UA122258C2 - Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази - Google Patents

Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази Download PDF

Info

Publication number
UA122258C2
UA122258C2 UAA201807294A UAA201807294A UA122258C2 UA 122258 C2 UA122258 C2 UA 122258C2 UA A201807294 A UAA201807294 A UA A201807294A UA A201807294 A UAA201807294 A UA A201807294A UA 122258 C2 UA122258 C2 UA 122258C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
shk
still
mmol
shi
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201807294A
Other languages
English (en)
Inventor
Ніколас Гізо
Николас Гизо
Original Assignee
Локсо Онколоджі, Інк.
Локсо Онколоджи, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1522245.8A external-priority patent/GB201522245D0/en
Priority claimed from GBGB1613945.3A external-priority patent/GB201613945D0/en
Application filed by Локсо Онколоджі, Інк., Локсо Онколоджи, Инк. filed Critical Локсо Онколоджі, Інк.
Publication of UA122258C2 publication Critical patent/UA122258C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

лікування станів, які піддаються лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази Брутона, наприклад рака, лімфоми, лейкозу й імунологічних захворювань.
ІЇО0О1| Даний винахід відноситься до сполук. Більше конкретно, даний винахід відноситься до сполук, які можна застосовувати в якості інгібіторів кінази, а також до способів отримання таких сполук і застосування таких сполук. Зокрема, даний винахід відноситься до інгібіторів тирозинкінази Брутона (ВТК).
Рівень техніки 00021 Кінази являють собою клас ферментів, які контролюють перенесення фосфатних груп від донора фосфатних груп, наприклад, АТФ, до конкретних субстратів. Протеїнкінази є великою підгрупою кіназ, які відіграють центральну роль у регуляції різних видів сигналізації та клітинних процесів, а ВТК є однією з таких протеїнкіназ. 0003) ВТК є членом згс-спорідненого сімейства цитоплазматичних кіназ. ВТК бере участь у шляху передачі сигналу В-клітинного рецептора (ВСА) у В-клітинах, який необхідний для розвитку, активації та виживання В-клітин. Відповідно, інгібітори ВТК розробляються з метою лікування В-клітинних злоякісних утворень, залежних від сигналізації ВСВ, таких як хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ, ХЛЛ) і неходжкінська лімфома (МНІ., НХЛ) (Видау 2012). ВТК також експресується у певних мієлоїдних клітинах, включаючи моноцити/макрофаги, нейтрофіли і гладкі клітини. Було виявлено, що в даних мієлоїдних клітинах ВТК бере участь в опосередковуваній імунними комплексами активації Есук і ЕсєК, яка, як вважають, вносить вклад у патогенез ревматоїдного артриту (РА) (МУНапд 2014). Крім того, ВТК необхідна для дозрівання остеокластів, і, відповідно, інгібування ВТК може запобігати ерозії кісток, пов'язану з
РА. Критична роль ВТК у В-клітинах і мієлоїдних клітинах зробила ВТК привабливою мішенню для лікування не тільки В-клітинних злоякісних утворень, але також для лікування аутоїмунних захворювань. 00041 ІСрутиніб являє собою необоротний інгібітор ВТК, схвалений для лікування ХЛЛ, мантійноклітинної лімфоми (МСІ, МКЛ) і макроглобулінемії Вальденстрема (М/М, МВ). З моменту першого розкриття ібритинібу з'явився ряд патентних заявок, що відносяться до структур, близько споріднених до ібритинібу, див, наприклад, МО 2012/158843, МО 2012/158764, МО 2011/153514, МО 2011/046964, 05 2010/0254905, 005 2010/0144705, 05 7718662, МО, 2008/054827 і МО 2008/121742.
ЇО00О5| Інші інгібітори ВІК розкриті у документах МО 2013/010136, 05 9090621, МО 2015/127310, МО 2015/095099 ії 05 2014/221333. Інгібітори кінази також розкриті у документах 56660744, 05 2002/0156081, 005 2003/0225098 і МО 01/19829.
ІО0О6Ї Ібрутиніб також незворотно зв'язує індуковану інтерлейкіном-2 тирозинкіназу (ІТК) (Оибом5Ку 2013). ІТК відіграє вирішальну роль у стимульованому ЕсА функціонуванні природних кілерів (МК), яке необхідне для антитілозалежної клітинної цитотоксичності, реалізованої МК-клітинами (АОСС, АЗКЦ). АЗКЦ являє собою механізм, який, як вважається, активується анти-СО20 антитілами, такими як ритуксимаб, при цьому було показано, що іорутиніб протидіє цьому механізму іп міго (Конг 2014). Оскільки комбінована хіміотерапія із застосуванням ритуксимабу є сучасним стандартом лікування В-клітинних злоякісних утворень, було би бажано мати інгібітор ВТК, що характеризується високою селективністю щодо ВТК у порівнянні з ІТК.
Ї0007| Спостережувані при клінічному застосуванні небажані ефекти включають фібриляцію передсердь, діарею, висипання, артралгію та кровотечі (вкладка в упакування ІМВАОМІСА, 2014). Також відомо, що відомі інгібітори ВТК, наприклад, ібрутиніб, викликають побічні ефекти з боку травної системи, які, як вважають, обумовлені вторинною активністю за інгібуванням рецептора фактора росту ендотелію (ЕСЕН). Відповідно, бажано мати інгібітор ВТК, що характеризується високим інгібуванням ВТК і низьким інгібуванням ЕСЕВ, що дозволило би знизити або виключити побічні ефекти з боку травної системи. 0008) Необоротні та ковалентні інгібітори ВТК специфічно націлені на залишок цистеїну
С481 у ВТК. Після лікування ібрутинібом виникали випадки первинної та вторинної стійкості. В літературі описані мутації у ВТК, такі як С4815, С481У, С4818, С4811Е і повідомляється, що вони очевидно втручаються у зв'язування лікарського засобу (М/оуаси 2014; Майдадоск5 2015).
Очікується, що кількість спостережуванних випадків стійкості буде зростати з часом в результаті розширення клінічного застосування поза рамками клінічних випробувань (7Напад 2015).
Ї0О009| Таким чином, завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів ВТК з іншим характером зв'язування, зокрема, до оборотних інгібіторів. Додатково, завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів ВТК з високою селективністю щодо інгібування ВТК відносно інгібування ЕСЕНВ й ІТК. 00101 Крім того, завданням деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення нових засобів для лікування раку. Зокрема, завданням деяких варіантів реалізації даного (610) винаходу є забезпечення сполук, що мають активність, порівняну з активністю існуючих засобів лікування раку, але, що також мають ефективність проти мутацій. Один із аспектів даного винаходу спрямованний на одержання інгібіторів, ефективних проти мутацій С481.
Ї0011| Завданням деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення сполук, які демонструють більше низьку цитотоксичність, ніж сполуки, відомі з рівня техніки й існуючі терапевтичні засоби.
ЇО012| Іншим завданням деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення зручного фармакокінетичного профілю та підходящого періоду дії після введення. Ще одним завданням деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення сполук, у яких метаболізовані фрагменти або фрагменти лікарського засобу після усмоктування належать до категорії СВА5 (які вважаються загалом безпечними).
ІОО13)| Деякі з варіантів реалізації даного винаходу вирішують деякі або всі з описаних вище завдань.
Стисле викладення розкриття 0014 Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, що розкриті нижче. Крім того, згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, здатні інгібувати тирозинкіназу Брутона (ВТК) і застосування даних сполук в інгібуванні ВТК. Згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування станів, модульованних кіназою ВТК.
Ї0015| У першому аспекті винаходу запропонована сполука, згідно з формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль:
НО
(свв - . во ра й до чрший
Іл КУ т з к (З де
А являє собою кільце, вибране із заміщених або незаміщених: фенілу, піридину, піридазину, піримідину або піразину, причому, якщо А є заміщеним, він містить від 1 до 4 В";
В' являє групу, вибрану з: С:-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в алкокси, Сг-в алкілового ефіру, -Ф(О)ВУ, Сз-о карбоциклічної групи, 3-10 - членної гетероциклічної групи, С:-в алкілу, заміщеного
Сз-о карбоциклічною групою, і Сі-в алкілу, заміщеного 3-10 - членною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп може бути незаміщеною або містити від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сз-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сг-4 алкілового ефіру, -ОВУ, -
МАСАВ, -СМ, -0, -ОС(О)В8Я, -С(0)Н8Я, -С(0ОВЯ, -МААС(ОВВ, -С(О)МАМАВ, -МАЛ5(О)2А8, - 0 5(О2МАВВ, бензоїлу, 5- або б-членного гетероциклоарилу, 3-6--ленного гетероциклоалкільного кільця, С1-4 алкілу, заміщеного групою -ОВА і С.і-4 алкокси, заміщеного групою -ОНЯ, або єдиний атом в В' містить два замісника з утворенням 3-6б-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця;
В2 являє групу, вибрану з: -ОН, галогену, Сз-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в алкокси, Сз-10 циклоалкілу, Св-о арилу, 3-10 - членної гетероциклічної групи, алкілу, заміщеного групою -ОНС,
Сів алкілу, заміщеного Сз-о карбоциклічною групою, алкілу, заміщеного 3-10 - членною гетероциклічною групою, і -«МВУВО;
ВЗ являє -С(О)МВЕНВУ, Св алкіл, заміщений -ОВ2, або С.-в галогеналкіл; да ії В? незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, Сз-є циклоалкілу й Сі-є алкілу, заміщеного групою -ОВН;
В? являє собою Н або С... алкіл;
ВУ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або 5- або б-ч-ленного гетероарильного кільця, причому, у випадку, коли НЯ заміщений, він містить від ї до 5 замісників, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ!, -МВ!ВУ, -СМ, Сч-вє алкілу,
Сів галогеналкілу й С.-є алкілу, заміщеного групою -ОВ/;
В' вибраний з: Н, галогену, С:і-є алкілу, Сі галогеналкілу, Сі алкокси й С':-в алкілу, заміщеного групою -ОВНИ; т являє собою 1 або 2;
В ї ВВ у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси, фенілу, бензилу або С.-« алкілу, заміщеного групою -ОВН;
ВУ, Ве, ВЕ ї ВЕ у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С:-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, незаміщеного Сз-о карбоциклічною групою, С:1-4 алкілу, заміщеного незаміщеною Сз-10 карбоциклічною групою, С..4 алкілу, заміщеного Сз-о карбоциклічною групою, заміщеною 1 або 2 групами В" або -ОВУ, і 3-10-членної гетероциклічної групи;
Ве, В! ї ВУ незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сз.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси й Сі.« алкілу, заміщеного групою -ОВНИ; і
В" вибраний з Н або С. алкілу.
Ї0016| В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин, феніл, заміщений 1-4 групами В", або піридин, заміщений 1-4 групами В".
Ї0017| У переважному варіанті А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин, незаміщений піридазин, незаміщений піримідин, незаміщений піразин, або феніл, заміщений 1 або 2 групами В". 0018) В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридил або феніл, заміщений 1-4 групами В" (необов'язково 1 або 2 групами В"). В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений 1-4 групами В". 0019) Зі структурної Формули (І) фахівцю зрозуміло, що група "А" заміщена двома групами, показаними нижче (і також необов'язково може бути заміщена 1-4 групами Кк. в що я- іє й х Ї м й - Я Ж з Е
Кк "М «М ВВ, - и ро
Н я 5.
В! і Що в
Ці дві групи можуть бути пара-замісниками на А. Інакше кажучи, ці дві групи можуть являти собою 1,4-замісники на А.
ІОО20І В одному з варіантів реалізації А може являти собою:
А? ре
А! да деб, 1 або 2 із А", Аг, А" і А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СВ". (00211 Відповідно, сполуки, згідно з формулою (І), можуть являти собою сполуки Формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ї
СК, -М я ре
Ан в ді М, в У А гло
Е ЕЕ й (в де, 1 або 2 із А", А2, А" і А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СВ". (00221 У варіантах реалізації 0 або 1 із А", Аг, А" і А» являють собою М, з решти А", А?, А" і А? 0 або 1 являють собою СВ", а інші являють собою СН. 0023) У варіантах реалізації А", А" ії Ах являють собою СН, і А? являє собою СВ", і Кк вибраний з фтору, метилу, метокси або -СН2гОН. У варіантах реалізації Аг, А" ії А» являють собою СН, і А" являє собою СЕ", і КЕ" вибраний з Н, фтору, метилу, метокси або -СН2ОН. У варіантах реалізації А", А" ї А» являють собою СН, і А? являє собою М. У варіантах реалізації Аг,
А! і А» являють собою СН, і А" являє собою М. У варіантах реалізації А" і А» являють собою СН, і
А? А" являють собою М. У варіантах реалізації А! і А» являють собою М, і А? і А" являють собою
СН. У варіантах реалізації А" і А? являють собою СН, і Аг і А» являють собою М. У варіантах реалізації А! і А? являють собою СН, і А" ії А» являють собою М.
00241 У варіантах реалізації А! і А» являють собою СН, і А? і А? являють собою СЕ", і КК вибраний з фтору, метилу, метокси або -СН2ОН. У варіантах реалізації А! і А? являють собою
СН, ї А? ії А? являють собою СЕ", і КЕ" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНг2ОН. У варіантах реалізації А? і А" являють собою СН, і А" і А» являють СК", і В" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СН2ОН. У варіантах реалізації А! і А" являють собою СН, і А? ії А» являють собою СЕ" і Е" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНгОН. 0025) Необов'язково, В" може бути вибраний з: Н, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є алкокси й Сі-6 алкілу, заміщеного групою -ОВ"М. У переважному варіанті ВЕ" можуть бути вибрані з: Н, фтору, метилу, метокси і -СНгОН. У переважному варіанті ЕК" являє собою Н. 0026) У варіантах реалізації А може бути вибраний з: ях ян манія ями чуже мая
Н рньли
Ж я ее. я ра Ж. ме. ра ко, я сл -Е чичшесианиешен де ни се - а М вен ша слулюїюх ях я міти ані а ри | С 4 у Ко А й Й й В: рей я м ВІ її й Я с З й хує й Б І Ю ших мес" зр Е7 зр зе зу -Е бли «би і й зи ана «тля зи ха яку учум Уж челах ни й ХК дб ї а А. ши нн ШО м и М МИ ШК - р М дк й - й. ех и У М М Хр Бе 1 Ї ши ану Ах кпк якій вати. 00271 У варіантах реалізації А може бути вибраний з: тр ї сухе Що ши «ле онлул
М ро ВК - сх і МЕ А Ї
Май й Вей пе а ан Ве й «Ди теку єм ие
ШІ щи п и ши ши ву ня - й и п й 19 ш С Її
І | не у | ко т т т р
ОО Ай І зле | Е : чия речи мех маля ех тр яомм т пух Т Т те ря яд кос в р я й тя я со 2 мк, я І З ре ни а ий С де : Си ї
І йо вл НО или Ме у бу т м те й вона зл Ї й и сам ключ ялне
МА
0028) У варіантах реалізації А може бути вибраний з: злі клю чи шк чих коло ий о ри о шен й не й й Ї нах і: ж Ї й М й Її я йо
С ши нин ши
АК лу ро й сх т ух ре т о Й г вен ни ля «ки ни її як г ххх т мк ше в М Е Кок бив и ие й оди з ше са
Її що щш Ї ІЙ
Не М 1 т реж ре о шкя й ка ху тк Е Е я Т жк х К ху у Е 1 5 дя пе но й ам Й 00291 У переважних варіантах реалізації, А вибраний з:
ра ко ех
ІООЗОЇ У варіантах реалізації НЯ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або б-членного гетероарильного кільця. У переважному варіанті КУ являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу або б-ч-ленного гетероарильного кільця, заміщеного 1 або 2 (переважно 1) метокси-групою (-ОМе). 0031) У варіантах реалізації КУ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу.
Ї0032| У переважному варіанті Вб являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу, причому Ве містить 1, 2 або З замісника, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ!, -СМ, Сі-є алкілу, Сі-ї галогеналкілу й Сі- алкілу, заміщеного групою -ОВ', причому необов'язково В! вибраний з: Н, метилу, етилу, -СЕз, -«СН»-ОВН ї -«СНаСНо-ОВН. У переважному варіанті В! являє собою Н або метил.
ЇООЗЗ| Виходячи із зображення структурної формули сполук згідно з даним винаходом фахівцю буде зрозуміло, що, А? приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(-0)-). Якщо Ве заміщений 1, 2 або З замісниками, НЯ заміщений карбонільною групою (яка з'єднує Нб з іншою частиною сполуки) і ще 1, 2 або З замісниками. У переважних варіантах реалізації один із замісників перебуває у положенні, сусідньому з -С(-0)-.
Інакше кажучи, один із замісників перебуває в орто-положенні щодо карбонільної групи (-С(-0)- ). У переважному варіанті той замісник із 1, 2 або З замісників, який перебуває на Ко в орто- положенні щодо карбонільної групи, являє собою.
Ї00О34| У варіантах реалізації Кб являє собою заміщений або незаміщений: феніл або піридил (у переважному варіанті - заміщений). В особливо переважних варіантах реалізації 5 являє собою заміщений феніл. 0035) У переважному варіанті НЄ містить 1, 2 або З замісника, незалежно у кожному випадку вибраних із: фтору, хлору, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, метилу, етилу, трифторметилу,
З0 трифторетилу або -ОСЕз. У варіантах реалізації БУ містить 1 або 2 замісника, незалежно у кожному випадку вибраних із: фтору, метокси або метилу. У переважному варіанті КУ містить 1 метокси-замісник або 2 замісника, які являють собою фтор і метокси.
ЇООЗ36| Особливо переважним замісником для Кб є метокси. Відповідно, у переважних варіантах реалізації КУ являє собою групу, вибрану з метокси-заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу.
Необов'язково, КУ являє собою групу, вибрану з метокси-заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу або піримідинілу.
ЇОО37| Особливо переважними замісниками для КУ є метокси і фтор. Відповідно, у переважних варіантах реалізації КУ являє собою групу, вибрану з фтор- і метокси-заміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу. Необов'язково, Б являє собою групу, вибрану з фтор- і метокси-заміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу або піримідинілу. 0038) ВУ може являти собою метоксифеніл або фторметоксифеніл. КУ може являти собою метоксифеніл. Для фахівця зрозуміло, що КУ приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(-0)-). Якщо КУ являє собою метоксифеніл, фенільна група в КУ заміщена карбонільною групою (яка з'єднує фенільне кільце з іншою частиною сполуки) і метокси-групою. У переважних варіантах реалізації, де КУ являє собою метоксифеніл, метокси-група являє собою замісник у положенні, сусідньому з -С(-0)-. Інакше кажучи, метокси-група являє замісник в орто- положенні щодо карбонільної групи (-С(-0)-)
Відповідно, в одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І), являють собою сполуки формул (Ша) і (ПІБ):
о оМе Її ОоМе (свв -к оз рн в" / ВОК в каш ія і х ; А бедю А що
Мк Вод й ь, т де ща М Яи-
М м
Й з М
В (пів) шк в) в
І0ОЗ9І Відповідно, у переважних варіантах реалізації КУ являє собою 2-метоксифен- 1-іл. 0040) 25 може являти собою фторметоксифеніл. Для фахівця зрозуміло, що КУ приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(-0)-).. У випадках, коли 5 являє собою фторметоксифеніл, фенільна група в КУ заміщена карбонільною групою (яка з'єднує фенільне кільце з іншою частиною сполуки), фторвмісною групою та метокси-групою. У переважних варіантах реалізації, де БУ являє собою фторметоксифеніл, метокси-група являє собою замісник у положенні, сусідньому з -С(-0)-, а фторвмісна група являє собою замісник напроти метокси-групи. Інакше кажучи, метокси-група являє собою замісник в орто-положенні відносно карбонільної групи (-С(-0)-), а фторвмісна група приєднана у пере-положенні щодо метокси-групи. Відповідно, в одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І), являють собою сполуки формул (Пс) ї (Ша): о Оме Ї ОМме пече А ря (Свв - зх
СКЛ нм роз ри пот ї и і : х НУ і 2 М З В і ро ї КОС р Ще Кк ш- хи й Ада гл о В ке Е
ГИ Е х осуд ваним -
М її М еЕ це й Б ІНВ ди 00411 Відповідно, у переважних варіантах реалізації КУ являє собою 5-фтор-2-метоксифен- 1-іл. 00421 У варіантах реалізації КУ являє собою 2-метоксифен-1-іл або 5-фтор-2-метоксифен-1- іл. 0043) А? може являти собою Н або метил. У переважному варіанті КЕ? являє собою Н. 0044) Ва і В? можуть бути незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сі-в алкілу, Сз-6 циклоалкілу й Сі-є алкілу, заміщеного групою -ОВМ. Необов'язково, Ка і В? можуть бути незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, метилу, етилу, циклопропілу або -СНгОН.
Необов'язково, 72 являє собою Н, і 2? може бути вибраний з: Н, метилу, етилу, циклопропілу або -СНгОН. Необов'язково, К72 являє собою Н, і В"? вибраний з: Н, метилу або -СНгОН. У переважному варіанті К72 являє собою Н, і ЕЕ"? являє собою Н. 00451 У варіантах реалізації т являє собою 1. 0046) У варіантах реалізації т являє собою 1, і Ва і КК» являють собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, Ба і КК являють собою Н, і КЕ являє собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, Ка і В"? являють собою Н, ЕКЗ являє собою Н, і У являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл. У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і В"? являють собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і Б» являють собою Н, Е5 являє собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним КЕ". У варіантах реалізації т являє собою 1, а і 2? являють собою Н, Е:5 являє собою Н, БУ являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". В" можуть бути вибрані з: фтору, метилу, метокси і -СНгОН. 00471 У варіантах реалізації т являє собою 1, і ла і К5 являють собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, Ба і КК являють собою Н, і КЕ являє собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, Ка і В"? являють собою Н, КЗ являє собою Н, і РУ являє собою метоксифеніл. У варіантах реалізації т являє собою 1, ла і Кл являють собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і В» являють собою Н, Р: являє собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним В". У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і В» являють собою Н,
АВ? являє собою Н, КУ являє собою метоксифеніл, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним В". АВ" можуть бути вибрані з: фтору, метилу, метокси і -СНгОН. 0048) У варіантах реалізації БЕЗ являє -С(О)МАЕВУ. У переважному варіанті БЕЗ являє -
С(О)МНМе або -С(О)МН». 00491 У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки
Формули (ІМ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Її а (ве слххм М о що
ЕезЕкі. ИЙ Ні що ккд пий М
Кк "м
Ку
ЇОО5О| У варіантах реалізації НВ? являє групу, вибрану з: галогену, Сі-в алкілу, С1-8 галогеналкілу і -МАУАОЮ. У переважному варіанті В2 являє СІ, СНЕ», СЕз, МНг, МНРИ, МНМе, МНЕЇ і МНЕРу. 0051 У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Іма), (ІМ), (Імс) або (Іма) або їх фармацевтично прийнятні солі: о і о (ве --М Тв у що и ни ЧИЯ мн Ши ЧИ ен Я--
МД х бюст М водсвр М
Вк т КУМ М в (ма в (мо)
Ге) ОмМе
С о Оме ; (св р, Ак
ЖЕ й й н ! щі Кіз ря ри й От ки а водою ОМ
М М в ПУ) В пуф 00521 У додаткових або альтернативних варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ІМе) або (ІМ) або їх фармацевтично прийнятні солі: (В; ОоМе
ЛІ 0 оМе пек ля А Н | Й. по й я ту Ше вед МК Ж вин веУВИМ-А-Х А й Ї й нн Г н- ше ях Е я М ово, ЯМ вором-, М Е
М М в (ме) в цм
ІЇОО53) В одному з варіантів реалізації НС і ВО у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, Сч1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, незаміщеної Сз-о карбоциклічної групи (необов'язково Сз-6 карбоциклічної групи або фенілу), 3-10 - членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6 - членної гетероциклічної групи). У переважному варіанті В: і ВО незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек- бутилу. Наприклад, ВО являє собою Н і ВО вибраний з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу. 0054) В одному з варіантів реалізації ВУ і ВО у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, Сч1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, незаміщеної Сз-о карбоциклічної групи (необов'язково Сз-6 карбоциклічної групи), 3-10 - членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6 - членної гетероциклічної групи). У переважному варіанті ВУ і ВО незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу. Особливо переважні варіанти реалізації КС і 2? являють собою Н.
ЇОО55) У варіантах реалізації ВЕ і ВР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.ч-4 алкілу,
Сі. галогеналкілу, незаміщеної Сз-о карбоциклічної групи (необов'язково Сз-є карбоциклічної групи), 3-10 - членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6 - членної гетероциклічної групи).
У варіантах реалізації ВЕ і В у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С:.4 алкілу, (у переважному варіанті ВЕ і В" у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу й етилу). У варіантах реалізації ВЕ і В являють собою Н.
ІОО56) У варіантах реалізації ВС, ВР, ВЕ і В являють собою Н.
Ї0О0О57| У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ма) і (МБ) або їх фармацевтично прийнятні солі: о вевим -к Кк ВН дн
Ян т
Я і й ном зм ном "м «
Я гав) Ов 0058) В: являє групу, вибрану з: -ОН, галогену, С.і-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в алкокси,
Сз-ло циклоалкілу, Св-о арилу, 3-10 - членної гетероциклічної групи, С:і-в алкілу, заміщеного групою -ОНВ, С.-в алкілу, заміщеного Сз-о карбоциклічною групою, С.-в алкілу, заміщеного 3-10 - членною гетероциклічною групою та -МВУНО, 0059) У варіантах реалізації В? являє групу, вибрану з: галогену, Сі-в алкілу або -МВУРО, причому В: і В? у кожному випадку незалежно вибрані з: Н або С. алкілу.
ІОО60) У варіантах реалізації В? являє групу, вибрану з: фтору, метилу, етилу, циклопропілу, трифторметилу, дифторметилу, морфолінілу, -СНг2ОН і -МАВУВАЄ, причому ВУ ї В? у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу. 0061 У переважному варіанті К2 являє собою МНе або Ме. 0062) У варіантах реалізації КЗ являє -С(О)МАЕВР, Сі алкіл, заміщений -ОВО або С|і-6 галогеналкіл, при цьому необов'язково Ре і В" у кожному випадку незалежно вибрані з: Н або С-- 4 алкіл "у переважному варіанті БЕ ї В" у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу й етилу, і ВУ вибраний з: Н або С.-4 алкілу).
ІОО63І У варіантах реалізації один із РЕ і Б" являє собою Н, а інший вибраний з 00644 У варіантах реалізації ЕЗ являє -С(О)МН», -«С(О)МНМе, -«СНг2ОН, СН(ОН)Сн», -СЕз або -
СНЕ.». 0065) У переважному варіанті КЗ являє -С(О)МН».
Ї0ОО66б) У варіантах реалізації Кг являє собою МН» або Ме, і КЗ являє собою -С(О)МН». В особливо переважному варіанті реалізації К? являє собою МН», і ЕЗ являє собою -С(О)МН». 0067) У варіантах реалізації т являє собою 1, Ка ї БЕ"? являють собою Н, і К2 являє собою
МН», ії КЗ являє собою -С(О)МН». У варіантах реалізації т являє собою 1, ла і В являють собою Н, К? являє собою Н, і К? являє собою МН», і КЗ являє собою -С(О)МН». У варіантах реалізації т являє собою 1, Ка і Кл? являють собою Н, К5 являє собою Н, Б являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл, К? являє собою МНег, і КЗ являє собою -С(О)МН». У варіантах реалізації т являє собою 1, К"2 і Б"? являють собою Н, Е5 являє собою Н, КУ являє собою метоксифеніл, К2 являє собою МН», і ЕЗ являє собою -С(О)МН».
ЇОО68) А! являє групу, вибрану з: С:-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сг-в алкілового ефіру, -
С(О)ВУ, Сз-о карбоциклічної групи, 3-10 - членної гетероциклічної групи, С.-в алкілу, заміщеного
Сз-о карбоциклічною групою, і Сі-в алкілу, заміщеного 3-10 - членною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сі-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сг. алкілового ефіру, -ОВА, -СМ, -0О, -
С(ФОНВя, -С(О)МАЯВВ, 3-6-ч-ленного гетероциклоалкільного кільця, Сі-4 алкілу, заміщеного групою -ОНА, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -ОВА; причому В і ВВ незалежно вибрані з: Н, С.г алкілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси, бензилу або С..« алкілу, заміщеного групою -ОВН. 0069) В! являє групу, вибрану з: С:-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сг-в алкілового ефіру, -
С(О)ВУ, Сз-іо карбоциклічної групи, 3-10 - членної гетероциклічної групи, С:-в алкілу, заміщеного
Сз-о карбоциклічною групою й Сі-в алкілу, заміщеного 3-10 - членною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сг. алкілового ефіру, -ОВА, -СМ, -О, -
С(ООРАУ, С.г алкілу, заміщеного групою -ОВУ, С.-4 алкокси, заміщеного групою -ОВА; причому НА вибраний з: Н, Сі-4 алкілу, С1і-4 галогеналкілу, бензилу або Сі-4 алкілу, заміщеного групою -ОВУ. 0070) А! являє групу, вибрану з: С:і-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкілового ефіру, -
С(О)ВХ, Сз-ло циклоалкілу (переважно Сз-є циклоалкілу), Све-о арилу (переважно фенілу або інданілу), 3-10-членного гетероциклоалкілу (необов'язково 3-б-членного), З - 10-членного гетероарилу (необов'язково З - б-членного, наприклад, 5- або б-членного), Сі- алкілу, заміщеного Сз-ло циклоалкілом (переважно Сзє циклоалкілом), Сі алкілу, заміщеного Св-1о арилом (переважно фенілом), Сі-є алкілу, заміщеного 3- - 10-ч-ленним гетероциклоалкілом (необов'язково 3- - б-членним), і Сі алкілу, заміщеного 3- - - 10-членним гетероарилом (необов'язково 3- - б--ленним, наприклад, 5- або б-членним), причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-4 алкілу, Сч1-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сг алкілового ефіру, -ОВ», -СМ, -0, -С(О0)ОВ», -С(О)МАВВ, 3-6- членного гетероциклоалкільного кільця, С:і-4 алкілу, заміщеного групою -ОВЯ, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -ОВУ, де ВА вибраний з: Н, Сч.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, бензилу або С.-4 алкілу, заміщеного групою -ОВН. 00711 У варіантах реалізації В" вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо- пропілу, пропілу, сгексилу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, трифторпропілу, трифторбутилу, дифторпропілу, хлорпропілу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, інданілу, біциклоїЇ3.1.0)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу, піперидинілу, фенілу, піридилу, тіазолілу,
С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, Сі-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, С:і-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, С:-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, Сі-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом, Сі-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклопентилом, С:і-я алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетрагідропіранілом, Сі-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піролідинілом, Сч1-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піридинілом, С:-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного фенілом, С:і-з алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетрагідрофураном, і С:-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклопропілом. 00721 У варіантах реалізації В" вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо- пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біцикло/3.1.О)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, Сі-яв алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:і-з алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, С':-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, С:і-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, і Сі-з алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом.
Ї0073| У переважному варіанті В' містить від 1 до 5 замісників (необов'язково від 1 до 4), вибраних із: галогену, С:-4« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 алкокси, Сг. алкілового ефіру, -ОНА, -
СМ, -0, -б(0)0ОНА, -С(О)МАМАВ, 5- або б-членного гетероарилу, 3-6б-членного гетероциклоалкільного кільця, С:і-4 алкілу, заміщеного групою -ОВ»М, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -ОНЯ, або єдиний атом в В' містить два замісника з утворенням 3-6б-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця. 0074) У варіантах реалізації В" містить від 1 до 4 замісників, вибраних із: -ОН, -О, -ОМе, -
СМ, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп, -СО2Н, -СО2Ме, -СОБКЇ, - С()МН, -СФ(О)МНМе, -С(О)ММе», -С(О)МНОМе, піридинілу, піролідинілу, оксетанілу, тетрагідропіранілу або тетрагідрофуранілу, або єдиний атом в Н' містить два замісника з утворенням оксирану або оксетану. 0075) Необов'язково, В!" містить від 1 до 5 замісників (необов'язково від 1 до 3), вибраних із: галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 алюкокси, Сг алкілового ефіру, -ОВА, -СМ, -0, -
С(ОЮВАХ, Сі.4 алкілу, заміщеного групою -ОНАМ, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -ОНА. У варіантах реалізації В" містить від 1 до З замісників, вибраних із: -ОН, -О, -ОМе, -СМ, метилу,
СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СО»БКЇїЇ. 0076) У варіантах реалізації В" вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо- пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біциклоЇ3.1.О)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, Сі-яв алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:і-з алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, С':-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, С:і-в алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, і Сі-з алкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом, де ЕВ!" містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: -ОН, -О, -ОМе, -СМ, метилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СОЕЇ.
Ї0077| У варіантах реалізації В" містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: метилу, етилу, ізо- пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, причому В" містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: -ОН, -О, -ОМе, -СМ, метилу, СЕз, Сі, Е, -ОВп або -СО»БЕЇ. 0078) А! можуть бути вибрані з: учух сля мн лад «их ялини ел ки
Е м Мой і
Ки Н мч шо «или «о шк нт ше м а о п то и с о о М соя НИХ що що ще Си Ї сок он но и р в а | моя ме Ж
Й ТТ реа в--О ха но м- Ше
Би ї ! і сил і хикїкеме яке й НИ Н З
Ще | Й й бдх Й ня що у г ї ле ; я в яд - й соди х. 3 | Й т рак су су вору З Ї с ! а Шк у / 4
А те ї ше Яку «7 М
ОЗ В пд ; А п и ах в ер Е фо рр НІ х Я ї тут т ра Е | злих й; чі
М і: / х й 7, Е о в: Км вк Н ОО Ме пи а СД шен о Щ що й ; і і ;
НО -М у вх чани в М х НЯ Е ш- с ся А ж- В АК у ; в- м ле їн ши и ;
І «ек Ї і 7 Е МЕ ї /
БА сере що ; М роя А І: ще у й
Е -х В; и їх | й ям х іч го ит І ц шк Бех / ! й дет МВ А, 7 Її" шечя і ай : ЩУ Н те Е
Чун ще -8 Ї | ! В т їх ; і ; щи з В В В идм. ;
З Й Я сн Я Н НІ запл Ома со с
КЕ і й Шо
Ко те ; і Ме ше «лм Й й
Е ще з КЕ. ря : пихи н г ї і Е т зм Е. : й пика - й й не Сл
М х 7 Е шт я Е | - т у ке я ; ще ' - Ок ше с ! і р д : гумі "М шк ц : г І ; Е х р А схем й ще що
КЕ 1 ГИ де 1 М 7 «У МН ці
Е-и ни І г» шо ще : каш Кі пхеуч р щі с , | : Е я реч Е, ! т щі І й ше ЩІ | | ву» Е | ож ра
І КЕ м о і З Е рих Е | ше і М щ і ; : йо Е Кот, КЕ вк М ГК : ' зо и Й щ-й Й х сп Іза чу м (ЩІ Н : Е кох с «уч Й що М : | - с ря ї кл ж в У кот Н г ту ре | хи Й ЧИ: М щ ! В Ї ік: ра Н жали соту вч ре І ! й - шк Ї мА ї ОЗ т в І | й ча й р | снелх ле у - й е ; . й Я
Є о Я чав АЖ Ї ! Н Ма ря ! 2 ї НІ Зедо 3 |! що ше є о М ще щ І : р о М М М З с - ре М : | а й і | а ії Й і і ь й -й м ей у. У
МНОМме НО СБ. у Ме щи ще щ ГІ Як кн дл З ко : що спи КЕ
Н й г в ура Е ких ; : : Н -- У ее Що Ку йо І ; Н Е пт ше ет : я ТО, - тини Е Н ї т і сла с я З ре Ї | Ї ння й й - я І ї з м дах ї оч У ї ик Ь ї 7 дж х. Я і ччх Й Го: о Ка! А Н і й Е хі р ра ЕСЕ ман ит шт дих З Н -- іх ! І -7 с нак я ! : з шт і зане С З с й о
А ве : Н АК т й ще ої і Ше м - Е ЩІ ! т тя З що 7 ся їЯ й о Я кт : й я і т ут Я Н
Е р ду Н ше й ин 7 о іх КЕ ря і | - ЕЙ їй о ва х Н о мой
Ки
Б сита схле «пли вт ї ї С мтпх ; : ї Е ї Н КЕ я тя тот оз мини дит тя ! у : У 7 ї І: щі я Н ! ! і ра ЧИН Я Ї и и в. щей - - х у ! он ре золко - вся : ще у ще У. В ат І) нюх я. я й чу
Ї З мо ї «им чат ї 3 ї ї х 3 Н к ї кб, я, | і ний, стол І ї ки а ни Не : Кк ї
Є з ї ) рт у и я жо т до й ; ; і М і ЕН гою не ки г, і Ї НЕ -щ і том ел НО се 0001 -ї (Фе Ко. З ле (щі Н но Й ли ет «йелькх я хе х й мч лити ник ! З ! шея спи Ї ї І |; пах : шах І б У, , 3 ж Е «3
Мк оо ржт коса НЕ В ! ко пе
Н х о) о Й ШЕ, ХМ й у її Що п й еея
ОО. Мн 7 с. ) і Н ССС» ; в -й ше і Н й Ка вчи
ДН т У ран пре р дит т ЩЕ
Ме Е : сш ОВн
Мем зак ай «п скит я ; З І
І : Н «пи Є пухичнй - : ях яю пет, 3 ї ї чан ра 7 вч б -7 у В Ки 3 ка і г Зої : Й 7 : Н ХЕ я у і 3 ни А роти Тя - 00 ще ях 5; і І у Н В І й Ї ме же іс ДИН Я Ше і й їх,
М Як х р ГК СМ 5 й их "он и
І ЕК мал мих яти щі Й свв пит -е че | «пика пехецх 3 дет 2-х і В нин ч Г мА є я й их лу Ех г ! І НЕ ШИ: ї яд М яю Ка я у і
Н г" Ст дя ле чо Є й ти Е ОН 4 сь уч НІ о он
МО ник ще : -« тло голи КО зем к Н Н ! Н Н я Н й Н кл и ач ХК Кі Ж не 7 і щ птн тя рос у, ! : : і 3 Ї І ця май века вен меха с Ї ї : пом ШИ: 1 Моа"
Ї0О0О79| Е! може бути вибраний з: ми лм з вана
Н Н клю Н
А і плих | Їж для
Ша Ша а ля А щи я а ; р шк ше Я і
І : х Я ї і З - Е : У ї я р з Ї яю ке ХУ Е - і 7 ше Хатні -тт бе ру меч х Н ее - У ан ' мм вая іній з і ла ї Он Ве ї З | і Ї і їх ще 1 р щ ра -ч й Ї м ли, сля Її Я с 7 й ї Ср : їй пон дит х ї 3 7 у : М Те поь я х ї х і з А і Зі ел дхювля І ва Що лює Понанн у-- ев р "СЕ. ! Я ;
Ще т СЕ. ша Ящик і і ; ок й 5 но су во ий шен мані нан ях ем ! | слух се ! в ря ой, Е З злолчече Н АК т, конт рреае и Н і : шт ! у їй я | | | с ті ре В бо- Я ! І осв. | не
ОМе Е т СЕЗ хо і оВп
КМ ее «али зи мілкі
І ! | і ал : зари сети х ; ! | х Н ! : Ме. с ше - Ме реа ш-щн АТ і с
Ко А з ке Ку ; її СМ / рі КЯ Я ту шо
С лях | КЕ мий есть ііай ле на - Ме т З Н « З У Н я сли очи опе г
СИ МН я . От нище ши рі вай Шо т в р йо й сі -- Ї ія
ССьЬКї Е
ЇОО80О| У варіантах реалізації В' вибраний із заміщених або незаміщених: Сз-0о карбоциклічної групи, причому якщо ЕВ"! заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сі-4 алкілу або -ОВ", причому В вибраний з Н або С. алкілу. 0081) У варіантах реалізації А" вибраний із заміщених або незаміщених: Сз-є циклоалкілу або фенілу, причому якщо В' заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену,
С. .а« алкілу або -ОВ", причому В» вибраний з Н або С. алкілу.
І0082| У переважних варіантах реалізації А" вибраний із заміщених або незаміщених: циклогексилу, фенілу, циклобутилу, циклопентилу, біцикло|3.1.0)гексилу, піперидинілу, піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, дифторізопропілу, трифторізопропілу, (циклопропіл)етилу або (тетрагідропіраніл)етилу. Відповідно, К! може бути вибраний з: зл мит лікер
УА и ей -Е вшоне я ша у ях ї сон он мінні м
У і ж ща р - с
СО. і її - 7 м им май вай й з р 4 Я . чо і | і ри У Я Шк
Е Он кед снктрнкю плянрння ни ши в-уТ Е-ЮТ ТЯ Туз шин си МН Зв - МН н
Аа А АХ пт су
Н Н ї З ; ! ХХ т зол то 7 - я сунчдктнвч мер тр
НО з Б я
Ез с й тя и
ЇОО83| У переважних варіантах реалізації АВ" вибраний із заміщених або незаміщених: циклогексилу, фенілу, циклобутилу, циклопентилу або біцикло|3.1.0)гексилу. У переважному варіанті В! можуть бути вибрані з:
А А. мч Ж
От От ОО Її я се со ї У Н он он зе ЧЕ Що 0» 6 5 - шхй Жж- х ї у зд м мк р ва я - о ; Ж й і | і ях хх ди
Е СН
Ї0084| У переважних варіантах реалізації АВ" вибраний із заміщених або незаміщених: піперидинілу, піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, дифторізопропілу, трифторізопропілу, (циклопропіл)етилу або (тетрагідропіраніл)етилу. Відповідно, КЕ" можуть бути вибрані з:
кед снцякь пдяряння ни ши в-уТ Е-ЮТ ТЯ Туз шин нн ну МН З -МН н
Аа А АХ г я г Ше ка й
Н Н і 7 ; ! ХХ т зол то 7 - я т тр ле я мая ще й ща тут,
НО з Б я менше и 0085) В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Міа) і (МІБ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
МеО - Мей о х о у ді й д сш чи нн Ми пшюй М у ко А
ЯМ Ми ем Мох рве ин т ВО-й я і ї С х мн ИН ще ие обюЕкк. й і ря що вх НИ Й у я іже га М о Може к іже М. У Ден ни я-Ф
Ж ов й рен М дек М
М м й сла) Кк (МІЮ)
І0086| В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Міс) і (МІЯ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
МеО - Мей о х о у м Ян г шк
Кована їх нн ра і ян А и ВИ м лк гли ШИ ах і вх ! еЕЮУЕК й х -- В КЕ вювну. й х є Е хна М шу МА Я ре ни я-Ф
ЯК в й реє УМ ана
М м і Є шк в ле Кк сла
І0087| В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Міа) і (МБ), або їх фармацевтично прийнятні солі:
їх Ме о мес 3 і у у ре Її кто рин н пав руш і н Єекжію
ТІ й Й хх г Кай ще
ЕЕ ля Х Ма Е щ- ЛЕ х у;
Е шу х КІ їж Кон гЯ й
ЧА ту КУКА Устя р-н у -ї шк НИ ші: Мине
Що М
Ії 1 ги В , й в ди
Кк лів Кк (уні
І0088| В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Міс) і (Ма) або їх фармацевтично прийнятні солі: о Ме о Мессі у і, х і; ост а пох
МЖК маш, НИ нн -Ж рин Шо о ОА у Го М у п дл Е сн і в 72 х Ше Е
Ерос У ие Е тя НН у й
КМ» х фен й вед М-- х, Шен й рн у -ї з В Я вореме водою,
Що М
Ії 1 в! І , їх щк . ліс СНО) 0089) В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (МПа) і (МППБ) або їх фармацевтично прийнятні солі: їх Ме о мес 3 і у
М оте а пк рин н пав руш і н Єекжію
ТІ й Й хх г Кай ще
ЕЕ ля Х Ма Е щ- ЛЕ х у;
Е шу х КІ їж Кон гЯ й
ЧА ту КУКА Устя рн у -ї чну Я
Нам Ек МИ е Що КУ М 1 1 що | г3ї дор і. Яна Кк с/в)
Ї0090| В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (МІПІс) ї (МІП) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ме Мей о х о х
М ех Що ян х І киш ї он ше ЩА. ан НИ рн ШИ. шо Б -- вх , ох і
ЖЕ х ку. т с 4; У х Е ре І Х Ка -К Е іа СИНИ хх й ем - х Денний и КМ. х оМшнує в х. д- ; й / М, В 7 й І:
Нам, ж НИ я т М Я М
ІЗ - ї що й
Кк САНе Кк (УНК) 0091 В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ІХа) і (ІХБЬ), або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ме Мен о х о х
Мои ХО
ХК «с пу Женя ТА рай х Я им іх й ри Х но рожа й н шо
НьМ -ф« Ух й те їН М - сш р
М я - я, й Є -, У-Ф п х Кн Я М ом М а ОМ
Но м ньом м
Кк йха) в их
І0092| В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ІХо) і (ІХа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ме Ме о х о х
М мак Можу речи Й М р ра Ки М ри а -- ран н -ш-3 ве Кк, Ь в с у ь
НьМ -« Ух й те їН М - ре р
К 7 з х. к т -, У-Ф м ЕЕ м х ом М яри ОМ
Но м НьМ м я хе в пха
Ї0093| Для сполук формул (Міа), (МПа), (МІШа), (ІХа), (Міс), (МІс), (МІПс) ї (ІХс) В' може відповідати визначенню, даному в будь-якій іншій частині даного тексту, у переважному варіанті
В' може бути вибраний з: Н, фтору, метилу, метокси і -СНгОН. (0094) В особливо переважному варіанті реалізації винаходу Б' являє собою КИ ВУ,
Відповідно, сполука, згідно з формулою (І) може являти собою сполуку Формули (Х) або її фармацевтично прийнятну сіль: о пох --М то ре є; м : З
З 7 ке
Ко А й х 2 ни -ї У
Кк Кк !
ДА див о де В'ЯЄ вибраний з Сі алкілу або Сі галогеналкіл, і В'ЇЄ вибраний з незаміщеного Сі1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 алкілу, заміщеного групою ОН, Сі. алкілу, заміщеного групою
ОМе, 5- або б-членного гетероарильного, 3- - б--ленного гетероциклоалкільного кільця, фенілу або Сз-о карбоциклічної групи (такої як 3- - 10--ленне циклоалкільне кільце); за умови, що якщо
В'я являє собою Сг алкіл, то В'В не є незаміщеним С:-4 алкілом. 0095) У переважному варіанті В"» вибраний з метилу, дифторметилу або трифторметилу, і
В'В вибраний з метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, дифторметилу, трифторетилу, -СНгОН, -СНаСН».ОН, -СН».ОМе, піролідинілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, фенілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; за умови, що якщо В'Х не є метилом, то В'В не є метилом, етилом або пропілом. У варіантах реалізації ВА являє собою трифторметил.
ІО096)| У переважному варіанті В"" вибраний з метилу або трифторметилу, і В'Є вибраний з метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, дифторметилу, трифторетилу, -СНгОН, -СНгОМе,
піролідинілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, фенілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; за умови, що, якщо В'Я не є метилом, то В'В не є метилом, етилом або пропілом. У варіантах реалізації Б'Є являє собою трифторметил.
Ї0097| Сполуки, згідно з формулою (І), можуть являти собою сполуки Формули (ІЇ) або їх фармацевтично прийнятні солі: о ве -М ве
У ЕЙ ке
А се Я ро їх 3 в, А к-т
Я хх де рек я Б е м
ВА див ЇХ) деб0,Табог в А", А?, А" і А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СЕ". 0098) В одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І) являють собою сполуки формул (ХіІа), (ХІІБ), (Хе) ії (ХП): о оме о 0 оМе
Е І герзбаручюх А. р кни М пом и до Й Во на р А КА ще Ко ся м А - Й А, да
ГУ К спи ді як х А ван М я-
М ох : черв ех, пі
В див (Хна! М іхНв
Щ і
ЗА ц о ооме Ов о оМе дви Ж А вла, сен М ши я
Кч я: А т А і ! ді : н- ї «3 у Я 7 х ях Е КО дпшдй Й в М Кн е з у З
І дит, М
В дів Се Й (хна) і вв 0099 У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ХШа), (ХПІБ), (ХПс), (ХП), (ХШе) або (ХІЖ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Її : о о 000 бу МТ о п де пд гХ х й ше їй ри х вм д веВМ-х до - У-ї я | 1 Я і м вовом-х, УМ водем-т, А й У М т М ! :
АХ НИК зв А ЯН діа "дів їХНаї діт д'в ЕХ)
Ї ОМе а ОоМе де гезЕв яти шу її і : (свя М за А А вузЕн р Й й | й пов ря ри ше а ев МАХ А й ВИМ, г М шк з-Кф д-фе Ме дом А: пеЕдсюя че М ворс, М" М дід оц зд ГАЩВЕ дія туз В (а Ї в у «в у 7 че Кк о ОМе (6) ОМе дер 0004 и і і "нини не ШИ о щи
БЕ -К А ди веВМ т А М ї ! в Кадя Н х й миня
Ск : ве Мк
НЯ а Е й М Н ті ей з ї тки ї водем, - вовем ОМ Е я Я
Ї о Ї длдик рий» Це) зі СЖНН, дій ше ЕХ і г АЛ і Ким і
В ко 00100) В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Хіма), (ХІМ), (ХІМс) і (ХІМа) або їх фармацевтично прийнятні солі: . МеО ме) о у (о; у
Можу, Що их я у ринки у и о че - кА ин НО-й и ІНШ я х о и ях ех в Ех
ЗЕ БІЙ Е ка зезЕві СУ І й з ше Я 0оущи я о кт й 7 пі гл я в їх Шк п их КЕ ах вити (ХІМ, ву (хлЯХ
ТА Ме ЗА вів ен і ї С Я
У ян Щ ра
Анни ми
М У цк ще х М ра Шо у т Аж ЯМ Мих и НО -ж ри НЯ
Едем у т БК Яя Її ра
Кк ГКУ М хо ти К Кк М Ко лити
Е ра х я 7 й я і Гу й М ди да М тм шк:
ВА дів (ХІМе) Вед Сама)
00101) В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Хма), (ХМ), (ХМс) і (ХМа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ме Мей о у іо) у г ран На стос се щі не КА я-- І. р й й р й й о вх ох пак г Х шк д/ тек я х й
ВЕВ'МА-Я Ушняй І БМ й кн -. Щ р - х вч с-х й є КУ все Сни «ДИ бросСю- М
ВУК-М М БУК-М м
К' дів (хУВі щі "дів ЇЖУ - Мей Мао
Ин й у ра Шо Й і ри НО. - я й н Ми ден М Мн ах З ох 3
Меч що х Мр - Е ле я Х р; Е вм но Ясен в влв'м я Уше- Кк ща ких щи ще ді г; ля
НІ М. х т хх
Та; С я й М В с т, У М
КУМ ІТ вовою м
І
ДАТ - дів ХМ В для дв і ХУ 001021 В сполуках формул (Хма), (ХМБ), (Хмс) і (ХМа) КУ ї КО можуть являти собою Н. В сполуках формул (Хма), (ХМ), (Хмс) і (ХМма) Ре і Е" можуть являти собою Н. В сполуках формул (Хма), (ХМ), (Хм) і (ХМа) в ії Е? можуть являти собою Н, і РЕ і ВЕ" можуть являти собою Н. 00103) В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Хма), (ХМ), (ХМс) і (ХМа) або їх фармацевтично прийнятні солі: о ОМе о ОоМе нм З слини ПИТ З
А Во ( ро АК ОО
КО а учи - п АХ А п | у А х ТЕ де х ТОД -х з-фК й і ГУ. дату й в вон М
М (СЛ 7 М (ХВ)
Я дів ? Оме А" дав о оМме (Свв зх - ях і т й Ше ше ди М - Й З
А - в? У - А - ке я шо й ді | У 4 Ї ді | к 4 і р х -. А Е в у що ке є
Кч ря де ко. ри до
Ж Де вай ве им "м ц Смс) М н ма
Б і
ВА ВАТ ов пед 001041 У варіантах реалізації сполук Формули (ХМіа), (ХМІБ), (ХМІС) ї (ХМІЯ) А", Аг, А" Її А» являють собою СН, або А", А" і А» являють собою СН, і Аг являє собою СН, або Аг, А" і до являють собою СН, і А" являє собою СЕ. 00105) У варіантах реалізації сполук Формули (ХМіа), (ХМІБ), (ХМІс) і (ХМІа) В? являє -МАУВ? і ВЗ являє -Ф(О)МВЕВУ. Необов'язково, В: і В? являють собою Н, ВЕ і В" являють собою Н.
00106) Споріднена група сполук, представлена формулою (Х), тобто, де К! являє собою -
СНА' В", є активною спорідненою групою.
І00107| Переважні сполуки згідно з даним винаходом включають: о, Мих о, Ка Я р - ад я че, ---МН Ка р р ще ча ри; уки денні м шк зе я, лег
С й я Е и І зе 3 ях х ме мн. й хх 0 Ме Ммьс МмнЄ З ня х Ж й шій й У пе я
Н т тИЗ дея дн ретнееннй по еня Мднннй о ча о Я -ї пох ОМ
Дом на М на, М м ши г Й 2 ЩЕ
Нім М ї 1 ня ра З ев
Є з у " :
Я г І;
Ен --р о моля б х й т х х мана о як то а а и ем МН ма
Ка Кк. га дні еннк щі Ж ях жду рівно й І ні коливань ях Мей ра Мей у 4
МН МнаєЄ 00 чн. Ж 0 Ме . Н Кі счля Ка ї х й Ме. У хх
Гірлоз, Мене Ох ше Ох Я
Що М а не я ша М
Е й У НЕ А Кен хх 1 ГЕ шнннннья у Я й у, ГЙ щі е- - кі І й в на нам, М Да
ЕВ : пе Є дит, г З га є в Ж ще і 7 Х жі о Са
М і: о пи
ТК рн ит ий й ях (ов) ря сли те НИ Я няня, х у ДОЗА, ща ши м й хх КУ р-ну У
Кл Мес ве сх НИМ вро мна б умо - мо ян я
К; ре я щи ж мес -х ха 2 дол дЖетЯ ек й ; р МеО о вк КА МН с їх 8-5 Прання я й чия її ще я Ко Ст рин ном ЕХ нн 32 М й як МО
Е | ном ше , М й іє ні ж й НМ "М
І я яд З Ї о - М | Шк : щ що о тд ее ше
Ома а
Еф по я
СИ р. ЯК о, р ле У Я рас ра ся ЯМ ри яння вх 0 Мео как о й Хх мед
МНС 5 Мне З Мео мнає У Ме
Ще ? хдня р ; ї- о ре 7 кох шк, М
СА, рин Сн рин СК дет
Ку; я, - ; и ана я- й рн чн тим, шу М
Нав на ва тж щі ще ц з й в і: ще Еф; СІЯ зв ще ше
НЯ дае
МН рі ще и ло хм й-й о й х З ле ня де о. ран м - МК є дян вн у й ; о й «МА хх х й ї за Е КА пелнф СЯ ме З
НОМ М ! МН; КШх дн Й о, - « "М и З - й ія у, Щ М 2 ци о. Й спот
МУ, й й і чн я й вд КЕ й І ще -- Ше х ре жк, н й і : Н 2 й х я й і: злі У ера вт Ох і у о те й М щі Мк й дет не р рн о м Н ; В їй а є тю їй і їх | |! іх Кизнне І я
Донні ККУ, З пиві А Х Я
М - че м р зн
КУ Я У й ; БК і х рий о киш лед ще х рий м. рах й пи й з ще що Й Я, з т-к у ї їз Кая й ? Я м 1 т А М як МН; КК У й- щ
М рень х З Ме З
І х ре Мо Деееени тт» ве нн Д-фй сх кока Е а де Й ух у г» Н - . ; 5 г х й с с М сн а іс мес і Ц Е М т : ск нн ні
Е й а ПЕ
Н Мис ой Ї нам й М ав М й о Сг
М з чна ре ще шко У і т а я Е ве й : мн Є х и а Ко
Е Ка щ Я М яв я шій зх ник ви во ше . ре р Щ- шен й у й е- ра МА М 0 н.м Що к Й Мне КАХ | д-й нн ї з а ох ій Ме МЕ - у
ТЕ Я ет и Ка МН дя ий ! - і МН. й ке г т ней ве на й п й Мей
Н ХЕ М х ре
Й п На М 7 тк, М й х о А а: їі
Кн х ; я М й" - У н и-
ЕК н ж д- н ж ле ЕВ з ЕВ; ! о Кк Є о В: шк Ух ря п Ах х мес - ку, х ре д- и МН іч - чн Ах іще й ха ГЛ ка хх М я і-й
Нами пе У Мед г ев ий
М тр й й ! й щ-х ее у М в їх
Ше й я пр о
Б КО
Ма х --- ММ Я х 4 ше "МН М. ри о , кв г й АХ рі чом у о і шк їх Мед х ; хх У ху дення о! ден і ху . г -- г А КЕ х у КУ зл ай ИТМНО о; і я МН. ях Кк -- й хх ї
Пл о ; Но с х Ме м р МА х. я й ха режи о й Е . ра У | і нам Мои Мн: Ме и М 2 -ї а о то й і Я х вч рин ; сСД . у рекя Ме шт й М т
Ж нт т Нам КИ М
Е п Я ваш в й В з шк - З А М шкі е к ж х з й і щі з
Он М" сМмн , Кан І мн х о щем тлі ко ен Кк мА Ее ря Ко Міс (і й і й ща а я й
М. АХ рий -й х ,
Обр-я г у у; Мео п-- АТМ хх и
У сени мно Є -к р М; і й З й , й р Є у рн о г2х їх Мессі шо Но й З. : я М ш-Ох доня Ко С а Шк Ще й нят ши мб омво
Кк М сі Кн Ге не щі ко . я й М ке рик ит І І Гл
І нам ий
Май т М т кн ях | | А
Й й м и Но ко вч !
Са 1 0 ЯК т
А Квеннї Х жк Х сви сек и кА х син р а в рин й ра ен Е
МН Є 7 хх Ме хх Кен о ше х й й Мн, х
М ее -- ВЕ - х
Я т дні МН КЕ и й м ню дядя М Мео ик
З х уй Ах н -й 7 хх -Ш- Кт
М
Ме (о
У рн б- з я а; о, лі мн хх «ек сне
ГА Я хе й спе Хе МАУ, ха й тету . МА; С Ко Ме й й -х х г де ях я о но 5 щен що ит Ка «МН ке р дн Я М н ке ря
Я Ка Аж Га з КА вк х й сепдннкй МН. я ву й хи
ПЕ З ко ї х їх Мас суха Й а хх іх Ме но - М ше Зла яоМ ре й н Гх я, НО ГУ т Ше М : М ши, м оз п хуя 2 як й В й! м М ще 3 й ан ро Ше я й г й ож те
КЕ Я у; ; -- 2825 в кн
Он о ря УЖ рн й мі Н - х і Кишкі м й й
М ИМЯ о н. м А дент й хх вес чо Мей Ж- к ч й | дн В Ж З о
Н їх ще щ МА» й зх м ря хе сне ; ре х С ші ох їх мес А шо 2 м, Ше дев й йо пе МН ке Х і ши МА ШЕ РО ! й п а 7 вх м Ме в -
З У, ел х ле р - Нам м М -ї я уст р У й ж й НОМ я, Ех шо; М 0-4
З ся щі в х. й м шо ща - МН и сг 4 Ди й из я мн Х рщоя о
ПО ли сх мес 2 м 2
Ср х во хан н: рез я пня й і кухни у п ра -А Я А о /лШх мн. гм НИЙ щи
А їх 7 Є з КЕ; й и ; пон нат пи Мей й х
М чи чи - і, НН що й ! Гл М ка Ан ей р Н й М ше й Ци ЕЙ шко у м М ес те ко "ви Ку тм М КЯ рос у с | | я И я ря Е іо п М осла : а щи М
Фут А,
І г я
Її ; В со. й
ХОоик ий у пед ! син у со: меб М й Ос ЗЕ!
За У Мео ит ть ще ян х і ко рий ря й -Ми ік р. з м-н мн Є -ї хх А ох Не А й--я іч риси нах т О0- ше я ме я е-хй шк яти шия от хи , кл м рих Кия т-8- МН; Є М -Я й дж де У Мео ще мех ш
ІЖ чА М зе що ! ць й в ие в ке т -е М в Її А г а Ж я
М я о Р І х, яти й шо- Е дей -Мн.х В мн. З хе «щи й у ча Мей іч ее ре Мі ра - ши ге й ІК ; Но - ке й як га: мл м дих хе МівО Х Що
М ши Хо ! я я-н З х р ГА ц няні Я х р ня нате М мне Є 5 і уч
Ї | М. сх Ах З Ме ше о і Кк й ди ї реа ен
Й В те ні й М
Ме НІ ами
Зх ж М Е ій ; ул Ме ме і п іх я 3 и
ЕФ) ц х Д, ія й у ха год -- хх й. рен х и В ай о ; я дення сй і ий мн. Ж Мей д--й рн 9 лк ние В. іа мн. хх й Ашан па г ех У Ме жен х МАШІ и г нів г3 і ; нн г: я нн и ра Ми хх й ї м ЧАЙ
Нам Ах в ще Мей
М нам т За Ох -щ ре рен і й ЦІ ї з ке пиши ще і : й - В о дути М я ще т ет чи чо М он де - АК. ше н се и А зво Ве ме
Її х. шк ди хе пишні й Мао не ї у іх в. х шщК -М ох ва Що ж ун Кк Мен х М р х м «2. х Х т ЗД о щи: ИН щи о й на -х хи - ккем, Мн з них
Ку їй рай І у: у у Мушу ї й х с у нн х гля кореня их сюда З я й АН Мч ин ще
НОМ -ю А ге ЩІ З ХК х-.7У
М дох 5 ій у
Н ри » іон й сй ий на Й у нан: що р шко і ей і й і ях
Се : я й М с «( т На о М
Й Н гй х ой Те
Ач ОМ вже КО В
МК У Зо х КХ ще 9, З Мео и З - М Й иа, ш-щ-й ЕЕ Щ Устя й до и ня юй й Мео о с у Мк мно й й
МНН ий я Кт дан не Хсхюях
Ух вам ни МН р. осу урну й - ким ьо
М те Ех М нм М гй і
З Новій шк г ке й М й чи -- ро а | Я й і 7 Е пох
Н ї а й мо
М ше ше шк і вич си т я ше й Я йо гу хе. і меО о машини а У. хх Од пух, х т д-ма З А Мео що -МЯ Мо З й плит Коня х ну г а У ХУ ке шві ном хи ей Мед ти Шан Я дб хе а. не З их щем с
ЛНУ ря « хх Ден у
Ки н г х ре м-н КА Сх "х
Нам ЗХ М шо вно жо й М чо о Маси -й пох й ХХ К ря Я и ДВ ех у й ле ном ши Я; Н Я АК рака в и 1 Ме х Н 7 ре роль Ми ї
Ї | не но сте -й К й у ушеннжой я ї ІФ Кене ї т
Ме ч
Мей
ГИ х
Дек ц а Мей і; сх ; ж я я-Мн Ян Ме ик т ее го У.
Н па ян Й чн
І, шк що Ка шк х Ве
Я Й 2 5 . М МН Е й й чом Шо ша: т ра ами НИ вад й М вх нам Дня х Н й дет Кк чн
Є я, ШЕ Ба г «Кк ІЙ х нати
Хнитерх 7 я і
КЕ у У З ля ке х туя м, СУ меО Аді
Га і тя о й . но «диск й р мес
Я г. Ка окріні У що
Днях х (9) У. , | Мотя й ; у4 их и я-- Н м рй В) о шт
Го г у ЩО І хНЩ їх ут
ГІ м га ранній анна х 7 Й кя х й У й с
Ган 2 9-с« ра й о ці у я- В хх р 7 СЯ й их р щи тес ОМА М г я У, ом х й о їх У ри 5 -0-х Сл ах й нат А нам нам: у я ; ох ре ве 1 Шу « й вм» М
Ок С. дян но с й СК. мес й о С Мео у УЖЕ с .
Я х ке р мес
І --ЩН ра дк А х З г
І Мен - я- ще х ри хх Кен у 25 ре - ще їй хе тво яе- хе
ВМ -К ра Я ц о ж й ко Ми Я с ще Кг еВ сені Б Я ка ні ра ее АК і їЯ х й ке ща Що Ме, Би хх В;
НОМ -к о їй м НнМ-- -й т нак -
Ж у 5 мак М о 3 Нм - ж М є М х х кто Я - С
Ме чай Т й й А і Н
ЕЕ -
Мей о а мМео й; ху пт - а че вно,
ЯМА Ще я-- МА Жий 0 ре
ГО їй У х С ул х г А Х 7; х а ; га я М й
Нам Я р : й Ох; Я Мн я
Ку х, И-- ном ЩЕНЯ й рей нн Ще я й я о а у
Й у жк ном-ї Я дов. й 13 р ц І й х, и, А ин
М: Ме ТМ і М і і : ше І здриття М. ї й оо
Тї Ме р у 7 о о Манн?
МЕН о х ха Кен Мас що х І. х ск У й й Ме
ЯМ й о и АнУ о во
Бан т ри х г м не; а і: МН м ри ж. 4 дина й сх Х ; КОЖ -- ; їй и ий сти що І р їх х іно Фан о ин й
КЕ ї з М й Кроенуні я ит й Нью Д-я ож че
М в М -5 ММА, ра
Мн 1 й Що к х Ка ' Е й і Нам ще Гм тм їй М : Си о : НАВ шана ше і зу
Ся ние ї
З у здох г 7
Ме !
Н ЩА ве ЧЕ
СОН ї
Ме де
Є у І сно ги 9, бхнв Ме мНОМе іЩК й .
Е й Що у о, Бен Ме я-- Й и о слони ях ша мі й і, А А Ха о 5 Е й Й рак о ще Ж х ддннйх І Ксенії У к-КНА мя й
Нам мо о «5 я те НЯ но і с, ЗУ (Ч 2 ТЕЖ жири -- чн хоях щі А п з Я й і Кия ні. -х м а М тО- н. М се Кі к- о Я
СМ: й й ї НА -т Ко -й : й М й м ри 7 рад М і | сет
Га «б тур Ме Ї і. і а
І Мао Я ц а Жакту, мес що р дн, ій о руч о Ммео й-К8 Кеш х ЖЕК, у лені ОТ Мен у--й ух Ки влжхя, о ит Я т . їх і ий є УПМ Що М : х лЙ на о «А дб Я -й
Я й зе ще й -- ЧА Я 0 5 х
УА є У уні щоМ М хх и? її Я х у ом.-й ре
Вт: К улшка ами ї ії Щі і НІМ "м йе й їй
К Я І токілянх і ра у Нащ 7 х і Г ; у тю Ї і : он ту Е не, Е ІЕ вай ї НУ пз Уе ща бр щи дво у й Ох Ммео
ШИЯ У о У я Ку січ -- снів й іч 3 А рес ро їй У ре х ми Ма р У-- Я х ї х х я ще ян п й с шк-й Й а ри ШИ кад Я дя | х х ) р й е- на р о «а й Що є . Є 5 . р ся р нат лику ти ня
Ї ЕК шк Ко Й х в к і і ;
Сожкня | ном я і в ям ; --о чу М і (ШЩУ шк ще гай у а Мао Ме) МеО м га х А х
ДА А Хо х рану іх : щих г у, Й ; у я
ЯМ я ем А-МНО
Каріни пен нак х а й х й ст у, рин Е ; Я х і й о, а й Я в ії: /й
Я ле г Ко й КЕ КІ Ух их
Но--х и н.м-ї Ж нах учяще їй М х С м я дк я р их нн нн
НАХ та У й м Ме т м й ре
Др кре віх і НН і Я
Що «ох Є т» з. м Б і пе у і лк Ме МеО х є Кі У ге их З ну о ких ей й-ьшо й ми ШИ
Ки ЯМ я
ДМК, Кене Меса й Є Й я ях и хх баг ок а з «і чи ши я АЙ ГО З нм и Нам 00И НИ їж як ме й М ОК У. ЩІ М шмттю А тн ї М А З к М р т АК. ро: щі ок ее дбрня У к
ЧЕ р чи и вжи о ох о я Ме о мес ОА ; . , ; Її б о иУ, о. дк, - У уен- у ру пок и
У; тини ши: я МН щи кн и В. Бай ян лек М лк б У гі Ме й ТЗ у, їх хх «й
ОК аж Шо ба А-К ПОН
Ще я й ой рія Я но К В Й й їх ре НОМ, й жк; ми ИН дн Ноя й- рн що ре Ку р: і ЧО ж ге Унні ох,
Й її М М вх А - ом и ШНЕтИ ; зе у реч в но тую х 7 1 : а й Ге у. Н мед Ме МеО
Кт г Щі о дит о уч Со; Зк,
АЩКЯ у е Еш Ух КУ пи Мак й у й н й є як 7 Е и р з ШИ я-Мя МН ий Й а А й ти сен ПИ У Га . у; у Й У ре п 5 А о 5 а од кА й у, й й У її її Бо ре -- Гая й рН шо Й р
НоМ- й ном я нан и і вно Щ Коза й ме. Й о:
А р, ме. ЦЯ ЕФ ЩІ Ї у шу Й я НК ск М
НА» ЗШ нм ож і 1 т х і: 7 Кк ж по че ; х Н ! НА
Н х т І З з -0 се
ГА йя "Е г
Мей
З х а Мити ня й М Кк Мей
Мн , : ху, хх. , і. Ь Ма я й з -МеО
Косі - ни х БВ у, й й 2-5 ія У їх РА
Ки хх А К -Ки БА Кк й х
Н.М шо У реа я --- М хх р кн а им - мч реа - пики нан Ох а нач ми и м цей З й х ЕЙ Енн ї- х ої ва Хна й й У КЕ 7 », Ох гірші ак -
Ж на не М й а ле мая ЕІ А щі ! І : Намети : Е і Кі М
За я ! 7 А я ци сни А «( у
Ме Ян й У весь
АХ 0 х
Мч х у хх сад М Й ра мей я ШИ Я ду К о У
Край вно й сон Ву с зд
З й х К -КН х. АК реа у Ку
І їй х й щх ех -й но - Ще А мах НК ел ЯМА нн чи ДЯ Каси -
І ії Є й КА нат Тх ман ИН
Е : ІЗ Я г : м. я ЖК --
Н - М вк еле З Я м й пт ; вч г З й ї Маша - уУ-52 Є чу : З
Ма яд
С х «епосу
Моя ще Мей ц
Уляни, 1 х Е. я е х шк р х У дод Ме
Каши кі КУ ще ту С х рек й роя чн, З у ин ї ад й и т 2 ї й , не Я
Ох З е в х- ра -й |; : й з ! ЖИ 7 -е й тити ее и; Е Мн Ми ї й В; - Бо х Е пк ще ж нам ща Ще З киш х
У сне ФІ вки : мод че х Айр Моя й нят як М на « і зем, : | й й ї мнатю й КАЄ гоеья Е мох КЕ х ; | «і г і Мч М с-в ме Е
Е | ск ї та ча Н Ї
МО їв а У я - ха бошх здег
КМ. Що й у, га! х ре Ні А ух їх Ух І. Ж 2-0 рани їх ШИШКИ жи Ас р К-Т й у ІВ х т і хо Маші Що р ху Мат
ВА пн Й и ; її р й ДТлех Мн х най ОО 4 ак и-МНО р --е м і денне у --їй шож нам. що д- Й З Я тх де ГУ ч й ей їх . ; Кр шим, -- є КА КИ ий
БНСт: М СК НУ, ря
Ї нат У-ї р - : тку й їх і А НТ Ь че З Н ! о ко у! - 3 . Сай в ! щу мес Ї і
З х ; Б хх Міста МеО щ
Ж С у -КН ий що, й рі й Мини ЧК Мей а Ку п х жи ї о «3 я о» з ршШХ й рез -хХ жи
Н Ї Іза ря й НК 5 х ну х й т й м сх, кХ г. а их - у ЖЖ ЯМ
СК зх ан рани -- ї г ; й й ї х х нати я-ї о 5 Е є М коне-х М ном у
Ст й я щі рин шт, ; НА є А най ок екю М. з тет, 3 7 1 но СЕ х З ок, й нь с ки ме
Го) х ча тт
Ж х МеО дей МН їх й о р г ДХт ку що ие о і х х дн У Мед
Нам Ку о й Е ой МН К я о ак чи мш ; Ще дн пох мм Я МАЙ - рис У
І х Ме / Е д нашу з Я ' ситної й їз ще й рені РО
М -х НН я ях що ; Я М р Ку у
ІЗ ї У з в КО ян: - б наш шк Й те сл Й М М 5 що ; гема - А Ох
Ши т не на р Шо
Н ї М
Н Н М дя і
Мей її шоу
А ще
Я йпдо - че за и-М г з ре іч Я ре и ле; У в в й Мео ше й т п-- М а х . ї; й 0 Кк ше мк рам хх лих, з ву . дов мк М : ек , К дн-й Й й Ї х Я. по ХА ден їх і Як - щі я у, на» М А ря З ОоМе ті ва т я-ї а й их ра у. ро НАМ ше м їі Мом. - ; ких -Е КЕ до Ка ке й ли й 1 | й щх с Є че нм ще М
МИ ІВ х мі - Мей оту ч рн А Н и Ме -0 я- М ху а і р М Не. х М. ях Ка 9, м с. оба в ме Мед на-й З я Е МН и 0
К Кк ри - р пло ен х Десні я о «і ше дя ; ; мах дій най й що й з ит по --К
Й З пом 5 Ай Е о НОМ хх й вуст? нат М й Чл в М р:
Ї н в м ее з зві мео в" ка М М ц мес
ІФ) х - ре моих ам а Мео и
Я-мн 5 2 во ве я й ши: а 7 не Х мя пу мео кри: ; іх - я -АВ і с
НА - і: й - Е я рЯ Мн х Ж НН Х : гч я сні о дн Сея А чо в- те ц у, ге рана й п нж-ї ий й у
Го ої и, М ков лшч й- р р -щН Я ря
М нні х - КА чн
І гак я ки у ї ч ї хо й ак Нам на Я Е
М и
І узи М ситу Е шт н й 7 М КЕ о зо і іс
У м
М і
Мей ше 0) х. шк
Я КУ че д--й Я Мей ---М Ж и до ук жи о їн ка я ран - м. Кн
Но яка Я-М не МеО
МА екв З ї- Су т. --Ї й, ши с шик р З рез і: ШИЯ С х гЩАЯ ї Я , х їх дк вх чи м я У уч Е їн , У -е ст мати не нн ' р: а й ЕЙ Зе-ї хек, Ще і й з ау У
Е пора НМ я, м Х НМ -Х й ДЕ Е
Н х 3 Бя ге лох : іч
КЕ ре ох є вату і М
Ген
З Мей і х са Мне ща шоу, ме
АК 5 У ак я хи з
ЕФ я Му іш Ж. ще ун
НМ й Ко й---Е р й й х Ме я А ян и 03 ровини ре і М ие ен ви -й ОА меш хи 5, х у-й у, й НАМ 2 АК; дек КЕ я нати ау, Я пк-бо «зма З Й
М ша в -Я гучними й їх Я ) НУ Е Ге й К 2 и ш- М і з ден х ри в и М Ко У М-ї
У М ке г щи КЯ М ях мощ М
Ме у 7 й і Н її х на Е і Мк шен
Е и мес м і де й ке Е ме
СО хи по
Ка ее й г .
Я о 5 х й КЕ з дк ше їх діння їх жі ко ух дід «м ке ря й каш щи КУ р виз ле а ще --х що Ин
Й ря НМ т Щи ще х - Ки в ех я ІЗ Шк ее Би ра -Е ЕЕ дн 23 Кх х
М - У у - ря Кк 3 ще и х ЩІ у й, У х што» НАМ ші ном хх "М
Ї ТЯ х ч х ї ; роя
К : у-ї ке шин д й х а г о нат М ме зо А о я, го ха ду У Її ре у Кв й ро р чн ку «й С м
Безе й ко Я з у (5 Що А й п ди "Ме0 мне ШО й ШИН у, в -й о у Мак їх пкт мі й У нм й м ру х КЕ рн х на М тА р й и МА хи
М и ОА я ї Я те о й у т, р В Я їх в НАМ М Ах ук хе - сн а т, й Ще ше ре А Кк
М че щої і І НД Е
М; є Що о х й ік Хшит, « йо
К шк Дні У Ме й
Я «МН ух ге ШИ
ИН щі х р о с У т Е и Ме
Ко СЯ у Н р; шк іч да З
Но й о ре х -- 7 т і я па кни й шко с. ИН КК о й х рт Ух, УМ у я ш-йї а - и
ЛЕ: най З М. ; шли Ще
ЕР - М і ЩО - Е ра МН х ий тВ- ЕХ у вх й хи
А че ни ИН ї І: М Й Мі х й Я пк Кк
А ном ни (Мей М а У т» х Бас ЦИ х У к-М ше МеО с р Ки А хх ра С х (В) й о рий З раси пе й хх У. Да х Мей
Ме нев жи - рих Ач. поши ко -к | чех щи ко й (6; У ее Ж ІЩЕ г У тя Се лт вх Е на-ї под У Ук, ту ше Ге з ї НО ран 4 й
Нами п ши й ШІ жи
М -К Я пе ве ЩО
Н шк ГУ і КЕ : я ги і: их на м 3 Но щ- Ки
Н т І Й У и 5 ше | усе щи А ; й 5 г рон ім З р й г ' о - я в іме
Мел
А тик
Мч нн Х М сш я -4 Х р З во з Мане Й й ії до Й , 6 ще: я г сю х кави : Мк ра х Я ЛЕН - Є т лах са х К 1 ха их ЗК, -к во й й а
Со) ; гі у я, хх ху ре німи М нам хи Е ит
Ж сне ШИ ооон- у,
ЕЕ | --й Ж МА Я мч -щ нм її р о ; А -4
У нач ня-й З А : їх Н М й х р шк Ба КЕ те ОО я п не НМ ни Й
ПИЙ 7 ес У Й і
А я в о х, х М ре а Хот А и М М г Ей де ї вк х ДЕ уч їх те ще ЧО х ра ЕМ! х НА
С а х - ЕЕ Х Бренз
НАМ й х АХ й Уночі Ту іх Я и- В о ги ше д-й й щі мМ їй Ме
Те ав ша Бій х
Дх і й е г то несете
Мом М ном ШК Е іч на кн ши ши у ек ат о ре І ик Е КИ й. з х ск вк Ном-х, У А я х / М Кч -К Е ті о рея А СЯ х Е
Ї Є чу Мом М 3 з 2 шк ди :
З Ме о ро м Кох З ха х :
Ух Мп Ї рай У х ОК. дн т щ х се щи сл-й щи їх ра (0) х
ОЗ г т ше хх зу най «а Е ми, о и чн Клшкх , мео х Ден чи МН р; ДИ сни ІН рівна з, Бл Но х н я ном МВ іс А й єв хх Ба о» Ж Ат хх ри х АК дн х
М ча т й -МН ро
Н й шк ї Гб); й дк Я дин ові, іх К : Я з кт НМ я Її Нм, Кс й і ще -уй і 1 ум у шк ; ГЕ з і ЩІ нат оз -- ;
З : ра з за ко
Е м ДНК у з х х Щщ й" ве й У х Ме У. а
У МН ри г ко і ок - ее:
НМ ш- жи у - шк
Е С р ЕЕ Е рак сх м Мей - -й 0 мА З г че не ДН о я ще ШЕ я Що Ех Е нем й а У Ще х кт ам вм ук Е плн як
М и і ! яи-Мно З і
З ин ій 2 рей роми 7 Ним й х Е Й ри го У - ож, ра» «М Ма хни їі М х Жені К -а | не
Її сяк ; п х Е я де о; Но: З - ме ні й цу . Ах на рю
Е, р Са Ше М у 7 ин - Як / пет АХ щи х й о щ - (В: Со У я ху, ме у ї ,, -х г. Ме це 0 м А р сек х к. Я х ше й й ран М н х ру щ 2 -е нка У а Я п Я о У и м М Н Но х КЕ Кк ж й А
М че й и Но В
А Певна У НН ріневн м. ик
А Не ї І Е Ви с х о тя дян Кі Е х х їх ще зі ши Нам х дин Е ї у кни
ЧО М чи й що й ШК рах і. Й що м я ву ситу
БО а о в 2258 С
У хх. 2 щ Мен во рак о
Я І м жи ноз Я р щу іх ід ща В. і х і й. о с р й -ж - Мес - Кй -- Ї у ная пня М - шк
БМ хе ж КЕ хх у о т (Й о я м Мнх
Й г ду Кй ні; к -й му
Я Мом. лі « ня МН їм у м К Я х я дл о Е уч д--Е -
КЕ Н ус й - г Мас
М у х ГчЯ ке; НА Й іч Ів; що
М з
Е м аз У й
Е ; ; ; т рани НІ па т щи І чне м З ! . вх ОН г й но А
М ес у е є. ща У Кв Я
Го; З у я х у ий -
Є х у. ї Не ра х . ці : й Кк шен Я
З ; У. ре КН п-х ї Е р са З х ат нем й 5 у н їх ру СЯ з і: х. я -й М у че й М х що - ри н-М й і 7 Е ЕФ ей х пит
Ів ду ІЗ; їх ій ї -щ - НА С Ех: | Ї
М х н На ик у -М ри - дез - І
Я і ЖЕ Є хі ех у с
Н ті -- щі , У, у ре зе Ж у м. ри іш В х Кк. ай -х 7 я Кй ная
Ще -ї : іх й х М ее ном КВ хе Е с г5 І
Е заг шт це З у
КУ м о Ки фс : ; рн рик, я -кд Не
Й ва ре У Ж у пи ІН і у мес ом ам ще 52 ду іх У я ле о в х, Мои - у х риття й й х
Ку ния 4 кі ї; г і х
Н (І Ехе М й- ПАХУ ! я М, Е й
МАЯ 4 йно ях у мк а, З Ка р й Е з ; У. и - К -- ек на й мк - ода вх "я н Гм т о - тю з М ей У м . т й що с 7 р їх . з ре ре рих ; су І. -й ;
Е й Ном--ї КИ; но і пою У о р; Я ко н шин дво
Шан -4ї. НІ м у
М нам в з . Е У Ух
І Е М й Я їз ех еле й
Н.М г й вес Н ке і:
Е я зх, к; ше га в ве шо А у
З НК с - х -Е х яко н м т у Е у; нач і 4 в я- чо » ша Й
І. чех К кн й є й на й мно і: и р: - шо нн - н-й х о Мед 7 ї Ух -- г А я сі мА Е ї у ащ і. ! ке
Ж ма дн су я НМ й га кт Ми Ех й я. я вх затія А У сх е - ек, х їх А ЩА з є. ден Я н х. ї -й - НЕ ки 4 ЩО т Р, ЗЕ ж
МН ная їх а щи хх х
Е ї н ЕФ речо ях - з ї ; К зе Я ІЗ а, х
Ме кош 1 Я їх т роз У, пУщ З я - к ку хх іч х й о о шк х Ж й й о я -Щ М реа Н.М 2 го . рй шк І т ч й ь ном о х У іх у Ж м іх і: 2 с М Е : чо й й діео ех н м хх Е Я : х г т
Кт М Я хх у, й і В. М ; М ї- -- й
Що мі и ; Н о ре МА Ку У
А нак г п рони х р р - в ї й дк Ки п у а й нн й В зі Мей
Сі І так М й о, х й і е х Кр
Ко Е НА Ко ред і Що що М Я 5 й. хи ) я і: м й Я
Е рмх й х пу с
Нм й 7 їх Е й їв Ч
М А
33 Жз
Мей зе г й дів х- -ї шк х Га Ме о у ЩА х Я? к ще о р -х ра У БУТ
Кк їх ; и. к-- ВІ їх В ) ном й Е лк ше Ох е - д- ня З я на сту в рі вану чі з: ХХ З і нн У і; р нан б Е ШИН й вмч чні во шк - М ше ак А Ї ; ши нк- ринки Е щодий Наштчю й де ци ще т в Ш М й й
І в в | ря, т
Бей ди Не ну й !
Ме ша о Ме ї щі ЕС я с х
К інн х
Ж ту - Мей ещ ї А 3 х р ра -ЩА хх ле ке Ху во ка, ян и Мей 0 5 а х. я-МНО З АХ а ном як Я ; р Є ру б чо й хх Зк теку
Ге Ам і р є и ще й
Е шї хм т рай " Усе Є мя нт и о 5 в х й пк ная и Е
Ї на ; 2 ї Й т- ре м я М мл доти 7 - нн
Баба Те М м ! н Го
Кк МЕ. шееху І: о ре Е. с у а М я М Іо
І кл
І мо в - іч с х й Е м Ух ча Мей сек З Кх і Е син й Ох
Бессва о й ння В пок в - -о е Мей їй Ба м ннхЇх Її х ях Я х
НА М х й к йо МЕ і С р З зр ни в ї м- шт т М. ке дної у й м нан ДиНЕ Е ИМЯ Ще
Но ЕК Ш х Раш З Бан - ять в нн З З Ї ! М Що я-Й Й її. Слюх ш- ЕЕ "В ЩЕ ко я їй ках тки М ж
Й з УМО и» Нм -7ь м М ) ! с с Я сь Й ж те с-
Мі зе - ша а Мао
ЯМ М. ра НО З, во м
Ме що х Мои ! о ї й мес їй її т хо сн тк, з й нан Е шен Я Ост х. й У (Ф) ра ТХ - Ук, Каши
А ; її АК мч ще х м Ко хх НОМ -шяа Я А А я -- в й ал м ян ші ІЗ и, пен : й м нам А С і І:
Н ще ї ти г, інн ой я.
Ка С т ря нам Й К А щі їх Я -- є | и
Я Н ря рад М щ Ше: З г Б Ку Й "М «М вся
Мей ше п у. з й шо х хх. Й р ін В пл х де МН и хх Каши ен в ге ій х нм й Е з пе й я
Я ринви й й і ок шт й М
БОС ж чех х я я
З Мей хх ра р М Мей що пі А іх НО х
МИ я ще Н ще р хх к- -- ли Ще не в сх -ї р як Ме най З Ю; Е ит й КО; т х меш рах -й у я
ЧУ о є У Ще не ! ик Нам-х ший Е Ця ТМН їх
НОМ ее М м Й з ах -
Ми чи ох с
М й ном у р: Е у Е НОМ -К М Що М дл й й ро « свт дл Ку ек Е М Іл
У ГІ Н ї/ К 0п-- Кк р нм М ще М КЕ, ри х де же
Я у і
Ме Зк а у; хх рин ;
У--к нок й ме Н в Я !
Шин ще Ох вх - А Мео що й , щи ї я-- ре й Ще
Най Е ЯК Оу ик у-ї ВК Я З
ПО Я що х й І каш й
Ж 4 й М у сі що рий КЕ а р ї М и й В Уляни рн - А Е й ох Е. й , і ;
Е : НИЗ: Но- у Я Е їх р НОМ Ма М шо х деки І ча В кн х Н : я й І" - Е ра цих т» МВ» М х Кк Ж й К- ЕК ит ри ! й 0-й р
Мей МеО меО о. ет, о деле о р - й м ча днк х й кі у х ; й м Ко Кк ря ми шк жетон. є кН -1И МН й
З Я У Е о Ка х Е з ря Я Е
Но « рай Ме й ре ше ув
Тю і Нам у на,
Її рн я х
М Й хх і лї ; ; ї х яки Ком Л про Е А син Й | що
Б Ж о й о ник ЧІ пон з й щ
МеО ж У меО р, ще ї т мес я МНО я З ре о Мей й Е Раш «З ух бишку, рення -- АК г ке ГУ ИщЯ Й
ТУ шк З ШИШН мими ИН о хо, ух ян У МН ная- рин ген Е ши у плен Я кещЯ Ох Е щу Не І 2 сі ном - ран
НІМ ОМ й І в Нам ще пен - Я т яна ЧИ ве св Бе и от й «М ре й і жу СЕ. 00108) Сполука Формули (І) може являти собою сполуку, вибрану з:
Мей Мед «ши че
Ук є м рено У ши ЧИ рих --ООХ ра ЯМЧНО жо я х Хе щи х рсннай х КУ а 5 Ай й ака Й нан вин
І р у й Ще й ре
НМ Її ном щ тя - см та ше ее - й ча
Ме Мен Мед о р а Ох лив с Х фн-й, дені у і, їв я я хх р и Ко Й ем К. 0 МН ря рак М. -й -
Кене Я х яти У Ми х й х їх й У с 4 ш о й А ок й 245 5 ! крон ра й Я шк ро о ж ЧИ нн Ной ри Нам й ак Уе- у
КД, "М НІ М й "м
Но М нь М ОМ м
А Кі Щи й ольня сет ра пашея о ве кеш Шик
Ей й м
Ї00109| Сполуки Формули (І) також можуть бути вибрані з:
Зб
МеО
З й
Іс туш р У, нт Я ах і о у по чи х й р а мес є ї- х вай У
НАМ ой мя З ух Що уже
Ше М-й й поли й Мей -ь2 ие им ий ж й М ей Й й ном ше А кА шк Й я ж нІш-ї ХО з ле: й ! а Ин і Е ИН че г і я 5 пк ще д-ютж" ш й ном кою
С ню я Я в
М Е, | Я НИ з А н КО це нн кою най го Со ШО -а -М ЕЕ х ке ше У хі ї
Мей Я. о х д- ху бек ї дя й ту х
МН 5 а дво "ШИ - й Одне Ме
Н.М - їх ря у, ру ях З а ре С уч р КЕ Е МН с х їх р - ра дб ше ча дат, -- З є ща б- не М;
ВІ М - я м у, х, Ка К. Кк Х нат нан У Е о ра мн
КЕ й зн Й НАУ й с А х
І Ех з хи Е ча н Ж її І ». дня м вт а ША хм ТЕ М : Гм -й що най м Кк Да й М Й у з | ! Е ь і
Н Її Я Н ох ех -о А щ р З її ! що й
І х Ж щока шк р рі у К Е. й пели "МеО р ЩО Од
ЩЕ Ка их ко 4 ху дет
НА р їм і Ку М- Ух ом и де їх у Ме чия й Е р ни доз я- н о г Ще не х ст
Ох вм » х и
Що . аф, у, дв й но Кк М а ро - Е я-МН х А скл Х ні й ! У Ку х
ЕЕ |і Гл ок ТУ й кА І й і ця Ки у У фею арт на ЩИТ ! й М і х Ж Е - щ їх як пох Шк й ух її Ер кт НЯ КМ ще й
Ми зо ' ЕТ
Ме | ' й: Я
М її
Мей о й и р й Мк мас рак рошнк х - ме доб о й Один т -к ха Мане
Н ТЯ А Ї ее Маю
ЯКЕ ен , ик-йх - Я , я 2 о Ж Як КЕ КЕ р р -4 Кк й о х га Кене я Я о о во -й до
Я ХЕ Н г л хх л - У М Я і х на М Нам Ж ри Е шк -ЩН Ох у і Ж У я н рено ЩА к 7 я- че - х І й х і. 4 м м ой ій х р ї
КЕ ШТ НІ --- о М є х и і
Н 1 М: ше - / Кк ! й Ко м" ву нау ї | | М кт щі : К Н я о се й Щ А - М: Е- я і З Н й х ве є й зи ї г м
Мей гФі х ка ча о тиех Ще І -кх хх Я іч ще о м х б я й ше м
НЕ рам пес зей мк ця х я 0
Н Рай Ї дей Й ж поз я Й й НИ; - Че: и на МИ ! м м в щей Е ска Ох х ще чи ножі не в сНШнй т во - де Ко . Й А м І
Кі НІМ в М Мотя и Е и х Я д--й
К-т я Кк : ул ч ! Н ач Ще ях шк; ах М нет дк Е й М - М м я х Н йо - Е я я ре ї й : Е о. р бе М. и ве зр й о й х м 0 Я Я ре Мн у р з з і ше
СВ и: - х Яну
Я а д. ї Й я -й ій я не
НОМ - м. ра -- КЕ й и МН хх А м Ме и ад ноя ох
Я м Кв еї Я й х КИ х У. рй АХ нат нан МИ Е еле е М ру рі А Я
Ко І п У о х ї хо че І; щ їх Ка Й
АТ нем Ку -М НМ ко х ДЕ Е - М ит і: я ще ЕРше хи МА в- й х т нат ня Кк і : век
Ме | і і у я М ще ж Бі я пен г А Ї ян й н шест ра М Н їм р М с р. 4 Ух нн щі я ном й їх АК че Го; х Й Мей
Ш ще М. й ТЕ ЩІ їх Маси С х і 7 - о х оо и ЕВ,
Н й К а лий КІ ну КУ р чн З х я" - я і Щ -й яті Ь Б х зі З М ; їй і х р НН У й ух
ЖЕ г Но--я, М ра І: га У щи й Н и шо її д Я з й На ше Кі КІ
ЕЕ У в У- у: М х р й и З ше
Б й зт Е З У вм Я М іч: чиї ; -0 Е ШІ х ї рені що і; х Її
ТО
Е да ме ем вх А Мей Ме и о, р о У
Мн і Ко У, ух хе ня Ми ий дні х М-ь х пі кА сом З - ШИХ ; ля б-я МН я-МН (3 х і я Бей ї: ях дише
КЕ Ко м с К х бля ж й вна дк т У й 25
І і еще й Я Ки; : шк У, р я Нам их вм- 0-Й
І; Я їх х є вом Х м г и г МИ я ; ше М йо ч, тк нам нат ши ЕІ
Кен Е ная й чу Н Е і Н г чу а й
Е
Ки
Ме й: а я, й мео мес їх дк (а. У о х
М ча алко рт
М У КУ ху, х их
Н до т? Жені х А х ян М --и мА; ен шк м ш- Д-щи ЩЕ до птн А мякі, що меч ак Е Фо
ГУ і, Ух ли ; й в-я рас н й Я : й У р я ся 0 15 -к дення Н Я ет, ра нащо й й
ГК ва Е й у 4 у 2 РК ВОМ вач
УШИ М зі М: к ке сек Ко Е і
Ка оо ак ' ! ЩІ з гот їх. п : І : з-ет ке Е- Й ет бот
Е
Ме
Ол о Мео Мей кеш а» аж ші Бо У Еінсек Кк Кхх що итеМн Я ден М Мн У «ТО, ин й ях -В вх б зо є х п чи Я Ка Ен. хи ху сх КИ М злаках І
Мем мой 0 5 К сок х о ше меш че. з «й
Я - «а кі. -Й ся : Е ТУ ія я улшк Еве М т е , дня На. ой нако рин сх нам Зх їх - Я ь ше ; шику іч : ньМ з м ов мк;
Ж Ї х М в і с р мя дет МН ря т в тей іє
Е нень Е-я що (а й Кк й т х й я.
Ме Ме їй Ка Я о де се о я
Хо тА пк їх Канн КИ уні каш х Кн Х о Бан Щі Мей й вай В й а що ий і й ХХ й
Ноя, р На ря
К й і р й й у ие мом че
ОМ "щ -Ї НОМ "М и
А її Г рих З ек Е в в Буш МН
Е Е
НН
Мед
Мей Мей едшй
У в их ух х ЕХ хх ху Я Жах, Ян У й ж- й ЯМ рах хНИШНОЯ ем и р х. ик ія тей мя ге ши Е
З 5 А й мч й дво КИ . ТМ Х я у. ке МАЯ НОМ нку Я-
МоМ-хк й Нам, Мн ченні є й сш с че Кі й З я, й М, нач М
БМК Ел; Шк м Й і ск вн ! і вит МН Ек Е
Е шо 00110) Деякі з описаних вище сполук мають один або більше хіральних центрів, наприклад, один або два хіральних центра. Всі енантіомери і діастереомери описаних вище сполук включені в обсяг даного винаходу. Деякі хіральні центри позначені в описаних вище сполуках символом 7". Сполуки можуть мати додаткові хіральні центри центрів, позначених ". В одному варіанті реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають (Н)-конфігурацію в стереоцентрі. В альтернативному варіанті реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають (5)-конфігурацію в стереоцентрі. У тих випадках, коли сполуки мають два стереоцентра, ці стереоцентри можуть мати конфігурацію (А),(Р), конфігурацію (5)(Р), конфігурацію (Н),(5) або конфігурацію (5),(5).
Даний винахід також передбачає рацемічні суміші даних сполук.
ЇО0111)| Сполуки Формули (І) можуть являти собою сполуки, вибрані з:
Ммеб МеО МеО о, пу У, Мем о, ее а ЧИ кл Ж-
ЯМ я шк НЯ еВ я . и . Манн . М ХЕХ, ен о 5 й 25 и й моя /ї жи й 2 А
Нам и На 0И-Я На ин -ї У- -
Й у Її К б
НА І НВ з Ши
Мих ! ЇК я г шк (7 з ел ов и МОБ зиеуов
Ко) го Ей
Мен КлеНЯ Мей що р А р о, ре р У -к й -М жо --МН М рак: НЯ й Й - ща нан лий
АХ но ке ЕЕ як я у, о Кк а о ак Ай як на -- на вихо Шан у я Пк: й У док нм ше Нам м НьМ М це: їз н м ї й 4 як шк шк ЗЕ в вича «ку я
А вад пудрі ТЕ
ЕВ з ж щ: Ме їх М ке Ме
Ме д . Ме
Ко й о У
Дон х хх их, -. ї А У А ти рик: ШІ й М
А 7 ЯМ Де еО о 4 й й Месееі --я о Е на я пок і що их кн х, М- й и У У - ня Я як й
Я з 5- Кей Ї ши нами ши а г. На ши мом хи
Га й ї (КІ и т дн Ко нК тн ТИ ; ! макая Й х
У Н Ї НАМ - «М те Мк 7 М
Не о Е Кк о» Н Ме ка Ж Ме 7 ЩО У Я н й тож,
Бей Аде фое нн
Ме о М що Со мед Ме ке і шо р Ме зх КУ ох Мо
Ах У о Мн МеО ша м з аа і я-МН й ит га ше х хо - 1 0 й х
Тл хх мА Мав Я пев у и не Й ок а пф ий «с з й сет г м р т, й сит ук ЕТ на Мч в ок хх
Щ ут на-ї Й я зн ще ї ке мя дин
НЯ ТИ КЯ щу : чи гай не за й
НЯ З " й й Клме Ї. не На вай М
Осн А Ме Мн і а си ЦК х. Щ шо ра Ме і - о г їх леж
Мей (В
Са х й
Х отиту мас Мед у х (о; у (Фу х я- А ; є а Тлдт УА ну
ШИ іч ит дон ши п М й же й ЯМ ох рай ям й ке лити, їх ик | -
Но НИ оо кт з є Я й м й А ще Й й я Б Ву где Нам ий Но Я га 5: НВ и Генна ген я "м й у й й М :.н ОТ ШЕ БМ ку. -к Й М, й Мн й 7 он ук ше
УМ шт ран а Е ще у 7 Я ох - м
Х Ї В о ук Ме х на -- х й
М- Од мес й 1 у, -ї у Кн г у --- уяй Укл х ГО) у, от ей - - 6 і ча В хх ках о «5 ит МА Я м й и си т шен ий най о 5 п лий їй І Кх рання - ва в їх я И ях на рах пи нн
Мк нак ух й ЕЕ й ; У ит КЕ і -Н НА Ше М обу к, Х ! : !
ОН вчи г і М: як й І» зу | | н питя я Е - їз т | Ж те Н й я Що
НВ ле Яке Щ яд Мед Ме Ме ре У днк ЕФ. Хелм і хх й т ч Кк та о рес яви Ж ВНЗ Ки я-М в рій р. уко ре с я ЕЕ К. - т Кай х й х МАСУХ, і р У ри о х ра о к м Е
ГОДІ Ух дКрння Ми ЩЙ Ко й
Я іч й і. - -- дені ТЕ - сен В у х
БанНе "М Ш Бон ЩІ 7 нм шк : КК рай -Н М я яю -кя М й й ве -о -ї й мес Мей Ме о р о, Дт й ря чення о , тА ре пу іх Я я ЩІ Ден х х є Ке Ме се УВА Я я ї у ра ек ШЕ ит ма; кН р у Кава І: лк і з «ку Е З ча і зн й й ий вом-- Ко ра я То о С
Ех же ШИ вн й ни й -ьл - нн
Я М щу М й їн нат п, Нам щ
Ша рей Же
БТ НК Що -о -а 00112) Будь-яка сполука, що описана у прикладах, також є частиною даного винаходу. Це включає сполуки, що охоплюються обсягом Формули (І), і, в іншому аспекті, будь-які та всі нові проміжні сполуки в синтезі сполук Формули (1). 00113) Нижче наведені менше переважні сполуки Формули (І). У деяких варіантах реалізації сполуки, що показані нижче, не є частиною винаходу. о, я ТАТУ о осно Ме я Мед р-йй я ит о х о М-
У Ка Ю. ро А ко Мін но-- хх Я
СИМ х-й ем Н-оах уж
ЛЯ Ї ці пня І Й дян й і я У З Ен м й ме у МО у, и о мео ди НИ
А МНає 5 я ти 0 ВА ул хх ришя Вів о Х р ря ШИ 2
ПМ й - у
НиЗ ши ном ше З й Гм й ЧУ щук ще ная нат
ОМ ен і ХГ ї Н І ре роя ме УщикЯ р ї ї х І, них кни х З у ї
Хсллляй Коечечеттй о ля хх рн
Ж у и хх ра ра їх НИК мнеє у Мо ; ох ре сх доля а я як й т вм ек, г І с 00114) В іншому аспекті винаходу запропонована сполука будь-якої формули, розкритої у даному документі, для застосування в якості лікарського засобу.
ЇО0115| В іншому аспекті сполука будь-якої формули, наведеної у даному документі, призначена для застосування в лікуванні стану, що модулюється тирозинкіназою Брутона (ВТК). Зазвичай стани, що модулюються тирозинкіназою ВТК являють собою стани, які можна лікувати шляхом інгібування ВТК із застосуванням сполуки згідно з даним винаходом. Сполуку будь-якої формули, розкритої у даному документі, можна застосовувати (може бути призначена) для застосування в лікуванні стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази
Брутона (ВТК).
00116) Інгібування ВТК являє собою новий підхід до лікування великої кількості різних захворювань людини, пов'язаних із неадекватною активацією В-клітин, включаючи В-клітинні проліферативні порушення, В-клітинні злоякісні утворення, імунологічні захворювання, наприклад, аутоїмунні, гетероїмунні стани і запальні порушення, або фіброз. Зокрема, інгібування ВТК являє собою новий підхід до лікування великої кількості різних захворювань людини, пов'язаних із неадекватною активацією В-клітин, включаючи В-клітинні проліферативні порушення, В-клітинні злоякісні утворення, імунологічні захворювання, наприклад, аутоімунні, гетероімунні стани і запальні порушення. 00117) У варіантах реалізації стан, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК, може бути вибраний з: раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероїмунних станів або фіброзу. Конкретні стани, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК, можуть бути вибрані з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів кісток, фолікулярної лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоплазматичної лімфоми, лімфоми маргінальної зони селезінки, плазмоцитарної мієломи, плазмацитоми, екстранодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, нодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, медіастинальної (тимусної) В-великоклітинної лімфоми, внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, первинної ефузійної лімфоми, лімфоми/лейкозу Беркітта, лімфатоїдного гранулематозу, запального захворювання кишківника, артриту, вовчанки, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, хвороби Стілла, ювенільного артриту, діабету, міастенії гравіс, тироїдиту Хашімото, тироїдиту Орда, хвороби Граве, синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, синдрому Гійєна-Барре, гострого дисемінованого енцефаломієліту, хвороби Адісона, синдрому опсоклонус-міоклонус, анкілозуючого спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, целіакії, синдрому
Гудпасчера, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, невриту зорового нерва, склеродермії, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артериїту Такаясу, скроневого артериїту, теплової аутоімунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, псоріазу, загальної алопеції, хвороби Бехчета, хронічної втоми, вегето-судинної дистонії, ендометріозу, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, склеродермії, вульводинії, реакції "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії, анафілаксії, алергії, гіперчутливості І типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, атопічного дерматиту, астми, апендициту, блефариту, бронхеоліту, бронхіту, бурситу, цервіциту, холангіту, холециститу, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріодентиту, дерматиту, дерматоміозиту, енцефаліту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциїту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гепатиту, гнійного гідрадентиту, ларингіту, маститу, менингіту, мієліту міокардиту, міозиту, нефриту, оофориту, орхіту, остеїту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, пневмонії, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендоніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту, вульвіту, фіброзу легенів, ідіопатичного фіброзу легенів (ІФЛ), звичайного інтерстиціального пневмоніту (ШІР,
ЗІП), інтерстиціальної хвороби легенів, криптогенного фіброзуючого альвеоліту (СЕРА, КФА), облітеруючого бронхеоліту, бронхоектазу, стеатозу печінки, стеатозу (наприклад, неалкогольного стеатогепатиту (МАБН, НАЖБП), холестатичної хвороби печінки (наприклад, первинного біліарного цирозу (РВС, ПБЦ), цирозу, алкогольного фіброзу печінки, ушкодження жовчних проток, біліарного фіброзу, холестазу або холангіопатії. У деяких варіантах реалізації, печінковий фіброз або фіброз печінки включає наступні стани, але не обмежується ними: фіброз печінки, асоційованний з алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або 0), аутоїмунним гепатитом, неалюкогольним стеатозом печінки (МАРІО,
НАЖБП), прогресуючим масовим фіброзом, впливом токсинів або подразнених факторів (наприклад, алкоголю, фармацевтичних засобів і токсинів навколишнього середовища), фіброзом нирок (наприклад, хронічним фіброзом нирок), нефропатією, асоційованою з ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад, діабетична нефропатія)), вовчанкою, склеродермією нирок, гломерулярним нефритом, фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІДА-нефропатією, фіброзом нирок, асоційованним із хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічною прогресуючою нефропатією (СРМ, ХПН), тубулоінтерстиціальним фіброзом, обструкцією сечоводу, хронічною (610) уремією, хронічним інтерстиціальним нефритом, радіаційною нефропатією,
гломерулосклерозом, прогресуючим гломерулонефрозом (РОМ, ПН), ендотеліальною/тромбіотичною мікроангіопатією, нефропатією, асоційованою з ВІЛ, або фіброз, асоційованний з впливом токсину, подразнюючого фактора або хіміотерапевтичного агента, фіброз, асоційованний із склеродермією, фіброз кишківника, індукованний радіацією, фіброз, асоційованний із запальним захворюванням верхніх відділів кишківника, таким як стравохід
Барретта та хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційованний із запальним захворюванням нижніх відділів кишківника, таких як запальне захворювання кишківника (ІВО), виразковий коліт і хвороба Крона, віковою дегенерацією жовтої плями, діабетичною ретинопатією, ретинопатією недоношених і неоваскулярною глаукомою. 00118) В-клітинне злоякісне утворення, В-клітинна лімфома, дифузійна великоклітинна В- клітинна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, наприклад, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома типу АВС, мантійноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, волохатоклітинний лейкоз, В-клітинна неходжкінська лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема, множинна мієлома, рак кісток, метастази в кістках, хронічна лімфоцитарна лімфома, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазматична лімфома/ лімфома маргінальної зони селезінки, плазмоцитарна мієлома, плазмацитома, екстранодальна
В-клітинна лімфома маргінальної зони, нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони, медіастинальна (тимусна) В-великоклітинна лімфома, внутрішньоклітинна великоклітинна В- клітинна лімфома, первинна ефузійна лімфома, лімфома/лейкоз Беркітта лімфатоїдний гранулематоз є прикладами раку, лімфом і лейкозів, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК. 00119) В-клітинне злоякісне утворення, В-клітинна лімфома, дифузійна великоклітинна В- клітинна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, наприклад, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома типу АВС, мантійноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, волохатоклітинний лейкоз, В-клітинна неходжкінська лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема, множинна мієлома, рак кісток і метастази в кістках є прикладами раку, лімфом і лейкозів, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК. 00120) Артрит, розсіяний склероз, остеопороз, синдром подразненого кишківника, запальне захворювання кишківника, хвороба Крона, вовчанка, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хвороба Стілла, ювенільний артрит, діабет, міастенія гравіс, тироїдит Хашімото, тироїдит Орда, хвороба Граве, синдром Шегрена, синдром Гійєна-Барре, гострий дисемінованний енцефаломієліт, хвороба Адісона, синдром опсоклонус-міоклонус, анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластична анемія, аутоїмунний гепатит, целіакії, синдром Гудпасчера, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, неврит зорового нерва, склеродермія, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий артериїт, теплова аутоїмунна гемолітична анемія, гранулематоз Вегенера, псоріаз, загальна алопеція, хвороба Бехчета, хронічна втома, вегето-судинна дистонія, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонія, склеродермія та вульводинія, астма, апендицит, блефарит, бронхеоліт, бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріодентит, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнойний гідрадентит, ларингіт, мастит, менингіт, мієліт міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт, вульвіт реакція "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії анафілаксії, алергія, гіперчутливість І типу, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт й атопічний дерматит є прикладами імунологічних захворювань, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК.
І00121| Артрит, астма, апендицит, блефарит, бронхеоліт, бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріодентит, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнойний гідрадентит, ларингіт, мастит, менінгіт, мієліт міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт і вульвіт є прикладами запального порушення, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
І00122| Вовчанка та синдром Шегрена, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хвороба Стілла, ювенільний артрит, діабет, міастенія гравіс, тироїдит Хашімото, тироїдит Орда, хвороба Граве, синдром Шегрена, синдром Гійєна-Барре, гострий 10) дисемінованний енцефаломієліт, хвороба Адісона, синдром опсоклонус-міоклонус,
анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластична анемія, аутоїмунний гепатит, целіакії, синдром Гудпасчера, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, неврит зорового нерва, склеродермія, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий артериїт, теплова аутоїмунна гемолітична анемія, гранулематоз Вегенера, псоріаз, загальна алопеція, хвороба Бехчета, хронічна втома, вегето-судинна дистонія, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонія, склеродермія та вульводинія є прикладами аутоїмунного захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
ІЇ0О0123| Реакція "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії анафілаксії, алергія, гіперчутливості | типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, й атопічний дерматит є прикладами гетероіїмунного стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування втК.
І00124| Фіброз легенів, ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ), звичайний інтерстиціальний пневмоніт (ШІР, ЗІП), інтерстиціальна хвороба легенів, криптогенний фіброзуючий альвеоліт (СЕА, КФА), облітеруючий бронхеоліт, бронхоектаз, стеатоз печінки, стеатоз (наприклад, неалкогольний стеатогепатит (МА5Н, НАЖБП), холестатична хвороба печінки (наприклад, первинний біліарний цироз (РВС, ПБЦ), цироз, алкогольний фіброз печінки, ушкодження жовчних проток, біліарний фіброз, холестаз або холангіопатії. У деяких варіантах реалізації, печінковий фіброз або фіброз печінки включає наступні стани, але не обмежується ними: фіброз печінки, асоційованний з алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або 0), аутоїмунним гепатитом, неалюкогольним стеатозом печінки (МАРІО,
НАЖБИП), прогресуючий масовий фіброз, вплив токсинів або подразнених факторів (наприклад, алкоголю, фармацевтичних засобів і токсинів навколишнього середовища), фіброз нирок (наприклад, хронічний фіброз нирок), нефропатії, асоційовані з ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад, діабетична нефропатія)), вовчанка, склеродермії нирок, гломерулярний нефрит, фокально-сегментарний гломерулосклероз, ІдДА-нефропатія, фіброз нирок, асоційованний з хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічна прогресуюча нефропатія (СРМ, ХПН), тубулоінтерстиціальний фіброз, обструкція сечоводу, хронічна уремія, хронічний інтерстиціальний нефрит, радіаційна нефропатія, гломерулосклероз, прогресуючий гломерулонефроз (РОМ, ПН), ендотеліальна/тромбіотична мікроангіопатія, нефропатія, асоційнована з ВІЛ, або фіброз, асоційованний з впливом токсину, подразнюючого фактора, хіміотерапевтичного агента, фіброз, асоційованний із склеродермією, фіброз кишківника, індукованний радіацією, фіброз, асоційованний із запальним захворюванням верхніх відділів кишківника, таких як стравохід
Барретта та хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційованний із запальним захворюванням нижніх відділів кишківника, таких як запальне захворювання кишківника (ІВО, ЗЗК), виразковий колії і хвороба Крона, вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношених і неоваскулярна глаукома є прикладами фіброзу, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК. 00125) Артрит, розсіяний склероз, остеопороз, синдром подразненого кишківника, запальне захворювання кишківника, хвороба Крона та ововчанка є прикладами імунологічних захворювань, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК. Артрит є прикладом запального порушення, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК. Вовчанка та синдрому Шегрена є прикладом аутоїмунного захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК. 00126) Будь-який стан, що описаний вище, який піддається лікуванню шляхом інгібування
ВТК, можна лікувати сполукою згідно з даним винаходом, або можна лікувати способом, який включає введення сполуки згідно з даним винаходом, або можна лікувати лікарським засобом, виготовленим із застосуванням сполуки згідно з даним винаходом.
І00127| У варіантах реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути призначена для застосування в лікуванні: раку, лімфоми, лейкозу, імунологічних захворювань, аутоімунних захворювань та запальних порушень. Сполука згідно з даним винаходом може застосовуватися в лікуванні конкретного стану, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів кісток, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишківника, запального захворювання кишківника, хвороби Крона, синдрому Шегрена та вовчанки. Сполуки можна також застосовувати для лікування порушень, асоційованних із (610) трансплантатом нирки.
ІЇ00128| В одному з варіантів реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути виористана для застосування в лікуванні конкретного стану, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, вовчанки й артриту. 00129) В одному з аспектів даного винаходу запропонованний спосіб лікування стану, що модулюється тирозинкіназою Брутона, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки згідно з даним винаходом, пацієнту, що має в цьому потребу. 001301 Спосіб лікування може являти собою спосіб лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази Брутона. 00131) Також згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування стану, вибраного з: раку, лімфоми, лейкозу, імунологічних захворювань, аутоїмунних захворювань та запальних порушень, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки згідно з даним винаходом, пацієнту, що має в цьому потребу. Також згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування конкретного захворювання, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів кісток, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишківника, запального захворювання кишківника, хвороби Крона, синдрому Шегрена та вовчанки, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки будь-якої формули, розкритої у даному документі, пацієнту, що має в цьому потребу. Спосіб також дозволяє лікувати порушення, пов'язане з трансплантатом нирки.
ІЇ00132| В одному з варіантів реалізації спосіб може застосовуватися для лікування конкретного захворювання, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, артриту та вовчанки.
І00133| В іншому аспекті винаходу запропонована фармацевтична композиція, причому зазначена композиція містить сполуку згідно з даним винаходом і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
ЇО0134| В одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція може являти собою комбінованний продукт, що містить додатковий фармацевтично активний агент. Додатковий фармацевтично активний агент може являти собою протипухлинний агент, що описаний нижче.
Докладний опис
Ї00135| Нижче наведені визначення термінів, що застосовуються у даній заявці. Будь-які терміни, що не визначені у даному документі, мають звичайні значення, які їм приписав би фахівець. 00136) Термін "гало" ("галоген") відноситься до одного з галогенів 17 групи періодичної таблиці. Зокрема, даний термін відноситься до фтору, хлору, брому і йоду. У переважному варіанті даний термін відноситься до фтору або хлору.
І00137| Термін "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга.
Наприклад, терміни "С:і-в алкіл" або "С.і-є алкіл" відносяться до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю або 1,2,3,4,5,6, 7 або 8 атомів вуглецю, наприклад, метилу, етил, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, сек-бутилу, трет- бутилу, н-пентилу та н-гексилу. Алкіленові групи також можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть мати два місця приєднання до іншої молекули. Крім того, алкіленова група може, наприклад, відповідати одній з алкільних груп, перелічених в даному абзаці.
Алкільні й алкіленові групи можуть бути незаміщеними або можуть містити один або більше замісників. Можливі замісники описані нижче. Замісники для алкільної групи можуть являти собою галоген, наприклад, фтор, хлор, бром і йод, ОН, 50 або С:-є алкокси. 00138) Термін "алкокси" відноситься до алкільної групи, яка приєднана до молекули через кисень. Даний термін включає фрагменти, в яких алкільна частина може бути лінійною або (610) розгалуженою. Наприклад, термін "С.і-є алкокси" відноситься до алкільної групи, яка приєднана до молекули через кисень, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, сек-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу та н-гексилу.
Відповідно, алкокси-група може являти собою метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н- бутокси, сек-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси та н-гексокси. Алкільна частина алкокси-групи може бути незаміщеною або містити один або більше замісників. Можливі замісники описані нижче. Замісники алкільної групи можуть являти собою галоген, наприклад, фтор, хлор, бром і йод, ОН, Сі-вє алкокси. 00139) Термін "алкіл-ефір" (алкіловий ефір) відноситься до лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга, що містить в середині єдиний атом кисню й утворює, таким чином, ефір.
Наприклад, терміни "Сг-є алкіловий ефір" або "Сг.4 алкіловий ефір" відносяться до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю або 2, З або 4 атома вуглецю з єдиним атомом кисню в складі ланцюга, наприклад, -СНгОСН3з, -(СНг)26ОСН з, -(СНг)зОсСН», -СНгОСНеСН», -«СНгО(СНаег)26СНз або -«"СНг)г6 О(СНг)2 СН.
Ї00140| Термін "галогеналкіл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, заміщеного щонайменше одним атомом галогену, незалежно у кожному випадку вибраному з, наприклад, фтору, хлору, брому і йоду. Атом галогену може перебувати у будь-якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "Сі- галогеналкіл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, заміщеного щонайменше одним атомом галогену, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, хлорметилу, фторметилу, трифторметилу, хлоретилу, наприклад, 1- хлорметилу та 2-хлоретилу, трихлоретилу, наприклад, 1,2,2-трихлоретилу, 2,2,2-трихлоретилу, фторетилу, наприклад, 1-фторметилу та 2-фторетилу, трифторетилу, наприклад, 1,2,2- трифторетилу та 2,2,2--рифторетилу, хлорпропілу, трихлорпропілу, фторпропілу, трифторпропілу.
Ї00141| Термін "алкеніл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "Сго-є алкеніл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Подвійний зв'язок (зв'язки) можуть бути присутніми у формі Е- або 2-ізомеру. Подвійний зв'язок може перебувати у будь- якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "С2-є алкеніл" може являти собою етеніл, пропеніл, бутеніл, бутадієніл, пентеніл, пентадієніл, гексеніл і гексадієніл.
Ї00142| Термін "алкініл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один потрійний зв'язок. Наприклад, термін "Сг2-є алкініл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Потрійний зв'язок може перебувати у будь-якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "Сг- алкініл" може являти собою етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл і гексиніл. 00143) Термін "гетероалкіл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5, розташованний між будь-якими вуглецями в ланцюгу або на кінці ланцюга. Наприклад, термін "Сі-є гетероалкіл" відноситься до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю та щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5, розташованний між будь-якими вуглецями в ланцюгу або на кінці ланцюга. Наприклад, вуглеводневий ланцюг може містити один або два гетероатоми. С:і-є гетероалкіл може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом вуглецю або гетероатом. Наприклад, "Сі-є гетероалкіл" може являти собою Сі-в М- алкіл, Сі-є М, М-алкіл або Сі-є О-алкіл. 00144) Термін "карбоциклічний" відноситься до насиченої або ненасиченої вуглецевовмісної кільцевої системи. "Карбоциклічна" система може бути моноциклічною або містити декілька зв'язаних циклів, наприклад, бути біциклічною або трициклічною. "Карбоциклічне" угруповання може містити від З до 14 атомів вуглецю, наприклад, від З до 8 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи і від 7 до 14 атомів вуглецю у випадку поліциклічної системи. Термін "карбоциклічний" включає циклоалкільні угруповання, циклоалкенільні угруповання, арильні системи кілець та системи зв'язаних циклів, що включають ароматичну частину. 00145) Термін "гетероциклічна" відноситься до насиченої або ненасиченої системи кілець, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О або 5. "Гетероциклічна" система може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми, наприклад, 1 або 2. "Гетероциклічна система" може бути моноциклічною або містити декілька зв'язаних циклів, наприклад, бути біциклічною або трициклічною. "Гетероциклічне" угруповання може містити від З до 14 атомів вуглецю, наприклад, від З до 8 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи і від 7 до 14 атомів вуглецю у випадку поліциклічної системи. Термін "гетероциклічна" включає гетероциклоалкільні (610) угруповання, гетероциклоалкенільні угруповання та гетероароматичні угруповання. Наприклад,
гетероциклічна група може являти собою: оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагідрофуран, піролідин, імідазолідин, сукцинімід, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин і тетрагідропіран.
Ї00146| Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої системи вуглеводневих кілець. "Циклоалкільна" група може бути позначена як "Сз-о циклоалкіл", який містить 3,4, 5,6, 7,8, 9 або 10 атомів вуглецю. Така система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "циклоалкіл" може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біциклогексил, циклогептил і циклооктил.
ІЇ00147| Термін "циклоалкеніл" відноситься до ненасиченої вуглеводневої системи кілець, яка не є ароматичною. "Циклоалкенільна" група ("циклопентил") може бути позначена як "Сз-1о циклоалкеніл". "Сз-о циклоалкеніл" являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Кільце може містити більше одного подвійного зв'язку за умови, що система кілець не є ароматичною. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "циклоалкеніл" може являти собою циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієн, циклооктеніл і циклоатадієніл. 00148) Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої системи кілець з щонайменше одним гетероатомом в кільці, вибраним із М, О і 5. "Гетероциклоалкільна" група (Стетероциклоалкіл") може бути позначена як "Сз-о гетероциклоалкіл". "Сз-ло гетероциклоалкіл" являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше з яких являє собою гетероатом. Наприклад, можуть бути присутніми 1, 2 або 3 гетероатома, необов'язково 1 або 2. Група "гетероциклоалкіл" може бути також позначена як "3 - 10--ленний гетероциклоалкіл", який також являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше один з яких являє собою гетероатом. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. У тих випадках, коли система кілець є біциклічною, одне з кілець може являти собою ароматичне кільце, як, наприклад, в індані. "Гетероциклоалкіл" може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом вуглецю або гетероатом. "Гетероциклоалкіл" може бути зв'язаний з іншою молекулою одним або більшим числом зв'язків, наприклад, одним або двома зв'язками: ці зв'язки можуть бути через будь-який атом в кільці. Наприклад, "гетероциклоалкіл" може являти собою оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагідрофуран, піролідин, імідазолідин, сукцинімід, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, тетрагідропіран й індан.
Ї00149| Термін "гетероциклоалкеніл" відноситься до ненасиченої вуглеводневої системи кілець, яка не є ароматичною, що містить щонайменше один гетероатом в кільці, вибраний з М,
О і 5. "Гетероциклоалкенільна" група може бути позначена як "Сз-о гетероциклоалкеніл". "Сз-10 гетероциклоалкеніл" являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше один із яких являє собою гетероатом. Наприклад, може бути присутніми 1, 2 або З гетероатоми, необов'язково 1 або 2. "Гетероциклоалкенільна" група може також бути позначена як "3 - 10-членний гетероциклоалкеніл", який також являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше один із яких являє собою гетероатом. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. У тих випадках, коли система кілець є біциклічною, одне з кілець може являти собою ароматичне кільце, як, наприклад, в індоліні дигідробензофуран. "Гетероциклоалкеніл" може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом вуглецю або гетероатом. "Гетероциклоалкеніл" може бути зв'язаний з іншою молекулою одним або більшим числом зв'язків, наприклад, одним або двома зв'язками: ці зв'язки можуть бути через будь-який атом в кільці. Наприклад, "Сз-в гетероциклоалкеніл" може являти собою тетрагідропіридин, дигідропіран, дигідрофуран, піролін, дигідробензофуран, дигідробензотіофен й індолін.
ЇО0150| Термін "ароматичний" щодо замісника загалом означає єдине кільце або поліциклічну систему кілець з 4п42 електронами в кон'югованій п-системі до кільця, або систему кілець, в якій всі атоми, що беруть участь в утворенні п-системи, перебувають в одній площині. 00151) Термін "арил" відноситься до ароматичної вуглеводневої системи кілець. Система кілець містить 4пя2 електронів в кон'югованій п-системі в кільці, коли всі атоми, що беруть участь в утворенні п-системи, перебувають в одній площині. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "арил" може являти собою феніл і нафтил. Сама арильна система може бути заміщена іншими групами. 00152) Термін "гетероарил" відноситься до ароматичної вуглеводневої системи кілець з (610) щонайменше одним гетероатомом в єдиному кільці або в системі зв'язаних кілець, що вибрані з
О, М ї 5. Кільце або система кілець містить 4п42 електрони в кон'югованій п-системі, причому всі атоми, що беруть участь в утворенні кон'югованої п-системи, перебувають в одній площині.
Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "гетероарил" може являти собою імідазол, тієн, фуран, тіантрен, пірол, бензімідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин й індол.
Ї00153| Термін "алкарил" відноситься до арильної групи, що відповідає даному вище визначенню, пов'язаної з С:і-4 алкілом, де С:-4« алкільна група забезпечує приєднання до іншої молекули. 00154) Термін "алкгетероарил" відноситься до гетероарильної групи, що відповідає даному вище визначенню, пов'язаної з С.:-4 алкілом, де алкільна група забезпечує приєднання до іншої молекули. 00155) Термін "галоген" у даному документі включає вказівку на ЕК, СІ, Вг і І. Галоген може являти собою СІ. Галоген являє собою ЕК.
ЇО0156| Зв'язок, що закінчується на « ра »означає, що цей зв'язок з'єднаний з іншим атомом, який не показаний в даній структурі. Зв'язок, що закінчується в середині циклічної структури, і що не закінчується на атомі кільцевої структури, означає, що даний зв'язок може бути з'єднаний з будь-яким із атомів кільцевої структури, якщо це допускається валентністю.
Ї0О0157| У тих випадках, коли будь-яке угруповання є заміщеним, замісник може перебувати у будь-якій точці даного угруповання, де це хімічно можливо й узгоджується з вимогами валентності атомів. Угруповання може бути заміщене одним або більше замісниками, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, необов'язково 1 або 2 замісниками на одній з груп. У тих випадках, коли присутні два або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. Замісник (замісники) можуть бути вибрані з: ОН, МНЕ», амідино, гуанідино, гідроксигуанідино, формамідино, ізотіоуреїдо, уреїдо, меркапто, С(О)Н, ацил, ацилокси, карбокси, сульфо, сульфамоїлу, карбамоїлу, ціано, азо, нітро, галогену, Св алкілу, Сі-є алкокси,
Сі галогеналкілу, Сзя циклоалкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, арилу, гетероарилу або алкарилу. У тих випадках, коли заміщена група являє собою алкільну групу, замісники можуть являти собою -О. У тих випадках, коли угруповання заміщене двома або більшим числом замісників і два із замісників є сусідніми, ці сусідні замісники можуть утворювати Са-в кільце разом з атомами угруповання, на якій розташовані ці замісники, причому Сал-в кільце є насиченим або ненасиченим вуглеводневим кільцем із 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю, або насиченим або ненасиченим вуглеводневим кільцем із 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю і 1,2 або З гетероатомами. 00158) Якщо це хімічно можливо, циклічний замісник може бути заміщений на одній з груп із утворенням спіро-цикла. 00159) Замісники присутні тільки у тих положеннях, де вони хімічно допустимі, причому, фахівець зможе визначити (експериментальним шляхом або виходячи з теоретичних викладень) без зайвих зусиль, які замісники є хімічно допустимими, а які -- ні. 00160) Орто-, мета- та пара- заміщення є добре зрозумілими термінами в даній області.
Щоб уникнути сумнівів, "орто-» заміщення являє собою варіант заміщення, при якому сусідні атоми містять замісники, такі як проста група, наприклад, фторвмісна група у прикладі нижче, або інша частина молекули, показана зв'язком, що закінчується « ту,
Е я Е, к х х
ХппитА Отит, р
У Х й У Я й ; х | М нн .
Ї00161| "Мета-» заміщення являє собою варіант заміщення, при якому два замісники перебувають на атомах вуглецю, причому один атом вуглецю віддалений від іншого, зокрема, між вуглецями, що несуть замісники, перебуває один атом вуглецю. Інакше кажучи, замісник перебуває на другому атомі від атома з іншим замісником. Наприклад, показані нижче групи є мета-заміщеними.
Е
: ри . й пу ; КТ ней Е ой ги евава»
Н
І00162| "Пара" заміщення являє собою варіант заміщення, при якому два замісника перебувають на атомах вуглецю, зокрема, з двома атомами вуглецю між атомами, що несуть замісники. Інакше кажучи, замісник перебуває на третьому атомі від атома з іншим замісником.
Наприклад, показані нижче групи є пара-заміщеними. (і Ук 1« 5 . Кк и н їх іч Тй 2 г рий й 00163) Під "ацилом" мають на увазі органічний радикал, утворений з, наприклад, органічної кислоти шляхом видалення гідроксильної групи, наприклад, радикал, що має формулу К-С(О)-, де К може бути вибраний з наступних груп: Н, Сів алкілу, Сз-з циклоалкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, наприклад, К являє собою Н або С.-з алкіл. В одному варіанті реалізації ацил являє собою алкілкарбоніл. Приклади ацильних груп включають наступні, але не обмежені ними: форміл, ацетил, пропіоніл і бутирил. Винятком ацильної групи є ацетил. 00164) У варіантах реалізації, де має місце і де присутній єдиний енантіомер сполук згідно з даним винаходом, сполуки згідно з даним винаходом можуть мати енантіомерну чистоту, що відповідає щонайменше приблизно 9095 енантіомерному надлишку (е.н-), щонайменше приблизно 95 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 98 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 99 95 енантіомерному надлишку (е.н.) або 100 95 енантіомерному надлишку (е.н.). У варіантах реалізації, де присутня суміш енантіомерів сполук згідно з даним винаходом, сполуки згідно з даним винаходом можуть являти собою рацемічну суміш або будь-яку іншу суміш енантіомерів, наприклад, сполуки згідно 3 даним винаходом можуть мати енантіомерну чистоту, що відповідає щонайменше приблизно 50 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 60 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 70 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 80 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 90 95 енантіомерному надлишку (е.н.) або щонайменше приблизно 95 95 енантіомерному надлишку (е.н.). 00165) В даному описі розкриття сполуки охоплює також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоіїзомери. У тих випадках, коли сполука містить стереоцентр, дана сполука охоплює і (В)-, і (5)-стереоізомери, суміші стереоізомерів або рацемічні суміші також включені у даний винахід. У тих випадках, коли сполука згідно з даним винаходом містить два або більше стереоцентрів, передбачена будь-яка комбінація (К)- і (5)- стереоізомерів. Комбінація (К)- і (5)- стереоізомерів може утворювати діастереомерну суміш або єдиний діастереоізомер. Сполука згідно з даним винаходом може існувати у формі єдиного стереоїзомера або може являти собою суміш стереоізомерів, наприклад, рацемічні суміші та інші енантіомерні суміші, і діастереомерні суміші. У тих випадках, коли суміш являє собою суміш енантіомерів, може мати місце будь-який описаний вище енантіомерний надлишок. У тих випадках, коли сполука являє собою єдиний стереоіїзомер, сполука все ще може містити інші діастереоіїзомери або енантіомери у вигляді домішок. Таким чином, один стереоіїзомер не обов'язково має енантіомерний надлишок (е.н.) або діастереомерний надлишок (д.н.), що дорівнює 100 95, а може мати е.н. або д.н., що дорівнює приблизно щонайменше 85 95 00166) У даному винаході передбачені фармацевтично прийнятні сполуки Формули (І). Вони можуть включати солі приєднання кислот і солі поєднання з основами. Вони можуть являти собою солі приєднання кислот і солі поєднання з основами сполук. Крім того, у даному винаході передбачені сольвати сполук. Вони можуть являти собою гідрати або інші сольватовані форми сполуки.
І00167| Підходящі солі приєднання кислот утворені кислотами, що утворюють нетоксичні солі. Приклади включають наступні солі: ацетат, аспартат, бензоат, безилатилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, едисилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідроборомід/бромід, гідройодид/йодид, ізотіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилатилат, метилсульфат, нафтилат, 1,5-нафталіндисульфонат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацетат.
Ї00168| Підходящі солі з основами утворені основами, які утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку. Також можуть бути утворені гемісолі кислот й основ, наприклад, гемісульфат і гемікальцієві солі. Огляд придатних солей можна знайти, наприклад, в книзі "НапароокК ої Ріпаптасеціїйса! Зав: Ргорегієв, зеїІесійп, апа Ове", гай, ММептшй (УМПеу-МСН, Умеіппеїт, Німеччина, 2002). 5О0
Ї00169| Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (І) можуть бути отримані одним або більше з трьох способів: () шляхом здійснення реакції з'єднання Формули (І) з бажаною кислотою або основою; (ї) шляхом видалення чутливої до кислоти або основи захисної групи з придатного попередника сполуки Формули (І) або шляхом розмикання кільця придатного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, із застосуванням бажаної кислоти або основи; або (ії) шляхом перетворення однієї сполуки Формули (І) в іншу за допомогою реакції з відповідною кислотою або основою із застосуванням придатної іонообмінної колонки. 00170) Всі три реакції зазвичай проводяться в розчині. Отриману сіль можна осадити і зібрати фільтрацією або можна виділити шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації отриманої солі може варіюватися від повністю іонізованої до майже неїіонізованої.
Ї00171| Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формах. Термін "сольват у даному документі застосовується для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку згідно з даним винаходом і стехіометричну кількість однієї або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовується, коли зазначений розчинник являє собою воду.
І00172| До обсягу даного винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, у яких, на відміну від згадуванних вище сольватів, лікарський засіб і хазяїн можуть бути присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також включені комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних іабо неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Кінцеві комплекси можуть бути іонізованними, частково іонізованними або неіонізованними. Огляд таких комплексів можна знайти, наприклад, в У Рпагт з5сі, 64 (8), 1269- 1288, НаІебііап (серпень 1975). 00173) Далі всі згадування сполук будь-якої формули включають зазначення на їх солі та комплекси, а також на сольвати і комплекси їх солей. 00174) Сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки ряда формул, визначених у даному документі, включаючи всі їх поліморфи і кристалічні форми, їх проліки й ізомери (включаючи оптичні, геометричні та таутомерні ізомери), які визначені нижче, а також мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом.
Ї00175| До очищення сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді суміші енантіомерів в залежності від застосованої процедури синтезу. Енантіомери можуть бути поділені із застосуванням звичайних методик, відомих в даній області. Енантіомери можна розділити із застосуванням звичайних методик, відомих в даній області. Відповідно, даний винахід охоплює окремі енантіомери, а також їх суміші.
Ї00176| Для деяких етапів способу отримання сполук Формули (І) може бути необхідним захищати потенціально реакційноздатні групи, реакції з якими небажані, а в результаті відщеплювати зазначені захисні групи. У такому випадку можуть застосовуватися будь-які підходящі захисні радикали. Зокрема, можуть застосовуватися способи захисту та видалення захисту, що описані авторами Т.М/. СКЕЕМЕ (Ргоїесіїме сСгоцирз5 іп Огдапіс Зупіпезі5, А. Умпеу-
Іп'егосіепсе Рибіїсайіоп, 1981) або Р. у). Косіеп5кКі (Ргоїесіїпд дгоир5, сеогуд Тпіете Мегіад, 1994).
Всі описані вище реакції та препарати нових вихідних матеріалів, що застосовувались у попередніх методах, є стандартними і придатними реагентами, а реакційні умови для їх застосування, а також процедури для виділення цільових продуктів будуть добре відомі фахівцям в даній області з літературних джерел і прикладах і варіантах отримання, описаних у даному документі.
Ї00177| Далі, сполуки згідно з даним винаходом, а також проміжні сполуки, можуть бути очищені у відповідності з різними добре відомими способами, такими як, наприклад, кристалізація або хроматографія. 00178) Способи лікування або сполуки для застосування в лікуванні раку, лімфоми, лейкемії або імунологічних захворювань, які визначені вище, можна застосовувати в якості монотерапії, або їх можна застосовувати в комбінованій терапії з додатковим активним агентом.
Ї00179| Способи лікування або сполуки для застосування в лікуванні раку, лімфоми або лейкозу можуть включати, на додаток до сполуки згідно з даним винаходом, звичайне хірургічне втручання або радіотерапію, або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або більше з наступних категорій протипухлинних агентів: () антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби і їх комбінації, такі як алкілуючі агенти (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, (610) бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темолозамід і нітрозосечовини),
антиметаболіти (наприклад, гемцитабін й антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5- фторурацил і тегафур, ралтитрексид, метотрексат, пеметрексед, цитозин-арабінозид і гідроксисечовина), антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин), антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінка, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, і таксоїди, такі як таксол і таксотер й інгібітори полокінази), інгібітори протеасом, наприклад, карфізоміб і ботрезоміб, засоби на основі інтерферону й інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епідофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан, мітоксантрон і камптотецин); (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерону ацетат), антагоністи релізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (НААН) або агоністи ІНВАН (наприклад, гозорелін, лейпрорелін і бусерелін), прогестогени (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол й екземісцян) й інгібітори 5-редуктази, такі як фінастерид; (її) антиїнвазивні агенти, наприклад, дасатиніб і босутиніб (5КІ-606) й інгібітори металопротеїназ, інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногена або антитіла до гепаранази; (м) інгібітори функції фактора росту: наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту й антитіла до рецептора фактора росту, наприклад, анти-ет0В2 антитіло трастузумаб (генцептин "|, анти-ЕСЕВ (до рецептора епідермального фактора росту) антитіло панітумаб, анти-ет0В1 антитіло цетуксимаб, інгібітори тирозинкіназ, наприклад, інгібітори сімейства епідермального фактора росту (наприклад, інгібітори тирозинкіназ сімейства ЕСЕВ, такі як гефітиніб, ерлотиніб і б-акриламідо-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-(З3-морфолінопропокси)- хіназолін-4-амін (СІ 1033), інгібітори тирозинкінази егтьЬВа2, такі як лапатиніб), інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, інгібітори факторів росту інсулінового сімейства, модулятори білкових регуляторів апоптозу клітин (наприклад, інгібітори Всі-2), інгібітори сімейства тромбоцитарного фактора росту, такі як іматиніб і/або нілотиніб (АММ107), інгібітори серин- треонінових кіназ (наприклад, інгібітори сигналізації ВНавз/Наї, такі як інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, сорафеніб, типіфарніб і лонафарніб), інгібітори передачи сигналу через кінази МЕК й/або АКТ, інгібітори с-Кії, інгібітори кінази абі, інгібітори кінази РІЗ, інгібітори кінази РІЇЗ, інгібітори кінази С5Е-1В8, рецептор ІФР, інгібітори кіназ, інгібітори кінази ашйгога й інгібітори циклін-залежних кіназ, такі як інгібітори СОК2 і/або СОКА; (у) антиангіогенні агенти, такі як агенти, які інгібують ефекти фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ), Інаприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб (авастин"М), талідомід, леналідомід, і наприклад, інгібітор тирозинкіназного рецептора МЕСЕ, такого як вандетаніб, ваталаніб, сунітиніб, акситиніб і пазопаніб; (мі) підходи генної терапії, включаючи, наприклад, підходи до заміщення аберантних генів, таких як аберантний р53 або аберантний ВАСА!1 або ВВСА2; (мії) імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, терапію антитілами, такими як алемтузумаб, ритуксимаб, іритумомабтіуксетан (ЗевалінФ) й офатумумаб, інтерферонами, такими як інтерферон а, інтерлейкінами, такими як 1/-2 (альдеслейкін), інгібіторами інтерлейкінів, наприклад, інгібіторами ІВАК4, протираковими вакцинами, включаючи профілактичні та лікувальні вакцини, такі як вакцини ВПЧ, наприклад, гардасил, церварикс, онкофаг і сипулейцел-Т (Ргомепде), і модулятори 1ЇІ-подібного рецептора, наприклад, агоністи
ТІВ8-7 або ТІ В-9; і (мії) цитотоксичні агенти, наприклад, флударибін (флудара), кладрибін, пентостатин (Ніпент"М); (їх) стероїди, такі як кортикостероїди, включаючи глюкокортикоїди і мінералокортикоїди, наприклад, аклометазон, аклометазон дипропіонат, альдостерон, амцинонід, беклометазон, беклометазону дипропіонат, бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, бетаметазону натрію фосфат, бетаметазону валерат, будесонід, клобетазон, клобетазону бутират, клобетазолу пропіонат, клопреднол, кортизон, кортизону ацетат, кортивазол, дезоксикортон, десонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, дексаметазону ізонікотинат, дифторкортолон, флукортолон, флуметазон, флунізолід, флуцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуокортину бутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат, флуорометолон, флупредніден, флупреднідену ацетат, флурадренолон, флутиказон, флутиказону пропіонат, галцинонід, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокортизону бутепрат, 10) гідрокортизону валерат, ікометазон, ікометазону енбутат, мепреднізон, метилпреднізолон,
мометазону параметазон, мометазону фуроат моногідрат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол, тиксокортол півалат, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, триамцинолоновий спирт і їх відповідні фармацевтично прийнятні похідні. Може застосовуватися комбінація стероїдів, наприклад, комбінація двох або більше стероїдів, згаданих у цьому параграфі; (х) терапевтичні засоби направленої дії, наприклад, інгібітори РІЗКа, наприклад, іделалісиб і перифозин.
ЇО0180| Способи лікування або сполука для застосування в лікуванні імунологічних захворювань можуть включати, на додаток до сполуки згідно з даним винаходом, додаткові активні агенти. Додаткові активні агенти можуть являти собою один або більше активних агентів, що застосовуться для лікування станів, які лікуються сполукою Формули (І) і додатковим активним агентом. Додаткові активні агенти можуть включати один або більше з наступних активних агентів: () стероїди, такі як кортикостероїди, включаючи глюкокортикоїди і мінералокортикоїди, наприклад, аклометазон, аклометазону дипропіонат, альдостерон, амцинонід, беклометазон, беклометазон дипропіонат, бетаметазон, бетаметазон дипропіонат, бетаметазон натрій фосфат, бетаметазону валерат, будесонід, клобетазон, клобетазону бутират, клобетазолу пропіонат, клопреднол, кортизон, кортизону ацетат, кортивазол, дезоксикортон, десонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, дексаметазону ізонікотинат, дифторкортолон, флукортолон, флуметазон, флунізолід, рлуцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуокортинбутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат, флуорометолон, флупредніден, флупреднідену ацетат, флурадренолон, флутиказон, флутиказону пропіонат, галцинонід, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокортизону бутепрат, гідрокортизону валерат, ікометазон, ікометазону енбутат, мепреднізон, метилпреднізолон, мометазон, параметазон, мометазону фуроат моногідрат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол, тиксокортол півалат, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, триамцинолоновий спирт і їх відповідні фармацевтично прийнятні похідні. Можна застосовувати комбінацію стероїдів, наприклад, комбінацію двох або більше стероїдів, що згадуються у цьому параграфі; (і) інгібітори ФНО, наприклад, етанерцепт, моноклональні антитіла (наприклад, інфліксимаб (Ремікейд), адалімумб (Хуміра), цертолізумабу пегол (Симзія), голімумаб (симпони)), злиті білки (наприклад, етанерцепт (Енбрел)) й агоністи 5-НТгаі (наприклад, 2,5-диметоксі-4- йодоамфетамін, ТСВ-2, діетилумід лізергінової кислоти (50), диметилазетидид лізергінової
Кислоти); (її) протизапальні лікарські засоби, наприклад, нестероїдні протизапальні лікарські засоби; (ім) інгібітори дигідрофолат-редуктази/антифолати, наприклад, метотрексат, триметоприм, бродимопрорим, тетраксоприм, іклаприм, пеметрексед, ралітрекс і пралтрексат; й (м) імунодепресанти, наприклад, циклоспорини, такролімус, сиролімус пімекролімус, інгібітори ангіотензину ІІ (наприклад, валсартан, телмісартан, лосартан, ірбесартан, азилсартан, олмесартан, епросартан) й інгібітори АПФ, наприклад, сульфгідрил-вмісні агенти (наприклад, каптоприл, зофеноприл), дикарбоксилат-вмісні агенти (наприклад, Еналаприл, Раміприл,
Кінаприл, Периндоприл, Лісиноприл, Беназеприл, Імідаприл, Зофеноприл, Трандолаприл), фосфат-вмісні агенти (наприклад, фозиноприл), казокініни, лактокініни і лактотрипептиди. 00181) Такі комбіновані варіанти лікування можуть бути реалізовані шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих лікувальних компонентів. У таких ванникомбінованних продуктах застосовують сполуки згідно з даним винаходом у терапевтично ефективному діапазоні дозувань, що описані вище, й інший фармацевтично активний агент в схваленому для нього діапазоні дозувань. 00182) Згідно з іншим аспектом винаходу запропонованний фармацевтичний продукт, що містить сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, що визначені вище, і додатковий активний агент. Додатковий активний агент може являти собою протипухлинний агент, визначений вище для комбінованого лікування стану, що модулюється ВТК.
Ї0О0183| Згідно з іншим аспектом винаходу запропонованний спосіб лікування стану, що модулюється ВТК, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (), або її фармацевтично прийнятної солі одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом, визначеним вище, пацієнту, що має в цьому потребу.
Ї00184| Згідно з іншим аспектом винаходу запропонована сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, призначені для застосування одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом, визначеним вище, в лікуванні стану, що модулюється ВТК. 00185) Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоноване застосування сполуки
Формули (І) в комбінації з протипухлинним агентом, описаним вище. Цю сполуку Формули (І) можна застосовувати одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом. Застосування можна виконувати у вигляді єдиного комбінованого продукту, що містить сполуки Формули (І), і протипухлинного агента. 00186) Згідно з іншим аспектом запропонованний спосіб отримання комбінованого продукту, причому зазначений спосіб містить забезпечення сполуки Формули (І) одночасно, послідовно або окремо з протипухлинним агентом, визначеним вище. Спосіб може включати поєднання сполуки Формули (І) і протипухлинного агента в одній лікарській формі. В альтернативному варіанті спосіб може включати забезпечення протипухлинного агента у вигляді окремих лікарських форм.
І00187| Згідно з іншим аспектом запропонованний спосіб отримання комбінованого продукту, причому зазначений спосіб включає забезпечення сполуки Формули (І) одночасно, послідовно або окремо з протипухлинним агентом, визначеним вище. Спосіб може включати поєднання сполуки Формули (І) і протипухлинного агента в одній лікарській формі. В альтернативному варіанті спосіб може включати забезпечення протипухлинного агента у вигляді окремої лікарської форми. 00188) Стан, що модулюється тирозинкіназою ВТК, описаний вище, може являти собою рак, лейкоз або рак. Більше конкретно, сполука, що модулюється тирозинкіназою ВТК, може бути вибрана з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема та множинної мієломи. 00189) Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в одній кристалічній формі або в суміші кристалічних форм, або вони можуть бути аморфними. Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердих пресованних мас, порошків або плівок такими способами як осадження, кристалізація, сушіння заморожуванням, розпилююче сушіння або сушіння випаровуванням. З цією метою може використовуватися сушіння із застосуванням мікрохвиль або радіочастот.
ЇО0190| Для вказаних вище сполук згідно з даним винаходом вводимі дозування будуть, зазвичай, варіюватися в залежності від сполуки, що застосовується, способу введення, бажаного лікування та конкретного порушення. Наприклад, якщо сполуку згідно з даним винаходом вводять перорально, то денне дозування сполуки згідно з даним винаходом може лежати в діапазоні від 0.01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграм на кілограм маси тіла (мг/кг). 00191) Сполука згідно з даним винаходом, або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть застосовуватися окремо, але зазвичай їх будут вводити у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука згідно з даним винаходом, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки, поєднані з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Звичайні процедури для відбору й отримання підходящих фармацевтичних складів описані у, наприклад, "РПаптасешіісаі!є-Тйе Зсіепсе ої Юобзаде Бопт Оевідп5", М. Е. АцшПоп, Спигспії
Іміпозіопе, 1988.
Ї00192| В залежності від способу введення сполук згідно 3 даним винаходом, фармацевтична композиція, яку застосовують для введення сполуки згідно з даним винаходом у переважному варіанті буде містити від 0.05 до 99 95 за вагою (відсотків за вагою) сполуки згідно з даним винаходом, у більше переважному варіанті, від 0.05 до 80 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, у ще більше переважному варіанті від 0.10 до 70 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, й у ще більше переважному варіанті від 0.10 до 50 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, де всі значення у відсотках дані на основі загальної маси композиції.
ІЇ00193| Фармацевтичні композиції можна вводити топічно (наприклад, наносити на шкіру) у формі, наприклад, кремів, гелей, лосьйонів, розчинів, суспензій, або системно, наприклад, шляхом перорального введення у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або шляхом парентерального введення у формі стерильного розчину, суспензії або емульсії для ін'єкцій (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові або інфузії), шляхом (610) ректального введення у формі супозиторіїв або шляхом інгаляції у формі аерозолю.
00194) Для перорального введення сполуки згідно з даним винаходом можуть бути змішані з допоміжною речовиною або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітолом, крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектином, похідною целюлози, сполучною речовиною, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном, мМабо змазуючою речовиною, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, воском, парафіном і т.п., а потім спресовані в таблетки. У випадку, коли необхідні таблетки з покриттям, ядра таблеток, отримані як описано вище, можуть бути покриті концентрованним розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, діоксид тальку та титану. В альтернативному варіанті таблетка може бути покрита підходящим полімером, розчиненим в сильно летучому органічному розчиннику.
Ї00195| Для отримання м'яких желатинових капсул, сполуки згідно з даним винаходом можна змішати з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки із застосуванням будь-якого з вказаних вище допоміжних речовин для таблеток. Також рідкі або напівтверді склади сполук згідно з даним винаходом можуть бути поміщені в тверді желатинові капсули. Рідкі препарати для перорального застосування можуть мати форму сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, які містять сполуки згідно з даним винаходом, де решта складає цукор і суміш етанолу, води, гліцерину та пропіленгліколю. Необов'язково, такі рідкі препарати можуть містити барвники, смакоароматичні речовини, підсолоджувачі (такі як сахарин), консерванти і/або карбоксиметилцелюлозу в якості загусника або інші допоміжні речовини, які відомі в даній області. 00196) У випадку внутрішньовенного (парентерального) введення сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в стерильному водному або масляному розчині.
Ї00197| Зазвичай, відповідно до добре відомих медичних принципів, розміри дози сполук згідно з даним винаходом з терапевтичною метою буде залежати від природи і тяжкості стану, віку та статі пацієнта, і шляху введення. 001981) Очікується, що рівні дозування, частота введення та тривалість введення для сполук згідно з даним винаходом будуть варіювати в залежності від складу та клінічних показань, віку та супутніх медичних станів пацієнта. Очікується, що стандартна тривалість лікування сполукою згідно з даним винаходом для більшості клінічних показань лежить в діапазоні від одного до семи днів. У випадках повторно виникаючих інфекцій або інфекцій, пов'язаних із тканинами або імплантованними матеріалами, до яких погано потрапляє кров, включаючи кістки/суглоби, дихальні шляхи, ендокард і тканини зубів, може бути необхідно збільшувати тривалість лікування до періоду більше семи днів.
Приклади і синтез
ЇО00199| Тепер документи мають наступні значения: "Вос" відноситься до трет- бутоксикарбонілу, "ДХМ" відноситься до дихлорметану, "БІРЕА" відноситься до М, М- діізопропілетиламіну, "ЕКОАс" відноситься до етилацетату, ""ХМС" відноситься до рідинної хроматографії/мас-спектроскопії; "МІМ" відноситься до моноізотопної маси, "хв" відноситься до хвилин, "ДМФА" відноситься до М, М-диметилформаміду, "пет.ефір" відноситься до петролейного ефіру, "ТШХ" відноситься до тонкошарової хроматографії, "В!" відноситься до коефіціенту утримання, "КТ" відноситься до кімнатної температури, "ЗСХ" (СКО) відноситься до сильного катіонообміну, "ТЕА" відноситься до триєтиламіну, "ТФОК" відноситься до трифтороцтової кислоти, "ТГФ" відноситься до тетрагідрофурану, "ТВМЕ" відноситься до трет- бутилметилового ефіру. (00200) Розчинники, реагенти і вихідні матеріали отримували у комерційних постачальників і застосовували без додаткового обробляння, якщо не вказано інше. Всі реакції, якщо на вказано інше, проводили при КТ.
І00201| Ідентичність та чистоту сполук підтверджували методом РХМСО-УФ із застосуванням детектора УМаїєте Асдийу 50 2 (АСО-5БОМ2ЯІ! САО81). Довжина хвилі детектора на діодній матриці складала 254 нМ, а МС виконували в режимі позитивного та негативного електророзпилення (т/2: 150-800). Аліквоту об'ємом 2 мкл вводили послідовно в захисну колонку (фільтри 0.2 мкм х 2 її) і колонку для НВЕРХ (С18, 50 х 2.1 мм, « 2 мкм) з підтримкою температури 40 "Сб. Зразки елюювали при швидкості потоку 0.6 мл/хв рухомою фазою, яка складається з А (0.1 95 (06./06.) мурашиної кислоти у воді) і В (0.1 95 (об./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі) відповідно до градієнтів, схема яких приведена у Таблиці 1 нижче. Значення часу утримування (ЧУ, КТ) наведені в хвилинах.
Таблиця 1 кислотні умови, довгий цикл нншкТОТЛИЙЬСИВООЛОВИВО ОЛОВО ШИЯ шишиинининннш: ж нини шишшшш н"?"нНІЕСТШВЛІТГОООВВООЛЛООВВОВООИСІНННННННННВІ ШИПИ (00202) Ідентичність сполук також підтверджували методом РХМСОС-УФ із застосуванням системи Умаїег5 АПШапсе 2695 20 (КУ85М4 512М-І АА434). Довжина хвилі детектора на діодній матриці складала 254 нМ, а МС виконували в режимі позитивного та негативного електророзпилення (Іт/7: 150-650). Аліквоту об'ємом 10 мкл вводили в колонку ВЕРХ (С18, 75 х 4.6 мм, 2.5 мкм) при к.т., яку підтримували на рівні 19 20. Проби елюювали при швидкості потоку 0.9 мл/хв рухомою фазою, яка складається з А (0.1 95 (06./06.) - мурашиної кислоти в 95:5 (об./о6.) суміші вода: ацетонітрил) і В (0.1 95 (06./06.) мурашиної кислоти в 95:5 (0б./06.) суміші ацетонітрил: вода) відповідно до градієнтів, описаних у Таблиці 2 нижче. Значення часу утримування (ЧУ, КТ) наведені в хвилинах.
Таблиця 2
Спосіб 1 61111101 0055 1111111111111111110111111111111711111111111111110011111 нинпихжжиннининнн: жи ши: лиш нини и ГЕ Я ПО ПО
ГО и11лов11111 11111101
І00203| Ідентичність сполук також підтверджували методом аналітичної надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС, НФХ) із застосуванням системи Адіїепі 1260 (5ЕС-А). Аліквоту об'ємом 10 мкл впирскували на колонку для ВЕРХ (С18, 75 х 4.6 мм, 2.5 мкм) при к.т., яку підтримували на рівні 19 "б. Зразки елюювали при швидкості потоку З мл/хв рухомою фазою, яка складається з А-СО:» і В - метанол (0.05 95 ДЕА, об./об.) із застосуванням для елюювання градієнта Фази В від 5 95 до 40 95 впродовж 3.6 хв.
І00204| Для дослідження отримванних сполук також застосовували ЯМР. ЯМР-спектри одержували на приладі ВгиКег АМІ 400 Мапорау із застосуванням 5мм зонду ВВЕО.
Необов'язково, вимірювали значення Ві на пластинах для тонкошарової хроматографії (ТШХ).
Ї002О5| Сполуки очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі або препаративною РХМСО. Очищення методом РХМС здійснювали із застосуванням мас-детектора
Маїег5 3100 у позитивному та негативному режимі електророзпилення (Ітп/2: 150-800) з УФ.вид детектором У/аїєт5 2489. Зразки елюювали при швидкості потоку 20 мл/хв на препаративній колонці ХВіідде"М С18 5 мкм ОВО колонці 19 х 100 мм рухомою фазою, яка складається з А (0.11 95 (06./06.) мурашиної кислоти у воді) і В (0.1 95 (06./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі) відповідно до градієнта, що описаний у Таблиці З нижче. зо
Таблиця З
Час (хв) 08011111 15 11Г8011111111111111ло1 27148191 25111809
І00206| Очищення сполук також здійснювали за допомогою препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (НФХ). Очищення методом НФХ здійснювали із застосуванням системи
Маївеїв 800 5ЕС (5ЕС-В). Проби елюювали при швидкості потоку 50 г/хв на колонці СпігаІїРак 0Оо-Н, 250х30мм, внутр. діаметр., розмір частинок 5 мкм, з системою рухомої фази, яка складається з А-СО» і В - метанолу (0.1 95МНзНгО) при ізократичному елююванні (25 95 фази В). 002071 Хімічні назви у даному документі були згенеровані із застосуванням ПО тоіІ2пат- зігисіцге ою Мате Сопмегвіоп (перетворення структури в назву) від ОрепЕує 5сієпіййс 5опмаге.
Вихідні матеріали купляли в комерційних джерелах або синтезували відповідно до процедур, що описані в літературі. 00208) Загальні схеми 002091) Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані відповідно до будь-яких із загальних схем, показаних нижче: або відповідно до Загальної Схеми 1, або відповідно до
Загальної Схеми 2.
І00210| Загальна Схема 1
Дх
Ве Ве й а є
Ве І | | Кк п у і ху а Я п, з; нове НА их сту 0 РЕА НЕ Мао ЧО 1 І ук
ЦЕ Н І за я я ся - 6 (й - ю.6 6 6325 к- Ох
МОМ Ї ще Ї ще ом на ще
ЧЕ ТЕдетопуся Ж см С см ЕК їй : пос нат Ме? 7 ніаоеок й се см
В щи КІ ЗД т р: щи:
ТкНМОоВ | ко їв хе ще пе "де хлайк ХХ я ; ще ; зу - ОМ пер шию, МА; птдокт,й Е ( н тич 7. мес, протя Кг КЕ ї м ! пі ши 4 КН» й. Є щ оо, С Бе ше
Же Кун шк У. ах
С У вт ВЕК -ї Це Ям в я- ож Бк ок тт Сюесох. РЕОАсЬ. ук в хегноз мА нт М ще і Трфвада, х Й ї
В
Ве см, СО, СОМНЕ 00211) В одному з аспектів даного винаходу запропонована сполука Формули (А):
Н
КОМ. Ву о (А де НЄ відповідає визначенню, наведеному в іншому місці даного тексту, причому необов'язково Ве являє собою заміщений феніл або заміщене або незаміщене 5- або 6- членне гетероарильне кільце, причому, у випадку коли НЯ заміщений, містить від 1 до 5 замісників, 5 незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ, -МВ'ВУ, -СМ, Сі- алкілу, Сі-6 галогеналкілу й С:-є алкілу, заміщених -ОВ/;
У являє собою галогенову групу, наприклад, фтор; і 7 являє собою іон металу, наприклад, металу 1 групи, такого як калій або натрій. (00212) В описаному вище аспекті даного винаходу НЯ у переважному варіанті заміщений метокси-групою та 0-4 додатковими замісниками, незалежно вибраними у кожному випадку з: галогену, -ОВІ, -МА!ВУ, -СМ, Сі-в алкілу, С:-є галогеналкілу й С.:-є алкілу, заміщених групою -ОВ!. (00213) В одному з переважних варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (А), являє собою сполуку, згідно з формулою (В) або (С):
Е й у я ну в СОЇ вн о ра М. ВЕК х. роя М. й РАК я Ї Ї ша т-е Й у те Її ка -
ОоМе 0 ОМе с (8) (С) (00214) Загальна схема 2 я Ме, бот ОМе реак 4 з З
Но ит ев ме Ве хОо-А-ВЩОНЬ ЯН мн 00 ВЕ, МеСВ МО мк і
Ї. М тет З ту Мт ге не мих шо "М о 0 Рашеесьссм К щі
ГЕ Кий гу Кк ІЙ 1,4 аісккан, вода т, і С, 50 хв, МВ А уд або 4 гіззварохви. МО
Ме, Ме о У Щи Ще р, ші в ші ї - щи
МН вх нн теОкльсОа В 4 Се -ї пдсе ТВ зад -щкще й ;
БЕ км: ше зн айс ПМК мно
КН ре ож, миши ее
Й ших ем наб в 00215) Загальна схема З
ИН ВД Не мо 0000 боравлтв мн.
А - АК, що НІ й ї на
КОН отолудя, 130 Ек КОМ вуМмев., Масло ДА доов ЗУ МС УВО во Сова прегі ВТ г Щ 7 ВО со Я г о беннідразид М де боран- ПФ Х. 0 ЗРю НО у вед ям
До пня щи пааяжааанннн Щоб ее на к Вталуєст Тіп, вт шт ОЗ -ВТ Як до ц я. Зб г дп'се: о трез-вутивка реа К поран- фр у рр ; нм:
Дон МОВОЮ. нт Моє ЗЖАНКВН ю че неї дов тТОпугя 300,35 г дове пеповт їх ще г шт. в'С (БУК)
Їх ОБАЮ, Бела он топуся, т, Моб г ню ші кю А000ОМа
Кк ВОпраМ МС т. днсанв те»
Мас, Вт. є (00216) Загальні процедури
І00217| Загальна процедура А
До суспензії гідрохлориду 4-(амінометил)феніл|Іроронової кислоти (1.1 екв.) і відповідної бензойної кислоти (1.0 екв.) у безводному ТГФ (0.49 М), в атмосфері азоту, додавали послідовно М, М-діїзопропілетиламін (5.0 екв.) і розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. Фо в ЕОАсС) (1.5 екв.). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 70 "С впродовж 14 год. при перемішуванні. Суміш розводили водою та ДХМ, потім розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували бажану боронову кислоту. Подальші спроби очищення не здійснювали і застосовували продукт безпосередньо на наступному етапі.
І00218)| Загальна процедура В
До суспензії гідрохлориду 4-(амінометил)феніл|роронової кислоти (1.0 екв.) ії ОІРЕА (3.0 екв.) у безводному ТГФ (0.2 М) в атмосфері азоту додавали розчин відповідної похідної бензоїлхлориду (1.1 екв.) у безводному ТГФ (0.2 М). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при к.т., гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, а потім екстрагували в етилацетаті (х3). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, сушили із застосуванням Маг250» і фільтрували, потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову похідну боронової кислоти. Додаткових спроб очищення не здійснювали і застосовували продукт одразу на наступному етапі.
І00219| Загальна процедура С
Суміш галіду (1.0 екв.), боронової кислоти або пінаколового ефіру (1.5 екв.) та карбонату калію (2.0 екв.) в 1,4-діоксані та воді (3:11, 0.1 М) дегазували шляхом барботування через неї азоту впродовж 25 хв. Додавали комплекс 1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладію (1) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.) і знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 30 хв. Потім суміш нагрівали при 120 "С впродовж 14 год. Реакційну суміш фільтрували за допомогою целіту?. Решту на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділлли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували темну тверду речовину. Подальше очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку. (00220) Загальна процедура Ю
Суміш галогеніду (1.0 екв.), боронової кислоти або пінаколового ефіру (1.5 екв.) та карбонату калію (2.0 екв.) в 1,4-діоксані та воді (31, 0.1 М) дегазували шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Додавали комплекс 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (ІЇ) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.) і знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Потім суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120- 140 "С впродовж 60-90 хв. Реакційну суміш або очищували за допомогою ТФЕ-СКО картриджа та використовували без додаткової обробки із застосуванням описанної нижче процедури, якщо не вказано, що її застосовували неочищеною. Суміш фільтрували через шар целіту?. Залишок на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділяли шари.
Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували темну тверду речовину. Подальше очищення флеш-хроматографією давало цільову сполуку.
І00221| Загальна процедура Е
До розчину кетону (1.0 екв.) в МеоОнН (0.2 М) додавали відповідний гідразин (1.05 екв.) і перемішували реакційну суміш впродовж 15 год. при к.т. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску з отриманням Вос-гідразонової похідної. (00222| Загальна процедура Е
Розчин в метанолі Вос-гідразонової похідної (1.00 екв.) обробляли 10 95 паладієм на вугіллі (0.02 екв.), оцтовою кислотою (0.01 екв.), продували воднем (Нг). Розчин перемішували в атмосфері Н5 (1 атм) впродовж ночі, а потім фільтрували через целіт?. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням відповідного Вос-захищеного гідразину. (00223) Загальна процедура С
До розчину Вос-захищеного гідразину (1.0 екв.) в МеонН (0.5 М) додавали 4 М НОЇ в 1,4- діоксані (8.0 екв.) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 5 год. Додавали діетиловий ефір, , після чого з'являвся осад, який збирали фільтрацією з отриманням цільового проміжного гідразину. В альтернативному варіанті суміш концентрували при зниженому тиску та застосовували без додаткової обробки. (00224) Загальна процедура Н
До розчину 2-К(4-бромфеніл)-метокси-метиленІпропандинітрилу (1.0 екв.) та триетиламіну (ТЕА) (3.0 екв.) в ЕЮН (0.6 М) додавали відповідну похідну гідразину (1.2 екв.), а потім перемішували реакційну суміш впродовж 2-14 год. при 100 "0. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію й етилацетату, відокремлювали органічний шар, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку. (00225) Загальна процедура
До перемішуваного розчину спирту (1.0 екв.) в ДХМ (0.9 М), охолодженого при 0 20 в атмосфері азоту, додавали триєтиламін (1.1 екв.). Отриманий розчин перемішували впродовж 10 хв, після чого по краплях додавали метансульфонілхлорид (1.1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., гасили водою й екстрагували дихлорметаном (х2).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували бажаний продукт - мезилат. (00226) Загальна процедура У
Хлороводневу кислоту (1 М, 3.0 екв.) додавали до суспензії похідної 1,3-діоксолану (1.0 екв.) в ТГФ (1 М), охолоджували при 0 б. Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 14 год. Потім суміш обережно підлуговували насиченим розчином карбонату натрію й екстрагували водний шар дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений карбоніл.
І00227| Загальна процедура К
Суміш похідної галіду (1.0 екв.), солі Моландера (1.0 екв.), карбонату цезію (3.0 екв.) та
ХРПОз (0.1 екв.) в ТГФф і воді (10:11, 0.06 М) дегазували шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Потім додавали ацетат паладію (0.05 екв.) та знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 5 хв. Потім суміш нагрівали до 85 "С впродовж 16 год., фільтрували за допомогою целіту?. Залишок на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку. (002281) Загальна процедура І.
До розчину нітрильної похідної (1.0 екв.) в суміші ЕН/вода (2:1, 0.8 М) додають гідробддиметилфосфінову кислоту КР) Іводень-бісідиметилфосфініто-КР)У|платину (ІІ) (0.07 г, 0.163 ммоль). Суміш нагрівають при 807 С впродовж ночі, потім концентрують при зниженому тиску. Потім залишок розділюють між ДХМ і водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільовий неочищений амін.
І00229| Загальна процедура М
Розчин сірчаної кислоти (10 екв.) і трифтороцтової кислоти (40 екв.) додавали до похідної (610) нітрилу (1 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 55 "С впродовж 5 год. Після охолодження суміш бо вливали в суміш вода-лід, обережно нейтралізували бікарбонатом натрію, а потім екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш- хроматографією на силікагелі давало цільовий амід. (00230) Загальна процедура М
Карбонат цезію (1.5 екв.) додавали до суміші 5-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (1 екв.) і похідної галіду (1.2 екв.) в ДМФА (0.1 М). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення або колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, або мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ давало цільовий продукт.
ІО0231| Загальна процедура О
До розчину гідразону (1 екв.) в ТГФ (0.5 М) в атмосфері азоту додавали розчин комплеку боран-тетрагідрофуран (ВНз-ТГФ, 1.0 М в ТГФ, 2 екв.) при 0 "С. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, перемішували впродовж 14 год., а потім гасили метанолом (1 мл) і водою.
Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали хлороводень в діоксані (4 М, 10 екв.) та перемішували суміш впродовж 14 год. при к.т. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, і розводили залишок етанолом (0.2 М). Додавали 2-
К4-бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.5-1.0 екв.) і ТЕА (5 екв.), а потім перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 14 год. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали воду та ДХМ і розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільовий продукт. (00232) Загальна процедура Р 1 М комплекс боран - ТГФ (5.0 екв.) додавали по краплях в атмосфері азоту до перемішуваного розчину нітрильної похідної (1.0 екв.) у безводному ТГФ (0.10 М). Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 4 год., після чого охолоджували до к.т. Обережно по краплях додавали метанол до припинення виділення газу.
Розчинник видаляли при зниженому тиску, розчиняли залишок в метанолі й обробляли концентрованним водним розчином НОСІ. Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 10 хв, а потім охолоджували до к.т. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок обережно обробляли надлишком водного розчину бікарбонату натрію. Отриману суспензію екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували відповідний амін. 00233) Загальна процедура О
Розчин кислоти (1.1 екв.) і сгідрату 1-гідроксибензотриазолу (1.1 екв-) і М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (1.1 екв.) в ДМФА (0.5 М) перемішували при к.т. впродовж 30 хв, а потім обробляли відповідним аміном (1.0 екв.), а потім триетиламіном (5.0 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 18 год., вливали в сольовий розчин й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 0.2 М водним розчином НО і сольовим розчином. Потім органічний сушили, фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений цільовий амід. (00234) Загальна процедура К
До дегазованого азотом розчину ацетату калію (3.0 екв.), біс(пінаколато)дибору (1.5 екв.) та похідної огалогеніду (1.0 екв.) в 1,4-діоксані (0.12 М) додавали комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (ІІ) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.). Потім реакційну суміш дегазували азотом впродовж додаткових 5 хв, після чого залишали реакційну суміш перемішуватися при 90 С до завершення реакції. Після охолодження суміш фільтрували через целіт?. До фільтрату додавали воду та розділяли суміш. Водний шар екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску.
Отриманий залишок або використовували без очищення, або далі очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували цільовий пінаколовий ефір. 00235) Загальна процедура 5
До розчину бензгідразиду (1 екв.) в толуолі (0.5 М) додавали кетон (1.5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 10-18 год., потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш вливали у воду, а потім фільтрували. Тверду речовину промивали водою, а потім сушили, в результаті чого одержували неочищений цільовий гідразон. (610) (00236) Загальна процедура Т
До розчину гідразону (1 екв.) в ТГФ (0.2-0.4 М), охолоджували при 0 "С, додавали комплекс боран - ТГФ (1 М, 2 екв.). Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 3-14 год. Потім суміш охолоджували до 0 "С, гасили метанолом (МеОН) і давали повернутися до кл. Потім суміш концентрували при зниженому тиску та/або розтирали залишок із підходящим розчинником (петролейний ефір, ЕгО або ЕЮАс) з отриманням цільового гідразину, або очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі.
І00237| Загальна процедура О
До розчину бензогідразиду (1 екв.) в МеонН (0.7 М) додавали хлорид водню 37 95 у воді (16 екв.). Суміш нагрівали при 80 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Додавали ЕТОАс, осад фільтрували і промивали двічі етилацетатом з отриманням неочищенної солі гідразину. (00238) Загальна процедура М/
До розчину малононітрилу (1 екв.) в толуолі (0.5 М) і ТГФ (0.5 М) додавали відповідний бензоїлхлорид (1 екв.). Реакційну суміш охолоджували до -10 2С, а потім додавали по краплях
М, М-діїзопропілетиламін (2 екв.), підтримуючи внутрішню температуру нижче -10 70. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 14 год., промивали етилацетатом. Шари розділяли. Органічний шар промивали 1 М НОЇ, потім сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову сполуку.
І00239| Загальна процедура Х
До розчину динітрилу (1 екв.) в 1,4-діоксані (0.5 М) додавали карбонат натрію (2 екв.) при к.т.
Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хв, потім додавали по краплях диметил сульфат (1.25 екв.). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. До неочищеного залишку додавали й екстрагували суміш етилацетатом. Об'єднані органічні речовини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією, в результаті чого одержували цільову сполуку.
І00240| Загальна процедура У
Алілтриметилсилан (1.5 екв.) і діетиловий ефір трифториду бора (1.5 екв.) додавали до перемішуваного розчину алкену (1.0 екв.) в ДХЕ (0.5 М). Отриманий розчин нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 5 хв. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску, розводили суміш диметилформамодом (0.5 М). Потім послідовно додавали триметил(трифторметил)силан (2.0 екв.) й ацетат натрію (4.0 екв.). Реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год., гасили насиченим розчином МагСбОз і розводили водою. Потім водний розчин екстрагували діетиловим ефіром (х2), сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову похідну. (оо2411 (4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|боронова кислота
Відповідно до загальної процедури А, 2-метоксибензойна кислота (13.32 мл, 89.45 ммоль) і
І4-«(амінометил)феніл|боронової кислоти гідрохлорид (15.24 г, 81.32 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (20.70 г, 72.61 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 286.1
ІМ-АНІ" (002421 М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури С, суміш 5-аміно-3-бром-1Н-піразол-4-карбонітрилу (6.04 г, 32.32 ммоль) і (4-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|броронової кислоти (12.90 г, 45.25 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-3-іл)уфеніл|метил|-2-метокси- бензамід (6.45 г, 18.57 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
І00243| УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 348.2 |ІМАНІ" (00244) 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-(2,2,2-трифторацетил)піразол- 4-карбоксамід
До дегазованого розчину М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-3-іл/уфеніл|метил|-2-метокси- бензаміду (6.25 г, 17.99 ммоль) додавали розчин сірчаної кислоти (9.59 мл, 179.92 ммоль) і трифтороцтової кислоти (55.3 мл, 719.68 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 55 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш вливали в суміші води і льоду, обережно нейтралізували бікарбонатом натрію, а потім екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали (610) сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 1095 МеоН в ДХМ давало 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1 Н-піразол-4- карбоксамід (5.00 г, 13.68 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини і 5- аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2,2,2-трифторацетил)піразол-4- карбоксамід (0.37 г, 0.80 ммоль, 4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, т/72 366.2
ІМ-АНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 462.1
ІМАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, т/2 462.2 |М-АНІ" 002451) Трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію
Біс(триметилсиліл)амід калію в толуолі (0.5 М, 23.8 мл, 11.9 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(бромметил)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (2.5 г, 11.3 ммоль) в сухому
ТГФ (25 мл) при -78 70 в атмосфері азоту. Після перемішування впродовж 25 хвилин при -78 70, суміші давали нагрітися до КТ і додавали безводний метанол (1.3 мл, 32.1 ммоль). Через 1 год. повільно додавали 2-метоксибензоїлхлорид (3.4 мл, 22.6 ммоль) і перемішували суміш впродовж ночі. Отриману суспензію фільтрували і концентрували фільтрат під вакуумом.
Отриманий залишок розводили в метанолі (25 мл), після чого додавали водний насичений розчин гідрофториду калію (3.5 г, 45.3 ммоль). Після перемішування впродовж ночі суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок промивали гарячим ацетоном (х4).
Фази в ацетоні фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску до практично повного видалення ацетону. В результаті наступного додавання Е2О продукт осаджувався і його збирали. Трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.50 г, 5.53 ммоль, 49 95 вихід) одержували у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.03 хв, т/2 232.1 |М-КІ" (002461) 2-(4-бромфеніл)-гідрокси-метилен|Іпропандинітрил
До розчину 4-бромбензоїлу хлориду (7.00 г, 31.9 ммоль) та малононітрилу (2.32 г, 35.1 ммоль) в толуолі (40 мл) і ТГФф (8. 6 мл), охолодженого до -10 "б в атмосфері азоту, додавали по краплях розчин М, М-діїззопропілетиламіну (11.11 мл, 63.8 ммоль) в толуолі (30 мл), підтримуючи внутрішню температуру на рівні -10 "б. Після завершення видалення реакційну суміш перемішували при 0 С впродовж 1 год., потім при к.т. впродовж 18 год. Додавали сірчану кислоту (1М) і розділяли реакційну суміш із застосуванням етилацетату. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали соляною кислотою (НС) (1
М), сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 2-(4-бромфеніл)-гідрокси- метилен|Іпропандинітрил (7.72 г, 31.0 ммоль, 97 9о вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 7.58 (аї, 9У-8.7, 2.1 Гц, 2Н), 7.52 (дії, 9-8.8, 2.1 Гц, 2Н). (002471 2-(4-бромфеніл)-гідрокси-метилен|Іпропандинітрил
В гл реактор, обладнаний термометром, і в атмосфері азоту додавали 4- бромбензоїлхлорид (200 г, 911 ммоль), толуол (1000 мл) і ТГф (200 мл) і малононітрил (63 мл, 1003 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -10 "С, а потім до реакційної суміші по краплях додавали М, М-діізопропілетиламін (318 мл, 1823 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче -1070 (охолоджувальною рідиною з температурою -20 С) впродовж 45 хв. Після завершення додавання температуру оболонки встановлювали на 0 "С на 2 год., потім 2570 впродовж 2 год. Реакційну суміш переносили в 7л роздільну лійку та промивали реактор послідовно ТМ водним розчином НОСІЇ (1.5 К) ї ЕЮАс (1.5 л), кожний з яких переносили в роздільну лійку. Шари розділяли, органічний шар промивали 1 М водним розчином НС (250 мл), потім сольовим розчином (250 мл). Органічний шар сушили на сульфаті магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску до отримання суспензії. Її потім розріджували петролейним ефіром (500 мл) і фільтрували. Тверду речовину промивали холодним петролейним ефіром (100 мл), в результаті чого одержували продукт після сушіння на повітрі неочищеного 2-|(4- бромфеніл)-гідрокси-метилен|Іпропандинітрилу (232 г). Даний матеріал розводили мінімальною кількістю холодного ЕїОАс і фільтрували, промивали мінімальною кількістю етилацетату (ЕЮАс) і діетиловим ефіром, в результаті чого одержували 2-(4-бромфеніл)-гідрокси- метилен|іпропандинітрил (210 г, 843 ммоль, 93595 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (002481 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил
Розчин 2-К(4-бромфеніл)-гідрокси-метилен|пропандинітрилу (7.00 г, 28.11 ммоль) в ТГФ (17 (610) мл) додавали по краплях до суспензії гідриду натрію (1.24 г, 30.92 ммоль) в ТГФ (20 мл),
охолоджували до 0 "Сб. Після перемішування впродовж 30 хв при 0 «Сб додавали диметил сульфат (7.98 мл, 84.32 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 80 20 і перемішували впродовж 14 год. Суміш охолоджували до КТ, гасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 90 дхмМ в гептані давало 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (3.58 г, 13.61 ммоль, 48 95 вихід) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 263.4 МІ" (002491 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил
До розчину 2-(4-бромфеніл)-гідрокси-метиленІпропандинітрилу (210 г, 843 ммоль) в 1,4- діоксані (1500 мл) додавали карбонат натрію (179 г, 1686 ммоль) при к.т. Суміш перемішували впродовж 10 хв, потім додавали по краплях протягом 10 хв диметил сульфат (100 мл, 1054 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували і розділяли між водою (1.5 л) та ДХМ (1.5 л). Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (1 л), потім об'єднані органічні екстракти промивали водою (500 мл) та сольовим розчином (500 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували помаранчеву тверду речовину. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 50-100 96 ДХМ у петролейному ефірі, потім 25 95 ЕТОАс в ДХМ, давало блідо-оранжеву тверду речовину, яку потім розчиняли у петролейному ефірі (500 мл) та фільтрували, в результаті чого одержували 2-К4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (153 г, 582 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. (002501 5-фтор-2-метокси-бензоїлхлорид
Оксалілхлорид (124 мл, 1469 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-фтор-2- метоксибензойної кислоти (125 г, 735 ммоль) і ДМФА (2.7 г, 37 ммоль) в ДХМ (1750 мл) при к.т.
Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год., концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 5-фтор-2-метокси-бензоїлхлорид (138 г, 732 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді жовтого масла, яке швидко кристалізувалося.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/7: 1.46 хв
ІМ-ААНІ" (адукт метилового ефіру) (002511) Трифтор-|((5-фтор-2-метокси-бензоїл)іаміно|метилі|борануїд калію
Біс(триметилсиліл)амід калію 0.7 М в толуолі (174 мл, 770 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(бромметил)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (170 г, 770 ммоль) в сухому
ТГФ (1200 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Після перемішування впродовж 25 хв при -78 26 суміш перемішували впродовж додаткових 10 хв при 0 С, потім впродовж 30 хв при кт.
Додавали безводний метанол (99 г, 3078 ммоль) при к.т., після чого з'являвся осад. Суміш перемішували впродовж ще год. при к.т., потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, підтримуючи температуру водяної ванни 30 "С. Суміш випаровували разом з ТГФ (2 х 250 мл). Залишок розводили у безводному ТГФ (750 мл) і потім повільно додавали 5-фтор-2- метокси-бензоїлхлорид (138 г, 731 моль) в ТГФ (250 мл). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 14 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розводили льодяним МеОнН (1000 мл), потім суміш охолоджували до 0 "С, після чого додавали насичений розчин гідрофториду калію (264 г, 3386 ммоль у воді (600 мл)). Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 15 год., потім концентрували при зниженому тиску.
Залишок двічі азеотропували з толуолом (3х500 мл) для видалення води. Потім залишок промивали холодним ТВМЕ та фільтрували. Білу тверду речовину промивали холодним ацетоном (750 мл), потім гарячим 25 95 МеОнН в ацетоні (З х 2000 мл). Фільтрати концентрували при зниженому тиску. Після видалення розчинника додавали ТВМЕ (500 мл) й отриману білу тверду речовину відфільтровували, промивали холодним ТВМЕ, в результаті чого одержували трифтор-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (198 г, 411 ммоль, 53 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 7.80-7.71 (т, 1Н), 7.64 (ад, У-9.8, 3.4 Гц, 1Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 7.16 (да, 9У-9.2, 4.4 Гу, 1Н), 3.88 (5, ЗН), 2.17-2.09 (т, 2Н). (002521) 4-бром-2,6-дифтор-бензоїлхлорид
До суспензії 4-бром-2,6б-дифторбензойної кислоти (2 г, 8.44 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали оксалілхлорид (0.80 мл, 9.28 ммоль) і ДМФА (0.1 мл, 1.30 ммоль) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год., охолоджували до 0 "Сб. Додавали ще оксалілхлорид (0.79 мл, 9.28 ммоль) при к.т. впродовж 16 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в (610) результаті чого одержували 4-бром-2,6-дифтор-бензоїлхлорид (1.58 г, 6.19 ммоль, 73 95 вихід).
УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 250.9 МІ" (адукт метилового ефіру) (002531 2-(4-бром-2,6б-дифтор-феніл)-гідрокси-метилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури М/ малононітрил (450 мг, 6.80 ммоль) і 4-бром-2,6- дифтор-бензоїлхлорид (1.58 г, 6.19 ммоль) давали 2-(4-бром-2,6б-дифтор-феніл)-гідрокси- метиленіІпропандинітрил (2 г, 7.05 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді щільного жовтого масла.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.13 хв, т/2 286.7
ІМ2Г (002541 2-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Хх 2-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-гідрокси- метилен|Іпропандинітрил (2.01 г, 7.05 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 9о ДХМ в гептані, 2-|(4- бром-2,6б-дифтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (1.48 г, 4.95 ммоль, 70 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 300.9
ІМ2Г" (002551 2-К(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури М/ 4-хлор-3,5-дифторбензоїлхлорид (2.00 г, 9.48 ммоль) давав 2-|((4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метиленІіпропандинітрил (2.48 г, 10.31 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді щільного коричневого масла.
УЕРХ-МС: (іонізація електророзпилюванням', кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, Іт/2 238.8 |ІМ-НІ (00256) 2-К4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-М(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-гідрокси- метиленІпропандинітрил (2.48 г, 10.31 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 90 ДХМ в гептані, 2-|(4- хлор-3,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|іпропандинітрил (1.68 г, 6.60 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 254.9
ІМ-АНІ" (00257| 2-К4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури МУ, 4-хлор-2,5-дифторбензоїлхлорид (2.00 г, 9.48 ммоль) давав 2-|((4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метиленІіпропандинітрил (2.66 г, 11.06 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді бежевої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (іонізація електророзпилюванням', кислотні умови, короткий цикл): 1.11 хв, Іт/2 238.8 |ІМ-НІ (002581 2-К4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-М(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-гідрокси- метилен|пропандинітрил (2.66 г, 11.06 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 9о ДХМ в гептані, 2-|(4- хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (1.64 г, 6.44 ммоль, 58 95 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 254.9
ІМАНІ" (002591 4-хлор-2,3-дифтор-бензоїлхлорид
До суспензії 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти (2.00 г, 8.44 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали оксалілхлорид (0.80 мл, 9.28 ммоль) і ДМФА (0.1 мл, 1.30 ммоль) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год., знову охолоджували до 0 "С. Додавали додаткову кількість оксалілхлориду (0.80 мл, 9.28 ммоль) при к.т. впродовж 16 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 4-хлор-2,3-дифтор-бензоїлхлорид (2.19 г, 10.38 ммоль, розраховний кількісний вихід).
УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 206.8 МІГ (адукт метилового ефіру). (002601 2-К4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-метокси-метилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури М/, малононітрил (750 мг, 11.42 ммоль) і 4-хлор-2,3- дифтор-бензоїлхлорид (2.19 г, 10.38 ммоль) давали неочищений 2-|(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)- гідрокси-метилен|Іпропандинітрил (2.61 г, 10.85 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. Відповідно до загальної процедури Х одержували 2-|(4-хлор-2,3- (610) дифтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (1.6 г, 6.40 ммоль, 5995 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 ДХМ в гептані.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 254.9
ІМ-АНІ" (0О2611 Приклад 1: 5-аміно-1-циклопентил-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід мн
ВМ од- ян ТМ -й НМА че я-у - Ммео-ї У зе в5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, в результаті здійснення реакції 2-(4-бромфеніл)- метокси-метилен|іпропандинітрилу (0.76 ммоль) та циклопентилгідразину гідрохлориду (0.91 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.83 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.17 хв, т/72 333.2 |Ма2
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл/феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, в результаті здійснення реакції 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу (0.45 ммоль) та трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїду калію (0.45 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.36 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т», кислотні умови, короткий цикл): 1.87 хв, Іт/72 416.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, в результаті здійснення реакції М-((4-(5-аміно-4-ціано- 1-циклопентил-піразол-3-іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензаміду (0.36 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 434.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/2 434.2 |М-А-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.37 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.03 (а, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.31 (в, 2Н), 4.60 (квинт., У-7.3 Гц, 1Н), 4.54 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.02-1.86 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.65-1.51 (т, 2Н).
Сполука Прикладу 1 також може бути отримана способом, описаним нижче.
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрил
Розчин 2-К(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрилу (72.2 ММОЛЬ), циклопентилгідразину дигідрохлориду (72.2 ммоль) та триметиламіну (288.9 ммоль) в ЕЮН (400 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (51.9 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл/феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїду калію (36.2 ммоль), ацетату паладію (Ії) (1.27 ммоль), карбонату цезію (108.7 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4- карбонітрилу (36.2 ммоль) суспендували в ТГФ (250 мл) і воді (75 мл). Помаранчеву реакційну суміш дегазували під вакуумом і продували азотом три рази. Додавали 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (2.54 ммоль) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником впродовж 4 год. Фільтрація через целіт", виділення та концентрація давали зазначена в заголовку сполуку (32.01 ммоль) у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини.
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Після нагрівання до 55 "С впродовж З год., розчин М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил- піразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензаміду (32.0 ммоль), сірчаної кислоти (320.1 ммоль) і трифтороцтової кислоти (800.3 ммоль) охолоджували, а потім обережно додавали в охолоджений льодом розчин бікарбонату натрію (1921 ммоль) у воді (750 мл) при інтенсивному перемішуванні. Додавали суміш гептан/г(Ас (100 мл, 1:11) і фільтрували суміш. Тверду речовину суспендували в суміші 10 95 МеОн/ДХМ (750 мл) і води (100 мл). Після виділення та кристалізації з ЕЮЮАс і МеонН (200 мл) одержували зазначений в заголовку продукт (13.15 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
(оо262І Приклад 2: 5-аміно-1-К1 А" 28"7)-2-гідроксициклопентил|-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ще МА уз нм к Я осенеон и- й- о роли НИ
Шк Мей-б З теї) Хо Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-К1В",287)-2- гідроксициклопентилі|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, в результаті здійснення реакції 2-(4-бромфеніл)- метокси-метилен|пропандинітрилу (0.38 ммоль) і (18728"7)-2-гідразиноциклопентанолу (0.38 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/72 349.1
ІМ2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-К1 В" 287)-2-гідроксициклопентилі|піразол-З-іл|феніл|метил/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури С, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-К1 8"287)-2- гідроксициклопентилі|піразол-4-карбонітрил (0.12 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.13 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, ітп/72 432.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-К1 А287)-2-гідроксициклопентил|-3-І4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1 А" 287)-2- гідроксициклопентиліпіразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.10 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль, 49 95 вихід) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 450.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.16 хв, т/2 450.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.74 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.18-7.14 (т, 1Н), 7.04 (19, 97.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 5.03 (й, 9-4.6 Гц, 1Н), 4.55 (й, 9-61 Гц, 2Н), 4.36-4.24 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.11-2.00 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.79-1.67 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 1Н). (00263) Приклад 3: 5-аміно-1-трет-бутил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол- 4-карбоксамід в; ном тужеК, ; мк З
М й НМ -К
Мей з
Бе Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-трет-бутил-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і трет-бутилгідразин гідрохлорид (0.86 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-595 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.52 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.21 хв, т/2 321.0 |Ма2|"
М-(4-(5-аміно-1-трет-бутил-4-ціано-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-трет-бутил-піразол-4- карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.24 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/2 404.2 МАНІ"
Б-аміно-1-трет-бутил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ЇЇ, /М-(4-(5-аміно-1-трет-бутил-4-ціано-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.74 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-
хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 422.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, т/2 422.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.37 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.03 (4, 97.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.54 (9, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5,
ЗН), 1.56 (5, 9Н). (0О264) Приклад 4: 5-аміно-1-(3-біцикло|3.1.О|гексаніл)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/піразол-4-карбоксамід
У-Ммна оче «М я НМ--4 и ЧИ Ммес-б У
М яхти Біцикло|3.1.О|гексан-3З-он
До розчину піридину (1.68 ммоль) та піридинію хлорформат (7.64 ммоль) в ДХМ (6 мл), охолодженого до 0 "С, додавали по краплях цис-біциклоЇ3.1.0|гексан-3-ол (5.09 ммоль). Потім давали реакційній суміші нагрітися до КТ і залишали перемішуватися на ніч. Реакційну суміш розводили діетиловим ефіром і промивали чорний залишок додатковою кількістю діетилового ефіру (х3). Об'єднані органічні речовини потім пропускали через шар флорисилу та видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді неочищенного жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 2.64-2.54 (т, 2Н), 2.20-2.12 (т, 2Н), 1.57-1.50 (т, 2Н), 0.94-0.86 (т, 1Н), -0.03- -0.08 (т, 1Н). трет-бутил М-(3-біциклої|3.1.О)гексаніліденаміно)карбамат
Суміш біцикло|3.1.0|гексан-З3-ону (5.58 ммоль) та трет-бутилкарбазат (5.58 ммоль) в метанолі (20 мл) перемішували при к.т. впродовж 4 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш гасили водою (20 мл), екстрагували дихлорметаном (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр, а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕАС в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.84 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 2.85-2.77 (т, 1Н), 2.63-2.56 (т, 1Н), 2.39-2.35 (т, 2Н), 1.52- 1.35 (т, 12Н), 0.74-0.66 (т, 1Н), -0.13- -0.18 (т, 1Н).
З-БіциклоїЇ3.1.О|гексанілгідразин; 2,2,2-трифтороцтова кислота
Ціаноборогідрид натрію (4.71 ммоль) додавали порціями до перемішуваного розчину трет- бутил М-(3-біцикло|3.1.О)гексаніліденаміно)карбамату (4.76 ммоль) в оцтовій кислоті (7 мл) та воді (7 мл). Отриману суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год., нейтралізували шляхом додавання 1 М Маон (вод.), а потім екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували досуха, в результаті чого одержували неочищений трет- бутил М-(З-біцикло/3.1.О)гексаніламінодукарбамат (4.71 ммоль) у вигляді прозорого масла.
Неочищений продукт розводили в ДХМ (4.5 мл). Трифтороцтову кислоту (58.77 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину трет-бутил-М-(3- біциклоЇ3.1.0)гексаніламіно)дукарбамату (4.71 ммоль) в ДХМ (4.5 мл). Отриманий розчин перемішували впродовж 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (4.42 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз», б): 3.88-3.78 (т, 1Н), 2.43-2.31 (т, 2Н), 1.74 (да, 9-14.9, 4.9 Гц, 2Н), 1.40-1.24 (т, 2Н), 0.83-0.75 (т, 1Н), 0.17-0.11 (т, 1Н).
Б-аміно-1-(3-біциклої|3.1.О)гексаніл)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.78 ммоль) і 3-біциклоЇ3.1.О)гексанілгідразин, 2,2,2-трифтороцтова кислота (1.17 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕЇОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.15 хв, т/2 345.1 |М2
М-(4-(5-аміно-1-(3-біциклоїЇ3.1.О|гексаніл)-4-ціано-піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-1-(3-біцикло/3.1.О)гексаніл)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.21 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, Іт/7 428.2 |ІМАНГ
Б-аміно-1-(3-біциклої|3.1.О)гексаніл)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 1, М-Ц4-(5-аміно-1-(3-біцикло|3.1.О)гексаніл)-4-ціано- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 446.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.72 хв, т/2 446.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.77 (ад, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.54-7.38 (т, 5Н), 7.16 (аа, 9У-8.4, 0.7 Гц, 1Н), 7.04 (49, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.29 (в, 2Н), 5.01-4.83 (т, 1Н), 4.55 (4, 90-61 Гц, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 2.46-2.36 (т, 2Н), 1.92 (да, 9У-13.8, 4.68 Гц, 2Н), 1.35-1.27 (т, 2Н), 0.81 (д, 9-4.1 Гц, 1Н), 0.66-0.54 (т, 1Н). (00265) Приклад 5: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(3- метилциклопентил)піразол-4-карбоксамід о. МН;
НМ. щі РУ, пр ричних ри М. М --я НМА
Й мео-- 7 й зсшкй Трет-бутил-М-((З-метилциклопент-2-ен-1- іліден)аміно|карбамат
До розчину З-метил-2-циклопентен-1-ону (10.40 ммоль) в метанолі (59.4 мл) додавали трет- бутилкарбазат (10.92 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (12.18 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 5.98-5.93 (т, 1Н), 3.26-3.05 (рі 5, 1Н), 2.62-2.57 (т, 2Н), 2.44-2.А41 (т, 2Н), 2.15 (5, ЗН), 1.47 (5, 9Н). (З-метилциклопентил)гідразин
До розчину трет-бутил-М-І-(З3-метилциклопент-2-ен-1-іліден)аміно|Їкарбамату (10.40 ммоль) в
ТГФ/МеОн (21 мл, 1:71) порціями додавали ціаноборогідрид натрію (12.50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту впродовж 10 хв, а потім охолоджували до к.т. Додавали хлорид водню (30.00 ммоль) та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж З год., охолоджували до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного неорганічного матеріалу та концентрували фільтрат при зниженому тиску, й азеотропували (х3) з толуолом. Залишок розчиняли в гарячому ізопропанолі, охолоджували до к.т., розводили ефіром, а потім охолоджували до 0 "С. Осад фільтрували і концентрували фільтрат під вакуумом, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (6.50 ммоль). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-в, бі суміш діастереоізомерів): 3.83-3.62 і 3.56-3.38 (т, 1Н), 3.10-2.99 і 2.78-2.68 (т, 2Н), 2.26- 2.01 (т, 2Н), 2.00-1.57 (т, 5Н), 1.40-1.02 (т, 1Н), 0.99 і 0.93 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилциклопентил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (З-метилциклопентил)гідразин (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-295 МеОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.26 хв, т/72 345.1 ІМІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилциклопентил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3- метилциклопентил)піразол-4-карбонітрил (0.08 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеоН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж«, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 430.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-метилциклопентил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З3-метилциклопентил)піразол-
З-іл|феніл|метил)|-2-метокси-бензамід (0.08 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) після очищення за допомогою мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/2 448.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.86 хв, т/2 448.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б) (суміш діастереоізомерів): 8.74 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 97.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.53-7.38 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.04 (4, 2-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.79-4.58 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.30-2.21 (т, 0.5Н), 2.17-2.05 (т, 1.5Н), 2.01- 1.92 (т, 2.5Н), 1.85-1.75 (т, 0.5Н), 1.64-1.51 (т, 1Н), 1.44-1.33 (т, 0.5Н), 1.21-1.11 (т, 0.5Н), 1.02 (ад, 9У-21.0, 6.6 Гц, ЗН). (00266) Приклад 6: 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(5-«(трифторметил)- 2-піридиліІпіразол-4-карбоксамід
Що б-Мно
М. - Бен
Ми ШК ДН, ї 1 їх й - ре в Мей-еє У 7 хаеке Б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-І(5-«(трифторметил)-2- піридиліІпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (80 мг, 0.30 ммоль) і 5-(трифторметил)пірид-2-илгідразин (0.30 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/2 408.1 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-І(5-«(трифторметил)-2-піридил|піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5-«трифторметил)-2- піридил|піразол-4-карбонітрил (0.10 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.12 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл):2.03 хв, т/7 493.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(5-«трифторметил)-2-піридилі|піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(5-«трифторметил)-2- піридил|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.06 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 511.3 МАНІ». УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 4.19 хв, т/72 511.3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.90-8.86 (т, 1Н), 8.79 (І, 9-61 Гц, 1Н), 8.38 (ай, 9У-8.9, 2.3 Гц, 1Н), 8.05 (а, У-8.68 Гц, 1Н), 7.83-7.74 (т, ЗН), 7.60 (а, у-8.1 Гу, 2Н), 7.53-7.45 (т, ЗН), 7.17 (й, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.09-7.02 (т, 1Н), 4.59 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.92 (5, ЗН). (0О267| Приклад 7. 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2- (метоксиметоксі)етил|піразол-4-карбоксамід
НЯМ, і Х г в ну
З У о Мені З і Мн
Мей Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно- 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.26 ммоль) та 1-бром- 2-(метоксиметоксізетану (0.39 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ (проміжний спосіб), зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 454.2 МАНІ.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.10 хв, т/2 454.3 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.04 (49, 9-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.30 (в, 2Н), 4.57-4.52 (т, 4Н), 4.10 (Ї, 9-5.7 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.77 (Її, 95.7 Гц, 2Н), 3.19 (5, ЗН).
(00268) Приклад 8: 5-аміно-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-((З-метилоксетан-
З-ілуметилі|піразол-4-карбоксамід
С,
Му В ПЕ по ви НИ м Мме0-60З о -о Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно-3-|4-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.25 ммоль) та 3- (хлорметил)-З3-метилоксетану (0.38 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 450.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.11 хв, т/2 450.3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (аа, ду-7.7, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (4, О-7.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.41 (в, 2Н), 4.63 (0, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.54 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.20 (ад, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.09 (5, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.24 (5, ЗН). (оО269) Приклад 9: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2- морфоліноетил)піразол-4-карбоксамід о
З МН в нт и Мей-- У
М Н пл
Ос Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1-(2-морфоліноетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.27 ммоль) і М-хлоретилморфолін гідрохлорид (0.41 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі їз застосуванням для елюювання 0-595 МеОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/2 479.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.51 хв, т/2 479.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.53-7.37 (т, 5Н), 7.16 (й, 98.2 Гу, 1Н), 7.05 (4, 97.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.40 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.04 (ї, 9-6.7 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.60-3.56 (т, 4Н), 2.69-2.65 (т, 2Н), 2.47-2.44 (т, 4Н). (оо270) Приклад 10: 5-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ОМАН» ном чик а гисшк ак -е -- НН ще У- а ша Ммео- Б. і сс 5-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-|4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.24 ммоль) і 1-бром-3,3-диметилбутен-2-он (0.36 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі їз застосуванням для елюювання 0-595 МеОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 464.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, т/2 464.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.53-7.37 (т, 5Н), 7.17 (й, 98.2 Гу, 1Н), 7.04 (4, 97.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.27 (5, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 4.55 (0, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (в,
ЗН), 1.18 (5, 9Н).
(оО2711 Приклад 11: 5-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б. М Ех Її
НІМ. Й 0од- и, й Ух і ра Пани іо;
М 5-8 не-ї і я-х що" меОо-0 З хх Б-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.25 ммоль) і З-бромпропіонітрил (0.37 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/72 419.2
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.02 хв, т/2 419.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.75 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.53- 7.37 (т, 5Н), 7.16 (0, 97.7 Гц, 1Н), 7.04 (4, У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.22 (1, 9-6.7 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.97 (1, 9-6.7 Гц, 2Н). (0о272І Приклад 12: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(3- оксоциклогексил)піразол-4-карбоксамід о, -МН;
П0- и- о ра ак Ша ще ту й Ме0-ї і; о 777 Розчин 1,6-діазабіцикло|5.4.О)ундек-7-ену (0.82 ммоль) в месм (0.5 мл) повільно додавали до розчину 5-аміно-3-І4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1Н-піразол-4-карбоксаміду (0.27 ммоль) в МесСмМ (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 15 хв, а потім додавали циклогекс-2-енон (0.55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. Додавали воду й екстрагували реакційну суміш етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили на сульфаті натрію та випаровували під вакуумом. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОнН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді блідо-кюоричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 462.2 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.00 хв, т/2 462.3 |М--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.45 (т, ЗН), 7.42-7.37 (т, 2Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (14, 9-7.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.38 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 4.54 (а, 9-6.2 Гу, 2Н), 4.53-4.49 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.01-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.78-1.68 (т, 1Н), 1.67-1.54 (т, 2Н) 1.29-1.06 (т, 1Н).
ОО п-М
Но нта, уко, од ДУ о ря Я. М р нк-Є т Мео- З (оО273) о я- Приклад 13: 5-аміно-3-І4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-оксоциклопентил)піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-оксоциклопентил)піразол-4- карбоксамід 1,68-діазабіцикло/5.4.0)ундек-7-ен (0.14 ммоль) додавали до суміші 5-аміно-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (0.27 ммоль) і 2-циклопентенон (0.33 ммоль) в МесСМ (0.54 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 днів і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-
хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-3.5 96 МеоОнН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-40 95 Месм у воді, що містить 0.195 добавленої мурашиної кислоти, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль, 14 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 448.2 |МаАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, т/2 448.2 М--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.76-8.69 (т, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (т,
БН), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 5.05-4.95 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.73-2.61 (т, 1Н), 2.60-2.30 (т, ЗН), 2.27-2.11 (т, 2Н). б -МН»
ОМ -- щі РКК
М нн
А ях
НО. Мер-є З (00274 і зе: Приклад 14: 5-аміно-1-(2-гідрокси-3,3-диметил- бутил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-1-(2-гідрокси-3,3-диметил-бутил)-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин 5-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксаміду (0.07 ммоль) в Меон (1 мл) додавали по краплях до розчину борогідриду натрію (0.07 ммоль) в МеонН (1 мл) при 0 с.
Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хв, потім розводили дихлорметаном. Потім додавали насичений водн. МагСОз розчин й екстрагували суміш дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеонН в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/7 466.3 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, іп/2 466.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, уУ7.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.38-7.54 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7.05 (4, 2-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.10 (5, 2Н), 5.10 (9, 9-5.9 Гу, 1Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.99 (аа, 9У-14.3, 1.7 Гц, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.78 (да, 9-14.2, 9.5 Гц, 1Н), 3.47-3.59 (т, 1Н), 0.92 (5, 9Н). (0О275І Приклад 15: 5-аміно-1-(2,4-дифторфеніл)-3-(А-І|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід ї
З омн, сло М х- НМ --
А р вл Ммео-0 З злих Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.30 ммоль) 2,4-дифторфенілгідразин гідрохлорид (0.30 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 375.1 ІМІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,4-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.11 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.19 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/7 460.2 МАНІ"
Б-аміно-1-(2,4-дифторфеніл)-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,4-дифторфеніл)піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.10 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/72 478.2
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.58 хв, т/2 478.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.76 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.69- 7.60 (т, 1Н), 7.60-7.40 (т, 6Н), 7.32-7.23 (т, 1Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.46 (5, 0 2Н), 4.57 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН). (оО276) Приклад 16: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбоксамід мно
Нам мех, ту, еле на
Ми М М м-н - т Мер З
Хе Уж
Ста в-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (З-«-(трифторметил)фенілігідразину гідрохлорид (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/2 407.1 МІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ІЗ-(трифторметил)феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури гідроліз нітрилу, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбонітрил (0.12 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.93 хв, іт/2 425.0 |МІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(ІЗ-«'трифторметил)феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбоксамід (0.12 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.18 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/2 510.3 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 4.06 хв, т/2 510.6 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.77 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (т, 2Н), 7.83-7.73 (т, ЗН), 7.57 (й, 9-8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.43 (т, ЗН), 7.16 (а, 9-7.2 Гу, 1Н), 7.08-7.02 (т, 1Н), 6.65 (5, 2Н), 4.58 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН) (0О277| Приклад 17: 5-аміно-1-(циклогексилметил)-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід о, іти МА р
Н з чі ра і й--мх ра да
МА ж НМУ г Й Мео--є З
Е . дня ас Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно-3-|(4-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.26 ммоль) і (бромметил)циклогексану (0.39 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 462.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.88 хв, т/2 462.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, ду-7.7, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.18-7.14 (т, 1Н), 7.04 (4, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.31 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.75 (0, 9-7.2
Гу, 2Н), 1.88-1.75 (т, 1Н), 1.73-1.53 (т, 5Н), 1.27-1.09 (т, ЗН), 1.06-0.91 (т, 2Н). (оО278) Приклад 18: 5-аміно-1-циклогексил-3-І|4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б Ю-АМН»
Н 21 мех, оту, ! рани Дю о ри ШИ ДТ -т мео-є З
З- 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклогексил-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і циклогексилгідразину гідрохлорид (0.91 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 55 Ммеон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 347.1 |Ма2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклогексил-піразол-З3-ілуфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклогексил-піразол-4- карбонітрил (0.64 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.70 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.59 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 430.3 МАНІ"
Б-аміно-1-циклогексил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклогексил-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.58 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 448.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/72 448.3 |М--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.04 (а, 9У-7.6, 0.9 Гу, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.55 (0, 9-61 Гц, 2Н), 4.12-4.03 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.76-1.60 (т, 8Н), 1.45-1.29 (т, 2Н). 00279) Приклад 19: 5-аміно-1-ізопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол- 4-карбоксамід о. ру ЧА»
НМ у ри чи М У кН ан ши
Мей-й ее Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ізопропіл-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) й ізопропілгідразин (0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-2 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 307.1 |Ма21|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-ізопропіл-піразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ізопропіл-піразол-4- карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/2 390.2 (МАНІ
Б-аміно-1-ізопропіл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-ізопропіл-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 408.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.23 хв, т/2 408.3 |(М--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (т, 5Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.04 (14, 9-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.54 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.47 (квинт., У-6.6 Гц, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.33 (а, 9-6.6 Гу, 6Н). (0О280) Приклад 20: 5-аміно-1-К157,387)-3-гідроксициклопентилі|-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід о -МН,
НОМ. -й РИ т м й Б ном и ит а ан пе - я Мей-й З з- т 5-аміно-1-(157,387)-3-гідроксициклопентил|-3-|4-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Борогідрид натрію (0.20 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(З-оксоциклопентил)піразол-4-карбоксаміду (0.18 ммоль) в метанолі (1 мл), охолоджували до 0 "б. Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хв, гасили насиченим розчином хлориду амонію та розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-40 95 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, т/72 450.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.04 хв, т/72 450.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7.16 (аа, 9У-7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.55-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 5.07 (0, 95.7 Гц, 1Н), 4.65 (квинт., 9У-7.7 Гц, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.18-4.09 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.32-2.21 (т, 1Н), 2.08-1.92 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 1Н), 1.82-1.62 (т, 2Н) (0О2811 Приклад 21: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
НМ. ше як ! ран Раш Ка; ще Ммео-й З хто Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (7095 вес. у воді, 0.46 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеонН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у формі світло- жовтої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання жк, спосіб 1): 5.80 хв, т/2 345.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.38 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 9о
ЕЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання жк, Спосіб 1): 5.01 хв, т/2 430.2 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.16 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 9о
КОС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 448.2 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/2 448.2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.52-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.95 (д, 99.0 Гц, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН) (00282) Приклад 22: 5-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-феніл-піразол-4- карбоксамід ум; ре и ШИ
Кі ак
Моя я Ох
Ш- Мей- о» лети 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-феніл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.35 ммоль) і фенілгідразин (0.42 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, 5- аміно-3-(4-бромфеніл)-1-феніл-піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/72 339.1
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-феніл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-феніл-піразол-4- карбонітрил (0.12 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.19 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 95 Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 424.1 МАНІ:
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-феніл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури (ЇЇ, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-феніл-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.07 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-
МС (електророзпилювання ж, Спосіб 1): 4.53 хв, т/; 4422 |МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, т/2 442.2 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.65-7.60 (т, 2Н), 7.59-7.38 (т, 8Н), 7.16 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.08-7.02 (т, 1Н), 6.49 (в, 2Н), 4.58 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН). (0283) Приклад 23: 5-аміно-1-(1 В)-індан-1-іл|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б -МНУ
НМ. ш-к ут, о т Ммес-- р -- М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-К1 А)-індан-1-іл|піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Суспензію М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-З3-іл)феніл|метил|-2-метокси-бензаміду (100 мг, 0.29 ммоль), (5)-(-)-1-інданолу (0.49 ммоль) та трифенілфосфіну (0.49 ммоль) у безводному
ТГФ (2 мл) охолоджували до 0"Сб. Впродовж 5 хв додавали по краплях діїзопропіл азодикарбоксилат (0.49 ммоль) і давали реакційній суміші повернутися до КТ впродовж 30 хв, а потім перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Подальше очищення ТФЕ-СКО-колонкою із застосуванням для елюювання МеоОН давало зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/72 464.3 МАНІ:
Б-аміно-1-(1 В)-індан-1-іл|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1 В8)-індан-1-іл|піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.27 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 482.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.77 хв, т/2 482.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.70 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.43 (т, 1Н), 7.41-7.34 (т, 4Н), 7.30 (0, 9-7.4 Гу, 1Н), 7.24 (1 9У-7.1 Гц, 1Н), 7.20-7.11 (т, 2Н), 7.09-6.98 (т, 2Н), 6.56 (5, 2Н), 5.91 (1, 9-7.5 Гц, 1Н), 4.52 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 3.21-3.06 (т, 1Н), 2.97-2.84 (т, 1Н), 2.49-2.38 (т, 2Н).
І00284| Приклад 24: 1-циклопентил-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-метил- піразол-4-карбоксамід о, ЛАМН»
Ме. / дня
Туш ях і; і - - р ран я НЄ т Мей-й З хакі Метил-2-(4-бромбензоїл)-3-оксо-бутаноат
В атмосфері М2, розчин броміду метилмагнію (2.2 М в ТГФ, 9.27 ммоль) додавали до розчину метилацетоацетату (9.27 ммоль) в ТГФ (44 мл) при 0"С, а потім залишали перемішуватися при 0 "С впродовж 30 хв. Потім додавали 4-бромбензоїлхлорид (9.27 ммоль), а потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Потім гасили насиченим розчином хлориду амонію. Потім екстрагували водний шар дихлорметаном (х3), органічні фракції об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли летучі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-15 96 Е(ОАС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (4.99 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/2 299.0 МІ"
Метил 3-(4-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Розчин гідрату гідразину (55-60 95 у воді, 3.99 ммоль) додавали до розчину метил 2-(4- бромбензоїл)-3-оксо-бутаноату (4.99 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл). Потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 72 год., а потім видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Потім залишок підлужували насиченим розчином карбонату натрію. Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), екстракти об'єднували і фільтрували через гідрофобний спечений фільтр. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-695 МеОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (4.21 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 296.9 |М-2|"
Метил-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метил-піразол-4-карбоксилат
Карбонат цезію (3.00 ммоль) додавали до розчину бромциклопентану (2.40 ммоль) та метил-3-(4-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату (1.20 ммоль) в ДМФА (2.5 мл). Потім залишали перемішуватися при 75 "С впродовж 45 хв, а потім видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Потім залишок суспендували в ЕОАс (50 мл). Потім органічний шар промивали водою (х2) та насиченим сольовим розчином (х1). Потім органічний шар сушили на сульфаті натрію, фільтрували і видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-40 95
КОАсС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.87 ммоль) у вигляді прозорого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/72 365.1 |М2|- 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метил-піразол-4-карбонова кислота
Гідроксид літію (2.75 ммоль) додавали до розчину метил 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- метил-піразол-4-карбоксилату (0.28 ммоль) в 1,4-діоксані (0.75 мл) та воді (0.75 мл). Потім залишали перемішуватися при 80 "С впродовж 16 год., а потім при 100 "С впродовж 16 год.
Після того як реакційній суміші давали охолонути до КТ, реакційну суміш підкислювали до рН З хлороводневою кислотою (1М). Потім екстрагували дихлорметаном (х3), фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-20 95
ЕЮАс в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/72 351.1
ІМ2Г
3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-М-(2,4-диметоксифеніл)метил|-5-метил-піразол-4- карбоксамід
В атмосфері Ме 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метил-піразол-4-карбонову кислоту (0.28 ммоль), 2,4-диметоксибензиламін (0.33 ммоль) і триетиламін (0.41 ммоль) суспендували в ТГФ (1.4 мл). Після перемішування реакційної суміші при к.т. впродовж 5 хв додавали розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в ЕОАсС, 0.41 ммоль) та перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 72 год. Потім додавали 2,4-диметоксибензиламін (0.33 ммоль), триетиламін (0.41 ммоль) і розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕОАс, 0.41 ммоль). Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію (10 мл) та воду (10 мл). Потім використовували ДХМ (х3) для екстракції водного шару. Органічні екстракти об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 905 ЕТОАс в гептані з подальшим очищенням обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-70 906 МесмМ у воді, що містить 0.1 96 мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/2 500.2 |М2|" 1-циклопентил-М-((2,4-диметоксифеніл)метил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-
Б-метил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-М-((2,4- диметоксифеніл)метил|-5-метил-піразол-4-карбоксамід (0.07 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.11 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-2.5 95 МеОН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-70 55 МесмМ у воді, що містить 0.1 96 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/2 583.4 МАНІ" 1-циклопентил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|-5-метил-піразол-4-карбоксамід
При 0 "С, трифтороцтову кислоту (0.04 ммоль) додавали до розчину 1-циклопентил-М-(2,4- диметоксифеніл)метил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-метил-піразол-4- карбоксаміду (0.04 ммоль) в ДХМ (0.4 мл) впродовж 48 год. при к.т. Потім додавали додаткові порції трифтороцтової кислоти (0.04 ммоль), потім кожні 24 год. впродовж З, перемішуючи при цьому реакційну суміш при к.т. Потім реакційну суміш підлужували насиченим розчином карбонату натрію. Шари розділяли й екстрагували водний шар дихлорметаном (х3), об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-6 95 МеонН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-70 95 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/72 433.2 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.70 хв, т/2 433.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.70 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (да, У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.60 (а, 98.2 Гу, 2Н), 7.51-7.45 (т, 1Н), 7.34 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.24-7.17 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.71 (квинт., 9У-7.3 Гц, 1Н), 4.51 (а, У-6.0 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 2.11- 1.91 (т, 4Н), 1.91-1.80 (т, 2Н), 1.71-1.55 (т, 2Н) (00285) Приклад 25: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2-(1Н-тетразол-
Б-іл)етил|піразол-4-карбоксамід
У, Д-МНо
НОМ. 4 ри ее МОЯ нк-
Мат Мео-ї З
М. ! Усний м-чН Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1--(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|піразол-4-карбоксамід
До розчину 5-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксаміду (0.27 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали азид натрію (0.28 ммоль) та хлорид амонію (0.30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 Сб впродовж 16 год. Додавали додаткову кількість азиду натрію (0.28 ммоль) та хлориду амонію (0.30 ммоль), і нагрівали суміш до 110 С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-20 90 МеОнН в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.22 хв, т/72 462.2 |МаеНІ».
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.70 хв, т/2 462.2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 8.32 (Бі 5, 1Н), 7.76 (да, 9у-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.45-7.52 (т, 1Н), 7.44-7.38 (т, 4Н), 7.16 (0, 97.7 Гу, 1Н), 7.04 (49, 97.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.33 (ї, 9-71 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.27 (І, 9У-7.2 Гц, 2Н). (оо286) Приклад 26: 5-аміно-1-(4,4-диметилциклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід т. АВМ,
Н й М « / рамааа їх ря рана З доти М. М я НМ - шле Мей0-й З й з- Трет-бутил-М-(4,4- диметилциклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4,4-диметилциклогексанон (0.79 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.78 ммоль) у вигляді білуватого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ», б): 7.49 (ріг 5, 1Н), 2.45-2.39 (т, 2Н), 2.26-2.20 (т, 2Н), 1.55-1.44 (т, 1ЗН), 1.02 (в, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-диметилциклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил М-МК4,4- диметилциклогексиліден)аміно|карбамат (0.78 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.36 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/72 375.1 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- диметилциклогексил)піразол-4-карбонітрил (0.13 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.15 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, ітт/72 458.3 (МАНІ:
Б-аміно-1-(4,4-диметилциклогексил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4- диметилциклогексил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.07 ммоль) давав, після подальшого очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-6095 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 476.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.04 хв, т/2 476.3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.8 Гу, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.55 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.10-3.98 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.00-1.86 (т, 2Н), 1.71-1.60 (т, 2Н), 1.52-1.42 (т, 2Н), 1.42-1.29 (т, 2Н), 0.95 (в, 6Н) (00287 Приклад 21: 5-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід о т МН.
НАМ Й як ше я М. Я ря нм - ша Ммео-7 З но зхееи 8-метил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол
Розчин метилмагнію броміду (2.2 М в діетиловому ефірі, 2.82 ммоль) додавали до розчину 1,4-циклогександіон-моноетиленацеталь (2.56 ммоль) в ТГФ (5 мл), охолподжували до 0 20.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім гасили насиченим розчином хлориду амонію у воді. Шари розділяли між ДХМ (20 мл) і водою (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.50 ммоль, ) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз, 6): 4.02- 3.91 (т, 4Н), 1.96-1.84 (т, 2Н), 1.78-1.65 (т, 4Н), 1.65-1.56 (т, 2Н), 1.29 (5, ЗН), 1.15 (5, 1Н) 4-Гідрокси-4-метил-циклогексанон
Відповідно до загальної процедури У, 8-метил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол (2.50 ммоль) в
ТГФ (2.5 мл) давав зазначену в заголовку сполуку неочищену (2.50 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 2.71-2.59 (т, 2Н), 2.23-2.12 (т, 2Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.85-1.73 (т, 2Н), 1.31 (5, ЗН), 1.23 (5, 1Н)
Трет-бутил-М-(4-гідрокси-4-метил-циклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-гідрокси-4-метил-циклогексанон (2.50 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (1.36 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.21 хв, т/2 243.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил-М-|((4-гідрокси-4-метил- циклогексиліден)аміно|карбамат (0.83 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метиленіпропандинітрил (0.68 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією із застосуванням для елюювання 55 95 Ес в гептані, а потім 0-8 925 МеОнН в
ДХМ зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.43 ммоль) у вигляді білуватого порошку та зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.65 хв, т/2 375.0
ІМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.72 хв, т/2 37511 |ІМІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 1, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбонітрил (ізомер 1) (50 мг, 0.13 ммоль) давав 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбоксамід (44 мг, 0.11 ммоль, 84 95) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/7 394.9 |М21|"
Б-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбоксамід (0.11 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.12 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.33 хв, т/72 478.5 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, т/2 478.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (09, 957.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.29 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.2 Гу, 2Н), 4.12 (5, 1Н), 4.08-3.97 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.24-2.07 (т, 2Н), 1.70-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.50 (т, 2Н), 1.50-1.37 (т, 2Н), 1.15 (5, ЗН) (оО288І Приклад 28: 5-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Ух мне н зі - вия ку, і я-Х й- о ринви: НЕТ, ще -х во мео-ї З сс 8-бензилокси-1,4-діоксаспіро(|4.5)|декан
В атмосфері М», гідрид натрію (60 95 дисперсія мінеральне масло, 1.90 ммоль) додавали до розчину 1,4-діоксаспіро|4.5|)декан-8-олу (1.26 ммоль) в ТГФф (2.4 мл), охолоджували при 0 "б.
Реакційну суміш перемішували при 0 "Сб впродовж 30 хв, потім додавали бензилбромід (1.90 ммоль). Суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж ночі, гасили насиченим розчином хлориду амонію та розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 30 95 етилацетату в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.81 ммоль)
у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 249.0 (МАНІ: 4-бензилоксициклогексанон
Відповідно до загальної процедури У, 8-бензилокси-1,4-діоксаспіро(4.5|декан (0.81 ммоль) давав зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.81 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.44-7.29 (т, 5Н), 4.63 (в, 2Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 2.71-2.60 (т, 2Н), 2.35-2.25 (т, 2Н), 2.24-2.12 (т, 2Н), 2.05-1.94 (т, 2Н)
Трет-бутил-М-(4-бензилоксициклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-бензилоксициклогексанон (0.81 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.81 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/72 319.2 |МАНІ"
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил-М-((4- бензилоксициклогексиліден)аміно|їкарбамат (0.81 ммоль) ії /2-К(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.68 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.68 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл, цис/транс суміш): 2.18 хв і 2.20 хв, т/2 453.1 |М--2|"
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Її, 5-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбонітрил (0.13 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл, цис/транс суміш): 1.91 хв, т/2 471.0 |ІМ-2Г"
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбоксамід (0.13 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.15 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереоіїзомерів (0.12 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/7 554.5 |МаАНІ, 1.77 хв, т/7 554.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.02 хв, т/7 554.3 |М-АНІ", 4.11 хв, т/2 554.3 |МААНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.76 (аа, У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.53-7.31 (т, 9Н), 7.31-7.23 (т, 1Н), 7.16 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.34 (5, 1Н), 6.32 (5, 1Н), 4.59- 4.46 (т, 4Н), 4.20-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.69-3.62 (т, 0.5), 3.46-3.35 (т, 0.5Н), 2.20-1.94 (т,
ЗН), 1.93-1.73 (т, 2Н), 1.68-1.46 (т, 2Н), 1.46-1.25 (т, 1Н) 002891 Приклад 29: 5-аміно-1-циклопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніл|піразол-4-карбоксамід 0 -МН;
Но Бе Шк РЕА, им Я нк- мео- З злет? Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопропіл-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і циклопропілгідразин гідрохлорид (0.55 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/7 303.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопропіл-піразол-З3-ілуфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопропіл-піразол-4- карбонітрил (0.32 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.45 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді неочищеної коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т кислотні умови, короткий цикл):1.51 хв, т/2 388.2 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 1, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопропіл-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.32 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 406.2 ІМ-АНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, т/2 406.3 ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.75 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.53-7.34 (т, 5Н), 7.16 (0, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.32-3.24 (т, 1Н), 1.04-0.92 (т, 4Н) 00290) Приклад 30: 5-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-метил-піразол-4- карбоксамід о 5-МН;
НнжЖ. Щ «ТО век ТУ ме" 1-м Манн Нм
Мей-- З за 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-метил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (1.14 ммоль) і метилгідразин (1.37 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОН в ДХМ, нероздільну суміш регіоіїзомерів зазначеної в заголовку сполуки (0.47 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв і 1.67 хв, т/2 277.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-метил-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-метил-піразол-4- карбонітрилу й 3-аміно-5-(4-бромфеніл)-1-метил-піразол-4-карбонітрил (0.43 ммоль) і трифтор-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїду калію (1.37 ммоль) давала, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 95 Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 362.2
ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-метил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури (ЇЇ, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-метил-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.09 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/2 380.2 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.76 хв, т/2 380.2 (М-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.75 (ї, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.68, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.16 (аа, 9У-8.4, 0.9 Гу, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.55 (0, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (в,
ЗН), 3.56 (5, ЗН) (0О291 Приклад 31: 5-аміно-1-(2-гідроксіетил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід я МН.
Няня еле шк. то "М Ма Не но Ме0-0 5 «-е 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідроксіетил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (1.14 ммоль) і 2-гідроксіетилгідразин (1.37 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 95 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.40 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 307.0 (МІ|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідроксіетил)піразол-4- карбонітрил (0.35 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.49 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання Фк, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 392.1 (МАНІ
Б-аміно-1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/2 410.2 М-АНІ..
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.66 хв, т/2 410.2 М.-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9У-7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.39 (т, 5Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.21 (в, 2Н), 5.00-4.94 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.98 (ї, 95.9 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.71 (д, 9-5.71 Гц, 2Н). (0о292І Приклад 32: Б-аміно-1-(З-фторфеніл)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід й б -МН
ЕК в ура ше На ШК
Бази М - НМ- і реж й Мей - З
Е Ме 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (З-фторфеніл)гідразиній хлорид (0.68 ммоль) і 2-((4- бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІЮАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, 38 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.97 хв, т/72 357.1
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фторфеніл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 442.2 МАНІ:
Б-аміно-1-(3-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.05 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 460.2 ІМ-АНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, т/2 460.2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (да, 9у-7.5, 1.6 Гу, 1Н), 7.62-7.55 (т, ЗН), 7.52-7.45 (т, 5Н), 7.26 (І, У-8.6 Гу, 1Н), 7.16 (й, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.05 (Ї, 9-7.58 Гц, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 4.57 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН). (0О293) Приклад 33: 5-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід о. «-АМН.
НМ, ЩІ Кажани 4
При рн рими: ВИШ 1 рак шк й г Я шия Мей0-ї 5 но джу Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 1, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбонітрил (ізомер 2) (0.09 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, т/2 395.1 (Ма2Г"
Б-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбоксамід (0.09 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.09 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, т/72 478.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.94 хв, іт/72 478.3 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.74 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (0, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.42 (5, 1Н), 4.18-4.05 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.92-1.71 (т, 4Н), 1.70-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 2Н), 1.17 (5, ЗН). (00294) Приклад Зда: (ізомер 1) і 3465 (ізомер 2): 5-аміно-1-(4-гідроксициклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ чн, ех НАМ чин, ик жи чн п ши нн ШК ран НЕ х-й 0 НМ мон а Що М-й 0 НМ - еще ОО веди ки ра ноя Мео-- 7 ноя ни ча
Б-аміно-1-(4-гідроксициклогексил)-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Паладій (10 мас. 95 на порошку вугілля, сухий) (0.33 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-1- (4-бензилоксициклогексил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксаміду (0.13 ммоль) в МеОнН (1.3 мл) і форміаті амонію (0.40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 2 год., потім додавали форміат амонію (1.34 ммоль) та перемішували суміш при 60 "С впродовж 1 год. Додавали оцтову кислоту (0.5 мл) та залишали реакційну суміш перемішуватися при 60 "С впродовж ще 14 год., охолоджували до к.т. і фільтрували через шар целітух. Шар промивали дихлорметаном і концентрували фільтрат при зниженому тиску.
Залишок підлужували насиченим розчином бікарбонату натрію й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини і зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.09 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.27 хв, т/27 464.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 1): 2.84 хв, т/2 464.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б) (ізомер 1): 8.74 (їі, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 97.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.30 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.40 (а, 90-2.6 Гц, 1Н), 4.13-4.02 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.86 (ре 5, 1Н), 2.23-2.07 (т, 2Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.61-1.47 (т, 4Н).
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.26 хв, т/27 464.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 2): 2.82 хв, т/2 464.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, б) (ізомер 2): 8.74 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, де77, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.63 (й,
94.5 Гу, 1Н), 4.55 (9, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.13-4.01 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.51-3.39 (т, 1Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.86-1.74 (т, 4Н), 1.39-1.25 (т, 2Н). (0О295) Приклад 35: Б-аміно-1-циклобутил-3-І4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід що М н З нм пий, ИЙ, ви М мой НМ- у я-
Мео-ї З
За трет-бутил-М-(циклобутиліденаміно)карбамат
До розчину циклобутанону (2.0 ммоль) в гептані (2 мл) додавали трет-бутилкарбазат (2.2 ммоль) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 2 год.
Летучі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.0 ммоль, 10095 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 185.0 (М-АНІ"
Циклобутилгідразин гідрохлорид трет-бутил-М-(циклобутиліденаміно)укарбамат (0.27 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали диметилсульфідборан (0.46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Після того як ТШХ показувала поглинання всього вихідного матеріалу, видаляли розчинник під вакуумом. Залишок розчиняли в розчині хлороводень-метанол (7.6 мл), реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі. Випаровування розчинника давало зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді жовтуватої смоли, яку використовували без будь-якого додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.66- 3.54 (т, 1Н), 2.16-1.97 (т, 4Н), 1.83-1.64 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, циклобутилгідразин гідрохлорид (0.25 ммоль) і 2-((4- бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.21 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 ЕІЮАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 317.0 (МІ|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклобутил-піразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-піразол-4- карбонітрил (0.14 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.19 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 402.2 |ІМАНІ"
Б-аміно-1-циклобутил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури |, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклобутил-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.05 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 420.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, т/2 420.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9У-7.9, 2.2 Гц, 1Н), 7.50-7.41 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.04 (Її, 9-7.5 Гц, 1Н), 6.30 (в, 2Н), 4.81-4.73 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0
Гу, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.33-2.26 (т, 4Н), 1.78-1.69 (т, 2Н). 00296) Приклад 36: 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід о АМН;
Нм ко й тт -ннюо рн о. ту що Ме0-- З зе Трет-бутил- М-тетрагідрофуран-3-іліденаміно|їкарбамат
До розчину дигідро(З3(2Н)-фуранону (1.95 ммоль) в етанолі (2 мл) додавали трет- бутилкарбазат (2.35 ммоль), нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.95 ммоль) у формі білої твердої речовини. "|Н-
ЯМР (400 МГц, СОСі», б, суміш ізомерів): 7.25 (5, 0.75Н), 7.12 (в, 0.25 Н), 4.34 (ї, 9-1.2 Гц, 1.5Н), 4.24 (Її, 91.2 Гу, 0.5Н), 4.12 (І, 9У-6.9 Гц, 1.5Н), 4.02 (1, 9-6.9 Гц, 0.5Н), 2.78 (194, 9У-6.9, 1.2 Гу, 0.5Н), 2.48 (а, 9-6.9, 1.2 Гц, 1.5Н), 1.54 (5, 7.5Н), 1.53 (5, 1.5Н).
Тетрагідрофуран-3-ілгідразину гідрохлорид
Трет-бутил-М-(тетрагідрофуран-З3-іліденаміно|Їкарбамат (0.25 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали диметилсульфід боран (0.42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу.
Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли розчином хлороводню в Меон (1.25 М, 6.99 мл) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі.
Випаровування розчинника давало зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді жовтуватої смоли, яку використовували без будь-якого додаткового очищення. "Н-ЯМР. (400
МГу, ДМСОО-ав, б): 3.86-3.59 (т, 6Н), 2.11-1.96 (т, 1Н), 1.95-1.84 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, тетрагідрофуран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.23 ммоль) їі 2-(4-бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 БАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 333.1 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-3-іл-піразол-3-іл)уфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (0.10 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.14 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, 418.2 т/7
ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл/уфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.06 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 458.2 |М-Ма!". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, т/2 436.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (1, 9-5.68 Гц, 1Н), 7.75 (аа, 97.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.04 (4, 9-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.97-4.90 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.94 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28- 2.24 (т, 2Н) (0о297| Приклад 37: 5-аміно-1-К157,357)-3-хлорциклопентилі-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід що Ми р
НОМ че чи в ел ча чия сі. ра Ям р НМ я і ул й Мейо р; з-т 5-аміно-1-К157,357)-3З-хлорциклопентил|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Тіонілхлорид (0.67 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-1-(157,387)-3-гідроксициклопентилі- 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4-карбоксаміду (0.22 ммоль) в ДХМ (3 мл), охолоджували до 0 20. Реакційній суміші давали нагрітися до КТ і перемішували впродовж 48 год. за цією температурою. Потім суміш концентрували й очищували отриманий залишок обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-80 95 МесмМ у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/7 468.1 МІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.62 хв, п/2 468.1 МІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІі», 6): 8.29-8.20 (т, 2Н), 7.56-7.42 (т, 5Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 6.99 (й, 98.2 Гу, 1Н), 5.46 (рг.5, 2Н), 5.15 (рг.5, 2Н) 4.80-4.70 (т, ЗН), 4.68-4.63 (т, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 2.77- 2.67 (т, 1Н), 2.55-2.37 (т, ЗН), 2.23-2.11 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н)
(0О298) Приклад 38: Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-((ЗА)-3- піперидил|метилі|піразол-4-карбоксамід
РАМН й гіч чі ЙтУ,
Ши ня НО.
ММ -- НМ
І М р ре г У,
ОЗ Мео- 5
М.М МКУ - Трет-бутил-(З3Н)-3-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат
До перемішуваного розчину (З3НА)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-З-карбонової кислоти (0.87 ммоль) в сухому ТГФф (10 мл) при к.т. додавали по краплях боран - тетрагідрофуран (1:11, 2.82 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год., гасили насиченим розчином МНАсСІ (2 мл) і розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІЮАс в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.84 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6):4.52-4.46 (т, 1Н), 4.01-3.86 (т, 1Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 3.30-3.26 (т, 1Н), 3.22-3.16 (т, 1Н), 2.75-2.63 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, 1Н), 1.61-1.53 (т, 1Н), 1.50-1.40 (т, 1Н), 1.38 (5, 9Н), 1.36-1.21 (т, 2Н), 1.13-1.01 (т, 1Н).
Трет-бутил-(З3А)-3-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури І! трет-бутил (З3НА)-3-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат (0.84 ммоль) і метансульфоніл хлорид (0.88 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 90
КОС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.58 ммоль) у вигляді безкольорового масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 316.1 (М-МаГ
Трет-бутил-(3Н)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол- 1-ілметил|піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.29 ммоль) і трет-бутил-(3НА)-3- (метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (0.58 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) і трет-бутил-(32)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-2- іл|Іметил|Іпіперидин-1-карбоксилат у вигляді суміші регіоіїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 і 1.60 хв, т/2 563.3 ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-((3А)-З-піперидил|метилі|піразол-4- карбоксамід
Суміш регіоізомерів трет-бутил-(3Н8)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|метилІпіперидин-1-карбоксилату (0.19 ммоль) та трет-бутил-(32)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-2- іл|метил|піперидин-1-карбоксилату розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (4.7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розводили метанолом Меон і пропускали через картридж ТФЕ СКО, із застосуванням для елюювання 0-100905 1 н. аміаку в МеоОН. Подальше очищення мабс- направленої напівпрепаративної ВЕРХ давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.10 хв, т/2 463.2 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.41 хв, т/2 463.3 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 8.38 (5, 2Н), 7.76 (ад, 9-7.4, 1.5 Гу, 1Н), 7.51- 7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 7.04 (І, 9У-7.5 Гц, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 4.55 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83 (й, 9-7.1 Гц, 2Н), 2.95-2.88 (т, 2Н), 2.43-2.38 (т, 1Н), 2.09-1.99 (т, 1Н), 1.70-1.64 (т, 2Н), 1.46-1.36 (т, 1Н), 1.24-1.15 (т, 1Н). (0О299)| Приклад 39: Б-аміно-1-(2-фторфеніл)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
АН» ї ЗМ ч Шк рення
Я рн дк о и МОЯ ню й 4. ще та ше: мер З лети 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (2-фторфеніл)гідразину гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-
К4-бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/72 357.1
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторфеніл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.40 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 95 ЕЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді червоної твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 442.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(2-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.23 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 460.2 |ІМ-АНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/2 460.2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.6, 1.6 Гу, 1Н), 7.60-7.53 (т, 4Н), 7.50-7.43 (т, 4Н), 7.38 (Ї, 97.75 Гц, 1Н), 7.16 (й, 9-8.4 Гу, 1Н), 7.05 (Її, 9-7.4 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.57 (ад, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (в, ЗН).
ІООЗОО)| Приклад 40: Етил 4-(б-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат б -МН;
Но ще р и НТ
ОТ Мей0-С у; й Ш- 0 ЕтИил 4-(трет- бутоксикарбонілгідразоно)циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури Е, етил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (3.14 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.96 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/2 285.1 (МАНІ
Етил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури о, етил 4-(трет- бутоксикарбонілгідразоно)циклогексанкарбоксилат (1.93 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (1.63 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.56 ммоль, суміш цис/транс-ізомерів) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/2 419.1 (М--2Г", 2.06 хв, т/2 419.1 |(М--2|:
Етил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-карбамоїл-піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури І, етил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (0.91 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.91 ммоль, суміш цис/транс-ізомерів) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 437.1 М-2|", 1.72 хв, т/2 437.1 МГ
Етил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол- 1- іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.00 ммоль) Й етил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-карбамоїл-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (0.91 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.68 ммоль, суміш цис/гранс-ізомерів) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання х, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 520.3 ІМеНІ", 1.59 хв, т/72 520.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання х«, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/2 520.3 |МАНІ", 3.67 хв, т/7 520.3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б) 8.73 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.35 (в, 0.8Н), 6.33 (в, 1.2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.18-4.03 (т, ЗН), 3.90 (5, ЗН), 2.73-2.29 (т, 1Н), 2.22-2.11 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 1Н), 1.92- 1.42 (т, 6Н), 1.23-1.15 (т, ЗН)
ІООЗО Приклад А: 5-аміно-1-К157,357)-3-фторциклопентил|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід щи Не я
Н 23 ж в ранні : ії я-фй я, а 5 Н х,
Нх - ях
Ш Мео- р; хати Б-аміно-1-(157,357)-3-фторциклопентилі|-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Трифторид (діетиламіно)міді (04.96 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-1- (157,387)-3-гідроксициклопентил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксаміду (0.24 ммоль) в ДХМ (2 мл), охолоджували до -20 "б. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, а потім перемішували впродовж додаткових 2 год. Суміш розводили дихлорметаном, а потім гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-10 95
МеонН в ДХМ. Подальше очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-8095 МестмМ у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/72 452.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, пт/72 452.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-1.8, 7.7, 1Н), 7.50-7.37 (т,
БН), 7.14 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7.03 (а, 9У-1.0, 7.5 Гу, 1Н), 6.39 (ре 5, 2Н), 5.32 (а, 9-53.6 Гц, 1Н), 4.94- 4.83 (т, 1Н), 4.53 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.31-1.79 (т, 6Н)
ІоОоЗОгІ Приклад 42: Б-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-((35)-3- піперидил|метилі|піразол-4-карбоксамід б -МН,
НМ. Щі рн пр вч реак хо в , ий Ко яЯ х, хе
М -М й НЯ щк мео-4 їм шен І І т Трет-бутил-(35)-3--(«метилсульфонілоксиметил)піперидин- 1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури !, трет-бутил (35)-3-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат (0.82 ммоль) і метансульфонілхлорид (0.86 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 90
КОС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.72 ммоль) у вигляді безкольорового масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 316.1 (М-МаГ
Трет-бутил-(35)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол- 1-ілметил|піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.23 ммоль) і трет-бутил (35)-3- (метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (0.47 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку та трет-бутил
(35)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-2- іл|метил|Іпіперидин-1-карбоксилат (0.13 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини, що являє собою суміш регіоїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 і 1.60 хв, т/2 563.3 (МАНІ
З-аміно-5-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-((35)-3-піперидил|метил|піразол-4- карбоксамід і 5-аміно-3-І4-І((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(((35)-3- піперидил|метилі|піразол-4-карбоксамід
Трет-бутил-(35)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол- 1-ілметил|піперидин-1-карбоксилат і трет-бутил-(35)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-2-іл|Іметил|піперидин-1-карбоксилат (0.13 ммоль) розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (3.3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розводили метанолом і пропускали через картридж ТФЕ СКО, із застосуванням для елюювання 0-10095 1 М аміаку в МеоН. Суміш регіоїзомерів потім очищували направленою напівпрепаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 5-аміно-3-І4-(К(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-((35)-3-піперидил|метил|піразол-4-карбоксамід (0.01 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.09 хв, т/72 463.2
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.41 хв, т/7 463.3
ІМ-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, б): 8.74 (ї, 9-5.8 Гц, 1Н), 8.42 (5, 2Н), 7.75 (да, 9-7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-5.6 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82 (й, 97.1 Гц, 2Н), 2.91-2.86 (т, 2Н), 2.40-2.38 (т, 2Н), 2.03-1.99 (т, 1Н), 1.69-1.62 (т, 2Н), 1.40-1.34 (т, 1Н), 1.21-1.15 (т, 1Н).
І0ОЗОЗІ Приклад 43: Б-аміно-1-(4-фторфеніл)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід в. ДАМУ ве х Я шк х і ий--х ей --Ш | о
Би НИ
Го -А вл Ммео-ї З
У-7 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 4-фторфеніл)гідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-((4- бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІЮАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.41 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 359.0 |Ма-2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-фторфеніл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.41 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл):1.69 хв, т/2 442.2 |ІМАНІ
Б-аміно-1-(4-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.33 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) одержували у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/2 460.2 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.45 хв, т/2 460.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.77 (да, 9-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.66-7.63 (т, 2Н), 7.56-7.54 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, ЗН), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 4.57 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (в, ЗН). 00304) Приклад 44: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(р-толіл)піразол- 4-карбоксамід я М Не І ном Ме Шк Й, нн М. М -- НМ но г х
Ме" Ма Мей р; я-к 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(р-толіл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, р-толілгідразин гідрохлорид (0.34 ммоль) і 2-(4- бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.29 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 10095 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/2 353.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(р-толіл)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(р-толіл)піразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) давали, після подальшого очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/72 438.3 |МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(р-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(р-толіл)/піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.09 ммоль) давали, після подальшого очищення препаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 456.3
ІМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, пт/72 456.3
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.76 (Її, 9-5.9 Гц, 1), 7.77 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.55- 7.53 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, 5Н), 7.34-7.33 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.41 (в, 2Н), 4.56 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.38 (5, ЗН).
І0ОЗО5І Приклад 45: Метил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|бензоат о, АМН
Нм й
Я мам, Ксеня нн
М нн й ї У
Ка -й ДЕ мери 7 меа- й 7 -к Метил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано- піразол-1-іл|ІбСензоат
Відповідно до загальної процедури Н, метил 4-гідразинілбензоат гідрохлорид (0.55 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси-метилен|іпропандинітрил (0.46 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 10095 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 397.1 МЕ"
Метил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1-іл|бСензоат
Відповідно до загальної процедури К, метил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|брензоат (0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.38 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл):1.70 хв, 482.3 т/2 МАНІ
Метил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(А-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-1- іл|ІСензоат
Відповідно до загальної процедури М, метил 4-(5-аміно-4-ціано-3-І(4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|рензоат (0.20 ммоль) давав, після подальшого очищення мас-направленою препаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль)
у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/7 500.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, т/72 500.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.76 (ї, 9-6.3 Гц, 1Н), 8.10 (а, 9-8.5 Гц, 2Н), 7.83 (а, 9-8.5 Гу, 2Н), 7.76 (ад, д-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.57 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 07.50-7.45 (т, ЗН), 7.16 (0, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.04 (І, 9-7.4 Гц, 1Н), 6.7 (5, 2Н), 4.58 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.89 (5, ЗН).
ІООЗОб| Приклад 46: Б-аміно-1-К157,357)-3-гідроксициклопентилі|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід мн, й г» і: вв ях они ян но, ли "М к- НМ - - Мей- 5 ей (1 57-3-К157)-5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклопентилі 2,2-диметилпропаноат
До розчину 5-аміно-1-К157,387)-3-гідроксициклопентилі)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксаміду (160 мг, 0.36 ммоль) в ТГФф (1.8 мл) додавали трифенілфосфін (0.71 ммоль) і триметилоцтову кислоту (0.53 ммоль) й охолоджували до 0 "б. Потім додавали діїзопропілазодикарбоксилат (0.71 ммоль) і перемішували суміш за цією температурою впродовж 15 хв, після чого давали нагрітися до КТ і перемішували за цією температурою впродовж 48 год. Реакційну суміш концентрували, а потім, очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
КОДАс в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, 534.3 пт/з (МАНІ:
Б-аміно-1-К157,357)-3-гідроксициклопентилі)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
До розчину І 5',357)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклопентил| 2,2-диметилпропаноату (0.22 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали гідроксид літію (1.79 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 4 днів, охолоджували, розводили дихлорметаном і розділяли водою. Суміш пропускали через розділювач фаз і декілька разів екстрагували водний шар дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували і концентрували. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеОН в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль, 23 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.28 хв, т/72 450.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж«, кислотні умови, довгий цикл): 2.86 хв, т/2 450.3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.72 (1, 9У-6.1 Гу, 1Н), 7.74 (ад, 9У-1.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (т, 1Н), 7.43 (й, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.39 (й, 9-83 Гц, 2Н), 7.15 (а, У-8.5 Гц, 1Н), 7.03 (а, 9У-1.0, 7.5 Гц, 1Н), 6.33 (Бг.5, 2Н), 4.82 (квинт., 9У-8.1, 15.3 Гц, 1Н), 4.62 (й, 9-3.4 Гц, 1Н), 4.54 (а, 9уе61 Гц, 2Н), 4.35-4.28 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.21-2.06 (т, 2Н), 2.04-1.86 (т, 2Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.58-1.48 (т, 1Н)
Ї00307| Приклад 47: 5-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(о-толіл)піразол- 4-карбоксамід мн; н 7 М ща шо ря і ран ра о
Ши ДИН "НА - о "Ме мес - У о Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(о-толіл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, о-толілгідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-(4- бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 10095 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.53 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 355.0 |Ма2Г"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(о-толіл)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(о-толіл)піразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 438.3 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(о-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(о-толіл)/піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.19 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 456.3 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/2 456.3 М-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.81 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.82 (да, 9-74, 1.7 Гц, 1Н), 7.60-7.58 (т, 2Н), 7.56-7.49 (т, 5Н), 7.45-7.40 (т, 2Н), 7.21 (9, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.10 (ї, У-7.3 Гц, 1Н), 6.21 (в, 2Н), 4.62 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 2.19 (в, ЗН).
ІООЗОВ8І Приклад 48: 5-аміно-1-(З-гідроксициклогексил)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід о, АМН;
НМ. 4 Улиптх са ШІ ни ан ШКО; мае ИЙ М - Нм -
Ше Мей-с 5
Он Борогідрид натрію (836 мг, 22.10 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(3-оксоциклогексил)піразол-4- карбоксаміду (0.44 ммоль) в МеОнН (15 мл), охолоджували до 0 20. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, а потім нагрівали до 60 "С впродовж 14 год., після закінчення виділення газу. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 С, додавали ще борогідрид натрію (22.1 ммоль) і знову нагрівали реакційну суміш до 60 2б. Потім суміш охолоджували і гасили хлоридом амонію, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили на сульфаті натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання к, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, т/2 464.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.90 хв, т/72 464.3 |МаАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.37 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (19, 9-7.6, 0.9 Гц, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.70 (й, 9-4.9 Гц, 1Н), 4.54 (й, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.17-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.56-3.45 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.88-1.80 (т, 1Н), 1.79-1.71 (т, 2Н), 1.71-1.61 (т, 1Н), 1.61-1.51 (т, 1Н), 1.39-1.21 (т, 1Н), 1.15-1.01 (т, 1Н).
ІООЗО9І Приклад 49: 5-аміно-1-(А-(гідроксиметил)фенілі|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б АМН;
МОМ - кі ре дл М я НМ ще ту ра мей0-6 05 ї бут он До розчину 4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|!бензойної кислоти (0.05 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали боран-диметилсульфід (0.24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 5 год., гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (1 мл) та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (ЕІЮАс). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 472.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, т/2 472.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (І, 9У-6.0 Гу, 1Н), 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.59-7.51 (т, 4Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 07.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 1Н), 6.44 (в, 2Н), 5.35-5.27 (т, 1Н), 4.60-4.52 (т, АН), 3.90 (5, ЗН). 00310) Приклад 50: 5-аміно-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)іаміно|метилі|феніл|-1-(т-толіл)піразол- 4-карбоксамід
Щі -Мне
НМ я т ранах з п ча ач т кое М нм х ше. руш - Мей-но З
Ме Я в-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(т-толіл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.29 ммоль) і т-толілгідразин (0.34 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-8095 ЕАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/72 353.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(т-толіл)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.39 ммоль) їі 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(т-толіл)упіразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 95 Е(ОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 438.3 (МАНІ.
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(т-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(т-толіл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.19 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 456.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/2 456.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.75 (ї, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.51-7.37 (т, 6Н), 7.24-7.19 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.46 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.39 (5, ЗН). 00911) Приклад 51: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(3- піридил)піразол-4-карбоксамід
НМ, р;
НМ. й рих
М жи НМ-й 0 ОМе фо -ш
Хай Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.42 ммоль) і З-піридилгідразин (0.46 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 5.21 хв, т/2 339.9 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-піридил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.42 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль)
у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 4.44 хв, т/2 425.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-піридил)піразол-3- іл|феніл|метил)|-2-метокси-бензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/2 443.4 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.86 хв, т/2 443.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.86 (й, У-2.5 Гц, 1Н), 8.76 (І, У-6.2 Гц, 1Н), 8.60 (аа, 9-49, 1.6 Гу, 1Н), 8.06-8.03 (т, 1Н), 7.75 (аа, 9У-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.60-7.54 (т, ЗН), 7.50-7.44 (т, ЗН), 7.17-7.14 (т, 1Н) 7.03 (19, У-7.7, 1.1 Гу, 1Н), 6.63 (ріг 5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН) 00312) Приклад 52: 5-аміно-1-індан-2-іл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол- 4-карбоксамід н.е зах
НМ с щі дент ри М же 0 НМ ОомМе
ЧНІ --х | р
ЙО ОО
КО, с
М Бей Трет-бутил-М-(індан-2-іліденаміно)карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-інданон (1.14 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.36 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.89 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 9.54 (в, 1Н), 20.7.31-7.26 (т, 2Н), 7.23-7.20 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.69 (в, 2Н), 1.47 (5, 9Н).
Індан-2-ілгідразину гідрохлорид
Трет-бутил-М-(індан-2-іліденаміно)карбамат (0.89 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 1.52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАаСІ і розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли розчином хлороводню (1.25 М в Мебон, 9.04 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений індан-2-ілгідразин гідрохлорид (0.89 ммоль). УЕРХ-МС: (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 0.83 хв, т/2 149.0 (М-НСІ-НІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-індан-2-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.68 ммоль) й індан-2-ілгідразину гідрохлорид (0.82 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 90
КОС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.45моль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/2 381.1 |М-2Г
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-індан-2-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-індан-2-іл-піразол-4- карбонітрил (0.45 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.63 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10095 ЕїОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку бензамід (0.З4моль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз, 6): 8.27 (аа, 9де7.68, 1.8 Гу, 1Н), 8.24-8.19 (т, 1Н), 7.91-7.89 (т, 2Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.44-7.А41 (т, 2Н), 7.28- 7.25 (т, 4Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 7.01-6.99 (т, 1Н), 5.09-5.01 (т, 1Н), 4.73 (а, 9-5.6 Гц, 2Н), 4.27 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 3.61 (да, У-16.1, 7.1 Гу, 2Н), 3.45 (да, 9-16.4, 8.7 Гц, 2Н).
Б-аміно-1-індан-2-іл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури (ї, /М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-індан-2-іл-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк,
кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 482.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.85 хв, т/2 482.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.72 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-6.2, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (т, 5Н), 7.25-7.23 (т, 2Н), 7.19-7.14 (т, ЗН), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.45 (5, 2Н), 5.23-5.15 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.39-3.28 (т, АН).
І0ОЗ13ЗІ Приклад 53: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2- піридил)піразол-4-карбоксамід
БМ.
НМ нт ке ИН пе ли ат ще й -М зо НН-х 0 оМе
М ем й У х й яятя 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-піридил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (1.24 ммоль) ї 2-гідразинопіридин (1.36 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.24 ммоль, можливий кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 340.1
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-піридил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.44 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.48 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 425.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-піридил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.31 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 443.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.67 хв, т/2 443.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9-6.3 Гц, 1Н), 8.49-8.47 (т, 1Н), 8.01-7.96 (т, 1Н), 7.88-7.86 (т, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.7, 1.9 Гу, 1Н), 7.69 (Бг 5, 2Н), 7.59-7.56 (т, 2Н), 7.51-7.46 (т, ЗН), 7.34-7.31 (т, 1Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (1д, У-7.6, 0.68 Гу, 1Н), 4.58 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (в, ЗН). 00314) Приклад 54: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(4- піридил)піразол-4-карбоксамід
НМ я М - Не -Х ОМе ц ї У дднянний
М ще й х
Ми 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-піридил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 4-піридилгідразин (1.44 ммоль) і 2-
К4-бромфеніл)-метокси-метиленІпропандинітрил (1.31 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.31 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 4.66 хв, т/2 341.9 |М-2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-піридил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.44 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.48 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.36 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 425.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(4-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-піридил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.36 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.19 хв, т/2 443.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.67 хв, т/2 443.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.76 (ї, 9-6.2 Гц, 1Н), 8.69-8.67 (т, 2Н), 7.75 (ай, 9-76, 1.8
Гу, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 7.50-7.45 (т, ЗН), 7.17-7.14 (т, 1Н), 7.03 (ід, 9-7.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.81 (ріг 5, 2Н), 4.57 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН). 00315) Приклад 55: етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Нм 4 пу, 900 0-о
Аооеи Мч НМ ОМе
ЕВ СТ | хі р р Ж
Я у; т Етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно) циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури Е, етил 3-оксоциклогексанкарбоксилат (5.04 ммоль) і трет-бутилкарбазат (5.30 ммоль) перемішували впродовж З год. при к.т. Реакційну суміш гасили метанолом (МеОН), а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар пропускали через розділювач фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (3.77 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання к, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 285.1 (МАНІ
Етил 3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури ОО, етил 3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно) циклогексанкарбоксилат (3.77 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|іпропандинітрил (3.04 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 Е(ОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 1.47 ммоль) та зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 1.21 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1):2.05 хв, т/2 419.1|М-2Г.
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2):2.11 хв, т/2 419.1 зо ІМ2Г"
Етил-3-(5-аміно-4-ціано-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.11 ммоль) Й етил-3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 0.72 ммоль) перемішували при 80 "б впродовж 16 год.
Реакційну суміш фільтрували через шар целіту? та промивали дихлорметаном. Розчин розводили водою й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні пропускали через розділювач фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (ізомер 1, 0.72 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/2 502.3 (МАНІ
Етил-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол- 1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури І, етил-3-(5-аміно-4-ціано-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 0.30 ммоль), давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.03 ммоль, 10 95). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 520.4
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.76 хв, т/2 520.2
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (ад, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51- 7.39 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (19, У-7.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.27 (ре 5, 2Н), 4.55 (а, 9-62 Гц, 2Н), 4.34-4.25 (т, 1Н), 4.15-4.09 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.01-2.94 (т, 1Н), 2.11-2.04 (т, 2Н), 1.93-1.43 (т, 6Н), 1.22 (І, У-6.9 Гц, ЗН)
00316) Приклад 56: 5-аніліно-1-циклопентил-3-І(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід нм но до М к. яд ре т Кан Що Му НМ Ома --я Б-аніліно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол- 4-карбонітрил
До суспензії 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу (0.15 ммоль), фенілборонової кислоти (0.30 ммоль) й ацетату міді (Ії) (0.15 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали триетиламін (0.30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., потім концентрували при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-6095 ЕОАс в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.30 хв, т/2 407.0 (МГ
М-(4-(5-аніліно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аніліно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4- карбонітрил (0.10 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 ЕІЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/2 492.1 (МАНІ:
Б-аніліно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аніліно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.09 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-3 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/2 510.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.47 хв, т/72 510.2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.71 (1, У-6.0 Гу, 1Н), 7.83 (в, 1Н), 7.76 (аа, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.67 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.52-7.44 (т, 1Н), 7.35 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.22-7.09 (т, 4Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.80-6.72 (т, 1Н), 6.61 (й, 97.7 Гц, 2Н), 4.67-4.57 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 2.01-1.76 (т, 6Н), 1.63-1.48 (т, 2Н). 003171 Приклад 57: 5-аміно-1-(4-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (Ізомери 1, Приклад 57а, і 2, Приклад 575)
ПМ дно
НЯМ у рин о тим р НМ сиМе
Ошою я Я КУ к Хджкой сне Б-аміно-1-(4-(диметилкарбамоїл)циклогексил|- 3-І4-((2 метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в ЕТОАс, 0.14 ммоль) додавали до розчину диметиламіну (2 М в ТІФ, 0.92 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (0.27 ммоль) та 4-(5-аміно-4- карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонової кислоти (0.09 ммоль) в ТГФ (0.50 мл). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували впродовж 16 год. Додавали послідовно додаткову кількість диметиламіну (2 М в ТГФ, 0.92 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (0.27 ммоль) та розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. У6 в ЕЮАсС, 0.14 ммоль) при 40 "С впродовж 48 год., а потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш розділяли між водою та ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-895 МеОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку
(ізомер 1: 0.04 ммоль, 42 95 вихід) й отримували зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2: 0.02 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.40 хв, т/2 519.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 1): 3.71 хв, т/2 519.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б, ізомер 1): 8.73 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9д-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 7.08- 7.01 (т, 1Н), 6.30 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.21-4.10 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.00 (в, ЗН), 2.90- 2.82 (т, 1Н), 2.80 (5, ЗН), 2.22-2.08 (т, 2Н), 2.03-1.90 (т, 2Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.64-1.53 (т, 2Н).
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.37 хв, т/27 519.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 2): 3.67 хв, т/2 519.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, б, ізомер 2): 8.74 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.78-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-9.0 Гу, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.20-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.03 (в, ЗН), 2.81 (в, ЗН), 2.73-2.61 (т, 1Н), 1.96-1.82 (т, 4Н), 1.62- 1.73 (т, 2Н), 1.62-1.44 (т, 2Н).
І0ОЗ18) Приклад 58: етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
Нам
Щ зх
НМ. ц - руна
МО - НМ ОМе і у р й ке р пЕ Н я
ОВ Етил 3-(Б-аміно-4-ціано-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури К, етил 3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 2, 0.72 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.11 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (ізомер 2, 0.72 ммоль, розрахованний кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 502.3 МАНІ"
Етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури І, етил 3-(5-аміно-4-ціано-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2, 0.30 ммоль) давали після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.02 ммоль, 6 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 520.2
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.23 хв, т/2 520.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (Ії, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.52- 7.38 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (149, У-7.5, 0.7 Гц, 1Н), 6.35 (рег 5, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.23-4.12 (т, 1Н), 4.11-4.02 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.49-2.43 (т, 1Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.94-1.66 (т, 5Н), 1.51-1.36 (т, 1Н), 1.35-1.21 (т, 1Н), 1.17 (1, 9-7.0 Гц, ЗН).
ЇОО319| Приклад 59: 5-аміно-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-оксоїндан- 1- іл)упіразол-4-карбоксамід
НМ. шо
НА я я р
Ше Шк ним НМ-Я 00 ОМе
Ох | унії .к Ж т, Де
Її І х , 5 Я Я ! й Трет-бутил-М-((З-оксоїндан-1- іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 1,3-індандіон (1.37 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.44 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-50 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.86 ммоль, 62 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 10.19 (в,
1Н), 7.90-7.88 (т, 1Н), 7.81-7.76 (т, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 3.41 (5, 2Н), 1.50 (5, 9Н).
Трет-бутил-М-((3-оксоіндан-1-іл)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутил-М-((3З-оксоіїндан-1-іліден)аміно|їкарбамат (0.75 ммоль) давав зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.57 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 28571 |М-Ма" ((З-оксоіндан-1-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат
До розчину трет-бутил-М-|(З-оксоіндан-1-ілламіноїікарбамату (0.57 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФОК (60 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.57 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 7.89-7.35 (т, 4Н), 5.21-5.10 (т, 1Н), 3.19-3.05 (т, 1Н), 2.88-2.75 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-оксоіїндан-1-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і (З-оксоіндан-1-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат (0.10 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 8095 Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.84 хв, т/2 394.9 |Ма2Г
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-оксоіндан-1-іл)піразол-З3-ілфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-оксоіндан-1-іл)піразол-4- карбонітрил (0.1 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.13 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕЇОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл):1.63 хв, т/2 478.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(З-оксоіїндан-1-іл)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-оксоіндан-1-іл)/піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.03 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. НВЕРХ-ХМС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 496.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.74 хв, т/2 496.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.69 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (т, ЗН), 7.56 (ї, уУ7.6 Гу, 1Н), 7.49-7.47 (т, 2Н), 7.34 (в, 4Н), 7.14 (0, 9-60 Гу, 1Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.72 (5, 2Н), 6.20 (аа, д-7.7, 3.5 Гц, 1Н), 4.50 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.25 (ай, У-18.5, 7.6 Гу, 1Н), 3.03 (ад, У-18.6, 3.4 Гу, 1Н). (0оз2о) Приклад 6о: 1-циклопентил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-5- (метиламіно)піразол-4-карбоксамід
Ной. ? я
НМ. лек ях ни Мом НМ 0 оМе у і ту бети 00 83-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (метиленаміно)піразол-4-карбонітрил
До розчину 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль), розчиненого в МеОнН (3 мл) додавали параформальдегід (0.91 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг. 95 в МеОН, 1.81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, а потім розділяли між ДХМ і водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), об'єднані органічні шари пропускали через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.30 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/2 377.0 ІМ-МеОнН2Г 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-4-карбонітрил
До розчину 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(метиленаміно)піразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль) в МеОнН (3 мл) додавали при 0 "С борогідрид натрію (3.02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год. Потім її обережно гасили насиченим водним розчином
МНАСІ. Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), і пропускали об'єднані органічні шари через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-60 9о
Ес в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль, ) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.14 хв, т/2 347.0
ІМ2Г"
М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-З3-ілІфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (метиламіно)піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (0.22 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-60 95 ЕЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 430.1 (М-АНІ" 1-циклопентил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-(метиламіно)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-((4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-4 95 МеОнН в ДХМ й обернено- фазовою препаративною колонковою хроматографією із застосуванням для елюювання 20- 70 6 Месм у воді, що містить 0.1 95 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 448.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 4.30 хв, т/2 448.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9д-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.54-7.46 (т, ЗН), 7.37-7.34 (т, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 5.85-5.81 (т, 1Н), 4.73-4.64 (т, 1Н), 4.52 (0, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.83 (а, 9-5.6 Гц, ЗН), 2.06-1.89 (т, 4Н), 1.89-1.76 (т, 2Н), 1.69-1.54 (т, 2Н).
І0ОЗ21) Приклад 61: 5-аміно-1-(2,5-дифторфеніл)-3-(А-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ шо ном - щі СА
КО о
Е 5Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,5- дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при кл. /2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (0.76 ммоль) і (2,5-дифторфеніл)гідразин (0.76 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-60 95
ЕЮАДс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/2 375.0
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,5-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,5-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.26 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді темно- жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж,кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 460.2 (МАНІ
Б-аміно-1-(2,5-дифторфеніл)-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,5-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.26 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 1095 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 478.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/2 478.3 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-1.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.57-7.41 (т, 8Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.54 (5, 2Н), 4.57 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
І00322| Приклад 62: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-метил- феніл|піразол-4-карбоксамід
На, ве ;
Нам. які яї- ун Може нНМ-00 ОМе с 2 У
Ми М-К4-бром-2-метил-феніл)метил|-2-метокси-бензамід
До розчину 4-бром-2-метил-бензонітрилу (5.10 ммоль), розчиненого в ТГФф (30 мл) додавали, при 0 С, розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 15.30 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С впродовж 30 хв, а потім нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 18 год. Реакцію гасили по краплях метанолом (МеоН). Летучі речовини концентрували при зниженому тиску, а залишок розділяли між водним розчином Маон (1 М) і Е(ОАс. Органічний шар сушили на сульфаті натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 4-бром-2-метил-феніл)метанамін, який потім розчиняли в ТГФ (20 мл), і додавали М, М-діїззопропілетиламін (15.29 ммоль). Розчин охолоджували до 0 "С, а потім додавали 2-метоксибензоїлхлорид (5.61 ммоль). Потім его перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, після чого реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНаСі, здійснювали виділення й очищення (колонкова хроматографія, 0-30 90 ЕОАс в гептані), в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/7 336.1 |Ма2|" 2-метокси-М-(2-метил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл|метил|бензамід
Відповідно до загальної процедури К, М-(4-бром-2-метил-феніл)метил|-2-метокси-бензамід (2.49 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/72 382.2 |МАНІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-метил-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури 0, 2-метокси-М-(2г-метил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл|Іметил|бензамід (2.04 ммоль) давав, після очищення (колонкова флеш-хроматографія, 0-100 95 ЕОАс в гептані) зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 362.3 МАНІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2-метил-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Карбонат цезію (0.63 ммоль) додавали до суміші М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-З-іл)-2- метил-феніл|метил|-2-метокси-бензаміду (0.48 ммоль) та бромциклопентану (0.53 ммоль) в
ДМФА (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "б впродовж 16 год. Наступні виділення й очищення колонковою флеш-хроматографією із застосуванням для елюювання 0-1 95 МеОнН в
ДХМ, давали зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 430.1 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-метил-феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2- метил-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.15 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 25-100 95 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 448.1 МАНІ». УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 4.04 хв, т/2 448.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.61 (І, 9У-5.8 Гц, 1Н), 7.73 (ад, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.46 (т, 1Н), 7.35 (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.64-4.56 (т, 1Н), 4.50 (0, 9-5.68 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.36 (5, ЗН), 2.03-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.54 (т, 2Н). (0ОоЗа23І Приклад 63: 5-аміно-1-(З-гідроксііндан-1-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ, о
НОМ. й ях
ТУ У о сн и НО Я щу я Може НМ- 0 ОМе но Т як ее з от Трет-бутил-М-|(З-гідроксіїндан-1- іл)аміноїкарбамат трет-бутил-М-|(З-оксоіїндан-1-іліден)аміно|їкарбамат (0.58 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 3.45 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 14 год. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку неочищену (0.57 ммоль) у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 287.0 |М--Ма|"
КЗ-гідроксіїндан-1-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат
До розчину трет-бутил-М-(З-гідроксііндан-1-іл)яуаміноїкарбамату (0.57 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (57 ммоль) при к.т. впродовж 1 год. Летучі речовини концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (|(3- гідроксіїндан-1-іл)яаміно|Іамоній; 2,2,2-трифторацетат (0.57 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 7.57-7.31 (т, 4Н), 5.04-4.99 (т, 1Н), 2.83-2.78 (т, 1Н), 2.09-1.98 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і |(З-гідроксіндан-1-ілл'аміноїЇамонію 2,2,2-трифторацетат (0.55 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією вна силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 95 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання к«, кислотні умови, короткий цикл): 1.87 хв, 396.9 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-гідроксіїндан-1-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-гідроксііндан-1- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.39 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «кислотні умови, короткий цикл):1.75 хв, т/2 480.1 МАНІ
Б-аміно-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.10 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 498.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.68 хв, т/2 498.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.74 (аа, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.36 (т, 6Н), 7.34-7.30 (т, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 7.14 (а, 2-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.00 (т, 2Н), 6.58 (5, 2Н), 5.76-5.71 (т, 1Н), 5.68 (й, У-7.4 Гу, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.52 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.89-2.82 (т, 1Н), 2.41-2.36 (т, 1Н) 00324) Приклад 64: 5-аміно-3-(4-(Ї(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
Н.М -о н з не А ТА шли ня ри а -и 0 НМ- ОМме по й У
Мт М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію
(0.30 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді темно-жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання к«, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 432.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.33 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ з подальшим очищенням на картриджі ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання Меон, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 450.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, т/2 450.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.38 (5, 2Н), 4.55 (а, 92-6.0 Гц, 2Н), 4.40-4.32 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.46-3.40 (т, 2Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.76 (т, 2Н). (0Ооз25І Приклад 65: 5-аміно-1-(4-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Но. лно ех -ч Сл х ; й у ту, ва и ни ни
ЕзС ср й У но Хай 8-(трифторметил)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8- ол
До розчину 1,4-циклогександіонмоноетиленацеталю (6.40 ммоль) у безводному ТГФ (20 мл) додавали, в атмосфері азоту при 0 "С, триметил(трифторметил)силан (12.8 ммоль), а потім тетрабутиламонію фторид (1.0 М в ТГФ, 13.4 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 25 Сі перемішували впродовж 2 год. Потім додавали насичений водний розчин хлориду амонію (10 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хв, а потім концентрували при зниженому тиску. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (5.83 ммоль) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсіз, б): 4.00-3.92 (т, 4Н), 1.97-1.88 (т, 4Н), 1.83-1.79 (т, 2Н), 1.69-1.67 (т, 2Н). 4-гідрокси-4--трифторметил)циклогексанон
До розчину 8-(трифторметил)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-олу (5.84 ммоль) в ацетоні (29 мл) додавали хлороводневу кислоту (4 М, 8.75 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 18 год. при к.т. і після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (5.12 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 6.26 (Біг 5, 1Н), 2.62-2.52 (т, 2Н), 2.19-2.15 (т, 2Н), 2.04-1.92 (т, 2Н), 1.79-1.62 (т, 2Н).
Трет-бутил-М-((А-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексиліденІіаміно|Їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексанон (5.12 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.29 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 9.60 (рг 5, 1Н), 6.02 (ре 5, 1Н), 2.83-2.79 (т, 1Н), 2.42-2.37 (т, 2Н), 2.24-2.20 (т, 1Н), 1.85-1.79 (т, 2Н), 1.70-1.55 (т, 2Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил М-((4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексиліденіаміноїкарбамат (2.29 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленІпропандинітрил (0.89 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/72 430.9 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-гідрокси-4--трифторметил)циклогексилі|піразол-З3-іл|феніл|метилі- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексил|піразол-4-карбонітрил (0.42 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.46 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 514.1 МАНІ:
Б5-аміно-1-І(4-гідрокси-4-«"'трифторметил)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексилі|піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.24 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.095 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 532.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.91 хв, т/2 532.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.73 (ї, 9-6.6 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 7.04 (4, 9д-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.34 (ріг 5, 2Н), 5.86 (рг 5, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0
Гу, 2Н), 4.18-4.11 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.18-2.07 (т, 2Н), 1.85-1.83 (т, 2Н), 1.73-1.63 (т, 4Н).
ІоОоЗ26) Приклад 66: 5-аміно-1-/1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил/|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НУ. зх
Н 2 я - рання не «ММ ра НМ -й СИме ної КИ а Ко я Трет-бутил-М-(оксетан-3-іліденаміно)карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 3З-оксетанон (6.94 ммоль) і трет-бутилкарбазат (7.29 ммоль) давали, після промивання неочищеної речовини гептаном, зазначену в заголовку сполуку (4.51 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 10.25 (в, 1Н), 5.19-5.15 (т, 4Н), 1.43 (5, 9Н)
Трет-бутил-М-(оксетан-3-іламіно)укарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутил М-(оксетан-3-іліденаміно)карбамат (4.40 ммоль) давав через 2 дні зазначену в заголовку сполуку (3.84 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.38 (5, 1Н), 4.96-4.94 (т, 1Н), 4.51 (ї, У-6.8 Гц, 2Н), 4.37 (І, уУ-6.2 Гц, 2Н), 4.07-3.99 (т, 1Н), 1.40 (5, 9Н)
Оксетан-З3-ілгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури С, трет-бутил М-(оксетан-3З-іламіно)карбамат (3.84 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.88 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.81-3.71 (т, 2Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.25-3.19 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(11-(хлорметил)-2-гідроксі-етил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85 "С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) й оксетан-3-ілгідразину гідрохлорид (0.46 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 357.1 ІМ--2|"
М-((4-(5-аміно-1-|1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил|-4-ціано-піразол-3-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-П1-(хлорметил)-2-гідроксі- етилі|піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.28 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 440.2
ІМ
Б-аміно-1-П1-(хлорметил)-2-гідроксі-етилі|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(Ц4-(5-аміно-1-(/1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил|-4- ціано-піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.33 хв, т/2 458.2 МІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, т/2 458.2 МІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 5.11 (1, 9-5.4 Гц, 1Н), 4.59-4.52 (т, ЗН), 4.02-3.93 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.78-3.67 (т, 2Н). (00327) Приклад 67: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(4-метилтіазол-2- іл)упіразол-4-карбоксамід
НОМ. шо
Ним ча й У, и
ММ СОЯ ни оМме тин Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-метилтіазол-2- іл)упіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85 "С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.76 ммоль) і (4-метилтіазол-2-іл)гідразин (0.91 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 362.0 (Ма2Г"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-метилтіазол-2- іл)упіразол-4-карбонітрил (86 МГ, 0.24 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (100 мг, 0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/2 445.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-4 карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.05 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т», кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, т/2 463.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.01 хв, т/2 463.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.80-8.72 (т, 1Н), 7.77 (ад, 9-7.8, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.44-7.35 (т, 4Н), 7.30-7.29 (т, 1Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 6.38-6.35 (т, 1Н), 5.97 (в, 2Н), 4.59 (й, у9-6.9 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.14 (а, 9-1.2 Гц, ЗН)
ІоОоЗа28) Приклад 68: 5-аміно-1-(4,4-дифторциклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Пам део
НОМ. чияеК, й в кн нн нн ин ЧИН, ни МАЯ онко оМе і Зк
Ерец гй м 7 х и
Е - (44-дифторциклогексил)гідразин гідрохлорид
До розчину 4,4-дифторциклогексанолу (5.40 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали трифенілфосфін (8.10 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (6.48 ммоль) впродовж 16 год. при к.т. в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували. Додавали МеОнН (30 мл), а потім розчин хлороводню (4 М в 1,4-діоксані, 10.8 мл, 43.19 ммоль) додавали і перемішували суміш впродовж 14 год. при к.т. Після фільтрації фільтрат концентрували і після додавання ЕЮАс одержували зазначену в заголовку сполуку (3.52 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.11-3.05 (т, 1Н), 2.11-1.78 (т, 6Н), 1.63-1.53 (т, 2Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифторциклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85 "С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (133 мг, 0.51 ммоль) ії (4,4-дифторциклогексил)гідразину гідрохлорид (113 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (114 мг, 0.30 ммоль, 59 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/2 383.0 |М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифторциклогексил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифторциклогексил)піразол-4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/2 466.1 (ІМ-АНІ"
Б-аміно-1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4- дифторциклогексил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (160 мг, 0.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 484.2 |МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.09 хв, т/2 484.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.34-4.26 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.20-1.89 (т, 8Н).
ІЇ00ОЗ329| Приклад 69: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-М- метил-піразол-4-карбоксамід не пра
НЯМ я 7 рі ра о
ВА ДИ: я ТМ - 5 НМ ОоМме -- кол о 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбонова кислота
Суміш етил-5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4- карбоксилату (0.22 ммоль), гідроксиду натрію (5 М у воді, 1 мл, 5.00 ммоль) і МеОнН (З мл) в ТГФ (5 мл) перемішували при 80 "С впродовж 48 год. Потім суміш охолоджували і видаляли МеОнН при зниженому тиску. Залишок нейтралізували хлороводневою кислотою (б М) при 0 "С до появи осаду. Потім водний шар екстрагували і, після концентрування, одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 4.87 хв, т/2 435.2 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-М-метил-піразол-4- карбоксамід
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбонову кислоту (30 мг, 0.07 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл) в атмосфері азоту. НАТИ (34 мг, 0.09 ммоль) і додавали М, М-діїізопропілетиламін (36 мкл, 0.21 ммоль) при к.т. Суміш перемішували впродовж 45 хв. Потім додавали метиламін (2 М в ТГФ, 104 мкл, 0.21 ммоль) і перемішували суміш впродовж 48 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 448.2 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 4.21 хв, т/2 448.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (ї, У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (да, д-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.45 (т, ЗН), 7.39-7.37 (т, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.18-6.11 (т, 1Н), 6.11 (в, 2Н), 4.64-4.57 (т, 1Н), 4.54 (0, 9-61 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.59 (а, 9-4.7 Гц, ЗН), 2.03-1.76 (т, 6Н), 1.64-1.56 (т, 2Н).
І0ОЗЗО Приклад 70: 5-аміно-1-ІЗ-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1)
ММ. ею ном с й ли о 0-0 - о
Ж и ИМ о чш-о НМ ОМе еВ Її і і щ й р х ес Літій-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Суспензію гідроксиду літію (9 мг, 0.39 ммоль) в розчині етил-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилату (ізомер 1, 0.19 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) і води (0.4 мл) нагрівали до 60" впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.19 ммоль), яку одразу застосовували на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 492.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(З-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2 метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1) літій-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 95 мг, 0.19 ммоль) в ТГФф (2 мл) з розчином диметиламіну (2 М в ТІФ, 0.05 мл, 0.96 ммоль) і розчином пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в Е(ОАс, 0.34 мл, 0.57 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 48 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.03 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 519. 2 | МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.87 хв, т/2 519.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.24 (ріг 5, 2Н), 4.70-4.60 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-61
Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.54-3.42 (т, 1Н), 2.98 (5, ЗН), 2.81 (5, ЗН), 2.04-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.51 (т, 7Н).
І0ОЗЗ1 Приклад 71: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2- оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-4-карбоксамід
НМ хе
НМ ії ЖИТ, дини Мел НМА 0 ОМе
Он и Трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.5Інонан-7- іліденаміно)карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-оксаспіро|3.5|нонан-7-он (120 мг, 0.86 ммоль) і трет- бутилкарбазат (136 мг, 1.03 ммоль) давали неочищений трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.5|нонан- 7- іліденаміно)карбамат (0.86 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 9.58 (5, 1Н), 4.33 (5, 4Н), 2.28-2.25 (т, 2Н), 2.16-2.13 (т, 2Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.81-1.78 (т, 2Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іліденаміно)дкарбамат (0.85 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 0.73 мл, 1.45 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Летучі речовини концентрували і розчиняли залишок в ДХМ (5 мл), після чого додавали ТФОК (0.88 мл, 4.27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., а потім при к.т. впродовж 1 год. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску та розчиняли залишок в ЕЮН (10 мл). Потім додавали 2-|(4- бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.65 ммоль) і триєтиламін (3.23 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80С впродовж З год., потім охолоджували до КІ і концентрували. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 386.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-3з-іл|Іфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, 472.2 т/72 |ІМАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-оксаспіроІ3.5|нонан-7- іл)упіразол-З3-ілфеніл|метил)|-2-метокси-бензамід (0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 490.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.89 хв, т/2 490.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (аа, 9у-7.6, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.44-7.39 (т, 4Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.54 (й, 9-6.7 Гц, 2Н), 4.36 (5, 2Н), 4.26 (5, 2Н), 4.11-4.00 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.21-2.11 (т, 2Н), 1.79-1.62 (т, 4Н), 1.61-1.49 (т, 2Н).
І0ОоЗЗ2І Приклад 72: 1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід но уко в пи п / вежа рань !
ИН не як рано и: ВИ ДЕ 1 р заати 000 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-Б- (ізопропіламіно)піразол-4-карбонітрил
Суміш //5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль), карбонату цезію (0.91 ммоль) та 2-бромпропану (0.72 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагрівали до 50 "С впродовж 16 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.45 хв, т/2 375.0 |М--2|"
М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (ізопропіламіно)піразол-4-карбонітрил (0.1З3моль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/2 458.2 М-АНІ" 1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-М(4-(4-ціано-1-циклопентил-5- (ізопропіламіно)піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.99 хв, т/72 476.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.71 (1, 9-6.4 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-8.0, 2.0 Гу, 1Н), 7.54 (й, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.36 (й, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 5.29 (а, 9-9.2 Гу, 1Н), 4.78-4.70 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.48-3.36 (т, 1Н), 2.06-1.79 (т, 6Н), 1.69-1.59 (т, 2Н), 1.11 (а, 2-6.4 Гу, 6Н).
І0ОЗЗЗІ Приклад 13: 1-циклопентил-5-(етиламіно)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ й Н ра й - Р,
У ЧЕ в, й М о
М. й х М у ох КЕ є і ч (Ме вчи; г хх балки 0 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (етиламіно)піразол-4-карбонітрил
Суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль) та карбонату цезію (295 мг, 0.91 ммоль) та йодоетану (0.36 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 14 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання є, кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/2 361.0 (М--2|"
М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол- 4-карбонітрил (0.15 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 444.2 |ІМАНІ" 1-циклопентил-5-(етиламіно)-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 4.84 хв, т/72 462.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.71 (ї, 9-6.3 Гу, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.6, 1.68 Гц, 1Н), 7.53 (й, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.36 (й, 9У-8.4
Гу, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 5.63 (ї, 9-6.4 Гу, 1Н), 4.74-4.68 (т, 1Н), 4.53 (й, 9-61
Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.18-3.11 (т, 2Н), 2.04-1.78 (т, 6Н), 1.66-1.57 (т, 2Н), 1.12 (її, д9-7.1 Гу, ЗН).
І0ОЗЗ4 Приклад 14: Приклад 18: 4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонова кислота
ВОМ. шо
Н.М ї -КВ- дл, день р и М Хе НМ - ОМе і Б- миши чи У 5 Он 4-ІБ-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонова кислота
Гідроксид літію (6.16 ммоль) додавали до розчину етил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилату (0.62 ммоль) в ТГФ (3 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 Сб впродовж 16 год., а потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш підкислювали до "рН 2 хлороводневою кислотою (1 М).
Виділення й очищення давали нероздільну суміш цис- і транс-ізомерів зазначеної в заголовку сполуки (0.39 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 492.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.67 хв, т/2 492.2 |МАНІГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв, ог тцис/гтранс суміш): 12.1 (рі 5, 1Н), 8.73 (І, 9-5.9 Гу, 1Н), 7.76 (аа, У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.40-6.25 (т, 2Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гу, 2Н), 4.17- 4.04 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.64-2.10 (т, 1Н), 2.07-1.94 (т, 2Н), 1.93-1.39 (т, 6Н).
І0ОЗЗ5І Приклад 15: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(4- (метоксикарбамоїл)циклогексиліІпіразол-4-карбоксамід
НК,
НМ. ЩІ рення туди М, З и: Ша У яти МОм НМА 0 ОМе г їх Ж шк й К йо дн
МНОМе Б-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-І4 (метоксикарбамоїл)циклогексил|піразол-4-карбоксамід
Розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг.95с в ЕЮАс, 0.27 ммоль), М, М- діізопропілетиламіну (0.92 ммоль), метоксіаміну гідрохлориду (0.22 ммоль) та 4-І(5-аміно-4- карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонової кислоти (0.18 ммоль) в ТГФф (1 мл) перемішували при 80 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 521.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.58 хв, т/2 521.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6, цис/транс суміш): 11.02 (5, 0.45Н), 10.95 (в, 0.55Н), 8.78-8.70 (т, 1Н), 7.79-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.36 (5, 0.90Н), 6.30 (5, 1.10Н), 4.55 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 4.18-4.05 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.60-3.54 (т,
ЗН), 2.33-2.24 (т, 0.45Н), 2.12-1.92 (5, 2.55Н), 1.92-1.49 (т, 6Н).
І0ОЗЗ6) Приклад 16: 5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Нама Е ном. я я- ин - НМ оМме ща У
Е (4-бром-2-фтор-феніл)метанамін
4-бром-2-фторбензонітрил (5.00 ммоль) в ТГФ (30 мл) охолоджували до 0 20. Додавали по краплях розчин комплексу боран - тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 15.0 мл). Розчин перемішували при 0 С впродовж 20 хв, а потім доводили до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Додавали по краплях МеОнН (30 мл) і концентрували розчин при зниженому тиску. Залишок розділяли між водним розчином МасОнН (1 М) і ЕЮДАс. Органічний шар піддавали процедурі виділення, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (5.00 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, б): 7.42-7.27 (т, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 3.65 (Її, 9У-6.6 Гц, 2Н).
М-К4-бром-2-фтор-феніл)метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Розчин (4-бром-2-фтор-феніл)метанаміну (5.00 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали по краплях до суміші 5-фтор-2-метоксибензойної кислоти (1.03 г, 6.04 ммоль), М, М-діїізопропілетиламіну (5.22 мл, 30.0 ммоль) та розчину пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в ЕОАс, 4.46 мл, 7.50 ммоль) в ТГФ (17 мл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж 4 год. Після виділення та концентрування одержували зазначену в заголовку сполуку (3.18 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.98 хв, т/2 357.9 |ІМ--2|"
Б-фтор-М-Це-фтор-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метилі|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури НВ, М-(4-бром-2-фтор-феніл)метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід (3.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.30 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.14 хв, т/2 404.0 (МАНІ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури 0, 5-фтор-М-Ц2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл|метил)|-2-метокси-бензамід (1.65 ммоль) ії 5-аміно-3-бром-1Н-піразол- 4-карбонітрил (1.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.78 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 384.0
ІМАНІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід
Карбонат цезію (1.64 ммоль), М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-З3-іл)-2-фтор-феніл|метил|д|-5- фтор-2-метокси-бензамід (1.27 ммоль) і бромциклопентан (1.39 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагрівали до 80 "Сб впродовж 18 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/2 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2- фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.93 хв, т/2 470.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 5.12 хв, т/2 470.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.81 (ї, У-5.9 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 99.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.46-7.40 (т, 1Н), 7.38-7.25 (т, ЗН), 7.19 (ай, 9У-9.1, 4.3 Гу, 1Н), 6.25 (5, 2Н), 4.67-4.58 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.03-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.74 (т, 2Н), 1.65- 1.54 (т, 2Н). 00337 Приклад 7. 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2- метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1)
НМ, шо
Нм щи й ро рани М. М Мой НІ - ОМе о. -ї ху Трет-бутил-М-(2-метилтетрагідрофуран-3- іліден)аміно|їкарбамат
Трет-бутилкарбазат (11.99 ммоль) і 2-метилтетрагідро-3-фуранон (9.99 ммоль) в ЕЮН (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном, промивали послідовно водою, насиченим водним розчином МанНСОз, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (9.99 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», б): 7.22 (5, 1Н), 4.39-4.31 (т, 1Н), 4.27- 4.19 (т, 1Н), 3.97-3.88 (т, 1Н), 2.53-2.46 (т, 2Н), 1.54 (5, 9Н), 1.44 (а, 2-6.4 Гц, ЗН).
(2-метилтетрагідрофуран-з-іл)гідразин
Відповідно до загальних процедур Т і Ш, трет-бутил М-(2-метилтетрагідрофуран-3- іліден)аміноїкарбамат (9.99 ммоль) давав, після очищення із застосуванням картриджу ТФЕ
СКО із застосуванням для елюювання 1 М розчину МНз в Меон, (2-метилтетрагідрофуран-3- іл)/гідразин (9.33 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз, б): 4.03-3.66 (т, ЗН), 3.31-3.24 (т, 1Н), 2.18- 2.05 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 1Н), 1.30-1.22 (т, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (1.90 ммоль) і (2-метилтетрагідрофуран-з3-іл)гідразин (2.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші неподільних стереоізомерів (600 мг, 1.73 ммоль, 9195 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, суміш діастереоізомерів): 2.02 хв, т/72 349.0 |М-2| і 2.07 хв, т/2 349.0 |(М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-4-карбонітрил (0.86 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (1.21 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.17 ммоль) й (ізомер 2, 0.32 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.98 хв, т/2 432.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.96 хв, т/2 432.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл|піразол- 4-карбоксамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (ізомер 1, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.09 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 450.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.49 хв, т/2 450.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9-6.3 Гц, 1Н), 7.75 (аа, 9-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.5 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.43 (ріг 5, 2Н), 4.55 (0, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.51-4.44 (т, 1Н), 4.08-4.02 (т, 1Н), 3.95-3.90 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.38-2.18 (т, 2Н), 1.21 (а, 9-6.2 Гц, ЗН).
І0ОЗЗ8І Приклад 18: 5-хлор-1-циклопентил-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Пам дно
С у ее аа ! -Х Д-т о ди М 5 НМ 0 оМе сі - чн г Ко
Мя-е 00 8-4-бромфеніл)-1Н-піразол-5-ол
Розчин етил 3-(4-бромфеніл)-3-оксопропаноат (12.2 ммоль) в ЕЮН (20 мл) і розчин гідразину гідрату (55-60 95 у воді, 12.2 ммоль) перемішували впродовж 40 хв при к.т. Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., потім охолоджували до
КТ ї концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (12.2 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 240.6 |М--2|" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1 Н-піразол-4-карбальдегід
До оксихлориду фосфору (29.3 ммоль) повільно додавали в атмосфері азоту при 0 безводний ДМФА (1.0 мл). Потім реакційну суміш нагрівали до КТ і перемішували впродовж 5 хв, потім до реакційної суміші додавали 3-(4-бромфеніл)-1 Н-піразол-5-ол (4.18 ммоль) при 0 "0.
Після додавання реакційну суміш нагрівали при 85 "Сб впродовж 24 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і гасили насиченим розчином карбонату калію (20 мл) й екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (2.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 286.8 МАНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4-карбальдегід
Відповідно до загальної процедури М, 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1Н-піразол-4-карбальдегід (2.31 ммоль), карбонат цезію (4.62 ммоль) та бромциклопентан (3.47 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.35 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.49 хв, т/2 354.9 МАНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4-карбонова кислота
До суспензії 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4-карбальдегіду (0.46 ммоль) у воді (5 мл) додавали перманганат калію (0.91 ммоль) при к.т. Реакційну суміш нагрівали при 100 б впродовж 18 год., а потім охолоджували до КТ, фільтрували через целіт? і промивали водою й ЕОАс. Два шари розділяли і водний шар підкислювали до рН 1 1 М розчином НОЇ. Потім водний шар екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували суміш зазначеної в заголовку сполуки і 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (у відношенні 1:2) (0.86 ммоль), яку використовували як є на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.31 хв, т/2 370.9 (М-АНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід
Суміш 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4-карбонової кислоти (і 0/0 3-(4- бромфеніл)-5-хлор-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (у відношенні 1:2) (0.86 ммоль) в тіонілхлориді (4.30 ммоль) нагрівали при 80 "Сб впродовж 1 год. Надлишок тіонілхлориду видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували коричневе масло, яке розчиняли у безводному ДХМ (1.9 мл) в атмосфері азоту при 0 "С з льодяної ванни. До охолодженої реакційної суміші додавали по краплях гідроксид амонію (30 ваг. 95 у воді, 8.58 ммоль), а потім перемішували її до КТ впродовж 16 год. Потім реакційну суміш розводили в ДХМ і промивали водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3) сушили об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.24 хв, т/2 369.9 (М-АНІ"
Б-хлор-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентил-піразол-4- карбоксамід (0.10 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (29 мг, 0.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.23 хв, т/2 453.0 (МГ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 6.07 хв, т/2 453.1 МІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 8.71 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (ад, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н),7.67 (рг 5, 1Н), 7.63 (й, 9-8.5 Гц, 2Н), 7.53 (Біг 5, 1Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.36 (й, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.14 (й, у7.68 Гу, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 4.90-4.83 (т, 1Н), 4.51 (а, 9-62 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13-2.05 (т, 2Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.72-1.64 (т, 2Н).
І0ОЗЗ9| Приклад 19: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-1-К2- метоксибензоїл)аміно|етилІфеніл|піразол-4-карбоксамід ж: пов ше ЯХ А
Кн й ре; ни МО ш- НМ Я ОМе х й -
І м ее М-П1-(4-бромфеніл)етил|-2-метокси-бензамід
Розчину 4-бром-а-метилбензиламіну (6.57 ммоль) і М, М-дізопропілетиламін (9.85 ммоль) у безводному ТГФ (30 мл) і 2-метоксибензоїлхлориді (7.22 ммоль) при 0 Сб потім давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 15 год. Суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (40 мл), екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (6.19 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 336.1|М--2 2-метокси-М-(1-(4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/феніл|етил|бензамід
Відповідно до загальної процедури /, М-/1-(4-бромфеніл)етил|-2-метокси-бензамід (0.90 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.87 ммоль) у вигляді помаранчевого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.12 хв, т/2 382.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, 5-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід (0.26 ммоль) і 2-метокси-М-Г1 -(4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
іл)феніл|етил|Ібензамід (0.26 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.47 хв, т/2 448.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання Фк, кислотні умови, довгий цикл): 5.82 хв, т/2 448.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.52 (й, 9у-8.0 Гу, 1Н), 7.63 (ай, 9д-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.50-7.42 (т, 5Н), 7.14 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.05-6.98 (т, 1Н), 6.30 (ріг 5, 2Н), 5.22-5.12 (т, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.90 (в, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.70 (т, 2Н), 1.64-1.51 (т, 2Н), 1.48 (а, 9-7.0 Гц, ЗН)
Ї00340| Приклад 80: 5-аміно-3-(4-(Ї(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ го
НМ 4 я--х й0- - о ра же НК ОМе рі У- -у Я 5
Заття Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н, при к.т., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.49 ммоль) і тетрагідропіран-3-ілгідразину гідрохлорид (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.17 хв, т/2 346.9
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-І((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 432.1 ІМАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл/уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 450.2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 5.07 хв, т/2 450.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 зо МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 97.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (й, 98.2 Гу, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.55 (0, 9У-6.1 Гц, 2Н), 4.30-4.21 (т, 1Н), 3.93-3.81 (т, 5Н), 3.59-3.49 (т, 1Н), 3.37-3.27 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 2Н), 1.80-1.64 (т, 2Н). 00341 Приклад 81: 5-аміно-1-(2,3-дифторфеніл)-3-(А-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВОМ, шо
Но шкі р
Син н-о чи: ши Ше
Кі - зе З
Е 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,3- дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (2,3-дифторфеніл)гідразин (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.08 хв, т/2 376.9 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,3-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.41 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у вигляді сірої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/2 460.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(2,3-дифторфеніл)-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,3-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 22595 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 478.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.21 хв, т/2 478.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.77 (аа, 9у-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.66-7.34 (т, 8Н), 7.16 (й, 98.4 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.58 (5, 2Н), 4.56 (а, 9У-6.4 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
І0ОЗ42| Приклад 82: 5-аміно-3-І4-І((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбоксамід
ММ. шо
І г ж- ря о
КОМ ки НМА 0 ОМе
Е х ме о | У-ї
Кк чо. шо зятя Трет-бутил о М-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-
З-іліден)аміно)їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, дигідро-2,2,5,5-тетраметил-З(2Н)-фуранон (1.63 ммоль) і трет-бутилкарбазат (258 мг, 1.95 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.62 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.11 (5, 1Н), 2.47 (85, 2Н), 1.51 (5, 9Н), 1.42 (5, 6Н), 1.34 (5, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил М-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З-іліден)аміно|їкарбамат (1.62 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 2.75 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном (5 мл), додавали ТФОК (8.10 ммоль) і перемішували суміш при к.т. впродовж 1 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕН (10 мл) і додавали 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.65 ммоль) і триетиламін (3.23 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 24 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/2 389.0
ІМ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іл)піразол-З3-ілфеніл|метилі|- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.32 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/2 474.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|/|-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-
З-іл)/піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.19 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/2 492.2 МАНІ.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.79 хв, т/2 492.2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9-6.2 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9у-7.5, 1.7 Гу, 1Н), 7.49-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.43 (5, 2Н), 4.92-4.87 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.81-2.73 (т, 1Н), 2.13-2.09 (т, 1Н), 1.30 (5, 6Н), 1.26 (5, ЗН), 0.90 (5, ЗН). 00343) Приклад 8За: Б-аміно-3-І(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-((35)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксамід б й А 2
НОМ. й урн оно ян Я о нк-Я 0 оме ще я- о 25 хи ((35)-тетрагідрофуран-З-ілігідразину гідрохлорид
Розчин (ЗА)-тетрагідрофуран-3-олу (11.35 ммоль) в толуолі (20 мл), трифенілфосфіні (17.0 ммоль) та ди-трет-бутилазодикарбоксилаті (13.6 ммоль) перемішували в атмосфері азоту при к.т. впродовж 48 год., потім концентрували при зниженому тиску, і знову розчиняли залишок в
Меон (50 мл). Додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 90.79 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок перекристалізували в ЕІЮАс і Мен, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (7.32 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.81-3.72 (т, ЗН), 3.69-3.62 (т, 2Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.96-1.88 (т, 1Н).
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил (0.39 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.35 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 418.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 436.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 436.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (да, 97.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (й, у7.7 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.39 (5, 2Н), 4.93-4.90 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.79 (т, 2Н), 2.30-2.20 (т, 2Н). 00344) Приклад 8зр: Б-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-КЗА)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксамід
НОМ
Зк
Но я шк яитХ ян М -к-к Не Ме
Ст у 0 о»
Здй ((ЗА)-тетрагідрофуран-з-ілі|гідразин гідрохлорид
Розчин (5)-(-)-3-гідрокситетрагідрофуран (11.4 ммоль) в толуолі (20 мл), трифенілфосфін (17.0 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (13.6 ммоль) при 0 "С перемішували впродовж 48 год. при к.т. в атмосфері азота. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. МеОнН (50 мл), а потім додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 90.8 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при к.т., а потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з ЕЮАс, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (5.4 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 3.82-3.62 (т, 5Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 1Н)
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-((ЗА)-тетрагідрофуран-з-іл|піразол-3-іл|Іфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.41 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 418.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-З-іл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 3.94 хв, т/2 436.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 436.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-61 Гц, 1Нн), 7.75 (аа, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 1Н), 6.39 (5, 2Н), 4.96-4.90 (т, 1Н), 4.54 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82-3.77 (т, 10. 2Н),2.28-2.23 (т, 2Н). 00345) Приклад 84: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2- метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2)
МОМ. шо вач ун
А Ден ее
А М очи НМ- 0 оМме нн ра я
Мт Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1-(д-метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (ізомер 2, 0.32 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 450.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.02 хв, т/2 450.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.75 (да, У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.39 (ріг 5, 2Н), 4.88-4.80 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 4.05-3.96 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.64 (д, 9-8.1 Гц, 1Н), 2.54-2.44 (т, 1Н), 2.41-2.31 (т, 1Н), 0.83 (а, 9-6.1 Гц, ЗН). 00346) Приклад 85: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі-1-(2- метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбоксамід
А нь но
БМ. 4 р - о нити ме НМ-й 0 ОМе - Трет-бутил М-К2-метилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-метилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (2.03 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.23 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (2.04 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз, б): 7.56 (5, 1Н), 4.17-4.12 (т, зо 1Н), 3.65-3.59 (т, 1Н), 3.53-3.49 (т, 1Н), 2.62-2.55 (т, 1Н), 2.52-2.47 (т, 1Н), 2.24-2.16 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 1Н), 1.54 (5, 9Н), 1.33-1.27 (т, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|карбамат (2.03 ммоль) в ТГФф (10 мл) і розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 3.45 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу.
Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл) і додавали
ТФОК (10.1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт. впродовж 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕН (10 мл). Додавали 2-((4- бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.95 ммоль) і триетиламін (4.75 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "б впродовж 24 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль суміш діастереоізомерів) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 362.9 |М-42|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3з-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 446.1 МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури /, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (100 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 і 1.43 хв, т/2 464.1 МАНІ. УЕРХ-
МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 і 3.20 хв, т/72 464.1 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, б, суміш діастереоізомерів): 8.74 (1, У-6.3 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 1.7
Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.38 (5, 2Н), 4.55 (й, У-6.0 Гу, 15. 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.98-3.95 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.55-3.44 (т, 2Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 1.77- 1.62 (т, 2Н), 1.16-1.12 (т, ЗН). 00347 Приклад 86: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(3- метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбоксамід
НМ як
Но о - ге
НИМ очи Нк-ї 0 ОМе
КО ї ен б га Кх хи Трет-бутил-М-(З-метилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, Зз-метилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.75 ммоль) і трет- бутилкарбазат (1.93 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.69 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.52 (5, 1Н), 3.94-3.90 (т, 1Н), 3.89- 3.84 (т, 1Н), 3.75-3.69 (т, 1Н), 3.49-3.44 (т, 1Н), 2.69-2.61 (т, 1Н), 2.52-2.46 (т 1Н), 2.31-2.23 (т, 1Н), 1.53 (5, 9Н), 1.20 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(З-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат (1.69 ммоль), розчинений в
ТГФ (10 мл), і розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 2.86 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (7 мл) і додавали ТФОК (8.43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕЮН (10 мл) і додавали 2-((4- бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (1.37 ммоль) і триетиламін (6.84 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "б впродовж 24 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв і 1.86 хв, т/72 362.9 |ІМ2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3з-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.48 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв і 1.61 хв, т/2 446.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури /, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-З-ілфеніл|метил)|-2-метокси-бензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, 1.38 хв, т/2 464.1 |МАНІ. УЕРХ-МС: (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 3.06 хв, 3.13 хв, т/2 464.1 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, 6Г суміш діастереоізомерів): 8.74 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 2.0
Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.40 (в, 2Н), 4.55 (й, 9-61 Гу,
2Н), 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.06-4.01 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.72 (аа, 9-11.3, 3.5 Гц, 1Н), 3.58 (аа, у11.2, 2.6 Гу, 1Н), 3.51-3.41 (т, 1Н), 2.36-2.29 (т, 1Н), 2.17-2.14 (т, 1Н), 1.71-1.66 (т, 1Н), 0.80 (а, 9-7.0 Гу, ЗН). 00348) Приклад 87: 1-циклобутил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-5- (метиламіно)піразол-4-карбоксамід
Н.М і чн
НМ
0-6 о п-и "М К--Я ня- ОМе
Б реч . Ом то 3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол- 4-карбонітрил
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль), розчинений в
Меон (2.8 мл), параформальдегід (0.85 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг. 95 в Меон, 1.70 ммоль) нагрівали при 70 "С впродовж 1 год., а потім охолоджували до к.т., додавали борогідрид натрію (2.84 ммоль) та витримували при к.т. впродовж ще 16 год. Потім реакційну суміш обережно гасили водою. Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Додаткове очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, т/2 331.0 МІ"
М-(4-(4-ціано-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол-З3-ілІфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол- 4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.25 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 416.1
ІМ-АНІ" 1-циклобутил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-(метиламіно)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-(4-(4-ціано-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 434.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.56 хв, т/2 434.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.72 (ї, 0 9-6.0 Гу, 1Н), 7.75 (ад, 97.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.54 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.37 (а, 9-8.2
Гу, 2Н), 7.15 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07 (ріг 5, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.36 (ріг 5, 1Н), 5.92 (да, 9У-5.6 Гц, 1Н), 4.84-4.80 (т, 1Н), 4.53 (0, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.81 (й, 9-5.4 Гц, ЗН), 2.64-2.44 (т, 2Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 1.83-1.70 (т, 2Н). 00349) Приклад 88: 5-аміно-1-циклопентил-3-І4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
М
НМ шО нн и НО
М-ВО ОМе
І! і я ше
М; ре
Е М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.23 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.17 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 434.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 452.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.62 хв, т/2 452.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, б): 8.83 (І, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.51 (аа, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.44 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.40 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (а9, 9У-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.65-4.66 (т, 1Н), 4.54 (94, 9-61 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н)
І0ОЗ50О)| Приклад 89: 5-аміно-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід й ре;
Н. М ії тетяятя, й й й Ка я , що ри Я ри ре
ОМ Оо- НМ ОМе
Й і р пи га У то Трет-бутил-М-((3,3-диметилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 3,3-диметилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.72 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.89 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.70 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, б): 7.46 (5, 1Н), 3.77 (Її, 9-61 Гц, 2Н), 3.46 (в, 2Н), 2.36 (І, У-6.0 Гц, 2Н), 1.50 (5, 9Н), 1.19 (в, 6Н). ((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат
Трет-бутил-М-((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно)їкарбамат (1.69моль), розчинений в ТГФ (10 мл) і розчині комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 2.88 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (7 мл) і додавали ТФОК (8.46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Летучі речовини потім видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.70 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв, 6): 3.93-3.89 (т, 1Н), 3.33 (й, 9-11.2 Гц, 1Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.01 (а, 9-11.5 Гц, 1Н), 2.71- 2.67 (т, 1Н), 1.88-1.84 (т, 1Н), 1.53-1.43 (т, 1Н), 0.88 (0, 9-11.2 Гц, 6Н). (5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і (3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат (0.91 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.72 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 376.9 |ІМ-2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метилі|-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3- диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/2 460.1 (М-АНІ"
Б-аміно-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 478.1 МАНІ". УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.30 хв, т/2 478.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (,9У-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.54 (а, 92-6.5 Гц, 2Н), 4.21 (ад, 9-511.1, 4.0 Гц, 1Н), 4.04-3.90 (т, 4Н), 3.51-3.39 (т, 2Н), 3.20 (й, 9-11.1 Гу, 1Н), 2.39-2.29 (т, 1Н), 1.58-1.54 (т, 1Н), 1.01 (5, ЗН), 0.81 (в, ЗН).
І0ОЗ51 Приклад 90: 5-аміно-3-І4-І((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|д-1-(2,2,6,6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)/піразол-4-карбоксамід
НМ, ше З г ре Щі ! Маю х-- ій - т М мя ня ОМа т. чищИ
Е У Трет-бутил-М-((2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран- 4-іліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2,2,6,6-тетраметилоксан-4-он (1.60 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.44 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.44 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІі», 6): 7.47 (в, 1Н), 2.52 (5, 2Н), 2.25 (5, 2Н), 1.51 (5, 9Н), 1.29 (5, 6Н), 1.23 (5, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іліден)аміноїкарбамат (1.47 ммоль) розчиняли в ТГФ (15 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 4.40 ммоль) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали ТФОК (36.10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕН (10 мл) і додавали 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.76 ммоль) і триетиламін (3.80 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/2 405.0 |М-2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метил/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,6,6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)/піразол-4-карбонітрил (0.19 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 488.1 (ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|/|-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,6,6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 506.2 МАНІ. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/2 506.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.48 (в, 2Н), 4.75-4.67 (т, 1Н), 4.54 (а, 96.2 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.74 (0, 9-7.68 Гц, 4Н), 1.34 (5, 6Н), 1.15 (5, 6Н).
І0Ооз52І Приклад 91: 3-І-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-5-(метиламіно)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
ОМ
Гу т а Кш як сли нин ЧИ рани М. г Мних НУ -Щ5 сим 2 і -л бою кл х І; ее 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбонітрил
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.86 ммоль), розчинений в МеонН (8 мл), параформальдегід (2.57 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг. 95 в
Меон, 5.15 ммоль) нагрівали при 70 "С впродовж 1 год., потім давали знову охолонути до к.т.
Додавали борогідрид натрію (8.58 ммоль) та перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год., потім обережно гасили водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х20 мл), і фільтрували об'єднані органічні шари через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 362.9 |Ма2Г"
М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.65 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.44 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 446.1 МАНІ" 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.44 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 464.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 464.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, 6): 8.71 (1, 9-6.6 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.54 (а, 9-8.1 Гу, 2Н), 7.48 (19, 9-8.4, 1.68 Гц, 1Н), 7.35 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.04 (а, 9-8.1, 0.7 Гц, 1Н), 6.7 (рг 5, 1Н), 5.80 (ад, 9-5.2 Гц, 1Н), 4.53 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.97 (ад, 9У-11.2, 3.8 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.53-3.40 (т, 2Н), 2.84 (а, 9-5.6 Гц, ЗН), 2.12-2.00 (т, 2Н), 1.80-1.77 (т, 2Н).
І0ОЗ53) Приклад 92: 5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((2-метокси-5-метил- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ПОМ. а є
На їх с - ну ри М. М бен НВ -й ОМе чі р
Мат Ох хи й М-К4-бром-2-фтор-феніл)метил|-2-метокси-5-метил- бензамід
Розчин (4-бром-2-фтор-фенілуметанамін (5.00 ммоль) в ТГФ (4 мл), розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в ЕТОАс, 7.50 ммоль) в ТГФф (6 мл), 2-метокси-5- метилбензойну кислоту (6.04 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламін (8.88 ммоль) перемішували при 80 "С впродовж 18 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і розділяли між ЕОАс і насиченим водним розчином МНаАСі. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (3.51 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.05 хв, т/2 353.9 |ІМ--2|"
М-Д(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|метил|-2-метокси-5-метил- бензамід
Відповідно до загальної процедури НВ, М-(4-бром-2-фтор-феніл)метил|-2-метокси-5-метил- бензамід (3.51 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.51 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/2 400.1 (МАНІ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси-5-метил-бензамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-Ц(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуфеніл|метилі|-2-метокси-5-метил-бензамід (3.51 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.03 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/2 380.0 (МАНІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси-5-метил- бензамід
Карбонат цезію (1.34 ммоль), М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-З3-іл)-2-фтор-феніл|метил|)-2- метокси-5-метил-бензамід (1.03 ммоль) і бромциклопентан (1.13 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемішували при 80 2 впродовж 3.5 год., потім охолоджували до КТ і розділяли між водою й
ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 2.21 хв, т/2 448.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((2-метокси-5-метил-бензоїл)аміно|метил|феніл|піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2- фтор-феніл|метил|-2-метокси-5-метил-бензамід (0.07 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль, 24 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 2.10 хв, т/2 466.2 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.88 хв, т/2 466.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.68 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.57 (90, 9-23 Гц, 1Н), 7.41 (ї, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.34-7.30 (да, 9У-7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.30-7.28 (т, 1Н), 7.28-7.25 (т, 1Н), 7.05 (0, 9-8.5 Гу, 1Н), 6.25 (в, 2Н), 4.65-4.60 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 2.27 (5, ЗН), 2.03-1.85 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.65-1.52 (т, 2Н).
І0ОЗ54) Приклад 93: 5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід бу. Е
НЯМ пий ле Я й шк . дн бен Я Ома сит й я бджя 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-гідрокси- метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури МУ, 4-бром-3-фторбензоїлхлорид (5.29 ммоль) і малононітрил (0.37 мл, 5.81 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (5.15 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 266.9 МІ" 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-гідрокси- метиленіІпропандинітрил (5.11 ммоль) і диметилсульфат (15.3 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.62 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6): 8.06-8.02 (т, 1Н), 7.86 (ад, У-9.1, 1.9 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (т, 1Н), 3.92 (5, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (200 мг, 0.71 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (117 мг, 0.85 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, т/2 348.9 |МЕ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.46 ммоль) і трифтор-І((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.69 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 434.1 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2- фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 452.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.66 хв, т/2 452.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, б): 8.71 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (аа, 9У-7.6, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.43 (ї, у7.7 Гу, 1Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 4.68-4.60 (т, 1Н), 4.57 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.01-1.88 (т, 4Н), 1.84-1.76 (т, 2Н), 1.63-1.55 (т, 2Н).
І0ОЗ55)І Приклад 94: 5-аміно-1-(Транс-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Н.М 7 де
ММ м и й ню о
ВОМ оон нм оМе ї Іі Хнй о- ГУ пе) Х- 00 Транс-4-гідразинотетрагідрофуран-3-ол
До розчину 3,6-діоксабіцикло|3.1.О)гексану (11.62 ммоль) в ЕН (39 мл), охолодженому до 0 С, додавали по краплях гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 29.04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 10 хв, а потім нагрівали при 60 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (11.61 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 4.06-4.02 (т, 1Н), 3.80-3.71 (т, 2Н), 3.52-3.43 (т, 2Н), 3.07-3.02 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ІТранс-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (5.7 ммоль) і транс-4-гідразинотетрагідрофуран-З-ол (6.97 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (5.09 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 7.77-7.64 (т, 4Н), 6.85 (т, 2Н), 5.52 (0, 9-4.1 Гц, 1Н), 4.71-4.66 (т, 1Н), 4.61-4.55 (т, 1Н), 4.17-4.11 (т, 1Н), 4.09- 4.04 (т, 1Н), 3.82-3.77 (т, 1Н), 3.67-3.61 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ІТранс-4-І(трет-бутилідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил
До оорозчину / 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(транс-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|піразол-4- карбонітрилу (1.43 ммоль) в ДМФА (7.2 мл) додавали імідазол (3.44 ммоль) і трет-бутил- хлордиметилсилан (3.15 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "Сб впродовж 16 год., охолоджували, а потім розділяли між водою й ЕТОАс. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували при зниженому тиску.
Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.54 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/2 465.0 (М--2|"
М-Д(4-(5-аміно-1-(транс-4-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-З-іл|-4-ціано- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.76 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-Ітранс-4-І(трет- бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил (0.54 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.39 ммоль, 7295 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/2 548.2 МІ
Б5-аміно-1-(транс-4-гідрокситетрагідрофуран-3-іл|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-1-ІТранс-4-|трет- бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3-іл|-4-ціано-піразол-З3-іл|феніл|метилі|-2-метокси- бензамід (0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.74 хв, т/2 452.1 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.40 (ре 5, 2Н), 5.46 (0, 9-42 Гц, 1Н), 4.69-4.62 (т, 1Н), 4.57-4.51 (т, ЗН), 4.15 (ад, 9-9.0, 6.9 Гц, 1Н), 4.00 (аа, 9-9.3, 5.3 Гц, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.81 (аа, 99.2, 4.6 Гц, 1Н), 3.62 (аа, 9-9.1,2.2 Гц, 1Н).
І0ОЗ56) Приклад 95: 5-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1) пан д--й
А м дк ня, р тн еВ рені Ннщ- СіМе шко Трет-бутил-М-(3-фтортетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, З3-фтордигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.48 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.22 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.48 ммоль). "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСі», б): 7.79 (в, 1Н), 5.00 (а, 9-47.68 Гц, 1Н), 4.33 (а, 9-13.7 Гц, 1Н), 4.20-4.13 (т, 1Н), 3.79-3.63 (т, 1Н), 3.54-3.45 (т, 1Н), 2.68-2.57 (т, 1Н), 2.53-2.45 (т, 1Н), 1.54 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил-М-((3-фтортетрагідропіран-4- іліден)аміноїкарбамат (1.48 ммоль) в ТГФ (4.9 мл) і 2-МК4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (0.99 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.50 ммоль) і зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.22 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.66 хв, т/2 366.9 М-2Г.
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.77 хв, т/2 366.9
ІМ2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.70 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)/піразол-4- карбонітрил (ізомер 1, 0.50 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.40 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 4501 МАНІ"
Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4- іл)упіразол-З3-ілфеніл|метил)|-2-метокси-бензамід (ізомер 1, 0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.92 хв, т/2 468.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.15 (й, уЕ81 Гц, 1Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 6.45 (ріг 5, 2Н), 4.94-4.74 (т, 1Н), 4.62-4.48 (т, ЗН), 4.09-3.98 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.72-3.44 (т, 2Н), 2.63 (ад, У-13.0, 4.9 Гц, 1Н), 1.81-1.71 (т, 1Н). 00357 Приклад 96: 5-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2)
НМ но
НоМ з -кк С он но нм НК оМме і Ї чи б СУ ти М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4- іл)упіразол-З-ілфеніл|метил)|-2-метокси-бензамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)/піразол-4- карбонітрил (ізомер 2, 0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.16 ммоль, 72 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/72 450.1 МАНІ"
Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4- іл)упіразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (ізомер 2, 0.16 ммоль) давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеОнН в
ДХМ і подальшою перекристалізацією з ДХМ, 5-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2, 0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, т/2 468.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.52-7.40 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.04 (її, 9д-7.7 Гу, 1Н), 6.45 (ріг 5, 2Н), 5.03-4.82 (т, 1Н), 4.65-4.52 (т, ЗН), 4.18 (аа, у10.6, 5.4 Гу, 1Н), 3.97-3.91 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.49-3.38 (т, 1Н), 3.33 (т, 1Н), 2.09-1.91 (т, 2Н).
І0ОЗ58) Приклад 97: 3-І-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-5-(метиламіно)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НяЗ й і хі ше что ОХ оф ше І НТ
Млини р
Мити 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури МУ, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (100 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (64 мг, 0.18 ммоль, 6195 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 348.9 |М--2|"
М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3з-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 432.1 МАНІ" 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-3-іл- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 450.1 (МАНІ. УЕРХ-МОС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 450.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1), 7.75 (ад, У-7.6, 1.6 Гу, 1Н), 7.54 (й, 92-8.2 Гц, 2Н), 7.51- 7.44 (т, 1Н), 7.36 (0, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.15 (а, 92-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 5.92 (д, 9-5.4 Гц, 1Н), 5.04-4.95 (т, 1Н), 4.53 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.07-3.95 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.88-3.79 (т, 2Н), 2.85 (й, 95.5 Гц, ЗН), 2.33-2.24 (т, 2Н).
І0ОЗ59)| Приклад 98: 5-аміно-1-(3,4-дифторфеніл)-3-(А-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М Зак
НОМ. і д- в ОН
Рон що Ми НМ ОМе
ЕТ пи К й тт 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,4- дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і (3,4-дифторфеніл) гідразинію хлорид (0.68 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль, 53 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 376.9 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,4-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,4-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 460.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(3,4-дифторфеніл)-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,4-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання є, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 478.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, т/2 478.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.76 (ї,
9-61 Гц, 1Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.66-7.44 (т, 7Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 6.59 (в, 2Н), 4.57 (0, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН)
І0ОЗзб0О) Приклад 99: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НН. зд
НМ -й ях яти Ме НМА 0 ОМе
Б Мат 00 24(4-бром-2-фтор-феніл)-гідрокси- метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури М/, 4-бром-2-фтор бензоїлхлорид (14.1 ммоль) і малононітрил (15.5 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (14.1 ммоль).
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.21 хв, т/2 266.7
ІМІ
2-К4-бром-2-фтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-гідрокси- метилен|Іпропандинітрил (14.6 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10.52 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 280.8 МІ"
Б-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.92 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразину гідрохлорид (1.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.82 ммоль) у вигляді безкольорової плівки. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/72 366.9
ІМ2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.74 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбонітрил (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/2 450.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил/|-2-метокси-бензамід (0.28 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 468.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 468.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, 6): 8.79 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.73 (аа, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.40 (аа, 98.2, 7.5 Гу, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.16 (да, 9-8.3, 0.6 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.41-4.31 (т, 1Н), 3.99-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.46-3.38 (т, 2Н), 2.02- 1.89 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н). 003611 Приклад 100: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі- 1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід одно
Но я і гл нен ОК , еле дач ни Може ВК ОМе
Ся у-ї що М;
Мей Б-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.77 ммоль) і тетрагідрофуран-З3-ілгідразину гідрохлорид (0.92 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.69 ммоль) у вигляді безкольорової плівки. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/72 352.9
ІМ2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-З3-іл)-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.48 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4- карбонітрил (0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 436.0 МАНІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (98 мг, 0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (42 мг, 0.09 ммоль, 41 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 454.1 МАНІ.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 454.1 МАНІ. 'Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.78 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.73 (да, 9у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.40 (ад, 9-8.1, 7.6 Гу, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 6.36 (в, 2Н), 4.98-4.90 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.01-3.91 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82-3.75 (т, 2Н), 2.29- 2.20 (т, 2Н)
І00362| Приклад 101: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-2-метил- феніл|піразол-4-карбоксамід
Но р У, м Й и ри о ян ТМ йон ОМме
Щ В. -- (4-бром-3-метил-феніл)метанамін
Розчин 4-бром-3-метилбензонітрилу (5.10 ммоль) в ТГФф (30 мл) і розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 15.30 ммоль) перемішували при 0 "Сб впродовж 30 хв, а потім нагрівали до КТ і перемішували впродовж 18 год. Реакцію гасили метанолом (МеОнН) (30 мл) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕОАс і 1 М водним розчином
МаоОнН. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену
З0 зазначену в заголовку сполуку (5.10 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.43-7.50 (т, 1Н), 7.21- 7.15 (т, 1Н), 6.95-7.03 (т, 1Н), 3.80 (5, 2Н), 2.39 (в, ЗН).
М-К4-бром-3-метил-феніл)метил|-2-метокси-бензамід (4-бром-3-метил-феніл)метанамін (5.10 ммоль), розчинений в ТГФ (20 мл), і М, М- діззопропілетиламін (15.29 ммоль) охолоджували до 0 Сб, а потім додавали 2- метоксибензоїлхлорид (5.61 ммоль), а потім перемішували при 0 "С впродовж 20 хв. Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 66 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили на сульфаті натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (5.10 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/2 335.9
ІМ2Г" 2-метокси-М-((З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|бензамід
Відповідно до загальної процедури НВ, М-(4-бром-3-метил-феніл)метил|-2-метокси-бензамід (5.1 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.82 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.15 хв, т/2 382.1 (М-ААНІ"
З-аміно-5-бром-1 Н-піразол-4-карбонітрил
Розчин З3-аміно-4-ціанопіразолу (46.25 ммоль) в МесСМ (180 мл) і М-бромсукцинімід (60.1 ммоль) при 0 оС нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (22.4 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 0.98 хв, т/2 188.8 |М--2|"
Б-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрил
Карбонат цезію (33.6 ммоль), З3З-аміно-5-бром-1Н-піразол-4-карбонітрил (22.4 ммоль) і бромциклопентан (2.64 мл, 24.6 ммоль) в МесСМ (170 мл) перемішували при 80 "С впродовж 19 год., потім охолоджували до КТ і розділяли між водою й ЕІЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.00 г, 3.92 ммоль, 18 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/72 256.9
ІМ2Г"
Б-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрил (3.92 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.87 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 274.8 |ІМ--2|"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-2-метил-феніл|піразол-4- карбоксамід
Суміш карбонату калію (2.40 ммоль), 2-метокси-М-((З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|бензаміду (0.60 ммоль) і 5-аміно-3-бром-1-циклопентил- піразол-4-карбоксаміду (0.57 ммоль) в ЕН (3 мл) і воді (0.6 мл) продували і дегазували азотом. Додавали (|1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (І) (0.12 ммоль).
Розчин герметизували і нагрівали до 120 "б впродовж 1 год. у мікрохвильовому пристрої. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту? та промивали дихлорметаном, потім концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 448.1
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/2 448.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-7.5,1.9 Гц, 1Н), 7.50- 7.45 (т, 1Н), 7.29 (в, 1Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 7.15 (а, 9-8.6 Гу, 1Н), 7.03 (4, 9-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.52 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13 (5, ЗН), 2.01-1.92 (т, 2Н), 1.92- 1.82 (т, 2Н), 1.81-1.71 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н).
І0ОЗзб3) Приклад 102: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі- 1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НьМ й дк
НМ. дня,
Меса СЛ ни Пани ША я М- НМ ОМ
КА - щей чо;
Я Б-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.82 ммоль) і тетрагідропіран-3-ілгідразину гідрохлорид (0.99 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 366.9
ІМ2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.63 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбонітрил (0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 450.0 МАНІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил/|-2-метокси-бензамід (0.28 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 1195 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 468.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання х, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, т/2 468.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, 6): 8.78 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.73 (аа, У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.40 (аа, 98.2, 7.5 Гц, 1Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 7.16 (да, 9-8.3, 0.6 Гц, 1Н), 7.04 (4, 9-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.32-4.22 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.89-3.80 (т, 2Н), 3.52 (ай, 9-10.5
Гу, 1Н), 3.35-3.25 (т, 1Н), 2.02-1.94 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н)
І0ОЗ64| Приклад 103: 5-аміно-1-(2-фторциклопентил)-3-І(4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Нам. о
Ех
Но з - МУ
А рн
М ЯИМ- он оМе х | У- - г бай 00 Трет-бутил-М-((2- фторциклопентиліден)аміноїкарбамат
Розчин М-фторбензолсульфоніміду (1.85 ммоль) і 1-(триметилсилокси)циклопентену (1.69 ммоль) в ТГФ (8 мл) при к.т. перемішували при к.т. впродовж 5 год., потім додавали трет- бутилкарбазат (1.69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ще 16 год., потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання є, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 217 (МАНІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторциклопентил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури (в) при К.т., трет-бутил М-К2- фторциклопентиліден)аміноїкарбамат (1.20 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (0.80 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/2 350.9 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторциклопентил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2- фторциклопентил)піразол-4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 434.0 (М-АНІ"
Б-аміно-1-(2-фторциклопентил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторциклопентил)піразол-
З-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 452.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.38 хв, т/2 452.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 зо МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 97.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (й, 98.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.39 (5, 2Н), 5.27-5.07 (т, 1Н), 4.60-4.45 (т, ЗН), 3.90 (5, ЗН), 2.65-2.41 (т, 1Н), 2.09-1.83 (т, 4Н), 1.76-1.55 (т, 1Н).
І0ОЗ65) Приклад 104: 5-аміно-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід но
Нам І ше в нан -й НМА 0 ОМе 5. й рт : я Трет-бутил-М-(2,6-диметилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2,6-диметилоксан-4-он (200 мг, 1.56 ммоль) і трет- бутилкарбазат (217 мг, 1.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.88 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз, б): 7.52 (5, 1Н), 3.69-3.61 (т, 1Н), 3.59-3.51 (т, 1Н), 2.59-2.50 (т, 2Н), 2.13-2.07 (т, 1Н), 1.82-1.75 (т, 1Н), 1.53 (5, 9Н), 1.33 (а, 9-6.0 Гц, ЗН), 1.28 (а, 9-5.9 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил-М-(2,6-диметилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат (0.88 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 376.9 |(М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метилі|-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,6- диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 460.1 (М-АНІ"
Б-аміно-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 478.2 МАНІ". УЕРХ-МОС: (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 3.26 хв, т/2 478.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.15 (й, 9-83 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.36 (в, 2Н), 4.54 (0, 9-61 Гу, 2Н), 4.43-4.35 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.59-3.52 (т, 2Н), 1.83-1.79 (т, 2Н), 1.62-1.53 (т, 2Н), 1.14 (а, 2-6.1 Гу, 6Н) 00366) Приклад 105: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
МОМ. о о Ши те як ЧК У ми Ше Ди 0 2 КУ ди
Е М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.31 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/2 454.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідрофуран-3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.33 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 472.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 472.0 ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.89 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.50 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.43-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.37 (5, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.82- 3.77 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н).
Ї00367| Приклад 106: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ што
КД шин уза ОО й май ши ИЙ яти ЗМ А нМ-Я ОоМе ше Е -
Е М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2 метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, п/2 468.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.31 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 486.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 486.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, б): 8.89 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.50 (ад, 9-9.2, 3.3 Гц 1Н), 7.43-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.35 (5, 2Н), 4.56 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.41-4.34 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 3...48-3.36 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 2Н). 00368) Приклад 107: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НаМ, но
НМ зд с я ни МО- НМ ОоМе що Е ях в ат й у
Е М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.19 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 468.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 486.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 486.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.89 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.50 (аа, 9у-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.42-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.38 (5, 2Н), 4.56 (0, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.32-4.24 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.02-1.96 (т, 2Н), 1.76-1.66 (т, 2Н).
ЇООЗ69| Приклад 108: 5-(дифторметил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід ц Н
ЕТ от ран
Кі ре ра іа;
Ме НМ оМе бо Ж К
Мжнй Етил-4,4-дифтор-2-(метоксиметилен)-3-оксо- бутаноат
Розчин безводного триметилортоформіату (15.3 ммоль) й етил-4,4-дифтор-3-оксобутаноату (7.64 ммоль) в оцтовому ангідриді (З мл) нагрівали при 90 "С впродовж 16 год. в умовах Діна-
Штарка, охолоджували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (7.30 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСі», б, суміш ізомерів): 7.81 (5, 0.5Н), 7.79 (5, 0.5Н), 6.58-6.22 (т, 1Н), 4.39-4.25 (т, 2Н), 4.15 (5, 1.5Н), 4.12 (в, 1.5Н), 1.38-1.91 (т, ЗН).
Етил-5-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Розчин етил-4,4-дифтор-2-(метоксиметилен)-3-оксо-бутаноату (2.40 ммоль) в Меон (8 мл) і гідразину гідрату (55-60 95 у воді, 2.40 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Потім видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Залишок розводили в ЕАс. Шари розділяли, органічний шар промивали послідовно водою (х2), потім сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.81 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 190.9 (МАНІ
Етил-3-бром-5-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
М-бромсукцинімід (2.36 ммоль) додавали порціями до розчину етил-5-(дифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату (1.81 ммоль) в МесСМ (6 мл). Потім отриману суміш перемішували при 80 "С впродовж 72 год. Потім видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.38 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, т/2 268.8 МГ
Етил-3-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксилат 4-бромтетрагідро-2Н-піран (0.17 мл, 1.51 ммоль) додавали до суспензії карбонату калію (1.51 ммоль) й етил-3-бром-5-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (1.38 ммоль) в Месм (2.7 мл). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С впродовж 16 год., потім розділяли між водою та
ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.50 ммоль), яка містила залишки інших регіоізомерів, у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 354.9 Маг і 1.78 хв, т/72 352.9 МІ"
З-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонова кислота
Водний розчин Маон (1 М, 0.85 ммоль) додавали до розчину етил-3-бром-5-(дифторметил)- 1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксилату (0.28 ммоль) в ТГФ (1.3 мл). Реакційну суміш нагрівали при 50 С впродовж 16 год., охолоджували до к.т., підкислювали до -рН 1 хлороводневою кислотою (1 М), а потім екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску.
Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 326.9 |ІМ2Г"
З-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Краплю диметилформаміду додавали до розчину оксалілхлориду (0.02 мл, 0.25 ммоль) і 3- бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонової кислоти (0.10 ммоль) в ДХМ (1 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., потім охолоджували до 0 С, й обережно додавали гідроксид амонію (28 ваг. 95 у воді, 1.01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 20 хв, потім розділяли між водою та ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), а об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 325.9 |ІМ--2|"
Б-(дифторметил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури С, (4А-І(Ї(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|Іроронова кислота (0.12 ммоль) і 3-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід (0.08 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/2 485.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/2 4851 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.70-7.61 (т, ЗН), 7.58 (рі 5, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.40 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7.34 (Ї, 9-52.3 Гц, 1Н), 7.16 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.67-4.56 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.05-3.96 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.55-3.45 (т, 2Н), 2.26-2.10 (т, 2Н), 1.95-1.82 (т, 2Н). 00370 Приклад 109: 5-аміно-3-(З-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
ДИ их Е
Ном щі лк ли не У учи М он- НМ оМе о- 75 з-о Трет-бутил-М-(гетрагідрофуран-3- іліденаміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, дигідро(З3(2Н)-фуранон (0.15 мл, 1.95 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.35 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», б): 7.23 (в, 1Н), 4.35-4.34 (т, 2Н), 4.09 (ї, у3-6.9 Гц, 2Н), 2.50-2.46 (т, 2Н), 1.52 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-3-іл-піразол-4-карбонітрил
До розчину трет-бутил М-(гетрагідрофуран-З3-іліденаміно|Їкарбамату (0.25 ммоль) в ТГФф (5 мл) додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 0.42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., потім концентрували при зниженому тиску. Розчин хлороводню в МеОнН (1.25 М, 8.74 ммоль) додавали до залишку та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш охолоджували до КТ і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕН) (10 мл) і додавали 2-(4-бром-3-фтор- феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.71 ммоль) і триетиламін (0.50 мл, 3.56 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год., охолоджували і фільтрували. Тверду речовину промивали етанолом (ЕН) й етилацетатом (Е(Ас). Фільтрат випарювали досуха, і промивали отриману тверду речовину етилацетатом. Отримані тверді речовини давали зазначену в заголовку сполуку (0.71 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 352.9 |Ма2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-З3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.68 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.96 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.47 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 436.1 МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до модифікованої загальної процедури ЇЇ впродовж 96 год., М-(4-(5-аміно-4- ціано-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-З-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (80 мг, 0.18 ммоль, 77 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/2 454.1 МАНІ. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.07 хв, т/2 454.0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.17 (1, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.75 (а, уеТ.т, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 2Н), 7.34-7.28 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.96-4.91 (т, 1Н), 4.57 (0, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28-2.23 (т, 2Н).
ЇООЗ371| Приклад 110: 3-(А-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-5-(метиламіно)-1-(3- піридил)піразол-4-карбоксамід
М. і зд
НМ. ЩІ дання, шт Й
С нхорме
Моя я -- що У й 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-(3- піридил)піразол-4-карбонітрил
Розчин 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4-карбонітрилу (0.53 ммоль) в МеонН (8 мл), параформальдегід (1.59 ммоль) і метоксид натрію (3.17 ммоль) нагрівали при 7070 впродовж 1 год. Потім його знову охолоджували до к.т., борогідрид натрію (5.29 ммоль)
додавали при к.т. впродовж 16 год. Потім його обережно гасили водою й екстрагували водний шар хлороформом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.56 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 355.9 |ІМ--2|"
М-(4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-З3-ілІфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол- 4-карбонітрил (0.56 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.62 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 4.71 хв, т/2 439.2 |ІМАНІ" 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-3- іл|феніл|метил)|-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 455.0 |М-НІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, т/2 457.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОСО-ав, б): 8.84-8.83 (т, 1Н), 8.75 (Її, 9-6.2 Гу, 1Н), 8.63 (ай, 9У-4.6, 1.5 Гц, 1Н), 8.05-8.02 (т, 1Н), 7.76 (аа, У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.62-7.56 (т, ЗН), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.42 (0, 92-8.4 Гц, 2Н), 7.1 (а, 97.68 Гц, 1Н), 7.04 (а, 9-7.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.60 (рег 5, 1Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.58 (5, ЗН). 00372 Приклад 111: 5-аміно-3-І4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбоксамід
НОМ. шо по, ей ОХ
ТИМ НК-( 0 ОМе 1 і я- нка в,
СЕЗ Трет-бутил-М-(2-(трифторметил)утетрагідропіран-4- іліденіаміно|карбамат
Розчин 2-(трифторметил)оксан-4-ону (1.51 ммоль) в МеонН (15 мл) і трет-бутилкарбазат (1.59 ммоль) перемішували впродовж 14 год. при к.т. Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.29 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 283.0 (МАНІ
Трет-бутил-М-(2-(трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|іаміноїкарбамат
До розчину трет-бутил. М-((2-(трифторметил)тетрагідропіран-4-іліденіаміно|Їкарбамату (1.25 ммоль) в ТГфФ (6 мл) додавали розчин комплексу боран-тетрагідрофурану (1.0 М в ТІФ, 2.5 ммоль) при 0 "б. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 14 год. при к.т. Потім реакційну суміш гасили метанолом (МеОН, 2 мл). Потім додавали воду та водну фазу екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.17 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 301.0 (М--НІ:"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-(трифторметил)утетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил
Розчин хлороводню (4 М в діоксані, 14.5 ммоль) додавали в трет-бутил-М-|2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іліаміно|їкарбамату (1.45 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 15 год. при кт. А осад, що утворився, збирали. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (2-(трифторметил)тетрагідропіран- 4-ілігідразину гідрохлорид (250 мг, 1.13 ммоль, 79 965) у вигляді темно-помаранчевої смоли.
Потім відповідно до загальної процедури Н при 850, (2-(трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|ігідразин гідрохлорид (1.13 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді помаранчевої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 416.9 (М-2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-«(трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-3-ілІфеніл|метил/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді помаранчевої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 500.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(2-«(трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (58 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 518.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, т/2 518.0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (і, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.54- 4.48 (т, 1Н), 4.18-4.13 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.67-3.60 (т, 1Н), 2.08-1.85 (т, 4Н)
Ї00373| Приклад 112: 5-(дифторметил)-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-1-(35)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксамід
ЕЕ
Е ох не, я тн М - нНЯ- ОМе сн - ат що У ей Етил 3-бром-5-(дифторметил)-1-((35)- тетрагідрофуран-З3-іл|Іпіразол-4-карбоксилат
Діїізопропілазодикарбоксилат (1.12 ммоль) додавали до розчину (8)-(-)-3- гідрокситетрагідрофурану (1.12 ммоль), трифенілфосфіну (1.12 ммоль) й етил-3-бром-5- (дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (0.74 ммоль) в ТГФ (3.5 мл). Суміш перемішували впродовж 1 год. при к.т., а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало (ізомер 2). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл: ізомер 1): 1.73 хв, т/2 340.9 |М--2)1". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл: ізомер 2): 1.63 хв, т/2 340.9 |(М-2Г"
З-бром-5-(дифторметил)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонова кислота
Гідроксид натрію (1 М у воді, 0.95 ммоль) додавали до розчину етил-3-бром-5- (дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксилату (0.32 ммоль) в ТГФ (1.3 мл). Потім суміш нагрівали до 50 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т., підкиСЛЮВали до -рН 1 соляною кислотою (НС) (1 М у воді). Шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини, яку застосовували прямо на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 312.8 |М--2|"
З-бром-5-(дифторметил)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід
Краплю диметилформаміду додавали до розчину оксалілхлориду (0.48 ммоль) і 3-бром-5- (дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонової кислоти (0.32 ммоль) в ДХМ (З мл) при к.т. Суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 1 год., охолоджували до 0 "70, а потім обережно додавали гідроксид амонію (28 ваг. 9Уо у воді, 1.90 ммоль). Залишали реакційну суміш перемішуватися при к.т. впродовж 10 хв. Суміш розводили водою та ДХМ і розводили шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску.
Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.18 хв, т/2 311.8 (МГ
Б-(дифторметил)-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-((35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури С І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|Іроронову кислоту (0.15 ммоль) і 3-бром-5-(дифторметил)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4- карбоксамід (0.10 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 471.0 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.36 хв, т/2 471.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, б): 8.73 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (аа, ут, 1.9 Гц, 1Н), 7.68-7.61 (т, ЗН), 7.60 (рг 5, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.40 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.33 (ї, 9У-53.6 Гц, 1Н), 7.16 (а, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 5.28-5.19 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.14-4.03 (т, 2Н), 3.94-3.83 (т, 5Н), 2.48-2.31 (т, 2Н).
ЇООЗ374| Приклад 113: 5-аміно-3-І(4-(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ й "Ехо
НМ. Шк тк
Пн мо они - НМ --- СіМе 1 - лети
Е М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.19 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.14 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 450 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 468.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/2 468.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, б): 8.83 (І, 9-6.2 Гу, 1Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.45 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.41 (й, 98.4 Гу, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.42 (в, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.30-4.19 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.88-3.80 (т, 2Н), 3.54 (Ії, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.36-3.26 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.79-1.59 (т, 2Н).
ЇООЗ375| Приклад 114: 5-аміно-3-І(4-(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ. здій
НЯМ. ії -я-к бо кан чули - ри М нні нМ- ОМе х Її дню в й КІ р
Е 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і тетрагідрофуран-З-ілгідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.40 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 334.9 |М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-3-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.23 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 436 МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.09 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/2 454.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.06 хв, т/2 454.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, б): 8.84 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.52 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.46 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.41 (й, 98.3 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (а9, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.03-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.85-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н).
ЇОО376| Приклад 115: 5-аміно-3-І(4-(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НЯ. ре
Па я ит рана ж нм -3 оМме що У ши ; р е 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (1.39 г, 5.29 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (1.00 г, 6.35 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (4.78 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 5.64 хв, т/2 347.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід.
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбонітрил (4.78 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (9.56 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.98 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 450.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (1.98 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.46 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 468.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.14 хв, т/2 468.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, б): 8.84 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.52 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.46 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.41 (й, у9-8.4 Гу, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.38 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.42-4.27 (т, 1Н), 4.01-3.93 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.48-3.37 (т, 2Н), 2.05-1.91 (т, 2Н), 1.82-1.72 (т, 2Н). 00377 Приклад 116: 5-аміно-3-(З-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід птн ТМ я НМА СМе г У
Об й хи Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.88 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразину гідрохлорид (1.05 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.60 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 366.9
ІМ2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.60 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.49 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/72 450.1 МАНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.26 моль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/2 468.0 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 468.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОСО-ав, б): 8.72 (ї, 9-5.9 Гу, 1Н), 7.75 (аа, 9у-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (т, 2Н), 7.34-7.23 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.57 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.40-4.33 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.46-3.39 (т, 2Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.79-1.75 (т, 2Н). 00378) Приклад 117: 5-аміно-3-(З-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ. ре Е
М я-й тн ш- НМ ОМе х, я? ОТ -д/ 2 Я есе М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/72 450.0 МАНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 468.0 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 468.0 (М-АНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОСО-ав, б): 8.72 (ї, 9-5.9 Гу, 1Н), 7.75 (аа, 9у-7.5, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.А41 (т, 2Н), 7.33-7.26 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.57 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.30-4.22 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.89-3.83 (т, 2Н), 3.54 (Її, 9-10.5 Гу, 1Н), 3.39-3.26 (т, 1Н), 2.03-1.98 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н). 00379 Приклад 118: 5-аміно-1-циклопентил-3-І4-фтор-3-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Е о У й-- а нм шк ня ху
Лв У
На 7м | е-Я м-- М-К5-бром-2-фтор-феніл)метил|-2-метокси-бензамід
До розчину 5-бром-2-фторбензонітрилу (2.50 ммоль) в ТГФ (15 мл), охолодженому при 0 20, додавали по краплях розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М в ТІГФ, 7.5 мл, 7.50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "Сб впродовж 20 хв, а потім при к.т. впродовж 16 год.
Реакційну суміш гасили метанолом (МеОН) по краплях (15 мл) і концентрували розчин при зниженому тиску. Потім масло розділяли між водним розчином Маон (1 М) й ЕІЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (5-бром-2- фтор-феніл)метанамін (629 мг) у вигляді безкольорового масла. Масло розводили тетрагідрофураном (10 мл) й охолоджували до 0"б. Потім послідовно додавали 2- метоксибензоїлхлорид (2.75 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (7.50 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 20 хв при 0 С, а потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСіІ і видаляли органічні речовини при зниженому тиску. Потім залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Потім залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.30 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 339.9 |М--2|"
М-(2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури ЯН, М-(5-бром-2-фтор-феніл)метил)|-2-метокси-бензамід (1.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.26 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/2 386.0 (МАНІ.
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-фтор-3-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-Ц(2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.65 ммоль) і 5-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4- карбоксамід (0.62 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 452.1.0 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/72 452.0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (ї, У-5.9 Гц, 1Н), 7.69 (аа, 9У7.6, 1.8 Гц, 1), 7.52 (ай, 9у-7.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.46-7.44 (т, 1Н), 7.42-7.36 (т, 1Н), 7.26 (аа, у10.0, 8.5 Гу, 1Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.64-4.54 (т, ЗН), 3.84 (5,
ЗН), 1.98-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.81 (т, 2Н), 1.81-1.69 (т, 2Н), 1.61-1.50 (т, 2Н).
І0ОЗ80| Приклад 119: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НІМ
НЯМ. . 4 я-ї - 5 о ун М Ой НМА ОМе с р ат й У
Е Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (150 мг, 0.53 ммоль) і тетрагідрофуран-з-ілгідразин гідрохлорид (0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.53 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 352.8 |ІМа2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 454.0 (М-АНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідрофуран-3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 494.0 |М-Маг. УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.20 хв, т/2 472.0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, б): 8.82 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.50 (а, 9-9.2, 3.3 Гц, 1ТН), 7.43 (ї, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.37- 7.28 (т, ЗН), 7.19 (ад, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.34 (в, 2Н), 4.97-4.91 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.01-3.93 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28-2.23 (т, 2Н).
Ї00ОЗ381| Приклад 120: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід
НМ шо
НМ ян
У- У о
Мк ній Р Кк зи ТМ нні Не ОМе ї рн
СЕЗ я
ЧИ Я
Я
Е М-К(2,2,2-трифтор-1-метил-етиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, бензгідразид (49.9 ммоль) і 1,1,1-трифторацетон (74.9 ммоль) давали, після промивання, зазначену в заголовку сполуку у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 230.9
ІМАНІ"
М'-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)бензогідразид
До розчину М-(2,2,2-трифтор-1-метил-етиліден)аміно|бензаміду (21.7 ммоль) в ТГФф (50 мл), який охолоджували при 0 "С, додавали по краплях розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1
М в ТГФ, 43.44 ммоль). Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 14 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили метанолом (МеОнН) (20 мл), а потім давали повернутися до кл. Суміш випаровували і додавали ДХМ (75 мл). Суспензію фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу. Органічний шар промивали насиченим хлоридом амонію (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. До жовтого масла додавали петролейний ефір (50 мл), в результаті чого одержували крихку тверду речовину. Розчинник видаляли на 50 95 й охолоджували суспензію у ванні з льодом і фільтрували. Тверду речовину промивали петролейним ефіром (25 мл), в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 232.9 МАНІ" (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'Я(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)бензогідразид (4.0 г, 17.2 ммоль) давав (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразин гідрохлорид (1.7 г, 10.3 ммоль, 60 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 9.65 (рг 5, 2Н), 5.97 (рі 5, 1Н), 3.87-3.680 (т, 1Н), 1.28 (а, 9-6.8 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
До розчину 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрилу (7.98 ммоль) в ЕН (50 мл) додавали триетиламін (31.9 ммоль). Після перемішування впродовж 10 хв додавали (2,2,2- трифтор-1-метил-етил)гідразину гідрохлорид (12.0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 70 впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (7.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 360.9 |(М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (4.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбонітрил (2.51 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання є, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, 462.0 МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.83 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 480.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, т/2 480.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-ав, б): 8.84 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.52 (а9, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.А41 (т, 4Н), 7.37-7.32
(т, 1 Н), 7.19 (ай9, 9-9.1, 4.3 Гу, 1Н), 6.67 (5, 2Н), 5.35-5.24 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.90 (в,
ЗН), 1.62 (а, 9-6.9 Гц, ЗН). 00382) Приклад 121: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід
НМ сно
НМ пн
ЕС - НМ-ї 0 ОМе
І М й З сн М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-4-карбонітрил (0.92 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.39 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.41 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 444.0 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.182 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/2 462.0 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/2 461.9 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (1, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9у-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (т, 5Н), 7.16 (й, де7.8 Гц, 1Н), 7.04 (а, 9-7.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.67 (ре 5, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 4.56 (й, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.62 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
Ї00О383| Приклад 122: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
НМ й в
НОМ -к 4 т-еИ23х нень яю ато
СМО-оню-оМе
Е Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол- 4-карбонітрил
Розчин триетиламіну (380.13 ммоль) та 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|іпропандинітрилу (25.0 г, 95.03 ммоль) в ЕЮН (600 мл) залишали перемішуватися впродовж 10 хв, після чого однією порцією додавали 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг. 9о у воді, 142.54 ммоль), в результаті чого практично одразу з'являвся прозорий розчин й екзотермічний ефект із 22-29 76 впродовж 2-3 хв. Потім отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 5 год.
Після завершення реакції реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували помаранчеву тверду речовину. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (25.3 г, 73.31 ммоль, 77 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 346.8 |(М2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід
Суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрилу (29.0 ммоль), трифтор-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїду калію (58.03 ммоль), карбонату цезію (86.92 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфенілу (2.03 ммоль), ТГф (120 мл) і води (60 мл) при к.т. дегазували під вакуумом і продували азотом три рази. Потім додавали ацетат паладію (Ії) (1.01 ммоль) та знову дегазували суміш. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували і розводили водою (100 мл) й ЕТАс (200 мл), фільтрували із застосуванням целіту? та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл), об'єднані органічні екстракти промивали водою, а потім сушили над сульфатом магнію. Подальше очищення давало тверду речовину, яку потім очищували із застосуванням утворення суспензії в гарячому ТГФ й ЕЮАс (100 мл, 1:1), й осаджували петролейним ефіром і перемішували до охолодження. Продукт відфільтровували і промивали петролейним ефіром, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (24.7 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, Іт/2 448.0 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
До -Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід (30.40 ммоль) додавали розчин сірчаної кислоти (304 ммоль) і ТФОК (912 ммоль), в результаті чого одержували світло-коричневий розчин. Реакційну суміш нагрівали до 5870 впродовж 5 год., охолоджували і повільно виливали на охолоджений льодом розчин бікарбонату натрію (153.2 г, 1824 ммоль) у воді (750 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (28.4 ммоль). УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 463.7 М-НІ- УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, т/2 465.9 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, б): 8.85 (І, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.52 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.47 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.42 (й, уе8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.32 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.94 (д, 9-9.0 Гу, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН). 00384) Приклад 123: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НА шо є
НМ; - й бу ле хх тн ТМ -о НМА ОМе і бл У ті
Е М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 468.0
ІМАНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)у-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 507.9 М-Маг. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.20 хв, т/2 486.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.81 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.51 (аа, 9-9.3, 3.4 Гц, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 7.37-7.27 (т, ЗН), 7.19 (ад, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.57 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.40-4.32 (т, 1Н), 3.96 (аа, у11.5, 3.4 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.47-3.37 (т, 2Н), 2.03-1.96 (т, 2Н), 1.79-1.75 (т, 2Н).
Ї00385| Приклад 124: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід пом "дО
ОМ. 6 А, т й І є "М ди НМ Оме свв ря зт Б-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.73 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг. 95 у воді, 0.87 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.47 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 362.8
ІМ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 448.0 (М.--НІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-З-фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 488.0 |М-Ма|. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/2 466.0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 68.79 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.73 (аа, 9у-7.5, 1.68 Гц, 1Н), 7.50-7.46 (т, 1Н), 7.45-7.38 (т, 1Н), 7.27-7.24 (т, 2Н), 7.16 (0, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.64 (в, 2Н), 4.99-4.93 (т, 2Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН). 00386) Приклад 125: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- (2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Но
Мой
НМ. ння ех й ху рашнк Раш о
ЯМ О- ни оМе ічи Е ре
Що с
УМ
Е М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-З-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 466.1 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-З-фтор-феніл|метилі|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 506.0 |МА-Ма|. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.34 хв, т/2 484.0 ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.89 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.50 (аа, 9-9.2, 3.5 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (т, 1Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.25 (а, 9-9.2 Гц, 2Н), 7.19 (да, 99.1, 4.2 Гу, 1Н), 6.64 (5, 2Н), 4.99-4.93 (т, 2Н), 4.56 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН). 00387 Приклад 126: 5-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ. ео
Не й й чретА х я Є -7 М ооо; Не - ОМе 1 рих
Е ра Е ї У
Зк 000 Трет-бутил-М-((2,2-дифтор-1-метил- етиліден)аміноїкарбамат
Відповідно до модифікованої загальної процедури Е при 60 "С, трет-бутилкарбазат (1.51 ммоль) і 1,1-дифтор-пропан-2-он (1.82 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.51 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 206.8 (М-НІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури ОО при клт., трет-бутил-М-(2,2-дифтор-1-метил- етиліден)аміно)їкарбамат (0.58 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.43 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл):1.83 хв, т/2 340.6 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1-метил- етил)піразол-4-карбонітрил (0.15 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 426.0 МАНІ"
Б-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, т/2 444.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.25 хв, т/2 444.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.74 (да, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.15 (й, 9-83 Гц, 1), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 6.21 (а, 9-55.7, 5.3 Гу, 1Н), 4.85-4.70 (т, 1Н), 4.54 (9, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.44 (а, 9-6.7 Гц, ЗН). 00388) Приклад 127: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід пом В) Е ном - Кі --й акт ОО
М о- НМ Оме і ух за б
Е Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.77 ммоль) і 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 366.9 ІМа2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-З3-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (106 мг, 0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (54 мг, 0.12 ммоль, 66 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 468.0 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (54 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 36 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 485.9 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.37 хв, т/2 486.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.81 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.44-7.40 (т, 1Н), 7.37-7.26 (т, ЗН), 7.19 (аа, 9-9.3, 4.3 Гц, 1Н), 6.35 (в, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.30-4.22 (т, 1Н), 3.90 (в, ЗН), 3.87-3.82 (т, 2Н), 3.58-3.48 (т, 1Н), 3.37-3.27 (т, 1Н), 2.03- 1.98 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н).
НОЇ В о, й: м й ще ОХ
ЕС и М. М Ку НМ - ОоМе я яти
І0ОЗ89)| Е Приклад 128: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5- фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (500 мг, 1.78 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг. 9о у воді, 31 мкл, 2.13 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 МеонН в ДХМ, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (132 мг, 0.36 ммоль, 2095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 362.7 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|-2-фтор-феніл|метил/|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у формі блідо- помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 465.9 (М.-НІ".
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-2-фтор-феніл|метилі|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.05 ммоль, 39 905 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 484.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.44 хв, т/2 484.0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.82 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9-9.7, 3.7 Гц, 1Н), 7.47-7.40 (т, 1Н), 7.37-7.27 (т, ЗН), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.63 (5, 2Н), 4.95 (ад, 9У-9.3 Гу, 2Н), 4.57 (0, 9-6.5 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
ЇООЗ390| Приклад 129: 5-аміно-3-(З-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід я к1х
М р ух, ОХ рн НИ о
ЕС. и жкм НМ- 0 ОМе
Е - о;
Мети М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-3-іл|-2-фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(2-
метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 448.0 (М-АНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|---фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (27 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 466.1
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/2 466.1
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (ад, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51- 7.42 (т, 2Н), 7.35-7.28 (т, 2Н), 7.16 (0, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.61 (5, 2Н), 5.00-4.90 (т, 2Н), 4.57 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
І0ОЗ91 Приклад 130: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Нам зд м Ш она ин Можно оМе щі Е - ни Б 5 чашки 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (0.71 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (0.85 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.37 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 350.8 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3-фтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.37 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.41 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 434.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3- фтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.32 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 452.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, т/2 452.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСоСО-ав, б): 8.79 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.74 (аа, ду-7.7, 1.68 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.26-7.21 (т, 2Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.04 (19, 9-11.2, 0.9 Гу, 1Н), 6.29 (в, 2Н), 4.66-4.59 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.02-1.73 (т, 6Н), 1.64-1.56 (т, 2Н).
І0ОЗ92І Приклад 131: 5-аміно-1-(1-циклопропілетил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ном й -а-х
НМ. і У ен І ж или али чну -у "М рос НМ Ко ОМе
Ах 2 і т хи Трет-бутил-М-(1-циклопропілетиліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, циклопропіл метил кетон (0.60 мл, 6.06 ммоль) і трет- бутилкарбазат (880 мг, 6.66 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (6.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.35 (Бг 5, 1Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.63 (в,
ЗН), 1.50 (5, 9Н), 0.77 (5, 2Н), 0.75 (5, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропілетил)піразол-4-карбонітрил
До розчину трет-бутил-М-(/1-циклопропілетиліденаміно|їкарбамату (6.05 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали розчин комплексу боран-диметилсульфід (2 М в ТГФ, 10.3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім видаляли летучі речовини при зниженому тиску.
Залишок розводили метанолом (МеОН) (20 мл) і додавали концентровану хлороводневу кислоту (30.3 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕН) (10 мл), після чого додавали 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і триетиламін (1.9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 16 год. Потім видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску й очищували залишок, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 332.9 |Ма2Г"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропілетил)піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1- циклопропілетил)піразол-4-карбонітрил (0.33 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.48 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 416.1 (МАНІ
Б-аміно-1-(1-циклопропілетил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропілетил)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 434.1 МАНІ». УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.35 хв, т/2 434.1 |М--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, У-6.4 Гц, 1Н), 7.75 (да, У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (0, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-62 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.71-3.64 (т, 1Н), 1.41 (а, 9У-6.6 Гц, ЗН), 1.33-1.23 (т, 1Н), 0.58-0.51 (т, 1Н), 0.40-0.34 (т, 2Н), 0.28-0.22 (т, 1Н).
ЇОО393| Приклад 132: 5-аміно-3-(З,5-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ но Е ном нет, р ну ТМ - НЯ-х 00 ОоМе
Й |! 7 р б й СУ сти 00 Б-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)- метокси-метиленІпропандинітрил (0.98 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (1.18 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.98 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 339.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-феніл|метилі|-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.09 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбонітрил (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 468.1 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загального способу І, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)-2,6-дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 486.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.18 хв, т/2 486.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-ав, 6): 8.57 (ї, 9-5.5 Гу, 1Н), 7.73 (аа, 9у-7.6, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 7.14 (а, 2-8.5 Гу, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.27 (ріг 5, 2Н), 4.58 (й, 9-5.6 Гц, 2Н), 4.43-4.32 (т, 1Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 3.43 (ї, 9-11.9 Гц, 2Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.75 (т, 2Н).
00394 Приклад 133: 5-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ шк є
Но ин, р яти М О-о НМ ОМе о. й й р
КЕ М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,6-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.99 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.49 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/72 486.0 (МАНІ.
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,6-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.49 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 504.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, т/2 504.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОСО-ав, б): 8.67 (ї, 9-5.6 Гу, 1Н), 7.48 (аа, 9-9.0, 3.3 Гц, 1Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.26-7.13 (т, ЗН), 6.27 (рі 5, 2Н), 4.58 (0, 9-5.5 Гц, 2Н), 4.43-4.33 (т, 1Н), 3.99-3.94 (т, 2Н), 3.67 (5, ЗН), 3.43 (Її, 911.1 Гу, 2Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.79-1.74 (т, 2Н).
ЇОО395| Приклад 134: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(6-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-3- піридилі|піразол-4-карбоксамід
Ек "ек
НАМ, / --
ПОЕМ, ОХ ! ре ан о ери ши п п де «і --- М е
За 00 МА(5-бром-2-піридил)метил|-2-метокси-бензамід
До розчину (5-бром-2-піридил)метанаміну (1.60 ммоль) в ДМФА (4 мл), при 0 "С, додавали
М, М-діззопропілетиламін (4.81 ммоль). Після перемішування впродовж 10 хвилин 2- метоксибензоїлхлорид (3.21 ммоль) повільно додавали. Реакційну суміш нагрівали до к.т.і перемішували в атмосфері азоту впродовж 18 год. Суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розводили етилацетатом. Шари розділяли й екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.92 ммоль) у вигляді блідо-жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 322.8 ІМ--2|"
ІЄ-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-піридил|боронова кислота
До розчину М-(5-бром-2-піридил)метил|-2-метокси-бензаміду (240 мг, 0.75 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 "С, повільно додавали триіїзопропілборат (0.35 мл, 1.50 ммоль). Розчин н-бутиллітію (2.5 М в гексані, 0.90 мл, 2.24 ммоль) додавали по краплях і перемішували суміш при -78 70 впродовж 1 год., а потім давали повернутися до -20 "Сб впродовж 1.5 год. Реакційну суміш гасили хлороводневою кислотою (2 М), нейтралізували насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розділяли етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.86 ммоль), яку використовували як є на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 0.99 хв, т/2 287.0 (М-АНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І(6-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|-З-піридил|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури р, ІЄ-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-3- піридил|боронова кислота (0.86 ммоль) й 5-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід (0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 435.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.07 хв, т/2 435.1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.99 (ії, 9-6.1 Гц, 1Н), 8.64 (т, 1Н), 7.88 (ад, 9У-8.1, 2.2 Гу, 1Н), 7.84 (да, 9-7.7, 1.68 Гу, 1Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.42 (а, 98.5 Гу, 1Н), 7.18 (аа, 9-8.6, 0.9 Гц, 1Н), 7.01 (4, 9-7.6, 1.2 Гу, 1Н), 6.23 (5, 2Н), 4.68-4.59 (т,
ЗН), 3.95 (5, ЗН), 2.02-1.86 (т, 4Н), 1.85-1.76 (т, 2Н), 1.65-1.55 (т, 2Н). 00396) Приклад 135: 5-аміно-1-(2-гідрокси-1-метил-етил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід шо
НМ рн
Тож ра р у ши
ЗИМ Ожеи НМА 0 оМе і р
Ж я но й
За 000 Трет-бутил-М-((2-гідрокси-1-метил- етиліден)аміноїкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (7.57 ммоль) і гідроксіацетон (9.08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (7.57 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.07 хв, т/2 188.9 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідрокси-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил М-Ка2-гідрокси-1-метил- етиліден)аміно)їкарбамат (7.39 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.76 ммоль), давали після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. НВЕРХ (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, 322.9 т/2 |М-2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідрокси-1-метил-етил)піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.72 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідрокси-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, 406.1 т/2 (МАНІ
Б-аміно-1-(2-гідрокси-1-метил-етил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідрокси-1-метил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, 424.1 т/2 МАНІ. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.78 хв, 424.1 т/2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.24 (5, 2Н), 4.89 (І, 9У-5.4 Гц, 1Н), 4.55 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.36- 4.27 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.70-3.62 (т, 2Н), 1.29 (а, 9-6.7 Гц, ЗН).
І00397| Приклад 136: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
КМ -ео
І р ит о ни Мк НМ 0 оМе мч
Е М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3- фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (89 мг, 0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.28 ммоль, 99 905) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3- фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (133 мг, 0.29 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.14 ммоль, 47 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 470.1 ІМ-ААНІ"..
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/2 470.1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.88 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.50 (аа, 9у-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.42-7.32 (т, 2Н), 7.25-1.17 (т, ЗН), 6.28 (5, 2Н), 4.66-4.59 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.73 (т,
Ю6Н),1.63-1.53 (т, 2Н). 00398) Приклад 137: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ОКО г
Не й ний НЯ ОМе
Е М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,5- дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.39 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.58 ммоль) давали, після МеОнН, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/2 470.1 (М-АНІ" 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2,5- дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 488.2 МАНІ". УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/2 488.2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, б): 8.86 (ї, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.49 (аа, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.27- 7.17 (т, ЗН), 6.23 (5, 2Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.72 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н). 00399) Приклад 138: 5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід дно Е
Нам жк, як
Пн ня о й Мамо киш й ра М я НН 00 ОМе че Е ях
Мт 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., циклопентилгідразину гідрохлорид (0.47 ммоль) і 2-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.39 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.13 хв, т/2 323.0ІМГ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-І((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/2 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2,6- дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/2 470.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/2 470.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.56 (ї, 9-5.5 Гу, 1Н), 7.73 (аа, д-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 7.13 (й, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 6.20 (5, 2Н), 4.68-4.54 (т, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 2.05- 1.73 (т, 6Н), 1.65-1.51 (т, 2Н). 00400) Приклад 139: 5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-4-карбоксамід
Шк о є
НАМ сш ук тні й М. М мк НМ -К в; Ме
І м
Е М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,6- дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.39 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 27 9Уо вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 470.1 (МАНІ
Б5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2,6- дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.04 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 488.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.92 хв, т/2 488.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОСО-ав, б): 8.66 (ї, 9-5.6 Гу, 1Н), 7.47 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.37-7.28 (т, 1Н), 7.25-7.12 (т, ЗН), 6.20 (5, 2Н), 4.67-4.52 (т, ЗН), 3.86 (5, ЗН), 2.05-1.73 (т, 6Н), 1.65-1.52 (т, 2Н). 00401 Приклад 140: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НА щ зр
НЯ. ії тих ше АКТУ й й- и- о пи ЯНА 0 ОМе о й й м
Зо 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при відсутності триетиламіну, гідразину гідрат (55-60 Фо у воді, 1.43 ммоль) і 2-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (1.19 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.17 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 300.8 |(Ма2Г"
Б-аміно-3-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (350 мг, 1.17 ммоль) і бромциклопентан (1.76 ммоль) давали, після очищення,
суміш 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1-циклопентил-піразол-4-карбонітрилу та зазначеної в заголовку сполуки (у співвідношенні 3:2) (0.80 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ -
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 і 1.92 хв, т/2 368.9 |М-2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3,5-дифтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, суміш 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1- циклопентил-піразол-4-карбонітрилу й З-аміно-5-(4-бром-2,6-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрилу (0.33 ммоль) та трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїду калію (0.36 ммоль) давала, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,б-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-3,5- дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 470.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, т/2 470.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-ав, б): 8.81 (1, 9-6.2 Гу, 1Н), 7.72 (аа, 9-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.17-7.13 (т, ЗН), 7.06-7.00 (т, 1Н), 6.28 (ріг 5, 2Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 4.55 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.03-1.92 (т, 2Н), 1.90-1.72 (т, 4Н), 1.62-1.52 (т, 2Н).
Ї00402| Приклад 141: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ
НМ. - гл и а
Ох я Й тет ТМ рани нНщч-- ОМе бо БО шк я 0 З зи Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (200 мг, 0.79 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (144 мг, 0.94 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 339.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифтор-феніл|метилі/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.32 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.65 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 468.1 (ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (112 мг, 0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (78 мг, 0.16 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 486.1
ІЇМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, т/2 486.2
ІМ-ААНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.77 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.53-7.45 (т, 1Н), 7.29-7.19 (т, 2Н), 7.16 (й, 9У-7.68 Гц, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.60 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.43-4.32 (т, 1Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.45-3.39 (т, 2Н), 2.01-1.90 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н). 00403) Приклад 142: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Мо
НМ ш ес -У
А У о яти М у- НК оМе і Б ЕВ - бржжй
Е М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (106 мг, 0.31 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (181 мг, 0.63 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (124 мг, 0.26 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 486.1 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 504.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 504.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.87 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.51 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.24-7.18 (т, ЗН), 6.31 (5, 2Н), 4.60 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.98-3.94 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.46- 3.39 (т, 2Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.78-1.76 (т, 2Н).
Ї00404| Приклад 143: 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-(2-метокси-1- метил-етил)піразол-4-карбоксамід ил я о
МО нн оМе о Ки і М Трет-бутил-М-(2-метокси-1-метил- етиліден)аміноїкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (3.78 ммоль) і метоксіацетон (2.27 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (2.27 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 202.9 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метокси-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил М-К2-метокси-1-метил- етиліден)аміноїкарбамат (830 мг, 4.11 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль). УЕРХ-МС (кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, 337 т/2 (М-н2|7
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метокси-1-метил-етил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метокси-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, 420.1 т/2 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-(2-метокси-1-метил-етил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метокси-1-метил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, 438.1 т/2 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.10 хв, 438.1 т/72 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.75 (аа, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.15 (й,
98.2 Гц, 1Н), 7.04 (1, У-7.4 Гц, 1Н), 6.31 (в, 2Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.48-4.51 (т, 1Н), 3.90 (в,
ЗН), 3.69-3.62 (т, 1Н), 3.49 (ад, 9-9.8, 5.4 Гц, 1Н), 3.23 (5, ЗН), 1.28 (а, 9-6.6 Гц, ЗН). 00405) Приклад 144: 5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-З-іл)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід шо
НК. шу ання о ин Ми НМА 0 оМме як Її. У
Кечни РА
Е тт 2,2-дифторвініл 4-метилбензолсульфонат
Розчин 2,2,2-трифторетилтозилату (33.4 ммоль) у безводному ТГФ (111 мл), при -78 С і розчин н-бутил-літію (11 М в гексані, 66.9 ммоль) перемішували при -78 "С впродовж 20 хв, потім гасили сумішшю води (20 мл) і ТГф (20 мл), підтримуючи внутрішню температуру -60 20, потім нагрівали до КТ й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (26.9 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав, б): 7.86 (а, У-8.4 Гц, 2Н), 7.54 (а, 9-8.6 Гц, 2Н), 6.85 (ай, 9у-15.6, 3.9 Гц, 1Н), 2.45 (5, ЗН). (1-бензил-4,4-дифтор-піролідин-3-іл) 4-метилбензолсульфонат
Суміш 2,2-дифторвініл-4-метилбензолсульфонату (26.6 ммоль) та М-(метоксиметил)-М- (триметилсилілметил/бензиламіну (106 ммоль) в атмосфері азоту нагрівали до 130 впродовж 5 хв. Додавали по краплях трифтороцтову кислоту (2.66 ммоль) та перемішували впродовж 30 хв при 130 С, охолоджували до к.т., концентрували при зниженому тиску та додавали триєтиламін (2.66 ммоль). Потім залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (23.0 ммоль) у вигляді світло-жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.98 хв, т/2 368.0 (М--НІ" 1-бензил-4,4-дифтор-піролідин-3-ол
Магнієву стружку (1.7 г, 64.6 ммоль) додавали до розчину (1-бензил-4,4-дифтор-піролідин-3- іл) 4-метилбензолсульфонату (12.9 ммоль) в МеОН (40 мл), в атмосфері азоту, при 070.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., повільно додавали воду (4 мл), а потім хлороводневу кислоту (5 М, 20 мл). Летучі речовини видаляли при зниженому тиску, підлужували водним розчином КОН до рН 8 й екстрагували дихлорметаном (х3). Органічні екстракти об'єднували, сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етилацетатом і перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (9-15 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 7.39-7.23 (т, 5Н), 5.69 (й, У-5.8 Гц, 1Н), 4.13-4.01 (т, 1Н), 3.66-3.53 (т, 2Н), 3.15-3.00 (т, 2Н), 2.73-2.59 (т, 1Н), 2.32-2.26 (т, 1Н).
Трет-бутил-3,3-дифтор-4-гідрокси-піролідин-1-карбоксилат
В атмосфері азоту до розчину 1-бензил-4,4-дифтор-піролідин-3-олу (6.78 ммоль) в ЕН (60 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (8.14 ммоль), а потім гідроксид паладію (20 ваг. 95 на вугіллі, 1.14 ммоль). Реакційну суміш декілька разів продували азотом і перемішували при к.т. впродовж 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту (СеїЇйе?) та концентрували фільтрат при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (4.95 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 6.08 (а, 9-5.2 Гц, 1Н), 4.20 (5, 1Н), 3.66-3.55 (т, ЗН), 3.22-3.20 (т, 1Н), 1.41 (в, 9Н).
Трет-бутил-3,3-дифтор-4-«(трифторметилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-3,3-дифтор-4-гідрокси-піролідин-1-карбоксилату (3.04 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл), при -207С і в атмосфері азоту, додавали по краплях ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1 М в ДХМ, 7.57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі від -20 до -10 "С впродовж 40 хв, гасили водним розчином лимонної кислоти (0.5 М), підлужували насиченим водним розчином бікарбонату натрію до досягнення рн приблизно 4.5 й екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.51 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 5.98-5.93 (т, 1Н), 3.97-3.68 (т, ЗН), 3.71-3.67 (т, 1Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1 Н-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 1.9 ммоль) без триетиламіну давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.69 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 265.9 |М--2|"
Трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-1- карбоксилат
Розчин трет-бутил-3,3-дифтор-4-«(трифторметилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилату (578 мг, 1.59 ммоль), 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу (300 мг, 1.14 ммоль) та карбонату цезію (743 мг, 2.28 ммоль) в ДМФА (12 мл) нагрівали до 90 "С впродовж 2.5 год.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили водою й екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (105 мг, 0.22 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, т/2 468.0 МІ"
Трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1-іл|-3,3- дифтор-піролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трет-бутил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано- піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-1-карбоксилат (0.22 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 553.2 МАНІ"
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил 4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-І-карбоксилат (80 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 29 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.14 хв, т/2 471.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 2.42 хв, т/2 471.2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.54 (рг 5, 2Н), 5.04-4.96 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.54-3.45 (т, 2Н), 3.26-3.07 (т, 2Н). 00406) Приклад 145: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-11-(3- піридил)етиліІпіразол-4-карбоксамід
М ко птн М - Не -к Схме
Е ге яти 1-(З-піридил)етанол
В атмосфері азоту бром(метил)магній (2.7 М в діетиловому ефірі, 0.31 ммоль) і розчин 3- піридинкарбоксальдегіду (1.60 ммоль) в ТГФф (3.2 мл) при -78 "С перемішували при к.т. впродовж 1 год., гасили метанолом (МеОН) і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.47 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОС», б): 8.65-8.58 (т, 1Н), 8.56-8.50 (т, 1Н), 7.80-7.75 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 4.99 (д, У-6.5
Гу, 1Н), 1.56 (а, 9-6.5 Гц, ЗН).
З-ацетилпіридин
Піридин (0.04 мл, 0.49 ммоль) додавали до розчину піридинію хлорформату (2.20 ммоль) та 1-(З-піридил)етанолу (1.47 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год. із дихлорметаном і промивали отриманий чорний залишок додатковою кількістю ДХМ (х3). Потім об'єднані органічні речовини пропускали через шар целіту? та видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений З-ацетилпіридин (0.66 ммоль) у вигляді темного масла, яке застосовували безпосередньо на наступному етапі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз, б): 9.27-9.15 (т, 1Н), 8.88-8.76 (т, 1Н), 8.29 (а, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.53-7.44 (т, 1Н), 2.68 (5, ЗН)
Трет-бутил-М-(1-(З-піридил)етиліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, З-ацетилпіридин (0.66 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (97 мг, 0.41 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.05 хв, т/2 236.0 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(11-(З-піридил)етил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури ОО при клт., трет-бутил-М-(/1-(3- піридил)етиліденаміноїкарбамат (97 мг, 0.41 ммоль) і 2-М(4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 369.9 |М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-(З-піридил)етил|Іпіразол-З-іл|феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-П1-(З-піридил)етил|піразол- 4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.54 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 453.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(1-(З-піридил)етил|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-(З-піридил)етил|піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (47 мг, 0.10 ммоль, 62 9о вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/2 471.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.62 хв, т/2 471.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, 6): 8.73 (1, 9-61 Гц, 1Н), 8.53 (а, 9-1.6 Гц, 1Н), 8.47 (аа, 9У-4.7, 1.4 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.72-7.66 (т, 1Н), 7.51-7.34 (т, 6Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.47 (рег 5, 2Н), 5.66 (д, 9-6.9 Гу, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.76 (а, 9-6.9 Гц, ЗН) 00407 Приклад 146: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Пам шо г й Е М буде х й ра Що х оон о - Мо ше оо Й ре М т- нМ- ОМе б Їх ) ші
Е 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальних процедур К і М, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.38 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.77 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (43 мг, 0.09 ммоль, 24 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання к«, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 504.1 МАНІ». УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 504.2 |М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.86 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.49 (аа, 2-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.28-7.22 (т, 2Н), 7.20 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.33 (т, 1Н), 3.96 (аа, 9У-11.9, 4.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.42 (І, 912.0 Гу, 2Н), 2.01-1.96 (т, 2Н), 1.77 (а, 9-12.0 Гц, 2Н). 00408) Приклад 147: 5-аміно-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
ПК. но ном й ок Б ню они М - НОМ - З ше р х тт 00 2-метилпент-4-ен-2-ол
Безводний ацетон (136.19 ммоль) додавали по краплях до розчину броміду алілмагнію (1 М в діетиловому ефірі, 272.4 ммоль) при 0 "б. Після перемішування при 0 "С впродовж 15 хв, реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Додавали насичений розчин МНАСІ, щоб розділити шари. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром, промивали водою та насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію й обережно видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску, в результаті чого одержували 2-метилпент-4-ен-2-ол (49.64 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», б): 5.98-5.83 (т, 1Н), 5.23-5.09 (т, 2Н), 2.26 (й, 9-7.6 Гц, 2Н), 1.29-1.26 (т, 1Н), 1.25 (5, 6Н) 4-метилпентан-1,2,4-триол 2-метилпент-4-ен-2-ол (20.0 ммоль) розчиняли у трет-бутанолі (88 мл) та воді (88 мл), і додавали реагент АЮ-тіх-В (16 г). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год.
Додавали ЕОАс (25 мл) і сульфіт натрію (12 г). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. до розділення прозорого розчину на дві фази. Водну фазу екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію та видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 4-метилпентан-1,2,4-триол (8.34 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСі», б): 4.19-4.07 (т, 1Н), 3.75-3.60 (т, 2Н), 3.55-3.44 (т, 1Н), 2.41 (г 5, 1Н), 2.16-2.00 (т, 1Н), 1.78 (ад, 9У-14.5, 10.68 Гц, 1Н), 1.50 (да, 9У-14.5, 2.3 Гу, 1Н), 1.37 (5,
ЗН), 1.33 (5, ЗН). 5,5-диметилтетрагідрофуран-3-ол 4-метилпентан-1,2,4--риол (8.35 ммоль) розчиняли в ДХМ (40 мл). Реакційну суміш продували азотом, потім додавали п-толуолсульфонілхлорид (12.52 ммоль) і триетиламін (25.04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 48 год. Додавали насичений розчин МНАСІ для розділення шарів, органічний шар екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію та видаляли всі летучі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 Ес в гептані давало 5,5-диметилтетрагідрофуран-3З-ол (3.56 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н- ЯМР (400 МГц, СОС», б): 4.57-4.46 (т, 1Н), 3.97 (ад, 9-9.9, 4.5 Гц, 1Н), 3.82 (ааа, 9У-9.9, 2.5, 1.2
Гу, 1Н), 2.04 (ад, 9-13.5, 6.5 Гу, 1Н), 1.82 (ада, У-13.5, 2.5, 1.2 Гу, 1Н), 1.78-1.69 (т, 1Н), 1.41 (в,
ЗН), 1.25 (5, ЗН) 5,5-диметилтетрагідрофуран-3-он
До розчину 5,5-диметилтетрагідрофуран-З-олу (1.93 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали періодинан Дессо-Мартіна (2.12 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту, а потім залишали перемішуватися впродовж 72 год. Суміш гасили насиченим розчином тіосульфату натрію, а потім насиченим розчином МаНСоОз. Розділяли фази й органічну фазу сушили на сульфаті натрію та фільтрували. Розчинник концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.93 ммоль), яку одразу застосовували на наступному етапі. "Н-'ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 4.06 (в, 2Н), 2.38 (5, 2Н), 1.42 (5, 6Н).
Трет-бутил-М-(5,5-диметилтетрагідрофуран-З3-іліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (1.97 ммоль) і 5,5- диметилтетрагідрофуран-3-он (1.93 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (суміш ізомерів, 1.93 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз», б, ізомер 1 й ізомер 2): ізомер 1: 5.94 (5, 1Н), 4.49-4.45 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 2Н), 1.48 (5, 9Н), 1.36 (5, 6Н) й ізомер 2: 5.94 (5, 1Н), 4.38-4.32 (т, 2Н), 2.64-2.58 (т, 2Н), 1.48 (5, 9Н), 1.33 (5, 6Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил
До розчину /трет-бутил-М-((5,5-диметилтетрагідрофуран-З-іліден)аміно|карбамату (1.93 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 3.43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили метанолом (МеОнН) (10 мл) і хлороводневою кислотою (12 М, 20.15 ммоль), потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом ЕН (10 мл), після чого додавали 2-((4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.38 ммоль) і триетиламін (1.9 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Розчинник випаровували при зниженому тиску й очищували залишок колоночною флеш-хроматогафією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10095 ЕїОАс в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/2 360.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-3-ілІфеніл|метил|-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5,5- диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил (0.14 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою (610) флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-100 95 ЕОАСсС в гептані,
зазначену в заголовку сполуку (0.1 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 446.0 (М.-АНІ"
Б5-аміно-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 464.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/2 464.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОО-ав): 8.66 (1, У-6.0 Гу, 1Н), 7.68 (аа, 9у-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.42-7.33 (т, 5Н), 7.07 (й, 9-8.3
Гу, 1Н), 6.96 (Її, 9У-7.1 Гу, 1Н), 6.34 (в, 2Н), 4.99-4.92 (т, 1Н), 4.45 (0, 9-61 Гц, 2Н), 3.98 (ї, 9-81
Гу, 1Н), 3.82 (5, ЗН), 3.80-3.78 (т, 1Н), 2.10 (да, 9У-3.5, 2.6 Гц, 2Н), 1.24 (5, ЗН), 1.16 (5, ЗН).
ЇО0409| Приклад 148: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід нь. лини НМА Є о оме
С Е -
ОО що й У
Мт 00 Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (1.57 ммоль) давав, після очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 15-75 95 ЕІЮАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.77 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 339.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метилі/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.38 ммоль) і 00 трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (208 мг, 0.77 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (136 мг, 0.29 ммоль, 7695 вихід) у вигляді твердої речовини, яку застосовували без подальшого очищення. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 468.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (136 мг, 0.29 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 486.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, т/2 486.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав, 6): 8.77 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.72 (ад, У-7.6, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7-47 (т, 1Н), 7.28-7.22 (т, 2Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.04 (а, 9У-7.6, 0.9 Гу, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.96 (ай, 9У-11.5, 4.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.45-3.39 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.80-1.75 (т, 2Н). 00410) Приклад 149: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбоксамід пом де ща Е
НМ. 4 дн о- о ти М Оук НМ-Є 0 рМе то чо.
КЕ 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.79 ммоль) і тетрагідропіран-З3-ілгідразину гідрохлорид (240 мг, 1.57 ммоль) давали після очищення зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2339.0|МГ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил/|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.32 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 486.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.16 ммоль) давав після очищення зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 504.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.43 хв, т/2 504.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.86 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.48 (аа, 9у-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.39-7.31 (т, 1Н), 7.28-7.16 (т, ЗН), 6.31 (5, 2Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.33-4.21 (т, 1Н), 3.92-3.73 (т, 5Н), 3.52 (Ї, У-10.5 Гу, 1Н), 3.35-3.26 (т, 1Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.58 (т, 2Н).
ЇО0О411| Приклад 150: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-сек-бутил- піразол-4-карбоксамід
Но
БВ,
НМ мит, А ни ни ше -я "М інн нм ОМе я С
Мт Трет-бутил-М-(1-метилпропіліденаміно|Ікарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (7.57 ммоль) і 2-бутанон (9.08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (7.57 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 186.9 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-сек-бутил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил М-(/1-метилпропіліденаміно|карбамат (7.39 ммоль) їі 2-(4-бромфеніл)-метокси-метиленіпропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
НВЕРХ (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, 321.0 т/2 (М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-сек-бутил-піразол-З3-іл)уфеніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.69 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-сек-бутил-піразол-4-карбонітрил (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, 404.1 т/2
ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-сек-бутил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-сек-бутил-піразол-3- іл)феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, 422.2 т/2 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.34 хв, 422.2 т/:2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (аа, 9-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.45 (т, 5Н), 7.15 (а, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.04 (Її, 2-7.5
Гу, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.54 (а, 92-6.0 Гц, 2Н), 4.28-4.16 (т, 1Н), 3.90 (в, ЗН), 1.88-1.72 (т, 1Н), 1.72- 1.56 (т, 1Н), 1.31 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН), 0.76 (ї, 97.3 Гц, ЗН).
Ї00412| Приклад 151: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
Мом й ех о Е
НМ. ні р і я ТМ т ОНМА Ома ше Е -лж й -в7 ' 2 зу
Хто М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 468.1 (ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-З3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (65 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10 мг, 0.02 ммоль, 15 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/2 486.1 МАНІ УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/2 468.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.71 (ад, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.31-4.24 (т, 1Н), 3.91-3.81 (т, 5Н), 3.55-3.50 (т, 1Н), 3.37-3.26 (т, 1Н), 2.02-1.96 (т, 2Н), 1.76-1.64 (т, 2Н).
ЇО0413| Приклад 152: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід бо-МНь
Нам ме й ре ій - й-ж а ним Я онко оме ат т КК й 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і тетрагідрофуран-З-ілгідразин гідрохлорид (163 мг, 1.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (70 мг, 0.22 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 325.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метилі/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (70 мг, 0.22 ммоль) і 0 трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (117 мг, 0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль, 63 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 454.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифтор-феніл|метилі|-2-метокси-бензамід (60 мг, 0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.04 ммоль, 29 95 вихід) у формі твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 472.1 |МАНІ УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.16 хв, т/2 472.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.72 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.16 (0, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.30 (в, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.83-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.20 (т, 2Н).
НОМ ол
М. рин й- | ю що тн "М - 6 Н- ОМме ми Е - гом й У удій 00414) Е Приклад 153: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5- фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (134 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 0.08 ммоль, 46 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 472.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (39 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.04 ммоль, 4395 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 490.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, т/2 490.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.86 (ї, 9-6.3 Гц, 1Н), 7.49 (аа, У-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.17 (т, ЗН), 6.30 (5, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.84-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н). 00415) Приклад 154: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ. о ан Мк о ри ше Ше
Е Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (174 мг, 1.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (173 мг, 0.54 ммоль, 55 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.97 хв, т/2 322.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (79 мг, 0.25 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (120 мг, 0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (91 мг, 0.19 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 470.1
ІМАНІ" 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,3- дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (90 мг, 0.19 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (65 мг, 0.13 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 488.2 |МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.86 хв, т/2 488.2 (МАНІ "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.87 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.25-1.18 (т, ЗН), 6.26 (ре 5, 2Н), 4.67-4.59 (т, 1Н), 4.60 (й, 9У-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.01-1.94 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.56 (т, 2Н).
ІО04А16) Приклад 155: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
М, шо
Ной щи яЯТтх
М МАК ій ді у нн М НК ОМме ще БЕ В У-
Мн ОХ и М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,3- дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (86 мг, 0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (123 мг, 0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (111 мг, 0.25 ммоль, 92595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 450.1 |(М-НІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,3- дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (110 мг, 0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (74 мг, 0.16 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 470.2 |МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.75 хв, т/2 470.2 МАНІ "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.77 (1, У-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9у-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.49 (т, 1Н), 7.26-7.20 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.26 (рег 5, 2Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 4.60 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.54 (т, 2Н). 004171 Приклад 156: 5-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід ном ОО Е
НОМ ч і яї-й ин МОу- НМ оМме - Я У
Х-т/ 00 Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1- циклопентил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (161 мг, 1.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (250 мг, 0.77 ммоль, 79 90 вихід)
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл) 1.98 хв, т/2 323.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-3-іл)-2,5-дифтор-феніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1-циклопентил- піразол-4-карбонітрил (125 мг, 0.39 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (158 мг, 0.58 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (75 мг, 0.17 ммоль, 43 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання х, кислотні умови, короткий цикл) 1.78 хв, т/2 452.1 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентил-піразол-З-іл)-2,5- дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (135 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 50-100 9о
ЕМЮОАДсС в гептані, а потім із застосуванням картриджу 5СХ-5РЕ (СКО-ТФЕ), 5-аміно-1- циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід (63 мг, 0.13 ммоль, 4595 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС
(електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 470.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.78 хв, т/2 470.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.72 (да, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.17 (0, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.22 (5, 2Н), 4.67-4.57 (т, 1Н), 4.55 (а, 92-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.83 (т, 4Н), 1.79-1.77 (т, 2Н), 1.60-1.57 (т, 2Н).
ЇО0418| Приклад 157: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід зр
ХА я-
ТИМ -о НМ-0ОМе ше ЕЕ -й то м: сх Тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид
До розчину З-гідрокситетрагідропірану (1.8 мл, 19.58 ммоль) в толуолі (30 мл), в атмосфері азоту, додавали трифенілфосфін (7.7 г, 29.37 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (5.4 г, 23.50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 60 год. Реакційну суміш концентрували, потім суспендували в МеОнН (55 мл), після чого додавали розчин хлороводню (4
М в діоксані, 39.17 мл, 156.7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Потім до отриманого залишку додавали ЕІЮАс, а потім фільтрували. Тверду речовину збирали, промивали етилацетатом, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.99 г, 19.58 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.91-3.82 (т, 1Н), 3.76-3.58 (т, 1Н), 3.45-3.29 (т, 2Н), 3.04-2.94 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 1Н), 1.77-1.65 (т, 1Н), 1.62-1.37 (т, 2Н).
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифтор-феніл|метилі/-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.15 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (81 мг, 0.30 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 468.1 (М-АНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-З3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-2-метокси-бензамід (98 мг, 0.21 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 95 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (13 мг, 0.02 ммоль, 12 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 486.1
ІЇМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.41 хв, т/2 486.1
ІМ-АНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.78 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.26-7.16 (т, ЗН), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.60 (9, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.32-4.25 (т, 1Н), 3.91-3.83 (т, 5Н), 3.52 (Її, 9-10.5 Гу, 1Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 2.04-1.93 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н). 00419) Приклад 158: 5-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ, шо Е й м зи ж- и В ти МО -і НМ 0 оМе ї ї х М й ще Е уза ей о;
А
Е 5в-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (166 мг, 0.65 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (150 мг, 0.98 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (32 мг, 0.09 ммоль,
14 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 339.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-феніл|метил/|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.09 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.23 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 486.1 (ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,6-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (47 мг, 0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.04 ммоль, 39 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 504.1
ЇМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/2 504.1
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.66 (Її, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.47 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.36- 7.31 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, ЗН), 6.30 (в, 2Н), 4.60 (й, 9-5.5 Гц, 2Н), 4.31-4.24 (т, 1Н), 3.87-3.85 (т,
БН), 3.54 (Її, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.39-3.25 (т, 1Н), 2.04-1.98 (т, 2Н), 1.78-1.63 (т, 2Н). 00420) Приклад 159: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбоксамід нь што
БМ. ве ях
Мн НМ 00 ОМе
Ск то С» дк
Е в-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (150 мг, 0.59 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (225 мг, 1.47 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.18 ммоль,
ЗО 9о вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/2 339.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил/|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 486.1
ІМАНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (108 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.04 ммоль, 20 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 504.1
ІЇМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.54 хв, т/2 504.1
ІМ-АНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.87 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.39-7.33 (т, 1Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.35 (5, 2Н), 4.60 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.33-4.26 (т, 1Н), 3.90-3.84 (т, 5Н), 3.52 (І, 910.5 Гу, 1Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 2.00-1.96 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н). 004211 Приклад 160: 5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-З3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НК шо є
Й ; пом. чит, ях ин м чати нМ-ї ОМе
НЯ ! р
Кесачн й й У
Й зт Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1 Н-піразол-4- карбонітрил
До розчину 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрилу (2.23 г, 7.94 ммоль) в ЕЮН (90 мл) додавали гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 2.71 мл, 27.8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.88 г, 6.70 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 282.9 |ІМ-2Г"
Трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-4-ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин- 1- карбоксилат
Трет-бутил-3,3-дифтор-4-«(трифторметилсульфонілокси)піролідин-і-карбоксилат (626 мг, 1.73 ммоль), 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил (370 мг, 1.32 ммоль) і карбонат цезію (858 мг, 2.63 ммоль) суспендували в ДМФА (8 мл) і нагрівали при 900 впродовж 2.5 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і розводили водою. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, 16 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 488.0 МАГ
Трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|піразол- 1- іл|-3,З-дифтор-піролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трет-бутил 4-(5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-4- ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-1-карбоксилат (120 мг, 0.25 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (114 мг, 0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (102 мг, 0.17 ммоль) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 571.2 МАНІ"
Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил 4-(5-аміно-4-ціано-3-ІЗ-фтор-4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-І-карбоксилат (96 мг, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (57 мг, 0.12 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/2 489.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 2.56 хв, т/72 489.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (ад, д-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.48 (ріг 5, 2Н), 5.04-4.97 (т, 1Н), 4.58 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.54-3.44 (т, 2Н), 3.24- 3.08 (т, 2Н).
ІЇ00422| Приклад 161: 5-аміно-3-І(4-(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(1- тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбоксамід
Н.М і
За
Нам й ре яю и ТМ - НМ- Ме о Е 1-тетрагідропіран-4-ілетанону гідразон
До розчину 1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілетанону (166 мг, 1.30 ммоль) в МеОН (7.5 мл) додавали гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 0.90 мл, 17.61 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 1-тетрагідропіран-4-ілетанону гідразон (171 мг, 1.20 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», б): 4.92 (в, 2Н), 4.03-3.98 (т, 2Н), 3.45-3.40 (т, 2Н), 2.38-2.30 (т, 1Н), 1.73 (5, ЗН), 1.65-1.63 (т, 4Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 3.00 мл, 3.00 ммоль) додавали до розчину 1-тетрагідропіран-4-ілетанон гідразону (171 мг, 1.20 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 070.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску.
Залишок розводили етанолом (ЕН) (10 мл) і додавали 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленІіпропандинітрил (200 мг, 0.76 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.16 ммоль, 21 95 вихід) у вигляді коричневого масла. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/2 377.0 (М-а2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.80 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС: (електророзпилювання к, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 478.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Ї, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (76 мг, 0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10 мг, 0.02 ммоль, 13 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 496.2 МАНІ" УЕРХ-МС: (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.28 хв, т/2 496.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, б): 8.82 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (да, 9-9.2, 31 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (т, 4Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.18 (а9, 9-9.0, 4.3 Гу, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.54 (й, 9-5.9 Гу, 2Н), 4.10-4.03 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 4Н), 3.82-3.74 (т, 1Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.19-3.12 (т, 1Н), 2.03-1.90 (т, 1Н), 1.71-1.65 (т, 1Н), 1.37 (а, 9-6.5 Гц, ЗН), 1.28-1.16 (т, 2Н), 1.07-1.03 (т, 1Н).
ІЇ00423| Приклад 162: 5-аміно-3-(4-І(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(35)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксамід
М.
АЯ
М -й я 0-6 ут -о н Ома
Сгн У 0- У
Хш-й
Е Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (2 ммоль) і (35)-тетрагідрофуран-З-ілігідразину гідрохлорид (3.65 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (2 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 335.0 (М--2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1229 мг, 4.25 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((35)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбонітрил (644 мг, 1.93 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (840 мг, 1.93 ммоль, розрахований кількісний вихід). РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 436.1 (М-АНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-((35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (840 мг, 1.93 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (293 мг, 0.65 ммоль, 34 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, т/2 454.1
ІМ-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.83 (І, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9У-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.47- 7.39 (т, 4Н), 7.37.7.31 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 6.39 (ріг 5, 2Н), 4.97-4.89 (т, 1Н), 4.54 (а, 2-61
Гу, 2Н), 4.02-3.91 (т, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.83-3.7 7 (т, 2Н), 2.31-2.21 (т, 2Н).
(00424) Приклад 163За: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2- трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід - ізомер 1 і Приклад 1636 - ізомер 2
НОМ че З МК део
НМ. ше ях НЯМ. ше р
ЕМ жк нМ-є 0 оМе Бас иМеМ ми НМ 0 ОМе
Гн і рн у хи м,
Е Е
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-4-карбоксамід (150 мг, 0.31 ммоль) очищували препаративною ЗЕС (ЗЕС-В) з отриманням, після випаровування та ліофілізації, 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід (ізомер 1, 44 мг, 0.09 ммоль, 2995 вихід) й 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1- (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід (ізомер 2, 48 мг, 0.10 ммоль, 32 95 вихід) у вигляді білих твердих речовин. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.53 хв, ітт/72 480.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл, ізомер 1): 3.55 хв, Ііп/2 480.1 МАНІ" ЕС (5ЕС-А, ізомер 1): 1.95 хв "Н-«ЯМР (ДМСО-
Ов, б, ізомер 1): 8.83 (Ії, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.39 (т, 4Н), 7.33 (ааа, 99.0, 7.9, 3.3 Гц, 1), 7.18 (да, 2-9.0, 4.3 Гу, 1Н), 6.67 (5, 2Н), 5.35-5.22 (т, 1Н), 4.55 (0, 9-61
Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.61 (а, 9У-6.7 Гц, ЗН) УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.53 хв, т/72 480.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл, ізомер 2): 3.55 хв, т/7 480.1 (МАНІ ЕС (5ЕС-А, ізомер 2): 2.26 хв "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 5, ізомер 2): 8.84 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (да, 9-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (ад, 9У-9.0, 4.3 Гц, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 5.34-5.24 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-61 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.62 (й, У-6.7 Гц, ЗН)
І00425| Приклад 164: 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-(ЗА)- тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксамід
НМ. шо
ЩІ -- ше ск чи
НК ян М Ош-еи НМА 00 оМе
Є | "н ршнй
Хр Ех ій КІ хх х КК
Е Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (300 мг, 1.14 ммоль), і (ЗА)-тетрагідрофуран-з-іліІгідразину гідрохлорид (190 мг, 1.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (210 мг, 0.63 ммоль, 55 95 вихід).
НВЕРХ (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 335.0 (Ма-2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-з-іл|піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (334 мг, 1.15 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ЗА)- тетрагідрофуран-З3-іл|Іпіразол-4-карбонітрил (150 мг, 0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (48 мг, 0.11 ммоль, 25 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 436.1
ІМАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-((ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (48 мг, 0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.05 ммоль, 50 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, 454.1 т/2
ІЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, 454.1 т/:2
ІМ-АНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (ад, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (й, 98.2 Гу, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.39-7.30 (т, 1Н), 7.19 (ай, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.98-4.89 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.03-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.85-3.76 (т, 2Н), 2.30- 2.22 (т, 2Н). (00426) Приклад 165: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід нм
І ТМ ше ра ї - -ж о -И Мо НМА 0 оМе
І ї - й свв ОЇ Ах тий
Е Б-аміно-3-(4-бром-2,3-дифтор-феніл)-1-(2,2,2- трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-2,3-дифтор-феніл)-метокси- метилен|іпропандинітрил (140 мг, 0.47 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразин гідрохлорид (100 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (129 мг, 0.33 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/2 397.0 (Ма2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-3-іл|-2,3-дифтор-феніл|метилі|-
Б-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2,3-дифтор-феніл)-1-(2,2,2- трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил (124 мг, 0.31 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (154 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-3-ілІ|-2,3-дифтор- феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (120 мг, 0.24 ммоль, 77 95 вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 498.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|д|-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-З3-іл|-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (110 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 меон в ДХМ, 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-(І(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід (73 мг, 0.14 ммоль, 64 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 516.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/2 516.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.88 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.28-7.18 (т, ЗН), 6.61 (5, 2Н), 5.36-5.27 (т, 1Н), 4.61 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.61 (а, 9-6.7 Гц, ЗН)
Ї00427| Приклад 166: 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)-3-ІЗ-фтор-4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ зе Е
НМ дей "ТУ о и Мои НМА 0 ОМе тк Я У
Р Бей 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)-3-|3- фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (11 мг, 0.02 ммоль) і карбонат цезію (15 мг, 0.05 ммоль) суспендували в ДМФА (2 мл). Суміш охолоджували до -10 "С, продували азотом, а потім додавали 0.2 М розчин йодометану в ДМФА (0.1 мл, 0.02 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до КТ і перемішували впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (4 мг, 0.01 ммоль, 35 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 503.2
ЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.73 хв, т/2 503.2
ІМАНГ Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (да, У-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.17 (0, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 5.25-5.16 (т, 1Н), 4.58 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.29-3.17 (т, ЗН), 2.91-2.70 (т, 1Н), 2.36 (5, ЗН). 00428) Приклад 167: 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ЯК. ео
Гу "з М. ЩІ і нт оештХ яз м У-во ни Може НМ-Я 0 ОМе мк. С 4 їх й Ми 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-З3-іл)-3-|4-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід (40 мг, 0.09 ммоль) і карбонат цезію (55 мг, 0.17 ммоль) суспендували в ДМФА (3 мл). Суміш охолоджували до -15 "С, продували азотом, і потім по краплях додавали розчин йодометану (0.9 М в ТГФ, 0.2 мл, 0.18 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до КІ і перемішували впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 0.01 ммоль, 12 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.19 хв, т/2 485.2 |М-АНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.62 хв, т/2 485.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (ад, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.56 (5, 2Н), 5.22-5.13 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.28-3.15 (т, ЗН), 2.86-2.73 (т, 1Н), 2.34 (5, ЗН). 00429) Приклад 168: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід
ВМ ян ть й. а
ЦИМ Оу НМ 0 ОМе і Е У-
СЕ» У що
Е 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-1-(2,2,2- трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразину гідрохлорид (96 мг, 0.58 ммоль) їі 2-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (114 мг, 0.45 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (156 мг, 0.44 ммоль, розрахований кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 351.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-3-іл|-2,5-дифтор-феніл|метилі|-
Б-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (257 мг, 0.89 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифтор-феніл)- 1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбонітрил (156 мг, 0.44 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (221 мг, 0.44 ммоль, 98 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т«, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 498.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|д|-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-З3-іл|-2,5-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (221 мг, 0.44 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.77 хв, т/2 516.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСоСО-ав, б): 8.87 (1, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.49 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.22 (т, ЗН), 6.57 (рг 5, 2Н), 5.36-5.27 (т, 1Н), 4.56 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 1.60 (а, 957.0 Гу, ЗН).
00430) Приклад 169: 5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-І4-(|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
БМ зд
НМ я- ян МО НМА 0 оМе
НМ б
Е ше р, й Трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-І(4-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (128 мг, 0.44 ммоль) та трет-бутил 4-(5-аміно-3-(4- бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-і-карбоксилат (81 мг, 0.17 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (50 мг, 0.09 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням', кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, 569.2 т/2 ІМ-НІ
Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол-1-іл|-3,3-дифтор-піролідин-і-карбоксилат (50 мг, 0.09 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (13 мг, 0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, 489.1 т/2 (МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 2.61 хв, 489.2. т/2 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.47 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.42 (0, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.54 (5, 2Н), 5.08-4.94 (т, 1Н), 4.55 (0, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.59-3.43 (т, 2Н), 3.26-3.07 (т, 2Н). 00431 Приклад 170: 5-аміно-3-І4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
ММ но
НОМ. щі я- нн ШОН В ра - ї МЕНту -Жк і Ме с Е З рик сти М-П1-(трифторметил)пропіліденаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1,1,1-трифтор-2-бутанон (0.45 мл, 3.30 ммоль) і бензгідразид (2.20 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (487 мг, 2.0 ммоль, 91 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 245.0 (МАНІ
М-П-«Трифторметил)пропіл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-(1-(трифторметил)пропіліденаміно|бензамід (487 мг, 2.0 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (487 мг, 1.98 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 247.0 МАНІ" 1-(трифторметил)пропілгідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-П-(трифторметил)пропіл|бензогідразид (487 мг, 1.48 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.98 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.64-3.59 (т, 1Н), 1.76-1.53 (т, 2Н), 1.02 (І, 9У-7.4 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-11-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при клт., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метиленіІпропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і 1-(трифторметил)пропілгідразину гідрохлорид (102 мг, 0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (135 мг, 0.36 ммоль, 95 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 373.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|1-(трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-Г11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (135 мг, 0.36 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (196 мг, 0.72 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (219 мг, 0.48 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 458.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-11-«трифторметил)пропіл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|11- (трифторметил)пропіл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (219 мг, 0.48 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (77 мг, 0.16 ммоль, 34 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 476.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.69 хв, т/2 476.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.74 (ад, 9У-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.49-7.39 (т, 5Н), 7.14 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.27-2.16 (т, 1Н), 1.99-1.88 (т, 1Н), 0.79 (Її, 97.3 Гц, ЗН).
Ї00432| Приклад 171: 5-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|)-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
НМ. -о
НМ. -к ях ни М О- НМ оМе с Е КУ їх жк
С р;
Устя М-(2-метил-1- (трифторметил)пропіліденіаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1,1,1-трифтор-З-метил-2-бутанон (3.31 ммоль) і бензгідразид (2.20 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.30 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 259.0 МАНІ"
М'-(2-Метил-1-(трифторметил)пропіл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-Дг-метил-1- (трифторметил)пропіліденіаміно|Їбензамід (335 мг, 1.30 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (341 мг, 1.31 ммоль, кількісний вихід) у вигляді неочищеної білої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 261.0 (М-АНІ" (2-Метил-1-(трифторметил)пропілігідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(2-метил-1-«(трифторметил)пропіл|бензогідразид (341 мг, 1.31 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (243 мг, 1.26 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.63-3.52 (т, 1Н), 2.14-2.04 (т, 1Н), 1.04 (а, 9-6.9 Гц, ЗН), 0.97 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і |2-метил-1-«"трифторметил)пропілігідразину гідрохлорид (110 мг, 0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (99 мг, 0.26 ммоль, 67 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.10 хв, т/2 387.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1-«"трифторметил)пропіл|піразол-З3-іл|феніл|метил|-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (99 мг, 0.26 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (139 мг, 0.51 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (179 мг, 0.38 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 472.41 ІМАНІ"
Б-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метокси-бензамід (179 мг, 0.38 ммоль)
давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.12 ммоль, 32 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 490.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.89 хв, т/2 490.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (аа, 9-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.49-7.39 (т, 5Н), 7.14 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.61-2.50 (т, 1Н), 1.09 (а, 9-6.4 Гу, ЗН), 0.77 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
ЇО0О433| Приклад 172: 5-аміно-3-І(4-(І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(1- тетрагідрофуран-3-ілетил)піразол-4-карбоксамід пом о) 0-- «А Трих х я хх - зт М Жити НМ ОМе рани
Е М-метокси-М-метил-тетрагідрофуран-3- карбоксамід
Розчин тетрагідро-3-фуроєвої кислоти (0.25 мл, 2.61 ммоль), триетиламіну (0.7 мл, 5.23 ммоль), розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. У5 в ЕІОАС, 2.3 мл, 3.92 ммоль) і М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (382 мг, 3.92 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемішували впродовж 16 год. при к.т., в результаті чого одержували (після виділення) зазначену в заголовку сполуку (416 мг, 2.61 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОС», б): 4.10-4.03 (т, 1Н), 3.95-3.78 (т, ЗН), 3.72 (5, ЗН), 3.50-3.37 (т, 1Н), 3.22 (5, ЗН) 2.30-2.19 (т, 1Н), 2.15-2.03 (т, 1Н) 1-тетрагідрофуран-3-ілетанон
До розчину М-метокси-М-метил-тетрагідрофуран-3-карбоксаміду (276 мг, 1.73 ммоль) в ТГф (8 мл), при 0 "С, додавали бром(метил)магній (3.4 М в 2-Ме ТІ Ф, 0.7 мл, 2.25 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш гасили соляною кислотою (НОЇ) (1 М у воді), залишок розводили дієтиловим ефіром, промивали водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 1- тетрагідрофуран-3-ілетанон (127 мг, 1.11 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІі», б): 4.00-3.70 (т, 4Н), 3.27-3.18 (т, 1Н), 2.23 (5, ЗН), 2.17-2.09 (т, 2Н).
Трет-бутил-М-(1-тетрагідрофуран-3-ілетиліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 1-тетрагідрофуран-3З-ілетанон (127 мг, 1.11 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.60 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, т/2 229.0 МАНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідрофуран-З3-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури ОО при кл. трет-бутил М-П1- тетрагідрофуран-З-ілетиліденаміноїкарбамат (0.38 ммоль) і 2-МК4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (95 мг, 0.36 ммоль) давали, після очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання ізократичного 30 95 розчину МеСМ у воді, що містить 0.1 95 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (33 мг, 0.09 ммоль, 26 95 вихід) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 361.0 (МІ.
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідрофуран-з-ілетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-4-карбонітрил (33 мг, 0.09 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (59 мг, 0.20 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІЮАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (37 мг, 0.08 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді білуватого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 464.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (37 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 2-
БУ МеОН в ДХМ, нероздільну суміш діастереоізомерів 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбоксаміду (12 мг, 0.02 ммоль, 30 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, т/2 482.2 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/72 482.2 МАНІ, 3.28 хв, т/2 482.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6, суміш діастереоізомерів): 8.83 (ї, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.51 (ад, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.43 (т, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (ай, 99.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.38 (5, 1.34Н), 6.36 (5, 0.66Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.30-4.18 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 3.86-3.40 (т, 3.67Н), 3.28-3.30 (т, 0.ЗЗН), 2.82-2.63 (т, 1Н), 2.10-1.91 (т, 0.З3ЗН), 1.76-1.54 (т, 1Н), 1.54-1.40 (т, 0.67Н), 1.34 (а, 10.9-6.5 Гу, 1Н), 1.29 (а, 9-6.5 Гц, 2Н).
Ї00434| Приклад 173: 5-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)-3-І4-(Ї(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ щ з
Нам я й я ен ва; вами НИ НМ- ОМе є р КЕ й У рей
Е М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метил- етил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1-метил- етил)піразол-4-карбонітрил (91 мг, 0.27 ммоль) і 00 трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (170 мг, 0.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (119 мг, 0.27 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 444.1
ІМ-АНІ"
Б-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метил-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (119 мг, 0.27 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (85 мг, 0.18 ммоль, 69 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 462.2
ІЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, т/2 462.1
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 56): 8.83 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (да, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (а, 98.2 Гу, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.18 (ай, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 6.21 (1, 9-55.8, 5.4 Гц, 1Н), 4.85-4.70 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.44 (а, 90-6.7
Гц, ЗН).
Ї00435| Приклад 174: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/-1-(3,3,3- трифторпропіл)піразол-4-карбоксамід ном я кі т, й--5 о й М захи НМ - ОМе
І А-
Ба С р; рай
Е М-(3,3,3-трифторпропіліденаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 3,3,3-трифторпропаналь (0.15 мл, 1.78 ммоль) давав суміш цис- і транс- форм М-ІЗ,3,З-трифторпропіліденаміно|бензаміду (290 мг, 1.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 230.9 МАНІ"
М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-ІЗ,3,3-трифторпропіліденаміно|бензамід (290 мг, 1.26 ммоль) давав неочищений М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензогідразид (201 мг, 0.87 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 233.1|МАНГ
3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензогідразид (201 мг, 0.87 ммоль) давав неочищений 3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид (140 мг, 0.85 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 56): 3.07 (Її, 9-14.9 Гу, 2Н), 2.58-2.56 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид (140 мг, 0.85 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (224 мг, 0.85 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-8095 ЕЮАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (227 мг, 0.63 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 361.0 М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3- трифторпропіл)піразол-4-карбонітрил (227 мг, 0.63 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (909 мг, 3.15 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (270 мг, 0.59 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 462.1 МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-
З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (270 мг, 0.59 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
Ес в гептані, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.14 ммоль, 24 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/2 480.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/2 480.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.83 (Її, 9-64 Гц, 1Н), 7.50 (ай, У-9.2, 3.6 Гц, 1Н), 7.44 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7.39 (0, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.17 (ай, 9У-9.2, 4.4 Гц, 1Н), 6.45 (в, 2Н), 4.53 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.18 (1, У-7.2 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 2.83-2.69 (т, 2Н).
Ї00436| Приклад 175: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1-тетрагідрофуран-З3-іл-етил)піразол-4-карбоксамід
НМ оо
НІМ ке й я со ни М зе НМ - ОМе м 2 і:
Е Бензилтетрагідрофуран-3-карбоксилат
Розчин тетрагідро-3-фуроєвої кислоти (0.25 мл, 2.61 ммоль), карбонату калію (433 мг, 3.14 ммоль) та бензилброміду (0.3 мл, 2.74 ммоль) в МесСМ (5.5 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (398 мг, 1.93 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз, б): 7.43-7.32 (т, 5Н), 5.17 (в, 2Н), 4.04-3.80 (т, 4Н), 3.21-3.11 (т, 1Н), 2.30-2.10 (т, 2Н)
Трет-бутил-М-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-іл-етиліден)аміно|карбамат
До розчину бензилтетрагідрофуран-3-карбоксилату (398 мг, 1.93 ммоль) в ТГФф (3.8 мл), при 0 С, додавали триметил(трифторметил)силан (0.34 мл, 2.32 ммоль) і тетрабутиламонію фторид (1 М в ТІФ, 0.48 мл, 0.48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., потім додавали трет-бутилкарбазат (255 мг, 1.93 ммоль) й оцтову кислоту (3.8 мл). Суміш нагрівали до 90 С впродовж З год. й охолоджували до к.т. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (409 мг, 1.45 ммоль, 75 9о вихід) у вигляді прозорого масла.
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/2 281.0
ІМ-НІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-іл-етил)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил М-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-3-іл- етиліден)аміноїкарбамат (409 мг, 1.45 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (120 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-
хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-55 95 ЕІОАсС в гептані, 5-аміно- 3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-іл-етил)піразол-4-карбонітрил (98 Ж мг, 0.24 ммоль, 52 95 вихід) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/2 414.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-3-іл-етил)піразол-3- іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідрофуран-З-іл-етил)піразол-4-карбонітрил (98 мг, 0.24 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (149 мг, 0.52 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (115 мг, 0.22 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 518.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідрофуран-З-іл-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідрофуран-З-іл-етил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (115 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (15 мг, 0.03 ммоль, 13 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 536.2 МАНІ", 1.53 хв, т/2 536.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.51 хв, т/2 536.1 МАНІ, 3.56 хв, т/2 536.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСОО-ав, 6, суміш діастереоізомерів): 8.82 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.52-7.43 (т, ЗН), 7.41 (а, 90-7.9
Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.17 (ад, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.73 (5, 0.66Н), 6.71 (5, 1.34), 5.26-5.12 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.94-3.82 (т, 4Н), 3.76-3.67 (т, 1Н), 3.65-3.57 (т, 1Н), 3.57-3.50 (т, 0.ЗЗН), 3.25-3.03 (т, 1.67Н), 2.18-2.04 (т, 0.67 Н), 1.86-1.71 (т, 1Н), 1.54-1.40 (т, 0.З3ЗН)
Ї00437| Приклад 176: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/-1-(3,3,3- трифтор-2-метил-пропіл)піразол-4-карбоксамід нов й во,
По 2 М. ща А рах 4 ли шли ще
ЯМ бкхи НМА 0 ОМе - ран Гай хх
Є й у
Е М-(3,3,3-трифтор-2-метил- пропіліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 3,3,3-трифтор-2-метилпропаналь (200 мг, 1.59 ммоль), давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕЮАс в гептані М-((3,3,3-трифтор-2-метил-пропіліден)аміно|бензамід (164 мг, 0.67 ммоль, 42 95 вихід) у вигляді суміші діастереоіїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 245.0 (МАНІ
М'-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіліден)аміно|бензамід (164 мг, 0.67 ммоль) давав неочищений М'-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)бензогідразид (160 мг, 0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 247.1 МАНІ: (3,3,3- Трифтор-2-метил-пропіл)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)бензогідразид (160 мг, 0.65 ммоль) давав (3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)гідразин гідрохлорид (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.17-3.14 (т, 1Н),2.82-2.76 (т, 2Н), 1.10 (а, 9-6.5 Гу, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)гідразину гідрохлорид (0.65 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (0.65 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/2 375.0 (Ма2Г
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифтор-2-метил-пропіл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифтор-2-метил- пропіл)піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.34 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (490 мг, 1.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 476.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(3,3,3-трифтор-2-метил- пропіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифтор-2-метил- пропіл)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (127 мг, 0.27 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (31 мг, 0.06 ммоль, 23 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 494.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.61 хв, т/2 494.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав, 5): 8.83 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.49 (аа, 2-9.2, 3.2 Гц, 1Н), 7.44 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.39 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.17 (ад, 99.2, 4.4 Гц, 1Н), 6.47 (в, 2Н), 4.53 (9, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.16 (ад, У-14.2, 9.6 Гу, 1Н), 4.05 (ай, 9У-14.2, 8.8 Гу, 1Н), 3.87 (5, ЗН), 3.06-2.92 (т, 1Н), 1.02 (а, 2-6.6 Гу, ЗН). 00438) Приклад 177: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1- (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід
НУ в) Е
НМ оя-й - о
МО НМА 0 ОМ
СЕ рик
У
Е Б-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бром-3-фтор-феніл)-метокси- метиленіпропандинітрил (130 мг, 0.46 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразин гідрохлорид (100 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (153 мг, 0.41 ммоль, 88 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/2 378.9 М-2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-3-іл|-2-фтор-феніл|метил/|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фтор-феніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбонітрил (147 мг, 0.39 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (225 мг, 0.78 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.39 ммоль) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/2 480.0 (М--НІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-З3-іл|-2-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (230 мг, 0.48 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (73 мг, 0.15 ммоль, 31 95 вихід) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 498.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.69 хв, т/72 498.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.82 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.49 (ад, 9-9.2, 3.2 Гц, 1Н), 7.45-7.26 (т, 4Н), 7.18 (да, 2-9.1, 4.3 Гу, 1Н), 6.60 (5, 2Н), 5.34-5.23 (т, 1Н), 4.56 (а, 9У-6.0
Гу, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 1.60 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Ї00439| Приклад 178: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1-феніл-етил)піразол-4-карбоксамід
Не Ме нм д-х ми На ях
Код -М пн нм ОМе
Е М-(2,2,2-трифтор-1-феніл- етиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 2,2,2-трифторацетофенон (33.0 ммоль) і бензгідразид (22.0 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.44 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 293.0 МАНІ"
М'-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етиліден)аміно|бензамід (997 мг, 3.41 ммоль) в ТГФ (15 мл) давав М'-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)бензогідразид (1.01 г, 3.43 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 295.0 (М-АНІ" (2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)бензогідразид (996 мг, 3.38 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (628 мг, 2.77 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 9.67 (в, ЗН), 7.53-7.46 (т, 5Н), 6.63 (й, 9-64 Гц, 1Н), 5.10-5.02 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (200 мг, 0.76 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)гідразину гідрохлорид (621 мг, 0.96 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (266 мг, 0.63 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, т/2 422.9 |ІМ2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-феніл-етил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-феніл- етил)піразол-4-карбонітрил (261 мг, 0.62 ммоль) їі трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (358 мг, 1.24 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (73 мг, 0.14 ммоль, 23 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 524.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-феніл- етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-феніл- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (71 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (62 мг, 0.12 ммоль, 84 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 542.1
ІЇМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.06 хв, т/2 542.1
ІМ-АНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.85 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7.72-7.70 (т, 2Н), 7.52-7.41 (т, 8Н), 7.35-7.30 (т, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 6.79 (5, 2Н), 6.51-6.45 (т, 1Н), 4.54 (й, У-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5,
ЗН). 00440) Приклад 179: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1- (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-4-карбоксамід
Не Бе, ли пня у - -М джеке не ОМе
Е Б-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури ВН при клт., 2-(4-бром-2-фтор-феніл)-метокси- метиленіпропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метил-етил)гідразину гідрохлорид (88 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (120 мг, 0.32 ммоль, 84 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.84 хв, т/2 378.9 |М-а-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)піразол-3-іл|-3-фтор-феніл|метил/|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фтор-феніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбонітрил (120 мг, 0.32 ммоль) їі трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (184 мг, 0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.26 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 480.0 (М--НІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метил-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метил- етил)піразол-З3-іл|-3-фтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (126 мг, 0.26 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (97 мг, 0.17 ммоль, 66 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 498.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.56 хв, т/2 498.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.88 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.48 (ад, 9-9.1, 3.2 Гц, 1Н), 7.41-7.30 (т, 2Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 5.34-5.24 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 1.58 (а, 9-6.8 Гц, ЗН).
Ї00441| Приклад 180: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі-1-(2- метил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
НМ. шо
Но ня СО
МО -е НК ОМе ї усе й
Сг Ка х гчНИщкЯ й
Е М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (102 мг, 0.26 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (152 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (69 мг, 0.14 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/2 490.1 (М-АНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (69 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.04 ммоль, 31 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 508.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.91 хв, т/2 508.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.82 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.53-7.39 (т, 5Н), 7.36- 07.29 (т, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.53 (9, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.61-2.52 (т, 1Н), 1.09 (а, 9У-6.4 Гц, ЗН), 0.77 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
Ї00442| Приклад 181: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|фенілі|-1-11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
НОМ че о
Нам 4 ях дим -/ НМ-4 0 оМе
СЕЗ й бій
Е М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-Г11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (123 мг, 0.33 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (190 мг, 0.66 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (101 мг, 0.21 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/2 476.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|11- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (101 мг, 0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (32 мг, 0.06 ммоль, 28 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 494.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.71 хв, т/72 494.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.82 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.53-7.38 (т, 5Н), 7.37-7.27 (т, 1Н), 7.20-7.14 (т, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.28-2.14 (т, 1Н), 2.01-1.87 (т, 1Н), 0.79 (ї, 9-7.3 Гц, ЗН). 00443) Приклад 182: 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ шо
НМ Ян 5-6 о ни Му НІ оМме
С БЕ ЕВ у
От і у;
Е Тетрагідрофуран-3-ілгідразин гідрохлорид
До розчину 3-гідрокситетрагідрофурану (2.8 мл, 34.0 ммоль) в толуолі (40 мл) в атмосфері азоту додавали трифенілфосфін (13.4 г, 51.1 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (9.4 г, 40.9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 60 год. Реакційну суміш концентрували, потім суспендували в Мен (100 мл), після чого додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 68.1 мл, 272.4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Потім до залишку додавали ЕІЮАС, фільтрували і промивали етилацетатом, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (6.7 г, 48.1 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6): 3.91-3.61 (т, 5Н), 2.12-1.86 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1-тетрагідрофуран-3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)- метокси-метилен|пропандинітрил (0.59 ммоль) і тетрагідрофуран-3-ілгідразин гідрохлорид (0.88 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/2 325.0
ІМ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифтор-феніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (159 мг, 0.55 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 472.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідрофуран- /З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифтор-феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (94 мг, 0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (26 мг, 0.05 ммоль, 24 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 490.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.23 хв, т/2 490.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.86 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.15 (т, ЗН), 6.32 (5, 2Н), 4.97-4.90 (т, 1Н), 4.58 (й, 92-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.86 (т, 5Н), 3.81-3.75 (т, 2Н), 2.28-2.18 (т, 2Н).
І00444| Приклад 183: 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-(ЗА)- тетрагідропіран-З-іл|піразол-4-карбоксамід нь - 7 ау
НМ ек ях ни Мне НА 00 ОМе зо У ди
Е (ЗВ)-тетрагідропіран-З-ілІігідразин
До розчину (5)-тетрагідро-2Н-піран-3З-олу (0.46 мл, 4.9 ммоль) в толуолі (9 мл) додавали трифенілфосфін (1.93 г, 7.34 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1.35 г, 5.87 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. в атмосфері азоту впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували і додавали МеОнН (21 мл), а потім розчин хлороводню (4 М в діоксані, 9.8 мл, 39.17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Отриманий залишок потім перекристалізовували з ЕЮАс, очищували на СКО-колонці із застосуванням для елюювання
МНз (7 М розчин в МеОнН) і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (|(ЗНА)-тетрагідропіран-З-іл|ігідразин (0.09 г, 0.77 ммоль, 1695 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв, б): 3.90-3.82 (т, 1Н), 3.71-3.61 (т, 1Н), 3.34-3.22 (т, 1Н), 3.13-3.04 (т, 1Н), 2.65-2.50 (т, 1Н), 1.90-1.77 (т, 1Н), 1.69-1.55 (т, 1Н), 1.51-1.35 (т, 1Н), 1.33-1.20 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((ЗВ)-тетрагідропіран-З3-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (166 мг, 0.63 ммоль) і ((ЗА)-тетрагідропіран-З-ілігідразин (88 мг, 0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (110 мг, 0.32 ммоль, 42 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, 347.0 т/2 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідропіран-з3-іл|піразол-з-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (210 мг, 0.73 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ЗА)- тетрагідропіран-З-іл|піразол-4-карбонітрил (150 мг, 0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, 450.1 т/2 (М-АНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (112 мг, 0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (29 мг, 0.06 ммоль, 25 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.39 хв, 468.1 т/2
ІЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.19 хв, 468.1 т/:2
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.84 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (ад, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (а, 928.1 Гу, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (ай, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.22 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 4.00-3.96 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.76 (т, 1Н), 3.67- 3.60 (т, 1Н), 1.99-1.87 (т, 1Н), 1.87-1.74 (т, 2Н), 1.74-1.61 (т, 1Н).
Ї00445| Приклад 184: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-4-карбоксамід ж Є;
Раби м НД и
Н хо и р Раш ш: .ЧЩ
І й рей о Е м-((2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл- етиліден)аміно|бензамід
Суміш магнію (1.2 г, 45.4 ммоль) і йоду (23 мг, 0.09 ммоль) в ТГФф (7 мл) нагрівали до 60 20.
Після активації суміш охолоджували до КТ і додавали по краплях розчин 4-бромтетрагідро-2Н- пірану (1.02 мл, 9.09 ммоль) в ТГФ (2 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., а потім охолоджували до к.т. Потім отриманий раніше реагент додавали до розчину М-метокси-М-метилтрифторацетаміду (0.82 мл, 6.82 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0 20.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., гасили насиченим водним розчином
МНАСІ ї розділяли діетиловим ефіром. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром й ЕБО.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли ЕБО при зниженому тиску, в результаті чого одержували розчин в ТГФ 2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран- 4-іл-етанону (розрахований кількісний вихід). Відповідно до загальної процедури 5, отриманий раніше розчин бензгідразиду та 2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етанону (0.15 мл, 9.09 ммоль) давав, після 48 год. і додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10095 ЕТОАс в гептані, М-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-іл-етиліден)аміно|бензамід (300 мг, 1.00 ммоль, 1195 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 301.0 (М-АНІ"
М'-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури (Т, /М-К(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл- етиліден)аміно|бензамід (403 мг, 1.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (168 мг, 0.56 ммоль, 41 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 303.0 (МАНІ (2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до процедури Ш, М'-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)бензогідразид (168 мг, 0.56 ммоль) давав, після 48 год. зазначену в заголовку сполуку (85 мг, 0.36 ммоль, 65 Фо вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.72- 3.61 (т, 1Н), 3.35-3.22 (т, 2Н), 2.07-1.95 (т, 1Н), 1.67-1.52 (т, ЗН), 1.50-1.36 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|іпропандинітрил (80 мг, 0.30 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл- етил)гідразин гідрохлорид (85 мг, 0.36 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (146 мг, 0.34 ммоль, розрахований кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл) 1.93 хв, т/2 428.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-3- іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.30 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (193 мг, 0.67 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (160 мг, 0.30 ммоль, кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 532.2 МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-іл-етил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (160 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-6 95 МеОнН в ДХМ і подальшого очищення мас-направленою напівпрепаративною
ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 550.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.61 хв, т/2 550.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.83 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (т, 4Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.71 (рег 5, 2Н), 5.06-4.98 (т, 1Н), 4.55 (й, 9-61 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.89--3.77 (т, 2Н), 3.37-3.22 (т, 2Н), 2.68-2.42 (т, 1Н), 1.81-1.17 (т, 1Н), 1.54-1.43 (т, 1Н), 1.34-1.21 (т, 1Н), 1.10-1.01 (т, 1Н). (00446) Приклад 185: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(4-(2-гідрокси-1-((2- метоксибензоїл)аміно|етил|-3-метил-феніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ
? ко НО ! ден ее Ка; ни М-во оМе
С й баня 2-бром-1-(4-бром-2-метил-феніл)етанон
До розчину 1-(4-бром-2-метилфеніл)етанону (2.0 г, 9.39 ммоль) в МесСМ (40 мл) додавали М- бромсукцинімід (1.7 г, 9.57 ммоль) і п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (1.8 г, 9.39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 18 год., концентрували і після процедури виділення отримували зазначену в заголовку сполуку (9.39 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 292.8 (М-АНІ" 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-гідроксі-етанон
До розчину 2-бром-1-(4-бром-2-метил-феніл)етанону (9.4 ммоль) в МеонН (30 мл) додавали гідрат форміату цезію (28.2 ммоль) та перемішували розчин при 80 "б впродовж 4 год. Після процедури виділення одержували зазначену в заголовку сполуку (10.3 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 230.8 |ІМ--2|" 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етанон
До розчину 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-гідроксі-етанону (2.15 г, 9.39 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали імідазол (959 мг, 14.1 ммоль). Розчин охолоджували до 0 2С, після чого по краплях додавали трет-бутил-хлордиметилсилан (2.00 мл, 14.1 ммоль) в ДХМ (10 мл). Потім розчин перемішували при 0 б впродовж 30 хв, потім перемішували при кт. впродовж 18 год.
Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (2.22 г, 6.47 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.43 хв, т/2 345.0 |М2Г" 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етанол
Борогідрид натрію (32.3 ммоль) додавали до розчину 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(грет- бутил(диметил)силіл|оксі-етанону (6.47 ммоль) в МеоОН (20 мл) при 0 б. Реакційну суміш перемішували при 0 б впродовж 1 год., потім перемішували при к.т. впродовж 3.5 год.
Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (6.26 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ», б): 7.40-7.38 (т, 1Н), 7.33-7.36 (т, 1Н), 7.28-7.29 (т, 1Н), 4.89-4.95 (т, 1Н), 3.75-3.68 (т, 1Н), 3.50-3.40 (т, 1Н), 2.33-2.27 (т, ЗН), 0.92 (5, 9Н), 0.07 (в, 6Н). 2-(1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
Фталімід (1.06 г, 7.20 ммоль) і трифенілфосфін (1.89 г, 7.20 ммоль) додавали до 1-(4-бром- 2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіл|оксі-етанолу (2.16 г, 6.26 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 26. В реакційну суміш додавали по краплях розчин діізопропілазодикарбоксилат (1.4 мл, 7.20 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "б впродовж 30 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 6б год. Виділення й очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-20 95 ЕІЮАс в гептані давали 2-І1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силілі|оксі-етиліізоїндолін-1ї,З-діон (1.55. г, 3.26 ммоль, 5295 вихід) у вигляді жовтого масла та 2-(2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,3-діон (901 мг, 1.90 ммоль, 30 95 вихід) у формі білої твердої речовини. 2-(1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням', кислотні умови, короткий цикл): 2.50 хв, Іт/2 476.0 Маг 2-(2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.48 хв, т/2 476.1 (Ма2Г 2-(1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
Гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 0.26 мл, 5.27 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(|1- (4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(ідиметил)силілі|оксі-етиліізоіїндолін-1,З3-діону (500 мг, 1.05 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та після очищення на сильному катіонообміннику із застосуванням для елюювання 1 М МНз в МеОН одержували зазначену в заголовку сполуку (243 мг, 0.70 ммоль, 67 95 вихід). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 7.43 (й, 9-81 Гу, 1Н), 7.31-7.36 (т, 2Н), 4.11 (аа, У-6.9, 5.6 Гц, 1Н), 3.44-3.56 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 0.81 (5, 9Н), -0.05 (5, ЗН), -0.06 (в, ЗН).
М-П1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етил|-2-метокси-бензамід
До розчину 1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(диметил)силіл|оксі-етанаміну (0.710 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін (2.12 ммоль). До реакційної суміші додавали 2-метоксибензоїлхлорид (0.78 ммоль) при 0 б. Реакційну суміш перемішували при 0 20 впродовж 20 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 66 год. і гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.44 хв, т/2 480.1
ІМ2Г"
М-(2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл|етил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури В, М-(1-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет- бутил(ідиметил)силілі|оксі-етил|-2-метокси-бензамід (183 мг, 0.38 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (146 мг, 0.28 ммоль, 73 95 вихід).
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.51 хв, т/2 526.3
ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-(4-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3З-метил- феніл|-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-І(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-(2-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|єтил|-2-метокси-бензамід (150 мг, 0.29 ммоль) й 5-аміно-3-бром-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід (74 мг, 0.27 ммоль) давали, після подальшого очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, т/2 592.3 М-АНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-(2-гідрокси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-З-метил- феніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин фториду тетрабутиламонію (1 М в ТГФ, 84 мкл, 0.291 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-3-(4-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метил-феніл|-1-циклопентил-піразол-4-карбоксаміду (0.27 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) при 0 20.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж З год., потім розділяли між ДХМ їі водою.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-595 МеОН в ДХМ, а потім мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ давало зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 478.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, т/2 478.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.69 (а, 9У-7.6 Гу, 1Н), 7.73 (ад, У-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.4А6 (т, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.18 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 5.32-5.23 (т, 1Н), 5.03 (І, 9У-5.5 Гц, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.71-3.58 (т, 2Н), 2.45 (5,
ЗН), 2.01-1.84 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н).
І00447| Приклад 186: 5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ но
НМ ин
КЕ рання М Бей нМ- ОМмМе
НМ а й ху й Трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксо-піперидин- 1- карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (1.19 г, 5.44 ммоль) додавали до розчину 1-бензил-3,3- дифторпіперидин-4-ону (995 мг, 4.42 ммоль) в ЕН (60 мл) в атмосфері азоту. Додавали гідроксид паладію (Ра 20 95 на вугіллі, 148 мг, 1.05 ммоль), відкачували з системи повітря та продували воднем декілька разів. Суміш перемішували при к.т. впродовж 20 год. в атмосфері водню. Залишок водню видаляли, фільтрували суміш за допомогою целіту? та промивали етанолом (ЕН). Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (810 мг, 3.44 ммоль, 78 95 вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 3.66-3.52 (т, 2Н), 3.39- 3.33 (т, 2Н), 1.69-1.64 (т, 2Н), 1.38 (5, 9Н)
Трет-бутил-4-(бензоїлгідразоно)-3,3-дифтор-піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури 5, трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксо-піперидин-1- карбоксилат (650 мг, 2.76 ммоль) в толуолі (2 мл) та бензгідразид (300 мг, 2.20 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.00 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 354.1 МАНІ"
Трет-бутил-4-(2-бензоїлгідразино)-3,3-дифтор-піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури Т, трет-бутил 4-(бензоїлгідразоно)-3,3-дифтор- піперидин-1-карбоксилат (250 мг, 0.71 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (265 мг, 0.75 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 356.1 (М-АНІ" (3,3-дифтор-4-піперидил)гідразину дигідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, трет-бутил 4-(2-бензоїлгідразино)-3,3-дифтор- піперидин-1-карбоксилат (0.73 ммоль) давав, після промивання гарячим ЕїОАс, зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 5.97 (т, 1Н), 3.68-3.45 (т, ЗН), 3.23-3.17 (т, 1Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 2.27-2.20 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (160 мг, 0.61 ммоль) і (3,3-дифтор-4-піперидил)гідразину дигідрохлорид (170 мг, 0.76 ммоль) перемішували впродовж 2 год. при 85 "0. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.33 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді червоної твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/2 383.9 |М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-дифтор-4- піперидил)піразол-4-карбонітрил (121 мг, 0.32 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (158 мг, 0.55 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (99 мг, 0.20 ммоль, 65 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/2 485.1 (М-ААНІ"
Б5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-дифтор-4- піперидил)піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (89 мг, 0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (64 мг, 0.13 ммоль, 69 95 вихід) у формі світло- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.16 хв, т/2 503.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 2.54 хв, т/2 503.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.84 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (ад, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (ад, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.86-4.75 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.30-3.21 (т, 1Н), 3.14-3.11 (т, 1Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.69-2.64 (т, 1Н), 2.43-2.36 (т, 1Н), 1.95-1.89 (т, 1Н). зо 00448) Приклад 187: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(4-(1-гідрокси-2-((2- метоксибензоїл)аміно|етил|-3-метил-феніл|піразол-4-карбоксамід млн
Мет, длллллу А
Щ М М рих рн
МАТ
НМ 7 А Ух МН наб? за
ТА бо дн оМе жи 2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксі-етанамін
Гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 0.26 мл, 5.27 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(2- (4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(ідиметил)силілі|оксі-етиліізоіїндолін-1,З3-діону (500 мг, 1.05 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., охолоджували до к.т., фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (324 мг, 0.94 ммоль, 89 95 вихід). "Н-'ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6): 7.39-7.33 (т, 2Н), 7.28 (0, 9-8.3 Гц, 1Н), 4.73 (ай, 9У-7.5, 3.9 Гу, 1Н), 2.59 (ад, 9У-13.0, 3.9 Гц, 1Н), 2.51-2.40 (т, 1Н), 2.28 (5, ЗН), 0.84 (в, 9Н), 0.04 (в, ЗН), -0.13 (5, ЗН).
М-(2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етил|-2-метокси-бензамід
До розчину 2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етанаміну (324 мг, 0.94 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (0.5 мл, 2.82 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, після чого додавали 2-метоксибензоїлхлорид (0.15 мл, 1.04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, потім перемішували при кт. впродовж 66 год. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.61 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.47 хв, т/2 480.1
ІМ2Г
М-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл|етил|-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури В, М-(2-(4-бром-2-метил-феніл)-2-(трет- бутил(ідиметил)силіл|оксі-етил|-2-метокси-бензамід (293 мг, 0.61 ммоль) давав, після очищення,
зазначену в заголовку сполуку (286 мг, 00.54 ммоль, 8959565 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.51 хв, т/2 526.3 (М-АНІ"
Б-аміно-3-І4-(/1-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-((2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3З-метил- феніл|-1-циклопентил-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-І(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|єтил|-2-метокси-бензамід (0.54 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.43 ммоль, 77 9о вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.24 хв, т/2 592.3 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-П1-гідрокси-2-К(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-З-метил- феніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин тетрабутиламонію фториду (1 М в ТГФ, 0.14 мл, 0.480 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-3-І(4-П1-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-((2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метил-феніл|-1-циклопентил-піразол-4-карбоксаміду (256 мг, 0.43 ммоль) в ТГФф (2 мл) при 0 20.
Реакційну суміш перемішували впродовж З год., а потім давали їй нагрітися до КТ і розділяли між ДХМ і водою. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (103 мг, 0.22 ммоль, 50 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 478.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, т/2 478.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.34 (їі, 9-5.7 Гц, 1Н), 7.86 (ай, 9У-7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.57 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.31 (9, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.05 (її, У-7.3 Гу, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 5.55 (й, 9-4.3 Гц, 1Н), 5.03-4.96 (т, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 3.69-3.60 (т, 1Н), 3.31-3.23 (т, 1Н), 2.38 (5, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.64-1.52 (т, 2Н). 00449) Приклад 188: 5-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Но хо хи З НИ ся АХ пот М сш ТУ о боби М Не оме і нні ре
Е М-(2,2,2-трифторетиліденаміно|бензамід
До розчину 2,2,2-трифтор-1-метоксі-етанолу (0.74 мл, 7.69 ммоль) в ЕЮН (26 мл) додавали бензгідразид (1.26 г, 9.23 ммоль) і молекулярні сита. Реакційну суміш нагрівали до 80 0 впродовж 16 год. Фільтрація через шар целіту? й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (1.16 г, 5.35 ммоль, 7095 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.39 хв, т/2 216.9 (М-ААНІ"
М'-«1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид
До розчину М-(2,2,2-трифторетиліденаміно|бензаміду (2.31 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0" додавали розчин циклопропілмагнію броміду (0.5 М в ТГФ, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Додавали додаткову кількість циклопропілмагнію броміду (0.5 М в ТГФ, 10 мл) і перемішували реакційну суміш впродовж ще 5 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ й екстрагували етилацетатом. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (508 мг, 1.97 ммоль, 85 95 вихід) у вигляді жовтого масла. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 5.17 хв, т/2 259.2 |ІМАНІГ (1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид
До розчину хлороводневої кислоти (12 М У воді, 5.0 мл, 60 ммоль) додавали М'-(1- циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (507 мг, 1.96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 16 год. Летучі речовини видаляли при зниженому тиску та розводили залишок в ЕМОАс. Тверду речовину фільтрували і промивали етилацетатом, в результаті чого одержували неочищений /(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид (149 мг, 0.78 ммоль, 40 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІі», б): 3.09-3.02 (т, 1Н), 0.94-0.85 (т, 1Н), 0.71-0.59 (т, ЗН), 0.47-0.40 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної модифікованої процедури Н при клт., 2-(4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і (1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид (0.78 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 386.9 |Ма2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)піразол-З-ілІфеніл|метилі|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропіл-2,2,2- трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.13 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (83 мг, 0.29 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 0.08 ммоль, 63 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 5.79 хв, т/2 488.1 (ІМ-АНІ"
Б5-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (40 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 2095 МеоОН в ДХМ, б5-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-(І(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (31 мг, 0.06 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 528.2 |М-Ма|" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.76 хв, т/2 506.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.83 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.42 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.18 (ай, 9У-9.2, 4.2 Гу, 1Н), 6.57 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.52-4.46 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 1.70-1.60 (т, 1Н), 0.86-0.76 (т, 1Н), 0.62-0.52 (т, 2Н), 0.41-0.32 (т, 1Н).
Ї00450| Приклад 189: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1,1-диметил-етил)піразол-4-карбоксамід
МеМ сно
НМ. п- о У й о- й- а -Щк М Я ни оМе
Ка ї р
Е М-(ізопропіліденаміно)бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, безводний ацетон (0.19 мл, 2.58 ммоль) давав, без подальшого очищення, М-(ізопропіліденаміно)бензамід (450 мг, 2.55 ммоль, 9995 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.06 хв, т/2 177.0 зо ІМ-АНІ"
М'-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметил-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-(ізопропіліденаміно)бензамід (450 мг, 2.55 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕОАс в гептані, М'Я(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)бензогідразид (277 мг, 1.12 ммоль, 44 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 247.0 (М-АНІ" (2,2,2-Трифтор-1,1-диметил-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)бензогідразид (1.12 ммоль) давав, без подальшого очищення, (2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)гідразину гідрохлорид (1.43 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, МеОО-д», 6): 1.42 (в, 6Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури НН, (2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)гідразину гідрохлорид (200 мг, 1.12 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|Іпропандинітрил (295 мг, 1112 ммоль) давали неочищений 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил- етил)піразол-4-карбонітрил (316 мг, 0.85 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/72 375.0 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1- диметил-етил)піразол-4-карбонітрил (216 мг, 0.58 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (833 мг, 2.88 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (250 мг, 0.52 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж«, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/72 476.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил- етил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (250 мг, 0.53 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 100 95 Ес в гептані, а потім картриджу ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання МеОн, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль, 53 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/2 494.1 (МАНІ УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.85 хв, т/2 494.2 |ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.85 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (ад, У-9.3, 3.4 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.51 (Бг 5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.88 (5, 6Н).
ЇО0451| Приклад 190: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
НОМ. ві ру
Гн
АЮ дк й, ра М, -ом о НМ- ОоМе
Ор я» --й
ОО ра й у я у
КЕ М-(тетрагідропіран-4-іліденаміно)бензамід
Бензгідразид (633 мг, 4.65 ммоль) додавали до розчину тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0.4 мл, 4.65 ммоль) в МеОН (9 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (920 мг, 4.22 ммоль, 91 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання к, кислотні умови, короткий цикл): 1.05 хв, т/2 218.9 МАНІ"
М'-(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-ілІ|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури М в ДХМ (9 мл), М-(тетрагідропіран-4- іліденаміно)бензамід (250 мг, 1.15 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (329 мг, 1.14 ммоль, кільк-)» у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 289.0 (М.-АНІ" (4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-ілІгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури У, М'-(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|бГензогідразид (329 мг, 1.14 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (252 мг, 1.14 ммоль, приблизний кількісний вихід) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов, б): 3.77-3.68 (т, 2Н), 3.66-3.55 (т, 2Н), 1.87-1.72 (т, 4Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-(трифторметил)утетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 8070, |4-(трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|)гідразин гідрохлорид (252 мг, 1.14 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|Іпропандинітрил (250 мг, 0.95 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (122 мг, 0.29 ммоль, 3195 вихід) у вигляді білувато-твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 415.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-3-ілІфеніл|метил/|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-І(4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.12 ммоль) і трифтор-|(5- фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метилІборануїд калію (52 мг, 0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (62 мг, 0.12 ммоль) у вигляді білуватого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 518.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліфенілі-1-(4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (62 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення обернено-фазовою колонковою хроматографією із застосуванням для елюювання 0-4595 МесСмМ у воді з 0.195 добавки мурашиної кислоти і колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-7 55 мМеон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 0.01 ммоль, 8 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/2 536.2
ЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.72 хв, т/2 536.2
ІМАНГ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.85 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (ад, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.49-7.А41 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.57 (5, 2Н), 4.55 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 3.95- 3.86 (т, 5Н), 3.32-3.24 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.07-1.95 (т, 2Н)
І00452| Приклад 191: 5-аміно-1-(3,3-дифтор-1-метил-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М шо
Нам х. - шин
К-т о
ИМЯ оМе і | - й «М що Я У
Е Б5-аміно-1-(3,3-дифтор-1-метил-4-піперидил)-3-|4-
І(Ко-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Б5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (36 мг, 0.07 ммоль) і карбонат цезію (47 мг, 0.14 ммоль) суспендували в ДМФА (2 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали по краплях розчин йодометану (0.9 М в ДМФА, 0.1 мл, 0.09 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 54 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.18 хв, т/72 517.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, довгий цикл): 2.56 хв, ітп/2 517.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (а9, 9-9.2, 3.4 Гц, 1Н), 7.47-7.А41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.44 (5, 2Н), 4.74-4.63 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.17-3.10 (т, 1Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.47-2.38 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 2.22-2.16 (т, 1Н), 1.94-1.88 (т, 1Н). 00453) Приклад 192: 5-аміно-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ.
НМ :ч й ХА г ра ри о сом Я нНщ о оме 1 Мк у р уни
Е М-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етанон (5.55 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.11 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/72 299.0 МАНІ"
М'-«1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури т, М-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етиліден)аміно|Їбензамід (1.11 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.64 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/2 301.0 (МАНІ. (1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (0.64 ммоль) давав, без подальшого очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 5.97 (5, 1Н), 1.79-1.66 (т, 5Н), 1.65-1.57 (т, 1Н), 1.37-1.04 (т, 5Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.42 ммоль) і (1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид (0.42 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у вигляді помаранчевого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, т/2 429.0 |Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-З-ілІфеніл|метилі|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил борануїд калію (365 мг, 1.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етил)піразол-4-карбонітрил (180 мг, 0.42 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (223 мг, 0.42 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, Іт/27 530.2 МАНІ"
Б5-аміно-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (223 мг, 0.42 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (72 мг, 0.13 ммоль, 31 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/2 548.3
ЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.33 хв, т/2 548.3
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.83 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.47-7.40 (т, 4Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (аа, 9-9.1, 4.4 Гц, 1Н), 6.69 (рг 5, 2Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.54 (й, 9-62 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.39-2.25 (т, 1Н), 1.93-1.85 (т, 1Н), 1.79-1.71 (т, 1Н), 1.66-1.56 (т, 2Н), 1.36-1.11 (т, 5Н), 1.04-0.93 (т, 1Н). 00454) Приклад 193: 5-аміно-1-П1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Но чик М в М Я но оме
І, я
ОН дя
Е Етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно)-4,4- дифтор-бутаноат
Відповідно до загальної процедури Е при 60 "С, трет-бутилкарбазат (505 мг, 3.82 ммоль) й етил-4,4-дифтор-3-оксобутаноат (0.5 мл, 3.82 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (983 мг, 3.51 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 279.0 (М-НІ
Трет-бутил-М-((1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|аміно)їкарбамат
До розчину етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно)-4,4-дифтор-бутаноату (200 мг, 0.71 ммоль) в ТГФ (1.4 мл) додавали комплекс боран - тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 3.6 мл, 3.60 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при к.т., потім обережно додавали МеОН (3.6 мл), після чого обережно концентрували суміш, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (171 мг, 0.71 ммоль) у вигляді коричневого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням'", кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/2 239.1 |М-НГІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-11-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|піразол-4-карбонітрил
Розчин хлороводню (4 М в діоксані, 1.78 мл, 7.14 ммоль) додавали до трет-бутил-М-|(1- (дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|Ііаміноїкарбамату (171 мг, 0.71 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год. при к.т., суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕЮН) (22 МЛ), після чого додавали 2-К4-бромфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (150 мг, 0.57 ммоль), а потім триеєтиламін (0.2 мл, 1.43 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 30 хв, охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (143 мг, 0.39 ммоль, 68 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/72 373.0 |Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|піразол-З-ілІфеніл|метилі|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-П1-(дифторметил)-3- гідрокси-пропіл|піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.13 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (58 мг, 0.20 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, іт/72 474.2 МАНІ"
Б-аміно-1-1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|-3-(4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-/1-(дифторметил)-3-гідрокси- пропіл|піразол-З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (46 мг, 0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.05 ммоль, 47 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, т/2 492.2
ЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.14 хв, т/2 492.2
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.49-7.39 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 6.25 (1, 9-55.5, 4.9 Гц, 1Н), 4.84-4.66 (т, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.48-3.36 (т, 1Н), 3.28-3.15 (т, 1Н), 2.28- 2.13 (т, 1Н), 2.06-1.87 (т, 1Н)
ЇО0455| Приклад 194: 5-аміно-1-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|-3-І(4-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
ММ шо
НЯ м. ві пп
Г--и- о
Бас. ИМЯ нн о оме
У- ри й м й
Е М-(2,2-диметилпропіліденаміно)бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, бензгідразид (300 мг, 2.20 ммоль) і півальдегід (0.40 мл, 3.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (407 мг, 1.99 ммоль, 90 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 205.0 (МАНІ
М-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-(2,2-диметилпропіліденаміно)бензамід (407 мг, 1.99 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (492 мг, 1.79 ммоль, 90 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 275.0 МАНІ" (2,2-диметил-1-(«трифторметил)пропілігідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури М, М'-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|бензогідразид (492 мг, 1.79 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (371 мг, 1.79 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 6.09-5.98 (т, 1Н), 1.04 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і (2,2-диметил-1-(трифторметил)пропілігідразин гідрохлорид (118 мг, 0.57 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (152 мг, 0.38 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.16 хв, т/72 403.0 |М--21-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-З3-іл|феніл|метил/|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (168 мг, 0.42 ммоль) їі трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (243 мг, 0.84 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (208 мг, 0.41 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж«, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/72 504.1 МАНІ"
Б5-аміно-1-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|-3-(4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (208 мг, 0.41 ммоль) давав, після очищення, (54 мг, 0.09 ммоль, 22 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 522.2 |МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.19 хв, т/2 522.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (ай, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.5-7.4 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 6.76 (5, 2Н), 5.03-4.94 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-61 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.11 (в, 9Н).
(00456) Приклад 195: Б5-аміно-1-етил-3-І(4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НОМ. шо -М й ней оМе и
Зоя
Е Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-етил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (263 мг, 1.0 ммоль) й етилгідразину оксалат (150 мг, 1.0 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (210 мг, 0.7 ммоль, 7295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 292.9 |Ма21|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-етил-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-етил-піразол-4-карбонітрил (0.21 г, 0.72 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліборануїд калію (1.04 г, 3.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 г, 0.71 ммоль, 99 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, ітт/72 394.2 МАНІ:
Б-аміно-1-етил-3-І4-((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-етил-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (207 мг, 0.53 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90
ЕТАс в гептані, з подальшим очищенням на картриджі ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання Меон, зазначену в заголовку сполуку (96 мг, 0.23 ммоль, 44 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, т/2 412.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.04 хв, т/2 412.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (1, 9У-6.3 Гу, 1Н), 7.52 (ад, 2-9.0, 3.2 Гц, 1Н), 7.46 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-59.2, 4.2 Гц, 1Н), 6.32 (біг 5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.95 (д, 927.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.26 (І, 97.1 Гу, ЗН).
Ї00457| Приклад 196: 5-аміно-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід ном З і Ялту, гас ка е-Я не оме и АХ
З іч кош ей
Е М-(Іциклопентилметиленаміно|бензамід
До розчину бензгідразиду (300 мг, 2.20 ммоль) в толуолі (4.40 мл) додавали циклопентану карбальдегід (0.25 мл, 3.31 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 16 год., охолоджували до кт. і вливали у воду (20 мл). Після процедури виділення одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (420 мг, 1.94 ммоль, 88 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 217.0 МАНІ"
М'«1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-(циклопентилметиленаміно|бензамід (420 мг, 1.94 ммоль) і триметил(трифторметил)силан (0.57 мл, 3.88 ммоль) давали М'-(1-циклопентил-2,2,2- трифтор-етил)бензогідразид (556 мг, 1.94 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 287.0 (МАНІ (1-Циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (1.94 ммоль) давав (1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид (1.83 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, б): 3.81-3.69 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 1Н), 1.85-1.70 (т, 2Н), 1.64-1.57 (т, 2Н), 1.52-1.40 (т, 4Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метокси-метилен|пропандинітрил (0.70 ммоль) і (1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид (0.84 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтого масла. НВЕРХ (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.91 хв, т/2 415.0 |М--2|-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-З3-іл|Іфеніл|метилі|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (108 мг, 0.37 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1- циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил (91 мг, 0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (112 мг, 0.22 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 5.58 хв, т/7 516.1 (МАНІ
Б-аміно-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопентил-2,2,2- трифтор-етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (112 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.03 ммоль, 15 95) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 534.2
ЇМАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.17 хв, т/2 534.2
ІМ-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, б): 8.84 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.48- 7.39 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, У-9.1, 4.3 Гу, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 5.05-4.93 (т, 1Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.79-2.69 (т, 1Н), 1.94-1.81 (т, 1Н), 1.80-1.32 (т, 6Н), 1.22-1.08 (т, 1Нн)
ЇО00458| Приклад 197: 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-З-іл)-3-І4-((5Б-фтор-2- метокси-бензоїл)іаміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
НМ са
НМ. й Му,
М т У
Е 4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-ол
Суміш 4,4-дифторпіролідин-З-олу (300 мг, 2.44 ммоль), ацетону (0.27 мл, 3.66 ммоль) та кристалічної оцтової кислоти (0.21 мл, 3.66 ммоль) в ТГФ (9.8 мл) перемішували впродовж 30 хв при кт. Потім додавали діацетоксі(ацетил)борануїд натрію (716 мг, 3.66 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж З год. при к.т. Реакційну суміш розводили насиченим розчином бікарбонату натрію та після процедури виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (178 мг, 1.08 ммоль, 44 95 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ», 6):4.25-4.18 (т, 1Н), 3.10-3.00 (т, ЗН), 2.70-2.65 (т, 1Н), 2.59-2.49 (т, 1Н), 1.05 (а, 2-6.4
Гу, ЗН), 1.04 (а, 9-6.4 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-іл)/піразол-4-карбонітрил
Розчин 4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-ол (178 мг, 1.08 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл) охолоджували до -20"С і продували азотом. Впродовж 40 хв додавали трифторметансульфоновий ангідрид (1 М в ДХМ, 2.69 мл, 2.69 ммоль), а потім гасили суміш водою. Після виділення одержували неочищений (4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-З-іл) трифторметансульфонат (31.08 ммоль) у вигляді червоного масла. Відповідно до загальної процедури М, неочищена сполука й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил (1.06 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді блідо- жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/7 412.0 |Мз2Гг
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-іл)піразол-З3-іл|феніл|метилі|-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (155 мг, 0.54 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-іл)піразол-4-карбонітрил (129 мг, 0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (88 мг, 0.17 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/7 511.2 (М-НГ
Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-ізопропіл-піролідин-3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-ізопропіл- піролідин-З3-іл)піразол-З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (88 мг, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (35 мг, 0.07 ммоль, 38 95) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, т/2 531.3 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.83 хв, т/2 531.4 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав, 5): 8.86 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.33 (т, 1Н), 7.19 (аа, 959.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 5.21-5.14 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.26-3.17 (т, 2Н), 2.98-2.89 (т, 1Н), 2.62-2.57 (т, 1Н), 2.53-2.40 (т, 1Н), 1.06-1.03 (т, 6Н)
Ї00459| Приклад 198: 5-аміно-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-З3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Пак ео в ее пн м коли ДА ЧО ж
Я ТМ - НЕ ОоМе с у- щ- Ох ше ре
Е 1-Етил-4,4-дифтор-піролідин-3-ол
Суміш дигідрохлориду 4,4-дифторпіролідин-3-олу (1.02 ммоль), ацетальдегіду (1.53 ммоль), кристалічної оцтової кислоти (1.53 ммоль) в ТГФ (6.5 мл) перемішували впродовж 1 год. при к.т.
Потім додавали діацетоксі(ацетил)борануїд натрію (1.53 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж З год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (94 мг, 0.62 ммоль, 61 95 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 4.25-4.18 (т, 1Н), 3.07- 2.91 (т, ЗН), 2.64-2.60 (т, 1Н), 2.53 (д, У-7.2 Гц, 2Н), 1.10 (її, 9-7.2 Гц, ЗН) (1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3-іл)у трифторметансульфонат
Розчин 1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3-олу (94 мг, 0.62 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл), охолоджували до -20 76 і продували азотом. Потім додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1 М в ДХМ, 1.55 мл, 1.55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 40 хв при тій самій температурі. Виділення давало неочищену зазначену в заголовку сполуку (94 мг, 0.33 ммоль, 53 95 вихід) у вигляді червоного масла. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ», б): 5.08-5.03 (т, 1Н), 3.25-3.21 (т, 1Н), 3.10-3.04 (т, 1Н), 2.98-2.87 (т, 1Н), 2.83-2.78 (т, 1Н), 2.52 (9, У9-7.2 Гц, 2Н), 1.04 (І, У-7.2 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3-іл)/піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, (1-етил-4,4-дифтор-піролідин-З-іл) трифторметансульфонат (93 мг, 0.33 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (72 мг, 0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.15 ммоль, 55 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/72 398.0 |М--21-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3-іл)піразол-3з-іл|феніл|метил|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|((5-фтор-2-метокси-бензоїл)аміно|метил борануїд калію (74 мг, 0.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3- іл)упіразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.15 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (30 мг, 0.06 ммоль, 39 95 вихід) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, 497.2 т/7 |ІМ-НІ
Б5-аміно-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-етил-4,4-дифтор-піролідин-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (29 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 0.01 ммоль, 16 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, т/2 517.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.74 хв, т/2 517.2 |МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.86 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.33 (т, 1Н), 7.19 (ай, 9.1, 4.2 Гц, 1Н), 6.60 (5, 2Н), 5.22-5.15 (т, 1Н), 4.55
(а, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.30-3.15 (т, 2Н), 2.91-2.77 (т, 1Н), 2.69-2.36 (т, ЗН), 1.05 (І, 9-7.2
Гц, ЗН). 00460) Приклад 199: 5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-З3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід я ном зе ЩІ или,
БЕ ГПУ о ї "МИЩЯ хх ще х лу
М мо Я ні-4 0 оме
К 4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-ол
Параформальдегід (64 мг, 1.33 ммоль) і гідроксид натрію (53 мг, 1.33 ммоль) суспендували в
ТГФ (12 мл) і перемішували впродовж 20 хв. Потім додавали 4,4-дифторпіролідин-3-олу дигідрохлорид (520 мг, 2.65 ммоль), мурашину кислоту (0.25 мл, 6.63 ммоль) та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували до 0 с, розводили гідроксидом натрію (Маон) (10 н., 1 мл) й екстрагували діетиловим ефіром (П2).
Об'єднані органічні шари сушили із застосуванням гідрофобного спеченого фільтра та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 4,4-дифтор-1-метил- піролідин-3-ол (269 мг, 1.96 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ», 6): 4.27-4.17 (т, 1Н), 3.05-3.01 (т, 1Н), 3.00-2.91 (т, 2Н), 2.63-2.59 (т, 1Н), 2.38 (5,
Ж ЗН). (44-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл) трифторметансульфонат 4.4-дифтор-1-метил-піролідин-3-ол (268 мг, 1.95 ммоль) розчиняли у безводному ДХМ (20 мл) в тригорлій колбі. Розчин охолоджували до -20 "С і продували азотом (І 3). Повільно додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1 М в ДХМ, 4.87 мл, 4.87 ммоль). Суміш перемішували при -20- -107С впродовж 40 хв. Процедура виділення давала зазначену в заголовку сполуку (429 мг, 1.60 ммоль, 8195 вихід) у вигляді червоного масла, яку використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, б): 5.07-5.02 (т, 1Н), 3.19-3.15 (т, 1Н), 3.03-2.88 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 1Н), 2.34 (5, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, (4,4-дифтор-1-метил-піролідин-З-іл) трифторметансульфонат (235 мг, 0.87 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (276 мг, 1.05 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (177 мг, 0.46 ммоль, 5395 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/2 383.8 (М-АНІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)піразол-З3-ілІфеніл|метилі/-5- фтор-2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (228 мг, 0.79 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифтор-1-метил-піролідин-З-ілупіразол-4-карбонітрил (177 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 485.2 (М.-АНІ"
Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метил-піролідин-3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-метил- піролідин-З3-іл)піразол-З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (31 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (б мг, 0.01 ммоль, 1995 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.23 хв, т/2 503.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 2.70 хв, т/72 503.2 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ЮОМ5О, ав, б): 8.84 (1, У-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.58 (рег 5, 2Н), 5.21-5.17 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.34-3.15 (т, 2Н), 2.91-2.73 (т, 1Н), 2.61-2.42 (т, 1Н), 2.36 (5, ЗН)
І00461| Приклад 200: 5-аміно-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ но
НМ я шт, Ом днем н- Но оМе о | б-
Е чи и
Е 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифтортетрагідрофуран-З3-іл)піразол-4-карбонітрил
До розчину 4,4-дифтортетрагідрофуран-3-олу (215 мг, 1.73 ммоль) та піридину (0.70 мл, 8.66 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл), при -157С в атмосфері азоту, додавали по краплях розчин ангідриду трифторметансульфонової кислоти в ДХМ (1 М, 4.30 мл, 4.30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі в діапазоні від -15 до -5 "С впродовж 60 хв, гасили водою.
Процедура виділення давала 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил. Неочищений матеріал (90 мг, 0.34 ммоль) і карбонат цезію (223 мг, 0.68 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагрівали до 90 "С впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (63 мг, 0.14 ммоль, 40 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/72 369.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-з-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор- 2-метокси-бензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифтортетрагідрофуран-З3-іл)/піразол-4-карбонітрил (63 мг, 0.17 ммоль) і трифтор-((5-фтор-2- метокси-бензоїл)аміно|метил|борануїд калію (94 мг, 0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.12 ммоль, 68 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, пт/2 471.1 (МАНІ
Б5-аміно-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-3-іл)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метокси-бензамід (62 мг, 0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.05 ммоль, 39 95 вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 490.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, т/2 490.2 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (1, 9У-6.1 Гу, 1Н), 7.52 (ад, 2-9.2, 3.4 Гц, 1Н), 7.48-7.42 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (ай, 9У-9.2, 4.3 Гу, 1Н), 6.60 (ріг 5, 2Н), 5.37-5.30 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.47-4.А1 (т, 2Н), 4.16-4.10 (т, 1Н), 4.05-3.96 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН). 004621 Приклад 201: Афінність зв'язування ВТКУТ
Афінність зв'язування (ВТК дикого типу) ВТКУТ кожної досліджуваної сполуки визначали з використанням методики ТВ8-ЕВЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 2.5 НМ рекомбінантної кінази ВТК", різні концентрації інгібітора, 2 нм міченого Єи анти-Ніз антитіла І апіпабстеєп "м ії 15 НМ реагенту Кіпазе Тгасег 236 інкубували в 1Х буфері Іапіпабстеєп'"мМм Кіпазе Вийег А впродовж 5 год. Рекомбінантна кіназа ВТК і всі компоненти І апіпабстеєп М були придбані в Іпийгодеп. Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 96-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал ТВ-
ЕВЕТ зчитували на планшетному рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТВ-ЕНЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСхо від логарифму концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіаріє Біоре (змінного нахилу) у програмі
Старпрад ргізт від Сстарнраєд (ЗапОієдо, Каліфорнія, США).
Результати аналізу афінності зв'язування ВТКУ" показани нижче у Таблиці 4.
У Таблиці 4 показана афінність зв'язування ВТКУ"Т, визначена в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених на основі значення ІСзо сполуки у відношенні ВТК на категорії "А", "в" "ОМ гЕ".
ІСво: АХ10 нМ; 10 нМеВх100 нм; 100 нМеСх1 мкМ; 1 мкиМм«Ох10 мкМ; Е»10 мкм 004631) Приклад 202: Афінність зв'язування ВТКО815
Афінність зв'язування ВТКе815 кожної досліджуваної сполуки визначали з використанням методики ТА-ЕВЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 5
НМ рекомбінантної кінази ВТКУТ, різні концентрації інгібітора, 2 нМ міченого Еи анти Ніб антитіла Іапіпабстеєп'"Мм і 30 нМ реагенту Кіпазе Тгтасег 236 інкубували в 1Х буфері
І апінабстеєп "м Кіпазе Вийег А впродовж 5 год. Рекомбінантна кіназа ВТКУ815 була придбана в
ЗідпаїСНет, а всі компоненти Іапіпабстееп'"М були придбані в Іпмігодеп. Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 96-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал ТВ-ЕНЕТ зчитували на планшетному рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТВ-ЕНВЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСхо від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіабіе 5іоре (змінного нахилу) у програмі Старпрайд ргізт від Сстарпрайд (ЗапОіедо, Каліфорнія, США).
У таблиці 4 показані значення афінності зв'язування ВТКУ"815, визначеної в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених в залежності від значення ІСсо у відношенні ВТК сполуки на категорії "А", "В", "С" "ОЇ МЕ".
ІСво: АХ10 нМ; 10 нМеВх100 нм; 100 нМеСх1 мкМ; 1 мкиМм«Ох10 мкМ; Е»10 мкм 00464) Приклад 203: Афінність зв'язування ЕСЕ
Афінність зв'язування ЕСЕВ визначали з використанням методики ТАВ-ЕВЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 2.5 нм рекомбінантного ЕСЕНВ, різні концентрації інгібітора, 2 нМ міченого Єи анти-Нів антитіла та З нм реагенту Кіпазе Тгасег 199 інкубували в 1Х буфері І апіпабстееп "м Кіпазе Виїег А впродовж 5 год. Рекомбінантний ЕСЕЕВ і всі компоненти І апіпнабстеєп М придбали в Іпийгтодеп. Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 96-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал ТВ-ЕНЕТ зчитували на планшетном рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТВ-ЕНВЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСхо від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіабіе 5іоре (змінного нахилу) у програмі Старпрайд ргізт від Сстарпрайд (ЗапОіедо, Каліфорнія, США).
У Таблиці 4 показані значення афінності зв'язування ЕСЕРВ, визначеної в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених в залежності від значення ІСхо у відношенні ЕСЕВ на категорії "А", "В" "СИ "ОМ "Е".
ІСво: АХ10 нМ; 10 нМеВх100 нм; 100 нМеСх1 мкМ; 1 мкиМм«Ох10 мкМ; Е»10 мкм
І00465| Приклад 204: антипроліферативна активність у відношенні ОСІ-Гу1то
Досліджували вплив сполук на зростання клітин дифузійної В-клітинної великоклітинної лімфоми людини ОСІ-Гу10, залежної від сигналізації МЕКВ. Клітини ОСІ-ЇуУ10 вирощували в суспензії у флаконах Т225, центрифугували і повторно суспендували у 2.5 95 ФБР. Потім клітини висіювали при щільності 7.5 х 103 на ямку в 96-ямкові планшети з різними концентраціями сполуки й інкубували впродовж 72 год. при 37 "С. Засіювали також додатковий планшет клітин без сполук для використання в якості показника Дня 0; в кожну ямку додавали барвник
Кезагигіп, інкубували впродовж 5 год. і вимірювали флуоресценцію на 590 нм. Після 72 год. обробки сполукою в кожну ямку оброблених планшетів додавали, інкубували впродовж 5 год. і вимірювали флуоресценцію на 590 нм. Потім вираховували ІСвхо, віднімаючи середнє значення
Дня 0 із значення для кожної ямки оброблених планшетів, і розрахування відсоткової долі від контроля з ДМСО та будування графіку відсоткових значень від концентрації інгібітора для оцінки ІСво від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі
Магіабіе Біоре (змінного нахилу) у програмі Сгарпрай ргізт від сгарпраа (ЗапОіедо, Каліфорнія,
США).
У Таблиці 4 показана антипроліферативна активність у відношенні ОСІ-Гу1т0, визначена в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених в залежності від значення ІСзо сполуки у відношенні ОСІ-І у10 ІСво на категорії "А", "В" "С" "ОМ "Е",
ІСво: АХ10 нМ; 10 нМеВх100 нм; 100 нМеСх1 мкМ; 1 мкиМм«Ох10 мкМ; Е»10 мкм
Таблиця 4 у, Аналіз Дналіз Аналіз ЕСЕВ. Аналіз
Приклад зв'язування ВТК зв'язування зв'язування проліферації ОСІ- дикого типу ВТКСЯ815 | фапштабстеєп | Гут0-2095 ФБР апінабстеєп І апіпназстеєп 17177200 ТА 7 ТА 7 (60777777 вс 11777199... ТА 7 ТА 7 (10777777 1ВССС 11717198. ТА 7 ТА (16077777 1ВвСССсС 17197. ФА 7 ТА 7 (07777777 Ів
Таблиця 4 у, Аналіз Дналіз Аналіз ЕСЕВ. Аналіз
Приклад зв'язування ВТК зв'язування зв'язування проліферації ОСІ- дикого типу ВТК сяВ15 Іапнабстеєп | Ту10-20 95 ФБР
І апіпназстеєп І апіпназстеєп 7196. |в 7777 |в/777777777 (07777777 40с 77777777 7195... ЇА 7 ТА 7/7 (07777777 |в 7194. |в 7777777 (в, (07777777 40с 77777777 193 |в 7777777 ТА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 192 |в 777777 |в, (07777777 40с 77777777 91 ТА 77777777 ТА 7777 (07777777 |в п СТИ КЕ З ПИ: ЗЛО ПОТ ПОН КОС» ВО 189 ТА 77 ТА 777 (07777777 |в 188 ТА 77777777 ТА 7777 (07777777 нВв/7С1С ши ТИ КЗЗ ПЕНЯ ПОТ ПОН ОС ВО 186 ФА 777 ФА 7/7 (07777777 |в/77777777721 185... 0 77777777 (07777777 10777777 нв'//71 7184 |в 7 ФА 77 (ЕЕ 7 ФА 183 ТА 77777 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 182 |в 7 ТА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 81 ТА 777 ФА 777 (07777777 |в 180 ТА 777 ТА 7/7 (07777777 |в 7777179. ТА 7 ФА 777 (07777777 |в 177178. |в 777 ФА 77 (07777777 |в 177 ФА ФА 77 (07777777 |в 1117176. ФА 7 ФА 777 (07777777 |в 175. |в 7777 (в, (07777777 40с77777777777 11171174 ФА 77 ФА 777 (07777777 |в 17173. ФА 77 ФА 777 (07777777 |в 17172 ФА 7 ФА 777 (07777777 / 40с77777777777 ше га ПЕ: Я ПОЛ ПОТ ПОН Ос ВО 7170 |в 7777777 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 77716977 ТА 77777 ТА 7777 (07777777 |в 7168777 |в 77777777 ТА 777 (07777777 |в 7167 ТА 77777 ФА 777 (07777777 |в 77166 |в 777 ТА 77 (07777777 |в 777165... |в 7 ТА 77 (07777777 |в 77717164 ТА 7 ТА 777 (07777777 |в 71686 ТА 7 ТА 7/7 (07777777 |в/777777777721 1633 ТА 7 ФА 7/7 (07777777 / ФА 77162 ТА 7 ТА 7/7 (07777777 |в 61 в 77777777 ФА 777 (ЕЕ 7 д|сС 7777777 160 |в 77777777 ТА 7777 (07777777 / 4)сС 77777777 777159. ТА 7 ТА 77 (ЕЕ (ВС 158. |в, 77777777 |в (Б /4с 77777777 7157 ТА 7 ФА 7/7 (Б |В 777156. ТА 7 ТА 7/7 (ЕЕ |В 77155... ГА 7 ТА 7/7 (07777777 |в 777154 ТА 7 ТА 77 (Б |В 153 |в 77777 ТА 777 (Б / дСсС 7777777 7152 |в 777 |в (Б 7 4с777777777 161 ТА ФА 7777 (07777777 / 4)сС 77777777 150 ТА 7777 ТА 777 (07777777 |в 777149 ТА 7777 ФА 777 (Б 7 |Вв7777777 7148 |в 777 ФА 777 (Б с ми ТА ФА 777 (07777777 |в
Таблиця 4 у, Аналіз Дналіз Аналіз ЕСЕВ. Аналіз
Приклад зв'язування ВТК зв'язування зв'язування проліферації ОСІ- дикого типу ВТК сяВ15 Іапнабстеєп | Ту10-20 95 ФБР
І апіпназстеєп І апіпназстеєп 7145 |в, 777 (в (Б 77/67 143 |в, ФА 777 (Б с 71428 ФА 7 ФА 777 (07777777 / 40сС77777777777 в ФА 777 (Б 7 4с777777777 77713897 |в 77777 ТА 777 (Б / дСсС 7777777 138 в, 7777777 |в, (Б /4с777777777 77137 ТА 7 ФА 777 (07777777 |в 7771936. ТА 7 ТА 77 (07777777 |в 77185... |в 7 ТА 77 (Б 07777771 777134 |в 777 (в (Б 7133... Їс 77777777 |в, (Б 777 нв'б б 7771382 ЇСсС 77777777 |в, 77 нв'б б 131 ТА 77777 ФА 7/7 ЇСсС 77777 |в 77180 ТА 777 ТА 777 (07777777 |в 777129. ТА 7 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 71288. ТА 777 ФА 7/7 (07777777 |в 127 ТА ФА 7/7 (07777777 |в 177126 |в 7 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 7125. |в 7 ТА 777 ( 7 дсС 77777777 71717124 |в, 7777 (в, (07777777 40677777 7123 ТА 7 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 177122 ФА 7 ФА 7/7 (07777777 |в 121 ТА ФА 7/7 |ЇСсС 7777 |в 120 ТА 77 ФА 777 (07777777 |в 719 ТА 77777777 ТА 7777 (07777777 |в ши НИ КЗ ПИ: ЗЛО ПОТ ПОН КОС» ВО и ТА 777777 ФА 777 (07777777 |в 16 |в ФА 7777 (07777777 / 40сС 77777777
ТА 777 ФА 777 (07777777 |в 1717114 ТА 777 ФА 777 (07777777 |в 13 ТА 7777 ФА 7777 (07777777 |в о в, (в, (07777777 00777777 77109. ТА 777 ТА 7777 (07777777 / 4)сС 77777777 ло |в 77777777 (в (Б 07777777 107 ТА 7 ФА 777 (Б |в 105 |в 77 ФА 777 (07777777 / 4)сС 77777777 777104 |в 777 ФА 77 (07777777 / 4)сС 77777777 103 ТА 7777 ФА 777 (07777777 |в ля в 77777777 ФА 777 (Б 7 д0сС 77777777 100 |в 77777777 ФА 777 (Б 7 д|С 7777777 89 |в 77777777 ТА 7/7 (ЕЕ 7 д|С 77777 981 ТА 77777777 ТА 77/77 (07777777 / 4|С 77777777 пи лиш: І ПЛ ПИ ПОН С» ПО 96 ТА 77777777 ТА 777 (07777777 |в/777777777721 95 |в 77777777 ТА 77 (07777777 / 4|С 77777777 777894 |Їв 7777777 ТА 777 (07777777 16077777
Таблиця 4 у Аналіз Дналіз Аналіз ЕСЕВ Аналіз
Прикла зв'язування ВТК зв'язування зв'язування проліферації ОСІ- р д дикого типу вк С4815 У роліф рац
Ї апіпабстеєп Ї апіпабстееп Іапілазстееп Гуто-20 6 ФБР 7777793 ТА 77777777 1А 77777777 ЇСсС 77777777 |в 777988 ГА 7777777 1А 7 (ЕЕ |В я |в, 77777777 ТА (07777777 С 77 7790 |в 77777777 ТА 777 (07777777 С 7777777 7789 |в 77777777 1в777777777 01077777 о 777786 ТА 77777777 ТА 7777777 |ЇС 77777777 / |СсС 77777777 77785. ТА 77777777 ТА ЇС 77777777 |в 7784 |в 77777777 ТА (07777777 о 78386 ТА 77777777 ТА (07777777 |в. них шен т і по ПЕ с 82 |в 77777777 1в,77777777 01077777 о 81 ТА 77777777 ТА ЇСсС 777777 |в 801 ТА 77777777 1А 77777777 ЇСсС 77777777 |в нн и з Ес В ПО ПО ПОД 18 |в, 7777777777771в/777777717 (ЕЕ (о и ФА 77717 1А 7/7 |Їс7777777777/ |Ввє 717776 ГА 77777777 1А 7777777 |ЇСсС 77777777 |в 777774 ФА 777 1А 77/77 |Їс 77777777 |о7777777777 7773 ФА 7 1А 7/7 |ЇсС 7777777 |В шииннрлДВСЗВВВВІВТЬЛИОТТИТВОТТЬТИТЬВОТЬСЬСХОООЛОЛВОВЛВОТВОТВОВВВО СВОЯ КЕ З ПО
ФА 77777777 1А77777777/ 1ЇсС 77777777 |Ввє 7 70 ТА 7777777 1А 77/77 |ЇсС 77777777 |в 77717769 | нв' б (|нв' б |нв' ( 77777681 ТА 77777777 ТА ЇСсС 7777777 |в 77771766 |в 77777777 1А 77777 (10777777 о 7777765. ТА 777777 1А 777777 ЇСсС 77777777 |в 77171764 ТА 77777777 1А 77777777 |ЇСсС 7777777 |В 77771763 ТА 77777777 1А 77777777 |ЇСсС 77777777 |Ввє07777777 777762 ТА 77777777 1А 777777 |ЇСсС 777777 |Вве 611 ТА 77777777 ТА 77777777 |ЇСсС 7777777 |Ввє0777777 60117 ТА 77777777 ТА 7777777 |ЇСсС 7777777 |в 77759 ТА 77777777 ТА (07777777 |в. 77581 ТА 77777777 ТА (10777777 |в. 5/ла ТА 7 1А 7/7 ЇСсС 77777777 |Ввє 777777 117756 |ЇС 7777777771677777777777171777 (1нв77 / |о77777777777 7755... ТА 7777777 ТА ЇС 77777777 |в 77754 |в 77777777 ТА (07777777 С 77 7753 ТА 77777777 ТА ЇСсС 77777777 |в 77528 ТА 77777 ТА ЇСсС 77777777 |в 511 ТА 7777777 ТА ЇСсС 777777777/ |в 77501 ТА 77777777 ТА ЇСсС 77777777 |в 7777749 ТА 7777777 1А 77777777 |ЇсС 777777 |В
Ат |в, 7777777771717171А 7 (07777777 41|СсС 77777 71717146 ГА 777777 1А 77777777 |ЇсС 77777777 |В 777745 ТА 77777 1А 7/7 (07777777 |в 77171744 ФА 77777777 А 7/7 Їс 77777 |в
Таблиця 4 у, Аналіз Дналіз Аналіз ЕСЕВ. Аналіз
Приклад зв'язування ВТК зв'язування зв'язування проліферації ОСІ- дикого типу ВТК сяВ15 Іапнабстеєп | Ту10-20 95 ФБР
І апіпназстеєп І апіпназстеєп 1711743 ТА 7 ТА 7 ЇС 777 Ів
АС ТА 7 ТА 77 ЇСсС 77 Ів 11717740 ТА 7 ТА 7 ЇСсС 777 Ів 77177898 ТА 7 ТА 7 ЇС 7777 ІВ 1717798. ЇЕ (107777 ЇЕ 7 /їЕ 171797 ТА 7 ТА 7 ЇсС 7 Ів 7171779896 ТА 7 ТА 7 (60777777 ВС 1717785 ТА 7 ТА 7 (60777777 вс 17946 ТА ТА 7 (60777777 вс ма ФА 7 ТА 7 ЇС 77 Ів 17177983 ТА 7 ТА 7 ЇС 7 Ів 7177932 ФА 7 ТА 7 ЇС 777 Ів 29117 1877 (ЕЕ 16 777980 |в 77777777 187777 (ЕЕ 7 С 77177128 ТА 7 ТА 7 (60777777 / 1 С 17177128. ТА 7 ТА 7 ЇС 7 Ів 10127 ФА 7 ТА 7 / ЇсС 77 Ів 11717126 ТА 7 ТА 7 |В 1ТА СС 777125 |В 7 ТА (077 / 1Е 71177124 |В 7777777 |В (07777777 1 77177123 А 7 ТА 7 ЇС 7 Ів 11717122 ФА 7 ТА (60777777 Ів 7777120 ТА 7 ТА 7 ЇС 77 Ів 1717719. ТА 7 ТА 7 ЇС 7 Ів 11711718. ТА 7 ТА 77 ЇС 77 Ів 11117 ФА 7 ТА 77 ЇсС 777 Ів 11717116. |в 777777 ТА 77 (60777777 / 1С 7 17115 ТА 7 ТА 7 (60777777 вс 1171714 |в 77777777 |в (07777777 11 12113 ТА 7 ТА 7 (60777777 / 1С 11712 |Ї6 77777777 16777777 1 1077777 21 1в 77777777 |в (07777777 161 210 |в 77777777 |в (07777777 1777 7779 Ів 77777777 1877777 (07777777 177 ши з п ПЕ: З ПО ЗОН Со ОО нших п з ПЕ: З ПО ОХ о ОО 1171776 |в 77777777 ТА 77 (ЕЕ С 1105 ТЇА (ТА 7 ЇС 7 Ів 1717178 ТА 7 ТА 7 ЇС 77 Ів 00466) В тексті даного опису й у формулі винаходу даного документа слова "містить" та "включає", а також різні їх варіанти, означають "включають зазначене, але не обмежуються ним", і не передбачається, що вони виключають (і вони не виключають) присутність інших груп, добавок, компонентів, значень й етапів. В тексті даного опису й у формулі винаходу даного документа слова терміни в однині охоплюють множину, якщо контекст не потребує іншого.
Зокрема, у тих випадках, де використовується невизначений артикль, опис треба розуміти як охоплюючий множину нарівні з одниною, якщо контекст не потребує іншого.
Ї00467| Ознаки, цілочислові значення, характеристики, сполуки, хімічне угруповання або групи, описані у зв'язку з будь-яким окремим аспектом, варіантом реалізації або прикладом даного винаходу, треба розуміти як застосовні до будь-якого іншого аспекту, варіанту реалізації або прикладу, які описані у даному тексті, за умови відсутності несумісності. Всі ознаки, які описані у даному документі (включаючи будь-які пункти формули винаходу, що додається, реферат і креслення), та/або всі етапи будь-якого способу або процесу, розкритого у даному документі, можна комбінувати у будь-якому поєднанні, за виключенням комбінацій, в яких щонайменше деякі з таких ознак й/або етапів є взаємовиключними. Даний винахід не обмежений конкретними ознаками будь-якого з описаних вище варіантів реалізації. Даний винахід охоплює будь-яку нову ознаку або будь-яку новую комбінацію ознак, що розкриті в даному описі (включаючи будь-які пункти формули винаходу, що додається, реферат і креслення), або будь-який новий етап або нову комбінацію етапів будь-якого способу або процесу, розкритого у даному документі.
Ї00468| Звертаємо увагу читача на всі публікації та документи, подані одночасно з цим описом або раніше у зв'язку з даною заявкою, й які загальнодоступні з даним описом, зміст всіх таких публикацій та документів включений у даний текст за допомогою посилання.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль: : ач Ас "е пе чи Ай щу де я су С) де 0, 1 або 2 з А", Аг, А" та А» незалежно є М, а решта являють собою СВ"; В' являє собою групу, вибрану з Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, С:і-залкокси, Сг-валкілового простого ефіру, -С(О)ВМ, Сз-окарбоциклічної групи, 3-10-членної гетероциклічної групи, Сч- валкілу, заміщеного Сз-окарбоциклічною групою, й С:-валкілу, заміщеного 3-10-ч-ленною гетероциклічною групою, причому кожна із вищезгаданих груп може бути незаміщеною або містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних із галогену, С:-залкілу, С:.«галогеналкілу, Сч- 4алкокси, Сг--алкілового простого ефіру, -ОВЯ, -МАЯВВ, -0, -ОС(О)ВЯ, -С(О)ВХ, -С(ООВУ, - МАМС(О)ВВ, -С(О)МАМАВ, -МАЛБ(О)2АВ, 0 -5(0)2МА"АВ, бензоїлу, 5- або б-членного гетероциклоарилу, 3-6-членного гетероциклоалкільного кільця, С.:-залкілу, заміщеного групою - ОВУ, й Сі-лалкокси, заміщеного групою -ОВМ, або один атом в В' містить два замісники з утворенням 3-6-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця; 82 являє собою МН»; ВЗ являє собою -С(О)МНег; Вл: ї В? являють собою Н; В? являє собою Н або С..лалкіл; В являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або 5- або б-членного гетероарильного кільця, причому, у випадку, коли НУ заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, у кожному випадку незалежно вибраних із галогену, -ОВ!', -МВ'ВУ-СМ, Сз-валкілу, Сч- вгалогеналкілу й С.:-валкілу, заміщеного групою -ОВ'; В" вибраний з Н, галогену, Сі-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сіалкокси й С:-валкілу, заміщеного групою -ОВИ; т являє собою 1; В ї ВВ у кожному випадку незалежно вибрані з Н, С:-залкілу, Сі-4галогеналкілу, С:-4алкокси, фенілу, бензилу або С.і-залкілу, заміщеного групою -ОВН; В ї ВУ незалежно у кожному випадку вибрані з Н, С.-залкілу, Сі.«галогеналкілу, Сі-4-алкокси й Сідалкілу, заміщеного групою -ОВН; і
В" вибраний з Н або С. -залкілу.
2. Сполука за п. 1, яка характеризується тим, що Аг, А" та А» являють собою СН, А" являє собою СВУ, і В" вибраний з Н, фтору, метилу, метокси або -СНгОН.
3. Сполука за п. 1, яка характеризується тим, що НУ являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу або 6б-членного гетероарильного кільця, при цьому НУ необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з метилу, фтору або метокси.
4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка характеризується тим, що Не являє собою 2- метоксифен-1-іл або 5-фтор-2-метоксифен-1-іл.
5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка характеризується тим, що В» являє собою Н.
6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка характеризується тим, що В" являє групу, вибрану з С:-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сгвалкілового простого ефіру, -С(О)ВУ, Сз-оциклоалкілу, Св-оарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, 3-10-членного гетероарилу, С:-валкілу, заміщеного Сзлоциклоалкілом, С:-валкілу, заміщеного Свлоарилом, Сі-валкілу, заміщеного 3-10-ч-ленним гетероциклоалкілом, й Сі-валкілу, заміщеного 3-10--ленним гетероарилом, причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із галогену, Сі- 4алкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-алкокси, Сг--алкілового простого ефіру, -ОВЯ, -0, -С(О)ОВУ, - С(О)МАМВВ, 5- або б-членного гетероарилу, 3-6--ленного гетероциклоалкільного кільця, Сі- 4алкілу, заміщеного групою -ОВ", Сі-4алкокси, заміщеного групою -ОВ», або один атом в В' містить два замісники з утворенням 3-6б--ленного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця.
7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка характеризується тим, що В" вибраний з Н, Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу, бензилу або С.і-4залкілу, заміщеного групою -ОВН.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка характеризується тим, що В' вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізопропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового простого ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біциклоЇ3.1.0)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, С:-валкілу, заміщеного оксетаном, С.:-валкілу, заміщеного морфоліном, С.-валкілу, заміщеного тетразолом, Сі-валкілу, заміщеного піперидином, і Сі-валкілу, заміщеного циклогексилом, причому В" містить від 1 до 5 замісників, вибраних із -ОН, 50, -ОМе, метилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СОЇ.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка характеризується тим, що В" вибраний із заміщених або незаміщених метилу, етилу, ізопропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, причому В' містить від 1 до 5 замісників, вибраних із -ОН, 50, -ОМе, метилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СОБЕЇ.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка характеризується тим, що В' вибраний із заміщених або незаміщених циклогексилу, фенілу, циклобутилу, циклопентилу, біциклої3.1.ФО|гексилу, піперидинілу, піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, дифторізопропілу, трифторізопропілу, (циклопропіл)етилу або (тетрагідропіраніл)етилу.
11. Сполука за п. 1, яка характеризується тим, що сполука вибрана з групи, яку складають: З що а Ох о я дик ре й ах ри нем Ж ке М в» М «М Но - я М К А, Ще: і но щі їх -к Ма що В) х : м Кана що МКУ, ГО й Мне У еще х в Де - їй -мн ши че. - БИ АНЯ и-щн : ох Ме нин НЕ яю дині й СД МноЄє З Є нє М мес ОХ Ме ї у Ка Ж ї; 2. ле х ї- ак йо З ух Ка Ї хи Ж М. х р. Га нн КІ Шо ее ре че й р й т ух у НА ох -к нео я ВА м й іе шо ШИ. Наєтю и им - х с тури чо; і ОСОБ, й шин я х Ук З сі й г БК Не МУКУ й Я-Щн й У Я их х ДО рі ЕК у БК ; ах - дню АК хе ту Б ЧЕ, й й мес мл щ МН - я В М є КОХ М, яку не КЗ М Кінні У Й М Не є І: щи Й г м Ме ре С дя г Х Я Й М Мі вч 3 дЕК Ї рання вар М ГАШНе бр НОМ ; ння ще М Йов ОМ і нау ай М а Й : Є Не ЕК В: М х ек ра Я о Н В а ше ше г їх | ши М Мн де Е ії Оме Ме о з с К ДУ о хх кош СИНА Бек х Кн дай ден ВОНИ заз ОЗ Ме КОМ де ун й мой кий Е А Кй Ше 3 в й ще Ек Не й На по ,
М. цик ЯМ а Ше Он ди - й Од о ; ши Х До с ех Сави Сй уч й? ОА ВІ ГАЙ У дина Я ; ях 4 м р
Ми. га У Ме й я М дн ин уч м че ее - дення пе вне ре моб х Ме мн. Є М Мес й а: Ко у; Її; ЗИ 2 Х р; вх З В г дя що У шо їм й ЧИ й ес К У пише ух -ї й м й м В М і ЕТ тм я ще ; ек ною нат г І: | й г - чщщ я он о ор х ? Ше оз У ой З Я он
ЕВ.
г шо среееи чне ї З є Ще а о уд ще ит М ря М. що А Ко ом, плести я 5 г де Я чн й ХХ Мою ие о й- й У її лк г кА В іх х ле і; р мес рили ШИЯ сту Ми Мо х ндон ун й и мно; а Ж мо ушу З М МН. 7 З М й дке ї Устя Наєтекй ух рана ЧИНИ в нахуй я ее т я і У зі М шу Н Ми й Ії сі ек і вх ту й Е оку і і б є о хх Ме ре ХУ й в З кит хх 7 - і сни х Я Ех Я у оту С ем х Я клич еще ям и-ЩН я я- ме дк що денні КОТ діа ; Уа Мн; Є у Ме мн.
Є У Мей мне З Й ї 7 Кк й У У шк й вих дя ГИ о. ек 00 их -ї ніш НИ А Я Х паї Ко у нате їх нат се ки шу є ЕК» Кк 7 Мо її НьМ "Ж й й дм, : я» З сх реа ї І; ї І Жені ее ЩО НО ря їх х Кй ша: Б КЯ ху х З т цк м я МН х.
Я Ка Вч хе я ще руш р що Є х Мей М. г Ме ни: я ше шини ча др реа КУ, ее хо К де щі лек ЕК пох Ох, зу він М ов «М к Ки й. й З ш Ж - ч Уежки ж Ка о ЕК м З В СИНИ: з ВИШ А уки Й в УЖг жк с-м х КЕ; шк ма - шен миє Ве днк : у Ух зу ци КОМ що Ку Ка М та р ше ши ша Я я НА, ра Мк вом ши. і з УМО У ке чі Б І Мем як руна -х Гея ОА о ме КА кх чл х хх ду 2 й Бе КУ р х о - х ли Х я і я Я м я Е ЖИ рокі Ми д- Баш: «ШИ ЧНІ же х. в ях 0 меу ден я рий й ми. М в ж й КАШ Мей М х 4 і В. «7 х Мед М ї Х Моє Се ршки Я Коб маш: К Ти, рен ра докя ук ши, хо М Ка х КЕ я щ г у й нь: Зв вт 3 і Е Кш | ! | ! щ і ж З ке Ах х ж - ях Я ха і щ ше ОВа «а ме АХт чн х г Мн Н ш- гі М ру Кк Я ее д-- д- х К Ка 3
Мн. Є х Мей ми Ух в. ль М - м - вищ ра Ме» Ес дити Мо М уко СЯ 7 й хе Я їй М СА Мне КИ х Ь свв х Мощ» «М я г «А М й . і Її х М А МЕЖ тки Кі ІЗ і с їх М сжех г щх ОБ Ме ан , че що МН ря Я ре МН М ЩО їх Ж У УМІКИЯ Й КЗ в Мне Є БУ мине Є х УА ке З охикий У є ва АХ СК ду рр Й У я С ман й К- М щі Зх Її Зі ел и НУ Гі з М ем Ж ни шу ре : ГЕ Н Е ї їх 1 ух х шк Н ч А, МН ЕФ) со с ЕВ щ В й ХУ о ит хх мана - и не - М п: щи м ие ШИ Й ЯМ дні й - х дО рана й ; Ка НО НЕ Ме киш ев си ле що я х Ме К па на Я Ме щи. її Ме х Х х х Мн. х З : Ж х Я грі да нь ку дж КА рі ее ТНК Меся Ко Ж їй ун й ун КУ ще Й Ше й Що ЦО й НА її к й ше М й : 1 жим, 5 мо уки ЧУ У а; Ви Н і і р; і А х й: п х В Му 4 ї х і 5 СЯ гу я с ЕН, іо: сосни а Тих х й й х ра х й дні х Кк В х де й ; зв - ще с те Май еВ М я--МН а и ся й гу . я і рей х ще - и я ; 2 М Мао ді й М 00 Маю Ж Мей МнаЄє х
ЕМ. їх ху Ка ху мо Бе Ка НЯ у ; МН г ха 7 Х сн ї Ушній п ДТА, вовни ух кА ро дет, УС ех х хх вели х У Ку чу рн 7 в ТВ в й М х Кк м - і й м с М - х оз КУ КУ: ХХ ща. ге Мам "Ж Ба Не у дит КЗ ЕЕ у» зе "В яти щ- : : Н Н 3 ЩІ і й Т НЕ б Ш- Ме |: Її я х Б дня о зежне 0 УТ а іо я і Сх Я х й А Же А Жо-нк Х - є У ху ке і х ХЕ Ку м З ям й ММ о дні МН й ден це ден сої ди М Мек аж 000 Ме Ж аю МнЄ х Шк МН В; МН: і: чи ІНН у Здй рн ре КА, я пези Ф ож я Ушннй джнннинй Чую їЕ м М ШК СЕН
БО. йо А ОМ нем В І о М ще М і і А Н й ї кн ан я Кая я ту чин пеня с) би ше ко і Ей і КЕ я г М кох є Жнн-й х « ху р ся х ї У х, дк ВЕ М я клани -Х тр ОО мона т ИН НК, Ж Кк им Ко МН я- Я кн й ди ка ка й г ях Ме мм. хх ра Вк моє х и має М Ме жо й ЧК МУ Ж х ен Клео а, БО - МОЖ жна ЧИ й ве ДУ й М й ок й х Я чу тане ЩА ск зов М НУ сю ро М Н КУМ, ї нт т діб МО НІ Н І НІ НИ "и НІ : М Е ІН щи йо що й созме Ме ій к Її с Я ух й кт г Я га хх лини Од и: - ж т--еММ М уч Ки ШК Ех Мюш я м шен Я чес У дай Же р Вк КОХ й МН. г у що Є Бо мені У нн вх й ж ЧУ дек рез вчу мя ша ие Ме М р КН т й ги нак че й Кк г ну на А | КО М М М ей, і а ї Н м НУ о - х Н . хі З Н кх. Ще І Ї і і Бе ес м й А і | Мо Ме в і й -7 "он К ноу Ба ке не Ме Ме г яко, У З З р Її м Ме Я сне У МАХ - У ХК Ко х х з т зу ЕФ; Мчч й- й - й фо по кА чу й що К КА дк Р ку С ри Ше Би: «ШЕ ГИ Ук я Мане НИК с іх 2 Кай інж. ях че г ХХ Ж Ка іх я г Я х нь ния млі Но е-ня а ку г в ії - 7. х г МОМ У й й У, я ШЕ ВАМ яки Ек: ко З З У : у М і ї ЕКО "м Ш ет у дя о : Я К ії 2 мем, і 5 і Щй че МЕ че ОМ мин Е з рес Н Ех х їх. іх їх й Ме х х р і млегі Ма Мей А ях х з З ха сю Я Ди З я 7 Ка х х КІ пАХЖЯКІ ож я МО НО с . Кая ей ок зі ОХ й Кк Моя НУ щоях ЗК Вч Мід з інно ШИ пас МАТ г я е в У КЕ ; кий М ном М би м : ц ях ка я го " й і ій АК ве З б М КЕ їх г ГУ Кк тх ме ех ; зау Мо У Ме ко г х еко, 5 Я Хек, гі х а Б у «ки КИ Усні, х я й М М ще де іч що ро жк кН І -к Кк У Й г Й Я ее до Бай Я а Я я оф рай ЗКУ х НащеХ Ки в ше я з Є КЕН Хан ка Моя Я з Канни ОО х. Є В і ще хво У її я МО » м М ОЗ,
Е і. ха ї ПЖ М ня ї ох ї ї і що од у БУ Зк ї ренні Її ї Ка вч 2 Х ща те ен р З Ще В Е У Ме ка вих ст о р МО Ме У суч Ма Ж ОД З Мч о У у Кз хх ДУХА Ух Ж « ху «г хх я х х й х пен ВЕ УЖЕ нн х Мн х КІ -й шк КЗ х ак -4 р А ія г М Мей ї Х ий - хх З ві ри ШШ-СЯ яещН З ку ут Бе в ж: А ДА и ЗКУ ше в «5 Пн й я дит Ме Ж 7 бр Ком дня М -я, Кн км п я м ок г ди пе М М пк ких (а Її І її ї Є х ру окре коді М щ Н о т ом у У т Ба ЦІ т й ГУ ІЗ Ку ї ее Н і ! Е я а і В ке Ж уки, ее х 7 х М ся МЕ 3 ук ТУ т Й ню 7 вк бий
В сив оМео Мао ї СЯ х (о м РОК г ре Мед А ї з хх ЯКО г ; іще х Да г У ле Мов х М Безе л-А-А МА і ях «: ХА Си І Я х и ем Се ши чи: р ж ем Ки жк х х й С тя є Х 8 ї х Мені ря кш веж - - кан : Ко ре Й БО щих ка й х ВО рим Аня ря 8 х 2 Я ся М Ко р с: хм т шк нні М Ме Я р. денний тові М й х дин НМ Ки щІ дет В до НЄ стм ке ие х ; : -е ще у і реле чи і ї тних М я і х ї КУ: пи 1 є Я а Н ї КЗ в її Н ГТ : Ї м Й і ! Е ле в Жни Зоя - Ах ще дя їх цей бе БО Ка й : маю 7 Мва и Ка х ск У : (У СУ БУ й : м Бен їх Ж : Мн У М із : си чи Й са У Ж й ха у я : ВВ ще: я ЩЕ. КУ КУ и : вес ня, : хх ку Ж З Я ск А Б КУ : її щх т 2: ся Ж пра ові 0 вщУ за ві й З С Нар; Я плн г «Е я є жи х Урі рожі Н мо ТЕ х : М БУ Ту Б їх дя ща ом, «їз РЕЖ З Ма С : У А : ям ноя Н Ох а и я : З ї і Я и; Е : У о : ЕКЗ Ж : Що МЕ х ще ха ка Ме з х Я , Хекенхк го: ше Ко М ЯКУ, Ж х Бк х со А Кві Х ї зу с си чх: ж В нм З пли Е Кі ЗА Бе У Я КОХ - С х МА Мк сх Вк У й ія М ха Ж ЧЕ УЗ СУ с. й х ам е рах нути не ТЕ хх в у 1 м Ж у ша КІ їу Мох ї? г К щ Ко І й м ве К м М вЕовд г ТУЯ щ МАМ «кій х Бе ЕК щі З ї ре м Ки ї В: ож ще Н Н ї ї і ХЕ Н Ї ії я че с ХУ Б очи ке з Ш І ЗУ в І ши В й КУ їх ЕЩ м. Як
КУ : ЯКУ как : мес Ма : х- х ті Н о фл Ж: дже, : Бе с сх К і Мн х Деу Кк Ж хх х ні од СА насе кн ся НИМ СДС Б Ше ЯН У еоча : в Кін ; ш КІ Е ж Ку з : І ше шщ: з? Ме в я : А х - ОО Жі лежнкк й Он дня Ми, Ка ТЕ хх.
Ка КУ вч х вч де БОС Б в ЗУ Ше Р ї КЕ ГУ нич ЧИ мом ОЙ ном "в ие щ і і 3 ї дет, яка Ї з 7 7 З ї Н 1-3 ши й ВЗ : ! ЯКЕ в МК нь ие Й й с сКнНОоОМме КК х да ща же о х ж їх ХУ їх у М Хе й УЖ Б ШЕ ху с Ще й У ХК х ха 2 х С, є 4 ду А р. вс - : доні з ях до КУ 7 Я СУ х й КОТ Хо : Х х мк : я Е клея : у Ж х й Ей г КУ х 7 ї хх де хх У їа КУ СИ ИччКУ ЩІ а Ж КО МАМ ех Кл ЗЕМ и Ух КЕ -Е ВщУМ х Ку 7 Бе ж.
Ка х Чун Кн : СЕУ СУ : і СІЙ їх х М Її хх хх ХЕ так хз З пи ШУ ОН а У ж Ж З ; і; : ї Н х Ко ХЕ, ї Коее КАЧА х е ач є де МУК : х ї 3 Ї Її х ї БУД х Я Хек В х ЗК се ех хм НС) ОК го р ху км, ку Мн нн х НАШ НН хе М хО еВ ОА ще клад реа ре у; Коха й х ї х Гой як х 5 ок а я х Ба ож Ко Б я мам У ва м Кінні 7 в же мм КО В М ними вода КЕ: Таз В М че М У Н я Н і Кк ви зе г МЕ: шк їй у ше ва ЕЕ си У кл мае Ме Й Ме с х я у їх у ох НЕ х. о Мох М Кая т ре нн жен х ня У Ме-к У чи КО --щн М а сен Зенон ЖЕК МУ я Ко х хо Ка Х т А У меж Я і ел А: Ж м 2 ХУ т а їй кох : їй із й Ку їх кох Я їй г ше дтююх НН дну У я яння НОМ К и шк Кк в пи, г т ЧИ; рн Ярич гуннн й ях Де ЕК А : її щ на М КА щ КК У я Ї ск У ЩЕ ож ко: ЩЕ пед еваь Д Ам че Ж см Ех Ше Ум у М : М к Н х Н АК Ж ї і: Н Мо Ма ще ее захо ц Ве Ко В. и аа они го) 5 Н
Мед т х БУ Хе . вс Ка Бе КЗ х : ес х жк З х К ка : ку г ї хх Ек Ме х фер Ех КУ ва : Я ЖК ну М Можу н я х Ку : ях х Укснний Ух : т ї. х ї й «З : хе хх Ух НЕ хх ЖЕ ї г і їх ка : У. ТУ : Ко ж еВ ж ВЕ не; КЗ БОС й дя я х г У - Й г шк і-й : же - Кі х їх : САМУ Ко хх -Х й її тм КУ х ой їх А, 5 р кіс ря ше: МИ ву вве й я Од т ТАКТУ х Кі : Я уко : х ОО : Х є М Ух : пове си М Я тож ща Не М са У Й чу Заг ї7 : Олі ше Те : 1 Х Ще : й і То "ТЕ У ск х Її і: ї Хпжжнняй зи че ме Ма тк х ак з ща Дю м Хек С ие х Я МКУ Мк х енд 3 КОТА ще Кз я х кщеї хх А чій КУ Ку деки Сея ОК хх Маше: ЕН КУ Баш: хх сен с ЖК «КК ч С У а Ж їх х Я К Е А в це ь ЩЕ; . БУ НН ке Б Я дн о УНК ех ОМ ве Клшк в Зі я ри ве І рені МОМ КЕ
ОЖ. ОВ й й у їх КУ ї сиеЗ ве КУ ЕЕУА не З Б Е І КУ 5 7 х З ї Я : ка ех пе о С м ї х ї З ї їх ї ї ї ї Н 3 М У? в ойуєх тує ау ех Ж ЕЕ У ка щщк МеО да шк Мед Ме 23 х х по Бо, Мих З ї Кз Х хх клану у рреоаи т Аля Мол, х жо нь А
ХМ. о х 7 й ; С де З нні ; дн ОЩ, й ме ши ин МИХ хакі Я КО хек Я КН які КІ еВ З я ва вто х ку тро і Біне ма осені ел ха ток ХУ ж м хек й х й Моя ОК ин МОМ одн Мн Кен сн ен КН Женя й янннй си х су НИ х г А шій З ЧИ Я М ку сен ще й м. й д. АВМ іх й М й і НЕ ві га; Ма етан «Я Бе у У В У М Н у зах о ! МОм в і я і:
г. г: М- У В іч Н З Менні Мін нь ех; У їЗ х Кк х ння ЕКЗ х. ху ее хе, Ха ХК Х хх Кн Мчч х Моне х А : ту -Е вен НУ хо Й -3Е хх ЖЕ 7 їз х ХХ Я х ЕХ К я Меч -- МН ЩЕ З хх ж ОКХ х КІ ту : я Зк і ; т х х о Бе хх х ща щ х ДЕ хх їх М Бозі хх. и чи ЗУ х «о а ям, ем КЕ х зй МК Є феї я Х х х гЗ Мк; М : У ще Кі М Ес нм й бу Во комі А « : х Б ї : В ч - ру -- МЛК : З Е коса х У 3 КУ У : - Хе ї і: з Е еї Е г Н ї Я : і Е Ж дя : х Що ШЕ ее : уч ! Я Ме її І аз ад ун м це а Мед Ме ї у г гу у А Ен Я Мих М Хе Я х ЖАХ У у Х ря х вк х с з х є ія я? Ж чх х Мен, х дл. и ши Ж о іх сх ит ем ян Коза рути І гля Й ще й у рі М її 5 х т їх х г с КОМ б «в гоже А гових яЄ М З КО Її? А С На жен тк км КУ ск мо гіді т р х МАЯ д-ен- Кін рек хо рен че і; ду хо я М в ч й х ох й К КЕ УМ Вк 7 х ОМ, й ох МУ вже и НИ: моде М тЕБУК А уч муж 7 х М мих М Біе М (ц і Н ра як м Н і ж ех : Н У Я ї во г йо ще МеО шо Ме х х 5 У я ОЗ КИ Бу М ЕВ Хе м ФУ ; ту х КОТУ, Б Е х уче і: ке ін жк к ї; шо х ва х Раш ШИН да МО ЖК Бе дн м ху Ж ше ВЕ У М м КІ НН МА тх щи КУ яні р мання аа г Я до їх - ак сх й ї А сх ї х в 5 й СІ ЩЕ в ки й Б ЗДЧН ря У КУ ї и ізАя МА Кава ї. ген ре НИХ ен хх кн Ще о Б Ку ря Й х ухлляляй де їз ся ел КА Кк Я М НМ у п Я дм око фі М хх о а УА КК хви Ко: ех Ши Кс о М їх : Н : КО в КК я Ще тк ср я й т їж? Н і Н Н х Ї : 1 ху й шк и в з: в ще шк ве ме Ме мед шу в х їх і а хв, о. Бе Мо ижкех в ХЕ З х УМеналай, У е- З дей х шк А МН ее МН ке у; З нн ТІК сну й х й х. хлнй Ух У х ран м. ЯКА -х - я Кк по а г ГЕНИ Кк 0 о а ! х ся 52 -х я. х Кий Кл ке ве хо во ях с ас кое н ЧК АК КУ щі МАЙ Ва й нку Най Ю; ех НЕКУ х Я іє ! в, я Й вч їж Ян я М КЕ УМ ї ох Кк Аж ї БА х й М й її щи Ох її : щи ще У ок М вка У Мов МК ах МОВ у І: ТМ я у ЕР м ім М і | і 3 Ї с З А З кт ее меня «вх - її ож іч Е ! Е ї Кк 1 ін ї їх М У че СУ її х Б Жорую Кс шо хх Ку х же із як хх й Бе Я МЕ їх Ку х. га й х я и ШІ Нет Кая х в й; о г КК, х х КД ав З ї У Я я Ж Б З х ї хо Жахи У
Зй-щ Мас мог єт- х ВУЖ Я Ме роко, хек х Я Ку ех, мі МО Же х дно КВ СО ох Б ХЕ Ку Ух ЗХоежжкА дено В хх ХЕ ми га УЖ х ке; КК М; 54 ях З 2 Кох Ку ч - ГІ Б з г 5 х ї : У ИН Вч Ба ХЕ М Кін Ж Ж хх У аз; ші ШИН чи, уча кс х Х Ес: «Ки Кн а м а У Я дюни ЇЇ КЕ Я хх гоже, к ОО, Шо Ех й ска! і х їч кі ! ж х кн З Н роз Ко ! і бик уже Н я чу уже Кк їЗ ех Ж ХАЙ Я Ме Мед Ма 2 У у У ха ЕН У. ЕК у, гу х а Касея у фс г х хх р У ху ї ХМ Ба Кене Уклячнії, з У. і хх КТАТу р тх Х каша У 5 х ми З г м. В Е ше ШЕ: ем МН кА паж 5 С шк ЕМО я КАК хо ТМ х делі, м щі х я Кі і хх ЯРА о 5 А і о кА і в я хи п А еш шИ- 3 зле дення В КіЕААЙ Кн її Я нем Шо г БЕК ЗИ ох ра Щі м А, ще НУ Еш чо ЙО ВІ м КУ : ну У сих ту Ох ПОД сви т ВЕ пу Мт Мт Н 1 Я ї ! і і і ясч і їж з і я чу і і Н : Ж г М А у Н с кани ко - ЕК "ву хе є ГУ х с Б Бена ГУ: вч ьо 2 У ТК МУХИ кхлчй, х А, і х г п А Алл У Ме ХМ я ЧЕ: сл ти ПИШЕ АНЯ в кл КИ ОТ У ан а сіееа у СИ й рен КУХуї і -к х і ї х їх. ке ї К їп- я К; У ха я Х р -Е їз йо х щ щ- У Як ДЕ М у ран водіння Ж що че РОЮ Х й в пох З й ОМ щи м крав щої т ОЗ ВЕ тв Н ; що 1 яю, А ж дну Н жк Н а С і мк У ї Б КЗ ї т и те м щк ач Мео Ме Мао У Х їх х й х М Мхх С р о лоти х ОКХ, хо А Ес г Ех ; 2 ху я х Ка Мн х Меч, х кована й А Же че й. и я хе я-еМНо Ме МН є не; я Й я шко у КТ 5 КТ ЯК і: й й Ж З х - ї х п ок а у З й з ак Аа й КІ Я Б ве: х «Й ве х хз що А й З Я Я їй ож род Мн овн-Я Ж ДНЯ ж Енн ЧЕ ех ШЕ не тк ше ЦИ уд. ко км ПЕ ГЕ й їм й м ск 4 шк 5 й У ЩІ Сея ЗК хіх шу рій о штук МОМ М МІЖ м ОМ М шоу шо дм "а 5 гає Ж Ей ціх кох КУ
Од У ках ЕК ХХ КОХ Мн Кі х т і с Вч а і: ре А ННЯ Коза че ек ЩО ІН Ме АХ Мане я г х е ги й іх х й. о А ме виш Я Може й Ж хх сна Кк м ом От те щи Е Н т Кан Мн х хх х. р са ї їх х разі х ЖК іаш Іф й ху ше дя га ЖЕ ми ох ЖК во ; Мік де, М дині АХ М я х ще І но й х, ї і МмАтУ Мк і ват ИН; реч й М БУ ик шї го і ях г ї Н І х і : --еж - З КЯ я і: ще Ба й М й МеО 7 о у ; що й Ме Моне х с К - в Ку М х ее КН е я хх сх, ящн е жк Ммео ее Шо ОКХ Х ек г х х -- ВІ У Но: у ми їх Я Кк ми о а Мих, й Я 2 шин не х Ж їх іх КУ ЖУУху є х у Гі М - У. ря т х х х й о х й У х Мой - їх У щі дж 2 - чу ве щі Б БА денне Е я КИ М й В Ма З Кшее - є х с ШУ Ей ? і х га шк х тя я . хх що Кн НЕ М 0 Щ -кЕ Е й М Я М Мом 5 К : Е і Ву У х ч. ї о нь ко М ен з ше : ї в Кк кож Й М Н Н і М т ще ан ке ЗХ де Але т х ха ; их ж око, Мао фен х їх У ГЕЖх шк х З -о у. Ме пі ху їх ХА режи УЗИ рик: Я я ш 0 зни: Б ШЕ м 23 го і дн Кн ва м ях. х г М дії - чн Бе й Її с У КЕ МА З й 7 в: Ж 7 Вч Ж д Без Хан нн їі діннй х Ж ї- МОХ й ци « У кана й г У «А Ди : ї; я пан ог НЕ; МВ М пу ї- ЕЕ, я но У ГК М хх я Ї не ШЕ чу і Море й іа й ех що КА М Га кай і їх де с Ка Е Не ши У х - У м З х У Н 3 ї шк, Ма лляній чи Я с у Б щ У ххх й хх ЖУХИХ Мед Е жену пох і кА Щи ка й оо кад х я М -х Б СК, БО У с, и МА їх Ж У ОМ й ХА Я М ях Х Б У НУ х х х А -Я хх А хх ху г. 27 У В Хі я Мних нем о ХНИ ще ї- ЯКУ ї ке У ТУ реак п ї у У - М і - х г ле М ї у що Кіш Ні х ши ий єй Мод гм Ох М й що. Ко о ЕХ ей М ТК д-Н З 5 х В такі у ШЕ Х й наст лк ни ши я М ях Нам ра і о ні Кк, Ки М кош ре НУ ГЕ ЗЯ Її з ІЗ що й Н і ке ню мин и х і ж М тки і ; ЯН Е В і і: ї Н ик оч -« г з т у З но ма зе З Х жо са З М ї п ту Ме Кт чн с х мн З жо Ш х о, ден ВІ У і В ру Кі М і я дення щи М р ЕЕ Кй во Ву доли г ї ща т ж ВХ « . А ре КУ Шо ех У є «КА ДЕ в ї Ку її е Ще х її: Б х си хх й їх я А КЕ У Ку А їх Ну ра ср о х Ка о с і: Е У р; дея Ми її ож и вк; ТЕМУ А ох, рн; ОХ М їх їй У й х т ї Схя ях, я Зекчччнн ще на й Й а Е вне ; Я й ї : Що ХХ М ом - з Ач й і ї У ше х Її У 7 х 7 х ї как Хіт
МІЯ. За у т Ме МвО , уз Кз х У ХХ Ус БУ і: ї3 х ЕНН У З Кано А ре ї й Ж й Мн х ху я ту Е : яй щ Е плонннй х ана: ВИШКИ Кк КА БА мл ре р Мн У я я Ух кт ші я на ни ца х дня ї г х ря Хсжкній, х в Ат ОХ ! пен Во рн м вх і СМ М МАХ ший ВО поши п Мн Зранн х Е ке мя ло до к г вх о гЗ у М че х сш Се Як г їв М Ван Босю МУ з ТІ Мч оф, Ї я У щей М вЬМ за Мох В ї к її ниж М і ї й М раз Н Н ї 7 7 в у Ї х Х т Ве ; у ї З Ми х ї х Н у Менні Ся я М й важ Й ЗУ ах Ме хо Кі МКУ ду Креон (В х кн х хх Ху А ічних ії Мой Ден, і хх У, ем км дн у в Шо я ЩІ -- АНА М ще Я рун т ее У, КІ х дві ги т случеж м іє к се Ж х Е т ОА ож ОАЕ КАС Е кн МОХ ння г жо неже Х Кк х Мних МЕДЕчНАКУ ще я Х де х х й х МАХ, ун Д ий ся о х ТЕ Ко й х а кі Х.0и ОО ше хх ж г ж чН Ж ук Нас чна Ге т Її БЕЗ з Еш я з Н т ЕК БАК ЗК Кь у : к й рен : дк і : ІЙ М а й Н А Н ов Зк к Н Ой за кт ГУ плесо Мей ри мо дея їЗ ух МеО ї рр х А доку а ; г вени Ше ч Бонні М нн дню і Ж й т Я коли Я Ми ШИШКИ я- МН є й вк щей Я Ким Й га Ко «ПДК х х кі 05 х тк х Вей Х Я МЕ р х : з те У ж ж ке ой г ї; З х в вн Кон й и Мк «З Е Чо У я Ноі-Я Мннй Й х ж Ч Е з Я ше мчч їй ум я ння Е мої кий ух у Ин й й зм нок плн х. що ух М й й З « її вія КЕ пам най Кая с В: вну кА | ев ай: Н С Кя - км и і і; х Ї «о й Се нн, е - а -МН ще ве М тк, гей
Ме Мао Мей в б й се, о Му - й г м- й г М ян хе Ки А я и хо Ж х К Я Е а з о « х пок З «ка Е з кі КН мя р КА іх Б ; й М СЯ Но- хо яти нан АТ ик: ра роки і Ку З 5 нь як о м -і во зд в" МАМ шк Ж БУ І ії й с й С ве г З їх З ке Н і я реа ! ЕЕ зу" ке Мео мео меО Ко) Фогмен Но ре ГНЕ Ух чи чл и де Е ще ЩО. є - й пд а ШУ ши ше МОХ КК жо Ь Я у й а ба о 45 о у й їх ше зни й кв Екшн на ин зи и ИН Рі "М НМЖ ту; КО Зм А вч ; Н ! Н у і а М в н мес Мао х чо (о днк з У з Кене с то» ї рах є ше м- - хи м Шу я- Й ис із шу м Ме т й х г як й ; чи Ек - т у ри ОК ее МО НащнЯ Ж ПЕД жо г: й іще Тк х Я х Я Тіче Я га у НЕ А я зна Е ен г 7 У-«ооО КЕ ОМ У Е Їх і е й м ЩЕ їм НЕД тн ЦИ вовк у Арх сі
Н.М м ном щг Н.М Ж Й Е Ї я А А « х з Є з ж м і ; у і Мн Я НИ З МеО а Мей Мей желе ча іні Я і йх Ух ху КЕ: МУ Х ЗИ жк З ж Е у їй г г М чН ман ем Ко ин Й - й ІЗ кій Я ОТтЕж не рес урні дак і: хи що Вб ! які солей : -й Мой і їй У. й Й Но и К- рі Х НьМ шк Кй Що НА Я як жк М ух ше. що ЩЕ Настю Нам нат х. 7 Я Н Я Н Е і | і ! я і 1 Ку Н ке; би Не.
Мей
З У. Меб х ма а х. Мей Ден Е мах о :
М т. А У мя а х Уч ян й шо у дит ЯМ Я шле ЧИ: з хе Е рез я й а що й 5 х ен ї ть ше Жені т м ан Те я х х. Й й Й Х ЕЕ вини Ж І р х Те Е г г х З Но Ж- Во ей Дх - в ори «М й і ж М Я вх М Беж ш Н Е» ней гож З їх й» й і шк хх А ди Ко й Х ї клея Ме ШИ ше:
З х. Меб ше х я, ІЗ хи Ме маше че. іш п У ток Тх я В ме шк М з; є ее Ше МАМ ме ; Кк Кашу х Ю НЕ УУ 0.0 їй Ж й к х Ї Є шк Мам Ж , р ЧІ Е п іє вч Ме щ-я ре нн й г Й Х йМ-Е К ОМ М г М ен ,удще жи Гл зи Ух : іш і на ж - й М В яїя й КЕ і ) ти, б» н М ? дУтех ; Уха ел шок --й вт Ме нн ге Мей х У ху й Ео; У м их Мч ; ц Мох й -А ЖК Е Б А х. ЕК, рес й ЯМ Я Е дише ие 06 Ак р Ш ша шу со ен ДИ нан Я в 5 й Е гл ЧЛ наш КЕ й й Б Км Не У рі у ва ЩІ ї ї М й зр-й хе хе М Не «І в У ЇЙ М Е и І Ше М г: я ; Е |і У май зх є Б: В д- У щ- і т ве коки -К хі Кая» х шк М. Ме й ге ши Маю и ша о У Ме - й и "ж ММ ЛШ и Бон не с ВИШНЯ Унні у кіш є й є кА Б шк їх А о 5 Е у 7 я-н и ії, Бі я КЗ птахи КЗ й Зони нан В ха кан вк о Я Мая БУ я о ік А У м : ЕТ за кр Мой Ох рен хх ни НН а Маму й -ї м нат я - й ; са окіяня о А г ше Ми А ше кт з й Ї У на СИ ож Баш ке їй КА Ка є т
Ме ци о щ Мей г щу З о. м Мей -щ й не и а ми р ШИ НЯ У й п х. р т Каши ШИ НЯ х К чик; й хе я о ще й х Ж колише Е чн І: чани ее Я п На у й М т - НЯ ях шк й : нн х сланкі Мати кн М Ех М А бат! ак шк М со нь Х, і Й бух Конт і її. щ Е май о КЕ бе Мега З х Ме дн хх бах а і Мей й шк і и а ск дені й Я ж Ж, г - я щи ік я х р. Му А КЕ Х й І шк яеКи Б З (4 у Е З р ше у рей | - ШИЯ ре З їк К й дО їх пе ШЕ ре; й рн и НН ШИ ли ШЯ ще ій я й "нний, Екс, Мо р НУ б н вих А з Й М ; прю нам лох ке Ту, Б і ГИ Ка ги ке ще і я ! м но й БЖ Ма о их "Ше йо Ук У М є я З -чй Оу і ж г х ще МОХ М хо сх А ж ЯМ -МН ше чу: З А хх ра я нн М хе І ум х ри їй З Я Й Х Е я т х Що чкЯ Есть ша ен ; Я ж Ж М ші і нач д-я с-м пох й нн НА з на М й і т (й Зк шебх і В ОМ ви кб А. вет ке АК ще й ее лей У Ки КУ АД ! Мей Шк Ме у Депех й І х. | Меб я-- МН ТА м ра МН Ку х ем Ж й га Ще г шк р: в ран іє х р-н щі р М Я в ши те НН: вик і ан - нк й М ри м х р: гг х х КО ж ск. ж Ж ун І ШИ нон Ж -- т як ту но --Ж А М і ІЗ м гу й в Ї я Її нат Кат є я я ХК У г | х з 5 Ні не мед о о бах К дк ; р ДН; ше ШО: кл ще. Ка В М ! і ЖЕ дно Та ж ШК К У Ко є КВ ше Ку ця Р у ШО, х кл: ж В Я Же « й х ш х ЯК Кк яке х Ч її У. Кй КІ й но. ак бен ОМ ше плн жк 2 и нем. ж, Му; ТЕ КЕ з 3 т, і З що КА ше не Не : ах ї і ше - Се В в мед Мео З ку 5 стем о ен Х вх у Мас рак КЕ я я й Сл ту мете не ЩО Я че Я й М Е Я я ооо і Х іон х я йх х - З хх З т ет в ще жи ВАХ Мой й ; ще 7 х А; Є че У хх К; р У я НоМ- що панни мар с Ї зай З й М хх М Що іо М Кк щоМ АК ; Я нен ек й як а ей моди. шу С й Мас е т дз Ме сх Кене 0 р Ма р Кк х їх Є; КАХ 5 х рак: ШК --ЩнН - Ж Х сонний, шо й мк х де я У ЖУК х сон 5. х - ок і Е що АХ ет НН я Ї, М ще Не хх х КЕ РКО у нм - Ме ; дя Я З Кк У Е Ся у М Ма ден р Кс М. І -й ше, ше г Ух Ин - дей х В й пляий нат нат Мк т Кч х кій : м і нау ву кет й ! Н Км р У А й Ще й вия - м" г з о вк
Ме .Мео МеО МеО о Хек, їх У я шо А дО з ен а че Дек і. уч х Я г УАІТУ я-МН М а - поляни ОТ п ем МЕ М х рій ри х ря ке р ЖЕ -
х з. дО Е ох о У В; Е їх х Е се Кі у г н м ща У Ка А Я их Е5; Ж й фе Манн ей Я Я: й У хі кс ние ШИ ши Мох ра з У ли ШИ з г х я те тань и; ИН п Мам й нат Нам юи х ше у і же х пору я г. і її і Б «т М пра и, ЩІ Я ЕН я в НУ щих їх її : і 5 А Хо ї ї а мео Мео ді лк НН х га х ТА і Же МА дек я А А і м-К я кава СОМИ У мя ре р Ша Ки ШІ х і: Кк її А їх ЕМ Я Е нн Я я Ай пи ИН Я м ни ШИ м на ин ГКУ рн че ний ях Де Х З вою зе о на ше А ЕЕ А Ищ.
ВИ бут я Е і К, А ше я т м век» веТу - не хи Ко ря Я Мао І й У Мей Ме х Срео г. х -- х -й У а Хишх Бк Жесхух «й Ки ми я РОС ко чех; Ж УКХ і: еВ М ями Ко Іо: в У Е жест, х Й М, Ах й А На вок е о ш Е Наче ран ще Ж я рон я щ ТЙ х | Ск і -й Я ит Не х шк шк тн М У ГЕ нат зве М ще: З Нау нт тю В А, їй ї; - і кл кА Кл, ет Е-Яї КУ В: Ей шу 7 І: р - М і Н че ре МО захих й Ме З у Ме з х те лих т Х у Кв 5 гі ТА ше рі ру х па - ЧЕ ем М. ж Кай ху ру Раш УЗ К Щі рі ок Каши Ми о Ку й Мая х «НИ Че Е що х.
КА Е хі й Я р Ук Не хх А Е нач де й КУН й У т НАВ -К МА що а ї КОМ Ох, педа нат и Й М кі те ї чу З Ше Кк і Кк.
Шю Е-х 57 Е-ю | з Ї М я ше М На М : КО і ревея ше КЕ у і:
Мед шк Мей і М. о с Я У, Кіно о Кін З Моди уко се х ня я х х ИХ и Що Ж? С Кк їй - р паст ІЗ х г нн М ох гаї у ях я МА - ке МН - ем М о пе Мох у зо маш нич Е ра ж Ок з ! Он т у Е я КИ й жи Е ЕВ х дк : ; (2 Кн Мн Я х Но дня ЕК; ша дн Вінн ря що У й 7 і: я МЬВе Кк й рннннй уз ьо САУ Ох ча не М се Я сах. се 1 Е | КЕ Е дою, дет и х ї і т : в Н Е нк с ж її я кри ї В Кк В Уч й : м й М М. м Ме Її
К. г: я Ме Ме Мей іще ост о) ре о р
Ж. ри х У ис хх Бен пили чу: ше -- й "ММ вк им ЯМ и МОХ ноті х УТ х Сп чик Е А КЕ ка Е шин ак в У ДЕ па нний Денний У . « х м 07 м Мч ва ит Щі т р. т й ре Їй М й М е дя і ; х . воех щй ї шк
Н.М М нь ве В Би і КІ кі Же ди щ во ни ль ши ве ше я М ж у к не т й ще р -к А Бе с не) 2 ; , Мей Має Мео о бшех Е9) р ву іч и з й КЕ Ку х с х х у 7 Я я рану Я Й й і ей еще Ме ик еша ХЕ х я Я еВ -Я щ Я шах х ен У дозу х М іс зу й га й х Кк а Боді и чи я х ра - й Ном--х ри нн п кю НАШ м в; М тина І х ес ЕК Е БМ щ; ее на Но Кі Оз й її М но х ржее К Ж. не В КА ! і і вчи я Зк ще М джен ко А, : У ще . Н ха
Ме о У Х й зо й мед еВ х -Х Ь хх я т "М і Я КЕ Же З де ой й У Мей й х ря: Е МН іще; ВХ нь а й Ж і ж Й Я іх МОУ чи що. 5 х Я М- х У З Не жін е ден х ра М - ре нат ія ! І ло Мн З на я в х Е З шт що й Х ук Е і кох оку ЕМ щих дою нат не ИН Я: ше Рене ї | Кк | : й п к-Тяя ше щи і Н КЕ ки КАК кт й Ей и Ж ско і Май Є «М . З ї щеня ХХ Месхх : Мн У і дно х З Ж У и Ме Манна - а : Ко їх Хо к х я Бех дн МИТ в іч мео НИ я- Й ео сни І ! Я ЕЕ: х й з що й божу МК я кі я и м х му дО МО ча Нм шк х. ра Що Кй -К і ко чи си і Хм дл х рн ше Кк мово ке: що й ЬЯ ЕІ СЯ х х г най 5 я і і ке х З я? МОМ сану чо р г зле М є ї, « хо дення кт дджжнту ге | Урдхнкнн, Ко 3 А я а У ее се й Я нн й т В; М г Мо х 7 і 4 о ИН в - й МЕ Мед й Я; У. . Меб " ще ве ЕВ. х в: ЧИ що т, пи ме реа й я сей В кох г о і й МО хх д Ме ж Ж вх у гу Ма че її У х . Я Ку х (ч ру х х х тка Бод Й дока чик КІ Кох у ге -х де Кй У й | й М рн ск й ММ й й нь ве ЧИ М що КУ М З ЕХ Се М Н М «м ; М Б у х ле - і ХУ ЕЙ м Ту ме Х е
Б. й нан в-- кт Ї ший й : м ж» М М Ух в ГА че гу І У У В Н я я Е А о Сеня Кк м в х М их «Ме Укл, у 5 х дай й лк МеО як чен 5 Я щи 2 х чи Шо ска М д хх ; 25 ши Й а КІ х ях - КУ у сля ї їх дляля Кі м га ;/Х КЗ Й я лу нік ук нан Й в нат в На й її х Ка ки до мою о нн щк Ж Но ши ТЯ ї у ох, кол НУ» КІ ; ї Ку - ! АК М 5 току ше т ж і я Н а У ще. тою г -- Н БУ Е - ж і в й щк кг Мео Мео Мей а ап 00 їх сх з Кая . ех к- в - м ще рак: ШК ри «ШИ пені Моя рана ее х. ак Я х ІЗ 5 У св 5 і КЕ я Х р п НЯ нин ШИ и ше НУ, д-й Но Же міх чик, є х Ж рено ун улиеі М й й х дм су кіля су низ Я у Кк з х і Ка КА Кк шк Кен є Бе З М і і й и ШК не ни в я Ме К Мао пе мео Лі З без г; у Мк сжхх іч ши МУ и х фен мі су ді рих ВИШ АНЯ НАШ ЧК я МО ву й шк еВ Ка пе МН й чи х на З є х ря и ЕНН Ох я меня Моя ша х оре М Нм К- Кй що-х д- Не К Ка я- ше ен ох Я НК нати й ва 7 М Мт М всю Б і -к г я песен її кт КУЩ ! і і і ши" щН ше й ша ШЕ: | Е чу КЕ Мей Мей з х М м сх Ук Он о а о.
Бе ях Я ре Ж й ж ше че; М- а у й ЯМ емо М Кл Я Кз пк -й ря 24 ка о «3 шкУ и х ВУ я Я Ек ме Фан нав й НН урн у с Я Бу У й я май у пон В і М і к-Я Е, А Же ро о, ну я щи Я й ше ден ж ще КК де МН хе ща о М ко ме щ Ме ую ох о р У днк - й их ни: УКВ КО А Ку й 7 Х я г А М г ще ї с ди дин ВЕ А их Кр що ке М. й ре й МН х-ї Є тк мед т Косова щи х я р х й х Я кв : КА ї а б в Е мая ря ке ; ій че пут я мн Що На Женя -ї нн ФЕН он по ще шу ж й Є ях й у ЯКЕ а ШИШКУ ЩІ р НУ рих М На хви НА тк нд ря» г ш У 2 лк щ Е а І Е Е шк Мао Мей ч 2 ТКА сад ре о х ре і хх й ча ен к- й М- МУ им Ми ШИ им З й мисі у ще Ей Ши МК хе лина х рання с з х й с й х Ка Ж х Ю 5 Ві Е о х У Е г й М Е м-н уч но удій, шия НЯ жа я ех ме вк но де Її Що У ілі 7 БУ ї т: я ІЗ АКТ и пи Ще "м нем М ВЬВ и МЕ кі кі Случ ву в х 7 Н х ща х В г дій Хчч М Холяя М х х й й з Я в і ВТоЖо, го Безе що не ж х х ТТ в де це ХХ Ж лес д умах х ем ка ра --кА МЕ Б й т, Кхч де ра Ін ям я ЯМОК Й щи вс 5 і в Є й Ч що ду з ж: ЦК Х сл Й ді Ул Ка мч На ие гне ан и кре М ие: НОМ М БМ о м ць Я.М Й х дя А я й п кю - хм о,
к. тов и Ме іс о а , Мей Мей х п кохя, З Кетодх ЕФ: р дк А Ук х У М що Ж Пл у еВ -- Мих Ши чн 20 НЕ. нен й я Во ря ря Ми З г й БАХ у АЖ х. вч М ел ЕЕ а КЕ ай : й ше . я і А ШИ ' Нам ши що КЕ ник З й йде р я та ; кт ший вк че, 2 ще о і й: " і наст Нантч ен х М ее: Б що хи і і 7 й Н ме ї і дод оо а - ее Бах х - т дя с Ба ки з КЕ ще Ме) її двух я, у ЕВ ра І МН Кк у ках З Ме х пий ге ення Що аку АТ ри ШІ - А п У их г ие й вн Ит в з Є Ж і у, миши ВК Я З ! ун ом Мп нам тю Й 5 НЕ -е МИНА во и ГО ще й їн ма Во ЗК, Н ще х М ше ве; у к: оз і я ГІ : Е В ши о 4 М їх е бЕ х КУ ке , або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою
ОК, уею шах А й чі це ШЕ й ке ше М ши НА уже 3 кох г ек або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 1, яка являє собою
М.В Ек ЦК дек 5-ї ко в щи не тиме шій або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 для застосування при лікуванні стану, що модулюється кіназою ВТК, причому цей стан, що модулюється кіназою ВТК, вибраний з групи, яка складається з раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероімунних станів та фіброзу.
16. Сполука за п. 15, яка характеризується тим, що згаданий стан, що модулюється кіназою ВТК, вибраний з В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС (АВС-ПІ ВСІ), мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, ворсинчастоклітинного лейкозу, неходжкінської В-клітинної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, синдрому Шегрена та вовчака.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 для застосування в лікуванні раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероімунних станів або фіброзу.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 для застосування в лікуванні стану, вибраного з групи, яка складається з В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС (АВС-ОІ ВСІ), мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, ворсинчастоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, фолікулярної лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоплазматичної лімфоми, лімфоми маргінальної зони селезінки, плазмоцитарної мієломи, плазмацитоми, екстранодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, нодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, медіастинальної (тимусної) В-великоклітинної лімфоми, внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, первинної ефузійної лімфоми, лімфоми/лейкозу Беркітта, лімфатоїдного гранулематозу, запального захворювання кишечнику, артриту, вовчака, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, хвороби Стілла, ювенільного артриту, діабету, міастенії гравіс, тироїдиту Хашімото, тироїдиту Орда, хвороби Граве, синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, синдрому Гійєна-Барре, гострого дисемінованого енцефаломієліту, хвороби Аддісона, синдрому опсоклонус-міоклонус, анкілозуючого спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, целіакії, синдрому Гудпасчера, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, невриту зорового нерва, склеродермії, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артеріїту Такаясу, скроневого артеріїту, теплової аутоімунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, псоріазу, загальної алопеції, хвороби Бехчета,
хронічної втоми, вегето-судинної дистонії, ендометріозу, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, склеродермії, вульводинії, реакції ""трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії, анафілаксії, алергії, гіперчутливості І типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, атонічного дерматиту, астми, апендициту, блефариту, бронхіоліту, бронхіту, бурситу, цервіциту, холангіту, холециститу, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріодентиту, дерматиту, дерматоміозиту, енцефаліту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гепатиту, гнійного гідрадентиту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, оофориту, орхіту, остеїту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, пневмонії, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендоніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту, вульвіту, фіброзу легенів, ідіопатичного фіброзу легенів (ІРЕ, ІФЛ), звичайного інтерстиціального пневмоніту (ШІР, ЗІП), інтерстиціальної хвороби легенів, криптогенного фіброзуючого альвеоліту (СЕА, КФА), облітеруючого бронхеоліту, бронхоектазу, жирової хвороби печінки, стеатозу, неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН, НАЖБП), холестатичної хвороби печінки, первинного біліарного цирозу (РВС, ПБЦ), цирозу, алкогольного фіброзу печінки, ушкодження жовчних проток, біліарного фіброзу, холестазу, холангіопатій, печінкового фіброзу або фіброзу печінки, фіброзу печінки, асоційованого з алкоголізмом, вірусною інфекцією, гепатитом С, В або 0, аутоіїмунним гепатитом, неалкогольним стеатозом печінки (МАРІО, НАЖБП), прогресуючим масовим фіброзом, впливом токсинів або подразнювальних факторів, фіброзом нирок, хронічним фіброзом нирок, нефропатіями, асоційованими з ушкодженням/фіброзом, хронічними нефропатіями, асоційованими з діабетом, діабетичною нефропатією, вовчаком, склеродермією нирок, гломерулярним нефритом, фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІдА- нефропатією, фіброзом нирок, асоційованим із хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічною прогресуючою нефропатією (СРМ, ХПН), тубулоінтерстиціальним фіброзом, обструкцією сечоводу, хронічною уремією, хронічним інтерстиціальним нефритом, радіаційною нефропатією, гломерулосклерозом, прогресуючим гломерулонефрозом (РОМ, ПГН), ендотеліальною/тромбіотичною мікроангіопатією, нефропатією, асоційованою з ВІЛ, фіброзом, асоційованим з впливом токсину, подразнювального фактора або хіміотерапевтичного агента, фіброзом, асоційованим із склеродермією, фіброзом кишечнику, індукованим радіацією, фіброзом, асоційованим із запальним захворюванням верхніх відділів кишечнику, стравоходом Барретта та хронічним гастритом, фіброзом, асоційованим із запальним захворюванням нижніх відділів кишечнику, запальним захворюванням кишечнику (ІВО), виразковим колітом і хворобою Крона, віковою дегенерацією жовтої плями, діабетичною ретинопатією, ретинопатією недоношених і неоваскулярною глаукомою.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 для застосування одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом при лікуванні раку, лімфоми, лейкозу, аутоіїмунних захворювань, запальних порушень, гетероімунних станів або фіброзу.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка характеризується тим, що вона являє собою комбінований продукт і містить додатковий фармацевтично активний агент.
UAA201807294A 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази UA122258C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1522245.8A GB201522245D0 (en) 2015-12-16 2015-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors
GBGB1613945.3A GB201613945D0 (en) 2016-08-15 2016-08-15 Compounds useful as kinase inhibitors
PCT/GB2016/053968 WO2017103611A1 (en) 2015-12-16 2016-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122258C2 true UA122258C2 (uk) 2020-10-12

Family

ID=57590725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201807294A UA122258C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
UAA202003795A UA127863C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003795A UA127863C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази

Country Status (36)

Country Link
US (7) US10695323B2 (uk)
EP (2) EP3782994A1 (uk)
JP (3) JP6731483B2 (uk)
KR (2) KR20210018530A (uk)
CN (9) CN114634447A (uk)
AU (4) AU2016373530B2 (uk)
CA (1) CA3008488C (uk)
CL (1) CL2018001591A1 (uk)
CO (1) CO2018006164A2 (uk)
CR (1) CR20180367A (uk)
CY (1) CY1123561T1 (uk)
DK (1) DK3390395T3 (uk)
EA (1) EA035132B1 (uk)
ES (1) ES2828431T3 (uk)
FI (1) FIC20240004I1 (uk)
FR (1) FR24C1009I1 (uk)
HK (1) HK1263254A1 (uk)
HR (1) HRP20201835T1 (uk)
HU (2) HUE051921T2 (uk)
IL (4) IL285976B2 (uk)
LT (1) LT3390395T (uk)
MA (2) MA55064A (uk)
MD (1) MD3390395T2 (uk)
MX (2) MX2021003478A (uk)
NL (1) NL301262I2 (uk)
NZ (1) NZ743553A (uk)
PE (3) PE20181449A1 (uk)
PH (1) PH12018501268A1 (uk)
PT (1) PT3390395T (uk)
RS (1) RS60982B1 (uk)
SG (2) SG11201805044WA (uk)
SI (1) SI3390395T1 (uk)
TN (1) TN2018000213A1 (uk)
UA (2) UA122258C2 (uk)
WO (1) WO2017103611A1 (uk)
ZA (4) ZA201804137B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN108431007B (zh) 2015-09-16 2022-06-07 洛克索肿瘤学股份有限公司 用于治疗癌症的作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
SG11201805044WA (en) 2015-12-16 2018-07-30 Loxo Oncology Inc Compounds useful as kinase inhibitors
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
CN112313224B (zh) * 2018-04-06 2024-08-13 阿尔托斯实验室公司 Atf6抑制剂和其用途
CN112119063B (zh) 2018-05-18 2023-10-17 富士胶片株式会社 3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物
EP3829543A1 (en) * 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021053234A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Compounds and compositions for treating kidney disease
CN110724135B (zh) * 2019-11-18 2023-04-28 上海医药工业研究院有限公司 一种艾拉普林中间体及其制备方法
WO2021113497A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Loxo Oncology, Inc. Dosing of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP4118086A1 (en) * 2020-03-12 2023-01-18 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds useful as kinase inhibitors
TW202317099A (zh) 2020-09-10 2023-05-01 美商絡速藥業公司 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022228302A1 (en) * 2021-04-25 2022-11-03 Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited Heteroaromatic carboxamide compounds and its use
JP2024517963A (ja) 2021-05-14 2024-04-23 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の共結晶形態
AU2022303441A1 (en) * 2021-07-01 2024-01-25 Hangzhou Healzen Therapeutics Co., Ltd. Bruton's tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
CN115611810A (zh) * 2021-07-16 2023-01-17 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
WO2023143355A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Hansoh Bio Llc Azacycle amide derivative, preparation methods and medicinal uses thereof
WO2023174397A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Insilico Medicine Ip Limited Pyrazole membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
CN115894376A (zh) * 2022-12-15 2023-04-04 南京雷正医药科技有限公司 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途
WO2024176164A1 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state form of pirtobrutinib

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2002936A3 (cs) 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6291504B1 (en) * 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
MX347525B (es) 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
CA2665214A1 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
US8987233B2 (en) 2006-11-03 2015-03-24 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2560007A1 (en) 2007-03-28 2013-02-20 Pharmacyclics, Inc. Identification of bruton's tyrosine kinase inhibitors
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5369183B2 (ja) 2008-07-16 2013-12-18 ファーマサイクリックス，インク． 固形腫瘍の治療用のブルートンのチロシンキナーゼの阻害剤
WO2010010154A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US7718662B1 (en) * 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
TWI532737B (zh) 2010-06-30 2016-05-11 艾諾屋製藥公司 可溶性鳥苷酸環化酶（ｓＧＣ）刺激物
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
AU2012255759B2 (en) 2011-05-17 2017-08-10 Principia Biopharma, Inc. Kinase inhibitors
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス，インク． Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
CA2874461C (en) 2012-06-18 2021-10-12 Principia Biopharma Inc. Formulations containing reversible covalent compounds
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
GEP201706748B (en) * 2012-08-10 2017-10-10 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
GB201214750D0 (en) * 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
AU2013340345B2 (en) * 2012-11-02 2016-10-27 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
RS60934B1 (sr) * 2013-09-30 2020-11-30 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti
WO2015075051A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Universitaet Des Saarlandes Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c
EP3082809B1 (en) 2013-12-20 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
CA2939186C (en) 2014-02-21 2023-03-07 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
MX2017009831A (es) 2015-01-28 2017-11-02 Bayer Pharma AG Derivados de 4h-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona.
GB2548542A (en) * 2015-06-16 2017-09-27 Redx Pharma Plc Compounds
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
CN108431007B (zh) 2015-09-16 2022-06-07 洛克索肿瘤学股份有限公司 用于治疗癌症的作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP6856662B2 (ja) 2015-12-16 2021-04-07 プライオスター プロプライアタリー リミティド デンドリマー及びその製剤
EP3390400B1 (en) 2015-12-16 2021-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
HRP20211845T1 (hr) 2015-12-16 2022-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati bipirazolila korisni za liječenje autoimunih bolesti
AU2016369505B2 (en) 2015-12-16 2019-08-15 Ecolab Usa Inc. Peroxyformic acid compositions for membrane filtration cleaning
SG11201805044WA (en) 2015-12-16 2018-07-30 Loxo Oncology Inc Compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA49809A1 (fr) 2021-08-31
KR102215792B1 (ko) 2021-02-16
FR24C1009I1 (fr) 2024-05-24
IL276283B (en) 2021-03-25
UA127863C2 (uk) 2024-01-31
EP3390395A1 (en) 2018-10-24
EP3390395B1 (en) 2020-09-09
HRP20201835T1 (hr) 2021-01-08
CN114573510A (zh) 2022-06-03
JP7419437B2 (ja) 2024-01-22
CA3008488C (en) 2023-10-10
AU2021225162B2 (en) 2023-08-03
LT3390395T (lt) 2020-11-25
IL276283A (en) 2020-09-30
US20180362512A1 (en) 2018-12-20
ZA202100544B (en) 2023-06-28
PE20220507A1 (es) 2022-04-07
IL281067B (en) 2022-04-01
JP2022120013A (ja) 2022-08-17
CN114634447A (zh) 2022-06-17
EA035132B1 (ru) 2020-04-30
EP3782994A1 (en) 2021-02-24
ZA202107472B (en) 2023-03-29
US20190000806A1 (en) 2019-01-03
MX2021003478A (es) 2022-07-25
AU2016373530A1 (en) 2018-07-05
US20210093611A1 (en) 2021-04-01
JP7086140B2 (ja) 2022-06-17
US10342780B2 (en) 2019-07-09
PE20181449A1 (es) 2018-09-12
AU2021225162A1 (en) 2021-09-30
MX2018007267A (es) 2018-11-09
JP2018538307A (ja) 2018-12-27
IL285976B2 (en) 2023-10-01
CN113603645A (zh) 2021-11-05
RS60982B1 (sr) 2020-11-30
ZA202107471B (en) 2023-03-29
JP2020172535A (ja) 2020-10-22
JP6731483B2 (ja) 2020-07-29
IL259923A (en) 2018-07-31
PE20220502A1 (es) 2022-04-07
KR20210018530A (ko) 2021-02-17
EA201891268A1 (ru) 2018-11-30
CN114621146A (zh) 2022-06-14
IL285976A (en) 2021-10-31
SI3390395T1 (sl) 2020-11-30
NL301262I2 (nl) 2024-04-24
MA55064A (fr) 2021-09-29
CL2018001591A1 (es) 2018-09-28
IL281067A (en) 2021-04-29
CN108473481A (zh) 2018-08-31
NZ743553A (en) 2022-08-26
CO2018006164A2 (es) 2018-09-20
SG11201805044WA (en) 2018-07-30
US11826351B2 (en) 2023-11-28
US20190135762A1 (en) 2019-05-09
SG10202012498TA (en) 2021-01-28
ZA201804137B (en) 2022-08-31
AU2016373530B2 (en) 2021-01-21
AU2021201811A1 (en) 2021-04-22
KR20180115261A (ko) 2018-10-22
CN113636978A (zh) 2021-11-12
WO2017103611A1 (en) 2017-06-22
FIC20240004I1 (fi) 2024-03-01
ES2828431T3 (es) 2021-05-26
HUE051921T2 (hu) 2021-03-29
HK1263254A1 (zh) 2020-02-21
CN114716381A (zh) 2022-07-08
US20230372298A1 (en) 2023-11-23
CY1123561T1 (el) 2022-03-24
CA3008488A1 (en) 2017-06-22
HUS2400003I1 (hu) 2024-03-28
MD3390395T2 (ro) 2021-02-28
PH12018501268A1 (en) 2019-02-18
PT3390395T (pt) 2020-11-03
US10695323B2 (en) 2020-06-30
AU2021225161B2 (en) 2023-08-03
US10464905B2 (en) 2019-11-05
AU2021225161A1 (en) 2021-09-30
IL285976B1 (en) 2023-06-01
CN114591242A (zh) 2022-06-07
US20220062239A1 (en) 2022-03-03
CR20180367A (es) 2018-11-12
US20200276162A1 (en) 2020-09-03
DK3390395T3 (da) 2020-09-28
US10918622B2 (en) 2021-02-16
IL259923B (en) 2020-08-31
BR112018012341A2 (pt) 2018-12-04
CN108473481B (zh) 2022-04-19
AU2021201811B2 (en) 2022-01-27
CN114605327A (zh) 2022-06-10
US11471441B2 (en) 2022-10-18
TN2018000213A1 (en) 2019-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122258C2 (uk) Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
BR112018012341B1 (pt) Compostos inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica