso diastereomérico (d.e.) del 100 % pero podría tener un e.e. o d.e de aproximadamente al menos el 85 %
La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II). Estas pueden incluir sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Estas pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Además la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
Se forman sales de adición de ácidos adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Se forman sales básicas adecuadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por uno o más de tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el ácido o la base deseados;
(ii) eliminando un grupo protector lábil frente a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (II) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (II) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas. El término 'solvato' se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' es emplea cuando dicho disolvente es agua.
Dentro del ámbito de la invención están incluidos los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos de fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo en el presente documento todas las referencias a compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a las sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de una diversidad de fórmulas tal como se definen en el presente documento, que incluyen todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos y los compuestos de la invención marcados isotópicamente.
Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de una mezcla de enantiómeros dependiendo de la ruta sintética usada. Los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas en la materia. Por lo tanto, la invención cubre los enantiómeros individuales así como las mezclas de los mismos.
Para algunas de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II), puede ser necesario proteger funciones de reacción potenciales que no se desea que reaccionen y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En dicho caso, se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular, procedimientos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), se pueden usar. Todas las reacciones y preparaciones anteriores de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a la literatura precedente y los ejemplos y preparaciones de los mismos.
Además, los compuestos de la presente invención, así como los productos intermedios para la preparación de los mismos, se pueden purificar de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía.
El compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, linfoma, leucemia o enfermedades inmunológicas tal como se ha definido en el presente documento anteriormente, se puede aplicar en forma de terapia única o ser una terapia de combinación con otro principio activo adicional.
El compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, linfoma o leucemia pueden implicar, además de un compuesto de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, bendamustina, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de polocinasa); inhibidores del proteasoma, por ejemplo, carfilzomib y bortezomib; terapia con interferón; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, mitoxantrona y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), sntagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión, por ejemplo dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de tipo urocinasa o anticuerpos contra Heparanasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2, trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR, panitumumab, el anticuerpo antierbB1, cetuximab, inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores del EGFR de la familia de tirosina cinasas, tales como gefitinib, erlotinib y 6 acr¡lam¡do-W-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-7-(3-morfol¡nopropox¡)-qu¡nazol¡n-4-am¡na (Cl 1033), inhibidores de tirosina cinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia de factores de crecimiento de insulina; moduladores de proteínas reguladoras de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de la ruta Ras/Raf, tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de las MEK y/o AKT cinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl cinasa, inhibidores de Pl3 cinasa, inhibidores de Plt3 cinasa, inhibidores de R cinasa de CSF-1, receptor de IGF, inhibidores de cinasa; inhibidores de aurora cinasa e inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares, bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; y por ejemplo, un inhibidor de tirosina cinasa receptora del VEGF tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
(vi) enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante;
(vii) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, la terapia con anticuerpos, tales como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) y ofatumumab; interferones, tales como interferón a; interleucinas, tales como IL-2 (aldesleucina); inhibidores de interleucina, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer, incluidas las vacunas profilácticas y de tratamiento, tales como las vacunas contra el VPH, por ejemplo Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); y moduladores de receptores de tipo toll, por ejemplo agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
(viii) agentes citotóxicos, por ejemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);
(ix) esteroides, tales como corticosteroides, incluyendo glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, furoato de mometasona monohidrato, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede usarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(x) terapias dirigidas, por ejemplo, inhibidores de PI3Kd, por ejemplo, idelalisib y perifosina.
El compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunológicas puede implicar, además de un compuesto de la invención, agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales pueden ser uno o más agentes activos usados para tratar la afección que está siendo tratada por el compuesto de fórmula (II) y un agente activo adicional. Los agentes activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes agentes activos:
(i) esteroides, tales como, corticosteroides, incluyendo glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, furoato de mometasona monohidrato, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede usarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(¡i) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas de 5-HT2A (por ejemplo, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida de ácido lisérgico);
(iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
(iv) inhibidores/antifolatos de la dihidrofolato reductasa, por ejemplo, metotrexato, trimetoprima, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
(v) inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, inhibidores de angiotensina II (por ejemplo, valsartán, telmisartán, losartán, irbesatán, azilsartán, olmesartán, candesartán, eprosartán) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, captopril, zofenopril), agentes que contienen dicarboxilato (por ejemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, fosinopril), casoquininas, lactoquininas y lactotripéptidos.
Dicho tratamiento de combinación se puede conseguir mediante la vía de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro de un intervalo de dosificación terapéuticamente eficaz descrito anteriormente en el presente documento y el otro principio farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente y un principio activo adicional. El principio activo adicional puede ser un agente antineoplásico tal como se ha definido anteriormente para el tratamiento de combinación de una afección modulada por BTK.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de forma simultánea, secuencial o por separado, con un agente antineoplásico adicional tal como se ha definido anteriormente, en el tratamiento de una afección modulada por BTK.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un uso del compuesto de fórmula (II) junto con un agente antineoplásico tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. El compuesto de fórmula (II) se puede usar de forma simultánea, secuencial o por separado con el agente antineoplásico adicional. El uso puede ser en un único producto de combinación que comprende el compuesto de fórmula (II) y el agente antineoplásico.
La afección modulada por BTK descrita anteriormente puede ser cáncer, leucemia o cáncer. Más específicamente, la afección modulada por BTK se puede seleccionar entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no-Hodgkin por ejemplo ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom y mieloma múltiple.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de un único cristal o en una mezcla de formas cristalinas o pueden ser amorfos. Por tanto, los compuestos de la invención pretendidos para su uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de agregados sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por atomización o secado por evaporación. Para este fin, se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia.
Para los compuestos de la invención mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, entonces la dosificación diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo de 0,01 microgramos por quilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por quilogramo de peso corporal (mg/kg).
Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse por sí solo, pero normalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, está en asociación con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica que se usa para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferentemente del 0,05 al 99 % en peso (por ciento en peso) de los compuestos de la invención, más preferentemente del 0,05 al 80 % en peso de los compuestos de la invención, aún más preferentemente del 0,10 al 70 % en peso de los compuestos de la invención y, incluso más preferentemente del 0,10 al 50 %en peso de los compuestos de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, en la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones o por vía sistemática, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos o mediante administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión para inyección estéril, (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión); mediante administración rectal en forma de supositorios o mediante inhalación en forma de un aerosol.
Para administración oral, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un adyuvante o transportador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato cálcico, polietilenglicol, una cera, parafina y similares y, después, comprimirlos en comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados tal como se ha descrito anteriormente, se pueden recubrir con una solución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Como alternativa, el comprimido puede estar recubrieron con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, los compuestos de la invención se pueden mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes para comprimidos mencionados anteriormente. Las cápsulas de gelatina dura se pueden rellenar también con formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (tales como sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Para administración intravenosa (parenteral) los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de una solución acuosa u oleosa estéril.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos de los compuestos de la invención naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina.
Los niveles de dosificación, la frecuencia de las dosis y las duraciones de tratamiento de los compuestos de la invención y se espera que sean diferentes dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las condiciones médicas comórbidas del paciente. Se espera que la duración estándar del tratamiento con los compuestos de la invención varíe entre uno y siete días para la mayoría de las indicaciones clínicas. Puede ser necesario alargar la duración del tratamiento más allá de siete días en los casos de infecciones recurrentes o infecciones asociadas con tejidos o materiales implantados en los que hay un aporte sanguíneo pobre incluyendo tejidos de huesos/articulaciones, del tracto respiratorio, del endocardio y dentales.
EJEMPLOS Y SÍNTESIS
Tal como se usan en el presente documento, los términos siguientes tienen los significados dados: "Boc" se refiere a ferc-butoxicarbonilo; "DCM" se refiere a diclorometano; "DIPEA" se refiere a W,W-diisopropiletilamina; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "CLEM" se refiere a cromatografía líquida/espectrometría de masas; "MIM" se refiere a masa monoisotópica; "min" se refiere a minutos; "DMF" se refiere a W,A/-dimetilformamida; "Pet. Éter" se refiere a éter de petróleo; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "Fr" se refiere a factor de retención; "TA" se refiere a TA; "SCX" se refiere a intercambio de cationes fuertes; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano y "TBME" se refiere a ferc-butil metil éter.
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron en distribuidores comerciales y se usaron tal cual se recibieron, a menos que se describa de otro modo. Todas las reacciones se llevaron a cabo a TA a menos que se indique de otro modo.
Las confirmaciones de la identidad y la pureza del compuesto se realizaron mediante CLEM UV usando un Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#Lc Ao81). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y la EM fue en modo de electronebulización positivo y negativo (m/z: 150-800). Se inyectó una alícuota de 2 pl sobre una columna de guarda (filtros de 0,2 pm x 2 mm) y la columna de UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, < 2 pm) de manera secuencial, manteniéndola a 40 °C. Las muestras se eluyeron a una velocidad de 0,6 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) de acuerdo con los gradientes indicados en la Tabla 1 siguiente. Los tiempos de retención TR se indican en minutos.
Tabla 1
Figure imgf000050_0001
Las composiciones de la identidad del compuesto también se realizaron mediante CLEM UV usando un Waters Alliance 2695 micromass ZQ (K98SM4 512W-LAA434). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y la EM fue en modo de electronebulización positivo y negativo (m/z: 150-650). Se inyectó una alícuota de 10 pl sobre una columna de CLAR (C18, 75 x 4,6 mm, 2,5 pm) a TA que se controló a 19 °C. Las muestras se eluyeron a una velocidad de 0,9 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en 95:5 (v/v) agua:acetonitrilo) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en 95:5 (v/v) acetonitrilo:agua) de acuerdo con los gradientes indicados en la Tabla 2 siguiente. Los tiempos de retención TR se indican en minutos.
Tabla 2
Figure imgf000050_0002
Las confirmaciones de la identidad del compuesto se realizaron también mediante cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) usando un Agilent 1260 analytical SFC (SFC-A). Se inyectó una alícuota de 10 pl sobre una columna de CLAR (C18, 75 x 4,6 mm, 2,5 pm) a TA que se controló a 19 °C. Las muestras se eluyeron a una velocidad de 3 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto de A para CO2 y B para metanol (DEA al 0,05 %, V/V) eluyendo con un gradiente de fase B del 5 % al 40 % en 3,6 min.
También se usó RMN para caracterizar los compuestos finales. Los espectros de RMN se obtuvieron con un Bruker AVIII 400 Nanobay con una sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, se midieron los valores del Fr sobre placas de cromatografía de capa fina (CCF) de sílice.
La purificación del compuesto se llevó a cabo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice o mediante CLEM preparativa. La purificación mediante CLEM se llevó a cabo usando un Waters 3100 Mass detector en modo de electropulverización positivo y negativo (m/z: 150-800) con un Waters 2489 UV/Vis detector. Las muestras se eluyeron a una velocidad de 20 ml/min en una columna OBD 19 x 100 mm XBridge™ prep C18 de 5 pM con un sistema de fase móvil compuesto por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en Agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) de acuerdo con el gradiente indicado en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000050_0003
La purificación del compuesto también se llevó a cabo mediante cromatografía de fluidos supercríticos preparativa (CFS). La purificación mediante CFS se realizó usando una Waters 80Q preparative SFC (SFC-B). Las muestras se eluyeron a una velocidad de 50 g/min sobre una columna ChiralPak OJ-H, 250x30 mm I.D. con un tamaño de partícula de 5 |jm con un sistema de fase móvil compuesto por A para CO2 y B para metanol (NH3H2O al 0,1 %) en elución isocrática (fase B al 25 %).
Los nombres químicos en el presente documento se generaron usando el mol2nam - Structure to Name Conversion de OpenEye Scientific Software. Los materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales o se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos de la literatura.
Esquemas generales
Los compuestos de la invención se pueden producir mediante cualquiera de los esquemas generales mostrados a continuación, el esquema general 1 o el esquema general 2.
Esquema general 1
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En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000051_0002
en la que R6 es como se ha definido en otra parte del presente documento, opcionalmente en la que R6 es un fenilo sustituido o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir, en el que, cuando está sustituido, R6 contiene de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparece entre: halo, -OR1, -NRIRJ, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -OR1;
Y es un grupo halo, por ejemplo flúor y
Z es un ion metálico, por ejemplo un metal del grupo 1 tal como potasio o sodio.
En el aspecto anterior de la invención, R6 preferentemente está sustituido por un grupo metoxi y de 0 a 4 sustituyentes más seleccionados de manera independiente cada vez que aparece entre: halo, -OR1, -NRIRJ, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -OR1.
En una realización preferida el compuesto de acuerdo con la fórmula (A) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (B) o (C):
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Esquema general 2
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Procedimientos generales
Procedimiento general A
A una suspensión de clorhidrato del ácido 4-(aminometil)fenil]borónico (1,1 equiv.) y el ácido benzoico correspondiente (1,0 equiv.) en THF anhidro (0,49 M), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió sucesivamente, N,N-diisopropiletilamina (5,0 equiv.) y una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc) (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70 °C durante 14 h con agitación. La mezcla se diluyó con agua y DCM, después se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida para proporcionar el ácido borónico deseado. No se realizó más purificación y el producto se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento general B
A una suspensión de clorhidrato de ácido 4-(aminometil)fenil]borónico (1,0 equiv.) y DIPEA (3,0 equiv.) en THF anhidro (0,2 M) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución del derivado de cloruro de benzoílo correspondiente (1,1 equiv.) en THF anhidro (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA, se inactivó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y después se extrajo en acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, después se concentraron a presión reducida para proporcionar el derivado de ácido borónico deseado. No se realizó más purificación y el producto se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento general C
Una mezcla de haluro (1,0 equiv.), ácido borónico o pinacol éster (1,5 equiv.) y carbonato potásico (2,0 equiv.) en 1,4-dioxano y agua (3:1, 0,1 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de esta durante 25 min. Se añadió complejo de dicloruro de 1,1’-6/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,05 equiv.) y la mezcla se desgasificó otra vez burbujeando nitrógeno a través de ella durante 30 min. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. La torta se aclaró con DCM. Se añadió agua al filtrado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida para dar un sólido oscuro. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice dio el compuesto deseado.
Procedimiento general D
Una mezcla de haluro (1,0 equiv.), ácido borónico o pinacol éster (1,5 equiv.) y carbonato potásico (2,0 equiv.) en 1,4-dioxano y agua (3:1, 0,1 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de esta durante 15 min. Se añadió complejo de cloruro de 1,1’-6/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,05 equiv.) y la mezcla se desgasificó otra vez burbujeando nitrógeno a través de esta durante 15 min. Después, la mezcla se calentó con irradiación con microondas a 120-140 °C durante 60-90 min. La mezcla de reacción se purificó mediante un cartucho SCX SPE y se usó tal cual o se purificó usando el procedimiento siguiente, a menos que se indique que se usó en bruto. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite®. La torta se aclaró con DCM. Se añadió agua al filtrado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida para dar un sólido oscuro. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el compuesto deseado.
Procedimiento general E
A una solución de cetona (1,0 equiv.) en MeOH (0,2 M) se le añadió la hidrazina correspondiente (1,05 equiv.) y la reacción se agitó durante 15 h a TA. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el derivado de Boc-hidrazona en bruto.
Procedimiento general F
Una solución en metanol de derivado de Boc-hidrazona (1,00 equiv.) se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,02 equiv.), ácido acético (0,01 equiv.) y se purgó con H2. La solución se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante una noche antes de filtrarla a través de Celite®. El filtrado se concentró hasta reducir para proporcionar la hidrazina protegida por Boc correspondiente.
Procedimiento general G
A una solución de hidrazina protegida por Boc (1,0 equiv.) en MeOH (0,5 M) se le añadió HCI 4 N en 1,4-dioxano (8,0 equiv.) y la reacción se agitó a TA durante 5 h. Se añadió éter dietílico y se formó un precipitado que se recogió por filtración para proporcionar el producto intermedio de hidrazina deseado. Como alternativa, la mezcla se concentró a presión reducida y se usó tal cual.
Procedimiento general H
A una solución de 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1,0 equiv.) y TEA (3,0 equiv.) en EtOH (0,6 M) se le añadió el derivado de hidrazina correspondiente (1,2 equiv.) y después se agitó la reacción durante 2-14 h a 100 °C. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo al residuo, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general I
A una solución en agitación de alcohol (1,0 equiv.) en DCM (0,9 M), enfriado a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió trietilamina (1,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 10 min antes de añadir gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto mesilado deseado.
Procedimiento general J
Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 3,0 equiv.) a una suspensión de derivado de 1,3-dioxolano (1,0 equiv.) en THF (1 M), se enfrió a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a la TA y se agitó durante 14 h. Después, la mezcla se basificó cuidadosamente con una solución saturada de carbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida para proporcionar un carbonilo en bruto.
Procedimiento general K
Una mezcla de derivado de haluro (1,0 equiv.), sal de Molander (1,0 equiv.), carbonato de cesio (3,0 equiv.) y XPhos (0,1 equiv.) en THF y agua (10:1, 0,06 M) se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno a través de esta durante 15 min. Después se añadió acetato de paladio (0,05 equiv.) y la mezcla se desgasificó otra vez burbujeando nitrógeno a través de ella durante 5 min. Después, la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 h, se filtró sobre Celite®. La torta se aclaró con DCM. Se añadió agua al filtrado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice dio el compuesto deseado.
Procedimiento general L
A una solución de derivado de nitrilo (1,0 equiv.) en EtOH/agua (2:1, 0,8 M) se le añadió hidrido(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrógeno 6/s(dimetilfosfinito-kP)]platino (II) (0,07 g, 0,163 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C. durante una noche, después se concentró a presión reducida. Después, el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida para dar la amida en bruto deseada.
Procedimiento general M
Se añadió una solución de ácido sulfúrico (10 equiv.) y ácido trifluoroacético (40 equiv.) al derivado de nitrilo (1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 5 h. Una vez enfriado, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo-agua, se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato sódico y después se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice dio la amida deseada.
Procedimiento general N
Se añadió carbonato de cesio (1,5 equiv.) a una mezcla de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (1 equiv.) y derivado de haluro (1,2 equiv.) en DMF (0,1 M). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas proporcionó el producto deseado.
Procedimiento general O
A una solución de hidrazona (1 equiv.) en THF (0,5 M) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de complejo de borano tetrahidrofurano (BH3-THF, 1,0 M en THF, 2 equiv.) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a la TA, se agitó durante 14 h. y después se inactivó con metanol (1 ml) y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. Se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 10 equiv.) al residuo y la mezcla se agitó durante 14 h a TA. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió con etanol (0,2 M). Se añadieron 2-[(4-bromofenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (0,5-1,0 equiv.) y TEA (5 equiv.) y después la reacción se agitó a TA durante 14 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadieron agua y DCM al residuo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó el producto deseado.
Procedimiento general P
Se añadió complejo de borano THF 1 M (5,0 equiv.) gota a gota en atmósfera de nitrógeno a una solución en agitación de derivado de nitrilo (1,0 equiv.) en THF anhidro (0,10 M). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h antes de enfriarla a TA. Con cuidado, se añadió metanol gota a gota hasta que la formación de gas cesó. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol y se trató con HCI acuoso concentrado. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10min y después se enfrió a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató cuidadosamente con exceso de solución acuosa de bicarbonato sódico. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir la amina correspondiente.
Procedimiento general Q
Una solución de ácido (1,1 equiv.) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1,1 equiv.) en DMF (0,5 M) se agitó a TA durante 30 min y después se trató con la amina correspondiente (1,0 equiv.), seguido de trietilamina (5,0 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCI acuoso 0,2 M y salmuera. Después, la capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir la amida en bruto deseada.
Procedimiento general R
A una solución de acetato potásico (3,0 equiv.) desgasificada con nitrógeno, 6/s(pinacolato)diboro (1,5 equiv.) y derivado de haluro (1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (0,12 M) se le añadió complejo de dicloruro de 1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,05 equiv.). Después la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min más y después la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C hasta que se completó la reacción. Una vez enfriada, la mezcla se filtró a través de Celite®. Se añadió agua al filtrado y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se usó en bruto o se purificó más mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el pinacol éster deseado.
Procedimiento general S
A una solución de benzhidrazida (1 equiv.) en tolueno (0,5 M) se le añadió cetona (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 10-18 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua y después se filtró. El sólido se lavó con agua y se volvió a secar para dar la hidrazona en bruto deseada.
Procedimiento general T
A una solución de hidrazona (1 equiv.) en THF (0,2-0,4 M), enfriada a 0 °C, se le añadió borano-THF (1 M, 2 equiv.). Se dejó que la reacción volviera a la TA y se agitó durante 3-14 h. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó con MeOH y se dejó volver a la TA. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con un disolvente adecuado (éter de petróleo, Et2O o EtOAc) para proporcionar la hidrazina deseada o se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general U
A una solución de benzohidrazida (1 equiv.) en MeOH (0,7 M) se le añadió cloruro de hidrógeno al 37 % en agua (16 equiv.). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc se añadió y el precipitado se filtró y se lavó dos veces con EtOAc para proporcionar la sal de hidrazina en bruto.
Procedimiento general W
A una solución de malononitrilo (1 equiv.) en tolueno (0,5 M) y THF (0,5 M) se le añadió el cloruro de benzoílo correspondiente (1 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y después se añadió N,N-diisopropiletilamina (2 equiv.) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -10 °C. Una vez se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h, se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 1 M, después salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento general X
A una solución de dinitrilo (1 equiv.) en 1,4-dioxano (0,5 M) se le añadió carbonato sódico (2 equiv.) a TA. La reacción se agitó durante 10 min, después se añadió sulfato de dimetilo (1,25 equiv.) gota a gota. Una vez se completó la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 14 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. Se añadió agua a el residuo en bruto y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento general Y
Se añadieron aliltrimetilsilano (1,5 equiv.) y dietileterato de trifluoro de boro (1,5 equiv.) a una solución en agitación de alqueno (1,0 equiv.) en DCE (0,5 M). La solución resultante se calentó a reflujo durante 5 min. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla se recogió con DMF (0,5 M). Después se añadieron trimetil(trifluorometil)silano (2,0 equiv.) y acetato sódico (4,0 equiv.) sucesivamente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 2 h, se inactivó con una solución saturada de Na2CO3 y se diluyó con agua. Después la solución acuosa se extrajo con éter dietílico (x2), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto derivado deseado.
Ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1borónico
Siguiendo el procedimiento general A, ácido 2-metoxibenzoico (13,32 ml, 89,45 mmol) y clorhidrato de ácido [4-(aminomet¡l)fen¡l]borón¡co (15,24 g, 81,32 mmol) proporcionaron el compuesto del título (20,70 g, 72,61 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,31 min, m/z 286,1 [M+H]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, una mezcla de 5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (6,04 g, 32,32 mmol) y ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1borónico (12,90 g, 45,25 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo al 0-10 % con MeOH en DCM, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (6,45 g, 18,57 mmol, 57% de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 348,2 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-trifluoroacet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución desgasificada de N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxibenzamida (6,25 g, 17,99 mmol) se le añadió una solución de ácido sulfúrico (9,59 ml, 179,92 mmol) y ácido trifluoroacético (55,3 ml, 719,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua, se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato sódico y después se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo al 0-10% de MeOH en DCM dio 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1-1H-pirazol-4-carboxamida (5,00 g, 13,68 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro y 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirazol-4-carboxamida (0,37 g, 0,80 mmol, 4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,26 min, m/z 366,2 [M+H1+
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 462,1 [M+H1+
UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración):
Figure imgf000056_0001
3,31 min, m/z 462,2 [M+H1+
Tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potasio
S/s(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0,5 M, 23,8 ml, 11,9 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 2-(bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 11,3 mmol) en THF seco (25 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 25 min a -78 °C, la mezcla se dejó calentar a TA y se añadió metanol anhidro (1,3 ml, 32,1 mmol). Después de 1 h se añadió lentamente cloruro de 2-metoxibenzoílo (3,4 ml, 22,6 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó en metanol (25 ml) seguido de la adición de una solución acuosa saturada hidrógeno fluoruro de potasio (3,5 g, 45,3 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con acetona caliente (x4). Las fases de acetona se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida hasta que se eliminó la mayoría de la acetona. Mediante la posterior adición de Et2O, el producto precipitó y se recogió. Se obtuvo trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (1,50 g, 5,53 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,03 min, m/z 232,1 [N-K1+
2-[(4-bromofen¡l)-h¡droxi-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
A una solución de cloruro de 4-bromobenzoílo (7,00 g, 31,9 mmol) y malononitrilo (2,32 g, 35,1 mmol) en tolueno (40 ml) y THF (8. 6 ml), enfriada a -10 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota una solución de N,N-diisopropiletilamina (11,11 ml, 63,8 mmol) en tolueno (30 ml) mientras se mantenía una temperatura interna de -10 °C. Una vez que la adición se había completado, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después a TA durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla de reacción se separó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con HCI (1 M) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró a presión reducida para dar 2-[(4-bromofenil)-hidroxi-metileno1propanodinitrilo (7,72 g, 31,0 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 7,58 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 8,8, 2,1 Hz, 2H).
2-[(4-bromofen¡l)-h¡droxi-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
A un reactor de 2 l equipado con un termómetro y en atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de 4-bromobenzoílo (200 g, 911 mmol), tolueno (1000 ml) y THF (200 ml) y malononitrilo (63 ml, 1003 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y después se añadió W,A/-diisopropiletilamina (318 ml, 1823 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo una temperatura interna por debajo de -10 °C (con el fluido de refrigeración a -20 °C) durante 45 min. Una vez que la adición se había completado, la camisa se ajustó a 0 °C durante 2 h, después a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación de 7 l y el reactor se lavó con HCl acuoso 1 M (1,5 l) y EtOAc (1,5 l) de manera consecutiva, transfiriéndose cada uno al embudo de separación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCI acuoso 1 M (250 ml), después salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida hasta una suspensión. Esta se suspendió con éter de petróleo (500 ml) y se filtró. El sólido se lavó con éter de petróleo frío (100 ml) para dar el producto, después de secarlo al aire, 2-[(4-bromofenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo en bruto (232 g). Este material se suspendió con un mínimo de EtOAc frío y se filtró, se lavó con una cantidad mínima de EtOAc y éter dietílico para dar 2-[(4-bromofenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (210 g, 843 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Una solución de 2-[(4-bromofenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (7,00 g, 28,11 mmol) en THF (17 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (1,24 g, 30,92 mmol) en THF (20 ml), se enfrió a 0 °C. Después de 30 min de agitación a 0 °C, se añadió sulfato de dimetilo (7,98 ml, 84,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a TA, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de DCM en heptano proporcionó 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (3,58 g, 13,61 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,76 min, m/z 263,4 [M]+
2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
A una solución de 2-[(4-bromofenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (210 g, 843 mmol) en 1,4-dioxano (1500 ml) se le añadió carbonato sódico (179 g, 1686 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió sulfato de dimetilo (100 ml, 1054 mmol) gota a gota durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se repartió entre agua (1,5 l) y DCM (1,5 l). Después la capa acuosa se extrajo con DCM (1 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, después se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color naranja. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 50-100 % de DCM en éter de petróleo, después 25 % de EtOAc en DCM, dio un sólido de color naranja claro, que después se suspendió con éter de petróleo (500 ml) y se filtró para dar 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (153 g, 582 mmol, 69 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo
Se añadió cloruro de oxalilo (124 ml, 1469 mmol) a una suspensión en agitación de ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (125 g, 735 mmol) y DMF (2,7 g, 37 mmol) en DCM (1750 ml) a TA. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h, se concentró a presión reducida para dar cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo en bruto (138 g, 732 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó rápidamente.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,46 min, m/z: 1,46 min [M+H]+ (aducto de éster metílico)
Trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]boranuida de potasio
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio 0,7 M en tolueno (174 ml, 770 mmol) gota a gota a una solución de 2-(bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (170 g, 770 mmol) en THF seco (1200 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 25 min a -78 °C, la mezcla se agitó durante otros 10 min más a 0 °C, después durante 30 min a TA. Se añadió metanol anhídrido (99 g, 3078 mmol) a TA y se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante una hora más a TA, después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida mientras se mantenía el baño de agua a 30 °C. La mezcla se co-evaporó con THF (2 x 250 ml). El residuo se recogió con THF anhidro (750 ml) y se añadió cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo (138 g, 731 mol) en THF (250 ml) lentamente. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recogió con MeOH enfriado con hielo (1000 ml), después la mezcla se enfrió a 0 °C antes de la adición de una solución saturada de hidrógeno fluoruro de potasio (264 g, 3386 mmol en agua (600 ml). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 15 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno (3x500 ml) para eliminar el agua. Después, el residuo se lavó con TBME frío y se filtró. El sólido de color blanco se lavó con acetona fría (750 ml), después MeOH al 25 % caliente en acetona (3 x 2000 ml). Los productos filtrados se concentraron a presión reducida. Una vez se retiró la mayoría del disolvente, se añadió TBME (500 ml) y el sólido de color blanco resultante se eliminó por filtración, se lavó con TBME frío para dar trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (198 g, 411 mmol, 53 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, □): 7,80-7,71 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H).
Cloruro de 4-bromo-2.6-difluoro-benzoílo
A una suspensión de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (2 g. 8.44 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,80 ml. 9.28 mmol) y DMF (0.1 ml. 1.30 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, se enfrió hasta los 0 °C. Se añadió más cloruro de oxalilo (0.79 ml. 9.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y después se concentró a presión reducida para dar cloruro de 4-bromo-2.6-difluoro-benzoílo (1.58 g.
6.19 mmol. 73 % de rendimiento).
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.74 min. m/z 250.9 [M]+ (aducto de éster metílico)
2-[(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-h¡droxi-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general W. malononitrilo (450 mg. 6.80 mmol) y cloruro de 4-bromo-2.6-difluoro-benzoílo (1.58 g. 6.19 mmol) dieron 2-[(4-bromo-2.6-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2 g. 7.05 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un aceite espeso de color amarillo.
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.13 min. m/z 286.7 [M+2]+
2-[(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-metoxi-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general X. 2-[(4-bromo-2.6-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2.01 g.
7.05 mmol) dio. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de DCM en heptano. 2-[(4-bromo-2.6-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1.48 g. 4.95 mmol.
70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.69 min. m/z 300.9 [M+2]+
2-[(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-h¡drox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general W. cloruro de 4-cloro-3.5-difluorobenzoílo (2.00 g. 9.48 mmol) dio 2-[(4-cloro-3.5-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2.48 g. 10.31 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un aceite espeso de color pardo.
UPLC-EM: (EN'. ácida de corta duración): 1.34 min. m/z 238.8 [M-H]-
2-[(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general X. 2-[(4-cloro-3.5-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2.48 g.
10.31 mmol) dio. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de DCM en heptano. 2-[(4-cloro-3.5-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1.68 g. 6.60 mmol.
64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.70 min. m/z 254.9 [M+H]+
2-[(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-h¡drox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general W. cloruro de 4-cloro-2.5-difluorobenzoílo (2.00 g. 9.48 mmol) dio 2-[(4-cloro-2.5-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2.66 g. 11.06 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un sólido de color beis.
UPLC-EM: (EN-. ácida de corta duración): 1.11 min. m/z 238.8 [M-H]-
2-[(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general X. 2-[(4-cloro-2.5-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo (2.66 g.
11.06 mmol) dio. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de DCM en heptano. 2-[(4-cloro-2.5-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1.64 g. 6.44 mmol.
58 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro.
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.67 min. m/z 254.9 [M+H]+
Cloruro de 4-cloro-2.3-difluoro-benzoílo
A una suspensión de ácido 4-bromo-2.6-difluorobenzoico (2.00 g. 8.44 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0.80 ml. 9.28 mmol) y DMF (0.1 ml. 1.30 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. se enfrió de nuevo a 0 °C. Se añadió más cloruro de oxalilo (0.80 ml. 9.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y después se concentró a presión reducida para dar cloruro de 4-cloro-2.3-difluoro-benzoílo (2.19 g.
10.38 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto).
UPLC-EM: (EN+. ácida de corta duración): 1.74 min. m/z 206.8 [M]+ (aducto de éster metílico)
2-[(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general W. malononitrilo (750 mg. 11.42 mmol) y cloruro de 4-cloro-2.3-difluoro-benzoílo (2.19 g. 10.38 mmol) dieron 2-[(4-cloro-2.3-difluoro-fenil)-hidroximetileno]propanodinitrilo en bruto (2.61 g.
10.85 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un sólido de color pardo. Siguiendo el procedimiento general X. se obtuvo 2-[(4-cloro-2.3-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1.6 g. 6.40 mmol. 59% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de DCM en heptano,
UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,70 min, m/z 254,9 [M+H]+
Ejemplo 1: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000059_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, se hicieron reaccionar 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,76 mmol) y clorhidrato de ciclopentilhidrazina (0,91 mmol) para dar el compuesto del título (0,83 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,17 min, m/z 333,2 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-il)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, se hicieron reaccionar 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrilo (0,45 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,45 mmol) para dar el compuesto del título (0,36 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,87 min, m/z 416,2 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4[[(2-metox¡benzoil)am¡no1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, se hizo reaccionar W-[[4-(5-am¡no-4-ciano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metoxibenzamida (0,36 mmol) para dar el compuesto del título (0,23 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,58 min, m/z 434,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,59 min, m/z 434,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 6): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,60 (quint, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H).
El compuesto del ejemplo 1 también se puede fabricar mediante el procedimiento que se describe a continuación. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una solución de 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (72,2 mmol), diclorhidrato de ciclopentilhidrazina (72,2 mmol) y trimetilamina (288,9 mmol) en EtOH (400 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El procesado y la purificación produjeron el compuesto del título (51,9 mmol) en forma de un sólido de color amarillo claro.
N-rr4-í5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metoxi-benzam¡da
Tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (36,2 mmol), acetato de paladio (II) (1,27 mmol), carbonato de cesio (108,7 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrilo (36,2 mmol) se suspendieron en THF (250 ml) y agua (75 ml). La mezcla de reacción de color naranja se desgasificó al vacío y se lavó abundantemente con nitrógeno tres veces. Se añadió 2-diciclohexilfosfin-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. El filtrado a través de Celite®, el procesado y la concentración dieron el compuesto del título (32,01 mmol) en forma de un sólido de color naranja claro.
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Después de calentar a 55 °C durante 3 h, se enfrió una solución de W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (32,0 mmol), ácido sulfúrico (320,1 mmol) y ácido trifluoroacético (800,3 mmol), se enfrió después se añadió cuidadosamente a una solución enfriada con hielo de bicarbonato sódico (1921 mmol) en agua (750 ml) con agitación vigorosa. Se añadió una mezcla de heptano/EtOAc (100 ml, 1:1) y la mezcla se filtró. El sólido se suspendió en MeOH al 10 %/DCM (750 ml) y agua (100 ml). Después de procesar y cristalizar en EtOAc y MeOH (200 ml) se obtuvo el producto del título (13,15 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 2: 5-amino-1-[(1R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000060_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(1R*.2R*)-2-h¡drox¡c¡clopent¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H. la reacc¡ón de 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.38 mmol) y (1R*,2R*)-2-h¡draz¡noc¡clopentanol (0.38 mmol) d¡o el compuesto del título (0.38 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UpLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.82 m¡n. m/z 349.1 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(1ft*.2ft*)-2-h¡drox¡c¡clopent¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general C. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(1R*.2R*)-2-h¡drox¡c¡clopent¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.12 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0.13 mmol) d¡eron el compuesto del título (0.11 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.60 m¡n. m/z 432.2 [m h ]+
5-am¡no-1-[(1ft*.2ft*)-2-h¡drox¡c¡clopent¡ll-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(1R*.2R*)-2-h¡drox¡c¡clopent¡llp¡razol-3-¡l]fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0.10 mmol) d¡o el compuesto del título (0.05 mmol. 49 % de rend¡m¡ento) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.44 m¡n. m/z 450.3 [M+H]+. Up Lc -EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.16 m¡n. m/z 450.3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 6): 8.74 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 7.76 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.52-7.38 (m. 5H). 7.18-7.14 (m. 1H). 7.04 (td. J = 7.5. 1.0 Hz. 1H). 6.26 (s. 2H). 5.03 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 4.55 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 4.36-4.24 (m.
2H). 3.90 (s. 3H). 2.11-2.00 (m. 1H). 2.00-1.85 (m. 2H). 1.79-1.67 (m. 2H). 1.60-1.48 (m. 1H).
Ejemplo 3: 5-ammo-1-íerc-butM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000060_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-terc-but¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.57 mmol) y clorh¡drato de terc-but¡lh¡draz¡na (0.86 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM. el compuesto del título (0.52 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 2.21 m¡n. m/z 321.0 [M+2]+
N-[[4-(5-am¡no-1-terc-but¡l-4-c¡ano-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-terc-but¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.22 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.24 mmol) proporc¡onaron. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. el compuesto del título (0.21 mmol. 98 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.90 m¡n. m/z 404.2 [M+H]+
5-am¡no-1-terc-but¡l-3-[4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L. W-[[4-(5-am¡no-1-terc-but¡l-4-c¡ano-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0.74 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce. el compuesto del título (0.03 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.61 m¡n. m/z 422.3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.57 m¡n. m/z 422.3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.73 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.75 (dd. J = 7.7. 1.8 Hz. 1H). 7.50-7.37 (m. 5H). 7.17-7.13 (m. 1H). 7.03 (td. J = 7.5. 1.1 Hz. 1H). 6.28 (s. 2H). 4.54 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 1.56 (s. 9H).
Ejemplo 4: 5-amino-1-(3-bicido[3.1.0]hexanil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Bic¡clor3.1.01hexan-3-ona
A una solución de piridina (1,68 mmol) y clorocromiato de piridinio (7,64 mmol) en DCM (6 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió gota a gota c/s-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (5,09 mmol). Después la mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el residuo de color negro se lavó con más éter dietílico (x3). Los productos orgánicos combinados se pasaron después a través de un lecho de florisil y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en bruto. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 2,64-2,54 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 1H), -0,03 --0,08 (m, 1H).
N-(3-b¡c¡clo[3.1.01hexan¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (5,58 mmol) y carbazato de terc-butilo (5,58 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a TA durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre una frita hidrófoba y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, para dar el compuesto del título (2,84 mmol) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 2,85-2,77 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H), 1,52-1,35 (m, 12H), 0,74-0,66 (m, 1H), -0,13--0,18 (m, 1H).
3-b¡c¡clo[3.1.01hexan¡lh¡draz¡na: Ácido 2,2.2-trifluoroacético
Se añadió cianoborohidruro de sodio (4,71 mmol) en porciones a una solución en agitación de N-(3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-butilo (4,76 mmol) en ácido acético (7 ml) y agua (7 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 2 h, se neutralizó mediante la adición de NaOH 1 M (ac.), y después se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad, para dar N-(3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lam¡no)carbamato de terc-butilo en bruto (4,71 mmol) en forma de un aceite transparente. El producto en bruto se recogió en DCM (4,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (58,77 mmol) gota a gota una solución en agitación de N-(3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lam¡no)carbamato de terc-butilo (4,71 mmol) en DCM (4,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (4,42 mmol) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 3,88-3,78 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 14,9, 4,9 Hz, 2H), 1,40-1,24 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 1H), 0,17-0,11 (m, 1H).
5-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.01hexan¡l)-3-(4-bromofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,78 mmol) y 3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lh¡draz¡na; ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,17 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un aceite incoloro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,15 min, m/z 345,1 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.01hexan¡l)-4-c¡ano-p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡l)-3-(4-bromofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,21 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,21 mmol) proporcionaron el compuesto del título (0,23 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,86 min, m/z 428,2 [M+H]+
5-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.01hexan¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da carboxamida
Procedimiento general L, N-[[4-[5-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡l)-4-c¡ano-p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,21 mmol) proporcionó el compuesto del título (0,04 mmol) después de purificar mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas. UPLC-e M (EN+, ácida de corta duración): 1,68 min, m/z 446,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,72 min, m/z 446,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,01-4,83 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 2H), 1,92 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H), 0,81 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 0,66-0,54 (m, 1H).
Ejemplo 5: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-(3-metMcidopentM)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000062_0001
N-[(3-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
A una soluc¡ón de 3-met¡l-2-c¡clopenten-1-ona (10,40 mmol) en metanol (59,4 ml)se le añad¡ó carbazato de tere-but¡lo (10,92 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (12,18 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 5,98-5,93 (m, 1H), 3,26-3,05 (s a, 1H), 2,62­ 2,57 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
(3-met¡lc¡clopent¡l)h¡draz¡na
A una soluc¡ón de W-[-(3-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo (10,40 mmol) en THF/MeOH (21 ml, 1:1) se le añad¡ó c¡anoboroh¡druro sód¡co (12,50 mmol) en porc¡ones. La reacc¡ón se calentó a reflujo en atmósfera de n¡trógeno durante 10 m¡n y después se enfr¡ó a TA. Se añad¡ó cloruro de h¡drógeno (30,00 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 3 h, se enfr¡ó a TA y se ag¡tó durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró para el¡m¡nar el mater¡al ¡nsoluble ¡norgán¡co y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se dest¡ló azeotróp¡camente (x3) con tolueno. El res¡duo se d¡solv¡ó en ¡sopropanol cal¡ente, se enfr¡ó a TA, se d¡luyó con éter y después se enfr¡ó a 0 °C. El prec¡p¡tado se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (6,50 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSo-efe, 8, mezcla de d¡astereo¡sómeros): 3,83-3,62 y 3,56-3,38 (m, 1H), 3,10-2,99 y 2,78-2,68 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 2,00-1,57 (m, 5H), 1,40-1,02 (m, 1H), 0,99 y 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) y (3-met¡lc¡clopent¡l)h¡draz¡na (0,38 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título (0,07 mmol) después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-2 % de MeOH en DCM. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,26 m¡n, m/z 345,1 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,08 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡llboranu¡da de potas¡o (0,08 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título (0,05 mmol) después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,03 m¡n, m/z 430,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,08 mmol) proporc¡onó el compuesto del título (0,01 mmol) después de pur¡f¡car med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,73 m¡n, m/z 448,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,86 m¡n, m/z 448,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) (mezcla de d¡astereo¡sómeros): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,79-4,58 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 0,5H), 2,17-2,05 (m, 1,5H), 2,01-1,92 (m, 2,5H), 1,85-1,75 (m, 0,5H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 0,5H), 1,21-1,11 (m, 0,5H), 1,02 (dd, J = 21,0, 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 6: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000062_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (80 mg, 0,30 mmol) y 5-(trifluorometil)pirid-2-ilhidrazina (0,30 mmol) dieron el compuesto del título (0,30 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,27 min, m/z 408,1 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil1pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (0,10 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil]boranuida de potasio (0,12 mmol) dieron el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,03 min, m/z 493,3 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[5-(tr¡fluorometil)-2-p¡r¡d¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil1pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,06 mmol) dio el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,85 min, m/z 511,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,19 min, m/z 511,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,90-8,86 (m, 1H), 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 7: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(metoximetoxi)etil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000063_0001
Procedimiento general N, una mezcla de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1-1H-pirazol-4-carboxamida (0,26 mmol) y 1-bromo-2-(metoximetoxi)etano (0,39 mmol) proporcionó, después de purificar mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas (procedimiento intermedio), el compuesto del título (0,03 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 454,2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,10 min, m/z 454,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,57-4,52 (m, 4H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H).
Ejemplo 8: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3-metiloxetan-3-il)metil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000063_0002
Procedimiento general N, una mezcla de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1-1H-pirazol-4-carboxamida (0,25 mmol) y 3-(clorometil)-3-metiloxetano (0,38 mmol) dio, después de purificar mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas, el compuesto del título (0,07 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 450,2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,11 min, m/z 450,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 9: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000064_0001
5-am¡no-3-r4-rrí2-metox¡benzo¡ham¡nolmet¡llfen¡ll-1-í2-morfol¡noet¡l)p¡razol-4-carboxamida
Procedimiento general N, 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,27 mmol) y clorhidrato de W-cloroetilmorfolina (0,41 mmol) proporcionaron el compuesto del título (0,04 mmol) después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,20 min, m/z 479,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración):
2,51 min, m/z 479,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 10: 5-ammo-1-(3,3-dimetN-2-oxo-butM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000064_0002
5-am¡no-1-(3.3-d¡met¡l-2-oxo-but¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general N, 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,24 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (0,36 mmol) proporcionaron el compuesto del título (0,03 mmol) después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,49 min, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 11: 5-amino-1-(2-cianoetil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000064_0003
5-am¡no-1-(2-c¡anoet¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general N, 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,25 mmol) y 3-bromopropionitrilo (0,37 mmol) proporcionaron el compuesto del título (0,07 mmol) después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,37 min, m/z 419,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración):
3,02 min, m/z 419,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,75 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
Ejemplo 12: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]-1-(3-oxociclohexil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000065_0001
Una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,82 mmol) en MeCN (0,5 ml) se añadió lentamente a una solución de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) en MeCN (2 ml). La reacción se agitó a TA durante 15 m¡n antes de añadir c¡clohex-2-enona (0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM dio el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 462,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,00 min, m/z 462,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,29-1,06 (m, 1H).
Ejemplo 13: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-(3-oxocidopentM)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000065_0002
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l-1-(3-oxociclopent¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mmol) a una mezcla de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) y 2-ciclopentenona (0,33 mmol) en MeCN (0,54 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 días y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-3,5 % de MeOH en DCM, seguido de cromatografía de fase inversa eluyendo con 20-40 % de MeCN en agua que contenía un aditivo de ácido fórmico al 0,1 %, para dar el compuesto del título (0,04 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,44 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,09 min, m/z 448,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76-8,69 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,60-2,30 (m, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H).
Ejemplo 14: 5-amino-1-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000065_0003
5-am¡no-1-(2-h¡drox¡-3.3-d¡met¡l-but¡l)-3-[4-[[(2metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Se añadió solución de 5-amino-1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (0,07 mmol) en MeOH (1 ml) gota a gota a solución de borohidruro sódico (0,07 mmol) en MeOH (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min después se diluyó con DCM. Después se añadió una solución ac. saturada de Na2CO3 y la mezcla se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (0,03 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,62 min, m/z 466,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,49 min, m/z 466,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1.8 Hz, 1H), 7,38-7,54 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 14,3, 1,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 14,2, 9,5 Hz, 1H), 3,47-3,59 (m, 1H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 15: 5-amino-1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000066_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.4-d¡fluorofenil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,30 mmol) y clorhidrato de 2,4-difluorofenilhidrazina (0,30 mmol) dieron el compuesto del título (0,22 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-e M (EN+, ácida de corta duración): 1,99 min, m/z 375,1 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrilo (0,11 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,19 mmol) dieron el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,73 min, m/z 460,2 [M+H]+
5-am¡no-1-(2.4-d¡fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,10 mmol) dio el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un polvo blanquecino.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 478,2 [M+H]+. UPlC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,58 min, m/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 6H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 16: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000066_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,38 mmol) y clorhidrato de [3-(trifluorometil)fenil]hidrazina (0,38 mmol) dieron el compuesto del título (0,31 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,18 min, m/z 407,1 [M]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general de hidrólisis de nitrilo, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carbonitrilo (0,12 mmol) dio el compuesto del título en bruto (0,12 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,93 min, m/z 425,0 [M]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carboxamida (0,12 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,18 mmol) dieron el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,79 min, m/z 510,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,06 min, m/z 510,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08­ 7,02 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H)
Ejemplo 17: 5-ammo-1-(ddohexMmetM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000067_0001
Procedimiento general N, una mezcla de 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,26 mmol) y (bromomet¡l)c¡clohexano (0,39 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas, el compuesto del título (0,04 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,71 m¡n, m/z 462,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,88 m¡n, m/z 462,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,73-1,53 (m, 5H), 1,27-1,09 (m, 3H), 1,06-0,91 (m, 2H).
Ejemplo 18: 5-ammo-1-ddohexM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000067_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clohex¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,76 mmol) y clorh¡drato de c¡clohex¡lh¡draz¡na (0,91 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,65 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,11 m¡n, m/z 347,1 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clohex¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clohex¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,64 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,70 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,59 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,81 m¡n, m/z 430,3 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clohex¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clohex¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,58 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,32 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 m¡n, m/z 448,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,63 m¡n, m/z 448,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,76­ 1,60 (m, 8H), 1,45-1,29 (m, 2H).
Ejemplo 19: 5-amino-1-isopropil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-¡soprop¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) e ¡soprop¡lh¡draz¡na (0,46 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-2 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,96 m¡n, m/z 307,1 [M+2]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-¡soprop¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-¡soprop¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,27 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,27 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,73 m¡n, m/z 390,2 [M+H]+
5-am¡no-1-¡soprop¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-¡soprop¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,19 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,46 m¡n, m/z 408,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,23 m¡n, m/z 408,3 [M+H1+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 6): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,47 (qu¡nt, J = 6,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 20: 5-ammo-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentM]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000068_0001
5-am¡no-1-[(1S*,3ft*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (0,20 mmol) a una soluc¡ón de 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (0,18 mmol) en metanol (1 ml), se enfr¡ó a 0 °C. Después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía de fase ¡nversa eluyendo con 20-40% de MeCN en agua que cont¡ene un ad¡t¡vo de ác¡do fórm¡co al 0,1 %, proporc¡onó el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,38 m¡n, m/z 450,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,04 m¡n, m/z 450,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (qu¡nt, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 2H)
Ejemplo 21: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000068_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) y 2,2,2-tr¡fluoroet¡l h¡draz¡na (70 % en peso en agua, 0,46 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. CL-EM (EN+, proced¡m¡ento 1): 5,80 m¡n, m/z 345,0 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.29 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-i r ietox¡benzo¡l)aiT i¡no]iT iet¡l]boranu¡da de potas¡o (0.38 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 1O-l0o % de EtOAc en heptano. el compuesto del título (0.17 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CL-EM (EN+. proced¡m¡ento 1): 5.01 m¡n. m/z 430.2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L. A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.16 mmol) d¡o. después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100 % de EtOAc en heptano. el compuesto del título (0.08 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.54 m¡n. m/z 448.2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.22 m¡n. m/z 448.2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 8): 8.75 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.76 (dd. J = 7.7.
1.8 Hz. 1H). 7.52-7.40 (m. 5H). 7.16 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.07-7.02 (m. 1H). 6.68 (s. 2H). 4.95 (c. J = 9.0 Hz. 2H). 4.56 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H)
Ejemplo 22: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-fenil-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000069_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-fen¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0.35 mmol) y fen¡lh¡draz¡na (0.42 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-fen¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.28 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 2.04 m¡n. m/z 339.1 [M1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-fen¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-fen¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.12 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0.19 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100% de EtOAc en heptano. el compuesto del título (0.09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.77 m¡n. m/z 424.1 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l-1-fen¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-fen¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.07 mmol) d¡o. después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. el compuesto del título (0.05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM (EN+. proced¡m¡ento 1): 4.53 m¡n. m/z 442.2 [M+H1+. UPlC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.39 m¡n. m/z 442.2 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.76 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.76 (dd. J = 7.6. 2.0 Hz. 1H). 7.65-7.60 (m. 2H). 7.59-7.38 (m. 8H). 7.16 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.08-7.02 (m. 1H). 6.49 (s. 2H). 4.58 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H).
Ejemplo 23: 5-ammo-1-[(1R)-mdan-1-¡l]-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)ammo]metM]feml]p¡razol-4-carboxam¡da
Figure imgf000069_0002
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(1ffl-¡ndan-1-¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Una suspensión de W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-il)fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (100 mg, 0,29 mmol), (S)-(+)-1-indanol (0,49 mmol) y trifenilfosfina (0,49 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,49 mmol) gota a gota durante 5 min y la mezcla de reacción se dejó volver a TA durante 30 min y después se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación adicional mediante columna SPE SCX eluyendo con MeOH dio el compuesto del título (0,17 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,90 min, m/z 464,3 [M+H]+
5-am¡no-1-[(1^)-¡ndan-1-¡l1-3[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l]p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(1R)-¡ndan-1-¡l]p¡razol-3-il]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,27 mmol) proporcionó el compuesto del título (0,03 mmol) después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,74 min, m/z 482,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,77 min, m/z 482,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 5,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 2H).
Ejemplo 24: 1-cidopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000070_0001
2- (4-bromobenzoil)-3-oxo-butanoato de metilo
En atmósfera de N2, una solución de bromuro de metilmagnesio (2,2 M en THF, 9,27 mmol) se añadió a una solución de acetoacetato de metilo (9,27 mmol) en THF (44 ml) a 0 °C y después se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min. Después se añadió cloruro de 4-bromobenzoílo (9,27 mmol) y después se dejó en agitación a TA durante 16 h. Después de esto, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (x3), los productos orgánicos se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-15 % de EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título (4,99 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,88 min, m/z 299,0 [M]+
3- (4-bromofenil)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo
Se añadió una solución de hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 3,99 mmol) a una solución de 2-(4-bromobenzoil)-3-oxo-butanoato de metilo (4,99 mmol) en ácido acético (20 ml). Después de esto, se dejó en agitación a TA durante 72 h y después todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. Después de esto, el residuo se basificó con una solución saturada de carbonato sódico. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (x3), los extractos se combinaron y se filtraron sobre una frita hidrófoba. Después de esto, la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-6 % de MeOH en DCM proporcionó el compuesto del título (4,21 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, m/z 296,9 [M+2]+
3-(4-bromofen¡l)-1-ciclopent¡l-5-met¡l-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo
Se añadió carbonato de cesio (3,00 mmol) a una solución de bromociclopentano (2,40 mmol) y 3-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (1,20 mmol) en DMF (2,5 ml). Después de esto, se dejó en agitación a 75 °C durante 45 min y después todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. Después, el residuo se suspendió en EtOAc (50 ml). Después de esto, la capa orgánica se lavó con agua (x2) y una solución saturada de salmuera (x1). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título (0,87 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,27 min, m/z 365,1 [M+2]+
Ácido 3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopentil-5-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co
Se añadió hidróxido de litio (2,75 mmol) a una solución de 3-(4-bromofenil)-1-c¡clopent¡l-5-metilp¡razol-4-carbox¡lato de metilo (0,28 mmol) en 1,4-dioxano (0,75 ml) y agua (0,75 ml). Después de esto, se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h seguido de a 100 °C durante 16 h. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfriara de nuevo a TA, la mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (1 M). Después se extrajo con DCM (x3), se filtró sobre frita hidrófoba y todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título (0,28 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,00 min, m/z 351,1 [M+2]+
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-M-[(2.4-d¡metox¡fenil)met¡l1-5-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
En atmósfera de N2, ácido 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5-metil-pirazol-4-carboxílico (0,28 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (0,33 mmol) y trietilamina (0,41 mmol) se suspendieron en THF (1,4 ml). Después de dejar la mezcla de reacción en agitación a TA durante 5 min, se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,41 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 72 h. Después se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (0,33 mmol), trietilamina (0,41 mmol) y una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,41 mmol). Después, la reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h. Después se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml). Después de esto, se usó DCM (x3) para extraer la capa acuosa. Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc en heptano seguido de purificación mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 30-70 % de MeCN en agua que contenía ácido fórmico al 0,1 % proporcionó el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,18 min, m/z 500,2 [M+2]+
1-c¡clopent¡l-M-[(2.4-d¡metox¡fen¡l)met¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-W-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-5-metilpirazol-4-carboxamida (0,07 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,11 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-2,5 % de MeOH en DCM seguido de cromatografía de fase inversa eluyendo con 20-70 % de MeCN en agua que contenía ácido fórmico al 0,1 %, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,04 min, m/z 583,4 [M+H]+
1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
A 0 °C, se añadió ácido trifluoroacético (0,04 mmol) a una solución de 1-ciclopentil-W-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]-5-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da (0,04 mmol) en DCM (0,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a ta. Después se añadieron porciones extra de ácido trifluoroacético (0,04 mmol) cada 24 h durante 3 días mientras se dejaba la mezcla de reacción en agitación a ta. Después, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de carbonato sódico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x3), se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-6 % de MeOH en DCM, seguido de cromatografía de fase inversa eluyendo con 20-70 % de MeCN en agua que contenía un aditivo de ácido fórmico al 0,1 %, proporcionó el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,62 min, m/z 433,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,70 min, m/z 433,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,71 (quint, J = 7,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 4H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,71­ 1,55 (m, 2H)
Ejemplo 25: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000071_0001
5-am¡no-3-r4-rrí2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1r2-í1H-tetrazol-5-¡l)et¡llp¡razol-4-carboxamida
A una solución de 5-am¡no-1-(2-c¡anoet¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]p¡razol-4-carboxam¡da (0,27 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió azida sódica (0,28 mmol) y cloruro de amonio (0,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. Se añadieron más azida sódica (0,28 mmol) y cloruro de amonio (0,30 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20 % de MeOH en DCM, para dar el compuesto del título (0,02 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,22 min, m/z 462,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,70 min, m/z 462,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,32 (s a, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 26: 5-ammo-1-(4,4-dimetMddohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000072_0001
N-rí4.4-d¡met¡lc¡clohex¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Siguiendo el proced¡m¡ento general E, 4,4-d¡met¡lc¡clohexanona (0,79 mmol) d¡o el compuesto del título (0,78 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 7,49 (s a, 1H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 13H), 1,02 (s, 6H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4.4-d¡met¡lc¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general O, A/-[(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo (0,78 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,36 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. UPLC-e M (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,33 m¡n, m/z 375,1 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,13 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,15 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,99 m¡n, m/z 458,3 [M+H]+
5-am¡no-1-(4.4-d¡met¡lc¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0,07 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía de fase ¡nversa eluyendo con 20-60 % de MeCN en agua que contenía un ad¡t¡vo de ác¡do fórm¡co al 0,1 %, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,74 m¡n, m/z 476,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,04 m¡n, m/z 476,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,42­ 1,29 (m, 2H), 0,95 (s, 6H)
Ejemplo 27: 5-ammo-1-(4-hidroxi-4-metM-ddohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000072_0002
8-met¡l-1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5ldecan-8-ol
Se añad¡ó una soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o (2,2 M en éter d¡etíl¡co, 2,82 mmol) a una soluc¡ón de 1,4-c¡clohexanod¡ona monoet¡leno acetal (2,56 mmol) en THF (5 ml), se enfr¡ó a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h y después se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o acuoso. Las capas se repart¡eron entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre un separador de fases y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar compuesto del título en bruto (2,50 mmol), en forma de un ace¡te transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 4,02-3,91 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,15 (s, 1H)
4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohexanona
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general J, 8-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-ol (2,50 mmol) en THF (2,5 ml) proporcionó el compuesto del título en bruto (2,50 mmol) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 2,71-2,59 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 1H)
N-rí4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Siguiendo el proced¡m¡ento general E, 4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohexanona (2,50 mmol) d¡o el compuesto del título (1,36 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,21 min, m/z 243,1 [M+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-ciclohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general O, A/-[(4-h¡drox¡-4-metil-c¡clohex¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-butilo (0,83 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (0,68 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 55 % en heptano seguido de 0-8 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (isómero 1, 0,43 mmol) en forma de un polvo blanquecino y el compuesto del título (isómero 2, 0,09 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración; isómero 1): 1,65 min, m/z 375,0 [M]+. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración; isómero 2): 1,72 min, m/z 375,1 [M]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡droxi-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general L, 5-am¡no-3-(4-bromofenil)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (isómero 1) (50 mg, 0,13 mmol) dio 5-am¡no-3-(4-bromofenil)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (44 mg, 0,11 mmol, 84 %) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,35 min, m/z 394,9 [M+2]+
5-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (0,11 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,12 mmol) dieron el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,33 min, m/z 478,5 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,98 min, m/z 478,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,24-2,07 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,15 (s, 3H)
Ejemplo 28: 5-ammo-1-(4-bencMoxicidohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000073_0001
8-benc¡lox¡-1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5ldecano
En atmósfera de N2, se añadió hidruro sódico, (60 % disperso en aceite mineral, 1,90 mmol) a una solución de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1,26 mmol) en THF (2,4 ml), enfriado a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, a continuación, se añadió bromuro de bencilo (1,90 mmol). La mezcla se dejó en agitación a TA durante una noche, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en heptano proporcionó el compuesto del título (0,81 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,76 min, m/z 249,0 [M+h ]+
4-benciloxiciclohexanona
Procedimiento general J, 8-benciloxi-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decano (0,81 mmol) dio el compuesto del título en bruto (0,81 mmol) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 7,44-7,29 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 3,88­ 3,82 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H)
N-[(4-benc¡lox¡c¡clohex¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-butilo
Siguiendo el procedimiento general E, 4-benciloxiciclohexanona (0,81 mmol) dio el compuesto del título (0,81 mmol) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,74 min, m/z 319,2 [M+H]+
5-am¡no-1-(4-benc¡lox¡c¡clohex¡l)-3-(4-bromofenil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general O, N-[(4-benciloxicidohexilideno)amino]carbamato de terc-butilo (0,81 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,68 mmol) dieron el compuesto del título (0,68 mmol) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración, mezcla cis/trans): 2,18 min y 2,20 min, m/z 453,1 [M+2]+
5-am¡no-1-(4-benc¡lox¡c¡clohexil)-3-(4-bromofen¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, 5-amino-1-(4-benciloxiciclohexil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-carbonitrilo (0,13 mmol) dio el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un aceite transparente. UpLC-EM (EN+, ácida de corta duración, mezcla cis/trans): 1,91 min, m/z 471,0 [M+2]+
5-am¡no-1-(4-benc¡lox¡c¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-1-(4-benciloxiciclohexil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-carboxamida (0,13 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,15 mmol) dieron el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros (0,12 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,73 min, m/z 554,5 [M+H]+, 1,77 min, m/z 554,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,02 min, m/z 554,3 [M+H]+, 4,11 min, m/z 554,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,31 (m, 9H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,59-4,46 (m, 4H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 0,5), 3,46-3,35 (m, 0,5H), 2,20-1,94 (m, 3H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 2H), 1,46­ 1,25 (m, 1H)
Ejemplo 29: 5-ammo-1-cidopropM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000074_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡cloprop¡l-p¡razol-4-carbonitr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,46 mmol) y clorhidrato de ciclopropilhidrazina (0,55 mmol) dieron, después de purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,34 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,73 min, m/z 303,0 [M]+
N-rr4-í5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡cloprop¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metoxi-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-pirazol-4-carbonitrilo (0,32 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,45 mmol) dieron, después de purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,34 mmol) en forma de un sólido de color pardo en bruto. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,51 min, m/z 388,2 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡cloprop¡l-3-[4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡cloprop¡l-p¡razol-3-il)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,32 mmol) dio, después de purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 406,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,95 min, m/z 406,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,53-7,34 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 4H)
Ejemplo 30: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-metilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000075_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-met¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (1,14 mmol) y met¡lh¡draz¡na (1,37 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM, una mezcla ¡nseparable de reg¡o¡sómeros del compuesto del título (0,47 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,57 m¡n y 1,67 m¡n, m/z 277,0 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-met¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, una mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-met¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo y 3-am¡no-5-(4-bromofen¡l)-1-met¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,43 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (1,37 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,11 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,54 m¡n, m/z 362,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-met¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,09 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,24 m¡n, m/z 380,2 [M+H1+. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,76 m¡n, m/z 380,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (s, 3H)
Ejemplo 31: 5-amino-1-(2-hidroxietil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000075_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (1,14 mmol) y 2-h¡drox¡et¡lh¡draz¡na (1,37 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,40 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,60 m¡n, m/z 307,0 [M1+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,35 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,49 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,22 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,36 m¡n, m/z 392,1 [M+H1+
5-am¡no-1-(2-h¡drox¡et¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,21 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up LC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,20 m¡n, m/z 410,2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,66 m¡n, m/z 410,2 [M+H1+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 5): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (c, J = 5,71 Hz, 2H).
Ejemplo 32: 5-amino-1-(3-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000076_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-fluorofenil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, cloruro de (3-fluorofen¡l)h¡draz¡n¡o (0,68 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,22 mmol, 38 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,97 m¡n, m/z 357,1 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,22 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,30 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,71 m¡n, m/z 442,2 [M+H1+
5-am¡no-1-(3-fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,05 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,03 mmol), que se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,54 m¡n, m/z 460,2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,52 m¡n, m/z 460,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 5): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 33: 5-ammo-1-(4-hidroxi-4-metM-cidohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000076_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (¡sómero 2) (0,09 mmol) d¡o el compuesto del título en bruto (0,09 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,38 m¡n, m/z 395,1 [M+21+
5-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (0,09 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,09 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,30 m¡n, m/z 478,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,94 m¡n, m/z 478,3 [M+H1+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,92-1,71 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 34a: (isómero 1) y 34b (isómero 2): 5-amino-1-(4-hidroxicidohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000077_0001
5-am¡no-1-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3-r4-rí(2-metox¡benzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó palad¡o (10 % en peso sobre polvo de carbono, seco) (0,33 mmol) a una soluc¡ón de 5-am¡no-1-(4-benc¡lox¡c¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-iT ietox¡benzo¡l)aiT i¡no]iT iet¡l]fen¡l]p¡razol-4-carboxaiT i¡da (0,13 mmol) en MeOH (1,3 ml) y form¡ato amón¡co (0,40 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 2 h, después se añad¡ó form¡ato amón¡co (1,34 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 1 h. Se añad¡ó ác¡do acét¡co (0,5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 60 °C durante 14 h más, se enfr¡ó a TA y se f¡ltró sobre un lecho de Cel¡te®. El lecho se lavó con d Cm y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se bas¡f¡có con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM proporc¡onó el compuesto del título (¡sómero 1, 0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco y el compuesto del título (¡sómero 2, 0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón; ¡sómero 1): 1,27 m¡n, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón; ¡sómero 1): 2,84 m¡n, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8) (¡sómero 1): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s a, 1H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,84­ 1,72 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón; ¡sómero 2): 1,26 m¡n, m/z 464,3 [M+H]+.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón; ¡sómero 2): 2,82 m¡n, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8) (¡sómero 2): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08­ 7,00 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51­ 3,39 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H).
Ejemplo 35: 5-amino-1-ciclobutil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000077_0002
N-(c¡clobut¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de c¡clobutanona (2,0 mmol) en heptano (2 ml) se le añad¡ó carbazato de terc-but¡lo (2,2 mmol) y la reacc¡ón se calentó a reflujo y se ag¡tó durante 2 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (2,0 mmol, 100 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,61 m¡n, m/z 185,0 [M+H]+
Clorh¡drato de c¡clobut¡lh¡draz¡na
Se d¡solv¡ó N-(c¡clobut¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-but¡lo (0,27 mmol) en THF (5 ml) y se añad¡ó d¡met¡lsulfuro de borano (0,46 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 1 h. Dado que la CCF mostró que el mater¡al de part¡da se había consum¡do, el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en soluc¡ón de cloruro de h¡drógenometanol (7,6 ml), la reacc¡ón se calentó a reflujo y se ag¡tó durante una noche. La evaporac¡ón del d¡solvente proporc¡onó el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de una goma de color amar¡llento que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,66-3,54 (m, 1H), 2,16-1,97 (m, 4H), 1,83-1,64 (m, 2H).
5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-1-c¡clobut¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, clorh¡drato de c¡clobut¡lh¡draz¡na (0,25 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡metileno]propanodinitrilo (0,21 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,95 min, m/z 317,0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclobutil-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclobutil-pirazol-4-carbonitrilo (0,14 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil]boranuida de potasio (0,19 mmol) dieron el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 402,2 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clobut¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclobutil-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,05 mmol) dio el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,46 min, m/z 420,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,29 min, m/z 420,2 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 4H), 1,78-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 36: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000078_0001
N-tetrahidrofuran-3-ilidenoaminolcarbamato de tere-butilo
A una solución de dihidro(3(2H)-furanona (1,95 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió carbazato de tere-butilo (2,35 mmol) y la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1,95 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8, mezcla de isómeros): 7,25 (s, 0,75H), 7,12 (s, 0,25H), 4,34 (t, J = 1,2 Hz, 1,5H), 4,24 (t, J = 1,2 Hz, 0,5H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 1,5H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 0,5H), 2,78 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 0,5H), 2,48 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1,5H), 1,54 (s, 7,5H), 1,53 (s, 1,5H).
Clorhidrato de tetrahidrofuran-3-ilhidrazina
W-[tetrahidrofuran-3-ilidenoamino1carbamato de tere-butilo (0,25 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió dimetilsulfuro de borano (0,42 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h hasta que la TLC mostró que el material de partida se había consumido por completo. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió con una solución de cloruro de hidrógeno en MeOH (1,25 M, 6,99 ml) y la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (0,25 mmol) en forma de una goma de color amarillento que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,86-3,59 (m, 6H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-il-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, clorhidrato de tetrahidrofuran-3-ilhidrazina (0,23 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoximetileno1propanodinitrilo (0,19 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 333,1 [M1+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,10 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,14 mmol) dieron el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Up LC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,51 min, 418,2 m/z [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,06 mmol) dio el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 458,2 [M+Na1+. UPlC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,95 min, m/z 436,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,55 (d, J =6,0 Hz, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 2H)
Ejemplo 37: 5-ammo-1-[(1S*,3S*)-3-doroddopentM]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000079_0001
-am¡no-1-[(1S*,3S*)-3-cloroc¡clopent¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,67 mmol) a una soluc¡ón de 5-am¡no-1-[(1S*,3R*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (0,22 mmol) en DCM (3 ml), enfr¡ada a 0 °C. Se dejó que la reacc¡ón alcanzara la TA y se ag¡tó durante 48 h a esta temperatura. Después, la mezcla se concentró y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa eluyendo con 30-80 % de MeCN en agua que contenía un ad¡t¡vo de ác¡do fórm¡co al 0,1 % para proporc¡onar el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 m¡n, m/z 468,1 [M1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,62 m¡n, m/z 468,1 [M1+.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,29-8,20 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,46 (s a, 2H), 5,15 (s a, 2H), 4,80-4,70 (m, 3H), 4,68-4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 3H), ,23-2,11 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H)
Ejemplo 38: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3R)-3-piperidil]metil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000079_0002
(3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do (3R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-3-carboxíl¡co (0,87 mmol) en THF seco (10 ml) a TA se le añad¡ó gota a gota borano-tetrah¡drofurano (1:1, 2,62 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h, se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de NH4O (2 ml) y se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0- 100 % de EtOAc en heptano proporc¡onó el compuesto del título (0,84 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 4,52-4,46 (m, 1H), 4,01-3,86 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36-1,21 (m, 2H), 1,13-1,01 (m, 1H).
(3R)-3-(met¡lsulfon¡lox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Proced¡m¡ento general I, (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,84 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (0,88 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-50 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,58 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,71 m¡n, m/z 316,1 [M+Na1+
(3R)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox(benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Proced¡m¡ento general N, 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,29 mmol) y (3R)-3-(met¡lsulfon¡lox¡met¡l)p¡per¡d¡n-i-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,58 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce, el compuesto del título (0,19 mmol) y (3R)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-2-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en forma de una mezcla de reg¡o¡sómeros. UpLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 y 1,60 m¡n, m/z 563,3 [M+H1+
-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[[(3R)-3-p¡per¡d¡l1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de regioisómeros de (3R)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razol-1-il]metil]piperidin-1-carboxilato de ferc-but¡lo (0,19 mmol) y (3R)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razol-2-¡l]met¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (4,7 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se recog¡ó con MeOH y se pasó a través de un cartucho de SPE SCX, eluyendo con 0-100 % de amon¡aco 1 N en MeOH. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas d¡o el compuesto del título (0,02 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,10 m¡n, m/z 463,2 [m H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,41 m¡n, m/z 463,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 1H).
Ejemplo 39: 5-amino-1-(2-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000080_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, clorh¡drato de (2-fluorofen¡l)h¡draz¡na (0,68 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,29 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,88 m¡n, m/z 357,1 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,29 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,40 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,23 mmol) en forma de un sól¡do de color rojo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,62 m¡n, m/z 442,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(2-fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,23 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,46 m¡n, m/z 460,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,32 m¡n, m/z 460,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,38 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 40: 4-[5-ammo-4-carbamoM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazoM-il]ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000080_0002
4-(terc-butox¡carbo¡lh¡drazono)c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo
Proced¡m¡ento general E, 4-oxoc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (3,14 mmol) d¡o el compuesto del título (2,96 mmol) en forma de un ace¡te transparente. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,52 m¡n, m/z 285,1 [M+H]+
4-[5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo
Proced¡m¡ento general O, 4-(ferc-butox¡carbon¡lh¡drazono)c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (1,93 mmol) y 2-[(4 bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1,63 mmol) dieron el compuesto del título (1,56 mmol, mezcla de isómeros cis/trans) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,00 min, m/z 419,1 [M+2]+, 2,06 min, m/z 419,1 [M+2]+
4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-carbamo¡l-p¡razol-1-¡l1ciclohexanocarbox¡lato de etilo
Procedimiento general L, 4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-pirazol-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (0,91 mmol) dio el compuesto del título (0,91 mmol, mezcla de isómeros cis/trans) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,70 min, m/z 437,1 [M+2]+, 1,72 min, m/z 437,1 [M+2]+
4-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-il1c¡clohexanocarbox¡lato de etilo
Procedimiento general K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (1,00 mmol) y 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-carbamoil-pirazol-1-il1ciclohexanocarboxilato de etilo (0,91 mmol) dieron el compuesto del título (0,68 mmol, mezcla de isómeros cis/trans) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 520,3 [M+H1+, 1,59 min, m/z 520,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,63 min, m/z 520,3 [M+H1+, 3,67 min, m/z 520,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,35 (s, 0,8H), 6,33 (s, 1,2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,18-4,03 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73-2,29 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,92­ 1,42 (m, 6H), 1,23-1,15 (m, 3H)
Ejemplo 41: 5-ammo-1-[(1S*,3S*)-3-fluorocidopentM]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000081_0001
5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-fluorociclopentil1-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1pirazol-4-carboxamida
Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,96 mmol) gota a gota a una solución de 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentil1-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1pirazol-4-carboxamida (0,24 mmol) en DCM (2 ml), se enfrió a -20 °C. Se dejó que la mezcla de reacción regresara a TA y después se agitó durante 2 h más. La mezcla se diluyó con DCM y después se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0­ 10 % de MeOH en DCM. La purificación adicional mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 30-80 % de MeCN en agua que contenía un aditivo de ácido fórmico al 0,1 %, proporcionó el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,49 min, m/z 452,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,39 min, m/z 452,3 [M+H1+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 7,7, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,39 (s a, 2H), 5,32 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,31-1,79 (m, 6H)
Ejemplo 42: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000081_0002
(3S)-3-(met¡lsulfon¡loximet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Procedimiento general I, (3S)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,82 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,86 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,72 mmol) en forma de un aceite incoloro. Up Lc -EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 316,1 [M+Na1+
(3S)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Proced¡m¡ento general N, 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (0,23 mmol) y (3S)-3-(met¡lsulfon¡lox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,47 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce, el compuesto del título y (3S)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-2-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s mezcla de reg¡o¡sómeros. UpLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 y 1,60 m¡n, m/z 563,3 [M+H1+
3-am¡no-5-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[[(3S)-3-p¡per¡d¡l1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da y 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[[(3S)-3-p¡per¡d¡l1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
(3S)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo y (3S)-3-[[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-2-¡l1met¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,13 mmol) se d¡solv¡eron en DCM (5 ml) y se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (3,3 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó con MeOH y se pasó a través de un cartucho de SPE SCX, eluyendo con 0-100 % de amon¡aco 1 M en MeOH. Después, la mezcla de reg¡o¡sómeros se pur¡f¡có med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas para dar 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[[(3S)-3-p¡per¡d¡l1met¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (0,01 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,09 m¡n, m/z 463,2 [M+H1+. UPlC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,41 m¡n, m/z 463,3 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,55 (d, J =5,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 1H).
Ejemplo 43: 5-amino-1-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000082_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, clorh¡drato de 4-fluorofen¡l)h¡draz¡na (0,68 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,41 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,94 m¡n, m/z 359,0 [M+21+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,41 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,38 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,69 m¡n, m/z 442,2 [M+H1+
5-am¡no-1-(4-fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(4-fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,33 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas, el compuesto del título (0,03 mmol), que se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,52 m¡n, m/z 460,2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,45 m¡n, m/z 460,3 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 44: 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no]met¡l] fenil1-1-(p-tolil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000083_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(p-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, clorh¡drato de p-tol¡lh¡draz¡na (0,34 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,29 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,29 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,00 m¡n, m/z 353,0 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(p-tol¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,30 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(p-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,21 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,75 m¡n, m/z 438,3 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l-1-(p-tol¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(p-tol¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,09 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante CLAR preparat¡va, el compuesto del título (0,01 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,57 m¡n, m/z 456,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,59 m¡n, m/z 456,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 5H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 45: 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoato de metilo
Figure imgf000083_0002
4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡anop¡razol-1-¡l1benzoato de met¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, clorh¡drato de 4-h¡draz¡n¡lbenzoato de met¡lo (0,55 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,46 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,96 m¡n, m/z 397,1 [M1+
4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1benzoato de met¡lo
Proced¡m¡ento general K, 4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1benzoato de met¡lo (0,27 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,38 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,20 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón):1,70 m¡n, 482,3 m/z [M+H1+
4-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1benzoato de met¡lo
Proced¡m¡ento general M, 4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1benzoato de met¡lo (0,20 mmol) d¡o, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante CLAR preparat¡va d¡r¡g¡da por masas, el compuesto del título (0,01 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,53 m¡n, m/z 500,3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,52 m¡n, m/z 500,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,7 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 46: 5-am¡no-1-[(1S*,3S*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l]-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razol-4-carboxamida
Figure imgf000084_0001
[(1S*)-3-[(1S*)-5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1c¡clopent¡l12,2-dimetilpropanoato
A una soluc¡ón de 5-am¡no-1-[(1S*,3R*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (160 mg, 0,36 mmol) en THF (1,8 ml) se le añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (0,71 mmol) y ác¡do tr¡met¡lacét¡co (0,53 mmol) y se enfr¡ó a 0 °C. Después se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (0,71 mmol) y la mezcla se ag¡tó a esta temperatura durante 15 m¡n antes de dejar que sub¡era a TA y se ag¡tó a esta temperatura durante 48 h. La reacc¡ón se concentró y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (0,18 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,73 m¡n, 534,3 m/z [M+H1+
5-am¡no-1-[(1S*,3S*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de [(1S*,3S*)-3-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1c¡clopent¡l12,2-d¡met¡lpropanoato (0,22 mmol) en THF (1 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (1,79 mmol). Después, la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 4 días, se enfr¡ó y se d¡luyó con DCM y se separó con agua. La mezcla se pasó a través de un separador de fases y la capa acuosa se extrajo con DCM var¡as veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (0,05 mmol, 23 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,28 m¡n, m/z 450.3 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,86 m¡n, m/z 450,3 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,33 (s a, 2H), 4,82 (qu¡nt, J = 8,1, 15,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,21-2,06 (m, 2H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H)
Ejemplo 47: 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no]met¡l] fen¡l]-1-(o-tol¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Figure imgf000084_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(o-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, clorh¡drato de o-tol¡lh¡draz¡na (0,68 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,53 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,94 m¡n, m/z 355,0 [M+21+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(o-tol¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,30 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(o-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,21 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,69 m¡n, m/z 438,3 [M+H1+
5-am¡no-3-r4-rrí2-metox¡benzo¡lam¡nolmet¡llfen¡ll-1-ío-tol¡l)p¡razol-4-carboxamida
Procedimiento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(o-tol¡l)p¡razol-3-il]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,19 mmol) dio, después de purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con O-l0 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 456,3 [M+H]+. Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,42 min, m/z 456,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 5H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 48: 5-ammo-1-(3-hidroxicidohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000085_0001
Se añadió borohidruro sódico (836 mg, 22,10 mmol) a una solución de 5-amino-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]-1-(3-oxoc¡clohex¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (0,44 mmol) en MeOH (15 ml), se enfrió a 0 °C. Se dejó que la reacción volviera a TA y después se calentó a 60 °C durante 14 h una vez que cesó el desprendimiento de gas. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió más borohidruro sódico (22,1 mmol) y la reacción se calentó otra vez a 60 °C. Después, la mezcla se enfrió y se inactivó con cloruro de amonio y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,30 min, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,90 min, m/z 464,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 1H), 1,15-1,01 (m, 1H).
Ejemplo 49: 5-amino-1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000085_0002
A una solución de ácido 4-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]p¡razol-1-¡l]benzo¡co (0,05 mmol) en THF (3 ml) se le añadió boranodimetilsulfuro (0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h, se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAR semipreparativa dirigida por masas para dar el compuesto del título (0,01 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,31 min, m/z 472,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,95 min, m/z 472,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O C 8): 8,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 4H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,35-5,27 (m, 1H), 4,60-4,52 (m, 4H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 50: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(m-tolil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000086_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(m-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,29 mmol) y m-tol¡lh¡draz¡na (0,34 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,02 m¡n, m/z 353,0 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(m-tol¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,39 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(m-tol¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,20 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 10-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,76 m¡n, m/z 438,3 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(m-tol¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(m-tol¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l]met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,19 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,02 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,57 m¡n, m/z 456,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,59 m¡n, m/z 456,3 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 6): 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 6H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 51: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-piridil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000086_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H s¡n tr¡et¡lam¡na, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,42 mmol) y 3-p¡r¡d¡lh¡draz¡na (0,46 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,42 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 5,21 m¡n, m/z 339,9 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,42 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,46 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,30 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 4,44 m¡n, m/z 425,1 [M+H]+ 5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,14 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,29 m¡n, m/z 443,4 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,86 m¡n, m/z 443,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H)m 7,03 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (s a, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H)
Ejemplo 52: 5-amino-1-indan-2-il-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000087_0001
N-(¡ndan-2 -¡l¡denoamino)carbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, 2-¡ndanona (1,14 mmol) y tere-butil carbazato (1,36 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,89 mmol) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 9,54 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Clorhidrato de indan-2-ilhidrazina
Se disolvió W-(indan-2-il¡denoam¡no)carbamato de tere-butilo (0,89 mmol) en THF (5 ml) y se añadió una solución de complejo de borano dimetil sulfuro (2 M en THF, 1,52 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h hasta que la TLC mostró que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de NH4O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió con una solución de cloruro de hidrógeno (1,25 M en MeOH, 9,04 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida para proporcionar clorhidrato de indan-2-ilhidrazina en bruto (0,89 mmol). UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 0,83 min, m/z 149,0 [W-HCl+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofenil)-1-¡ndan-2-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (0,68 mmol) y clorhidrato de indan-2-ilhidrazina (0,82 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,45 mol) en forma de un sólido de color naranja.
UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 2,09 min, m/z 381,1 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-¡ndan-2-¡l-p¡razol-3-¡l)fenil1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-¡ndan-2-¡l-p¡razol-4-carbonitr¡lo (0,45 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranuida de potasio (0,63 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto benzamida del título (0,34 mol) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 8,27 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 16,1, 7,1 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 16,4, 8,7 Hz, 2H).
5-am¡no-1-¡ndan-2-¡l-3-[4-[[(2-metox¡be¡nzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-¡ndan-2-¡l-p¡razol-3-il)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,11 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,65 min, m/z 482,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,85 min, m/z 482,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39-3,28 (m, 4H).
Ejemplo 53: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-piridil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000087_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H s¡n tr¡et¡lam¡na, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (1,24 mmol) y 2-h¡draz¡nop¡r¡d¡na (1,36 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (1,24 mmol, cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un sól¡do de color blanco. UpLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,03 m¡n, m/z 340,1 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,44 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,48 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,31 mmol, 70 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,77 m¡n, m/z 425,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,31 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,60 m¡n, m/z 443,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,67 m¡n, m/z 443,1 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 54: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-piridil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000088_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H s¡n tr¡et¡lam¡na, 4-p¡r¡d¡lh¡draz¡na (1,44 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (1,31 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (1,31 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 4,66 m¡n, m/z 341,9 [M+21+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,44 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,48 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,36 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,37 m¡n, m/z 425,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(4-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(4-p¡r¡d¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,36 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,19 m¡n, m/z 443,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,67 m¡n, m/z 443,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,69-8,67 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (s a, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 55: 3-[5-ammo-4-carbamoN-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazoM-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (isómero 1)
Figure imgf000089_0001
3-íterc-butox¡carbon¡lh¡drazono)c¡clohexanocarboxilato de etilo
Procedimiento general E, 3-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5,04 mmol) y carbazato de ferc-butilo (5,30 mmol) se agitaron durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y después se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (3,77 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 285,1 [M+H]+
3-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato de ferc-butilo
Procedimiento general O, 3-(ferc-butox¡carbon¡lh¡drazono)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (3,77 mmol) y 2-[(4-bromofeni^-metoxi-metileno^ropanodinitrilo (3,04 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (isómero 1, 1,47 mmol) y el compuesto del título (isómero 2, 1,21 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración, isómero 1): 2,05 min, m/z 419,1 [M+2]+. UPLC-e M (EN+, ácida de corta duración, isómero 2): 2,11 min, m/z 419,1 [M+2]+
3-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (Isómero 1) Procedimiento general K, trifluoro-^^-metoxibenzoi^amino^eti^boranuida de potasio (1,11 mmol) y 3-[5-amino-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (isómero 1, 0,72 mmol) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con DCM. La solución se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (isómero 1, 0,72 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min, m/z 502,3 [M+H]+
3-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (Isómero 1 )
Procedimiento general L, 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (isómero 1, 0,30 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (isómero 1, 0,03 mmol, 10%). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 520,4 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,76 min, m/z 520,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J =7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,27 (s a, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,93-1,43 (m, 6 H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de referencia 56: 5-amNn-1-ciclopentN-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000089_0002
5-an¡l¡n-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una suspensión de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,15 mmol), ácido fenilborónico (0,30 mmol) y acetato de cobre (II) (0,15 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió trietilamina (0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-60 % de EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,30 min, m/z 407,0 [M]+
N-[[4-(5-an¡l¡n-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-an¡l¡n-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,10 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 20-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,04 m¡n, m/z 492,1 [M+H]+
5-an¡l¡n-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, N-[[4-(5-an¡l¡n-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da (0,09 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-3 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,88 m¡n, m/z 510,2 [M+H^. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,47 m¡n, m/z 510,2 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22-7,09 (m, 4H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,63-1,48 (m, 2H).
Ejemplo 57:5-ammo-1-[4-(dimetNcarbamoN)ciclohexM]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida (Isómeros 1, ejemplo 57a y 2, ejemplo 57b)
Figure imgf000090_0001
5-am¡no-1-[4-d¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡ll-3-[4-[[(2metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó una soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50% en peso en EtOAc, 0,14 mmol) a una soluc¡ón de d¡met¡lam¡na (2 M en THF, 0,92 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,27 mmol) y ác¡do 4-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-1-¡llc¡clohexanocarboxíl¡co (0,09 mmol) en THF (0,50 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 16 h. Más d¡met¡lam¡na (2 M en THF, 0,92 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,27 mmol) y una soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en peso en EtOAc, 0,14 mmol) se añad¡eron de forma secuenc¡al y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 48 h y después se enfr¡ó a TA. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y todos los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-8 % de MeOH en DCM d¡o el compuesto del título (¡sómero 1: 0,04 mmol, 42% de rend¡m¡ento) y el compuesto del título (¡sómero 2: 0,02 mmol), que se obtuv¡eron en forma de sól¡dos de color blanco. UPLC-Em (EN+, ác¡da de corta durac¡ón; ¡sómero 1): 1,40 m¡n, m/z 519,3 [M+H^. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón; ¡sómero 1): 3,71 m¡n, m/z 519,2 [M+Hr. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8, ¡sómero 1): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H).
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón; ¡sómero 2): 1,37 m¡n, m/z 519,2 [M+H^. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón; ¡sómero 2): 3,67 m¡n, m/z 519,2 [M+Hr. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ¡sómero 2): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 4H), 1,82­ 1,73 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 58: 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (Isómero 2)
3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2 metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (Isómero 2)
Procedimiento general K, 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (isómero 2, 0,72 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (1,11 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (isómero 2, 0,72 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,78 min, m/z 502,3 [M+H]+
3-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1ciclohexanocarbox¡lato de etilo (Isómero 2)
Procedimiento general L, 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (isómero 2, 0,30 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (isómero 2, 0,02 mmol, 6 % de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,78 min, m/z 520,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,23 min, m/z 520,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,35 (s a, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,66 (m, 5H), 1,51-1,36 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 59: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oxoindan-1-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000091_0001
N-[(3-oxoindan-1-ilideno)aminolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, 1,3-indandiona (1,37 mmol) y carbazato de tere-butil (1,44 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 10-50% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,86 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 10,19 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).
N-[(3-oxoindan-1-il)aminolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general F, W-[(3-oxoindan-1-ilideno)amino]carbamato de tere-butilo (0,75 mmol) dio el compuesto del título en bruto (0,57 mmol) en forma de un aceite incoloro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,41 min, m/z 285,1 [M+Na]+
[(3-oxo¡ndan-1-¡l)am¡no]amon¡o: 2,2,2-trifluoroacetato
A una solución de A/-[(3-oxoindan-1-il)am¡no]carbamato de tere-butilo (0,57 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (0,57 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 7,89-7,35 (m, 4H), 5,21-5,10 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-oxoindan-1-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,46 mmol) y [(3-oxoindan-1-¡l)amino]amon¡o; 2,2,2-trifluoroacetato (0,10 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,84 min, m/z 394,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-oxoindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-oxoindan-1-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,1 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,13 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 478,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(3-oxo¡ndan-1-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-oxo¡ndan-1-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (0,03 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante CLAR sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masas, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,47 m¡n, m/z 496,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,74 m¡n, m/z 496,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34 (s, 4H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,20 (dd, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 18,5, 7,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,6, 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 60: 1-cidopentM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-5-(metMammo)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000092_0001
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lenoam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,30 mmol) d¡suelto en Me-OH (3 ml) se le añad¡ó paraformaldehído (0,91 mmol) y metóx¡do sód¡co (25 % en peso en MeOH, 1,81 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y después se repart¡ó entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se pasaron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (0,30 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,09 m¡n, m/z 377,0 [M+MeOH+2]+
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de 3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lenoam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,30 mmol) en MeOH (3 ml) se le añad¡ó a 0 °C boroh¡druro sód¡co (3,02 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 72 h. Después esta se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con una soluc¡ón saturada acuosa de NH4CL La capa acuosa se extrajo después con DCM (x3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se pasaron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 20-60 % de EtOAc en heptano proporc¡onó el compuesto del título (0,20 mmol,) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,14 m¡n, m/z 347,0 [M+2]+
M-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lam¡no)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l11-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,20 mmol) y tr¡fluoro-[[(2 -metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,22 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con 20-60 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,11 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,85 m¡n, m/z 430,1 [M+H]+
1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-(met¡lam¡no)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, A/-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(met¡lam¡no)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,11 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-4 % de MeOH en DCM y cromatografía en columna de fase ¡nversa eluyendo con 20-70 % de MeCN en agua que contenía ác¡do fórm¡co al 0,1 %, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,67 m¡n, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,30 m¡n, m/z 448,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 5,85-5,81 (m, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,83 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,06-1,89 (m, 4H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 61: 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000093_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H a TA. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.76 mmol) y (2,5-d¡fluorofen¡l)h¡draz¡na (0.76 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-60 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0.24 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.92 m¡n. m/z 375.0 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.24 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.26 mmol) proporc¡onaron. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. el compuesto del título (0.24 mmol) en forma de una goma de color amar¡llo oscuro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.68 m¡n. m/z 460.2 [M+H]+
5-am¡no-1-(2.5-d¡fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. W-[[4-[5-am¡na-4-c¡ano-1-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.26 mmol) proporc¡onó. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. el compuesto del título (0.03 mmol. 10 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.50 m¡n. m/z 478.2 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.42 m¡n. m/z 478.3 [M+H1+.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 8): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.76 (dd. J = 1.8. 7.7 Hz. 1H). 7.57-7.41 (m. 8H). 7.17-7.15 (m. 1H). 7.07-7.01 (m. 1H). 6.54 (s. 2H). 4.57 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H).
Ejemplo 62: 5-amino-1-cidopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-metilfenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000093_0002
N-[(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una soluc¡ón de 4-bromo-2-met¡l-benzon¡tr¡lo (5.10 mmol) d¡suelto en THF (30 ml) se le añad¡ó. a 0 °C. una soluc¡ón de complejo de borano tetrah¡drofurano (1 M en THF. 15.30 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n antes de calentarla a TA y se ag¡tó durante 18 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó gota a gota con MeOH. Los volát¡les se concentraron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se separó con una soluc¡ón acuosa de NaOH (1 M) y EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 4-bromo-2-met¡lfen¡l)metanam¡na en bruto. la cual se d¡solv¡ó después en THF (20 ml) y se añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (15.29 mmol). La soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C antes de añad¡r cloruro de 2-metox¡benzoílo (5.61 mmol). Después esta se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡n antes de que la reacc¡ón se calentara a TA y se ag¡tó durante 16 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón saturada acuosa de N ^C l. se procesó y se pur¡f¡có (cromatografía en columna. 0-30 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (2.49 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.85 m¡n. m/z 336.1 [M+21+
2-metox¡-N-[[2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1benzam¡da
Proced¡m¡ento general R. A/-[(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (2.49 mmol) d¡o el compuesto del título en bruto (2.49 mmol). Up Lc -EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.95 m¡n. m/z 382.2 [M+H1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-¡l)-2-met¡l-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general D. 2-metox¡-W-[[2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1benzam¡da (2.04 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car (cromatografía en columna ultrarráp¡da. 0-100% de EtOAc en heptano) el compuesto del título (0,48 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,40 min, m/z 362,3 [M+H]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2-metil-fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Se añadió carbonato de cesio (0,63 mmol) a una mezcla de W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l]metil]-2-metoxi-benzamida (0,48 mmol) y bromociclopentano (0,53 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después del procesado y la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-1 % de MeOH en DCM, se obtuvo el compuesto del título (0,15 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,81 min, m/z 430,1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1metil1-3-met¡l-fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-met¡l-fenil]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,15 mmol) proporcionó, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 25-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,04 mmol). UPLC-Em (EN+, ácida de corta duración): 1,70 min, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,04 min, m/z 448,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 63: 5-amino-1-(3-hidroxiindan-1-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000094_0001
N-[(3-hidroxiindan-1-il)amino1carbamato de tere-butilo
Se disolvió A/-[(3-oxoindan-1-¡l¡deno)amino]carbamato de tere-butilo (0,58 mmol) en THF (5 ml) y se añadió una solución de complejo de borano dimetil sulfuro (2 M en THF, 3,45 mmol). La reacción se agitó a TA durante 14 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y después del procesado y la concentración se obtuvo el compuesto del título en bruto (0,57 mmol) en forma de un sólido de color naranja claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 287,0 [M+Na]+
[(3-h¡droxi¡ndan-1-¡l)am¡no1amon¡o: 2,2,2-trifluoroacetato
A una solución de A/-[(3-hidrox¡¡ndan-1-¡l)am¡no]carbamato de tere-butilo (0,57 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se concentraron a presión reducida para proporcionar [(3-hidroxiindan-1-il)amino]amonio en bruto; 2,2,2-trifluoroacetato (0,57 mmol). RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 7,57-7,31 (m, 4H), 5,04-4,99 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-h¡drox¡indan-1-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,46 mmol) y [(3-hidroxiindan-1-il)am¡no]amonio; 2,2,2-trifluoroacetato (0,55 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,28 mmol) en forma de un sólido de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,87 min, 396,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-hidroxiindan-1-il)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroxiindan-1-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,28 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,39 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,25 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración):1,75 min, m/z 480,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(3-h¡drox¡¡ndan-1-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-h¡drox¡¡ndan-1-¡l)p¡razol-3-il]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,10 mmol) dio, después de purificar mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sólido de color beis. UPL-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, m/z 498,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,68 min, m/z 498,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H)
Ejemplo 64: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000095_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,27 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,30 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (0,19 mmol, 72 % de rend¡m¡ento) en forma de una goma de color amar¡llo oscuro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,51 m¡n, m/z 432,3 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,33 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM segu¡do de pur¡f¡cac¡ón med¡ante cartucho SPE SCX eluyendo con MeOH, el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 450,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,57 m¡n, m/z 450,1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 65: 5-amino-1-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000095_0002
8-(tr¡fluoromet¡l)-1,4-d¡oxaesp¡ro[4.51decan-8-ol
A una soluc¡ón de 1,4-c¡clohexanod¡ona monoet¡leno acetal (6,40 mmol) en THF anh¡dro (20 ml) se le añad¡ó, en atmósfera de n¡trógeno a 0 °C, tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (12,8 mmol) segu¡do de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1,0 M en THF, 13,4 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó después a 25 °C y se ag¡tó durante 2 h. Después se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El procesado y la pur¡f¡cac¡ón d¡eron el compuesto del título (5,83 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 6): 4,00-3,92 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1.83- 1,79 (m, 2H), 1,69-1,67 (m, 2H).
4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexanona
A una soluc¡ón de 8-(tr¡fluoromet¡l)-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,51decan-8-ol (5,84 mmol) en acetona (29 ml) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (4 M, 8,75 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h a TA y, después del procesado y la pur¡f¡cac¡ón, d¡eron el compuesto del título (5,12 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 6): 6,26 (s a, 1H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H).
N-[[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l¡deno1am¡no1carbamato de terc-but¡lo
Proced¡m¡ento general E, 4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexanona (5,12 mmol) d¡o el compuesto del título (2,29 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 6): 9,60 (s a, 1H), 6,02 (s a, 1H), 2.83- 2,79 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general O, A/-[[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l¡deno]am¡no]carbamato de terc-but¡lo (2,29 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,89 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,94 m¡n, m/z 430,9 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,42 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,46 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,24 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,82 m¡n, m/z 514,1 [M+H]+
5-am¡no-1-[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡ll-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da Proced¡m¡ento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[4-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡llp¡razol-3-¡l]fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0,24 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,095 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (En , ác¡da de corta durac¡ón): 1,68 m¡n, m/z 532,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,91 m¡n, m/z 532,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,34 (s a, 2H), 5,86 (s a, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 4H).
Ejemplo 66: 5-ammo-1-[1-(dorometM)-2-hidroxi-etM]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000096_0001
N-(oxetan-3-¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-but¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general E, 3-oxetanona (6,94 mmol) y carbazato de terc-but¡lo (7,29 mmol) d¡eron, después de lavar el producto en bruto con heptano, el compuesto del título (4,51 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 10,25 (s, 1H), 5,19-5,15 (m, 4H), 1,43 (s, 9H)
N-(oxetan-3-¡lam¡no)carbamato de terc-but¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general F, A/-(oxetan-3-¡l¡denoam¡no)carbamato de terc-but¡lo (4,40 mmol) d¡o, después de 2 días, el compuesto del título (3,84 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,38 (s, 1H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) Clorh¡drato de oxetan-3-¡lh¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G, W-(oxetan-3-¡lam¡no)carbamato de terc-but¡lo (3,84 mmol) d¡o el compuesto del título (2,88 mmol) en forma de un ace¡te de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 3,81-3,71 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H)
5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-1-[1-ícloromet¡l)-2-h¡drox¡-et¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H a 85 °C durante 2 h, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) y clorh¡drato de oxetan-3-¡lh¡draz¡na (0,46 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,76 m¡n, m/z 357,1 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-1-[1-(cloromet¡l)-2-h¡drox¡-et¡ll-4-c¡ano-p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[1-(cloromet¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,20 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,28 mmol) d¡eron el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,50 m¡n, m/z 440,2 [M]+
5-am¡no-1-[1-ícloromet¡l)-2-h¡drox¡-et¡ll-3-[4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da Proced¡m¡ento general L, A/-[[4-[5-am¡no-1-[1-(cloromet¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]-4-c¡ano-p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (0,11 mmol) d¡o el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,33 m¡n, m/z 458,2 [M]+. UPlC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,98 m¡n, m/z 458,2 [M]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59-4,52 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,78-3,67 (m, 2H).
Ejemplo 67: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000097_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-met¡ltiazol-2-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H a 85 °C durante 2 h, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,76 mmol) y (4-met¡lt¡azol-2-¡l)h¡draz¡na (0,91 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,32 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,78 m¡n, m/z 362,0 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (86 mg, 0,24 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (100 mg, 0,37 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,64 m¡n, m/z 445,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡razol-4 carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (0,05 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UpLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,34 m¡n, m/z 463,1 [M+H]+. Up LC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,01 m¡n, m/z 463,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 5): 8,80-8,72 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,38-6,35 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,14 (d, J = 1,2 Hz, 3H)
Ejemplo 68: 5-ammo-1-(4,4-difluorocidohexM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000097_0002
Clorh¡drato de (4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)h¡draz¡na
A una soluc¡ón de 4,4-d¡fluoroc¡clohexanol (5,40 mmol) en tolueno (20 ml) se le añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (8,10 mmol) y d¡-terc-but¡lazod¡carbox¡lato (6,48 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h a TA en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se añad¡ó MeOH (30 ml) y después una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (4 M en 1,4-d¡oxano, 10,8 ml, 43,19 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 14 h a TA. Después de la f¡ltrac¡ón el f¡ltrado se concentró y la ad¡c¡ón de EtOAc d¡o el compuesto del título (3,52 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 3,11-3,05 (m, 1H), 2,11-1,78 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 2H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4.4-d¡fluoroc¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H a 85 °C durante 2 h, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (133 mg, 0,51 mmol) y clorh¡drato de (4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)h¡draz¡na (113 mg, 0,61 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (114 mg, 0,30 mmol, 59 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,01 m¡n, m/z 383,0 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,30 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,45 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,26 mmol) en forma de un sólido de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,79 min, m/z 466,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-3-[4-[[(2-metoabenzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)p¡razol-3-¡l]fenil]met¡l]-2-metox¡-benzamida (160 mg, 0,34 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,11 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 484,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,09 min, m/z 484,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,34­ 4,26 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,20-1,89 (m, 8H).
Ejemplo de referencia 69: 5-ammo-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)ammo]met¡l]feml]-W-met¡l-p¡razol-4-carboxamida
Figure imgf000098_0001
Ácido 5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxíl¡co
Una mezcla de 5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (0,22 mmol), hidróxido sódico (5 M en agua, 1 ml, 5,00 mmol) y MeOH (3 ml) en THF (5 ml) se agitó a 80 °C durante 48 h. Después, la mezcla se enfrió y se eliminó el MeOH a presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico (6 M) a 0 °C hasta que se observó un precipitado. Después se extrajo la capa acuosa y, después de la concentración, dio el compuesto del título en bruto (0,20 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. CL-EM (EN+, ácida de corta duración): 4,87 min, m/z 435,2 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-r4-rrí2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-A/-met¡l-p¡razol-4-carboxamida
Se disolvió ácido 5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]p¡razol-4-carboxíl¡co (30 mg, 0,07 mmol) en DMF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron HATU (34 mg, 0,09 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (36 pl, 0,21 mmol)a TA. La mezcla se agitó durante 45 min. Después se añadió metilamina (2 M en THF, 104 pl, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h. Después de del tratamiento y la purificación, se obtuvo el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,80 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,21 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,18-6,11 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,03-1,76 (m, 6H), 1,64-1,56 (m, 2H).
Ejemplo 70: 5-ammo-1-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡l]-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)ammo]met¡l]feml]p¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 1)
Figure imgf000098_0002
L¡t¡o-3-[5-am¡no-4-carbamo¡l-3-[4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato (Isómero 1)
Una suspensión de hidróxido de litio (9 mg, 0,39 mmol) en una solución de 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]p¡razol-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (isómero 1, 0,19 mmol) en THF (1,5 ml) y agua (0,4 ml) se calentó a 60 °C durante 16 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título en bruto (isómero 1, 0,19 mmol,) que se usó inmediatamente en la etapa siguiente. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, m/z 492,1 [M+H]+
5-am¡no-1-[3-íd¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡l1-3-[4-[[í2metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 1) Litio-3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cidohexanocarboxilato (isómero 1, 95 mg, 0,19 mmol), en THF (2 ml), con una solución de dimetilamina (2 M en THF, 0,05 ml, 0,96 mmol) y una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,34 ml, 0,57 mmol) se agitó a TA durante 48 h. Después del procesamiento y la purificación, se obtuvo el compuesto del título (isómero 1, 0,03 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 519,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,87 min, m/z 519,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,24 (s a, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,89-1,51 (m, 7H).
Ejemplo 71: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-N)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000099_0001
M-(2-oxaesp¡ro[3,51nonan-7-¡l¡denoam¡no)carbamato de tere-butilo
Siguiendo el procedimiento general E, 2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ona (120 mg, 0,86 mmol) y carbazato de tere-butilo (136 mg, 1,03 mmol) dieron, en bruto, N-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilidenoamino)carbamato de tere-butilo (0,86 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 9,58 (s, 1H), 4,33 (s, 4H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-oxaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Se disolvió W-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilidenoamino)carbamato de tere-butilo (0,85 mmol) en THF (10 ml) y se añadió una solución de complejo de borano sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 0,73 ml, 1,45 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h. Los volátiles se concentraron y el residuo se disolvió en DCM (5 ml), seguido de la adición de TFA (0,88 ml, 4,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOH (10 ml). Después se añadieron 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,65 mmol) y trietilamina (3,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h, después se enfrió a TA y se concentró. La purificación dio el compuesto del título (0,30 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UpLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,96 min, m/z 386,9 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-oxaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,22 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,31 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,78 min, 472,2 m/z [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2-oxaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-oxaesp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,24 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sólido de color beis. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,65 min, m/z 490,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,89 min, m/z 490,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 4H), 1,61­ 1,49 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 72: 1-cidopentil-5-(isopropilamino)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000100_0001
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(¡soprop¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
La mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,30 mmol), carbonato de ces¡o (0,91 mmol) y 2-bromopropano (0,72 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 50 °C durante 16 h. Después del procesam¡ento y la pur¡f¡cac¡ón, se proporc¡onó el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-e M: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,45 m¡n, m/z 375,0 [M+2]+
N-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(¡soprop¡lam¡no)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(¡soprop¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,13 mol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,18 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,18 m¡n, m/z 458,2 [M+H]+
1-c¡clopent¡l-5-(¡soprop¡lam¡no)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(¡soprop¡lam¡no)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,12 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,99 m¡n, m/z 476,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17­ 7,15 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,06-1,79 (m, 6H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 73: 1-cidopentM-5-(etMammo)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammojmetMjfenMjpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000100_0002
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(et¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,30 mmol) y carbonato de ces¡o (295 mg, 0,91 mmol) y yodoetano (0,36 mmol) en DMF (5 ml) se ag¡tó a TA durante 14 h. Después del procesam¡ento y la pur¡f¡cac¡ón, se proporc¡onó el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UpLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,33 m¡n, m/z 361,0 [M+21+
N-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(et¡lam¡no)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-5-(et¡lam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,15 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,22 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,14 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,11 m¡n, m/z 444,2 [M+H1+
1-c¡clopent¡l-5-(et¡lam¡no)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-5-(et¡lam¡no)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,14 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,84 m¡n, m/z 462,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,71 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17­ 7,15 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 6H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 74: Ácido 4-[5-ammo-4-carbamoN-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammojmetMjfemljpirazoM-iljciclohexanocarboxílico
Figure imgf000101_0001
Ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2 metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-il1c¡clohexanocarboxíl¡co
Se añadió hidróxido de litio (6,16 mmol) a una solución de 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-iT ietox¡benzo¡l)aiT i¡no]iT iet¡l]fen¡l]p¡razol-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (0,62 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se acidificó a ~pH 2 con ácido clorhídrico (1 M). El procesado y la purificación proporcionaron una mezcla inseparable del compuesto del título cis y trans (0,39 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 492,3 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,67 min, m/z 492,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8, mezcla cis/trans): 12,1 (s a, 1H), 8,73 (t, J =5,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,40-6,25 (m, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,64-2,10 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,93-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 75: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-[4-(metoxicarbamoN)cidohexN]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000101_0002
5-amino-3-[4-[[(2 metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[4(metox¡carbamo¡l)c¡clohex¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,27 mmol), W,W-diisopropiletilamina (0,92 mmol), clorhidrato de metoxiamina (0,22 mmol) y ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]p¡razol-1-¡l]c¡clohexanocarboxíl¡co (0,18 mmol) en t Hf (1 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a TA. El procesado y la purificación dieron el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,53 min, m/z 521,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,58 min, m/z 521,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, mezcla cis/trans): 11,02 (s, 0,45H), 10,95 (s, 0,55H), 8,78-8,70 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,36 (s, 0,90H), 6,30 (s, 1,10H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 3H), 2,33­ 2,24 (m, 0,45H), 2,12-1,92 (s, 2,55H), 1,92-1,49 (m, 6H).
Ejemplo 76: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000101_0003
Se enfrió 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,00 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de complejo de borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 15,0 ml). La solución se agitó a 0 °C durante 20 min antes de calentarla a TA y se agitó durante 16 h. Se añadió MeOH gota a gota (30 ml) y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa de NaOH (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se trató para dar el compuesto del título (5,00 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,42 7,27 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
N-rí4-bromo-2-fluoro-fen¡l)met¡ll-5-fluoro-2-metoxi-benzam¡da
Se añadió una solución de (4-bromo-2-fluoro-fenil)metanamina (5,00 mmol) en THF (8 ml) gota a gota a una mezcla de ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (1,03 g, 6,04 mmol), WA-diisopropiletilamina (5,22 ml, 30,0 mmol) y una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 4,46 ml, 7,50 mmol) en THF (17 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. El procesado y la concentración proporcionaron el compuesto del título (3,18 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,98 min, m/z 357,9 [M+2]+
5-fluoro-M-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general R, W-^-bromo^-fluoro-feniOmetill^-fluoro^-metoxi-benzamida (3,34 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (3,30 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,14 min, m/z 404,0 [M+H]+ M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general D, 5-fluoro-W-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (1,65 mmol) y 5-am¡no-3-bromo-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (1,34 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,78 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 384,0 [M+H]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Carbonato de cesio (1,64 mmol), W -^-^-am ino^-ciano-'/H -pirazol^-il^-fluoro-fenillm etill^-fluoro^-m etoxibenzamida (1,27 mmol) y bromociclopentano (1,39 mmol) en DMF (10 ml) se calentaron a 80 °C durante 18 h. El procesado y la purificación dieron el compuesto del título (0,21 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,04 min, m/z 452,1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da Procedimiento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida (0,11 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (0,07 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,93 min, m/z 470,1 [M+h ]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 5,12 min, m/z 470,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,67-4,58 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 4H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 77: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metN]fenM]-1-[2-metNtetrahidrofuran-3-N]pirazol-4-carboxamida (Isómero 1)
Figure imgf000102_0001
M-[(2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Carbazato de tere-butilo (11,99 mmol) y 2-metiltetrahidro-3-furanona (9,99 mmol) en EtOH (25 ml) se calentaron a reflujo durante 16 h, se enfriaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió con DCM, se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de NaHCO3, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,99 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,22 (s, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
(2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)h¡draz¡na
Procedimientos generales T y U, W-[(2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-butilo (9,99 mmol) dio, después de purificar mediante cartucho de SPE SCX eluyendo con una solución 1 M de NH3 en MeOH, (2-metiltetrahidrofuran^-iOhidrazina (9,33 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 4,03-3,66 (m, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (1,90 mmol) y (2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazina (2,28 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros inseparables (600 mg, 1,73 mmol, 91% de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración, mezcla de diastereoisómeros): 2,02 min, m/z 349,0 [M+2]+ y 2,07 min, m/z 349,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il1pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,86 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]iT iet¡l]boranu¡da de potasio (1,21 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (isómero 1, 0,17 mmol) e (isómero 2, 0,32 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración, isómero 1): 1,98 min, m/z 432,1 [M+H]+. UPLC-Em (EN+, ácida de corta duración, isómero 2): 1,96 min, m/z 432,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1-1-[2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 1)
Siguiendo el procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-metiltetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (isómero 1, 0,17 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (isómero 1, 0,09 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,03 min, m/z 450,1 [M+H]+. UpLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,49 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,43 (s a, 2H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 78: 5-doro-1-ddopentM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000103_0001
3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-5-ol
Una solución de 3-(4-bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo (12,2 mmol) en EtOH (20 ml) y solución de hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 12,2 mmol) se agitó durante 40 min a TA. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió a TA y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (12,2 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 240,6 [M+2]+
3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-p¡razol-4-carbaldehído
A oxicloruro de fósforo (29,3 mmol) se le añadió lentamente, en atmósfera de nitrógeno, DMF anhidra a 0 °C (1,0 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 5 min, después se añadió 3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-5-ol (4,18 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se inactivó con una solución saturada de carbonato potásico (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (2,31 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,99 min, m/z 286,8 [M+H]+
3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbaldehído
Procedimiento general N, 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,31 mmol), carbonato de cesio (4,62 mmol) y bromociclopentano (3,47 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (1,35 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,49 min, m/z 354,9 [M+H]+
Ácido 3-(4-bromofen¡l)-5-cloro-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co
A una suspensión de 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carbaldehído (0,46 mmol) en agua (5 ml) se le añadió permanganato de potasio (0,91 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h y después se enfrió a TA, se filtró a través de Celite® y se lavó con agua y EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH 1 con una solución 1 M de HCl. La capa acuosa se extrajo después con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla el compuesto del título y ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (1:2 ratio) (0,86 mmol) que se usó tal cual en la siguiente etapa. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,31 min, m/z 370,9 [M+H]+
3-(4-bromofen¡l)-5-cloro-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxílico y ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (1:2 ratio) (0,86 mmol) en cloruro de tionilo (4,30 mmol) se calentó a 80 °C durante 1 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo que se disolvió en DCM anhidro (1,9 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió hidróxido de amonio (30 % en peso en agua, 8,58 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada y después esta se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó después en DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,24 min, m/z 369,9 [M+H]+
5-cloro-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general K, 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,10 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (29 mg, 0,11 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,23 min, m/z 453,0 [M]+. UPLC-EM (EN+, ácido de larga duración): 6,07 min, m/z 453,1 [M]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (s a, 1H), 7,50­ 7,44 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 79: 5-amino-1-cidopentil-3-[4-[1-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000104_0001
N-r1-í4-bromofen¡l)et¡ll-2-metoxi-benzam¡da
Una solución de 4-bromo-a-metilbencilamina (6,57 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (9,85 mmol) en THF anhidro (30 ml) y cloruro de 2-metoxibenzoílo (7,22 mmol) a 0 °C se dejó calentar después a TA y se agitó durante 15 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (40 ml), se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x30 ml), una solución saturada de salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (6,19 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,96 min, m/z 336,1 [M+2]+
2-metoxi-N-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1etil1benzamida
Procedimiento general J, W-[1-(4-bromofenil)etil]-2-metoxi-benzamida (0,90 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,87 mmol) en forma de un aceite de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,12 min, m/z 382,1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡dopent¡l-3-[4-[1-[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1et¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general D, 5-amino-3-bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,26 mmol) y 2-metoxi-A/-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]et¡l]benzam¡da (0,26 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,47 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 5,82 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,30 (s a, 2H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 80: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Un proced¡m¡ento general H mod¡f¡cado a TA, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,49 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-3-¡lh¡draz¡na (0,49 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,24 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,17 m¡n, m/z 346,9 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,24 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,27 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,24 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,99 m¡n, m/z 432,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,21 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,91 m¡n, m/z 450,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 5,07 m¡n, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 5H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 81: 5-amino-1-(2,3-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000105_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.3-d¡fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) y (2,3-d¡fluorofen¡l)h¡draz¡na (0,46 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,29 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. Up LC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,08 m¡n, m/z 376,9 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,3-d¡fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2,3-d¡fluorofen¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,29 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,41 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,14 mmol) en forma de un sól¡do de color gr¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,89 m¡n, m/z 460,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(2.3-d¡fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,3-d¡fluorofen¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l]met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,14 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,03 mmol, 22 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. u PlC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,77 m¡n, m/z 478,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 4,21 m¡n, m/z 478,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,34 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H).
[00308] Ejemplo 82: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000105_0002
N-[(2,2,5,5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l¡deno)am¡no1carbamato de terc-but¡lo
Procedimiento general E, dih¡dro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)-furanona (1,63 mmol) y carbazato de tere-butilo(258 mg, 1,95 mmol) dio el compuesto del título en bruto (1,62 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,11 (s, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.5.5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Se disolvió W-^^^^-tetrametiltetrahidrofuran^-ilideno^minofcarbamato de tere-butilo (1,62 mmol) en THF (10 ml) y se añadió una solución de complejo de borano dimetilsulfuro (2 M en THF, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h hasta que la TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió con DCM (5 ml) y se añadió TFA (8,10 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml) y se añadieron 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,65 mmol) y trietilamina (3,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó para dar el compuesto del título (0,23 mmol) en forma de un sólido. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,33 min, m/z 389,0 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.5.5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2,2,5,5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,23 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,32 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 2,09 min, m/z 474,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.5.5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,5,5-tetramet¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (0,19 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,02 min, m/z 492,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,79 min, m/z 492,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 83a: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-N]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000106_0001
Clorhidrato de ^SVtetrahidrofuran^-illhidrazina
Una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (11,35 mmol) en tolueno (20 ml), trifenilfosfina (17,0 mmol), y di-tere-butilazodicarboxilato (13,6 mmol) se agitó en atmósfera de nitrógeno a TA durante 48 h, después se concentró a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en MeOH (50 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 90,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar en EtOAc y MeOH para dar el compuesto del título (7,32 mmol) en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 3,81-3,72 (m, 3H), 3,69­ 3,62 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H).
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,39 mmol) y trifluoro-^^-metoxibenzoi^amino^eti^boranuida de potasio (0,59 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,35 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,94 min, m/z 418,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,18 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 436,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,96 min, m/z 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,79 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 83b: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]feml]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-N]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000107_0001
Clorhidrato de rí3ffl-tetrah¡drofuran-3-illh¡draz¡na
Una solución de (S)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano (11,4 mmol) en tolueno (20 ml), trifenilfosfina (17,0 mmol) y di-terc-butilazodicarboxilato (13,6 mmol) a 0°C se agitó durante 48 h a TA en atmósfera de nitrógeno. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. Después se añadieron MeOH (50 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 90,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a Ta y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título (5,4 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 3,82-3,62 (m, 5H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H)
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,27 mmol) y trifluoro-^^-metoxibenzoi^aminolmetillboranuida de potasio (0,41 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de un sólido de color beis. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 418.1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[(3ffl-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,30 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,11 mmol) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM (EN+, ácida de corta duración): 3,94 min, m/z 436,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,96 min, m/z 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 84: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metN]fenM]-1-[2-metNtetrahidrofuran-3-N]pirazol-4-carboxamida (Isómero 2)
Figure imgf000107_0002
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 2)
Procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (isómero 2, 0,32 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (isómero 2, 0,07 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,85 min, m/z 450,1 [M+H]+. Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,02 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,39 (s a, 2H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14­ 4,05 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 85: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000108_0001
N-rí2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, 2-met¡ld¡h¡dro-2H-p¡ran-4(3H)-ona (2,03 mmol) y carbazato de tere-but¡lo (2,23 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (2,04 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,56 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,33-1,27 (m, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
W-[(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo (2,03 mmol) en THF (10 ml) y una soluc¡ón de completo de borano sulfuro de d¡met¡lo (2 M en THF, 3,45 mmol) se ag¡tó a TA durante 2 h hasta que la TLC mostró que se había consum¡do completamente el mater¡al de part¡da. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se añad¡ó TFA (10,1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 1 h y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOH (10 ml). Se añad¡eron 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,95 mmol) y tr¡et¡lam¡na (4,75 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 24 h, se enfr¡aron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (0,25 mmol mezcla de d¡astereo¡sómeros) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,85 m¡n, m/z 362,9 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,23 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,33 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,22 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 m¡n, m/z 446,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da (100 mg, 0,22 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,40 y 1,43 m¡n, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,12 y 3,20 m¡n, m/z 464,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8, mezcla de d¡astereo¡sómeros): 8,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 3H).
Ejemplo 86: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000108_0002
N-[(3-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo
Proced¡m¡ento general E, 3-met¡ld¡h¡dro-2H-p¡ran-4(3H)-ona (1,75 mmol) y carbazato de tere-but¡lo (1,93 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (1,69 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,52 (s, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
W-[(3-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo (1,69 mmol) d¡suelto en THF (10 ml) y una soluc¡ón de complejo de borano sulfuro de d¡met¡lo (2 M en THF, 2,86 mmol) se ag¡tó a TA durante 2 h hasta que la TLC mostró que se había consumido completamente el material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (7 ml) y se añadió TFA (8,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml) y se añadieron 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (1,37 mmol) y trietilamina (6,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h, se enfriaron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (1,15 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min y 1,86 min, m/z 362,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,48 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,71 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,48 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,59 min y 1,61 min, m/z 446,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(3-metiltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,14 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sólido. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,36 min, 1,38 min, m/z 464,1 [M+H1+. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 3,06 min, 3,13 min, m/z 464,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8, mezcla de diastereoisómeros): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 11,3, 3,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 87: 1-ciclobutM-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-5-(metMammo)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000109_0001
3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clobut¡l-5-(metilam¡no)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclobutil-pirazol-4-carbonitrilo (0,28 mmol) disuelto en MeOH (2,8 ml), paraformaldehído (0,85 mmol) y metóxido sódico (25 % en peso en MeOH, 1,70 mmol) se calentaron a 70 °C durante 1 h y después se enfriaron a TA. Se añadió borohidruro sódico (2,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h más. Después, la mezcla de reacción con cuidado, se inactivó con agua. Después se extrajo la capa acuosa con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional proporcionó el compuesto del título (0,23 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,25 min, m/z 331,0 [M1+
N-[[4-[4-ciano-1-ciclobutil-5-(metilamino)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclobutil-5-(metilamino)pirazol-4-carbonitrilo (0,23 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,25 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un polvo de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,11 min, m/z 416,1 [M+H1+
1-c¡clobut¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1-5-(met¡lam¡no)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[4-ciano-1-ciclobutil-5-(metilamino)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,17 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,56 min, m/z 434,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácido de larga duración): 3,56 min, m/z 434,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H), 7,07­ 7,00 (m, 1H), 6,36 (s a, 1H), 5,92 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 88: 5-ammo-1-ciclopentM-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,23 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,17 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,17 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,77 m¡n, m/z 434,1 [M+Hl+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da (0,17 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 452,1 [M+Hl+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,62 m¡n, m/z 452,1 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,65-4,66 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H)
Ejemplo 89: 5-ammo-1-(3,3-dimetMtetrahidropiran-4-M)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0002
N-[(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡nolcarbamato de terc-but¡lo
Proced¡m¡ento general E, 3,3-d¡met¡ld¡h¡dro-2H-p¡ran-4(3H)-ona (1,72 mmol) y carbazato de terc-but¡lo (1,89 mmol) d¡eron el compuesto del título (1,70 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,46 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (s, 6H).
[(3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)am¡nolamon¡o: 2.2.2-tr¡fluoroacetato
Se d¡solv¡ó W-[(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡nolcarbamato de terc-but¡lo (1,69 mol) en THF (10 ml) y una soluc¡ón de borano sulfuro de d¡met¡lo (2 M en THF, 2,88 mmol) se ag¡tó a TA durante 2 h hasta que la TLC mostró que se había consum¡do completamente el mater¡al de part¡da. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (7 ml) y se añad¡ó TFA (8,46 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h. Después se el¡m¡naron los volát¡les a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (1,70 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,93-3,89 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 0,88 (d, J = 11,2 Hz, 6H).
(5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo (0,76 mmol) y [(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)am¡nolamon¡o; 2,2,2-tr¡fluoroacetato (0,91 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,72 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,91 m¡n, m/z 376,9 [M+2r
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,27 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0,40 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,64 min, m/z 460,1 [M+H]+
5-am ¡no -1 -(3 ,3 -d ¡m et¡lte trah ¡d rop ¡ran-4 -¡l)-3 -[4 -[[(2 -m etox¡benzo¡l)am ¡no1m et¡l1 fen¡l1p¡razo l-4 -carboxam ida
Procedimiento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-il)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,21 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un sólido. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,44 min, m/z 478,1 [M+H1+. UPLC-EM: (EN+, ácida de larga duración): 3,30 min, m/z 478,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 11,1, 4,0 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 3,51-3,39 (m, 2H), 3,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
Ejemplo 90: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000111_0001
N-[(2,2,6,6-tetramet¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)aminolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, 2,2,6,6-tetrametiloxan-4-ona (1,60 mmol) y carbazato de tere-butilo (2,44 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (1,44 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,47 (s, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,25 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.6.6-tetramet¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Se disolvió A/-[(2,2,6,6-tetrametiltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no1carbamato de tere-butilo (1,47 mmol) en THF (15 ml) y se añadió una solución de borano sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 4,40 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió TFA (36,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml) y se añadieron 2-[(4-bromofenil)-metox¡-met¡leno1propanodin¡tr¡lo (0,76 mmol) y trietilamina (3,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h, se enfriaron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 2,09 min, m/z 405,0 [M+21+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,6,6-tetramet¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2metox¡-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-(2,2,6,6-tetramet¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,19 mmol) y trifluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)amino1met¡l1boranu¡da de potasio (0,27 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,78 min, m/z 488,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.6.6-tetramet¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,6,6-tetramet¡ltetrah¡dropiran-4-¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metoxi-benzamida (0,08 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color blanco. u PlC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 506,2 [m H1+. UPLC-EM: (EN+, ácida de larga duración): 3,63 min, m/z 506,2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,74 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 1,34 (s, 6H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 91: 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000111_0002
3 -(4 -b rom o fen ¡l)-5 -(m e t¡lam ¡no)-1 -te trah ¡d rop ¡ran -4 -¡l-p ¡razo l-4 -ca rbon¡tr¡lo
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,86 mmol) d¡suelto en MeOH (8 ml), paraformaldehído (2,57 mmol) y metóx¡do sód¡co (25% en peso en MeOH, 5,15 mmol) se calentaron a 70 °C durante 1 h, después se dejó que se volv¡eran a enfr¡ar a TA. Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (8,58 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h, después con cu¡dado, se ¡nact¡vó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x20 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón d¡o el compuesto del título (0,65 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,80 m¡n, m/z 362,9 [M+2]+
M-[[4-[4-c¡ano-5-(met¡lam¡no)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 3-(4-bromofen¡l)-5-(met¡lam¡no)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,65 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,71 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,44 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (En , ác¡da de corta durac¡ón): 1,57 m¡n, m/z 446,1 [M+H]+
3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-(met¡lam¡no)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[4-c¡ano-5-(met¡lam¡no)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,44 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,36 m¡n, m/z 464,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,08 m¡n, m/z 464,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,71 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (td, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,7 (s a, 1H), 5,80 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 2H), 2,84 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 92: 5-ammo-1-cidopentN-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxi-5-metN-benzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000112_0001
N-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da
Una soluc¡ón de (4-bromo-2-fluoro-fen¡l)metanam¡na (5,00 mmol) en THF (4 ml), una soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en peso en EtOAc, 7,50 mmol) en THF (6 ml), ác¡do 2-metox¡-5-met¡lbenzo¡co (6,04 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (8,88 mmol) se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se repart¡ó entre EtOAc y una soluc¡ón saturada acuosa de NH4CL La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có para dar el compuesto del título (3,51 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,05 m¡n, m/z 353,9 [M+21+
N-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da
Proced¡m¡ento general R, W-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da (3,51 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (3,51 mmol). UPLC-EM (En , ác¡da de corta durac¡ón): 2,18 m¡n, m/z 400,1 [M+H1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da
Proced¡m¡ento general D, W-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-5-met¡lbenzam¡da (3,51 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (1,03 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,86 m¡n, m/z 380,0 [M+H1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da
Carbonato de ces¡o (1,34 mmol), W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1H-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-5-met¡lbenzam¡da (1,03 mmol) y bromoc¡clopentano (1,13 mmol) en DMF (10 ml) se ag¡taron a 80 °C durante 3,5 h, después se enfr¡aron a TA y se repart¡eron entre agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (0,07 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,21 m¡n, m/z 448,1 [M+H1+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-r3-fluoro-4-rrí2-metox¡-5-met¡l-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l]met¡l]-2-metox¡-5-met¡lbenzam¡da (0,07 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,02 mmol, 24 % de rend¡m¡ento). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,10 m¡n, m/z 466,2 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,88 m¡n, m/z 466,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34-7,30 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03-1,85 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 93: 5-ammo-1-cidopentM-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000113_0001
2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-h¡drox¡met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general W, cloruro de 4-bromo-3-fluorobenzoílo (5,29 mmol) y malonon¡tr¡lo (0,37 ml, 5,81 mmol) d¡eron el compuesto del título (5,15 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,32 m¡n, m/z 266,9 [M]+
2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general X, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-h¡drox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (5,11 mmol) y sulfato de d¡met¡lo (15,3 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (1,62 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,06-8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (200 mg, 0,71 mmol) y clorh¡drato de c¡clopent¡lh¡draz¡na (117 mg, 0,85 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,48 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,06 m¡n, m/z 348,9 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,46 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,69 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,80 m¡n, m/z 434,1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,18 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 m¡n, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,66 m¡n, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H).
Ejemplo 94: 5-amino-1-[írans-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000114_0001
A una solución de 3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano (11,62 mmol) en EtOH (39 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió gota a gota hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 29,04 mmol). La reacción se agitó a TA durante 10 min y después se calentó a 60 °C durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida para dar compuesto del título en bruto (11,61 mmol). RMN 1H (400 MHz, DIVISOR, 8): 4,06-4,02 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H).
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il1pirazol-4-carbonitrilo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (5,7 mmol) y trans-4-hidrazinotetrahidrofuran-3-ol (6,97 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (5,09 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 7,77-7,64 (m, 4H), 6,85 (m, 2H), 5,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[trans-4-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡tetrahidrofuran-3-¡l1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-carbonitrilo (1,43 mmol) en DMF (7,2 ml) se le añadió imidazol (3,44 mmol) y terc-butil-clorodimetilsilano (3,15 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 16 h, se enfrió y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (0,54 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,27 min, m/z 465,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil1oxitetrahidrofuran-3-il1-4-ciano-pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,76 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil1oxitetrahidrofuran-3-il1pirazol-4-carbonitrilo (0,54 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,39 mmol, 72 % de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2.00 min, m/z 548,2 [M1+
5-am¡no-1-[trans-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, A/-[[4-[5-amino-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil1oxitetrahidrofuran-3-il1-4-cianopirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (0,23 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,04 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,74 min, m/z 452,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,40 (s a, 2H), 5,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 95: 5-ammo-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-M]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida (Isómero 1)
Figure imgf000114_0002
N-[(3-fluorotetrahidropiran-4-ilideno)amino1carbamato de terc-butilo
Procedimiento general E, 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,48 mmol) y carbazato de terc-butilo (2,22 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (1,48 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,79 (s, 1H), 5,00 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,79-3,63 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,54 (s, 9H).
5 -a m ¡no -3 -(4 -b rom o fen ¡l)-1 -(3 -fluo ro te trah ¡d rop ¡ran -4 -¡l)p ¡ra zo l-4 -ca rb on ¡tr¡lo
Procedimiento general O, W-[(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no]carbamato de terc-but¡lo (1,48 mmol) en THF (4,9 ml) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,99 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (¡sómero 1, 0,50 mmol) y el compuesto del título (¡sómero 2, 0,22 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón, ¡sómero 1): 1,66 m¡n, m/z 366,9 [M+2]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón, ¡sómero 2): 1,77 m¡n, m/z 366,9 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (Isómero 1)
Proced¡m¡ento general K, Tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,70 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (¡sómero 1, 0,50 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (¡sómero 1, 0,40 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,47 m¡n, m/z 450,1 [M+H]+
5-am¡no-1-[3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 1)
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (¡sómero 1, 0,40 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (¡sómero 1, 0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,92 m¡n, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,45 (s a, 2H), 4,94-4,74 (m, 1H), 4,62-4,48 (m, 3H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,44 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H).
Ejemplo 96: 5-ammo-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-M]-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida (Isómero 2)
Figure imgf000115_0001
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (Isómero 2)
Proced¡m¡ento general K, Tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,31 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (¡sómero 2, 0,22 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (¡sómero 2, 0,16 mmol, 72% de rend¡m¡ento). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,54 m¡n, m/z 450,1 [M+H]+
5-am¡no-1-[3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l1-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (Isómero 2)
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (¡sómero 2, 0,16 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM y volv¡endo a cr¡stal¡zar otra vez en DCM, 5-am¡no-1-[3-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l]-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razol-4-carboxam¡da (¡sómero 2, 0,02 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,09 m¡n, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,45 (s a, 2H), 5,03-4,82 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 3H), 4,18 (dd, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,49­ 3,38 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 97: 3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-5-(metNammo)-1-tetrahidrofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000115_0002
3-(4-bromofen¡l)-5-(met¡lam¡no)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general W, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (100 mg, 0,30 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (64 mg, 0,18 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,80 min, m/z 348,9 [M+2]+
N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil]boranuida de potasio (0,27 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,18 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,58 min, m/z 432,1 [M+H]+
3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-(met¡lamino)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general L, W-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (0,13 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UpLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,36 min, m/z 450,1 [m H1+. UPLC-EM: (EN+, ácida de larga duración): 3,08 min, m/z 450,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06­ 7,02 (m, 1H), 5,92 (c, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 2,85 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H).
Ejemplo 98: 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000116_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.4-d¡fluorofenil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno1propanodinitrilo (0,57 mmol) y cloruro de (3,4-difluorofenil)hidrazinio (0,68 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,30 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,96 min, m/z 376,9 [M+21+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrilo (0,30 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,46 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color beis. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 460,1 [M+H1+
5-am¡no-1-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,08 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 478,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,60 min, m/z 478,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,66-7,44 (m, 7H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H)
Ejemplo 99: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000116_0002
2-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-h¡droximet¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Procedimiento general W, cloruro de 4-bromo-2-fluoro benzoílo (14,1 mmol) y malononitrilo (15,5 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (14,1 mmol). UPLC-EM (EN-, ácida de corta duración): 1,21 min, m/z 266,7 [M]-
2-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-metoxi-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo
Procedimiento general X, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-hidroxi-metileno1propanodinitrilo (14,6 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (10,52 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,68 min, m/z 280,8 [M]+
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-il-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,92 mmol) y clorhidrato de tetrahidropiran-4-ilhidrazina (1,11 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,82 mmol) en forma de una película incolora. UPLC-e M (EN+, ácida de corta duración): 1,65 min, m/z 366,9 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-il)-3-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,74 mmol) y 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,49 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,28 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,48 min, m/z 450,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (0,28 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,31 min, m/z 468,1 [M+H]+. u PlC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,96 min, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41-4,31 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H).
Ejemplo 100: 5-ammo-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidrofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000117_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-tetrahidrofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,77 mmol) y clorhidrato de tetrahidrofuran-3-ilhidrazina (0,92 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,69 mmol) en forma de una película incolora. Up Lc -EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 352,9 [M+2]+
N-rr4-í5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzamida
Procedimiento general K, tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,48 mmol) y 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,37 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,23 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,47 min, m/z 436,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrahidrofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (98 mg, 0,23 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (42 mg, 0,09 mmol, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,31 min, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,96 min, m/z 454,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,75 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H)
Ejemplo 101: 5-amino-1-cidopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-2-metilfenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000118_0001
(4-bromo-3-met¡l-fenil)metanam¡na
Una solución de 4-bromo-3-met¡lbenzon¡tr¡lo (5,10 mmol) en THF (30 ml) y una solución de complejo de borano sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 15,30 mmol) se agitó a 0 °C durante 30 min antes de calentarla a Ta y se agitó durante 18 h. La reacción se interrumpió con MeOH (30 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y una solución acuosa 1 M de NaOH. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (5,10 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,43-7,50 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). M-r(4-bromo-3-metil-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)metanam¡na (5,10 mmol) disuelta en THF (20 ml) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (15,29 mmol) se enfrió a 0 °C antes de la adición de cloruro de 2-metoxibenzoílo (5,61 mmol) y después se agitó a 0 °C durante 20 min. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 66 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (5,10 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,01 min, m/z 335,9 [M+2]+
2- metox¡-M-rí3-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1benzam¡da
Procedimiento general R, W-[(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (5,1 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (3,82 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,15 min, m/z 382,1 [M+H]+
3- am¡no-5-bromo-1H-p¡razol-4-carbonitr¡lo
Una solución de 3-amino-4-cianopirazol (46,25 mmol) en MeCN (180 ml) y W-bromosuccinimida (60,1 mmol) a 0 °C se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó para dar el compuesto del título (22,4 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 0,98 min, m/z 188,8 [M+2]+
5-am¡no-3-bromo-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Carbonato de cesio (33,6 mmol), 3-amino-5-bromo-1H-pirazol-4-carbon¡tr¡lo (22,4 mmol) y bromociclopentano (2,64 ml, 24,6 mmol) en MeCN (170 ml) se agitó a 80 °C durante 19 h, después se enfriaron a TA y se repartieron entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (1,00 g, 3,92 mmol, 18% de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,58 min, m/z 256,9 [M+2]+
5-am¡no-3-bromo-1-ciclopent¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, 5-amino-3-bromo-1-c¡clopent¡l-pirazol-4-carbon¡tr¡lo (3,92 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (2,87 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 274,8 [M+2]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1-2-met¡l-fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de carbonato potásico (2,40 mmol), 2-metoxi-W-[[3-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fen¡l]met¡l]benzamida (0,60 mmol) y 5-amino-3-bromo-1-c¡clopentil-p¡razol-4-carboxam¡da (0,57 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (0,6 ml) se purgó y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(di-terc-butilfosf¡no)ferroceno]dicloropalad¡o (II) (0,12 mmol). La solución se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas. Después la reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó con DCM, después se concentró a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (0,06 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,59 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 102: 5-ammo-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000119_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,82 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-3-¡lh¡draz¡na (0,99 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,42 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,54 m¡n, m/z 366,9 [M+2]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,63 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,42 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,16 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,54 m¡n, m/z 450,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,28 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,03 mmol, 11 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UpLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,37 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,12 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 10,5 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H)
Ejemplo 103: 5-ammo-1-(2-fluorocidopentM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000119_0002
N-[(2-fluoroc¡clopent¡l¡deno)am¡no1carbamato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de W-fluorobencenosulfon¡m¡da (1,85 mmol) y 1-(tr¡met¡ls¡lox¡)c¡clopenteno (1,69 mmol) en THF (8 ml) a TA se ag¡tó a TA durante 5 h, después se añad¡ó carbazato de terc-but¡lo (1,69 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h más, después se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (1,20 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,41 m¡n, m/z 217 [M+H1+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-fluoroc¡clopent¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general O a TA, A/-[(2-fluoroc¡clopent¡l¡deno)am¡no1carbamato de terc-but¡lo (1,20 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,80 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,24 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,89 m¡n, m/z 350,9 [M+21+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-fluoroc¡clopent¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-fluoroc¡clopent¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,24 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,28 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,24 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,65 m¡n, m/z 434,0 [M+H1+
5-am¡no-1-(2-fluoroc¡clopent¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-fluoroc¡clopent¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,24 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,44 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,38 min, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,27-5,07 (m, 1H), 4,60-4,45 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,65-2,41 (m, 1H), 2,09-1,83 (m, 4H), 1,76-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 104: 5-ammo-1-(2,6-dimetMtetrahidropiran-4-M)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000120_0001
N-[(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ilideno)amino]carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general E, 2,6-dimetiloxan-4-ona (200 mg, 1,56 mmol) y carbazato de ferc-butilo (217 mg, 1,64 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,88 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,52 (s, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 3H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.6-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general O, A/-[(2,6-d¡metiltetrah¡drop¡ran-4-¡l¡deno)am¡no]carbamato de ferc-butilo (0,88 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,76 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,29 mmol) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,91 min, m/z 376,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrilo (0,29 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,61 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,25 mmol) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 460,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(2.6-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da Procedimiento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,6-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-il)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,25 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 478,2 [M+H]+. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 3,26 min, m/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H) Ejemplo 105: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000120_0002
N-rr4-í5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzamida Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,31 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,34 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,33 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,52 min, m/z 454,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da Procedimiento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-il-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (0,33 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UpLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,36 min, m/z 472,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,08 min, m/z 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,37 (s, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01­ 3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H).
Ejemplo 106: 5-ammo-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000121_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡trilo (0,30 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranuida de potasio (0,33 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,31 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,53 min, m/z 468,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡dropiran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (0,31 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,36 min, m/z 486,1 [M+H]+. u PlC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,08 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 107: 5-ammo-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000121_0002
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡trilo (0,19 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranuida de potasio (0,28 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,21 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,59 min, m/z 468,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡dropiran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (0,21 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. u PLc -Em (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 486,1 [M+H]+. u PlC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,24 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 108: 5-(difluorometil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000122_0001
Et¡l-4.4-d¡fluoro-2-(metox¡metileno)-3-oxo-butanoato
Una solución de ortoformiato de trimetilo anhidro (15.3 mmol) y 4,4-d¡fluoro-3-oxobutanoato de etilo (7.64 mmol) en anhídrido acético (3 ml) se calentó a 90 °C durante 16 h en condiciones de Dean-Stark, se enfrió y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (7.30 mmol) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz. CDCh. 8. mezcla de isómeros): 7.81 (s. 0.5H). 7.79 (s. 0.5H). 6,58-6,22 (m. 1H). 4,39-4,25 (m. 2H). 4.15 (s. 1.5H). 4.12 (s. 1.5H). 1,38-1,31 (m. 3H).
5-(difluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Una solución de etil-4.4-difluoro-2-(metox¡met¡leno)-3-oxo-butanoato (2,40 mmol) en MeOH (8 ml) e hidrato de hidrazina (55-60% en agua. 2,40 mmol) se agitó a TA durante 16 h. Después todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (x2), después salmuera. se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,81 mmol. 75 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,25 min, m/z 190.9 [M+H]+
3-bromo-5-(difluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió W-bromosuccinimida (2,36 mmol) en porciones a una solución de 5-(difluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1,81 mmol) en MeCN (6 ml). Después. la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 72 h. Después se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó para dar el compuesto del título (1,38 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,43 min. m/z 268,8 [M]+
3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Se añadió 4-bromotetrahidro-2H-pirano (0,17 ml. 1,51 mmol) a una suspensión de carbonato potásico (1,51 mmol) y 3-bromo-5-(difluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1,38 mmol) en MeCN (2.7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. después se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (0,50 mmol). que contenía trazas del otro regioisómero, en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,67 min. m/z 354,9 [M+2]+ y 1,78 min. m/z 352.9 [M]+
Ácido 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co
Se añadió una solución acuosa de NaOH (1 M. 0,85 mmol) a una solución de 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-¡l-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (0,28 mmol) en THF (1.3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. se enfrió a TA. se acidificó a ~pH 1 con ácido clorhídrico (1 M) y después se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,37 min. m/z 326,9 [M+2]+
3-bromo-5-(d¡fluorometil)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Se añadió una gota de DMF a una solución de cloruro de oxalilo (0,02 ml. 0,25 mmol) y ácido 3-bromo-5-(difluoromet¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-pirazol-4-carboxíl¡co (0,10 mmol) en DCM (1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. después se enfrió a 0 °C y se añadió hidróxido de amonio (28 % en peso en agua.
1.01 mmol) con cuidado. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min. después se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPlC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,25 min. m/z 325,9 [M+2]+
5-(d¡fluoromet¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general C. ácido [4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (0.12 mmol) y 3-bromo-5-(difluoromet¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-pirazol-4-carboxam¡da (0,08 mmol) dieron. después de purificar. el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1,49 min. m/z 485.1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+. ácida de larga duración): 3,42 min. m/z 485,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe, 8): 8,73 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7,76 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7,70-7,61 (m. 3H). 7,58 (s a. 1H). 7,52-7,45 (m. 1H). 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 52,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H).
Ejemplo 109: 5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidrofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000123_0001
N-[tetrahidrofuran-3-ilidenoamino1carbamato de ferc-butilo
Procedimiento general E, dihidro(3(2H)-furanona (0,15 ml, 1,95 mmol) y carbazato de ferc-butilo (2,35 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (2,02 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,23 (s, 1H), 4,35-4,34 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrahidrofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de A/-[tetrahidrofuran-3-¡l¡denoam¡no]carbamato de ferc-butilo (0,25 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución de completo de borano sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en MeOH (1,25 M, 8,74 mmol) al residuo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOH (10 ml) y se añadieron 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (0,71 mmol) y trietilamina (0,50 ml, 3,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con EtOH y EtOAc. El filtrado se evaporó a sequedad y el sólido obtenido se lavó con EtOAc. Los sólidos combinados proporcionaron el compuesto del título (0,71 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,72 min, m/z 352,9 [M+2]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,68 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,96 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,47 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,54 min, m/z 436,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Un procedimiento general L modificado durante 96 h, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2-metoxi-benzamida (0,23 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (80 mg, 0,18 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,35 min, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-EM: (EN+, ácida de larga duración): 3,07 min, m/z 454,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 110: 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000123_0002
3-(4-bromofen¡l)-5-(met¡lam¡no)-1-(3-p¡rid¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una solución de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-piridil)pirazol-4-carbonitrilo (0,53 mmol) en MeOH (8 ml), paraformaldehído (1,59 mmol) y metóxido sódico (3,17 mmol) se calentó a 70 °C durante 1 h. Después, esta se enfrió de nuevo a TA. se añadió borohidruro sódico (5,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Esta, con cuidado, se inactivó con agua y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (0,56 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 355,9 [M+2]+
N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-carbonitrilo (0,56 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)aiT i¡no]iT iet¡l]boranu¡da de potasio (0,62 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM (EN+, ácida de corta duración): 4,71 min, m/z 439,2 [M+H]+
3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-5-(met¡lamino)-1-(3-p¡r¡d¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, A/-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (0,11 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 1,32 min, m/z 455,0 [M-H1'. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,98 min, m/z 457,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,84-8,83 (m, 1H), 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,60 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 111: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-[2-(trifluorometN)tetrahidropiran-4-il]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000124_0001
N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-ilideno1amino1carbamato de tere-butilo
Una solución de 2-(trifluorometil)oxan-4-ona (1,51 mmol) en MeOH (15 ml) y carbazato de tere-butilo (1,59 mmol) se agitó durante 14 h a TA. Después la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (1,29 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (e N+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 283,0 [M+H1+
N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1amino1carbamato de tere-butilo
A una solución de W-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-ilideno1amino1carbamato de tere-butilo (1,25 mmol) en THF (6 ml) se le añadió una solución de complejo de borano tetrahidrofurano (1,0 M en THF, 2,5 mmol) a 0 °C. Después de esto, la mezcla de reacción se agitó durante 14 h a TA. Posteriormente, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2 ml). Después se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (1,17 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 301,0 [M+H1+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-il1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 14,5 mmol) a N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1amino1carbamato de tere-butilo (1,45 mmol). Después de esto, la mezcla se agitó durante 15 h a TA. Se formó un precipitado y se recogió. El filtrado se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de [2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1hidrazina en bruto (250 mg, 1,13 mmol, 79% ) en forma de una goma de color naranja oscuro. Después, siguiendo el procedimiento general H a 85 °C, clorhidrato de [2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1hidrazina (1,13 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno1propanodinitrilo (0,57 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,19 mmol) en forma de una goma de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,99 min, m/z 416,9 [M+21+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il1pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (0,27 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de una goma de color naranja. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,72 min, m/z 500,1 [M+H1+
5-am¡no-3-r4-rrí2-metox¡benzo¡ham¡nolmet¡llfen¡ll-1-r2-ítr¡fluoromet¡htetrah¡drop¡ran-4-¡llp¡razol-4-carboxamida
Procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (58 mg, 0,12 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,02 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,55 m¡n, m/z 518,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,60 m¡n, m/z 518,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4 ,54-4,48 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 4H)
Ejemplo de referencia 112: 5-(difluorometM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000125_0001
3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
Se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (1,12 mmol) a una soluc¡ón de (R)-(-)-3-h¡drox¡tetrah¡drofurano (1,12 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (1,12 mmol) y 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (0,74 mmol) en THF (3,5 ml). La mezcla se ag¡tó durante 1 h a TA y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o (¡sómero 2). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón: ¡sómero 1): 1,73 m¡n, m/z 340,9 [M+2]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón: ¡sómero 2): 1,63 m¡n, m/z 340,9 [M+2]+
Ác¡do 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxíl¡co
Se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (1 M en agua, 0,95 mmol) a una soluc¡ón de 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (0,32 mmol) en THF (1,3 ml). Después, la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h, se enfr¡ó a TA, se ac¡d¡f¡có a ~pH 1 con HCI (1 M en agua). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (0,32 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no que se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,31 m¡n, m/z 312,8 [M+2]+
3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó una gota de DMF a una soluc¡ón de cloruro de oxal¡lo (0,48 mmol) y ác¡do 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-4-carboxíl¡co (0,32 mmol) en DCM (3 ml) a TA. La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a TA durante 1 h, se enfr¡ó a 0 °C y después se añad¡ó h¡dróx¡do de amon¡o (28% en peso en agua, 1,90 mmol) con cu¡dado. La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a TA durante 10 m¡n. La mezcla se d¡luyó con agua y DCM y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón d¡o el compuesto del título (0,27 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,18 m¡n, m/z 311,8 [M+2]+
5-(d¡fluoromet¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general C, ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co (0,15 mmol) y 3-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]p¡razol-4-carboxam¡da (0,10 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,47 m¡n, m/z 471,0 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,36 m¡n, m/z 471,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,60 (s a, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 5H), 2,48-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 113: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000126_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,19 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,14 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,60 m¡n, m/z 450 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0,06 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,41 m¡n, m/z 468,1 [M+Hl+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,22 m¡n, m/z 468,1 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,54 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 2,06­ 1,95 (m, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 114: 5-ammo-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]fenM]-1-tetrahidrofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000126_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo (0,57 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drofuran-3-¡lh¡draz¡na (0,68 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,40 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPlC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,68 m¡n, m/z 334,9 [M+2^
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0,23 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,18 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,53 m¡n, m/z 436 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0,09 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up Lc -EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,35 m¡n, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,06 m¡n, m/z 454,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H).
Ejemplo 115: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000127_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (1,39 g, 5,29 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lh¡draz¡na (1,00 g, 6,35 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (4,78 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 5,64 m¡n, m/z 347,0 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da.
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (4,78 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (9,56 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (1,98 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,60 m¡n, m/z 450,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (1,98 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto de carboxam¡da del título (1,46 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-e M (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,40 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,14 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,42-4,27 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 116:5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000127_0002
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0,88 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lh¡draz¡na (1,05 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,60 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPlC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,76 m¡n, m/z 366,9 [M+21+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,60 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (1,27 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,49 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 450,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
General M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0,26 mol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,35 m¡n, m/z 468,0 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,08 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 117: 5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000128_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
General K, 5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,20 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,43 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,16 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,62 m¡n, m/z 450,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0,16 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,42 m¡n, m/z 468,0 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,24 m¡n, m/z 468,0 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,54 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 2,03­ 1,98 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 118: 5-ammo-1-cidopentN-3-[4-fluoro-3-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000128_0002
N-[(5-bromo-2-fluoro-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una soluc¡ón de 5-bromo-2-fluorobenzon¡tr¡lo (2,50 mmol) en THF (15 ml), enfr¡ada a 0 °C, se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de complejo de borano tetrah¡drofurano (1 M en THF, 7,5 ml, 7,50 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡n y después a TA durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con MeOH gota a gota (15 ml) y la soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Después el ace¡te se repart¡ó entre una soluc¡ón acuosa de NaOH (1 M) y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar (5-bromo-2-fluoro-fen¡l)metanam¡na en bruto (629 mg) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. El ace¡te se recog¡ó con THF (10 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó cloruro de 2-metox¡benzoílo (2,75 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (7,50 mmol) de manera secuenc¡al. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n a 0 °C y después se dejó en ag¡tac¡ón a TA durante 16 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada acuosa de NH4O y los orgán¡cos se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. Después se extrajo el res¡duo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Después se pur¡f¡có el res¡duo para dar el compuesto del título (1,30 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. UPLC-EM (En+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,75 m¡n, m/z 339,9 [M+21+
N-[[2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general R, N-[(5-bromo-2-fluoro-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (1,30 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (1,26 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,92 m¡n, m/z 386,0 [M+H1+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-fluoro-3-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general D, W-[[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,65 mmol) y 5-am¡no-3-bromo-1-c¡dopent¡l-p¡razol-4-carboxam¡da (0,62 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 452.1,0 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,59 m¡n, m/z 452,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,46­ 7,44 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,64-4,54 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 119: 5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metM]fenM]-1-tetrahidrofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000129_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (150 mg, 0,53 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drofuran-3-¡lh¡draz¡na (0,64 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,53 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,72 m¡n, m/z 352,8 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,23 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,32 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,20 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 m¡n, m/z 454,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0,20 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,16 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,40 m¡n, m/z 494,0 [M+Na]+. UPLC-Em (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,20 m¡n, m/z 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,82 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 120: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000129_0002
N-[(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡no]benzam¡da
Proced¡m¡ento general S, benzh¡draz¡da (49,9 mmol) y 1,1,1-tr¡fluoroacetona (74,9 mmol) d¡eron, después de lavar, el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,45 m¡n, m/z 230,9 [M+H]+
N,-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)benzoh¡draz¡da
A una soluc¡ón de A/-[(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡no]benzam¡da (21,7 mmol) en THF (50 ml), enfr¡ada a 0 °C, se le añad¡ó gota a gota soluc¡ón de complejo de borano tetrah¡drofurano (1 M en THF, 43,44 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se agitó durante 14 h. La reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con MeOH (20 ml) y después se dejó calentar a TA. La mezcla se evaporó y se añadió DCM (75 ml). La suspensión se filtró para eliminar el material insoluble. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió éter de petróleo (50 ml) al aceite de color amarillo resultante dando como resultado un sólido que se rompió. El disolvente se redujo al 50 % y la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El sólido se lavó con éter de petróleo (25 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,41 min, m/z 232,9 [M+H]+
Clorhidrato de (2.2.2-trifluoro-1-met¡l-et¡l)h¡drazina
Siguiendo el procedimiento general U, W'-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)benzohidrazida (4,0 g, 17,2 mmol) dio clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (1,7 g, 10,3 mmol, 60% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 9,65 (s a, 2H), 5,97 (s a, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (7,98 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió trietilamina (31,9 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1-metiletil)hidrazina (12,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 h, se enfriaron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (7,24 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,91 min, m/z 360,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]boranuida de potasio (4,26 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrilo (2,51 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (2,17 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (En+, ácida de corta duración): 1,71 min, 462,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (0,83 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,42 mmol) en forma de un sólido de color blanco. u PlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 480,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,57 min, m/z 480,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,35-5,24 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 121: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-(2,2,2-tnfluoro-1-metN-etN)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000130_0001
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrilo (0,92 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (1,39 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,41 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (En , ácida de corta duración): 1,66 min, m/z 444,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (0,40 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,182 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,48 min, m/z 462,0 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,42 min, m/z 461,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (s a, 2H), 5,33-5,26 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 122: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de tr¡et¡lam¡na (380.13 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (25.0 g. 95.03 mmol) en EtOH (600 ml) se dejó en ag¡tac¡ón durante 10 m¡n antes de añad¡r 2.2.2-tr¡fluoroet¡l h¡draz¡na (70 % en peso en agua. 142.54 mmol) en una alícuota para dar cas¡ ¡nmed¡atamente una soluc¡ón transparente de color naranja y una exoterm¡a de 22-29 °C durante 2-3 m¡n. Después se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 h. Una vez que la reacc¡ón se completó. la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do de color naranja. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (25.3 g. 73.31 mmol. 77 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (En . ác¡da de corta durac¡ón): 1.78 m¡n. m/z 346.8 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Una mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (29.0 mmol). tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (58.03 mmol). carbonato de ces¡o (86.92 mmol). 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡n-2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (2.03 mmol). THF (120 ml) y agua (60 ml) a TA se desgas¡f¡có al vacío y se lavó abundantemente con n¡trógeno tres veces. Después se añad¡ó acetato de palad¡o (II) (1.01 mmol) y la mezcla se desgas¡f¡có otra vez. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 h. se enfr¡ó y se d¡luyó con agua (100 ml) y EtOAc (200 ml). se f¡ltró sobre Cel¡te® y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua antes de secarlos sobre sulfato de magnes¡o. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o un sól¡do que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente usando la formac¡ón de una suspens¡ón en t Hf cal¡ente y EtOAc (100 ml. 1:1) y prec¡p¡tando con éter de petróleo y ag¡tac¡ón hasta que se enfr¡ó. El producto se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y se lavó con éter de petróleo para dar el compuesto del título (24.7 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.61 m¡n. m/z 448.0 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
A W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da (30.40 mmol) se le añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do sulfúr¡co (304 mmol) y TFA (912 mmol) para dar una soluc¡ón de color pardo claro. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 58 °C durante 5 h. se enfr¡ó y se vert¡ó lentamente sobre una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de b¡carbonato sód¡co (153.2 g. 1824 mmol) en agua (750 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x250 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (28.4 mmol). UPLC-EM (EN‘. ác¡da de corta durac¡ón): 1.44 m¡n. m/z 463.7 [M-H1-. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.31 m¡n. m/z 465.9 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 6): 8.85 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.52 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.47 (d. J = 8.2 Hz.
2H). 7.42 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.38-7.32 (m. 1H). 7.19 (dd. J = 9.2. 4.3 Hz. 1H). 6.68 (s. 2H). 4.94 (c. J = 9.0 Hz. 2H).
4.56 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H).
Ejemplo 123: 5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0002
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡dror¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.22 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0.31 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.22 mmol. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.61 m¡n. m/z 468.0 [M+H1+
5-am¡no-3-r3-fluoro-4-rrí5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0,22 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,40 m¡n, m/z 507,9 [M+Na]+. UPLC-Em (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,20 m¡n, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,5, 3,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 124: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000132_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,73 mmol) y 2,2,2-tr¡fluoroet¡l h¡draz¡na (70 % en peso en agua, 0,87 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,47 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,72 m¡n, m/z 362,8 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡ll-3-fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,23 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,34 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,21 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 448,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L, /V-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡ll-3-fluorofen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0,21 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,15 mmol) en forma de un sól¡do de color be¡s. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,41 m¡n, m/z 488,0 [M+Na]+. UPLC-Em (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,22 m¡n, m/z 466,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,99-4,93 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 125:5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000132_0002
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡ll-3-fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,23 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,33 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,20 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,61 m¡n, m/z 466,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l]-3-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0,20 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un sól¡do de color beis. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,46 min, m/z 506,0 [M+Na]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,34 min, m/z 484,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,99-4,93 (m, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 126: 5-ammo-1-(2,2-difluoro-1-metN-etM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000133_0001
N-[(2,2-difluoro-1-metil-etilideno)amino]carbamato de tere-butilo
Un procedimiento general E modificado a 60 °C, carbazato de tere-butilo (1,51 mmol) y 1,1-difluoro-propan-2-ona (1,82 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (1,51 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 1,45 min, m/z 206,8 [M-H]-
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general O a TA, W-[(2,2-difluoro-1-metil-etilideno)amino]carbamato de tere-butil (0,58 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,46 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,43 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min, m/z 340,6 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrilo (0,15 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,22 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,08 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, m/z 426,0 [M+H]+
5-am¡no-1-(2.2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (0,08 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Up Lc -EM (EN+, ácida de corta duración): 1,43 min, m/z 444,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,25 min, m/z 444,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,21 (dt, J = 55,7, 5,3 Hz, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 127: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000133_0002
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, clorhidrato de tetrahidropiran-3-ilhidrazina (0,77 mmol) y 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (0,64 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,20 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,85 min, m/z 366,9 [M+2]+
M-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]boranuida de potasio (106 mg, 0,37 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (54 mg, 0,12 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,68 min, m/z 468,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrahidrop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2-fluorofenil]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (54 mg, 0,12 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,47 min, m/z 485,9 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,37 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 128: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000134_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (500 mg, 1,78 mmol) y 2,2,2-trifluoroetil hidrazina (70% en peso en agua, 31 pl, 2,13 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrilo (132 mg, 0,36 mmol, 20% de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,82 min, m/z 362,7 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il1-2-fluoro-fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,27 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un sólido de color naranja claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,68 min, m/z 465,9 [M+H]+.
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)p¡razol-3-¡l]-2-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (0,12 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (22 mg, 0,05 mmol, 39% de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 484,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,44 min, m/z 484,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,95 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 129: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000134_0002
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il1-2-fluoro-fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,27 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 448,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general M. A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-3-¡l1-2-fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (27 mg. 0.06 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.03 mmol. 54 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.45 m¡n. m/z 466.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.32 m¡n. m/z 466.1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da.
6): 8.73 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.75 (dd. J = 7.7. 1.8 Hz. 1H). 7.51-7.42 (m. 2H). 7.35-7.28 (m. 2H). 7.16 (d. J = 7.7 Hz.
1H). 7.07-7.01 (m. 1H). 6.61 (s. 2H). 5.00-4.90 (m. 2H). 4.57 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H).
Ejemplo 130: 5-ammo-1-ddopentM-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000135_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0.71 mmol) y clorh¡drato de c¡clopent¡lh¡draz¡na (0.85 mmol) proporc¡onaron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.37 mmol) en forma de una goma de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.95 m¡n. m/z 350.8 [M+21+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.37 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0.41 mmol) proporc¡onó. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.32 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.70 m¡n. m/z 434.1 [M+H1+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.32 mmol) proporc¡onó. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.07 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.53 m¡n. m/z 452.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.52 m¡n. m/z 452.1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.79 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.74 (dd. J = 7.7.
1.8 Hz. 1H). 7.52-7.46 (m. 1H). 7.43-7.37 (m. 1H). 7.26-7.21 (m. 2H). 7.19-7.14 (m. 1H). 7.04 (td. J = 11.2. 0.9 Hz.
1H). 6.29 (s. 2H). 4.66-4.59 (m. 1H). 4.56 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H). 2.02-1.73 (m. 6H). 1.64-1.56 (m. 2H).
Ejemplo 131: 5-ammo-1-(1-ddopropMetM)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000135_0002
N-[1-c¡cloprop¡let¡l¡denoam¡no1carbamato de terc-but¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general E. c¡cloprop¡l met¡l cetona (0.60 ml. 6.06 mmol) y terc-but¡l carbazato (880 mg.
6.66 mmol) d¡eron el compuesto del título (6.06 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz. CDCla. 6): 7.35 (s a. 1H). 1.80-1.71 (m. 1H). 1.63 (s. 3H). 1.50 (s. 9H). 0.77 (s. 2H). 0.75 (s. 2H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-c¡cloprop¡let¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de W-[1-c¡cloprop¡let¡l¡denoam¡no1carbamato de terc-but¡lo (6.05 mmol) en THF (20 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de complejo de borano d¡met¡l sulfuro (2 M en THF. 10.3 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h y después los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó con MeOH (20 ml) y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (30.3 mmol). Después. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó con EtOH (10 ml) segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-[(4-bromofen¡l)metoximetileno]propanodinitrilo (100 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (1,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 16 h. Después se eliminaron todos los volátiles a presión reducida y el residuo se purificó para dar el compuesto del título (0,33 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,95 min, m/z 332,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-ciclopropiletil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciclopropiletil)pirazol-4-carbonitrilo (0,33 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,48 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 416,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(1-c¡cloprop¡let¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general L, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-ciclopropiletil)pirazol-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (0,12 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un sólido. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,47 min, m/z 434,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,35 min, m/z 434,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71-3,64 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,58-0,51 (m, 1H), 0,40-0,34 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 1H).
Ejemplo 132: 5-ammo-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000136_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-il-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo un procedimiento general H modificado a TA, 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-metoxi-metileno1propanodinitrilo (0,98 mmol) y clorhidrato de tetrahidropiran-4-ilhidrazina (1,18 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (0,98 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,82 min, m/z 339,0 [M1+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil1metil1-2-metoxibenzamida
Procedimiento general K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (1,09 mmol) y 5-amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,49 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,13 mmol). Up LC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,62 min, m/z 468,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[3.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general L, A/-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil1metil1-2-metoxi-benzamida (0,13 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (0,01 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,40 min, m/z 486,1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,18 min, m/z 486,1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,27 (s a, 2H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 133: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-carboxamida
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Procedimiento general K. tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.99 mmol) y 5-am¡no-3-(4-cloro-3,5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.49 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (0.49 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.67 m¡n, m/z 486.0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l]met¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0.49 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.09 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UpLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.45 m¡n. m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.31 m¡n. m/z 504.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.67 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 7.48 (dd. J = 9.0. 3.3 Hz. 1H). 7.36-7.30 (m. 1H). 7.26-7.13 (m. 3H). 6.27 (s a. 2H). 4.58 (d. J = 5.5 Hz. 2H). 4.43-4.33 (m. 1H).
3.99-3.94 (m. 2H). 3.87 (s. 3H). 3.43 (t. J = 11.1 Hz. 2H). 2.03-1.93 (m. 2H). 1.79-1.74 (m. 2H).
Ejemplo 134: 5-amino-1-cidopentil-3-[6-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-piridil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000137_0001
N-[(5-bromo-2-p¡r¡d¡l)met¡ll-2-metox¡-benzam¡da
A una soluc¡ón de (5-bromo-2-p¡r¡d¡l)metanam¡na (1.60 mmol) en DMF (4 ml). a 0 °C. se le añad¡ó N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (4.81 mmol). Después de 10m¡n de ag¡tac¡ón. se añad¡ó cloruro de 2-metox¡benzoílo (3.21 mmol) lentamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a TA y se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno durante 18 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y se d¡luyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal d¡o el compuesto del título (0.92 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.53 m¡n. m/z 322.8 [M+2]+
Ác¡do [6-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡ll-3-p¡r¡d¡llborón¡co
A una soluc¡ón de A/-[(5-bromo-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (240 mg. 0.75 mmol) en THF (10 ml). a -78 °C. se le añad¡ó lentamente tr¡¡soprop¡lborato (0.35 ml. 1.50 mmol). Una soluc¡ón de n-but¡ll¡t¡o (2.5 M en hexano. 0.90 ml.
2.24 mmol) se añad¡ó gota a gota y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 1 h y después se dejó que volv¡era a -20 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con ác¡do clorhídr¡co (2 M). se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y se separó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (0.86 mmol). que se usó tal cual en la etapa s¡gu¡ente. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 0.99 m¡n. m/z 287.0 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[6-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡ll-3-p¡r¡d¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D. ác¡do [6-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡ll-3-p¡r¡d¡llborón¡co (0.86 mmol) y 5-am¡no-3-bromo-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carboxam¡da (0.43 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.09 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.36 m¡n. m/z 435.1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.07 m¡n. m/z 435.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6.
8): 8.99 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.64 (m. 1H). 7.88 (dd. J = 8.1. 2.2 Hz. 1H). 7.84 (dd. J = 7.7. 1.8 Hz. 1H). 7.50-7.47 (m.
1H). 7.42 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.18 (dd. J = 8.6. 0.9 Hz. 1H). 7.01 (td. J = 7.6. 1.2 Hz. 1H). 6.23 (s. 2H). 4.68-4.59 (m.
3H). 3.95 (s. 3H). 2.02-1.86 (m. 4H). 1.85-1.76 (m. 2H). 1.65-1.55 (m. 2H).
Ejemplo 135: 5-amino-1-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0001
N-rí2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, carbazato de tere-but¡lo (7,57 mmol) e h¡drox¡acetona (9,08 mmol) d¡eron el compuesto del título (7,57 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,07 m¡n, m/z 188.9 [M+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general O, W-[(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡no]carbamato de tere-but¡lo (7,39 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,76 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,28 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 m¡n, 322,9 m/z [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0,72 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,28 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,22 mmol) en forma de un sól¡do de color naranja. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,42 m¡n, 406,1 m/z [M+H]+
5-am¡no-1-(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0,22 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,07 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,25 m¡n, 424,1 m/z [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,78 m¡n, 424,1 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 136: 5-ammo-1-cidopentN-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoN)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0002
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,28 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (89 mg, 0,31 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (126 mg, 0,28 mmol, 99%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,75 m¡n, m/z 452,1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3-fluorofen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (133 mg, 0,29 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (66 mg, 0,14 mmol, 47 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 m¡n, m/z 470,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,63 m¡n, m/z 470,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 4,66-4,59 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,03-1,73 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 137: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4- carboxamida
Figure imgf000139_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2,5-d¡fluorofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.39 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0.58 mmol) d¡eron, después de recr¡stal¡zar en MeOH. el compuesto del título (0.23 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.83 m¡n, m/z 470.1 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0.22 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.13 mmol) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.66 m¡n. m/z 488.2 [M+Hl+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.80 m¡n. m/z 488.2 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 8): 8.86 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.49 (dd. J = 9.2.
3.3 Hz. 1H). 7.37-7.32 (m. 1H). 7.27-7.17 (m. 3H). 6.23 (s. 2H). 4.66-4.58 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.9 Hz. 2H). 3.90 (s.
3H). 2.02-1.92 (m. 2H). 1.91-1.83 (m. 2H). 1.82-1.72 (m. 2H). 1.63-1.52 (m. 2H).
Ejemplo 138: 5-amino-1-cidopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0002
5-am¡no-3-(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡lp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Un proced¡m¡ento general H mod¡f¡cado a TA. clorh¡drato de c¡clopent¡lh¡draz¡na (0.47 mmol) y 2-[(4-cloro-3.5-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo (0.39 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.31 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (En . ác¡da de corta durac¡ón): 2.13 m¡n. m/z 323.0 [Ml+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.16 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0.31 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.11 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.86 m¡n. m/z 452.1 [M+Hl+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[3.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0.11 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.08 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up Lc -EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.64 m¡n. m/z 470.1 [M+H^. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.80 m¡n. m/z 470.1 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.56 (t. J = 5.5 Hz. 1H). 7.73 (dd. J = 7.7.
1.7 Hz. 1H). 7.50-7.43 (m. 1H). 7.25-7.17 (m. 2H). 7.13 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.05-6.99 (m. 1H). 6.20 (s. 2H). 4.68-4.54 (m. 3H). 3.87 (s. 3H). 2.05-1.73 (m. 6H). 1.65-1.51 (m. 2H).
Ejemplo 139: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-3,5-d¡fluorofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.16 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.39 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (20 mg. 0.04 mmol. 27 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.91 m¡n. m/z 470.1 [M+Hl+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[3.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0.04 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.03 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. Up Lc -EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.69 m¡n. m/z 488.1 [M+Hl+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.92 m¡n. m/z 488.1 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.66 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 7.47 (dd. J = 9.2.
3.3 Hz. 1H). 7.37-7.28 (m. 1H). 7.25-7.12 (m. 3H). 6.20 (s. 2H). 4.67-4.52 (m. 3H). 3.86 (s. 3H). 2.05-1.73 (m. 6H).
1.65-1.52 (m. 2H).
Ejemplo 140: 5-amino-1-cidopentil-3-[2,6-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0002
5-am¡no-3-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H en ausenc¡a de tr¡et¡lam¡na. h¡drato de h¡draz¡na (55-60% en agua. 1.43 mmol) y 2-[(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo (1.19 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (1.17 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.42 m¡n. m/z 300.8 [M+2l+
5-am¡no-3-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general N. 5-am¡no-3-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (350 mg.
1.17 mmol) y bromoc¡clopentano (1.76 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. una mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromo-2.6-d¡fluorofen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo y el compuesto del título (proporc¡ón 3:2) (0.80 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.86 y 1.92 m¡n. m/z 368.9 [M+2^
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3.5-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. una mezcla de 5-am¡no-3-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo y 3-am¡no-5-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.33 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (0.36 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.12 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.72 m¡n. m/z 452.1 [M+Hr
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.6-d¡fluoro-4-[[(2-metoabenzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L. W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-3.5-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0.12 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.03 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.56 m¡n. m/z 470.1 [M+H^. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.60 m¡n. m/z 470.2 [M+Hl+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.81 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 7.72 (dd. J = 7.6. 1.9 Hz. 1H).
7.52-7.45 (m. 1H). 7.17-7.13 (m. 3H). 7.06-7.00 (m. 1H). 6.28 (s a. 2H). 4.67-4.60 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.1 Hz. 2H).
3.90 (s. 3H). 2.03-1.92 (m. 2H). 1.90-1.72 (m. 4H). 1.62-1.52 (m. 2H).
Ejemplo 141: 5-ammo-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]feml]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-cloro-2.3-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (200 mg.
0.79 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lh¡draz¡na (144 mg. 0.94 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0.65 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.68 m¡n. m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.32 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]iT iet¡l]boranu¡da de potas¡o (0.65 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.24 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.55 m¡n. m/z 468.1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (112 mg. 0.24 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (78 mg.
0.16 mmol. 67% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.40 m¡n. m/z 486.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.12 m¡n. m/z 486.2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.77 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.78-7.72 (m. 1H). 7.53-7.45 (m. 1H). 7.29-7.19 (m. 2H). 7.16 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.07-7.01 (m. 1H). 6.31 (s. 2H). 4.60 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4.43-4.32 (m. 1H). 4.00-3.93 (m. 2H). 3.91 (s. 3H). 3.45-3.39 (m. 2H). 2.01-1.90 (m. 2H). 1.82-1.73 (m. 2H).
Ejemplo 142: 5-ammo-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metN]feml]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0002
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (106 mg. 0.31 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (181 mg. 0.63 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (124 mg. 0.26 mmol. 82% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (e N+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.60 m¡n. m/z 486.1 [M+H1+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0.25 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.12 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.44 m¡n. m/z 504.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.24 m¡n. m/z 504.1 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.87 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.38-7.33 (m. 1H). 7.24-7.18 (m. 3H). 6.31 (s. 2H). 4.60 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 4.42-4.34 (m. 1H).
3.98-3.94 (m. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.46-3.39 (m. 2H). 2.00-1.90 (m. 2H). 1.78-1.76 (m. 2H).
Ejemplo 143: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metoxi-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0001
N-rí2-metox¡-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡nolcarbamato de tere-butilo
Procedimiento general E, carbazato de tere-but¡lo (3,78 mmol) y metox¡acetona (2,27 mmol) d¡eron, el compuesto del título (2,27 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,36 m¡n, m/z 202,9 [M+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-metox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general O, N-[(2-metox¡-1-met¡l-et¡l¡deno)am¡no]carbamato (830 mg, 4,11 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,76 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,18 mmol). UPLC-EM (ác¡da de corta durac¡ón): 1,82 m¡n, 337 m/z [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-metox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,31 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2-metox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,18 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,13 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,57 m¡n, 420,1 m/z [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2-metox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M, N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2-metox¡-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (0,13 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,03 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,38 m¡n, 438,1 m/z [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,10 m¡n, 438,1 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,48-4,51 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 144: 5-ammo-1-(4,4-difluoropirroMdm-3-M)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0002
4-met¡lbencenosulfonato de 2,2-d¡fluorov¡n¡lo
Una soluc¡ón de tos¡lato de 2,2,2-tr¡fluoroet¡lo (33,4 mmol) en THF anh¡dro (111 ml), a -78 °C y soluc¡ón de n-but¡ll¡t¡o (11 M en hexano, 66,9 mmol) se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡n, después se ¡nact¡vó con una mezcla de agua (20 ml) y THF (20 ml) m¡entras se mantenía la temperatura ¡nterna a -60 °C, después se calentó a TA y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón d¡o el compuesto del título (26,9 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 15,6, 3,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
(1-benc¡lo-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)4-met¡lbencenosulfonato
Una mezcla de 4-met¡lbencenosulfonato de 2,2-d¡fluorov¡n¡lo (26,6 mmol) y N-(metox¡met¡l)-N-(tr¡met¡ls¡l¡lmet¡l)benc¡lam¡na (106 mmol), en atmósfera de n¡trógeno, se calentó a 130 °C durante 5 m¡n. Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,66 mmol) gota a gota y se ag¡tó durante 30 m¡n a 130 °C, se enfr¡ó a TA, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (2,66 mmol). Después se pur¡f¡có el res¡duo para dar el compuesto del título (23,0 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,98 m¡n, m/z 368,0 [M+H]+
1-bencil-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-ol
Se añadieron virutas de magnesio (1.7 g. 64.6 mmol) a una solución de (1-bencil-4.4-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-3-¡l) 4-metilbencenosulfonato (12.9 mmol) en MeOH (40 ml). en atmósfera de nitrógeno. a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 1 h. se añadió agua (4 ml) lentamente. seguido de ácido clorhídrico (5 M. 20 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida. se basificaron con KOH acuoso a pH 8 y se extrajeron con DCM (x3). Los extractos orgánicos se combinaron. se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se agitó a TA durante 16 h. se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó para dar el compuesto del título (9.15 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 8): 7.39-7.23 (m. 5H). 5.69 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 4.13-4.01 (m. 1H). 3.66-3.53 (m. 2H). 3.15-3.00 (m. 2H). 2.73-2.59 (m.
1H). 2.32-2.26 (m. 1H).
3.3- d¡fluoro-4-h¡droxi-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
En atmósfera de nitrógeno. a una solución de 1-bencil-4.4-difluoro-p¡rrol¡d¡n-3-ol (6.78 mmol) en EtOH (60 ml) se le añadió dicarbonato de di-tere-butilo (8.14 mmol) seguido de hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono.
1.14 mmol). La reacción se lavó abundantemente con hidrógeno varias veces. y se agitó a TA durante 16 h. Después se filtró la reacción sobre una capa de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación adicional dio el compuesto del título (4.95 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 6.08 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 4.20 (s. 1H). 3.66-3.55 (m. 3H). 3.22-3.20 (m. 1H). 1.41 (s. 9H).
3.3- d¡fluoro-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡loxi)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 3.3-difluoro-4-h¡drox¡-p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo (3.04 mmol) en DCM anhidro (20 ml). a -20 °C y en atmósfera de nitrógeno. se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1 M en DCM.
7.57 mmol). La reacción se agitó a de -20 a -10 °C durante 40 min. se inactivó con ácido cítrico acuoso (0.5 M). se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para conseguir un pH de aproximadamente 4.5 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron. se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar compuesto del título en bruto (2.51 mmol) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 8): 5.98-5.93 (m. 1H). 3.97-3.68 (m. 3H). 3.71-3.67 (m. 1H). 1.43 (s. 9H).
5-am¡no-3-(4-bromofenil)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H. 2-[(4-bromofenil)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (0.76 mmol) e hidrato de hidrazina (55­ 60 % en agua. 1.9 mmol) sin trietilamina dieron. después de purificar. el compuesto del título (0.69 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.44 min. m/z 265.9 [M+2]+
4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una solución de 3.3-difluoro-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (578 mg. 1.59 mmol). 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (300 mg. 1.14 mmol) y carbonato de cesio (743 mg. 2.28 mmol) en DMF (12 ml) se calentó a 90 °C durante 2.5 h. La reacción se enfrió a TA. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (105 mg. 0.22 mmol) en forma de un sólido de color naranja. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 2.06 min. m/z 468.0 [M]+
4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de terebutilo
Procedimiento general K. 4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-ciano-p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terebutilo (0.22 mmol) y trifluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranuida de potasio (0.37 mmol) dieron. después de purificar. el compuesto del título (0.15 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.82 min. m/z 553.2 [M+H1+
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)aminolmet¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M. 4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoropirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (80 mg. 0.14 mmol) dio. después de purificar. el compuesto del título (20 mg.
0.04 mmol. 29 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-Em (EN+. ácida de corta duración): 1.14 min. m/z 471.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ácida de larga duración): 2.42 min. m/z 471.2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.73 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.74 (dd. J = 7.6. 1.7 Hz. 1H). 7.50-7.40 (m. 5H). 7.15 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.05-7.01 (m. 1H). 6.54 (s a. 2H). 5.04-4.96 (m. 1H). 4.54 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.54-3.45 (m.
2H). 3.26-3.07 (m. 2H).
Ejemplo 145: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0001
1-(3-pindil)etanol
En atmósfera de nitrógeno, bromo(metil)magnesio (2,7 M en éter dietílico, 0,31 mmol) y una solución de 3-piridinacarboxaldehído (1,60 mmol) en THF (3,2 ml) a -78 °C se agitó a TA durante 1 h, se inactivó con MeOH y se concentró a presión reducida. La purificación dio el compuesto del título (1,47 mmol) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,65-8,58 (m, 1H), 8,56-8,50 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,99 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
3-acetilpiridina
Se añadió piridina (0,04 ml, 0,49 mmol) a una solución de clorocromiato de piridinio (2,20 mmol) y 1-(3-piridil)etanol (1,47 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La reacción se dejó en agitación a TA durante 2 h, con DCM y el residuo de color negro obtenido se lavó con más DCM (x3). Después, los productos orgánicos combinados se pasaron a través de un lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 3-acetilpiridina en bruto (0,66 mmol) en forma de un aceite oscuro que se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 9,27­ 9,15 (m, 1H), 8,88-8,76 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 2,68 (s, 3H)
N-H-^-pindiDetilidenoaminofcarbamato de tere-butilo
Siguiendo el procedimiento general E, 3-acetilpiridina (0,66 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (97 mg, 0,41 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,05 min, m/z 236,0 [M+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Un procedimiento general O modificado a TA, W-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l¡denoam¡no]carbamato de tere-butilo (97 mg, 0,41 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,34 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,33 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 369,9 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,22 mmol) y trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,54 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,16 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,37 min, m/z 453,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Procedimiento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (0,16 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (47 mg, 0,10 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,20 min, m/z 471,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,62 min, m/z 471,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,51­ 7,34 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,47 (s a, 2H), 5,66 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 146: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-carboxamida
5-am¡no-3-r2.5-d¡fluoro-4-rrí5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxamida
Procedimientos generales K y M. 5-am¡no-3-(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.38 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.77 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (43 mg. 0.09 mmol. 24 % de rend¡m¡ento). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,42 m¡n, m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3.24 m¡n. m/z 504.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 8): 8.86 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.49 (dd. J = 9.1. 3.3 Hz. 1H). 7,38-7,31 (m. 1H). 7,28-7,22 (m. 2H).
7.20 (dd. J = 9.1. 4.3 Hz. 1H). 6,28 (s. 2H). 4,56 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4,42-4,33 (m. 1H). 3.96 (dd. J = 11.9. 4.1 Hz.
2H). 3,90 (s. 3H). 3,42 (t. J = 12,0 Hz. 2H). 2,01-1,96 (m. 2H). 1,77 (d. J = 12,0 Hz. 2H).
Ejemplo 147: 5-ammo-1-(5,5-dimetMtetrahidrofuran-3-M)-3-[4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]feml]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000145_0001
2-met¡lpent-4-en-2-ol
Se añad¡ó acetona anh¡dra (136,19 mmol) gota a gota a una soluc¡ón de bromuro de al¡lmagnes¡o (1 M en éter d¡etíl¡co, 272,4 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tar a 0 °C durante 15 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h. Se añad¡ó una soluc¡ón saturada de NH4Cl para separar las capas. La capa acuosa se extrajo con éter d¡etíl¡co, se lavó con agua y una soluc¡ón saturada de salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co y todos los volát¡les se el¡m¡naron cu¡dadosamente a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 2-met¡lpent-4-en-2-ol (49,64 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz. CDCh, 8): 5,98-5,83 (m. 1H). 5,23-5,09 (m. 2H). 2,26 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 1,29­ 1,26 (m. 1H). 1,25 (s. 6H)
4-met¡lpentan-1.2.4-tr¡ol
Se d¡solv¡ó 2-met¡lpent-4-en-2-ol (20,0 mmol) en ferc-butanol (88 ml) y agua (88 ml) y se añad¡ó ADm¡x-8efa (16 g). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 72 h. Se añad¡eron EtOAc (25 ml) y sulf¡to de sod¡o (12 g). la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h. hasta una separac¡ón clara de las dos fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. se secó sobre sulfato sód¡co y todos los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-met¡lpentan-1,2,4-tr¡ol en bruto (8,34 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz. CDCl3, 8): 4,19-4,07 (m. 1H). 3,75-3,60 (m.
2H). 3,55-3,44 (m. 1H). 2,41 (s a. 1H). 2,16-2,00 (m. 1H). 1,78 (dd. J = 14,5, 10,8 Hz. 1H). 1,50 (dd. J = 14,5, 2.3 Hz.
1H). 1,37 (s. 3H). 1,33 (s. 3H).
5.5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-ol
Se d¡solv¡ó 4-met¡lpentan-1,2,4-tr¡ol (8,35 mmol) en DCM (40 ml). la mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno, después se añad¡eron cloruro de p-toluenosulfon¡lo (12,52 mmol) y tr¡et¡lam¡na (25,04 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo y se ag¡tó durante 48 h. Se añad¡ó una soluc¡ón saturada de NH4Cl para separar las capas. la capa orgán¡ca se extrajo con DCM. se lavó con una soluc¡ón saturada de salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co y todos los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano para proporc¡onar 5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-ol (3,56 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla. 8): 4,57-4,46 (m. 1H). 3,97 (dd. J = 9.9.
4.5 Hz. 1H). 3,82 (ddd, J = 9.9. 2.5. 1.2 Hz. 1H). 2,04 (dd. J = 13,5, 6.5 Hz. 1H). 1,82 (ddd, J = 13,5, 2.5. 1.2 Hz. 1H).
1,78-1,69 (m. 1H). 1,41 (s. 3H). 1,25 (s. 3H)
5.5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-ona
A una soluc¡ón de 5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-ol (1,93 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡ó peryod¡nano de Dess Mart¡n (2,12 mmol) a TA en atmósfera de n¡trógeno y después se dejó en ag¡tac¡ón durante 72 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de t¡osulfato sód¡co y después una soluc¡ón saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se f¡ltró. El d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (1,93 mmol) que se usó ¡nmed¡atamente en la etapa s¡gu¡ente. RMN 1H (400 MHz. CDCh, 8): 4,06 (s. 2H). 2,38 (s. 2H). 1,42 (s. 6H).
N-[(5.5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l¡deno)am¡no]carbamato de ferc-but¡lo
Proced¡m¡ento general E. carbazato de ferc-but¡lo (1,97 mmol) y 5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-ona (1,93 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (mezcla de ¡sómeros, 1,93 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz. CDCh, 8. ¡sómero 1 e ¡sómero 2): ¡sómero 1: 5,94 (s. 1H). 4,49-4,45 (m. 2H). 2,36-2,30 (m. 2H). 1,48 (s.
9H), 1,36 (s, 6H) e isómero 2: 5,94 (s, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,33 (s, 6H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(5.5-d¡met¡ltetrahidrofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de W-[(5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l¡deno)am¡no]carbamato de terc-but¡lo (1,93 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de complejo de borano d¡met¡l sulfuro (2 M en THF, 3,43 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 1 h y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó con MeOH (10 ml) y ác¡do clorhídr¡co (12 M, 20,15 mmol), después se calentó a reflujo durante 14 h, se enfr¡ó y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó con EtOH (10 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0,38 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,9 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. UPLC-EM (EN', ác¡da de corta durac¡ón): 1,86 m¡n, m/z 360,9 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,14 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0,19 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 20-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,1 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,62 m¡n, m/z 446,0 [M+H]+
5-am¡no-1-(5.5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general L, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(5,5-d¡met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (0,10 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,03 mmol)en forma de un sól¡do de color be¡s. UPL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,44 m¡n, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,32 m¡n, m/z 464,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,78 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 3,5, 2,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 148: 5-ammo-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-tetrahidropiran-4-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000146_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general H, 2-[(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (1,57 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 15-75% de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,77 mmol) en forma de un sól¡do. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,68 m¡n, m/z 339,0 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluoro-fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (130 mg, 0,38 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (208 mg, 0,77 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (136 mg, 0,29 mmol, 76 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do, que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 468,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluorofen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (136 mg, 0,29 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,04 mmol) en forma de un sól¡do. UPLC-e M (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,37 m¡n, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,12 m¡n, m/z 486,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7-47 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,01­ 1,91 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 149: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il- pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000147_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H. 2-[(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.79 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drop¡ran-3-¡lh¡draz¡na (240 mg. 1.57 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0.34 mmol) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.78 m¡n. m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da Proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.16 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (0.32 mmol) d¡eron el compuesto del título (0.16 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.68 m¡n. m/z 486.1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluorofen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (0.16 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.50 m¡n. m/z 504.1 [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.43 m¡n. m/z 504.2 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 8): 8.86 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.48 (dd. J = 9.1. 3.3 Hz. 1H). 7.39-7.31 (m. 1H). 7.28-7.16 (m. 3H). 6.31 (s. 2H). 4.55 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4.33-4.21 (m. 1H).
3.92-3.73 (m. 5H). 3.52 (t. J = 10.5 Hz. 1H). 3.35-3.26 (m. 1H). 2.03-1.94 (m. 2H). 1.79-1.58 (m. 2H).
Ejemplo 150: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-sec-butMpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000147_0002
N-[1-met¡lprop¡l¡denoam¡no1carbamato de terc-but¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general E. carbazato de ferc-but¡lo (7.57 mmol) y 2-butanona (9.08 mmol) d¡o el compuesto del título (7.57 mmol) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. UPLC-Em (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.36 m¡n. m/z 186.9 [M+H1+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-sec-but¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Proced¡m¡ento general O. W-[1-met¡lprop¡l¡denoam¡no1carbamato de ferc-but¡lo (7.39 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (0.76 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.38 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.95 m¡n. 321.0 m/z [M+21+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-sec-but¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Proced¡m¡ento general K. tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0.69 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-sec-but¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0.40 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.26 mmol) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.66 m¡n. 404.1 m/z [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-sec-but¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-sec-but¡l-p¡razol-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.06 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.04 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.49 m¡n. 422.2 m/z [M+H1+. UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.34 m¡n. 422.2 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28-4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 151: 5-ammo-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoM)ammo]metM]fenM]-1-tetrahidropiran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000148_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (0,16 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (0,32 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,15 mmol, 93 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,63 m¡n, m/z 468,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluorofen¡l]met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (65 mg, 0,14 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (10 mg, 0,02 mmol, 15% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM: (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,49 m¡n, m/z 486,1 [M+H1+ UPLC-EM: (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,32 m¡n, m/z 468,1 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,91­ 3,81 (m, 5H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 152: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000148_0002
5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-cloro-2,5-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (250 mg, 0,98 mmol) y clorh¡drato de tetrah¡drofuran-3-¡lh¡draz¡na (163 mg, 1,18 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (70 mg, 0,22 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,66 m¡n, m/z 325,0 [M1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (70 mg, 0,22 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (117 mg, 0,43 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (0,14 mmol, 63 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (En , ác¡da de corta durac¡ón): 1,58 m¡n, m/z 454,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2,5-d¡fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (60 mg, 0,13 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (18 mg, 0,04 mmol, 29% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do. UPLC-EM (e N+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,46 m¡n, m/z 472,1 [M+H1+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,16 m¡n, m/z 472,1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01­ 3,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 153: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il- pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000149_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (60 mg. 0.18 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (134 mg.
0.46 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (40 mg. 0.08 mmol. 46 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.63 m¡n. m/z 472.1 [M+Hl+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluorofen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (39 mg. 0.08 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (18 mg.
0.04 mmol. 43 % de rend¡m¡ento). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.51 m¡n. m/z 490.1 [M+Hl+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.29 m¡n. m/z 490.1 [M+Hl+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 5): 8.86 (t. J = 6.3 Hz. 1H). 7.49 (dd. J = 9.1. 3.3 Hz. 1H). 7.38-7.31 (m. 1H). 7.29-7.17 (m. 3H). 6.30 (s. 2H). 4.98-4.91 (m. 1H). 4.55 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 4.01-3.92 (m. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.84-3.76 (m. 2H).
2.30-2.21 (m. 2H).
Ejemplo 154: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000149_0002
5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡lp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-cloro-2.3-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡lenolpropanod¡n¡tr¡lo (250 mg.
0.98 mmol) y clorh¡drato de c¡clopent¡lh¡draz¡na (174 mg. 1.28 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (173 mg. 0.54 mmol. 55 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.97 m¡n. m/z 322.9 [M^
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (79 mg.
0.25 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (120 mg. 0.42 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (91 mg. 0.19 mmol. 79 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.81 m¡n. m/z 470.1 [M+H^
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluorofen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (90 mg. 0.19 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (65 mg. 0.13 mmol.
70 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.66 m¡n. m/z 488.2 [M+H^ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.86 m¡n. m/z 488.2 [M+Hl+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 8): 8.87 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.38-7.33 (m. 1H). 7.25-7.18 (m. 3H). 6.26 (s a. 2H). 4.67-4.59 (m. 1H). 4.60 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 2.01-1.94 (m. 2H). 1.92-1.83 (m.
2H). 1.82-1.73 (m. 2H). 1.63-1.56 (m. 2H).
Ejemplo 155: 5-ammo-1-cidopentN-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000150_0001
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2,3-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (86 mg.
0.27 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (123 mg. 0.45 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (111 mg. 0.25 mmol. 92 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN'. ác¡da de corta durac¡ón): 1.77 m¡n. m/z 450.1 [M-H]'
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (110 mg. 0.24 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (74 mg. 0.16 mmol. 65 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.65 m¡n. m/z 470.2 [M+H1+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.75 m¡n. m/z 470.2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 8): 8.77 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.75 (dd. J = 7.6. 1.7 Hz. 1H). 7.52-7.49 (m. 1H). 7.26-7.20 (m. 2H). 7.17 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.06-7.03 (m. 1H). 6.26 (s a. 2H). 4.67-4.60 (m. 1H). 4.60 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H). 2.03-1.93 (m. 2H). 1.92-1.83 (m. 2H). 1.82-1.73 (m. 2H). 1.63-1.54 (m. 2H).
Ejemplo 156: 5-ammo-1-ddopentN-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000150_0002
5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡lp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-cloro-2.5-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡leno1propanod¡n¡tr¡lo (250 mg.
0.98 mmol) y clorh¡drato de c¡clopent¡lh¡draz¡na (161 mg. 1.18 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (250 mg. 0.77 mmol. 79 % de rend¡m¡ento) UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón) 1.98 m¡n. m/z 323.0 [M1+
N-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (125 mg. 0.39 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (158 mg. 0.58 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (75 mg. 0.17 mmol. 43 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón) 1.78 m¡n. m/z 452.1 [M+H1+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. A/-[[4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-c¡clopent¡l-p¡razol-3-¡l)-2.5-d¡fluorofen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (135 mg. 0.30 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 50-100 % de EtOAc en heptano y después med¡ante un cartucho SCX-SPE. 5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da (63 mg. 0.13 mmol.
45 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color pardo claro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.65 m¡n. m/z 470.2 [M+H1+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.78 m¡n. m/z 470.1 [M+H1+ RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 5): 8.77 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.72 (dd. J = 7.7. 1.7 Hz. 1H). 7.51-7.47 (m. 1H). 7.27-7.22 (m. 2H). 7.17 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.06-7.02 (m. 1H). 6.22 (s. 2H). 4.67-4.57 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H). 2.03-1.83 (m.
4H). 1.79-1.77 (m. 2H). 1.60-1.57 (m. 2H).
Ejemplo 157: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000151_0001
Clorhidrato de tetrahidropiran-3-ilhidrazina
A una solución de 3-hidroxitetrahidropirano (1,8 ml, 19,58 mmol) en tolueno (30 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió trifenil fosfina (7,7 g, 29,37 mmol) y di-ferc-butilazodicarboxilato (5,4 g, 23,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 60 h. La mezcla de reacción se concentró, después se suspendió en MeOH (55 ml), seguido de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 39,17 ml, 156,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadió EtOAc al residuo resultante, seguido de filtración. El sólido recogido se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (2,99 g, 19,58 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,91-3,82 (m, 1H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,00­ 1,90 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,62-1,37 (m, 2H).
M-rí4-(5-am¡no-4-c¡ano-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-3-¡l)-2.3-d¡fluoro-fenil1met¡l1-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (81 mg, 0,30 mmol) proporcionaron el compuesto del título en bruto (0,15 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 468,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (98 mg, 0,21 mmol) proporcionó, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5% de MeOH en d Cm , el compuesto del título (13 mg, 0,02 mmol, 12% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-Em (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 486,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,41 min, m/z 486,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 5H), 3,52 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 158: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-carboxamida
Figure imgf000151_0002
5-am¡no-3-(4-cloro-3.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-cloro-3,5-difluorofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (166 mg, 0,65 mmol) y clorhidrato de tetrahidropiran-3-ilhidrazina (150 mg, 0,98 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (32 mg, 0,09 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,94 min, m/z 339,0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,09 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (0,23 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,78 min, m/z 486,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[3.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (47 mg, 0,10 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (22 mg, 0,04 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,58 min, m/z 504,1 [M+H]+ Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,63 min, m/z 504,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,30 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 5H), 3,54 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,39­ 3,25 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 159: 5-ammo-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-tetrahidropiran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000152_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrah¡drop¡ran-3-il-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-cloro-2,3-difluorofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (150 mg, 0,59 mmol) y clorhidrato de tetrahidropiran-3-ilhidrazina (225 mg, 1,47 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (60 mg, 0,18 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,79 min, m/z 339,0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-feninmetin-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (0,18 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (0,53 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,22 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (e N+, ácida de corta duración): 1,69 min, m/z 486,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (108 mg, 0,22 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (25 mg, 0,04 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,54 min, m/z 504,1 [M+H]+ Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,54 min, m/z 504,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 5H), 3,52 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32­ 3,28 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 160: 5-amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000152_0002
5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
A una solución de 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (2,23 g, 7,94 mmol) en EtOH (90 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 2,71 ml, 27,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a TA y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,88 g, 6,70 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,57 min, m/z 282,9 [M+2]+
4-[5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (626 mg, 1,73 mmol), 5-amino-3-(4-bromo3- fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (370 mg, 1,32 mmol) y carbonato de cesio (858 mg, 2,63 mmol) se suspendieron en DMF (8 ml) y se calentó a 90 °C durante 2,5 h. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua. El procesado y la purificación dieron el compuesto del título (0,22 mmol, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. Up LC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,11 min, m/z 488,0 [M+2]+
4- [5-am¡no-4-c¡ano-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Siguiendo el procedimiento general K, 4-[5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-ciano-pirazol-1-il]-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0,25 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (114 mg, 0,42 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (102 mg, 0,17 mmol) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,91 min, m/z 571,2 [M+H]+
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, 4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzoil)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (96 mg, 0,17 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (57 mg, 0,12 mmol, 69% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,24 min, m/z 489,1 [M+H]+ Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 2,56 min, m/z 489,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,48 (s a, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,24-3,08 (m, 2H).
Ejemplo 161: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000153_0001
1-tetrahidrop¡ran-4-iletanona hidrazona
A una solución de 1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanona (166 mg, 1,30 mmol) en MeOH (7,5 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 0,90 ml, 17,61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió y se concentró a presión reducida para dar 1-tetrahidropiran-4-iletanona hidrazona en bruto (171 mg, 1,20 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCfe, 8): 4,92 (s, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,65-1,63 (m, 4H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-tetrah¡drop¡ran-4-ilet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una solución de complejo de borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 3,00 ml, 3,00 mmol) se añadió a una solución de 1-tetrahidropiran-4-iletanona hidrazona (171 mg, 1,20 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOH (10 ml) y se añadió 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (200 mg, 0,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h para dar el compuesto del título (60 mg, 0,16 mmol, 21 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. UPlC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,90 min, m/z 377,0 [M+2]+
N-rr4-r5-am¡no-4-c¡ano-1-í1-tetrah¡drop¡ran-4-¡let¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metoxibenzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-4-carbonitrilo (0,16 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]boranu¡da de potasio (0,80 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,16 mmol,) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 478,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-í1-tetrah¡drop¡ran-4-¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general L, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(1-tetrah¡dropiran-4-¡let¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (76 mg, 0,16 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (10 mg, 0,02 mmol, 13% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM: (EN+, ácida de corta duración): 1,51 min, m/z 496,2 [M+H]+ UPLC-EM: (EN+, ácida de larga duración): 3,28 min, m/z 496,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 4H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28-1,16 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 1H).
Ejemplo 162: 5-ammo-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]fenM]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-N]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000154_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo un proced¡m¡ento general H mod¡f¡cado a TA, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (2 mmol) y clorh¡drato de [(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]h¡draz¡na (3,65 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (2 mmol). UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,75 m¡n, m/z 335,0 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (1229 mg, 4,25 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (644 mg, 1,93 mmol) d¡eron el compuesto del título en bruto (840 mg, 1,93 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto). CL-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 m¡n, m/z 436,1 [M+H1+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (840 mg, 1,93 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (293 mg, 0,65 mmol, 34 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,09 m¡n, m/z 454,1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,39 (s a, 2H), 4,97-4,89 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83-3,77 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 2H).
Ejemplo 163a: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carboxamida - isómero 1 y Ejemplo 163b - isómero 2
Figure imgf000154_0002
Se pur¡f¡có 5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (150 mg, 0,31 mmol) med¡ante CFS preparat¡va (CFS-B) para dar, después de evaporar y l¡of¡l¡zar, 5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (¡sómero 1,44 mg, 0,09 mmol, 29% de rend¡m¡ento) y 5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (¡sómero 2, 48 mg, 0,10 mmol, 32% de rend¡m¡ento) en forma de sól¡dos de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón, Isómero 1): 1,53 m¡n, m/z 480,1 [M+H1+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón, Isómero 1): 3,55 m¡n, m/z 480,1 [M+H1+ CFS (CFS-A, Isómero 1): 1,95 m¡n
RMN 1H (DMSO-de, 8, Isómero 1): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,33 (ddd, J = 9,0, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,35-5,22 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón, Isómero 2): 1,53 m¡n, m/z 480,1 [M+H1+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón, Isómero 2): 3,55 m¡n, m/z 480,1 [M+H1+ Cf S (CFS-A, Isómero 2): 2,26 m¡n
RMN 1H (DMSO-de, 8, Isómero 2): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,38­ 7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Ejemplo 164: 5-ammo-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]feml]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-N] pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000155_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3ffl-tetrah¡drofuran-3-¡l1lp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (300 mg, 1,14 mmol) y clorh¡drato de [(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]h¡draz¡na (190 mg, 1,37 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (210 mg, 0,63 mmol, 55 % de rend¡m¡ento).
UPLC (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,77 m¡n, m/z 335,0 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1[(3ffl-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llboranu¡da de potas¡o (334 mg, 1,15 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo (150 mg, 0,45 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (48 mg, 0,11 mmol, 25 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,63 m¡n, m/z 436,1 [M+Hl+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡llp¡razol-3-¡l]fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (48 mg, 0,11 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (25 mg, 0,05 mmol, 50 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,45 m¡n, 454,1 m/z [M+Hr UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,08 m¡n, 454,1 m/z [M+H] RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 165: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000155_0002
5-am¡no-3-(4-bromo-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H, 2-[(4-bromo-2,3-d¡fluorofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (140 mg, 0,47 mmol) y clorh¡drato de (2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)h¡draz¡na (100 mg, 0,61 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (129 mg, 0,33 mmol, 70 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,86 m¡n, m/z 397,0 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡ll-2,3-d¡fluoro-fen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromo-2,3-d¡fluoro-fen¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (124 mg, 0,31 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (154 mg, 0,53 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l]-2,3-d¡fluorofen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (120 mg, 0,24 mmol, 77 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,75 m¡n, m/z 498,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxamida
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l]-2,3-d¡fluorofen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (110 mg. 0.22 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. 5-am¡no-3-[2,3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2,2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (73 mg. 0,14 mmol.
64 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.62 m¡n, m/z 516,1 [M+Hl+
UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.80 m¡n, m/z 516,1 [m h ]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 8): 8.88 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7,38-7,33 (m. 1H). 7,28-7,18 (m. 3H). 6,61 (s. 2H). 5,36-5,27 (m. 1H). 4,61 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 1,61 (d. J = 6.7 Hz. 3H)
Ejemplo 166: 5-ammo-1-(4,4-difluoro-1-metN-pirroMdm-3-M)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000156_0001
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluoro-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da (11 mg.
0,02 mmol) y carbonato de ces¡o (15 mg. 0,05 mmol) se suspend¡eron en DMF (2 ml). La mezcla se enfr¡ó a -10 °C, se purgó con n¡trógeno y después se añad¡ó una soluc¡ón 0.2 M de yodometano en DMF (0.1 ml. 0,02 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 16 h. El procesado y la pur¡f¡cac¡ón d¡eron el compuesto del título (4 mg. 0,01 mmol. 35 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,25 m¡n, m/z 503,2 [M+H^ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 2,73 m¡n, m/z 503,2 [M+H^ RMN 1H (400 MHz. DMSO-de, 8): 8,73 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7,76 (dd. J = 7.7. 1.7 Hz. 1H). 7,51-7,43 (m. 2H). 7,34-7,27 (m. 2H). 7,17 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7,06-7,02 (m. 1H). 6,51 (s. 2H). 5,25-5,16 (m. 1H). 4,58 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3,91 (s.
3H). 3,29-3,17 (m. 3H). 2,91-2,70 (m. 1H). 2,36 (s. 3H).
Ejemplo 167: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000156_0002
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluoro-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da (40 mg.
0,09 mmol) y carbonato de ces¡o (55 mg. 0,17 mmol) se suspend¡eron en d Mf (3 ml). La mezcla se enfr¡ó a -15 °C, se purgó con n¡trógeno, y después se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de yodometano (0.9 M en THF. 0.2 ml.
0.18 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 16 h. El procesado y la pur¡f¡cac¡ón d¡eron el compuesto del título (5 mg. 0,01 mmol. 12 % de rend¡m¡ento), que se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1,19 m¡n, m/z 485,2 [M+H^ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 2,62 m¡n, m/z 485,2 [M H RMN 1H (400 MHz. DMSO-de, 8): 8,73 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7,74 (dd. J = 7.6. 1.7 Hz. 1H).
7,49-7,40 (m. 5H). 7,15 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7,05-7,01 (m. 1H). 6,56 (s. 2H). 5,22-5,13 (m. 1H). 4,54 (d. J = 6.0 Hz.
2H). 3,89 (s. 3H). 3,28-3,15 (m. 3H). 2,86-2,73 (m. 1H). 2,34 (s. 3H).
Ejemplo 168: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000157_0001
5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el proced¡m¡ento general H. clorh¡drato de (2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)h¡draz¡na (96 mg. 0.58 mmol) y 2-[(4-cloro-2,5-d¡fluoro-fen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (114 mg. 0.45 mmol) d¡eron el compuesto del título 5 en bruto (156 mg. 0.44 mmol. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.99 m¡n. m/z 351.0 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l1-2.5-d¡fluoro-fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (257 mg.
0.89 mmol) y 5-am¡no-3-(4-cloro-2.5-d¡fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (156 mg.
0.44 mmol) d¡eron. el compuesto del título (221 mg. 0.44 mmol. 98 % de rend¡m¡ento). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.76 m¡n. m/z 498.1 [M+H1+
5-am¡no-3-[2.5-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l1-2.5-d¡fluorofen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (221 mg. 0.44 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (0.10 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 3.77 m¡n. m/z 516.1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 8): 8.87 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.49 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.38-7.31 (m. 1H). 7.29-7.22 (m. 3H). 6.57 (s a. 2H). 5.36-5.27 (m. 1H). 4.56 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 1.60 (d. J = 7.0 Hz. 3H).
Ejemplo 169: 5-amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000157_0002
4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (128 mg. 0.44 mmol) y 4-[5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-4-c¡ano-p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (81 mg. 0.17 mmol) d¡eron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (50 mg. 0.09 mmol. 51% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. UPLC-EM (EN'. ác¡da de corta durac¡ón): 1.86 m¡n. 569.2 m/z [M-H1-
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. 4-[5-am¡no-4-c¡ano-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-1-¡l1-3.3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (50 mg. 0.09 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (13 mg. 0.05 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.20 m¡n.
489.1 m/z [M+H1+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 2.61 m¡n. 489.2 m/z [M+H1+ RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 8): 8.84 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.47 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.42 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.38­ 7.30 (m. 1H). 7.19 (dd. J = 9.1. 4.3 Hz. 1H). 6.54 (s. 2H). 5.08-4.94 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H).
3.59-3.43 (m. 2H). 3.26-3.07 (m. 2H).
Ejemplo 170: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000158_0001
M1-ítr¡fluoromet¡l)prop¡l¡denoaminolbenzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general S, 1,1,1-tr¡fluoro-2-butanona (0,45 ml, 3,30 mmol) y benzh¡draz¡da (2,20 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título en bruto (487 mg, 2,0 mmol, 91 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-e M (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,70 m¡n, m/z 245,0 [M+H]+
M'-r1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llbenzoh¡draz¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general T, W-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l¡denoam¡no]benzam¡da (487 mg, 2,0 mmol) proporc¡onó el compuesto del título en bruto (487 mg, 1,98 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,56 m¡n, m/z 247,0 [M+H]+
Clorh¡drato de 1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡lh¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general U, W'-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]benzoh¡draz¡da (487 mg, 1,98 mmol) proporc¡onó el compuesto del título en bruto (1,98 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,64-3,59 (m, 1H), 1,76-1,53 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento general H mod¡f¡cado a TA, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (100 mg, 0,38 mmol) y clorh¡drato de 1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡lh¡draz¡na (102 mg, 0,57 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (135 mg, 0,36 mmol, 95 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,03 m¡n, m/z 373,0 [M]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (135 mg, 0,36 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (196 mg, 0,72 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (219 mg, 0,48 mmol) en forma de una goma de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,78 m¡n, m/z 458,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, /V-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (219 mg, 0,48 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (77 mg, 0,16 mmol, 34 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,62 m¡n, m/z 476,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,69 m¡n, m/z 476,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 171: 5-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]-1-[2-metiM-(trifluorometN)propN]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000158_0002
N-[[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l¡denolam¡nolbenzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general S, 1,1,1-tr¡fluoro-3-met¡l-2-butanona (3,31 mmol) y benzh¡draz¡da (2,20 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título (1,30 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,69 m¡n, m/z 259,0 [M+H]+
N-r2-met¡l-1-ítr¡fluoromet¡hprop¡llbenzohidraz¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general T, W-[[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l¡deno]am¡no]benzam¡da (335 mg, 1,30 mmol) proporc¡onó el compuesto del título (341 mg, 1,31 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) en forma de un sól¡do de color blanco en bruto. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,66 m¡n, m/z 261,0 [M+H]+
Clorh¡drato de [2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llh¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general U, W'-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]benzoh¡draz¡da (341 mg, 1,31 mmol) proporc¡onó el compuesto del título en bruto (243 mg, 1,26 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,63-3,52 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento general H mod¡f¡cado a TA, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (100 mg, 0,38 mmol) y clorh¡drato de [2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]h¡draz¡na (110 mg, 0,57 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (99 mg, 0,26 mmol, 67 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 2,10 m¡n, m/z 387,0 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (99 mg, 0,26 mmol) y tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (139 mg, 0,51 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (179 mg, 0,38 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de una goma de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,82 m¡n, m/z 472,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (179 mg, 0,38 mmol) proporc¡onó, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (66 mg, 0,12 mmol, 32 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,69 m¡n, m/z 490,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,89 m¡n, m/z 490,2 [M+H] RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,61-2,50 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 172: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino] metil] fenil]-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000159_0001
N-metox¡-N-met¡l-tetrah¡drofuran-3-carboxam¡da
Una soluc¡ón de ác¡do tetrah¡dro-3-furo¡co (0,25 ml, 2,61 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,7 ml, 5,23 mmol), una soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en peso en EtOAc, 2,3 ml, 3,92 mmol) y clorh¡drato de W,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (382 mg, 3,92 mmol) en DCM (10 ml) se ag¡tó durante 16 h a TA para dar (después de procesar) el compuesto del título (416 mg, 2,61 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 4,10-4,03 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H)
1-tetrah¡drofuran-3-¡letanona
A una soluc¡ón de W-metox¡-A/-met¡l-tetrah¡drofuran-3-carboxam¡da (276 mg, 1,73 mmol) en THF (8 ml), a 0 °C, se le añad¡ó bromo(met¡l)magnes¡o (3,4 M en 2-MeTHF, 0,7 ml, 2,25 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con HCl (1 M en agua), el res¡duo se d¡luyó con éter d¡etíl¡co, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 1-tetrah¡drofuran-3-¡letanona en bruto (127 mg, 1,11 mmol, 64% de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 4,00-3,70 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H).
N-[1-tetrah¡drofuran-3-¡let¡l¡denoam¡no]carbamato de terc-but¡lo
Siguiendo el procedimiento general E, 1-tetrahidrofuran-3-iletanona (127 mg, 1,11 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (0,60 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,26 min, m/z 229,0 [M+H]+
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-tetrah¡drofuran-3-ilet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo un procedimiento general O modificado a TA, W-[1-tetrahidrofuran-3-iletilidenoamino]carbamato de terebutilo (0,38 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (95 mg, 0,36 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con MeCN ¡socrático al 30 % en agua que contenía ácido fórmico al 0,1%, el compuesto del título (33 mg, 0,09 mmol, 26% de rendimiento) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,81 min, m/z 361,0 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-carbonitrilo (33 mg, 0,09 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (59 mg, 0,20 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0­ 100 % de EtOAc en heptano, el compuesto del título (37 mg, 0,08 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,62 min, m/z 464,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1-1-(1-tetrah¡drofuran-3-¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (37 mg, 0,08 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 2-5 % de MeOH en d Cm , una mezcla diastereoisomérica inseparable de 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino1metil1fenil1-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-carboxamida (12 mg, 0,02 mmol, 30% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,43 min, m/z 482,2 [M+H1+ Up LC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,24 min, m/z 482,2 [M+H1+, 3,28 min, m/z 482,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8, mezcla de diastereoisómeros): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1,34H), 6,36 (s, 0,66H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86-3,40 (m, 3,67H), 3,28-3,30 (m, 0,33H), 2,82-2,63 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 0,33H), 1,76-1,54 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 0,67H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 173: 5-amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000160_0001
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2-difluoro-1-metiletil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrilo (91 mg, 0,27 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino1metil1boranuida de potasio (170 mg, 0,59 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (119 mg, 0,27 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,70 min, m/z 444,1 [M+H1+
5-am¡no-1-(2.2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (119 mg, 0,27 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (85 mg, 0,18 mmol, 69 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,53 min, m/z 462,2 [M+H1+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,49 min, m/z 462,1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,21 (dt, J = 55,8, 5,4 Hz, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 174: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000161_0001
N-[3.3.3-tr¡fluoroprop¡l¡denoam¡no]benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general S. 3.3.3-trifluoropropanal (0.15 ml. 1.78 mmol) dio una mezcla cis-trans de N-[3,3,3-trifluoroprop¡l¡denoam¡no]benzam¡da (290 mg. 1.26 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.32 min. m/z 230.9 [M+H]+
N'-(3.3.3-trifluoroprop¡l)benzoh¡draz¡da
Siguiendo el procedimiento general T. N-[3.3.3-trifluoroprop¡l¡denoam¡no]benzam¡da (290 mg. 1.26 mmol) dio N -(3.3.3-trifluoropropil)benzoh¡draz¡da en bruto (201 mg. 0.87 mmol. 69 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Up LC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.37 min. m/z 233.1 [M+H]+
Clorhidrato de 3.3.3-trifluoropropilhidrazina
Siguiendo el procedimiento general U. N'-(3.3.3-trifluoropropil)benzoh¡draz¡da (201 mg. 0.87 mmol) dio clorhidrato de 3.3.3-trifluoropropilhidrazina en bruto (140 mg. 0.85 mmol. rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 6): 3.07 (t. J = 14.9 Hz. 2H). 2.58-2.56 (m. 2H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol-4-carbonitr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H. clorhidrato de 3.3.3-trifluoropropilhidrazina (140 mg. 0.85 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (224 mg. 0.85 mmol) dieron. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-80 % de EtOAc en heptano. el compuesto del título (227 mg. 0.63 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.91 min. m/z 361.0 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K. 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol-4-carbonitr¡lo (227 mg.
0.63 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (909 mg. 3.15 mmol) dieron. después de purificar. el compuesto del título (270 mg. 0.59 mmol). UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.74 min. m/z 462.1 [M+H]+
5-am¡no-3-[[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M. N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (270 mg. 0.59 mmol) dio. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano. el compuesto del título (66 mg. 0.14 mmol. 24 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (En+. ácida de corta duración): 1.48 min. m/z 480.1 [M+H]+
UPLC-EM (EN+. ácida de larga duración): 3.42 min. m/z 480.1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de. 6): 8.83 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 7.50 (dd. J = 9.2. 3.6 Hz. 1H). 7.44 (d. J = 8.4 Hz. 2H).
7.39 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.36-7.28 (m. 1H). 7.17 (dd. J = 9.2. 4.4 Hz. 1H). 6.45 (s. 2H). 4.53 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 4.18 (t. J = 7.2 Hz. 2H). 3.87 (s. 3H). 2.83-2.69 (m. 2H).
Ejemplo 175: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-carboxamida
Tetrahidrofuran-3-carboxilato de bencilo
Una solución de ácido tetrahidro-3-furoico (0,25 ml, 2,61 mmol), carbonato potásico (433 mg, 3,14 mmol) y bromuro de bencilo (0,3 ml, 2,74 mmol) en MeCN (5,5 ml) se agitó a TA durante 16 h. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (398 mg, 1,93 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,43-7,32 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,04-3,80 (m, 4H), 3,21-3,11 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H)
M-r(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drofuran-3-il-et¡l¡deno)am¡no1carbamato de tere-butilo
A una solución de tetrahidrofuran-3-carboxilato de bencilo (398 mg, 1,93 mmol) en THF (3,8 ml), a 0 °C, se le añadió trimetil(trifluorometil)silano (0,34 ml, 2,32 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,48 ml, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se añadieron carbazato de tere-butilo (255 mg, 1,93 mmol) y ácido acético (3,8 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h y se enfrió a TA. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (409 mg, 1,45 mmol, 75% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 1,79 min, m/z 281,0 [M-H]-
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general O, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etilideno)amino]carbamato (409 mg, 1,45 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (120 mg, 0,46 mmol) dieron, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-55 % de EtoAc en heptano, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-carbonitrilo (98 mg, 0,24 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
UPLC-EM (En+, ácida de corta duración): 1,89 min, m/z 414,9 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-carbonitrilo (98 mg, 0,24 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (149 mg, 0,52 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (115 mg, 0,22 mmol) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,68 min, m/z 518,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-3-¡l]fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (115 mg, 0,22 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, 13% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,51 min, m/z 536,2 [M+H]+, 1,53 min, m/z 536,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,51 min, m/z 536,1 [M+H]+, 3,56 min, m/z 536,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8, mezcla de diastereoisómeros): 8,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,73 (s, 0,66H), 6,71 (s, 1,34), 5,26-5,12 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94-3,82 (m, 4H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 0,33H), 3,25-3,03 (m, 1,67H), 2,18-2,04 (m, 0,67H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 0,33H)
Ejemplo 176: 5-ammo-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]fenM]-1-(3,3,3-tnfluoro-2-metN-propil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000162_0001
N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propilideno)amino]benzaiT iida
Siguiendo el procedimiento general S, 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanal (200 mg, 1,59 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propilideno)amino]benzamida (164 mg, 0,67 mmol, 42% de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereoisómeros. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,45 min, m/z 245,0 [M+H]+
N'-^^^-trifluoro^-metil-propiDbenzohidrazida
Siguiendo el procedimiento general T, W-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propilideno)amino]benzamida (164 mg, 0,67 mmol) dio W'-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)benzohidrazida en bruto (160 mg, 0,65 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,51 min, m/z 247,1 [M+H]+
Clorhidrato de (3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡l-prop¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento general U, W'-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)benzohidrazida (160 mg, 0,65 mmol) dio clorhidrato de (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazina (0,65 mmol) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,17-3,14 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡l-prop¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H, clorhidrato de (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazina (0,65 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,65 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,34 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,01 min, m/z 375,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-4-carbonitrilo (130 mg, 0,34 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (490 mg, 1,71 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,26 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,81 min, m/z 476,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡l-prop¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (127 mg, 0,27 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (31 mg, 0,06 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,61 min, m/z 494,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 14,2, 9,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 14,2, 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-2,92 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 177: 5-ammo-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoM)ammo]metM]fenM]-1-(2,2,2-tnfluoro-1-metN-etil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000163_0001
5-am¡no-3-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (130 mg, 0,46 mmol) y clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (100 mg, 0,61 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (153 mg, 0,41 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,01 min, m/z 378,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carbonitrilo (147 mg, 0,39 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (225 mg, 0,78 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (0,39 mmol) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,86 min, m/z 480,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2-fluorofenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (230 mg, 0,48 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (73 mg, 0,15 mmol, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,58 min, m/z 498,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,69 min, m/z 498,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,34-5,23 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 178: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000164_0001
N-rí2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l¡deno)am¡nolbenzamida
Siguiendo el procedimiento general S, 2,2,2-trifluoroacetofenona (33,0 mmol) y benzhidrazida (22,0 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (3,44 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,82 min, m/z 293,0 [M+H]+
N'-(2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)benzoh¡draz¡da
Siguiendo el procedimiento general T, W'-[(2,2,2-tr¡fluoro-1-fenil-et¡l¡deno)am¡no]benzam¡da (997 mg, 3,41 mmol) en THF (15 ml) dio M-(2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etil)benzoh¡draz¡da (1,01 g, 3,43 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,77 min, m/z 295,0 [M+H]+
Clorhidrato de (2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento general U, N-(2,2,2-trifluoro-1-fen¡l-et¡l)benzoh¡draz¡da (996 mg, 3,38 mmol) dio el compuesto del título (628 mg, 2,77 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 9,67 (s, 3H), 7,53-7,46 (m, 5H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (200 mg, 0,76 mmol) y clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etil)h¡draz¡na (621 mg, 0,96 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (266 mg, 0,63 mmol, 83 % de rendimiento), que se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,06 min, m/z 422,9 [M+2]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da Siguiendo el procedimiento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)p¡razol-4-carbonitr¡lo (261 mg, 0,62 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (358 mg, 1,24 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (73 mg, 0,14 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Up Lc -EM (EN+, ácida de corta duración): 1,85 min, m/z 524,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡ll-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡let¡l)p¡razol-4-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento general M, N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-tr¡fluoro-1-fen¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l]fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (71 mg, 0,14 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 542,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,06 min, m/z 542,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 8H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,51-6,45 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 179: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000164_0002
5-am¡no-3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H a TA, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (100 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (88 mg, 0,53 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (120 mg, 0,32 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,84 min, m/z 378,9 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l1-3-fluoro-fen¡l1metil1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-carbonitrilo (120 mg, 0,32 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (184 mg, 0,64 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (126 mg, 0,26 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,69 min, m/z 480,0 [M+H]+
5-am¡no-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2,2,2-trifluoro-1-met¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l]-3-fluorofenil]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (126 mg, 0,26 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (97 mg, 0,17 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UpLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,54 min, m/z 498,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,56 min, m/z 498,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,88 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 180: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil] pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000165_0001
N-rr4-r5-am¡no-4-c¡ano-1-r2-met¡l-1-ítr¡fluoromet¡l)prop¡llp¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrilo (102 mg, 0,26 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (152 mg, 0,53 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (69 mg, 0,14 mmol, 54 % de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. Up LC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,89 min, m/z 490,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[2-met¡l-1-ítr¡fluoromet¡l)prop¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2-met¡l-1-(tr¡fluorometil)prop¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (69 mg, 0,14 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (22 mg, 0,04 mmol, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,66 min, m/z 508,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,91 min, m/z 508,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 181: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000165_0002
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-ítr¡fluoromet¡l)prop¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrilo (123 mg, 0,33 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]boranuida de potasio (l90m g, 0,66 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (101 mg, 0,21 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min, m/z 476,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[1-(tr¡fluorometil)prop¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[1-(tr¡fluorometil)prop¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (101 mg, 0,21 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (32 mg, 0,06 mmol, 28 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,59 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,71 min, m/z 494,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 182: 5-ammo-3-[2,3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzoN)ammo]metN]feml]-1-tetrah¡drofuran-3-M-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000166_0001
Clorhidrato de tetrahidrofuran-3-ilhidrazina
A una solución de 3-hidroxitetrahidrofurano (2,8 ml, 34,0 mmol) en tolueno (40 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió trifenilfosfina (13,4 g, 51,1 mmol) y di-ferc-butilazodicarboxilato (9,4 g, 40,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 60 h. La mezcla de reacción se concentró, después se suspendió en MeOH (100 ml), seguido de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 68,1 ml, 272,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. después se añadió EtOAc al residuo, se filtró y se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título en bruto (6,7 g, 48,1 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,91-3,61 (m, 5H), 2,12-1,86 (m, 2H).
5-am¡no-3-(4-cloro-2.3-d¡fluoro-fen¡l)-1-tetrahidrofuran-3-¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Un procedimiento general H modificado a TA, 2-[(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (0,59 mmol) y clorhidrato de tetrahidrofuran-3-ilhidrazina (0,88 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,18 mmol) en forma de una goma de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,73 min, m/z 325,0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrilo (60 mg, 0,18 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]boranu¡da de potasio (159 mg, 0,55 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,18 mmol) en forma de una goma de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,69 min, m/z 472,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[2.3-d¡fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-tetrah¡drofuran-3-¡l-p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (94 mg, 0,20 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (26 mg, 0,05 mmol, 24 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,41 min, m/z 490,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,23 min, m/z 490,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,86 (m, 5H), 3,81-3,75 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H).
Ejemplo 183: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino] metil] feml]-1-[(3R)-tetrahidrop¡ran-3-¡l]p¡razol-4-carboxamida
Figure imgf000167_0001
A una solución de (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ol (0,46 ml, 4,9 mmol) en tolueno (9 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,93 g, 7,34 mmol) y di-ferc-butilazodicarboxilato (1,35 g, 5,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió MeOH (21 ml) seguido de una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 9,8 ml, 39,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se concentró a presión reducida. Después el residuo resultante se volvió a cristalizar con EtOAc, se purificó mediante columna SCX eluyendo con NH3 (solución 7 M en MeOH) y se concentró a presión reducida para dar [(3R)-tetrahidropiran-3-il]hidrazina en bruto (0,09 g, 0,77 mmol, 16 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,90-3,82 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,65­ 2,50 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 1H). 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-í3ffl-tetrah¡drop¡ran-3-¡l1p¡razol-4-carbonitr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanodin¡tr¡lo (166 mg, 0,63 mmol) y [(3R)-tetrahidropiran-3-il]hidrazina (88 mg, 0,76 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (110 mg, 0,32 mmol, 42 % de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,76 min, 347,0 m/z [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3ffl-tetrahidropiran-3-il1pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potasio (210 mg, 0,73 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-4-carbonitrilo (150 mg, 0,43 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,25 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, 450,1 m/z [M+H]+
5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino1metil1fenil1-1-[(3ffl-tetrahidropiran-3-il1pirazol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[(3R)-tetrahidrop¡ran-3-¡l]p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (112 mg, 0,25 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (29 mg, 0,06 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,39 min, 468,1 m/z [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,19 min, 468,1 m/z [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22­ 4,14 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 1H).
Ejemplo 184: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000167_0002
N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etilideno)amino)benzamida
Una mezcla de magnesio (1,2 g, 45,4 mmol) y yodo (23 mg, 0,09 mmol) en THF (7 ml) se calentó a 60 °C. Después de la activación, la mezcla se enfrió a TA y se añadió gota a gota una solución de 4-bromotetrahidro-2H-pirano (1,02 ml, 9,09 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a TA. El reactivo preformado se añadió después a una solución de a una solución de W-metoxi-W-metiltrifluoroacetamida (0,82 ml, 6,82 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se separó con éter dietílico. La capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se eliminó el Et2O a presión reducida para dar una solución en THF de 2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etanona (rendimiento cuantitativo supuesto). Siguiendo el procedimiento general S, la solución de previamente preparada de benzhidrazida y 2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etanona (0,15 ml, 9,09 mmol) dio, después de 48 h y purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-iletilideno)amino]benzamida (300 mg, 1,00 mmol, 11 % de rendimiento).
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,60 min, m/z 301,0 [M+H]+
Nl-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-et¡l)benzoh¡draz¡da
Siguiendo el procedimiento general T, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etilideno)amino]benzamida (403 mg, 1,34 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (168 mg, 0,56 mmol, 41 % de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,56 min, m/z 303,0 [M+H]+
Clorhidrato de (2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-et¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento U, N'-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)benzohidrazida (168 mg, 0,56 mmol) dio, después de 48 h, (el compuesto del título (85 mg, 0,36 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 3,91-3,83 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,67-1,52 (m, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo un procedimiento general H modificado a TA, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (80 mg, 0,30 mmol) y clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)hidrazina (85 mg, 0,36 mmol) proporcionaron el compuesto del título en bruto (146 mg, 0,34 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto).
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración) 1,93 min, m/z 428,9 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-et¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol-4-carbonitrilo (130 mg, 0,30 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (193 mg, 0,67 mmol) dieron el compuesto del título en bruto (160 mg, 0,30 mmol, rendimiento cuantitativo).
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 532,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (160 mg, 0,30 mmol) proporcionó, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-6 % de MeOH en DCM y una purificación adicional mediante CLAR semipreparativa dirigida por masas, el compuesto del título (0,02 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,55 min, m/z 550,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,61 min, m/z 550,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,71 (s a, 2H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,89­ 3,77 (m, 2H), 3,37-3,22 (m, 2H), 2,68-2,42 (m, 1H), 1,81-1,17 (m, 1H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 1H), 1,10­ 1,01 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 185: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[2-hidroxi-1-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]-3-metilfenil] pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000168_0001
2-bromo-1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)etanona
A una solución de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona (2,0 g, 9,39 mmol) en MeCN (40 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,7 g, 9,57 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,8 g, 9,39 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h, se concentró y después de procesar proporcionó el compuesto del título (9,39 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,91 min, m/z 292,8 [M+H]+
1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-h¡drox¡-etanona
A una solución de 2-bromo-1-(4-bromo-2-metil-fenil)etanona (9,4 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió formiato de cesio hidrato (28,2 mmol) y la solución se agitó a 80 °C durante 4 h. El procesado del compuesto del título proporcionó (10,3 mmol). UPlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,53 min, m/z 230,8 [M+2 ]+
1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-etanona
A una solución de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-hidroxi-etanona (2,15 g, 9,39 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió imidazol (959 mg, 14,1 mmol). La solución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de terc-butilclorodimetilsilano (2,00 ml, 14,1 mmol) en DCM (10 ml). Después, la solución se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agitó a TA durante 18 h. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (2,22 g, 6,47 mmol) en forma de un aceite incoloro. UPLC-e M (e N+, ácida de corta duración): 2,43 min, m/z 345,0 [M+2 ]+
1- (4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-butil(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-etanol
Se añadió borohidruro sódico (32,3 mmol) a una solución de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietanona (6,47 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se agitó a TA durante 3,5 h. El procesado y la purificación dieron el compuesto del título (6,26 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,40-7,38 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,07 (s, 6 H).
2- [1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-et¡l1¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona
Se añadieron ftalimida (1,06 g, 7,20 mmol) y trifenilfosfina (1,89 g, 7,20 mmol) a 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-etanol (2,16 g, 6,26 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,4 ml, 7,20 mmol) en THF (10 ml) a la reacción. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agitó a TA durante 66 h. El procesado y la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano proporcionaron 2-[1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)sil¡l]ox¡-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (1,55 g, 3,26 mmol, 52% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo y 2-[2-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]oxi-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (901 mg, 1,90 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
2-[1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)sil¡l]ox¡-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 2,50 min, m/z 476,0 [M+2]+
2-[2-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)sil¡l]ox¡-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,48 min, m/z 476,1 [M+2]+
2-[1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-et¡l1¡so¡ndol¡n-1.3-d¡ona
Se añadió hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 0,26 ml, 5,27 mmol) gota a gota a una solución de 2-[1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]oxi-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (500 mg, 1,05 mmol) en EtOH (5 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h, se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y la purificación mediante SCX eluyendo con NH31 M en MeOH proporcionó el compuesto del título (243 mg, 0,70 mmol, 67 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe 8): 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 6,9, 5,6 Hz, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,06 (s, 3H),
N-r1-í4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-rferc-but¡líd¡met¡l)s¡l¡llox¡-et¡ll-2-metox¡-benzamida
A una solución de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-etanamina (0,710 mmol) en THF (3 ml) se le añadió A/,W-diisopropiletilamina (2,12 mmol). Se añadió cloruro de 2-metoxibenzoílo (0,78 mmol) a la reacción a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después se agitó a TA durante 66 h y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (0,38 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,44 min, m/z 480,1 [M+2]+
N-[2-[terc-butil(dimetil)silil1oxi-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1etil1-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general R, A/-[1-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[terc-but¡l(d¡metil)s¡l¡l]ox¡-et¡l]-2-metox¡-benzamida (183 mg, 0,38 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (146 mg, 0,28 mmol, 73% de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,51 min, m/z 526,3 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[2-[terc-but¡líd¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-1-[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1et¡l1-3-met¡l-fen¡l1-1-c¡clopent¡l-p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general D, W-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l]et¡l]-2-metox¡-benzam¡da (150 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-3-bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (74 mg, 0,27 mmol) proporcionaron, después de purificar otra vez, el compuesto del título (0,27 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,25 min, m/z 592,3 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[2-h¡drox¡-1-[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1et¡l1-3-met¡l-fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 84 pl, 0,291 mmol) a una solución de 5-amino-3-[4-[2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxi-1-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]-3-metil-fenil]-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) en THF (1,5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, después se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de MeOH en DCM seguido CLAR semipreparativa dirigida por masas proporcionó el compuesto del título (0,06 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 478,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,29 min, m/z 478,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,42­ 7,39 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,32-5,23 (m, 1H), 5,03 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01-1,84 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 186: 5-amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000170_0001
3.3-d¡fluoro-4-oxo-p¡perid¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-íerc-butilo (1,19 g, 5,44 mmol) a una solución de 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ona (995 mg, 4,42 mmol) en EtOH (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidróxido de paladio (Pd al 20 % sobre carbono, 148 mg, 1,05 mmol) y el sistema se evacuó y se lavó abundantemente con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó a TA durante 20 h en atmósfera de hidrógeno. El hidrógeno residual se eliminó y la mezcla se filtró sobre Celite® y se lavó con EtOH. La purificación dio el compuesto del título (810 mg, 3,44 mmol, 78% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 8): 3,66-3,52 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
4-(benzo¡lh¡drazon)-3.3-d¡fluoro-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general S, 3,3-difluoro-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 2,76 mmol) en tolueno (2 ml) y benzhidrazida (300 mg, 2,20 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (2,00 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,63 min, m/z 354,1 [M+H]+
4- (2-benzo¡lh¡draz¡n)-3.3-d¡fluoro-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general T, 4-(benzoilhidrazon)-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,71 mmol) dio el compuesto del título b en bruto (265 mg, 0,75 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto) en forma de un aceite incoloro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,62 min, m/z 356,1 [M+H]+
Clorhidrato de (3.3-d¡fluoro-4-p¡per¡d¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento general U, 4-(2-benzoilhidrazin)-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,73 mmol) dio, después de lavarlo con EtOAc caliente, el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 5,97 (m, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H).
5- am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(3.3-d¡fluoro-4-p¡per¡d¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (160 mg, 0,61 mmol) y diclorhidrato de (3,3-difluoro-4-piperidil)hidrazina (170 mg, 0,76 mmol) se agitaron durante 2 h a 85 °C. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (126 mg, 0,33 mmol, 54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color rojo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,29 min, m/z 383,9 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-4-carbonitrilo (121 mg, 0,32 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (158 mg, 0,55 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (99 mg, 0,20 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. u PlC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,29 min, m/z 485,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(3.3-d¡fluoro-4-p¡per¡d¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1metil1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(3,3-d¡fluoro-4-p¡pend¡l)p¡razol-3-¡l]fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (89 mg, 0,18 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (64 mg, 0,13 mmol, 69 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-Em (EN+, ácida de corta duración): 1,16 min, m/z 503,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,54 min, m/z 503,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,86-4,75 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30­ 3,21 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 187: 5-ammo-1-cidopentN-3-[4-[1-hidroxi-2-[(2-metoxibenzoN)ammo]etM]-3-metilfenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000171_0001
2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-etanamina
Se añadió hidrato de hidrazina (55-60 % en agua, 0,26 ml, 5,27 mmol) gota a gota a una solución de 2-[2-(4-bromo-2-met¡lfen¡l)-2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)sil¡l]ox¡-et¡l]¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (500 mg, 1,05 mmol) en EtOH (5 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h, se enfrió a TA, se filtró y se concentró a presión reducida al compuesto del título en bruto (324 mg, 0,94 mmol, 89 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 7,39-7,33 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), -0,13 (s, 3H).
N-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil1oxi-etil1-2-metoxi-benzamida
A una solución de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxi-etanamina (324 mg, 0,94 mmol) en THF (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C seguido de la adición de cloruro de 2-metoxibenzoílo (0,15 ml, 1,04 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después se agitó a TA durante 66 h. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (0,61 mmol). UpLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,47 min, m/z 480,1 [M+2]+
N-[2-[terc-butil(dimetil)sililoxi-2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1etil1-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general R, A/-[2-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-2-[ferc-but¡l(d¡metil)s¡l¡l]ox¡-et¡l]-2-metox¡-benzamida (293 mg, 0,61 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (286 mg, 0,54 mmol, 89 % de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,51 min, m/z 526,3 [M+H]+
5-amino-3-[4-[1-[terc-butil(dimetil)silil1oxi-2-[(2-metoxibenzoil)amino1etil1-3-metil-fenil-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general D, W-[2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil]-2-metoxi-benzamida (0,54 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (0,43 mmol, 77 % de rendimiento). UPLC-Em (EN+, ácida de corta duración): 2,24 min, m/z 592,3 [M+H]+
5-am¡no-1-c¡clopent¡l-3-[4-[1-h¡drox¡-2-[í2-metox¡benzo¡l)am¡no1et¡l1-3-met¡l1-fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,14 ml, 0,480 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 5-am¡no-3-[4-[1-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡-2-[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]et¡l]-3-metil-fen¡l]-1-c¡clopent¡lp¡razol-4-carboxamida (256 mg, 0,43 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h antes de dejar que se calentara a TA y se repartió entre DCM y agua. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (103 mg, 0,22 mmol, 50% de rendimiento). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,46 min, m/z 478,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,39 min, m/z 478,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 188: 5-ammo-1-(1-cidopropN-2,2,2-tnfluoro-etM)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000172_0001
M-r2.2.2-trifluoroet¡l¡denoam¡no1benzam¡da
A una solución de 2.2.2-trifluoro-1-metoxi-etanol (0.74 ml, 7.69 mmol) en EtOH (26 ml) se le añadió benzhidrazida (1.26 g. 9.23 mmol) y tamiz molecular. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La filtración a través de un lecho de Celite® y la purificación dieron el compuesto del título (1.16 g. 5.35 mmol. 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.39 min. m/z 216.9 [M+H]+
N-d-ciclopropil^^^-trifluoro-etiDbenzohidrazida
A una solución de ^-[2.2.2-trifluoroetilidenoaminolbenzamida (2.31 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M en THF. 10 ml). La reacción se agitó a TA durante 16 h. Se añadió más solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M en THF. 10 ml) y la reacción se agitó durante otras 5 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (508 mg. 1.97 mmol. 85% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM (EN+. ácida de corta duración): 5.17 min. m/z 259.2 [M+H]+
Clorhidrato de (1-c¡cloprop¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na
A una solución de ácido clorhídrico (12 M en agua. 5.0 ml. 60 mmol) se le añadió W -^-c ic lop rop il^^^ -trifluoroetiObenzohidrazida (507 mg. 1.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc para dar clorhidrato de (1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na en bruto (149 mg. 0.78 mmol. 40 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz. CDCla. 8): 3.09-3.02 (m. 1H). 0.94-0.85 (m. 1H). 0.71-0.59 (m. 3H). 0.47-0.40 (m. 1H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-c¡cloprop¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Procedimiento general H modificado a TA. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.57 mmol) y clorhidrato de (1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na (0.78 mmol) dieron. después de purificar. el compuesto del título (0.21 mmol) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.99 min. m/z 386.9 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(1-c¡cloprop¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Procedimiento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (50 mg.
0.13 mmol) y trifluoro-^^-fluoro^-metoxibenzoi^aminolmetillboranuida de potasio (83 mg. 0.29 mmol) dieron. después de purificar. el compuesto del título (40 mg. 0.08 mmol. 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. CL-EM (EN+. ácida de corta duración): 5.79 min. m/z 488.1 [M+H]+
5-am¡no-1-(1-c¡cloprop¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (40 mg. 0.08 mmol) dio. después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de MeOH en DCM. 5-am¡no-1-(1-c¡cloprop¡l-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (31 mg. 0.06 mmol. 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis.
UPLC-EM (En+. ácida de corta duración): 1.61 min. m/z 528.2 [M+Na]+
UPLC-EM (EN+. ácida de larga duración): 3.76 min. m/z 506.1 [m H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.83 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.50 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.48 (d. J = 8.3 Hz. 2H).
7.42 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.36-7.31 (m. 1H). 7.18 (dd. J = 9.2. 4.2 Hz. 1H). 6.57 (s. 2H). 4.55 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4.52­ 4.46 (m. 1H). 3.89 (s. 3H). 1.70-1.60 (m. 1H). 0.86-0.76 (m. 1H). 0.62-0.52 (m. 2H). 0.41-0.32 (m. 1H).
Ejemplo 189: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000173_0001
Siguiendo el procedimiento general S, acetona anhidra (0,19 ml, 2,58 mmol) dio, sin más purificación, N-(isopropilidenoamino)benzamida (450 mg, 2,55 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,06 min, m/z 177,0 [M+H]+
Nl-í2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡l-et¡l)benzohidraz¡da
Siguiendo el procedimiento general Y, W-(isopropilidenoamino)benzamida (450 mg, 2,55 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, W|-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)benzohidrazida (277 mg, 1,12 mmol, 44% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 247,0 [M+H]+
Clorhidrato de (2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡l-et¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento general U, W-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzohidrazida (1,12 mmol) dio, sin más purificación, clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazina (1,43 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4, 8): 1,42 (s, 6H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡l-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, clorhidrato de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazina (200 mg, 1,12 mmol) y 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno]propanodinitrilo (295 mg, 1,12 mmol) dieron, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etil)pirazol-4-carbonitrilo en bruto (316 mg, 0,85 mmol, 76% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 2,02 min, m/z 375,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)pirazol-4-carbonitrilo (216 mg, 0,58 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (833 mg, 2,88 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (250 mg, 0,52 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-e M (EN+, ácida de corta duración): 1,80 min, m/z 476,1 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡l-et¡l)p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (250 mg, 0,53 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano, seguido de cartucho SPE SCX eluyendo con MeOH, el compuesto del título (0,28 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,64 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,85 min, m/z 494,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,51 (s a, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
Ejemplo 190: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il] pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000174_0001
N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l¡denoam¡no)benzam¡da
Se añad¡ó benzh¡draz¡da (633 mg, 4,65 mmol) a una soluc¡ón de tetrah¡dro-4H-p¡ran-4-ona (0,4 ml, 4,65 mmol) en MeOH (9 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón proporc¡onó el compuesto del título (920 mg, 4,22 mmol, 91 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (En , ác¡da de corta durac¡ón): 1,05 m¡n, m/z 218,9 [M+H]+
N-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]benzoh¡draz¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general Y en DCM (9 ml), W-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l¡denoam¡no)benzam¡da (250 mg, 1,15 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (329 mg, 1,14 mmol, cuant¡tat¡vo) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,40 m¡n, m/z 289,0 [M+H]+
Clorh¡drato de [4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l1h¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general U, W-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]benzoh¡draz¡da (329 mg, 1,14 mmol) d¡o el compuesto del título en bruto (252 mg, 1,14 mmol, cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un ace¡te transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 8): 3,77-3,68 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H a 80 °C, clorh¡drato de [4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]h¡draz¡na (252 mg, 1,14 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (250 mg, 0,95 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (122 mg, 0,29 mmol, 31 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,95 m¡n, m/z 415,0 [M]+
N-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (50 mg, 0,12 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1boranu¡da de potas¡o (52 mg, 0,18 mmol) d¡eron, después de pur¡f¡car, el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol) en forma de un polvo blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,74 m¡n, m/z 518,2 [M+H]+
5-am¡no-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l]p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (62 mg, 0,12 mmol) d¡o, después de pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna de fase ¡nversa eluyendo con 0-45% de MeCN en agua con un ad¡t¡vo de ác¡do fórm¡co al 0,1 % y cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con 0-7 % de MeOH en DCM, el compuesto del título (5 mg, 0,01 mmol, 8 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. UPLC-EM (EN+, ác¡da de corta durac¡ón): 1,59 m¡n, m/z 536,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ác¡da de larga durac¡ón): 3,72 m¡n, m/z 536,2 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 5H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H)
Ejemplo 191: 5-amino-1-(3,3-difluoro-1-metil-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000175_0001
5-am¡no-1-í3.3-d¡fluoro-1-met¡l-4-p¡per¡d¡l)-3-r4-rrí5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da 5-amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (36 mg.
0.07 mmol) y carbonato de ces¡o (47 mg. 0.14 mmol) se suspend¡eron en DMF (2 ml). La mezcla se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de yodometano (0.9 M en DMF. 0.1 ml. 0.09 mmol). La mezcla se ag¡tó a TA durante 16 h. El procesado y la pur¡f¡cac¡ón proporc¡onaron el compuesto del título (20 mg. 0.04 mmol. 54% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.18 m¡n. m/z 517.2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 2.56 m¡n. m/z 517.2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 6): 8.84 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.52 (dd. J = 9.2. 3.4 Hz. 1H). 7.47-7.41 (m. 4H). 7.37-7.32 (m. 1H). 7.19 (dd. J = 9.1. 4.3 Hz. 1H). 6.44 (s. 2H). 4.74-4.63 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.17­ 3.10 (m. 1H). 2.96-2.93 (m. 1H). 2.47-2.38 (m. 2H). 2.29 (s. 3H). 2.22-2.16 (m. 1H). 1.94-1.88 (m. 1H).
Ejemplo 192: 5-ammo-1-(1-cidohexN-2,2,2-tnfluoro-etM)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000175_0002
N-[(1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l¡deno)am¡no]benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general S. 1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-etanona (5.55 mmol) d¡o. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (1.11 mmol.). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.92 m¡n. m/z 299.0 [M+H]+
Nl-í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)benzoh¡draz¡da
Proced¡m¡ento general T A/-[(1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l¡deno)am¡no]benzam¡da (1.11 mmol) d¡o el compuesto del título (0.64 mmol) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.89 m¡n. m/z 301.0 [M+H]+
Clorh¡drato de í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general U. W'-(1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)benzoh¡draz¡da (0.64 mmol) d¡o. s¡n más pur¡f¡cac¡ón. el compuesto del título (0.42 mmol) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6, 6): 5.97 (s. 1H). 1.79-1.66 (m. 5H). 1.65-1.57 (m. 1H). 1.37-1.04 (m. 5H)
5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-1-í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (0.42 mmol) y clorh¡drato de (1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na (0.42 mmol) d¡eron el compuesto del título (0.42 mmol) en forma de un ace¡te de color naranja. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 2.25 m¡n. m/z 429.0 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (365 mg. 1.26 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l) p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (180 mg.
0.42 mmol) d¡eron el compuesto del título (223 mg. 0.42 mmol). UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.99 m¡n. m/z 530.2 [M+H]+
5-am¡no-1-í1-c¡clohex¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)-3-[4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razol-4-carboxam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(1-c¡clohex¡l-2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-3-¡l]fen¡l]met¡l] 5-fluoro-2-metoxi-benzamida (223 mg, 0,42 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (72 mg, 0,13 mmol, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min, m/z 548,3 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,33 min, m/z 548,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 6,69 (s a, 2H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,39­ 2,25 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,36-1,11 (m, 5H), 1,04-0,93 (m, 1H).
Ejemplo 193: 5-ammo-1-[1-(difluorometM)-3-hidroxi-propM]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000176_0001
3-(ferc-butoxicarbonilhidrazon)-4,4-difluoro-butanoato de etilo
Siguiendo el procedimiento general E a 60 °C, carbazato de ferc-butilo (505 mg, 3,82 mmol) y 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (0,5 ml, 3,82 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (983 mg, 3,51 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 1,61 min, m/z 279,0 [M-H]-
N-[[1-(difluorometil)-3-hidroxi-propinamino]carbamato de ferc-butilo
A una solución de 3-(ferc-butoxicarbonilhidrazon)-4,4-difluoro-butanoato de etilo (200 mg, 0,71 mmol) en THF (1,4 ml) se le añadió complejo de borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 3,6 ml, 3,60 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Después se añadió MeOH (3,6 ml) cuidadosamente y la mezcla se concentró después para proporcionar el compuesto del título en bruto (171 mg, 0,71 mmol) en forma de un aceite de color pardo.
UPLC-EM (EN-, ácida de corta duración): 1,24 min, m/z 239,1 [M-H]-
5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-1-[1-íd¡fluoromet¡l)-3-h¡drox¡-prop¡l1p¡razol-4-carbonotr¡lo
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1,78 ml, 7,14 mmol) a W-[[1-(difluorometil)-3-hidroxi-propil]amino]carbamato de ferc-butilo (171 mg, 0,71 mmol). Después de 1 h en agitación a TA, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOH (2,2 ml) y después se añadió 2-[(4-bromofenil)-metoximetileno]propanodinitrilo (150 mg, 0,57 mmol), seguido de trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 min, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. La purificación proporcionó el compuesto del título (143 mg, 0,39 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 373,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1-(difluorometil)-3-hidroxi-propinpirazol-3-infeninmetin-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(difluorometil)-3-hidroxipropil]pirazol-4-carbonitrilo (50 mg, 0,13 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (58 mg, 0,20 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,10 mmol) en forma de un polvo blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,54 min, m/z 474,2 [M+H]+
5-am¡no-1-[1-íd¡fluoromet¡l)-3-h¡drox¡-prop¡l1-3-[4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1-(difluorometil)-3-hidroxi-propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (46 mg, 0,10 mmol) dio, después de purificar, el compuesto del título (22 mg, 0,05 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,38 min, m/z 492,2 [M+H]+ Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,14 min, m/z 492,2 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,25 (dt, J = 55,5, 4,9 Hz, 1H), 4,84-4,66 (m, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 1H)
Ejemplo 194: 5-amino-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000177_0001
N-(2.2-d¡met¡lprop¡l¡denoam¡no)benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general S. benzh¡draz¡da (300 mg. 2.20 mmol) y p¡valaldehído (0.40 ml. 3.31 mmol) proporc¡onaron, después de pur¡f¡car. el compuesto del título (407 mg. 1.99 mmol. 90 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.40 m¡n. m/z 205.0 [M+H]+
Ml-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l1benzoh¡draz¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general Y. A/-(2.2-d¡met¡lprop¡l¡denoam¡no)benzam¡da (407 mg. 1.99 mmol) proporc¡onó. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (492 mg. 1.79 mmol. 90 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.74 m¡n. m/z 275.0 [M+H]+
Clorh¡drato de [2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡1h¡draz¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general U. W|-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]benzoh¡draz¡da (492 mg. 1.79 mmol) proporc¡onó el compuesto del título en bruto (371 mg. 1.79 mmol. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 8): 6.09-5.98 (m. 1H). 1.04 (s. 9H).
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l1p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (100 mg. 0.38 mmol) y clorh¡drato de [2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]h¡draz¡na (118 mg. 0.57 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título en bruto (152 mg. 0.38 mmol. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo supuesto) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 2.16 m¡n. m/z 403.0 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l1p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K. 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l] p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (168 mg. 0.42 mmol) y tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]met¡l]boranu¡da de potas¡o (243 mg.
0.84 mmol) proporc¡onaron. después de pur¡f¡car. el compuesto del título (208 mg. 0.41 mmol. 98 % de rend¡m¡ento) en forma de una goma de color amar¡llo. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.90 m¡n. m/z 504.1 [M+H]+ 5-am¡no-1-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l1-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M. W-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-[2.2-d¡met¡l-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]p¡razol-3-¡l1fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (208 mg. 0.41 mmol) proporc¡onó. después de pur¡f¡car. (54 mg.
0.09 mmol. 22 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (EN+. ác¡da de corta durac¡ón): 1.77 m¡n. m/z 522.2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+. ác¡da de larga durac¡ón): 4.19 m¡n. m/z 522.2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 8): 8.84 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.5-7.4 (m. 4H). 7.38-7.30 (m. 1H). 7.22-7.16 (m. 1H). 6.76 (s. 2H). 5.03-4.94 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H). 1.11 (s. 9H).
Ejemplo 195: 5-amino-1-etil-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000177_0002
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-et¡l-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H. 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡-met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (263 mg. 1.0 mmol) y oxalato de et¡lh¡draz¡na (150 mg. 1.0 mmol) d¡eron el compuesto del título (210 mg. 0.7 mmol. 72 % de rend¡m¡ento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,69 min, m/z 292,9 [M+2]+
M-[[4-(5-amino-4-ciano-1-etil-pirazol-3-il)fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino--(4-bromofenil)-1-etil-pirazol-4-carbonitrilo (0,21 g, 0,72 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino1metil]boranuida de potasio (1,04 g, 3,59 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (0,28 g, 0,71 mmol, 99% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,53 min, m/z 394,2 [M+H]+
5-am¡no-1-et¡l-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-(5-amino-4-ciano-1-etil-pirazol-3-il)fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida (207 mg, 0,53 mmol) dio, después de purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano, seguido de más purificación mediante cartucho SPE SCX eluyendo con MeOH, el compuesto del título (96 mg, 0,23 mmol, 44 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,34 min, m/z 412,2 [M+H1+ Up Lc -EM (EN+, ácida de larga duración): 3,04 min, m/z 412,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,84 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 6,32 (s a, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 196: 5-ammo-1-(1-ciclopentN-2,2,2-tnfluoro-etN)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000178_0001
M-[ciclopentilmetilenoamino1benzamida
A una solución de benzhidrazida (300 mg, 2,20 mmol) en tolueno (4,40 ml) se le añadió ciclopentano carbaldehído (0,25 ml, 3,31 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se vertió en agua (20 ml). El procesado proporcionó el compuesto del título en bruto (420 mg, 1,94 mmol, 88% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,42 min, m/z 217,0 [M+H1+
Nl-í1-c¡clopent¡l-2.2.2-tr¡fluoro-etil)benzoh¡draz¡da
Siguiendo el procedimiento general Y, W-[ciclopentilmetilenoamino1benzamida (420 mg, 1,94 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (0,57 ml, 3,88 mmol) proporcionaron M-(1 -ciclopentil-2,2,2-trifluoroetil)benzohidrazida (556 mg, 1,94 mmol). UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,81 min, m/z 287,0 [M+H1+
Clorhidrato de í1-c¡clopent¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)h¡draz¡na
Siguiendo el procedimiento general U, /V -(1 -ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazida (1,94 mmol) dio clorhidrato de (1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina (1,83 mmol) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 3,81-3,69 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 4H)
5-am¡no-3-í4-bromofen¡l)-1-í1-c¡clopent¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general H, 2-[(4-bromofenil)-metoxi-metileno1propanodinitrilo (0,70 mmol) y clorhidrato de (1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina (0,84 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,12 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC (EN+, ácida de corta duración): 2,91 min, m/z 415,0 [M+21+
M-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino1metil1boranuida de potasio (108 mg, 0,37 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-carbonitrilo (91 mg, 0,22 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (112 mg, 0,22 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM (EN+, ácida de corta duración): 5,58 min, m/z 516,1 [M+H1+
5-am¡no-1-í1-c¡clopent¡l-2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)-3-[4-[[í5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (112 mg, 0,22 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (18 mg, 0,03 mmol, 15 %) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,71 min, m/z 534,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 4,17 min, m/z 534,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,05-4,93 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79­ 2,69 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,80-1,32 (m, 6H), 1,22-1,08 (m, 1H)
Ejemplo 197: 5-ammo-1-(4,4-difluoro-1-isopropN-pirroNdm-3-M)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000179_0001
4.4-d¡fluoro-1-isoprop¡l-p¡rrol¡d¡n-3-ol
Una mezcla de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (300 mg, 2,44 mmol), acetona (0,27 ml, 3,66 mmol) y ácido acético glacial (0,21 ml, 3,66 mmol) en THF (9,8 ml) se agitó durante 30 min a TA. Después se añadió diacetoxi(acetil)boranuida de sodio (716 mg, 3,66 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y el tratamiento posterior y la purificación proporcionaron el compuesto del título (178 mg, 1,08 mmol, 44 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCfe, 8): 4,25-4,18 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 3H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4.4-d¡fluoro-1-¡soprop¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Una solución de 4,4-difluoro-1 -isopropil-pirrolidin-3-ol (178 mg, 1,08 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se enfrió a -20 °C y se purgó con nitrógeno. Se añadió trifluorometanosulfónico anhídrido (1 M en DCM, 2,69 ml, 2,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min, antes de inactivarse con agua. El procesado proporcionó trifluorometanosulfonato de (4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-ilo) (31,08 mmol) en forma de un aceite de color rojo. Siguiendo el procedimiento general N, el compuesto en bruto y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,06 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,31 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,61 min, m/z 412,0 [M+2]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-infeninmetin-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (155 mg, 0,54 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol-4-carbonitrilo (129 mg, 0,32 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (88 mg, 0,17 mmol, 54 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN', ácida de corta duración): 1,48 min, m/z 511,2 [M-H]-
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluoro-1-¡soprop¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (88 mg, 0,17 mmol) proporcionó, después de purificar, el compuesto del título (35 mg, 0,07 mmol, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,30 min, m/z 531,3 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,83 min, m/z 531,4 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,86 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 6H)
Ejemplo 198: -amino-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000180_0001
1-etil-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-ol
Una mezcla de diclorhidrato de 4.4-difluoropirrol¡d¡n-3-ol (1.02 mmol). acetaldehído (1.53 mmol). ácido acético glacial (1.53 mmol) en THF (6.5 ml) se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió diacetoxi(acet¡l)boranu¡da de sodio (1.53 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (94 mg. 0.62 mmol. 61 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3. 8): 4.25-4.18 (m. 1H). 3.07-2.91 (m. 3H). 2.64-2.60 (m. 1H). 2.53 (c. J = 7.2 Hz. 2H). 1.10 (t. J= 7.2 Hz. 3H)
Trifluorometanosulfonato de (1-et¡l-4.4-difluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡lo)
Una solución de 1-etil-4.4-difluoro-p¡rrol¡d¡n-3-ol (94 mg. 0.62 mmol) en DCM anhidro (20 ml). se enfrió a -20 °C y se purgó con nitrógeno. Después se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1 M en DCM. 1.55 ml. 1.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a la misma temperatura. El procesado proporcionó el compuesto del título en bruto (94 mg. 0.33 mmol. 53 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo.
RMN 1H (400 MHz. CDCla. 8): 5.08-5.03 (m. 1H). 3.25-3.21 (m. 1H). 3.10-3.04 (m. 1H). 2.98-2.87 (m. 1H). 2.83-2.78 (m. 1H). 2.52 (c. J = 7.2 Hz. 2H). 1.04 (t. J = 7.2 Hz. 3H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-et¡l-4.4-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general N. trifluorometanosulfonato de (1-etil-4.4-d¡fluoro-p¡rrolid¡n-3-¡lo) (93 mg.
0.33 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (72 mg. 0.27 mmol) proporcionaron. después de purificar. el compuesto del título (60 mg. 0.15 mmol. 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.52 min. m/z 398.0 [M+2]+
M-[[4-[5-am¡no-4-c¡ano-1-(1-et¡l-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡razol-3-¡l1fenil1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K. tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]boranu¡da de potasio (74 mg.
0.26 mmol) y 5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(1-etil-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (60 mg. 0.15 mmol) proporcionaron. después de purificar. el compuesto del título (30 mg. 0.06 mmol. 39 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. UPLC-EM (EN'. ácida de corta duración): 1.42 min. 497.2 m/z [M-H]'
5-am¡no-1-(1-et¡l-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)amino1met¡l1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M. W-[[4-[5-amino-4-c¡ano-1-(1-et¡l-4.4-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡razol-3-¡l]fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (29 mg. 0.06 mmol) proporcionó. después de purificar. el compuesto del título (5 mg. 0.01 mmol. 16 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+. ácida de corta duración): 1.26 min. m/z 517.2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+. ácida de larga duración): 2.74 min. m/z 517.2 [M+H]+ RMN 1H (500 MHz. DMSO-de. 8): 8.86 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 9.2. 3.3 Hz. 1H). 7.46-7.41 (m. 4H). 7.37-7.33 (m. 1H). 7.19 (dd. 9.1. 4.2 Hz. 1H). 6.60 (s. 2H). 5.22-5.15 (m. 1H). 4.55 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H). 3.30-3.15 (m. 2H). 2.91-2.77 (m. 1H). 2.69-2.36 (m. 3H). 1.05 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Ejemplo 199: 5-ammo-1-(4,4-difluoro-1-metN-pirroNdm-3-M)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000180_0002
4.4-difluoro-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-ol
Paraformaldehído (64 mg. 1.33 mmol) e hidróxido sódico (53 mg. 1.33 mmol) se suspendieron en THF (12 ml) y se agitó durante 20 min. Después se añadieron diclorhidrato de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (520 mg, 2,65 mmol) y ácido fórmico (0,25 ml, 6,63 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se diluyó con NaOH (10 N, 1 ml) y se extrajo con éter dietílico (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar 4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ol (269 mg, 1,96 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 4,27-4,17 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de (4.4-d¡fluoro-1-metil-p¡rrol¡d¡n-3-¡lo)
Se disolvió 4,4-difluoro-1 -metil-pirrolidin-3-ol (268 mg, 1,95 mmol) en DCM anhidro (20 ml) en un matraz de 3 bocas. La solución se enfrió a -20 °C y se lavó abundantemente con nitrógeno (x3). Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (1 M en DCM, 4,87 ml, 4,87 mmol). La mezcla se agitó a -20 - -10 °C durante 40 min. El procesado proporcionó el compuesto del título (429 mg, 1,60 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 5,07-5,02 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H)
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4.4-d¡fluoro-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
Siguiendo el procedimiento general N, trifluorometanosulfonato de (4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-ilo) (235 mg, 0,87 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (276 mg, 1,05 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (177 mg, 0,46 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,49 min, m/z 383,8 [M+H]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general K, trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (228 mg, 0,79 mmol) y 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-4-carbonitrilo (177 mg, 0,46 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (0,06 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,41 min, m/z 485,2 [M+H]+
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluoro-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡lfen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, A/-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (31 mg, 0,06 mmol) proporcionaron, después de purificar, el compuesto del título (6 mg, 0,01 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,23 min, m/z 503,3 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 2,70 min, m/z 503,2 [M+H]+ RMN 1H (500 MHz, DMSO, de, 8): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37­ 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,58 (s a, 2H), 5,21-5,17 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 2H), 2,91-2,73 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo 200: 5-ammo-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-M)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000181_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4.4-d¡fluorotetrah¡drofuran-3-¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de 4,4-difluorotetrahidrofuran-3-ol (215 mg, 1,73 mmol) y piridina (0,70 ml, 8,66 mmol) en DCM seco (1 ml), a -15 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM (1 M, 4,30 ml, 4,30 mmol). La reacción se agitó entre -15 y -5 °C durante 60 min, se inactivó con agua. El procesado dio 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo. El material en bruto (90 mg, 0,34 mmol) y carbonato de cesio (223 mg, 0,68 mmol) en DMF (3 ml) se calentaron a 90 °C durante 16 h. El procesado y la purificación proporcionaron el compuesto del título (63 mg, 0,14 mmol, 40% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,83 min, m/z 369,0 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluorotetral'iidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrilo (63 mg, 0,17 mmol) y trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boranuida de potasio (94 mg, 0,33 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (66 mg, 0,12 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,67 min, m/z 471,1 [M+H]+
5-am¡no-1-(4.4-d¡fluorotetrah¡drofuran-3-¡l)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡nolmetil1fen¡l1p¡razol-4-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general M, W-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-¡l]fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (62 mg, 0,13 mmol) dieron, después de purificar, el compuesto del título (25 mg, 0,05 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. UPLC-EM (EN+, ácida de corta duración): 1,50 min, m/z 490,2 [M+H]+ UPLC-EM (EN+, ácida de larga duración): 3,39 min, m/z 490,2 [M+H]+ RMN 1H (500 MHz, DMSO-de, 6): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,60 (s a, 2H), 5,37-5,30 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 201: Afinidad de Unión de BTKWT
La afinidad de unión de BTKWT de cada compuesto sometido a ensayo, se determinó usando una metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET, time-resolved fluorescence resonance energy transfer). Cinasa BTKWT recombinante 2,5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo anti-His marcado con Eu LanthaScreen™ 2 nM y cinasa Tracer 236 15 nM, se incubaron durante 5 h en tampón cinasa A 1X LanthaScreen™. La cinasa BTK recombinante y todos los componentes de la marca LanthaScreen™ se adquirieron en Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 |jl usando placas de ensayo de 96 pocillos de media área. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión de cada compuesto se determinó midiendo la señal de TR-FRET a diversas concentraciones de compuesto y representando gráficamente las unidades de fluorescencia relativa frente a la concentración de inhibidor para estimar el valor de CI50 de log[Inhibidor] frente a respuesta usando el modelo de Pendiente Variable en Graphpad prism del programa informático Graphpad (San Diego, Calif).
Más adelante, en la Tabla 4, se muestran los resultados de la afinidad de unión de BTKWT
En la Tabla 4 se muestra la afinidad de unión de BTKWT, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, de los compuestos de fórmula (II), clasificada, según el valor de CI50 de BTK del compuesto, como "A", "B", "C", "D" y "E". CI50: A<10 nM; 10 nM<B<100 nM; 100 nM<C<1 jM ; 1 jM<D<10 jM ; E>10 jM
Ejemplo 202: Afinidad de Unión de BTKc481s
La afinidad de unión de BTKC481s de cada compuesto sometido a ensayo se determinó usando una metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Cinasa BTKWT recombinante 5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo anti-His marcado con Eu LanthaScreen™ 2 nM y cinasa Tracer 236 30 nM, se incubaron durante 5 h en tampón cinasa A 1X LanthaScreen™. La cinasa BTKC481S recombinante y todos los componentes de la marca LanthaScreen™ se adquirieron en Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 j l usando placas de ensayo de 96 pocillos de media área. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión de cada compuesto se determinó midiendo la señal de TR-FRET a diversas concentraciones de compuesto y representando gráficamente las unidades de fluorescencia relativa frente a la concentración de inhibidor para estimar el valor de CI50 de log[Inhibidor] frente a respuesta usando el modelo de Pendiente Variable en Graphpad prism del programa informático Graphpad (San Diego, Calif.).
En la Tabla 4 se muestra la afinidad de unión de BTKC481S, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, de los compuestos de fórmula (II), clasificada, según el valor de CI50 de BTK del compuesto, como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50: A<10 nM; 10 nM<B<100 nM; 100 nM<C<1 jM ; 1 jM<D<10 jM ; E>10 jM
Ejemplo 203: Afinidad de unión de EGFR
La afinidad de unión de EGFR se determinó usando una metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). EGFR recombinante 2,5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo anti-GST marcado con Eu LanthaScreen™ 2 nM y cinasa Tracer 199 3 nM, se incubaron durante 5 h en tampón cinasa A 1X LanthaScreen™. El EGFR recombinante y todos los componentes de la marca LanthaScreen™ se adquirieron en Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 j l usando placas de ensayo de 96 pocillos de media área. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión de cada compuesto se determinó midiendo la señal de TR-FRET a diversas concentraciones de compuesto y representando gráficamente las unidades de fluorescencia relativas frente a la concentración de inhibidor para estimar el valor de CI 50 del log[Inhibidor] frente a la respuesta usando el modelo de Pendiente Variable en Graphpad prism del programa informático Graphpad (San Diego, Calif.).
En la Tabla 4 se muestra la afinidad de unión de EGFR, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, de los compuestos de fórmula (II), clasificada, según el valor de CI50 de EGFR del compuesto, como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50: A<10 nM; 10 nM<B<100 nM; 100 nM<C<1 |j M; 1 j M<D<10 j M; E>10 j M
Ejemplo 204: Actividad antiproliferativa de OCI-Ly10
Los compuestos se analizaron para determinar los efectos sobre el crecimiento de células OCI-Ly10 de DLBCL (siglas del inglés, diffuse large B-cell lymphoma, linfoma difuso de células B grandes) humano, que dependen de la señalización de NFkB. Las células oCl-Ly10 se cultivaron en suspensión en matraces T225, se centrifugaron y se resuspendieron en medio que contenía FBS al 2,5%. A continuación, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 7,5 x 103 células por pocillo, a concentraciones variables de compuesto y se incubaron durante 72 h a 37°°C. Para usar como lectura del Día 0, se sembró una placa adicional de células sin adición de compuesto, se añadió resazurina a cada pocillo, se incubó durante 5 h y se midió la fluorescencia a 590 nm. Después de 72 h de tratamiento con el compuesto, se añadió resazurina a cada pocillo de las placas tratadas con el compuesto, se incubó durante 5 h y se midió la fluorescencia a 590 nm. Después, la CI50 se calculó restando el valor promedio del Día 0 de cada valor del pocillo de las placas tratadas, a continuación, cada tratamiento se calculó como un porcentaje del control de DMSO y los porcentajes se representaron gráficamente frente a la concentración de inhibidor para estimar el valor de CI50 del log[inhibidor] frente a la respuesta usando el modelo de Pendiente Variable en Graphpad prism del programa informático Graphpad (San Diego, Calif.).
En la Tabla 4 se muestra la actividad antiproliferativa de OCI-Ly10, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, de los compuestos de fórmula (II), clasificada, según el valor de CI50 de OCI-Ly10 del compuesto, como "A", "B", "C", "D" y "E". CI50: A<10 nM; 10 nM<B<100 nM; 100 nM<C<1 j M; 1 j M<D<10 j M; E>10 j M
Tabla 4
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
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en la que
0, 1 o 2 de A1, A2, A4 y A5 se seleccionan independientemente de N y el resto son CR7;
R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquil éter C2-8, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, alquilo C1-8 sustituido con un grupo carbocíclico C3-10 y alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, -NRARB, =O, -OC(O)RA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -NRAC(O)RB, -C(O)NRARB, -NRAS(O)2RB, -S(O)2NRARB, benzoílo, un heterocicloarilo de 5 o 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA y alcoxi C1-4 sustituido con -ORA o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R2 es NH2;
R3 es -C(O)NH2;
R4a y R4b son H;
R5 es H o alquilo C1-4;
R6 es un grupo seleccionado entre uno, sustituido o sin sustituir, de: fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que, cuando está sustituido, R6 contiene de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que aparece entre: halo, -OR1, -NRIRJ, - CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con -OR1;
R7 se selecciona entre: H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6 y alquilo C1.6 sustituido con -ORH;
m es 1;
RA y RB se seleccionan de manera independiente, cada vez que aparecen, entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, fenilo, bencilo o alquilo C1.4 sustituido con -ORH;
R1 y RJ se seleccionan independientemente cada vez que aparecen entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4 y alquilo C1.4 sustituido con -ORH; y
RH se selecciona entre H o alquilo C1-4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A2, A4 y A5 son CH y A1 es CR7 y R7 se selecciona entre H, fluoro, metilo, metoxi o -CH2OH.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es un grupo seleccionado entre uno sustituido de: fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente en el que R6 está sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre: metilo, fluoro o metoxi.
4. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es 2-metoxifen-1-ilo o 5-fluoro-2-metoxifen-1-ilo.
5. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es H.
6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R1 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil éter C2-6, -C(O)RA, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 o 10 miembros, alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6 sustituido con arilo C6-10, alquilo C1-6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y alquilo C1-6 sustituido con heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil éter C2-4, -ORA, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, heteroarilo de 5 o 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con -ORA, alcoxi C1-4 sustituido con -ORA o un único átomo de R1 está sustituido dos veces de manera que forma un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
7. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que RA se selecciona entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C14, bencilo o alquilo C1-4 sustituido con -ORH.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, isopropilo, ferc-hexilo, ferc-butilo, trifluoroetilo, éter propílico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo, biciclo[3.1.0]hexilo, oxetano, tetrahidropiranilo, fenilo, piridilo, alquilo C1-8 sustituido con oxetano, alquilo C1.8 sustituido con morfolina, alquilo C1.8 sustituido con tetrazol, alquilo C1-8 sustituido con piperidina y alquilo C1-8 sustituido con ciclohexilo,
en el que R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: -OH, =O, -OMe, metilo, CF3, Cl, F, -OBn o -CO2Et.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: metilo, etilo, isopropilo, ferc-hexilo, ferc-butilo, trifluoroetilo,
en el que R1 está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: -OH, =O, -OMe, metilo, CF3, Cl, F, -OBn o -CO2Et.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 se selecciona entre, sustituido o sin sustituir: ciclohexilo, fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, piperidinilo, pirolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, (ciclopropil)etilo o (tetrahidropiranil)etilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 en la que el compuesto es:
Figure imgf000211_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un medicamento.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de una afección que está modulada por BTK, en la que la afección modulada por BTK se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, afecciones heteroinmunitarias o fibrosis.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la afección modulada por BTK se selecciona entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgi de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren y lupus.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, afecciones heteroinmunitarias o fibrosis.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de las células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma extragangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma gangliolar de zona marginal de linfocitos B, linfoma de linfocitos B grandes del mediastino (tímico), linfoma de linfocitos B grandes intravascular, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatosis linfomatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia, vulvodinia, enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), pneumonitis instersticial usual (NIU), enfermedad pulmonar intersticial, alveolitis fibrosante criptogénica (AFC), bronquiolitis obliterante, bronquiectasia, enfermedad del hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática colestásica, cirrosis biliar primaria(CBP), cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, lesión del conducto biliar, fibrosis biliar, colestasis, colangiopatías, fibrosis del hígado o hepática, fibrosis hepática asociada con alcoholismo, infección vírica, hepatitis C, B o D, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o productos irritantes, fibrosis renal, fibrosis crónica del riñón, nefropatías asociadas con lesión/fibrosis nefropatías crónicas asociadas con diabetes, nefropatía diabética, lupus, esclerodermia del riñón, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA fibrosis renal asociada con enfermedad renal crónica (ERC), nefropatía crónica progresiva (CPN, por sus siglas en inglés), fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatía por radiación, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis progresiva (GNP), lesión por microangiopatía endotelial/trombótica, nefropatía asociada a VIH, fibrosis asociada con exposición a una toxina, un irritante o un agente quimioterapéutico, fibrosis asociada con esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tracto intestinal superior, esófago de Barrett y gastritis crónica, fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del intestino grueso, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro y glaucoma neovascular.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso de manera simultánea, secuencial o por separado con un agente adicional antineoplásico, en el tratamiento de cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, afecciones heteroinmunitarias o fibrosis.
20. Una composición farmacéutica, en la que la composición farmacéutica comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición farmacéutica de la reivindicación 20 en la que la composición es un producto de combinación y comprende un principio farmacéuticamente activo adicional.
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