JP7086140B2 - キナーゼ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents
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Description
キナーゼは、リン酸供給基、例えば、ATPからリン酸基を特定の基質へ転移させるのを制御する酵素の類である。プロテインキナーゼは、多種多様の細胞シグナル伝達およびプロセスの調節の中心的な役割を果たすキナーゼの大きなサブセットであり、BTKは、このようなプロテインキナーゼの一種である。
本発明では、下記に開示の化合物が提供される。さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害することができる化合物およびこれらの化合物のBTK阻害における使用を提供する。本発明では、BTKにより調節される状態を処置する方法が提供される。本発明は、BTKにより調節される状態の処置に使用される化合物を提供する。
(式中、
Aは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Aは1~4個のR7で置換されており;
R1は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C2-8アルキルエーテル、-C(O)RA、C3-10炭素環基、3~10員ヘテロ環基、C3-10炭素環基で置換されたC1-8アルキル、および3~10員ヘテロ環基で置換されたC1-8アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルキルエーテル、-ORA、-NRARB、-CN、=O、-OC(O)RA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-NRAC(O)RB、-C(O)NRARB、-NRAS(O)2RB、-S(O)2NRARB、ベンゾイル、5または6員ヘテロシクロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキル環、-ORAで置換されたC1-4アルキル、および-ORAで置換されたC1-4アルコキシから独立に選択される1~5個の置換基で置換されており、あるいは、3~6員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにR1の単一の原子が2回置換されており;
R2は、-OH、ハロ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、3~10員ヘテロ環基、-ORCで置換されたアルキル、C3-10炭素環基で置換されたC1-8アルキル、3~10員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および-NRCRDから選択される基を表し;
R3は、-C(O)NRERF、-ORGで置換されたC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルを表し;
R4aおよびR4bは、それぞれの場合に独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、および-ORHで置換されたC1-6アルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルであり;
R6は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、R6は、それぞれの場合に独立に、ハロ、-ORI、-NRIRJ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、および-ORIで置換されたC1-6アルキルから選択される1~5個の置換基を含有し;
R7は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、および-ORHで置換されたC1-6アルキルから選択され;
mは1または2であり;
RAおよびRBは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、または-ORHで置換されたC1-4アルキルから選択され;
RC、RD、REおよびRFは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、置換されていないC3-10炭素環基、置換されていないC3-10炭素環基で置換されたC1-4アルキル、1または2個のRHまたは-ORHで置換されたC3-10炭素環基で置換されたC1-4アルキル、および3~10員ヘテロ環基から選択され;
RG、RI、およびRJは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、および-ORHで置換されたC1-4アルキルから選択され;かつ
RHは、HまたはC1-4アルキルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
これらの2つの基は、A上でパラ置換されていてもよい。換言すれば、2つの基は、A上で1,4置換されていてもよい。
である。
である。
から選択してよい。
から選択してよい。
から選択してよい。
である。したがって、式(I)の化合物は、式(X)の化合物:
(式中、R1Aは、C1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルから選択され、R1Bは、置換されていないC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OHで置換されたC1-4アルキル、OMeで置換されたC1-4アルキル、5または6員ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、またはC3-10炭素環基(例えば、3~10員シクロアルキル環)から選択される;ただしR1AがC1-2アルキルの場合、R1Bは置換されていないC1-4アルキルではない)
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
下記は本出願で使用する用語の定義である。以下に定義をしていないいずれの用語も、当業者が理解する通常の意味を有する。
で終わる結合により示される分子の他の部分に置換基を有する置換パターンである。
は、メタ置換である。
が、パラ置換である。
(i)式(I)の化合物を、所望の酸または塩基と反応させる;
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆物質から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環状前駆物質、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する;または
(iii)適切な酸または塩基との反応、または適切なイオン交換カラムによって、式(I)の化合物の1種の塩を別のものに変換する。
(i)抗増殖/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド、およびニロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ジェムシタビン、および5-フルオロウラシルを含むフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗薬、およびテガフール、ラルティレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、サイトシンアラビノサイド、およびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデスチン、およびビノレルビン、およびタキソイド様タキソール、およびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤,例えば、カルフィゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン治療薬;およびトポアイソマーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン);
(ii)抗エストロゲンなどの細胞分裂阻害剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびサイプロテロンアセテート)、LHRH拮抗薬またはLHRH作動薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI-606),およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗生物質;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および発増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク制御因子のモジュレーター(例えば、Bcl-2阻害剤);イマチブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブ、およびロナファーニブ)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞内シグナル伝達の阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が挙げられる;
(v)血管内皮細胞増殖因子の効果を抑制するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標));サリドマイド;レナリドマイド;および、例えば、バンテタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
(vi)遺伝子治療手法、例えば、異常p53,または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置換する手法を含む;
(vii)免疫治療手法、例えば、アレムツマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法を含む;インターフェロンαなどのインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;がんワクチン剤、HPVワクチン剤などの予防薬および処置ワクチン剤を含む、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、およびシプロイセル-T(プロベンジ);およびトール様受容体モジュレーター、例えば、TLR-7またはTLR-9作動薬;および
(viii)細胞傷害薬、例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標));
(ix)グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、ヒドロコーチゾンブチレート、ヒドロコーチゾンアセポナート、ヒドロコーチゾンブテプレート、ヒドロコーチゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトニド、トリアムチノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した2種以上のステロイドの組み合わせも使用し得る。
(x)標的療法、例えば、P13Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリフォシン。
(i)グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、ヒドロコーチゾンブチレート、ヒドロコーチゾンアセポナート、ヒドロコーチゾンブテプレート、ヒドロコーチゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトニド、トリアムチノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した2種以上のステロイドの組み合わせも使用し得る。
(ii)TNF阻害剤、例えば、エタネルセプト、モノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴール(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー));融合タンパク質(例えば、エタネルセプト(エンブレル));および5-HT2A作動薬(例えば、2,5-ジメトシキ-4-ヨードアンフェタミン、TCB-2、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)、リゼルギン酸ジメチルアゼチジド);
(iii)抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬;
(iv)ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤/葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキシドおよびプララトレキサート、および、
(v)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンII阻害剤(例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)およびACE阻害剤、例えば、スルフィドリルを含有する薬剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボキシレートを含有する薬剤(例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、べナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、ホスフェートを含有する薬剤(例えば、フォシノプリル)、カソキニン、ラクトキニンおよびラクトリペプチド。
本明細書で使用される場合、下記の用語は示した意味を有する。「Boc」は、tert-ブトキシカルボニルを意味する;「DCM」は、ジクロロメタンを意味する;「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する;「EtOAc」は酢酸エチルを意味する;「LCMS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析を意味する;「MIM」は、モノアイソトピック質量を意味する;「min」は分を意味する;「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する;「Pet.エーテル」は、石油エーテルを意味する;「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを意味する;「Rf」は、保持因子を意味する;「RT」はRTを意味する;「SCX」は、弱カチオン交換を意味する;「TEA」は、トリエチルアミンを意味する;「TFA」は、トレイフルオロ酢酸を意味する;「THF」は、テトラヒドロフランを意味する;および「TBME」は、tert-ブチルメチルエーテルを意味する。
(式中、
R6は本明細書の別の場所で定義された通りであり、場合により、R6は、置換されているフェニルまたは置換されているかもしくは置換されていない、5もしくは6員のヘテロアリール環であり、置換されている場合、R6は、それぞれの場合に独立に、ハロ、-ORI、-NRIRJ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、および-ORIで置換されたC1-6アルキルから選択される1~5個の置換基を含有し;
Yは、ハロ基、例えば、フルオロであり;および
Zは、金属イオン、例えば、カリウムまたはナトリウムなどの1族の金属である)
が提供される。
基本手順A
[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・塩酸塩(1.1当量)、および対応する安息香酸(1.0当量)の無水THF(0.49M)中懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)および無水プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中50重量%)(1.5当量)を、窒素雰囲気下で連続的に添加した。反応混合物を、還流下、撹拌しながら70℃で14時間加熱した。混合物を、水およびDCMで希釈した後、分配した。水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過し、減圧下で濃縮し、所望のボロン酸を得た。さらなる精製は行なわず、生成物を、次のステップに直接使用した。
[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・塩酸塩(1.0当量)、およびDIPEA(3.0当量)の無水THF(0.2M)中懸濁液に、対応する塩化ベンゾイル誘導体(1.1当量)の無水THF(0.2M)中溶液を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して所望のボロン酸誘導体を得た。さらなる精製は行なわず、生成物を、次のステップに直接使用した。
ハライド(1.0当量)、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5当量)および炭酸カリウム(2.0当量)の1,4-ジオキサンおよび水(3:1、0.1M)中の混合物を、25分間窒素をバブリングすることにより脱気した。1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05当量)を加え、混合物を、30分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物を120℃で14時間加熱した。反応混合物を、セライト(登録商標)で濾過した。ケーキをDCMで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して、暗色固体を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
ハライド(1.0当量)、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5当量)および炭酸カリウム(2.0当量)の1,4-ジオキサンおよび水(3:1、0.1M)中混合物を、15分間窒素をバブリングすることにより脱気した。1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05当量)を加え、混合物を、15分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物をマイクロ波光照射下、120~140℃で60~90分間加熱した。粗製原料を使用することが示されない限り、反応混合物を、SCX SPEカートリッジで精製し、それを使用するか、または以下の手順を使用して精製した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドを通して濾過した。ケーキをDCMで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して、暗色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の化合物を得た。
ケトン(1.0当量)のMeOH(0.2M)中溶液に、対応するヒドラジン(1.05当量)を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗製Bocヒドラゾン誘導体を得た。
Bocヒドラゾン誘導体(1.00当量)のメタノール溶液を10%パラジウム炭素(0.02当量)、酢酸(0.01当量)で処理し、H2でパージした。この溶液をH2(1気圧)下で一晩撹拌した後、セライト(登録商標)を通して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、対応するBoc保護ヒドラジンを得た。
Boc保護ヒドラジン(1.0当量)のMeOH(0.5M)中溶液に、1,4-ジオキサン(8.0当量)中4NのHClを加え、反応物を室温で5時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、形成された沈殿物を濾過により収集し、所望のヒドラジン中間体を得た。あるいは、混合物を減圧下で濃縮し、そのままで使用した。
2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.0当量)およびTEA(3.0当量)のEtOH(0.6M)溶液に、対応するヒドラジン誘導体(1.2当量)を加えた後、反応物を100℃で2~14時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物に塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
アルコール(1.0当量)のDCM(0.9M)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン(1.1当量)を加えた。得られた溶液を10分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(1.1当量)を滴加した。反応混合物を0℃にて1時間撹拌し、水でクエンチし、DCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して所望のメシル化生成物を得た。
塩酸(1M、3.0当量)を、1,3-ジオキソラン誘導体(1.0当量)のTHF(1M)中懸濁液に加え、0℃で冷却した。反応混合物を室温まで戻し、14時間撹拌した。その後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で注意深く塩基化し、水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して粗製カルボニルを得た。
ハライド誘導体(1.0当量)、Molander塩(1.0当量)、炭酸セシウム(3.0当量)およびXPhos(0.1当量)のTHF中および水(10:1、0.06M)中混合物を、15分間窒素をバブリングすることにより脱気した。その後、酢酸パラジウム(0.05当量)を加え、混合物を、5分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物を85℃で16時間加熱し、セライト(登録商標)で濾過した。ケーキをDCMで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
ニトリル誘導体(1.0当量)のEtOH/水(2:1、0.8M)中溶液に、ヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)(0.07g、0.163mmol)を加える。混合物を80℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮する。その後、残留物をDCMと水との間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して所望の粗製アミドを得た。
硫酸(10当量)およびトリフルオロ酢酸(40当量)の溶液を、ニトリル誘導体(1当量)に加え、反応混合物を55℃に5時間加熱した。冷却されると、混合物を氷水混合物中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムで注意深く中和した後、EtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望のアミドを得た。
炭酸セシウム(1.5当量)を、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1当量)およびハライド誘導体(1.2等量)のDMF(0.1M)中混合物に加えた。反応混合物を80℃に1.5時間加熱した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはMS直結セミ分取HPLCでさらに精製し、所望の生成物を得た。
ヒドラゾン(1当量)のTHF(0.5M)中溶液に、窒素雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(BH3-THF、THF中1.0M、2当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで戻し、14時間撹拌した後、メタノール(1mL)および水でクエンチした。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ジオキサン中の塩酸(4M、10当量)を残留物に加え、混合物を室温で14時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール(0.2M)に溶解した。2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.5~1.0当量)およびTEA(5当量)を加え、反応物を室温で14時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物に水およびDCMを加えて層を分離させた。水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の生成物を得た。
1MのボランTHF錯体(5.0当量)を、ニトリル誘導体(1.0当量)の無水THF(0.10M)中撹拌溶液に、窒素下で滴加した。その後、反応混合物を4時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。メタノールを、ガスの放出が止むまで注意深く滴加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、濃HCl水溶液で処理した。得られた混合物を10分間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を過剰重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濾過、減圧下留去して、対応するアミンを得た。
酸(1.1当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1当量)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1当量)のDMF(0.5M)中溶液を、室温で30分間撹拌後、対応するアミン(1.0当量)、続けて、トリエチルアミン(5.0当量)で処理した。その後、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、ブラインに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.2MのHCl水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去して、所望の粗製アミドを得た。
酢酸カリウム(3.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5当量)およびハライド誘導体(1.0当量)の1,4-ジオキサン(0.12M)中の窒素で脱気した溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05当量)を加えた。その後、反応混合物を窒素でさらに5分間脱気した後、反応混合物を反応が完了するまで90℃で撹拌した。冷却されると、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過した。濾液に水を加えて混合物を分離させた。水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を粗生成物として使用するか、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望のピナコールエステルを得た。
トルエン(0.5M)中のベンズヒドラジド(1当量)の溶液に、ケトン(1.5当量)を添加した。反応混合物を110℃に10~18時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ込んだ後、濾過した。固形物を水で洗浄し、さらに乾燥して、所望の粗製ヒドラゾンを得た。
ヒドラゾン(1当量)のTHF(0.2~0.4M)中の0℃まで冷却した溶液に、ボラン-THF(1M、2当量)を加えた。反応物を室温まで戻し、3~14時間撹拌した。次に、混合物を0℃まで冷却し、MeOHでクエンチし、室温に戻した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を好適な溶媒(石油エーテル、Et2OまたはEtOAc)でトリチュレートして、所望のヒドラジンを得るか、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
ベンズヒドラジド(1当量)のMeOH(0.7M)中溶液に、水(16当量)中の塩酸37%を加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。EtOAcを加え、沈殿物を濾過し、EtOAcで2回洗浄して、粗製ヒドラジン塩を得た。
マロノニトリル(1当量)のトルエン(0.5M)およびTHF(0.5M)中溶液に、対応するベンゾイルクロリド(1当量)を加えた。反応混合物を-10℃まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を滴加し、その間、内部温度を-10℃未満に保持した。添加が完了すると、反応混合物を室温で14時間撹拌し、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を1MのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た。
ジニトリル(1当量)の1,4-ジオキサン溶液(0.5M)に、炭酸ナトリウム(2当量)を室温で添加した。反応物を10分間撹拌した後、硫酸ジメチル(1.25当量)を滴加した。添加が完了すると、反応物を14時間加熱還流し、冷却して、減圧下で濃縮した。粗製残留物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。
アリルトリメチルシラン(1.5当量)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.5当量)を、アルケン(1.0当量)のDCE(0.5M)中撹拌溶液に加えた。得られた溶液を5分間加熱還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、混合物をDMF(0.5M)に溶解した。その後、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(2.0当量)および酢酸ナトリウム(4.0当量)を続けて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、Na2CO3の飽和溶液でクエンチし、水で希釈した。その後、水溶液をジエチルエーテル(x2)で抽出し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の誘導体を得た。
基本手順Aに従って、2-メトキシ安息香酸(13.32mL、89.45mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(15.24g、81.32mmol)から標記化合物(20.70g、72.61mmol、収率89%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.31分、m/z 286.1[M+H]+
基本手順Cに従って、5-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(6.04g、32.32mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(12.90g、45.25mmol)から、DCM中0~10%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製後、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(6.45g、18.57mmol、収率57%)を淡褐色固体として得た。
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(6.25g、17.99mmol)の脱気溶液に、硫酸(9.59mL、179.92mmol)およびトリフルオロ酢酸(55.3mL、719.68mmol)の溶液を加えた。反応混合物を55℃に5時間加熱した。反応混合物を氷水混合物中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムで注意深く中和した後、EtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製で、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(5.00g、13.68mmol、収率76%)を淡褐色固体として、および5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.37g、0.80mmol、収率4%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.26分、m/z 366.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 462.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.31分、m/z 462.2[M+H]+
トルエン(0.5M、23.8mL、11.9mmol)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを、2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、11.3mmol)の乾燥THF(25mL)中溶液に、窒素下、-78℃で滴加した。-78℃で25分間撹拌後、混合物を室温まで温め、無水メタノール(1.3mL、32.1mmol)を加えた。1時間後、2-メトキシベンゾイルクロリド(3.4mL、22.6mmol)をゆっくり加え、混合物を一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール(25mL)中に希釈し、続けて、フッ化水素カリウム(3.5g、45.3mmol)の飽和水溶液を加えた。一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を熱アセトン(x4)で洗浄した。アセトン相を濾過し、濾液を、ほとんど全てのアセトンがなくなるまで減圧下で濃縮した。その後Et2Oを添加することにより生成物を沈殿させ、これを収集した。カリウムトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.50g、5.53mmol、収率49%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.03分、m/z 232.1[M-K]+
4-ブロモベンゾイルクロリド(7.00g、31.9mmol)およびマロノニトリル(2.32g、35.1mmol)のトルエン(40mL)およびTHF(8.6mL)中の、窒素雰囲気下で-10℃まで冷却した溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.11mL、63.8mmol)のトルエン(30mL)中溶液を滴加し、その間、-10℃の内部温度に維持した。添加が完了すると、反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。塩酸(1M)を加え、反応混合物をEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をHCl(1M)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮して、2-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(7.72g、31.0mmol、収率97%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6、δ):7.58(dt,J=8.7,2.1Hz,2H),7.52(dt,J=8.8,2.1Hz,2H)。
温度計を備えた2Lの反応器に、窒素下で4-ブロモベンゾイルクロリド(200g、911mmol)、トルエン(1000mL)およびTHF(200mL)およびマロノニトリル(63mL、1003mmol)を加えた。反応混合物を-10℃まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(318mL、1823mmol)を、内部温度を-10℃未満に維持した(-20℃の冷却流体を用いて)反応混合物に45分にわたり滴加した。添加が完了すると、ジャケットを0℃で2時間、その後、25℃で2時間に調節した。反応混合物を7Lの分液漏斗に移し、反応器を1MのHCl水溶液(1.5L)およびEtOAc(1.5L)で連続的に洗い流し、それぞれを分液漏斗に移した。層を分離させ、有機層を1MのHCl水溶液(250mL)、その後、ブライン(250mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でスラリーに濃縮した。その後、これを石油エーテル(500mL)でスラリー化し、濾過した。固形物を冷石油エーテル(100mL)で洗浄して風乾後、粗生成物2-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(232g)を得た。この材料を最小限の冷EtOAcでスラリー化し、濾過し、最小限のEtOAcおよびジエチルエーテルで洗浄し、2-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(210g、843mmol、収率93%)を淡黄色固体として得た。
2-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(7.00g、28.11mmol)のTHF(17mL)中溶液を、水素化ナトリウム(1.24g、30.92mmol)のTHF(20mL)中懸濁液に滴加し、0℃まで冷却した。0℃で30分間撹拌後、硫酸ジメチル(7.98mL、84.32mmol)を加え、反応混合物を80℃まで加熱し、14時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の20~80%DCMで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製で、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(3.58g、13.61mmol、収率48%)を白色結晶性固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 263.4[M]+
2-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(210g、843mmol)の1,4-ジオキサン溶液(1500mL)に、炭酸ナトリウム(179g、1686mmol)を室温で添加した。混合物を10分間撹拌した後、硫酸ジメチル(100mL、1054mmol)を10分間にわたり滴加した。その後、反応混合物を2時間加熱還流し、冷却し、水(1.5L)およびDCM(1.5L)の間で分配した。次に、水相をDCM(1L)で抽出した後、合わせた有機抽出物を水(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。石油エーテル中の50~100%DCMで溶出後、DCM中25%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して薄いオレンジ色の固体を得て、これを次に、石油エーテル(500mL)でスラリー化し、濾過して、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(153g、582mmol、収率69%)を灰色がかった白色の固体として得た。
塩化オキサリル(124mL、1469mmol)を、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(125g、735mmol)およびDMF(2.7g、37mmol)のDCM(1750mL)中撹拌懸濁液に室温で加えた。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製5-フルオロ-2-メトキシベンゾイルクロリド(138g、732mmol、定量的収率を仮定)を、急速に結晶化する黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z:1.46分[M+H]+(メチルエステル付加物)
トルエン(174mL、770mmol)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの0.7Mを、2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(170g、770mmol)の乾燥THF(1200mL)中溶液に、窒素雰囲気下、-78℃で滴加した。-78℃で25分間撹拌後、混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。無水メタノール(99g、3078mmol)を室温で加え、沈殿物が形成された。混合物を室温でさらなる時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、この間、水浴を30℃に保持した。混合物をTHF(2x250mL)と共沸蒸留した。残留物を無水THF(750mL)に溶解し、THF(250mL)中の5-フルオロ-2-メトキシベンゾイルクロリド(138g、731mol)をその後、ゆっくり加えた。その後、反応混合物を、室温で14時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を氷冷MeOH(1000mL)に溶解した後、混合物0℃まで冷却し、その後、フッ化水素カリウム(264g、3386mmolの水(600mL)中)の飽和水溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、15時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(3x500mL)と2回共沸混合し、水を除去した。その後、残留物を冷TBMEで洗浄し、濾過した。白色固体を冷アセトン(750mL)で洗浄後、アセトン(3x2000mL)中の熱25%MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ほとんどの溶媒が除去されると、TBME(500mL)を加え、得られた白色固体を濾別し、冷TBMEで洗浄して、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(198g、411mmol、収率53%)を得た。
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2g、8.44mmol)のDCM(30mL)中懸濁液に、塩化オキサリル(0.80mL、9.28mmol)およびDMF(0.1mL、1.30mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、0℃まで冷却した。さらに塩化オキサリル(0.79mL、9.28mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(1.58g、6.19mmol、収率73%)を得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 250.9[M]+(メチルエステル付加物)
基本手順Wに従って、マロノニトリル(450mg、6.80mmol)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(1.58g、6.19mmol)から、2-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2g、7.05mmol、定量的収率を仮定)を濃厚な黄色油として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.13分、m/z 286.7[M+2]+
基本手順Xに従って、2-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.01g、7.05mmol)から、ヘプタン中の20~80%DCMで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、2-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.48g、4.95mmol、収率70%)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 300.9[M+2]+
基本手順Wに従って、4-クロロ-3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド(2.00g、9.48mmol)から、2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.48g、10.31mmol、定量的収率を仮定)を褐色の濃厚油として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.34分、m/z 238.8[M-H]-
基本手順Xに従って、2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.48g、10.31mmol)から、ヘプタン中の20~80%DCMで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.68g、6.60mmol、収率64%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 254.9[M+H]+
基本手順Wに従って、4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイルクロリド(2.00g、9.48mmol)から、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.66g、11.06mmol、定量的収率を仮定)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.11分、m/z 238.8[M-H]-
基本手順Xに従って、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.66g、11.06mmol)から、ヘプタン中の20~80%DCMで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.64g、6.44mmol、収率58%)を淡黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 254.9[M+H]+
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2.00g、8.44mmol)のDCM(30mL)中懸濁液に、塩化オキサリル(0.80mL、9.28mmol)およびDMF(0.1mL、1.30mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、再度0℃まで冷却した。さらに塩化オキサリル(0.80mL、9.28mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、4-クロロ-2,3-ジフルオロベンゾイルクロリド(2.19g、10.38mmol、定量的収率を仮定)を得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 206.8[M]+(メチルエステル付加物)
基本手順Wに従って、マロノニトリル(750mg、11.42mmol)および4-クロロ-2,3-ジフルオロベンゾイルクロリド(2.19g、10.38mmol)から、粗製2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(2.61g、10.85mmol、定量的収率を仮定)を褐色固体として得た。基本手順Xに従って、ヘプタン中の20~80%DCMで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.6g、6.40mmol、収率59%)を灰色がかった白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 254.9[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)-メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(0.91mmol)を反応させて、標記化合物(0.83mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.17分、m/z 333.2[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.45mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.45mmol)を反応させて、標記化合物(0.36mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.87分、m/z 416.2[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.36mmol)を反応させて、標記化合物(0.23mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 434.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.59分、m/z 434.2[M+H]+
実施例1の化合物は、下記のプロセスによっても作成できる。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(72.2mmol)、シクロペンチルヒドラジン二塩酸塩(72.2mmol)およびトリメチルアミン(288.9mmol)のEtOH(400mL)中溶液を、1.5時間還流した。反応混合物1.5時間加熱還流し、冷却して、減圧下で濃縮した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(51.9mmol)を淡黄色固体として得た。
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(36.2mmol)、パラジウム(II)アセテート(1.27mmol)、炭酸セシウム(108.7mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(36.2mmol)をTHF(250mL)および水(75mL)中に懸濁させた。オレンジ色の反応混合物を減圧下で脱気し、窒素で3回フラッシングした。2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(2.54mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。セライト(登録商標)を通した濾過、ワークアップ作業および濃縮により、標記化合物(32.01mmol)を薄いオレンジ色固体として得た。
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
55℃で3時間加熱後、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(32.0mmol)、硫酸(320.1mmol)およびトリフルオロ酢酸(800.3mmol)の溶液を冷却した後、重炭酸ナトリウム(1921mmol)の水(750mL)中の氷冷溶液に激しく撹拌しながら注意深く加えた。ヘプタン/EtOAc(100mL、1:1)の混合物を加え、得られた混合物を濾過した。固形物を、10%MeOH/DCM(750mL)および水(100mL)中に懸濁させた。ワークアップ作業およびEtOAcおよびMeOH(200mL)から結晶化後、標記生成物(13.15mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(1R * ,2R * )-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)および(1R*,2R*)-2-ヒドラジノシクロペンタノール(0.38mmol)を反応させて標記化合物(0.38mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 349.1[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(1R * ,2R * )-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Cに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(1R*,2R*)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.12mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.13mmol)を反応させて標記化合物(0.11mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 432.2[M+H]+
5-アミノ-1-[(1R * ,2R * )-2-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(1R*,2R*)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.10mmol)から、標記化合物(0.05mmol、収率49%)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 450.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.16分、m/z 450.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-tert-ブチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)およびtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(0.86mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.52mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.21分、m/z 321.0[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-4-シアノピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-tert-ブチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.24mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.21mmol、収率98%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.90分、m/z 404.2[M+H]+
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-4-シアノピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.74mmol)から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 422.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.57分、m/z 422.3[M+H]+
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン
ピリジン(1.68mmol)および塩化クロム酸ピリジニウム(7.64mmol)のDCM(6mL)中の0℃まで冷却した溶液に、シス-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(5.09mmol)を滴加した。その後、反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、黒色残留物をさらなるジエチルエーテル(x3)で洗浄した。次に、合わせた有機物をフロリジルのパッドを通し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を粗製黄色油として得た。
tert-ブチル N-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニリデンアミノ)カルバメート
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(5.58mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(5.58mmol)のメタノール(20mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.84mmol)を透明油として得た。
3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニルヒドラジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.71mmol)を、tert-ブチル N-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニリデンアミノ)カルバメート(4.76mmol)の酢酸(7mL)および水(7mL)中撹拌溶液に、何度かに分けて加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、1MのNaOH水溶液の添加により中和した後、DCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮乾固して、粗製tert-ブチル N-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニルアミノ)カルバメート(4.71mmol)を透明油として得た。粗生成物をDCM(4.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(58.77mmol)を、tert-ブチル N-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニルアミノ)カルバメート(4.71mmol)のDCM(4.5mL)中撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を2時間撹拌後、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物(4.42mmol)を透明油として得た。
5-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.78mmol)および3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニルヒドラジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.17mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.21mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.15分、m/z 345.1[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-4-シアノピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.21mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.21mmol)から標記化合物(0.23mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分、m/z 428.2[M+H]+
5-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-4-シアノ-ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.04mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 446.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.72分、m/z 446.3[M+H]+
tert-ブチル N-[(3-メチルシクロペンタ-2-エン-1-イリデン)アミノ]カルバメート
3-メチル-2-シクロペンテン-1-オン(10.40mmol)のメタノール(59.4mL)中溶液に、tert-ブチルカルバゼート(10.92mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物(12.18mmol)を得た。
(3-メチルシクロペンチル)ヒドラジン
tert-ブチル N-[-(3-メチルシクロペンタ-2-エン-1-イリデン)アミノ]カルバメート(10.40mmol)のTHF/MeOH(21mL、1:1)中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.50mmol)何度かに分けて加えた。反応物を窒素雰囲気下で10分間加熱還流した後、室温まで冷却した。塩酸(30.00mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流し、室温まで冷却して、16時間撹拌した。反応物を濾過して無機の不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸混合(x3)させた。残留物を熱イソプロパノールに溶解し、室温まで冷却して、エーテルで希釈した後、0℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(6.50mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)および(3-メチルシクロペンチル)ヒドラジン(0.38mmol)から、DCM中の0~2%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.26分、m/z 345.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.08mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.08mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.05mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.03分、m/z 430.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.08mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.01mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 448.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.86分、m/z 448.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(80mg、0.30mmol)および5-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イルヒドラジン(0.30mmol)から、標記化合物(0.30mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.27分、m/z 408.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.10mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.12mmol)から、標記化合物(0.06mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.03分、m/z 493.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.06mmol)から、標記化合物(0.03mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 511.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.19分、m/z 511.3[M+H]+
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.26mmol)および1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)エタン(0.39mmol)から、MS直結セミ分取HPLC(middle method)による精製後、標記化合物(0.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 454.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.10分、m/z 454.3[M+H]+
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.25mmol)および3-(クロロメチル)-3-メチルオキセタン(0.38mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 450.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.11分、m/z 450.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.27mmol)およびN-クロロエチルモルホリン塩酸塩(0.41mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.04mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.20分、m/z 479.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.51分、m/z 479.3[M+H]+
5-アミノ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.24mmol)および1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(0.36mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 464.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.49分、m/z 464.3[M+H]+
5-アミノ-1-(2-シアノエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.25mmol)および3-ブロモプロピオニトリル(0.37mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 419.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.02分、m/z 419.2[M+H]+
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.82mmol)のMeCN(0.5mL)中溶液を、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.27mmol)のMeCN(2mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温で15分間撹拌後、シクロヘキサ-2-エノン(0.55mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で留去した。DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.15mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 462.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.00分、m/z 462.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.14mmol)を、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.27mmol)および2-シクロペンテノン(0.33mmol)のMeCN(0.54mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0~3.5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続けて、0.1%ギ酸添加物を含有する20~40%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.04mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 448.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.09分、m/z 448.2[M+H]+
5-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
MeOH(1mL)中の5-アミノ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド溶液(0.07mmol)を、MeOH(1mL)中ホウ化水素ナトリウム(0.07mmol)溶液に0℃で滴加した。反応混合物を30分間撹拌した後、DCMで希釈した。その後、飽和Na2CO3水溶液を加え、混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 466.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.49分、m/z 466.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.30mmol)および2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.30mmol)から、標記化合物(0.22mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 375.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.11mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.19mmol)から、標記化合物(0.10mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 460.2[M+H]+
5-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.10mmol)から、標記化合物(0.05mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 478.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.58分、m/z 478.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)および[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジン塩酸塩(0.38mmol)から、標記化合物(0.31mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.18分、m/z 407.1[M]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順のニトリル加水分解に従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.12mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.12mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.93分、m/z 425.0[M]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.12mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.18mmol)から、標記化合物(0.08mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.79分、m/z 510.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.06分、m/z 510.6[M+H]+
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.26mmol)および(ブロモメチル)シクロヘキサン(0.39mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.04mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 462.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.88分、m/z 462.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.91mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.65mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.11分、m/z 347.1[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロヘキシル-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-4-カルボニトリル(0.64mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.70mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.59mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 430.3[M+H]+
5-アミノ-1-シクロヘキシル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロヘキシルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.58mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.32mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 448.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.63分、m/z 448.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)およびイソプロピルヒドラジン(0.46mmol)から、DCM中の0~2%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.27mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.96分、m/z 307.1[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-イソプロピルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピラゾール-4-カルボニトリル(0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.19mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 390.2[M+H]+
5-アミノ-1-イソプロピル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-イソプロピルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.19mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.10mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 408.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.23分、m/z 408.3[M+H]+
5-アミノ-1-[(1S * ,3R * )-3-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
ホウ化水素ナトリウム(0.20mmol)を、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.18mmol)のメタノール(1mL)中溶液に加え、0℃まで冷却した。その後、反応混合物を、室温で30分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、分配した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。0.1%ギ酸添加物を含有する20~40%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物(0.08mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.38分、m/z 450.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.04分、m/z 450.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70重量%、0.46mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.27mmol)を淡黄色固体として得た。
LC-MS(ES+、方法1):5.80分、m/z 345.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.29mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.38mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.17mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
LC-MS(ES+、方法1):5.01分、m/z 430.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.16mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.08mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 448.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.22分、m/z 448.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-フェニルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.35mmol)およびフェニルヒドラジン(0.42mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-フェニルピラゾール-4-カルボニトリル(0.28mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.04分、m/z 339.1[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-フェニルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-フェニルピラゾール-4-カルボニトリル(0.12mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.19mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.09mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 424.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-フェニルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-フェニルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.07mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
LC-MS(ES+、方法1):4.53分、m/z 442.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.39分、m/z 442.2[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(1R)-インダン-1-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(100mg、0.29mmol)、(S)-(+)-1-インダノール(0.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.49mmol)の無水THF(2mL)中懸濁液を0℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.49mmol)を5分間滴加し、反応混合物を室温まで30分かけて戻した後、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。MeOHで溶出するSPE SCXカラムによりさらに精製して、標記化合物(0.17mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.90分、m/z 464.3[M+H]+
5-アミノ-1-[(1R)-インダン-1-イル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(1R)-インダン-1-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.27mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 482.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.77分、m/z 482.3[M+H]+
メチル 2-(4-ブロモベンゾイル)-3-オキソブタノエート
窒素下で、メチルマグネシウムブロミド溶液(THF中2.2M、9.27mmol)を、メチルアセトアセテート(9.27mmol)のTHF(44mL)中溶液に0℃で加えた後、0℃で30分間撹拌した。次に、4-ブロモベンゾイルクロリド(9.27mmol)を加えた後、室温で16時間撹拌した。その後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。次に、水層をDCM(x3)で抽出し、有機物を合わせ、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の0~15%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.99mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.88分、m/z 299.0[M]+
メチル 3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
ヒドラジン水和物溶液(水中55~60%、3.99mmol)を、メチル 2-(4-ブロモベンゾイル)-3-オキソブタノエート(4.99mmol)の酢酸(20mL)中溶液に加えた。その後、室温で72時間撹拌し、全ての揮発物を減圧下で除去した。その後、残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基化した。次に、水層をDCM(x3)で抽出し、抽出物を合わせ、疎水性フリットで濾過した。その後、DCM中の0~6%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.21mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 296.9[M+2]+
メチル 3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-メチルピラゾール-4-カルボキシレート
炭酸セシウム(3.00mmol)を、ブロモシクロペンタン(2.40mmol)およびメチル 3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.20mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に加えた。その後、75℃で45分間撹拌し、全ての揮発物を減圧下で除去した。次に、残留物をEtOAc(50mL)に懸濁した。その後、有機層を水(x2)およびブラインの飽和溶液(x1)で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の0~40%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.87mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.27分、m/z 365.1[M+2]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-メチルピラゾール-4-カルボン酸
水酸化リチウム(2.75mmol)を、メチル 3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-メチルピラゾール-4-カルボキシレート(0.28mmol)の1,4-ジオキサン(0.75mL)および水(0.75mL)中溶液に加えた。その後、80℃で16時間撹拌し、続けて、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温に戻した後、反応混合物を塩酸(1M)でpH3に酸性化した。その後、DCM(x3)で抽出し、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の0~20%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.28mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.00分、m/z 351.1[M+2]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-メチルピラゾール-4-カルボキサミド
窒素下で、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-メチルピラゾール-4-カルボン酸(0.28mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.33mmol)およびトリエチルアミン(0.41mmol)をTHF(1.4mL)中に懸濁させた。反応混合物を室温で5分間撹拌後、プロピルホスホン酸無水物の溶液(EtOAc中50重量%、0.41mmol)を加え、反応物を室温で72時間撹拌した。その後、2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.33mmol)、トリエチルアミン(0.41mmol)およびプロピルホスホン酸無水物の溶液(EtOAc中50重量%、0.41mmol)を加えた。その後、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)および水(10mL)を加えた。その後、DCM(x3)を使って水層を抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の0~50%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、続けて、0.1%のギ酸含有水中の30~70%MeCNで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.07mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.18分、m/z 500.2[M+2]+
1-シクロペンチル-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-メチルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-メチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.07mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.11mmol)から、DCM中の0~2.5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続けて、0.1%ギ酸含有水中の20~70%MeCNで溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.04分、m/z 583.4[M+H]+
1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-メチルピラゾール-4-カルボキサミド
0℃で、トリフルオロ酢酸(0.04mmol)を、1-シクロペンチル-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-メチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.04mmol)のDCM(0.4mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.04mmol)を24時間毎に3日間加え、その間、反応混合物を室温で撹拌した。その後、反応混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基化した。層を分離させ、水層をDCM(x3)で抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中の0~6%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、続けて、0.1%ギ酸添加物を含有する20~70%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.02mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 433.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.70分、m/z 433.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド
5-アミノ-1-(2-シアノエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.27mmol)のDMF(2mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(0.28mmol)および塩化アンモニウム(0.30mmol)を加えた。反応混合物を110℃に16時間加熱した。さらなるアジ化ナトリウム(0.28mmol)および塩化アンモニウム(0.30mmol)を加え、混合物を110℃に16時間加熱し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0~20%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.02mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.22分、m/z 462.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.70分、m/z 462.2[M+H]+
tert-ブチル N-[(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(0.79mmol)から、標記化合物(0.78mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート(0.78mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)から、標記化合物(0.36mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.33分、m/z 375.1[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.13mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.15mmol)から、標記化合物(0.13mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 458.3[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.07mmol)から、0.1%ギ酸添加物を含有する20~60%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.02mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 476.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.04分、m/z 476.3[M+H]+
8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中2.2M、2.82mmol)の溶液を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(2.56mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、0℃まで冷却した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。層を、DCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物(2.50mmol)を透明油として得た。
4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノン
基本手順Jに従って、THF(2.5mL)中の8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(2.50mmol)から、標記化合物の粗生成物(2.50mmol)を褐色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.71-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.31(s,3H),1.23(s,1H)。
tert-ブチル N-[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノン(2.50mmol)から、標記化合物(1.36mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.21分、m/z 243.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート(0.83mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.68mmol)から、ヘプタン中の55%EtOAc、続けて、DCM中0~8%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(異性体1、0.43mmol)を灰色がかった白色の粉末として、および標記化合物(異性体2、0.09mmol)を灰色がかった白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.65分、m/z 375.0[M]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.72分、m/z 375.1[M]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1)(50mg、0.13mmol)から、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド(44mg、0.11mmol、84%)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.35分、m/z 394.9[M+2]+
5-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.11mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.12mmol)から、標記化合物(0.09mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.33分、m/z 478.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.98分、m/z 478.3[M+H]+
8-ベンジルオキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
窒素下で、水素化ナトリウム(鉱物油中に60%を分散させた、1.90mmol)を、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(1.26mmol)のTHF(2.4mL)中溶液に加え、0℃まで冷却した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、ベンジルブロミド(1.90mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、分配した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物(0.81mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 249.0[M+H]+
4-ベンジルオキシシクロヘキサノン
基本手順Jに従って、8-ベンジルオキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(0.81mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.81mmol)を透明油として得た。
tert-ブチル N-[(4-ベンジルオキシシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、4-ベンジルオキシシクロヘキサノン(0.81mmol)から、標記化合物(0.81mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 319.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(4-ベンジルオキシシクロヘキシリデン)アミノ]カルバメート(0.81mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.68mmol)から、標記化合物(0.68mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性、シス/トランス混合物):2.18分および2.20分、m/z 453.1[M+2]+
5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.13mmol)から、標記化合物(0.13mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性、シス/トランス混合物):1.91分、m/z 471.0[M+2]+
5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.13mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.15mmol)から、標記化合物をジアステレオ異性体混合物(0.12mmol)として白色粉末で得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 554.5[M+H]+、1.77分、m/z 554.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.02分、m/z 554.3[M+H]+、4.11分、m/z 554.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.46mmol)およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩(0.55mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.34mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 303.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロプロピルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルピラゾール-4-カルボニトリル(0.32mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.45mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.34mmol)を粗製褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 388.2[M+H]+
5-アミノ-1-シクロプロピル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロプロピルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.32mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.15mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 406.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.95分、m/z 406.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.14mmol)およびメチルヒドラジン(1.37mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、分離できない位置異性体の混合物の標記化合物(0.47mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分および1.67分、m/z 277.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-メチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール-4-カルボニトリルおよび3-アミノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.43mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.37mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.11mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 362.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-メチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.09mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.24分、m/z 380.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.76分、m/z 380.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.14mmol)および2-ヒドロキシエチルヒドラジン(1.37mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.40mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 307.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.35mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.49mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.22mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 392.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.20分、m/z 410.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.66分、m/z 410.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(3-フルオロフェニル)ヒドラジニウムクロリド(0.68mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.22mmol、収率38%)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.97分、m/z 357.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.30mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.05mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 442.2[M+H]+
5-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.05mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 460.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.52分、m/z 460.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2)(0.09mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.09mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.38分、m/z 395.1[M+2]+
5-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.09mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.09mmol)から、標記化合物(0.04mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.30分、m/z 478.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.94分、m/z 478.3[M+H]+
5-アミノ-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
パラジウム(炭素粉末(10重量%、乾燥)(0.33mmol)を、5-アミノ-1-(4-ベンジルオキシシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.13mmol)のMeOH(1.3mL)およびギ酸アンモニウム(0.40mmol)中溶液に加えた。反応混合物を、60℃で2時間撹拌後、ギ酸アンモニウム(1.34mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、室温まで冷却して、セライト(登録商標)プラグで濾過した。プラグをDCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(異性体1、0.02mmol)を白色固体として、および標記化合物(異性体2、0.09mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.27分、m/z 464.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性;異性体1):2.84分、m/z 464.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.26分、m/z 464.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性;異性体2):2.82分、m/z 464.3[M+H]+
tert-ブチル N-(シクロブチリデンアミノ)カルバメート
シクロブタノン(2.0mmol)のヘプタン(2mL)中溶液に、tert-ブチルカルバゼート(2.2mmol)を加え、反応物を加熱還流し、2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物(2.0mmol、収率100%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 185.0[M+H]+
シクロブチルヒドラジン塩酸塩
tert-ブチル N-(シクロブチリデンアミノ)カルバメート(0.27mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、ジメチルスルフィドボラン(0.46mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。TLCで出発材料の消費が示されたので、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩酸-メタノール溶液(7.6mL)に溶解し、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物(0.27mmol)を黄色がかったゴム質として得て、これをさらに精製せずに使用した。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロブチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、シクロブチルヒドラジン塩酸塩(0.25mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.21mmol)から、ヘプタン中の20~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.14mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 317.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロブチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロブチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.14mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.19mmol)から、標記化合物(0.13mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 402.2[M+H]+
5-アミノ-1-シクロブチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロブチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.05mmol)から、標記化合物(0.03mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 420.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.29分、m/z 420.2[M+H]+
tert-ブチル N-テトラヒドロフラン-3-イリデンアミノカルバメート
ジヒドロ(3(2H)-フラノン(1.95mL)のエタノール(2mL)中溶液に、tert-ブチルカルバゼート(2.35mmol)を加え、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物(1.95mmol)を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩
tert-ブチル N-[テトラヒドロフラン-3-イリデンアミノ]カルバメート(0.25mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、ジメチルスルフィドボラン(0.42mmol)を加えた。TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOH中塩酸溶液(1.25M、6.99mL)に溶解し、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物(0.25mmol)を黄色がかったゴム質として得て、これをさらに精製せずに使用した。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、テトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.23mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.19mmol)から、ヘプタン中の20~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.09mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 333.1[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.10mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.14mmol)から、標記化合物(0.06mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 418.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.06mmol)から、標記化合物(0.03mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 458.2[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.95分、m/z 436.2[M+H]+
5-アミノ-1-[(1S * ,3S * )-3-クロロシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
塩化チオニル(0.67mmol)を、5-アミノ-1-[(1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.22mmol)のDCM(3mL)中溶液に加え、0℃まで冷却した。反応物を室温まで温め、この温度で48時間撹拌した。次に、混合物を濃縮後、得られた残留物を0.1%ギ酸添加物を含有する30~80%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.07mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 468.1[M]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.62分、m/z 468.1[M]+
tert-ブチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.87mmol)の乾燥THF(10mL)中の撹拌溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン(1:1、2.62mmol)を室温で滴加した。反応物を4時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(2mL)でクエンチし、分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物(0.84mmol)を白色固体として得た。
tert-ブチル(3R)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
基本手順Iに従って、tert-ブチル (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.84mmol)および塩化メタンスルホニル(0.88mmol)から、ヘプタン中の0~50%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.58mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 316.1[M+Na]+
tert-ブチル (3R)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.29mmol)およびtert-ブチル (3R)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.58mmol)から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.19mmol)およびtert-ブチル (3R)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-2-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを位置異性体の混合物として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分および1.60分、m/z 563.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[[(3R)-3-ピペリジル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミド
位置異性体tert-ブチル (3R)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.19mmol)およびtert-ブチル (3R)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-2-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの混合物をDCM(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.7mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOHに溶解し、MeOH中0~100%の1Nアンモニアで溶出するSPE SCXカートリッジを通した。MS直結セミ分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物(0.02mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.10分、m/z 463.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.41分、m/z 463.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.68mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.29mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.88分、m/z 357.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.29mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.40mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.23mmol)を赤色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 442.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.23mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.02mmol)を灰色がかった白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 460.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.32分、m/z 460.2[M+H]+
エチル 4-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Eに従って、エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(3.14mmol)から、標記化合物(2.96mmol)を透明油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.52分、m/z 285.1[M+H]+
エチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Oに従って、エチル 4-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.93mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.63mmol)から、標記化合物(1.56mmol、シス/トランス異性体の混合物)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.00分、m/z 419.1[M+2]+、2.06分、m/z 419.1[M+2]+
エチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-カルバモイルピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Lに従って、エチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(0.91mmol)から、標記化合物(0.91mmol、シス/トランス異性体の混合物)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 437.1[M+2]+、1.72分、m/z 437.1[M+2]+
エチル 4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.00mmol)およびエチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-カルバモイルピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(0.91mmol)から、標記化合物(0.68mmol、シス/トランス異性体の混合物)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 520.3[M+H]+、1.59分、m/z 520.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.63分、m/z 520.3[M+H]+、3.67分、m/z 520.3[M+H]+
5-アミノ-1-[(1S * ,3S * )-3-フルオロシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.96mmol)を、5-アミノ-1-[(1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.24mmol)のDCM(2mL)中溶液に滴加し、20℃まで冷却した。反応混合物を室温まで戻した後、さらに2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。0.1%ギ酸添加物を含有する30~80%MeCN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物(0.02mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.49分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.39分、m/z 452.3[M+H]+
tert-ブチル (3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
基本手順Iに従って、tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.82mmol)および塩化メタンスルホニル(0.86mmol)から、ヘプタン中の0~50%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.72mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 316.1[M+Na]+
tert-ブチル (3S)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.23mmol)およびtert-ブチル (3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.47mmol)から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物およびtert-ブチル (3S)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-2-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.13mmol)をベージュ色の位置異性体の固体混合物として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分および1.60分、m/z 563.3[M+H]+
3-アミノ-5-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[[(3S)-3-ピペリジル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミドおよび5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[[(3S)-3-ピペリジル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (3S)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル (3S)-3-[[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-2-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.13mmol)をDCM(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.3mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOHに溶解し、MeOH中0~100%の1Mアンモニアで溶出するSPE SCXカートリッジを通した。次に、位置異性体の混合物をMS直結セミ分取HPLCで精製し、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[[(3S)-3-ピペリジル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.01mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.09分、m/z 463.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.41分、m/z 463.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(4-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.68mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.41mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.94分、m/z 395.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.41mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.57mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.38mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 442.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.33mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.52分、m/z 460.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.45分、m/z 460.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(p-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、p-トリルヒドラジン塩酸塩(0.34mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.29mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.29mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.00分、m/z 353.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(p-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.30mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(p-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.21mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.09mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 438.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(p-トリル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(p-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.09mmol)から、分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物(0.01mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 456.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.59分、m/z 456.3[M+H]+
メチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]ベンゾエート
基本手順Hに従って、メチル 4-ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩(0.55mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.46mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.27mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.96分、m/z 397.1[M]+
メチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]ベンゾエート
基本手順Kに従って、メチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]ベンゾエート(0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.38mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.20mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 482.3[M+H]+
メチル 4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]ベンゾエート
基本手順Mに従って、メチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]ベンゾエート(0.20mmol)から、MS直結分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物(0.01mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 500.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.52分、m/z 500.3[M+H]+
[(1S * )-3-[(1S * )-5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロペンチル] 2,2-ジメチルプロパノエート
THF(1.8mL)中の5-アミノ-1-[(1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(160mg、0.36mmol)に、トリフェニルホスフィン(0.71mmol)およびトリメチル酢酸(0.53mmol)を加え、0℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.71mmol)を次に加え、混合物をこの温度で15分間撹拌した後、室温まで昇温し、この温度で48時間撹拌した。反応物を濃縮後、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.18mmol)を得た。 UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 534.3[M+H]+
5-アミノ-1-[(1S * ,3S * )-3-ヒドロキシシクロペンチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
[(1S*,3S*)-3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロペンチル] 2,2-ジメチルプロパノエート(0.22mmol)のTHF(1mL)中溶液に、水酸化リチウム(1.79mmol)を加えた。その後、反応混合物を80℃に4日間加熱し、冷却して、DCMで希釈し、水で分離させた。混合物を相分離器に通し、水層をDCMで数回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.05mmol、収率23%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.28分、m/z 450.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.86分、m/z 450.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(o-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、o-トリルヒドラジン塩酸塩(0.68mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.53mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.94分、m/z 355.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(o-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.30mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(o-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.21mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.19mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 438.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(o-トリル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(o-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.19mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(0.06mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 456.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.42分、m/z 456.3[M+H]+
ホウ化水素ナトリウム(836mg、22.10mmol)を、5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-オキソシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.44mmol)のMeOH(15mL)中溶液に加え、0℃まで冷却した。反応物を室温まで戻した後、ガス放出が止むと、60℃に14時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、追加のホウ化水素ナトリウム(22.1mmol)を加え、反応物を60℃まで再度加熱した。その後、混合物を冷却、塩化アンモニウムでクエンチした後、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.30分、m/z 464.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.90分、m/z 464.3[M+H]+
4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]安息香酸(0.05mmol)のTHF(3mL)中溶液に、ボラン-ジメチルスルフィド(0.24mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(1mL)を添加してクエンチし、分離させた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をMS直結セミ分取HPLCで精製し、標記化合物(0.01mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.31分、m/z 472.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.95分、m/z 472.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(m-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.29mmol)およびm-トリルヒドラジン(0.34mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.21mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.02分、m/z 353.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(m-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.39mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(m-トリル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.20mmol)から、ヘプタン中の10~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.19mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 438.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(m-トリル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(m-トリル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.19mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.02mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 456.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.59分、m/z 456.3[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.42mmol)および3-ピリジルヒドラジン(0.46mmol)から、標記化合物(0.42mmol)を白色固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):5.21分、m/z 339.9[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.42mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.46mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.30mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):4.44分、m/z 425.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.14mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.29分、m/z 443.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.86分、m/z 443.1[M+H]+
tert-ブチル N-(エンデン-2-イリデンアミノ)カルバメート
基本手順Eに従って、2-インダノン(1.14mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1.36mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.89mmol)を淡黄色固体として得た。
インダン-2-イルヒドラジン塩酸塩
tert-ブチル N-(インダン-2-イリデンアミノ)カルバメート(0.89mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、1.52mmol)を加えた。TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチした後、層を分離させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸溶液(MeOH中1.25M、9.04mmol)で溶解し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製インダン-2-イルヒドラジン塩酸塩(0.89mmol)を得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):0.83分、m/z 149.0[M-HCl+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-インダン-2-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.68mmol)およびインダン-2-イルヒドラジン塩酸塩(0.82mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.45mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):2.09分、m/z 381.1[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-インダン-2-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-インダン-2-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.45mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.63mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物ベンズアミド(0.34mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
5-アミノ-1-インダン-2-イル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-インダン-2-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 482.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.85分、m/z 482.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.24mmol)および2-ヒドラジノピリジン(1.36mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.24mmol、定量を仮定)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.03分、m/z 340.1[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.44mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.48mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.31mmol、収率70%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 425.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2-ピリジル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.31mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 443.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.67分、m/z 443.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Hに従って、4-ピリジルヒドラジン(1.44mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.31mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.31mmol)を白色固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):4.66分、m/z 341.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.44mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.48mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.36mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 425.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(4-ピリジル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.36mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.13mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.19分、m/z 443.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.67分、m/z 443.1[M+H]+
エチル 3-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Eに従って、エチル 3-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(5.04mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(5.30mmol)を室温で3時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物をDCMで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物(3.77mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 285.1[M+H]+
エチル 3-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Oに従って、エチル 3-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)シクロヘキサンカルボキシレート(3.77mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(3.04mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(異性体1、1.47mmol)および標記化合物(異性体2、1.21mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性、異性体1):2.05分、m/z 419.1[M+2]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性、異性体2):2.11分、m/z 419.1[M+2]+
エチル 3-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1)
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.11mmol)およびエチル 3-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1、0.72mmol)を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。溶液を水で希釈し、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物(異性体1、0.72mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 502.3[M+H]+
エチル 3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1)
基本手順Lに従って、エチル 3-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1、0.30mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(異性体1、0.03mmol、10%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 520.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.76分、m/z 520.2[M+H]+
5-アニリノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.15mmol)、フェニルボロン酸(0.30mmol)および銅(II)アセテート(0.15mmol)のDCM(1mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(0.30mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌後、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の20~60%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.30分、m/z 407.0[M]+
N-[[4-(5-アニリノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アニリノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.10mmol)から、ヘプタン中の20~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.04分、m/z 492.1[M+H]+
5-アニリノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アニリノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.09mmol)から、DCM中の0~3%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.07mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.88分、m/z 510.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.47分、m/z 510.2[M+H]+
5-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50重量%、0.14mmol)の溶液を、ジメチルアミン(THF中2M、0.92mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mmol)および4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(0.09mmol)のTHF(0.50mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃まで加熱し、16時間撹拌した。追加の、ジメチルアミン(THF中2M、0.92mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mmol)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50重量%、0.14mmol)の溶液を順次加え、反応混合物を40℃で48時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水とDCMとの間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。DCM中の0~8%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物(異性体1:0.04mmol、収率42%)および標記化合物(異性体2:0.02mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.40分、m/z 519.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性;異性体1):3.71分、m/z 519.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.37分、m/z 519.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性;異性体2):3.67分、m/z 519.2[M+H]+
エチル 3-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体2)
基本手順Kに従って、エチル 3-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体2、0.72mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.11mmol)から、標記化合物の粗生成物(異性体2、0.72mmol、定量的収率を仮定)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 502.3[M+H]+
エチル 3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体2)
基本手順Lに従って、エチル 3-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体2、0.30mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(異性体2、0.02mmol、収率6%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 520.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.23分、m/z 520.2[M+H]+
tert-ブチル N-[(3-オキソインダン-1-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、1,3-インダンジオン(1.37mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1.44mmol)から、ヘプタン中の10~50%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.86mmol、収率62%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル N-[(3-オキソインダン-1-イル)アミノ]カルバメート
基本手順Fに従って、tert-ブチル N-[(3-オキソインダン-1-イリデン)アミノ]カルバメート(0.75mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.57mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 285.1[M+Na]+
[(3-オキソインダン-1-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート
tert-ブチル N-[(3-オキソインダン-1-イル)アミノ]カルバメート(0.57mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(60mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(0.57mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):7.89-7.35(m,4H),5.21-5.10(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.88-2.75(m,1H)。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-オキソインダン-1-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.46mmol)および[(3-オキソインダン-1-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート(0.10mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.10mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.84分、m/z 394.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-オキソインダン-1-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-オキソインダン-1-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.1mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.13mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 478.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-オキソインダン-1-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-オキソインダン-1-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.03mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.02mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-CMS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 496.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.74分、m/z 496.1[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(メチレンアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)のMeOH(3mL)中に溶解した溶液に、パラホルムアルデヒド(0.91mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、1.81mmol)を加えた。反応混合物を、16時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却した後、DCMと水の間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを通し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(0.30mmol)を得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):2.09分、m/z 377.0[M+MeOH+2]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(メチレンアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、0℃で、ホウ化水素ナトリウム(3.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。その後、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液で注意深くクエンチした。その後、水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の20~60%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.20mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.14分、m/z 347.0[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.20mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.22mmol)から、ヘプタン中の20~60%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.11mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 430.1[M+H]+
1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、DCM中の0~4%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび0.1%ギ酸含有水中の20~70%MeCNで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 448.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.30分、m/z 448.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温条件による基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)および(2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラジン(0.76mmol)から、ヘプタン中の0~60%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.24mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.92分、m/z 375.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.24mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.26mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.24mmol)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 460.2[M+H]+
5-アミノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.26mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.03mmol、収率10%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 478.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.42分、m/z 478.3[M+H]+
N-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル(5.10mmol)をTHF(30mL)中に溶解した溶液に、0℃で、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、15.30mmol)を加えた。溶液を、0℃で30分間撹拌した後、室温まで温め、18時間撹拌した。MeOHの滴加により反応をクエンチした。揮発物を減圧下で濃縮し、残留物をNaOH(1M)の水溶液とEtOAcで分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタンアミンを得て、次に、これをTHF(20mL)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.29mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却した後、2-メトキシベンゾイルクロリド(5.61mmol)を加えた。その後、溶液を、0℃で20分間撹拌した後、室温まで温め、16時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチした後、後処理を行い、精製(カラムクロマトグラフィー、ヘプタン中0~30%EtOAc)して標記化合物(2.49mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 336.1[M+2]+
2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(2.49mmol)から、標記化合物の粗生成物(2.49mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 382.2[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Dに従って、2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(2.04mmol)から、精製(フラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中の0~100%EtOAc)後、標記化合物(0.48mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 362.3[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
炭酸セシウム(0.63mmol)を、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.48mmol)およびブロモシクロペンタン(0.53mmol)のDMF(5mL)中混合物に加えた。反応物を80℃に16時間加熱した。ワークアップ作業およびDCM中0~1%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.15mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 430.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-3-メチルフェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.15mmol)から、ヘプタン中の25~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.04mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 448.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.04分、m/z 448.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(3-ヒドロキシインダン-1-イル)アミノ]カルバメート
tert-ブチル N-[(3-オキソインダン-1-イリデン)アミノ]カルバメート(0.58mmol)をTHF(5mL)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、3.45mmol)を加えた。反応物を室温で14時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を加え、ワークアップ作業および濃縮後、標記化合物の粗生成物(0.57mmol)を薄いオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 287.0[M+Na]+
[(3-ヒドロキシインダン-1-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート
tert-ブチル N-[(3-ヒドロキシインダン-1-イル)アミノ]カルバメート(0.57mmol)のDCM(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(57mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮し、粗生成物[(3-ヒドロキシインダン-1-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート(0.57mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシインダン-1-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.46mmol)および[(3-ヒドロキシインダン-1-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート(0.55mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.28mmol)をオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.87分、m/z 396.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-ヒドロキシインダン-1-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシインダン-1-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.28mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.39mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.25mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 480.1[M+H]+
5-アミノ-1-(3-ヒドロキシインダン-1-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-ヒドロキシインダン-1-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.10mmol)から、MS直結セミ分取HPLCによる精製後、標記化合物(0.05mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 498.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.68分、m/z 498.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.30mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.19mmol、収率72%)を暗黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 432.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.33mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続けて、MeOHで溶出するSPE SCXカートリッジによる精製により、標記化合物(0.15mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 450.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.57分、m/z 450.1[M+H]+
8-(トリフルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(6.40mmol)の無水THF(20mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(12.8mmol)、続けて、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、13.4mmol)を加えた。その後、反応混合物を25℃まで温め、2時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を加えた。反応混合物を10分間撹拌後、減圧下で濃縮した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(5.83mmol)を淡黄色油として得た。
4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン
8-(トリフルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(5.84mmol)のアセトン(29mL)中溶液に、塩酸(4M、8.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ワークアップ作業および精製後に、標記化合物(5.12mmol)を白色固体として得た。
tert-ブチル N-[[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン(5.12mmol)から、標記化合物(2.29mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]アミノ]カルバメート(2.29mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.89mmol)から、標記化合物(0.12mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.94分、m/z 430.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.42mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.46mmol)から、標記化合物(0.24mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 514.1[M+H]+
5-アミノ-1-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.24mmol)から、標記化合物(0.095mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 532.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.91分、m/z 532.1[M+H]+
tert-ブチル N-(オキセタン-3-イリデンアミノ)カルバメート
基本手順Eに従って、3-オキセタノン(6.94mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(7.29mmol)から、粗生成物をヘプタンで洗浄後、標記化合物(4.51mmol)を白色固体として得た。
tert-ブチル N-(オキセタン-3-イルアミノ)カルバメート
基本手順Fに従って、tert-ブチル N-(オキセタン-3-イリデンアミノ)カルバメート(4.40mmol)から、2日後、標記化合物(3.84mmol)を無色油として得た。
オキセタン-3-イルヒドラジン塩酸塩
基本手順Gに従って、tert-ブチル N-(オキソインダン-3-イルアミノ)カルバメート(3.84mmol)から、標記化合物(2.88mmol)を褐色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシエチル]ピラゾール-4-カルボニトリル
85℃で2時間の条件を用いた基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)およびオキセタン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.46mmol)から、標記化合物(0.21mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 357.1[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシエチル]-4-シアノピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシエチル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.20mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.28mmol)から、標記化合物(0.13mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 440.2[M]+
5-アミノ-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシエチル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシエチル]-4-シアノピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.33分、m/z 458.2[M]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.98分、m/z 458.2[M]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
85℃で2時間の条件を用いた基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)および(4-メチルチアゾール-2-イル)ヒドラジン(0.91mmol)から、精製後、標記化合物(0.32mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 362.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(86mg、0.24mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(100mg、0.37mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)をオレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.64分、m/z 445.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.05mmol)から、精製後、標記化合物(0.02mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.34分、m/z 463.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.01分、m/z 463.1[M+H]+
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ヒドラジン塩酸塩
4,4-ジフルオロジシクロヘキサノール(5.40mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(8.10mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(6.48mmol)を加え、反応混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。MeOH(30mL)、次に、塩酸溶液(1,4-ジオキサン中4M、10.8mL、43.19mmol)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、EtOAcの添加により、標記化合物(3.52mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル
85℃で2時間の条件を用いた基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(133mg、0.51mmol)および(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ヒドラジン塩酸塩(113mg、0.61mmol)から、精製後、標記化合物(114mg、0.30mmol、収率59%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.01分、m/z 383.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.45mmol)から、精製後、標記化合物(0.26mmol)をオレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.79分、m/z 466.1[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(160mg、0.34mmol)から、精製後、標記化合物(0.11mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 484.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.09分、m/z 484.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.22mmol)、水酸化ナトリウム(水中5M、1mL、5.00mmol)およびMeOH(3mL)のTHF(5mL)中の混合物を、80℃で48時間撹拌した。次に混合物を冷却し、MeOHを減圧下で除去した。残留物を0℃の塩酸(6M)で、沈殿物が観察されるまで中和した。その後、水層を抽出し、濃縮後、標記化合物の粗生成物(0.20mmol)を淡褐色固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):4.87分、m/z 435.2[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-N-メチルピラゾール-4-カルボキサミド
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボン酸(30mg、0.07mmol)を、窒素雰囲気下でDMF(3mL)に溶解した。HATU(34mg、0.09mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(36μL、0.21mmol)を室温で加えた。混合物を45分間撹拌した。その後、メチルアミン(THF中2M、104μL、0.21mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物(0.04mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.80分、m/z 448.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.21分、m/z 448.2[M+H]+
リチウム-3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1)
水酸化リチウム(9mg、0.39mmol)の、エチル 3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1、0.19mmol)のTHF(1.5mL)および水(0.4mL)中溶液中の懸濁液を、60℃で16時間加熱した。反応物を濃縮し、標記化合物の粗生成物(異性体1、0.19mmol)を得て、これを直ちに次のステップに使用した。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 492.1[M+H]+
5-アミノ-1-[3-(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体1)
THF(2mL)中の、リチウム-3-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1、95mg、0.19mmol)を、ジメチルアミン溶液(THF中2M,0.05mL、0.96mmol)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50重量%、0.34mL、0.57mmol)と共に、室温で48時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物(異性体1、0.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 519.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.87分、m/z 519.2[M+H]+
tert-ブチル N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イリデンアミノ)カルバメート
基本手順Eに従って、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(120mg、0.86mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(136mg、1.03mmol)から、粗生成物の、tert-ブチル N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イリデンアミノ)カルバメート(0.86mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イリデンアミノ)カルバメート(0.85mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、0.73mL、1.45mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。揮発物を濃縮し、残留物をDCM(5mL)に溶解し、続けて、TFA(0.88mL、4.27mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をEtOH(10mL)に溶解した。その後、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.65mmol)およびトリエチルアミン(3.23mmol)を加えた。反応混合物を80℃に3時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。精製して、標記化合物(0.30mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.96分、m/z 386.9[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.31mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 472.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.24mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 490.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.89分、m/z 490.2[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(イソプロピルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)、炭酸セシウム(0.91mmol)および2-ブロモプロパン(0.72mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、50℃に16時間加熱した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物(0.13mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):2.45分、m/z 375.0[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(イソプロピルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(イソプロピルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.13mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.18mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.18分、m/z 458.2[M+H]+
1-シクロペンチル-5-(イソプロピルアミノ)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(イソプロピルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.12mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.99分、m/z 476.2[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(エチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)および炭酸セシウム(295mg、0.91mmol)およびヨードエタン(0.36mmol)のDMF(5mL)中混合物を、室温で14時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物(0.15mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):2.33分、m/z 361.0[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(エチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチル-5-(エチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.15mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.14mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.11分、m/z 444.2[M+H]+
1-シクロペンチル-5-(エチルアミノ)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-1-シクロペンチル-5-(エチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.14mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.84分、m/z 462.2[M+H]+
4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム(6.16mmol)を、エチル 4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート(0.62mmol)のTHF(3mL)および水(1mL)中溶液に加えた。この反応混合物を50℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を塩酸(1M)で約pH2に酸性化した。ワークアップ作業および精製後に、シスおよびトランス型の標記化合物の分離できない混合物(0.39mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 492.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.67分、m/z 492.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[4-(メトキシカルバモイル)シクロヘキシル]ピラゾール-4-カルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50重量%、0.27mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.92mmol)、メトキシアミン塩酸塩(0.22mmol)および4-[5-アミノ-4-カルバモイル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(0.18mmol)のTHF(1mL)中溶液を、80℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 521.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.58分、m/z 521.2[M+H]+
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン
THF(30mL)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(5.00mmol)を0℃まで冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、15.0mL)を滴加した。溶液を、0℃で20分間撹拌した後、室温まで温め、16時間撹拌した。MeOH(30mL)を滴加し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をNaOH水溶液(1M)とEtOAcの間で分配した。有機層を後処理して、標記化合物(5.00mmol)を黄色油として得た。
N-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(5.00mmol)のTHF(8mL)中溶液を、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(1.03g、6.04mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.22mL、30.0mmol)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50重量%、4.46mL、7.50mmol)のTHF(17mL)の混合物に滴加した。反応物を80℃で4時間加熱した。ワークアップ作業および濃縮後、標記化合物(3.18mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.98分、m/z 357.9[M+2]+
5-フルオロ-N-[[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(3.34mmol)から、精製後、標記化合物(3.30mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.14分、m/z 404.0[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Dに従って、5-フルオロ-N-[[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(1.65mmol)および5-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.34mmol)から、精製後、標記化合物(0.78mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 384.0[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
DMF(10mL)中の、炭酸セシウム(1.64mmol)、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]、メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(1.27mmol)およびブロモシクロペンタン(1.39mmol)を、80℃に18時間加熱した。ワークアップ作業および精製して、標記化合物(0.21mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.04分、m/z 452.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.93分、m/z 470.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):5.12分、m/z 470.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート
EtOH(25mL)中のtert-ブチルカルバゼート(11.99mmol)および2-メチルテトラヒドロ-3-フラノン(9.99mmol)を、16時間加熱還流し、冷却後、減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水および飽和NaHCO3溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(9.99mmol)を白色固体として得た。
(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ヒドラジン
基本手順TおよびUに従い、tert-ブチル N-[(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート(9.99mmol)から、MeOH中のNH3の1M溶液で抽出するSPE SCXカートリッジによる精製後、(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ヒドラジン(9.33mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.90mmol)および(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ヒドラジン(2.28mmol)から、精製後、標記化合物を分離できないジアステレオ異性体の混合物(600mg、1.73mmol、収率91%)として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性、ジアステレオ異性体):2.02分、m/z 349.0[M+2]+および2.07分、m/z 349.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.86mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.21mmol)から、精製後、標記化合物(異性体1、0.17mmol)および(異性体2、0.32mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.98分、m/z 432.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.96分、m/z 432.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体1)
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体1、0.17mmol)から、精製後、標記化合物(異性体1、0.09mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.03分、m/z 450.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.49分、m/z 450.1[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-オール
エチル 3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート(12.2mmol)のEtOH(20mL)中溶液およびヒドラジン水和物溶液(水中55~60%、12.2mmol)を、室温で40分間撹拌した。その後、反応混合物を1時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(12.2mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 240.6[M+2]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(29.3mmol)に、窒素下、0℃で無水DMF(1.0mL)をゆっくり添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、5分間撹拌後、3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-オール(4.18mmol)を0℃で、反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を85℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(2.31mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 286.8[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルバルデヒド
基本手順Nに従って、3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(2.31mmol)、炭酸セシウム(4.62mmol)およびブロモシクロペンタン(3.47mmol)から、精製後、標記化合物(1.35mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.49分、m/z 354.9[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボン酸
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルバルデヒド(0.46mmol)の水(5mL)中懸濁液に、過マンガン酸カリウム(0.91mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱した後、室温まで冷却し、セライト(登録商標)に通して濾過し、水およびEtOAcで洗浄した。2層を分離させ、水層を1MのHCl溶液でpH1に酸性化した。その後、水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物および3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1:2の比率)の混合物(0.86mmol)を得て、これをそのままで次のステップに使用した。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.31分、m/z 370.9[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボン酸および3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1:2の比率)の(0.86mmol)の塩化チオニル(4.30mmol)中混合物を、80℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して褐色油を得て、これを窒素雰囲気下、氷浴を用いて0℃に保持した無水DCM(1.9mL)に溶解した。水酸化アンモニウム(水中30重量%、8.58mmol)を、冷却した反応混合物に滴加した後、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.24分、m/z 369.9[M+H]+
5-クロロ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.10mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(29mg、0.11mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.23分、m/z 453.0[M]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):6.07分、m/z 453.1[M]+
N-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシベンズアミド
4-ブロモ-α-メチルベンジルアミン(6.57mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.85mmol)の無水THF(30mL)中の溶液および2-メトキシベンゾイルクロリド(7.22mmol)を、0℃で、およびその後室温に戻し、15時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x30mL)、ブライン飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(6.19mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.96分、m/z 336.1[M+2]+
2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
基本手順Jに従って、N-[1-(4-ブロモフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.90mmol)から、精製後、標記化合物(0.87mmol)をオレンジ色の油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.12分、m/z 382.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[1-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Dに従って、5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.26mmol)および2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(0.26mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.47分、m/z 448.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):5.82分、m/z 448.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.49mmol)およびテトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.49mmol)から、精製後、標記化合物(0.24mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.17分、m/z 346.9[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.24mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.24mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 432.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 450.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):5.07分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)および(2,3-ジフルオロフェニル)ヒドラジン(0.46mmol)から、精製後、標記化合物(0.29mmol)をオレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.08分、m/z 376.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.29mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.41mmol)から、精製後、標記化合物(0.14mmol)を灰色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.89分、m/z 460.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.14mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol、収率22%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.21分、m/z 478.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、ジヒドロ-2,2,5,5-テトラメチル-3(2H)-フラノン(1.63mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(258mg、1.95mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.62mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-[(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート(1.62mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、2.75mmol)を加えた。TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、DCM(5mL)で溶解し、TFA(8.10mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.65mmol)およびトリエチルアミン(3.23mmol)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を精製して、標記化合物(0.23mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.33分、m/z 389.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.32mmol)から、精製後、標記化合物(0.19mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.09分、m/z 474.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,5,5-テトラメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.19mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.02分、m/z 492.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.79分、m/z 492.2[M+H]+
[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ドラジン塩酸塩
(3R)-テトラヒドロフラン-3-オール(11.35mmol)のトルエン(20mL)中溶液、トリフェニルホスフィン(17.0mmol)、およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(13.6mmol)を窒素下、室温で48時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(50mL)に再溶解した。塩酸溶液(ジオキサン中4M、90.79mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcおよびMeOH中で再結晶し、標記化合物(7.32mmol)をベージュ色の固体として得た。
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.39mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.59mmol)から、精製後、標記化合物(0.35mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.94分、m/z 418.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.18mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 436.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.96分、m/z 436.1[M+H]+
[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ドラジン塩酸塩
0℃の状態の、(S)-(-)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(11.4mmol)のトルエン(20mL)中溶液、トリフェニルホスフィン(17.0mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(13.6mmol)を、窒素下、室温で48時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、MeOH(50mL)および塩酸溶液(ジオキサン中4M、90.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濾過した。ろ液を、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcでトリチュレートして、標記化合物(5.4mmol)を白色固体として得た。
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3R)テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.41mmol)から、精製後、標記化合物(0.27mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 418.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.30mmol)から、精製後、標記化合物(0.11mmol)を白色固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):3.94分、m/z 436.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.96分、m/z 436.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体2)
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体2、0.32mmol)から、精製後、標記化合物(異性体2、0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 450.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.02分、m/z 450.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、2-メチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(2.03mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(2.23mmol)から、標記化合物の粗生成物(2.04mmol)を淡黄色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール--4-カルボニトリル
THF(10mL)中の、tert-ブチル N-[(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(2.03mmol)およびボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、3.45mmol)を、TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をDCM(10mL)中に溶解し、TFA(10.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)中に溶解した。2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.95mmol)およびトリエチルアミン(4.75mmol)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(0.25mmolのジアステレオ異性体混合物)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 362.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.33mmol)から、精製後、標記化合物(0.22mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 446.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(100mg、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分および1.43分、m/z 464.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.12分および3.20分、m/z 464.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、3-メチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.75mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1.93mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.69mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
THF(10mL)に溶解したtert-ブチル N-[(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(1.69mmol)およびボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、2.86mmol)を、TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(7mL)中に溶解し、TFA(8.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.37mmol)およびトリエチルアミン(6.84mmol)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(1.15mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分および1.86分、m/z 362.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.48mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.71mmol)から、精製後、標記化合物(0.48mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分および1.61分、m/z 446.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.14mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、1.38分、m/z 464.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):3.06分、3.13分、m/z 464.1[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロブチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル
MeOH(2.8mL)に溶解した5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロブチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.28mmol)、パラホルムアルデヒド(0.85mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、1.70mmol)を70℃で1時間加熱し、室温まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム(2.84mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で注意深くクエンチした。次に、水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(0.23mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.25分、m/z 331.0[M]+
N-[[4-[4-シアノ-1-シクロブチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロブチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.25mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.11分、m/z 416.1[M+H]+
1-シクロブチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-(メチルアミノ)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-1-シクロブチル-5-(メチルアミノ)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.17mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 434.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.56分、m/z 434.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.23mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.17mmol)から、精製後、標記化合物(0.17mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 434.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.17mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.62分、m/z 452.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、3,3-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.72mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1.89mmol)から、標記化合物(1.70mmol)を白色固体として得た。
[(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート
THF(10mL)に溶解したtert-ブチル N-[(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(1.69mol)およびボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、2.88mmol)を、TLCにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をDCM(7mL)に溶解し、TFA(8.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物の粗生成物(1.70mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)および[(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]アンモニウム;2,2,2-トリフルオロアセテート(0.91mmol)から、精製後、標記化合物(0.72mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 376.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.40mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.64分、m/z 460.1[M+H]+
5-アミノ-1-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、精製後、標記化合物(0.13mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.30分、m/z 478.2[M+H]+
tert-ブチル N-[(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、2,2,6,6-テトラメチルオキサン-4-オン(1.60mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(2.44mmol)から、精製後、標記化合物(1.44mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-[(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(1.47mmol)をTHF(15mL)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、4.40mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、TFA(36.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)およびトリエチルアミン(3.80mmol)を加えた。反応混合物を80℃に16時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(0.19mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):2.09分、m/z 405.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.19mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 488.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.08mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 506.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.63分、m/z 506.2[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
MeOH(8mL)に溶解した5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.86mmol)、パラホルムアルデヒド(2.57mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、5.15mmol)を70℃で1時間加熱し、冷却して、室温に戻した。ホウ化水素ナトリウム(8.58mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した後、水で注意深くクエンチした。水層をDCM(3x20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.65mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.80分、m/z 362.9[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.65mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.71mmol)から、精製後、標記化合物(0.44mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 446.1[M+H]+
3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.44mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 464.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 464.1[M+H]+
N-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド
THF(4mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(5.00mmol)、THF(6mL)中のプロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50重量%、7.50mmol)、2-メトキシ-5-メチル安息香酸(6.04mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.88mmol)の溶液を80℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcと、NH4Cl飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して、標記化合物(3.51mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.05分、m/z 353.9[M+2]+
N-[[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド(3.51mmol)から、精製後、標記化合物(3.51mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.18分、m/z 400.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド
基本手順Dに従って、N-[[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド(3.51mmol)から、精製後、標記化合物(1.03mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分、m/z 380.0[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド
DMF(10mL)中の、炭酸セシウム(1.34mmol)、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド(1.03mmol)およびブロモシクロペンタン(1.13mmol)を、80℃で3.5時間撹拌した後、室温まで冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(0.07mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.21分、m/z 448.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチルベンズアミド(0.07mmol)から、精製後、標記化合物(0.02mmol、収率24%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.10分、m/z 466.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.88分、m/z 466.1[M+H]+
2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル
基本手順Wに従って、4-ブロモ-3-フルオロベンゾイルクロリド(5.29mmol)およびマロノニトリル(0.37mL、5.81mmol)から、標記化合物(5.15mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 266.9[M]+
2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル
基本手順Xに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(5.11mmol)および硫酸ジメチル(15.3mmol)から、精製後、標記化合物(1.62mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(200mg、0.71mmol)およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(117mg、0.85mmol)から、精製後、標記化合物(0.48mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.06分、m/z 348.9[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.46mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.69mmol)から、精製後、標記化合物(0.19mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.80分、m/z 434.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.18mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.66分、m/z 452.1[M+H]+
トランス-4-ヒドラジノテトラヒドロフラン-3-オール
3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(11.62mmol)のEtOH(39mL)中の0℃まで冷却した溶液に、ヒドラジン水和物(水中55~60%、29.04mmol)を滴加した。反応物を室温で10分間撹拌した後、60℃で16時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物(11.61mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[トランス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(5.7mmol)およびトランス-4-ヒドラジノテトラヒドロフラン-3-オール(6.97mmol)から、精製後、標記化合物(5.09mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[トランス-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[トランス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(1.43mmol)のDMF(7.2mL)中溶液に、イミダゾール(3.44mmol)およびtert-ブチル-クロロジメチルシラン(3.15mmol)を加えた。反応物を50℃で16時間加熱し、冷却後、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(0.54mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.27分、m/z 465.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-1-[トランス-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシテトラヒドロフラン-3-イル]-4-シアノピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.76mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[トランス-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.54mmol)から、精製後、標記化合物(0.39mmol、収率72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.00分、m/z 548.2[M]+
5-アミノ-1-[トランス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-1-[トランス-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシテトラヒドロフラン-3-イル]-4-シアノピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.23mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.74分、m/z 452.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.48mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(2.22mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.48mmol)を得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、THF(4.9mL)中のtert-ブチル N-[(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(1.48mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.99mmol)から、精製後、標記化合物(異性体1、0.50mmol)および標記化合物(異性体2、0.22mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.66分、m/z 366.9[M+2]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.77分、m/z 366.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体1)
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.70mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1、0.50mmol)から、精製後、標記化合物(異性体1、0.40mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-1-[3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体1)
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体1、0.40mmol)から、精製後、標記化合物(異性体1、0.13mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.92分、m/z 468.1[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体2)
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.31mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(異性体2、0.16mmol、収率72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-1-[3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体2)
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(異性体2、0.16mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、およびDCMからのさらなる再結晶化後、5-アミノ-1-[3-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル]-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体2、0.02mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.09分、m/z 468.1[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Wに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(100mg、0.30mmol)から、精製後、標記化合物(64mg、0.18mmol、収率61%)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.80分、m/z 348.9[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.18mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 432.1[M+H]+
3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.13mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 450.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ヒドラジニウムクロリド(0.68mmol)から、精製後、標記化合物(0.30mmol、収率53%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.96分、m/z 376.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.46mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 460.1[M+H]+
5-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.08mmol)から、精製後、標記化合物(0.02mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.60分、m/z 478.1[M+H]+
2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル
基本手順Wに従って、4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(14.1mmol)およびマロノニトリル(15.5mmol)から、標記化合物の粗生成物(14.1mmol)を得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.21分、m/z 266.7[M]-
2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル
基本手順Xに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドロキシメチレン]プロパンジニトリル(14.6mmol)から、精製後、標記化合物(10.52mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 280.8[M]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.92mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルヒドラジン塩酸塩(1.11mmol)から、精製後、標記化合物(0.82mmol)を無色のフィルムとして得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 366.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.74mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.49mmol)から、精製後、標記化合物(0.28mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.48分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.28mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.31分、m/z 468.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.96分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.77mmol)およびテトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.92mmol)から、精製後、標記化合物(0.69mmol)を無色のフィルムとして得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 352.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.48mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.37mmol)から、精製後、標記化合物(0.23mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 436.0[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(98mg、0.23mmol)から、精製後、標記化合物(42mg、0.09mmol、収率41%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.31分、m/z 454.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.96分、m/z 454.1[M+H]+
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタンアミン
4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(5.10mmol)のTHF(30mL)中溶液およびボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、15.30mmol)を、0℃で30分間撹拌した後、室温まで温め、18時間撹拌した。反応物をMeOH(30mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcと1MのNaOH水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物(5.10mmol)を得た。
N-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
THF(20mL)に溶解した(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタンアミン(5.10mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.29mmol)を0℃まで冷却した後、2-メトキシベンゾイルクロリド(5.61mmol)を添加し、0℃で20分間撹拌した。反応物を室温まで温め、66時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物(5.10mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.01分、m/z 335.9[M+2]+
2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(5.1mmol)から、精製後、標記化合物(3.82mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.15分、m/z 382.1[M+H]+
3-アミノ-5-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
0℃の状態の、3-アミノ-4-シアノピラゾール(46.25mmol)のMeCN(180mL)中溶液、N-ブロモスクシンイミド(60.1mmol)を、室温まで温め、16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を精製して標記化合物(22.4mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):0.98分、m/z 188.8[M+2]+
5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
MeCN(170mL)中の、炭酸セシウム(33.6mmol)、3-アミノ-5-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(22.4mmol)およびブロモシクロペンタン(2.64mL、24.6mmol)を、80℃で19時間撹拌した後、室温まで冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物(1.00g、3.92mmol、収率18%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 256.9[M+2]+
5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(3.92mmol)から、精製後、標記化合物(2.87mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 274.8[M+2]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-2-メチルフェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
炭酸カリウム(2.40mmol)、2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(0.60mmol)および5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.57mmol)のEtOH(3mL)および水(0.6mL)中混合物を、窒素でパージおよび脱気した。[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.12mmol)を添加した。溶液を密封し、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。反応物を、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、DCMで洗浄した後、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物(0.06mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 448.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.59分、m/z 448.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.82mmol)およびテトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.99mmol)から、精製後、標記化合物(0.42mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 366.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.63mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.42mmol)から、精製後、標記化合物(0.16mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 450.0[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.28mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol、収率11%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 468.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.12分、m/z 468.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2-フルオロシクロペンチリデン)アミノ]カルバメート
N-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.85mmol)および1-(トリメチルシロキシ)シクロペンテン(1.69mmol)のTHF(8mL)中溶液を室温で5時間撹拌後、tert-ブチルカルバゼート(1.69mmol)を加えた。反応物を、室温でさらに16時間撹拌後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(1.20mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 217[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温の条件を用いた基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2-フルオロシクロペンチリデン)アミノ]カルバメート(1.20mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.80mmol)から、精製後、標記化合物(0.24mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.89分、m/z 350.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-フルオロシクロペンチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロシクロペンチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.24mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.28mmol)から、精製後、標記化合物(0.24mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 434.0[M+H]+
5-アミノ-1-(2-フルオロシクロペンチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-フルオロシクロペンチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.24mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.38分、m/z 452.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、2,6-ジメチルオキサン-4-オン(200mg、1.56mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(217mg、1.64mmol)から、精製後、標記化合物(0.88mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イリデン)アミノ]カルバメート(0.88mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)から、標記化合物(0.29mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 376.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.29mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.61mmol)から、精製後、標記化合物(0.25mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 460.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.25mmol)から、精製後、標記化合物(0.02mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 478.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):3.26分、m/z 478.2[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.31mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.34mmol)から、精製後、標記化合物(0.33mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.52分、m/z 454.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.33mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 472.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 472.0[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.30mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.33mmol)から、精製後、標記化合物(0.31mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.31mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 486.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.19mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.28mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol、定量的収率を仮定)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.24分、m/z 486.1[M+H]+
エチル-4,4-ジフルオロ-2-(メトキシメチレン)-3-オキソブタノエート
無水トリメチルオルトギ酸エステル(15.3mmol)およびエチル 4,4-ジフルオロ-3-オキソブタノエート(7.64mmol)の無水酢酸(3mL)中溶液を、ディーンスターク条件下、90℃で16時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(7.30mmol)を褐色油として得た。
エチル 5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル-4,4-ジフルオロ-2-(メトキシメチレン)-3-オキソ-ブタノエート(2.40mmol)のMeOH(8mL)中溶液およびヒドラジン水和物(水中55~60%、2.40mmol)を、室温で16時間撹拌した。その後、全ての揮発物を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈した。層を分離させ、有機層を水(x2)、その後、ブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物(1.81mmol、収率75%)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.25分、m/z 190.9[M+H]+
エチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
N-ブロモスクシンイミド(2.36mmol)を、エチル 5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.81mmol)のMeCN(6mL)中溶液に、何度かに分けて加えた。その後、得られた混合物を80℃で72時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製して、標記化合物(1.38mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.43分、m/z 268.8[M]+
エチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキシレート
4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン(0.17mL、1.51mmol)を、炭酸カリウム(1.51mmol)およびエチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.38mmol)のMeCN(2.7mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した後、水とDCMとの間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(0.50mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。これは、微量の他の位置異性体を含んでいた。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 354.9[M+2]+および1.78分、m/z 352.9[M]+
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボン酸
NaOHの水溶液(1M、0.85mmol)を、エチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキシレート(0.28mmol)のTHF(1.3mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、塩酸(1M)で約pH1に酸性化した後、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.10mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 326.9[M+2]+
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
1滴のDMFを、塩化オキサリル(0.02mL、0.25mmol)および3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボン酸(0.10mmol)のDCM(1mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、再度0℃まで冷却し、水酸化アンモニウム(水中28重量%、1.01mmol)を注意深く加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、水とDCMとの間で分配した。水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.08mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.25分、m/z 325.9[M+2]+
5-(ジフルオロメチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Cに従って、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(0.12mmol)および3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド(0.08mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.49分、m/z 485.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.42分、m/z 485.1[M+H]+
tert-ブチル N-[テトラヒドロフラン-3-イリデンアミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、ジヒドロ(3(2H)-フラノン(0.15mL、1.95mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(2.35mmol)から、標記化合物の粗生成物(2.02mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-[テトラヒドロフラン-3-イリデンアミノ]カルバメート(0.25mmol)のTHF(5mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、0.42mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌後、減圧下で濃縮した。MeOH中塩酸溶液(1.25M、8.74mmol)を残留物に加え、反応混合物を16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.71mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.56mmol)を加えた。反応混合物を、3時間加熱還流し、冷却、濾過した。固形物をEtOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた固形物をEtOAcで洗浄した。合わせた固形物から、標記化合物(0.71mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.72分、m/z 352.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.68mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.96mmol)から、精製後、標記化合物(0.47mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 436.1[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
96時間の条件に修正した基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.23mmol)から、精製後、標記化合物(80mg、0.18mmol、収率77%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.35分、m/z 454.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.07分、m/z 454.0[M+H]+
3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル
MeOH(8mL)中の5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.53mmol)、パラホルムアルデヒド(1.59mmol)およびナトリウムメトキシド(3.17mmol)を70℃で1時間加熱した。その後、冷却して室温に戻した。ホウ化水素ナトリウム(5.29mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、水で注意深くクエンチし、水層をクロロホルム(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.56mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 355.9[M+2]+
N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、3-(4-ブロモフェニル)-5-(メチルアミノ)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.56mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.62mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):4.71分、m/z 439.2[M+H]+
3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-5-(メチルアミノ)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1-(3-ピリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES-、短鎖酸性):1.32分、m/z 455.0[M-H]-
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.98分、m/z 457.1[M+H]+
tert-ブチル N-[[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イリデン]アミノ]カルバメート
2-(トリフルオロメチル)オキサン-4-オン(1.51mmol)のMeOH(15mL)中溶液およびtert-ブチルカルバゼート(1.59mmol)を、室温で14時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(1.29mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 283.0[M+H]+
tert-ブチル N-[[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]アミノ]カルバメート
tert-ブチル N-[[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イリデン]アミノ]カルバメート(1.25mmol)のTHF(6mL)中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1.0M、2.5mmol)を0℃で加えた。その後、反応混合物を室温で14時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和MeOH(2mL)でクエンチした。その後、水を加え、水相をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(1.17mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 301.0[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
塩酸溶液(ジオキサン中4M、14.5mmol)を、tert-ブチル N-[[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]アミノ]カルバメート(1.45mmol)に加えた。その後、混合物を室温で15時間撹拌した。沈殿が形成され、これを収集した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ヒドラジン塩酸塩(250mg、1.13mmol、79%)を濃オレンジ色ゴム質として得た。その後、85℃の条件を用いた基本手順Hに従って、[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ヒドラジン塩酸塩(1.13mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)から、精製後、標記化合物(0.19mmol)をオレンジ色のゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 416.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)をオレンジ色のゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.72分、m/z 500.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(58mg、0.12mmol)から、精製後、標記化合物(0.02mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 518.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.60分、m/z 518.0[M+H]+
エチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキシレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.12mmol)を、(R)-(-)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(1.12mmol)、トリフェニルホスフィン(1.12mmol)およびエチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.74mmol)のTHF(3.5mL)中溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、(異性体2)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体1):1.73分、m/z 340.9[M+2]+
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.63分、m/z 340.9[M+2]+
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボン酸
NaOHの水溶液(水中1M、0.95mmol)を、エチル 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.32mmol)のTHF(1.3mL)中溶液に加えた。その後、混合物を50℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、HCl(水中1M)で約pH1に酸性化した。層を分離した。水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物(0.32mmol)を灰色がかった白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.31分、m/z 312.8[M+2]+
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
1滴のDMFを、塩化オキサリル(0.48mmol)および3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボン酸(0.32mmol)のDCM(3mL)中溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、0℃まで冷却し、水酸化アンモニウム(水中28重量%、1.90mmol)を注意深く加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を、水およびDCMで希釈し、層を分離させた。水層をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(0.27mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.18分、m/z 311.8[M+2]+
5-(ジフルオロメチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Cに従って、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(0.15mmol)および3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド(0.10mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 471.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.36分、m/z 471.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.19mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.14mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 450[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.06mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 468.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.22分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)およびテトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.68mmol)から、精製後、標記化合物(0.40mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 334.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.23mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 436[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.09mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.35分、m/z 454.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.06分、m/z 454.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.39g、5.29mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルヒドラジン塩酸塩(1.00g、6.35mmol)から、精製後、標記化合物(4.78mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):5.64分、m/z 347.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(4.78mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(9.56mmol)から、精製後、標記化合物(1.98mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(1.98mmol)から、精製後、標記化合物のカルボキサミド(1.46mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 468.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.14分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.88mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルヒドラジン塩酸塩(1.05mmol)から、精製後、標記化合物(0.60mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 366.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.60mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.49mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.26mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.35分、m/z 468.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 468.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.20mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.43mmol)から、精製後、標記化合物(0.16mmol)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 450.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.16mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 468.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.24分、m/z 468.0[M+H]+
N-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
5-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル(2.50mmol)の0℃まで冷却したTHF(15mL)中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、7.5mL、7.50mmol)を滴加した。反応物を0℃で20分間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物をMeOH(15mL)の滴加によりクエンチし、溶液を減圧下で濃縮した。その後、油をNaOH水溶液(1M)とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(629mg)を無色油として得た。油をTHF(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。その後、2-メトキシベンゾイルクロリド(2.75mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.50mmol)を順次加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。混合物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、有機物を減圧下で除去した。次に、残留物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、残留物を精製して、標記化合物(1.30mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 339.9[M+2]+
N-[[2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(1.30mmol)から、精製後、標記化合物(1.26mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.92分、m/z 386.0[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-フルオロ-3-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Dに従って、N-[[2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.65mmol)および5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.62mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.59分、m/z 452.0[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(150mg、0.53mmol)およびテトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.64mmol)から、精製後、標記化合物(0.53mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.72分、m/z 352.8[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.32mmol)から、精製後、標記化合物(0.20mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 454.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.20mmol)から、精製後、標記化合物(0.16mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 494.0[M+Na]+
PLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.20分、m/z 472.0[M+H]+
N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチリデン)アミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、ベンズヒドラジド(49.9mmol)および1,1,1-トリフルオロアセトン(74.9mmol)から、洗浄後、標記化合物を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.45分、m/z 230.9[M+H]+
N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ベンゾヒドラジド
N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチリデン)アミノ]ベンズアミド(21.7mmol)の0℃まで冷却したTHF(50mL)中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、43.44mmol)を滴加した。反応物を室温まで戻し、14時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、MeOH(20mL)でクエンチした後、室温に戻した。混合物を留去し、DCM(75mL)を加えた。スラリーを濾過して不溶性物質を除去した。有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル(50mL)を黄色油に加えて、固形物を析出させた。溶媒を50%減らし、スラリーを氷浴中で冷却し、濾過した。固形物を石油エーテル(25mL)で洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 232.9[M+H]+
(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ベンゾヒドラジド(4.0g、17.2mmol)から、(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(1.7g、10.3mmol、収率60%)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(7.98mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、トリエチルアミン(31.9mmol)を加えた。10分間の撹拌後、(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(12.0mmol)を添加した。反応混合物を80℃に14時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物(7.24mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 360.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(4.26mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(2.51mmol)から、精製後、標記化合物(2.17mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 462.0[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.83mmol)から、精製後、標記化合物(0.42mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 480.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.57分、m/z 480.1[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.92mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.39mmol)から、精製後、標記化合物(0.41mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 444.0[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.40mmol)から、精製後、標記化合物(0.182mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.48分、m/z 462.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.42分、m/z 461.9[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
トリエチルアミン(380.13mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(25.0g、95.03mmolのEtOH(600mL)中溶液を、10分間撹拌後、2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70重量%、142.54mmol)を1分割量として加え、ほぼ瞬時に透明なオレンジ色の溶液および22~29℃の発熱を2~3分間にわたり生じた。その後、得られた混合物を5時間、加熱還流した。反応が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。さらに精製して、標記化合物(25.3g、73.31mmol、収率77%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 346.8[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(29.0mmol)、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(58.03mmol)、炭酸セシウム(86.92mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフェニル(2.03mmol)、THF(120mL)および水(60mL)の室温での混合物を、減圧下で脱気し、窒素で3回フラッシングした。その後、パラジウム(II)アセテート(1.01mmol)を加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を、2時間加熱還流し、冷却後、水(100mL)およびEtOAc(200mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、分離させた。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。さらに精製して固体を得て、熱THFおよびEtOAc(100mL、1:1)中でのスラリー形成、石油エーテルによる沈殿および冷却するまでの撹拌により、これをさらに精製した。生成物を濾別し、石油エーテルで洗浄して、標記化合物(24.7mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 448.0[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(30.40mmol)を、硫酸(304mmol)およびTFA(912mmol)の溶液に加え、淡褐色溶液を得た。反応混合物を58℃に5時間加熱し、冷却後、重炭酸ナトリウム(153.2g、1824mmol)の水(750mL)中の氷冷溶液中にゆっくり注ぎ込んだ後、EtOAc(3x250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(28.4mmol)を得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.44分、m/z 463.7[M-H]-
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.31分、m/z 465.9[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.31mmol)から、精製後、標記化合物(0.22mmol、定量的収率を仮定)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 468.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.15mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 507.9[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.20分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.73mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70重量%、0.87mmol)から、精製後、標記化合物(0.47mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.72分、m/z 362.8[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.34mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 448.0[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.21mmol)から、精製後、標記化合物(0.15mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 488.0[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.22分、m/z 466.0[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.23mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.33mmol)から、精製後、標記化合物(0.20mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 466.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.20mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 506.0[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.34分、m/z 484.0[M+H]+
tert-ブチル N-[(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート
60℃の条件に修正した基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(1.51mmol)および1,1-ジフルオロプロパン-2-オン(1.82mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.51mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.45分、m/z 206.8[M-H]-
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温条件による基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート(0.58mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.46mmol)から、精製後、標記化合物(0.43mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 340.6[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.15mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 426.0[M+H]+
5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.08mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.43分、m/z 444.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.25分、m/z 444.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、テトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.77mmol)および2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.64mmol)から、精製後、標記化合物(0.20mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 366.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(106mg、0.37mmol)から、精製後、標記化合物(54mg、0.12mmol、収率66%)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 468.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(54mg、0.12mmol)から、精製後、標記化合物(20mg、0.04mmol、収率36%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 485.9[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.37分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(500mg、1.78mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70重量%、31μL、2.13mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(132mg、0.36mmol、収率20%)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 362.7[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を薄いオレンジ色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 465.9[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.12mmol)から、精製後、標記化合物(22mg、0.05mmol、収率39%)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 484.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.44分、m/z 484.0[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.27mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 448.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(27mg、0.06mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol、収率54%)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.45分、m/z 466.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.32分、m/z 466.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.71mmol)およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(0.85mmol)から、精製後、標記化合物(0.37mmol)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 350.8[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.37mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.41mmol)から、精製後、標記化合物(0.32mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 434.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.32mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 452.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.52分、m/z 452.1[M+H]+
tert-ブチル N-[1-シクロプロピルエチリデンアミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、シクロプロピルメチルケトン(0.60mL、6.06mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(880mg、6.66mmol)から、標記化合物(6.06mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロプロピルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-[1-シクロプロピルエチリデンアミノ]カルバメート(6.05mmol)のTHF(20mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、10.3mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をMeOH(20mL)に溶解し、濃塩酸(30.3mmol)を加えた。その後、反応混合物を、室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、続けて、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(100mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(1.9mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら16時間加熱還流した。その後、全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を精製して、標記化合物(0.33mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 332.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロプロピルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロプロピルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.33mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.48mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 416.1[M+H]+
5-アミノ-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロプロピルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.12mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.47分、m/z 434.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.35分、m/z 434.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.98mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルヒドラジン塩酸塩(1.18mmol)から、精製後、標記化合物の粗生成物(0.98mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.09mmol)および5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.49mmol)から、精製後、標記化合物(0.13mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[3,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.13mmol)から、精製後、標記化合物(0.01mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.18分、m/z 486.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.99mmol)および5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.49mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.49mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 486.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.49mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.45分、m/z 504.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.31分、m/z 504.1[M+H]+
N-[(5-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
(5-ブロモ-2-ピリジル)メタンアミン(1.60mmol)のDMF(4mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.81mmol)を0℃で加えた。10分間の撹拌後、2-メトキシベンゾイルクロリド(3.21mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、窒素下で18時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(0.92mmol)を淡黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 322.8[M+2]+
[6-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-3-ピリジル]ボロン酸
N-[(5-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(240mg、0.75mmol)のTHF(10mL)中溶液に、トリイソプロピルボレート(0.35mL、1.50mmol)を-78℃でゆっくり加えた。n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、0.90mL、2.24mmol)を滴加し、混合物-78℃で1時間撹拌した後、1.5時間かけて、-20℃に戻した。反応混合物を塩酸(2M)でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、EtOAcで分離させた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(0.86mmol)を得て、これを次のステップにそのまま使用した。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):0.99分、m/z 287.0[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[6-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-3-ピリジル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Dに従って、[6-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-3-ピリジル]ボロン酸(0.86mmol)および5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.43mmol)から、精製後、標記化合物(0.09mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 435.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.07分、m/z 435.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(7.57mmol)およびヒドロキシアセトン(9.08mmol)から、標記化合物(7.57mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.07分、m/z 188.9[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート(7.39mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)から、精製後、標記化合物(0.28mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 322.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.72mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.28mmol)から、精製後、標記化合物(0.22mmol)をオレンジ色の固体として得た。
UPLC(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 406.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.07mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.25分、m/z 424.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.78分、m/z 424.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.28mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(89mg、0.31mmol)から、精製後、標記化合物(126mg、0.28mmol、99%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 452.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(133mg、0.29mmol)から、精製後、標記化合物(66mg、0.14mmol、収率47%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 470.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.63分、m/z 470.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.39mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.58mmol)から、MeOHから再結晶化後、標記化合物(0.23mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 470.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.22mmol)から、精製後、標記化合物(0.13mmol)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 488.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.80分、m/z 488.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、シクロペンチルヒドラジン塩酸塩(0.47mmol)および2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.39mmol)から、精製後、標記化合物(0.31mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.13分、m/z 323.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.16mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.31mmol)から、精製後、標記化合物(0.11mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分、m/z 452.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[3,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.11mmol)から、精製後、標記化合物(0.08mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.64分、m/z 470.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.80分、m/z 470.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.16mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.39mmol)から、精製後、標記化合物(20mg、0.04mmol、収率27%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 470.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[3,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.04mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 488.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.92分、m/z 488.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
トリエチルアミンの非存在下での基本手順Hに従って、ヒドラジン水和物(水中55-60%、1.43mmol)および2-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.19mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.17mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 300.8[M+2]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Nに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(350mg、1.17mmol)およびブロモシクロペンタン(1.76mmol)から、精製後、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリルおよび標記化合物(3:2の比率)(0.80mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分および1.92分、m/z 368.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリルおよび3-アミノ-5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリルの混合物(0.33mmol)ならびにカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.36mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.72分、m/z 452.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,6-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.12mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 470.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.60分、m/z 470.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(200mg、0.79mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルヒドラジン塩酸塩(144mg、0.94mmol)から、精製後、標記化合物(0.65mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.32mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.65mmol)から、精製後、標記化合物(0.24mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(112mg、0.24mmol)から、精製後、標記化合物(78mg、0.16mmol、収率67%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.12分、m/z 486.2[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(106mg、0.31mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(181mg、0.63mmol)から、精製後、標記化合物(124mg、0.26mmol、収率82%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.25mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 504.1[M+H]+UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.24分、m/z 504.1[M+H]+
tert-ブチル N-[(2-メトキシ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(3.78mmol)およびメトキシアセトン(2.27mmol)から、標記化物(2.27mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 202.9[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2-メトキシ-1-メチルエチリデン)アミノ]カルバメート(830mg、4.11mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)から、精製後、標記化合物(0.18mmol)を得た。
UPLC-MS(短鎖酸性):1.82分、m/z 337[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.31mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)から、精製後、標記化合物(0.13mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 420.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.13mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.38分、m/z 438.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.10分、m/z 438.1[M+H]+
2,2-ジフルオロビニル 4-メチルベンゼンスルホネート
2,2,2-トリフルオロエチルトシレート(33.4mmol)の無水THF(111mL)中の-78℃の溶液、およびn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中11M、66.9mmol)を-78℃で20分間撹拌した後、水(20mL)およびTHF(20mL)の混合物でクエンチし、この間、内部温度を-60℃に維持し、その後、室温まで温め、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(26.9mmol)を無色油として得た。
(1-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル) 4-メチルベンゼンスルホネート
2,2ジフルオロビニル 4-メチルベンゼンスルホネート(26.6mmol)およびN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(106mmol)の混合物を、窒素下、130℃で5分間加熱した。トリフルオロ酢酸(2.66mmol)を滴加し、130℃で30分間撹拌し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、トリエチルアミン(2.66mmol)を加えた。その後、残留物を精製して、標記化合物(23.0mmol)を淡黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.98分、m/z 368.0[M+H]+
1-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール
マグネシウム削り屑(1.7g、64.6mmol)を、(1-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル) 4-メチルベンゼンスルホネート(12.9mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、窒素下、0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、水(4mL)をゆっくり加え、続いて、塩酸(5M、20mL)を加えた。揮発物を減圧下で除去し、KOH水溶液でpH8に塩基化し、DCM(x3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、室温で16時間撹拌し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を精製して、標記化合物(9.15mmol)を黄色油として得た。
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、1-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール(6.78mmol)のEtOH(60mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(8.14mmol)、続けて、水酸化パラジウム(パラジウム炭素(Pd20重量%)、1.14mmol)を加えた。反応物を水素で数回フラッシングし、室温で16時間撹拌した。その後、反応物を、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物(4.95mmol)を黄色油として得た。
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(3.04mmol)の無水DCM(20mL)中溶液に、窒素下、-20℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、7.57mmol)を滴加した。反応物を-20~-10℃で40分間撹拌し、クエン酸水溶液(0.5M)でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基化して、約4.5のpHにし、DCMで抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(2.51mmol)を褐色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、トリエチルアミンを含めないで、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)およびヒドラジン水和物(水中55~60%、1.9mmol)から、精製後、標記化合物(0.69mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 265.9[M+2]+
tert-ブチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(578mg、1.59mmol)、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(300mg、1.14mmol)および炭酸セシウム(743mg、2.28mmol)のDMF(12mL)中溶液を、90℃に2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物(105mg、0.22mmol)をオレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.06分、m/z 468.0[M]+
tert-ブチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
基本手順Kに従って、tert-ブチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.37mmol)から、精製後、標記化合物(0.15mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 553.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、tert-ブチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.14mmol)から、精製後、標記化合物(20mg、0.04mmol、収率29%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.14分、m/z 471.1[M+H]+UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.42分、m/z 471.2[M+H]+
1-(3-ピリジル)エタノール
窒素雰囲気下で、ブロモ(メチル)マグネシウム(ジエチルエーテル中2.7M、0.31mmol)および3-ピリジンカルボキサルデヒド(1.60mmol)の-78℃でのTHF(3.2mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、MeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(1.47mmol)を透明油として得た。
3-アセチルピリジン
ピリジン(0.04mL、0.49mmol)を、塩化クロム酸ピリジニウム(2.20mmol)および1-(3-ピリジル)エタノール(1.47mmol)のDCM(3mL)中溶液に0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、DCMを加えて、得られた黒色残留物をさらなるDCM(x3)で洗浄した。次に、合わせた有機物をセライト(登録商標)パッドを通し、溶媒を減圧下で除去して、3-アセチルピリジンの粗生成物(0.66mmol)を暗色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
tert-ブチル N-[1-(3-ピリジル)エチリデンアミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、3-アセチルピリジン(0.66mmol)から、精製後、標記化合物(97mg、0.41mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.05分、m/z 236.0[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(3-ピリジル)エチル]ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[1-(3-ピリジル)エチリデンアミノ]カルバメート(97mg、0.41mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.34mmol)から、精製後、標記化合物(0.33mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 369.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(3-ピリジル)エチル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(3-ピリジル)エチル]ピラゾール-4-カルボニトリル(0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.54mmol)から、精製後、標記化合物(0.16mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 453.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[1-(3-ピリジル)エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(3-ピリジル)エチル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.16mmol)から、精製後、標記化合物(47mg、0.10mmol、収率62%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.20分、m/z 471.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.62分、m/z 471.3[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順KおよびMに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.38mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.77mmol)から、精製後、標記化合物(43mg、0.09mmol、収率24%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 504.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.24分、m/z 504.2[M+H]+
2-メチルペンタ-4-エン-2-オール
無水アセトン(136.19mmol)を、アリルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中の1M、272.4mmol)に、0℃で滴加した。0℃で15分間撹拌後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて層を分離させた。水層をジエチルエーテルで抽出し、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で注意深く除去して、2-メチルペンタ-4-エン-2-オール(49.64mmol)を無色油として得た。
4-メチルペンタン-1,2,4-トリオール
2-メチルペンタ-4-エン-2-オール(20.0mmol)をtert-ブタノール(88mL)および水(88mL)中に溶解し、AD-mix-beta(16g)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。EtOAc(25mL)および亜硫酸ナトリウム(12g)を加え、反応物を、2相の分離が明らかになるまで、1時間撹拌した。水層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で除去して粗製4-メチルペンタン-1,2,4-トリオール(8.34mmol)を無色油として得た。
5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-オール
4-メチルペンタン-1,2,4-トリオール(8.35mmol)をDCM(40mL)に溶解し、反応混合物を窒素でパージした後、パラ塩化トルエンスルホニル(12.52mmol)およびトリエチルアミン(25.04mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら48時間加熱還流した。NH4Cl飽和溶液を加えて層を分離させ、有機層をDCMで抽出し、ブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-オール(3.56mmol)を無色油として得た。
5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-オン
5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-オール(1.93mmol)のDCM(10mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(2.12mmol)を、窒素雰囲気下、室温で加えた後、72時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で、続けて、NaHCO3の飽和溶液でクエンチした。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物(1.93mmol)を得て、これを次のステップに直ちに使用した。
tert-ブチル N-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(1.97mmol)および5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-オン(1.93mmol)から、標記化合物の粗生成物(異性体の混合物、1.93mmol)を黄色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
tert-ブチル N-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イリデン)アミノ]カルバメート(1.93mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、3.43mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、塩酸(12M、20.15mmol)を加えた後、14時間加熱還流して、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、続けて、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.38mmol)およびトリエチルアミン(1.9mmol)を加え、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物を、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.12mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.86分、m/z 360.9[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.14mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.19mmol)から、ヘプタン中の20~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.1mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 446.0[M+H]+
5-アミノ-1-(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.10mmol)から、精製後、標記化合物(0.03mmol)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.44分、m/z 464.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.32分、m/z 464.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(1.57mmol)から、ヘプタン中の15~75%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.77mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボニトリル(130mg、0.38mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(208mg、0.77mmol)から、標記化合物の粗生成物(136mg、0.29mmol、収率76%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(136mg、0.29mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.12分、m/z 486.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.79mmol)およびテトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(240mg、1.57mmol)から、精製後、標記化合物(0.34mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.16mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.32mmol)から、標記化合物(0.16mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(0.16mmol)から、精製後、標記化合物(0.05mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 504.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.43分、m/z 504.2[M+H]+
tert-ブチル N-[1-メチルプロピリデンアミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(7.57mmol)および2-ブタノン(9.08mmol)から、標記化物(7.57mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.36分、m/z 186.9[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-sec-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[1-メチルプロピリデンアミノ]カルバメート(7.39mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.76mmol)から、精製後、標記化合物(0.38mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 321.0[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-sec-ブチル-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.69mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-sec-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.40mmol)から、精製後、標記化合物(0.26mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 404.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-sec-ブチル-ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-sec-ブチル-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(0.06mmol)から、精製後、標記化合物(0.04mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.49分、m/z 422.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.34分、m/z 422.2[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.16mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.32mmol)から、精製後、標記化合物(0.15mmol、収率93%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(65mg、0.14mmol)から、精製後、標記化合物(10mg、0.02mmol、収率15%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.49分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.32分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(250mg、0.98mmol)およびテトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(163mg、1.18mmol)から、精製後、標記化合物(70mg、0.22mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 325.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(70mg、0.22mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(117mg、0.43mmol)から、精製後、標記化合物(0.14mmol、収率63%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 454.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(60mg、0.13mmol)から、精製後、標記化合物(18mg、0.04mmol、収率29%)を固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 472.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.16分、m/z 472.1[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(60mg、0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(134mg、0.46mmol)から、精製後、標記化合物(40mg、0.08mmol、収率46%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 472.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(39mg、0.08mmol)から、精製後、標記化合物(18mg、0.04mmol、収率43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 490.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.29分、m/z 490.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(250mg、0.98mmol)およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(174mg、1.28mmol)から、精製後、標記化合物(173mg、0.54mmol、収率55%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.97分、m/z 322.9[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(79mg、0.25mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(120mg、0.42mmol)から、精製後、標記化合物(91mg、0.19mmol、収率79%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 470.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(90mg、0.19mmol)から、精製後、標記化合物(65mg、0.13mmol、収率70%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 488.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.86分、m/z 488.2[M+H]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(86mg、0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(123mg、0.45mmol)から、精製後、標記化合物(111mg、0.25mmol、収率92%)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.77分、m/z 450.1[M-H]-
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(110mg、0.24mmol)から、精製後、標記化合物(74mg、0.16mmol、収率65%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 470.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.75分、m/z 470.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(250mg、0.98mmol)およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(161mg、1.18mmol)から、精製後、標記化合物(250mg、0.77mmol、収率79%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.98分、m/z 323.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボニトリル(125mg、0.39mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(158mg、0.58mmol)から、精製後、標記化合物(75mg、0.17mmol、収率43%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 452.1[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-シクロペンチルピラゾール-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(135mg、0.30mmol)から、ヘプタン中の50~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーと、それに続く、SCX-SPEカートリッジによる精製後、5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(63mg、0.13mmol、収率45%)を淡褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.65分、m/z 470.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.78分、m/z 470.1[M+H]+
テトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩
3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.8mL、19.58mmol)のトルエン(30mL)中溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン(7.7g、29.37mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(5.4g、23.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、MeOH(55mL)中に懸濁し、続けて、塩酸溶液(ジオキサン中4M、39.17mL、156.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌後、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、EtOAcを得られた残留物に加え、続けて、濾過した。集めた固形物をEtOAcで洗浄し、標記化合物(2.99g、19.58mmol、定量的収率を仮定)を黄色固体として得た。
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(50mg、0.15mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(81mg、0.30mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.15mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 468.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(98mg、0.21mmol)から、DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(13mg、0.02mmol、収率12%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 486.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.41分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(166mg、0.65mmol)およびテトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(150mg、0.98mmol)から、精製後、標記化合物(32mg、0.09mmol、収率14%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.94分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.09mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.23mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-[3,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(47mg、0.10mmol)から、精製後、標記化合物(22mg、0.04mmol、収率39%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 504.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.63分、m/z 504.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(150mg、0.59mmol)およびテトラヒドロピラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(225mg、1.47mmol)から、精製後、標記化合物(60mg、0.18mmol、収率30%)を褐色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.79分、m/z 339.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.53mmol)から、精製後、標記化合物(0.22mmol、定量的収率を仮定)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 486.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロピラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(108mg、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(25mg、0.04mmol、収率20%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 504.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.54分、m/z 504.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-メトキシメチレン]プロパンジニトリル(2.23g、7.94mmol)のEtOH(90mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(水中55~60%、2.71mL、27.8mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物の粗生成物(1.88g、6.70mmol、収率84%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.57分、m/z 282.9[M+2]+
tert-ブチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(626mg、1.73mmol)、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(370mg、1.32mmol)および炭酸セシウム(858mg、2.63mmol)をDMF(8mL)に懸濁し、90℃で2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(0.22mmol、収率16%)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.11分、m/z 488.0[M+2]+
tert-ブチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
基本手順Kに従って、tert-ブチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.25mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(114mg、0.42mmol)から、精製後、標記化合物(102mg、0.17mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 571.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、tert-ブチル 4-(5-アミノ-4-シアノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(96mg、0.17mmol)から、精製後、標記化合物(57mg、0.12mmol、収率69%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.24分、m/z 489.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.56分、m/z 489.1[M+H]+
1-テトラヒドロピラン-4-イルエタノンヒドラゾン
1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタノン(166mg、1.30mmol)のMeOH(7.5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(水中55~60%、0.90mL、17.61mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、冷却後、減圧下で濃縮して、粗製1-テトラヒドロピラン-4-イルエタノンヒドラゾン(171mg、1.20mmol、収率93%)を無色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、3.00mL、3.00mmol)を、1-テトラヒドロピラン-4-イルエタノンヒドラゾン(171mg、1.20mmol)のTHF(7mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(10mL)に溶解し、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(200mg、0.76mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流して、標記化合物(60mg、0.16mmol、収率21%)を褐色油として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性):1.90分、m/z 377.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(0.16mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(0.80mmol)から、精製後、標記化合物(0.16mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 478.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Lに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(76mg、0.16mmol)から、精製後、標記化合物(10mg、0.02mmol、収率13%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 496.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.28分、m/z 496.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(2mmol)および[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ヒドラジン塩酸塩(3.65mmol)から、標記化合物の粗生成物(2mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 335.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1229mg、4.25mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(644mg、1.93mmol)から、標記化合物の粗生成物(840mg、1.93mmol、定量的収率を仮定)を得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 436.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(840mg、1.93mmol)から、精製後、標記化合物(293mg、0.65mmol、収率34%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.09分、m/z 454.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.31mmol)を、分取SFC(SFC-B)により精製し、留去および凍結乾燥後、5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体1、44mg、0.09mmol、収率29%)および5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(異性体2、48mg、0.10mmol、収率32%)を白色固体として得た。
UPLC-MS:(ES+、短鎖酸性、異性体1):1.53分、m/z 480.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性、異性体1):3.55分、m/z 480.1[M+H]+SFC(SFC-A、異性体1):1.95分
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性;異性体2):1.53分、m/z 480.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性;異性体2):3.55分、m/z 480.1[M+H]+SFC(SFC-A、異性体2):2.26分
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(300mg、1.14mmol)および[(3R)テトラヒドロフラン-3-イル]ヒドラジン塩酸塩(190mg、1.37mmol)から、精製後、標記化合物(210mg、0.63mmol、収率55%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 335.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(334mg、1.15mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(150mg、0.45mmol)から、精製後、標記化合物(48mg、0.11mmol、収率25%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 436.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(48mg、0.11mmol)から、精製後、標記化合物(25mg、0.05mmol、収率50%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.45分、m/z 454.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.08分、m/z 454.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(140mg、0.47mmol)および(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(100mg、0.61mmol)から、精製後、標記化合物(129mg、0.33mmol、収率70%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分、m/z 397.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(124mg、0.31mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(154mg、0.53mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(120mg、0.24mmol、収率77%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.75分、m/z 498.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(110mg、0.22mmol)から、DCM中の0~10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(73mg、0.14mmol、収率64%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 516.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.80分、m/z 516.1[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(11mg、0.02mmol)および炭酸セシウム(15mg、0.05mmol)をDMF(2mL)に懸濁した。混合物を-10℃まで冷却し、窒素でパージした後、0.2MのヨードメタンのDMF中溶液(0.1mL、0.02mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、16時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(4mg、0.01mmol、収率35%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.25分、m/z 503.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.73分、m/z 503.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(40mg、0.09mmol)および炭酸セシウム(55mg、0.17mmol)をDMF(3mL)に懸濁した。混合物を-15℃まで冷却し、窒素でパージした後、ヨードメタンの溶液(THF中0.9M、0.2mL、0.18mmol)を滴加した。反応物を室温まで温め、16時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(5mg、0.01mmol、収率12%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.19分、m/z 485.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.62分、m/z 485.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(96mg、0.58mmol)および2-[[(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(114mg、0.45mmol)から、標記化合物の粗生成物(156mg、0.44mmol、定量的収率を仮定)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 351.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(257mg、0.89mmol)および5-アミノ-3-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(156mg、0.44mmol)から、標記化合物(221mg、0.44mmol、収率98%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 498.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,5-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2,5-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(221mg、0.44mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.77分、m/z 516.1[M+H]+
tert-ブチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(128mg、0.44mmol)およびtert-ブチル 4-[5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(81mg、0.17mmol)から、精製後、標記化合物(50mg、0.09mmol、収率51%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES-、短鎖酸性):1.86分、m/z 569.2[M-H]-
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、tert-ブチル 4-[5-アミノ-4-シアノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-1-イル]-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.09mmol)から、精製後、標記化合物(13mg、0.05mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.20分、m/z 489.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.61分、m/z 489.2[M+H]+
N-[1-(トリフルオロメチル)プロピリデンアミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、1,1,1-トリフルオロ-2-ブタノン(0.45mL、3.30mmol)およびベンズヒドラジド(2.20mmol)から、標記化合物の粗生成物(487mg、2.0mmol、収率91%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 245.0[M+H]+
N’-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[1-(トリフルオロメチル)プロピリデンアミノ]ベンズアミド(487mg、2.0mmol)から、標記化合物の粗生成物(487mg、1.98mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 247.0[M+H]+
1-(トリフルオロメチル)プロピルヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド(487mg、1.98mmol)から、標記化合物の粗生成物(1.98mmol、定量的収率を仮定)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(100mg、0.38mmol)および1-(トリフルオロメチル)プロピルヒドラジン塩酸塩(102mg、0.57mmol)から、精製後、標記化合物(135mg、0.36mmol、収率95%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.03分、m/z 373.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(135mg、0.36mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(196mg、0.72mmol)から、精製後、標記化合物(219mg、0.48mmol)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.78分、m/z 458.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(219mg、0.48mmol)から、精製後、標記化合物(77mg、0.16mmol、収率34%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 476.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.69分、m/z 476.1[M+H]+
N-[[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピリデン]アミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、1,1,1-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタノン(3.31mmol)およびベンズヒドラジド(2.20mmol)から、標記化合物(1.30mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 259.0[M+H]+
N’-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピリデン]アミノ]ベンズアミド(335mg、1.30mmol)から、標記化合物(341mg、1.31mmol、定量的収率)を粗製白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 261.0[M+H]+
[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド(341mg、1.31mmol)から、標記化合物の粗生成物(243mg、1.26mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(100mg、0.38mmol)および[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ヒドラジン塩酸塩(110mg、0.57mmol)から、精製後、標記化合物(99mg、0.26mmol、収率67%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.10分、m/z 387.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(99mg、0.26mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(139mg、0.51mmol)から、精製後、標記化合物(179mg、0.38mmol、定量的収率を仮定)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 472.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(179mg、0.38mmol)から、精製後、標記化合物(66mg、0.12mmol、収率32%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 490.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.89分、m/z 490.2[M+H]+
N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-フロ酸(0.25mL、2.61mmol)、トリエチルアミン(0.7mL、5.23mmol)、プロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50重量%、2.3mL、3.92mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(382mg、3.92mmol)のDCM(10mL)中溶液を室温で16時間撹拌し、(ワークアップ作業後)標記化合物(416mg、2.61mmol、定量的収率を仮定)を無色油として得た。
1-テトラヒドロフラン-3-イルエタノン
N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(276mg、1.73mmol)のTHF(8mL)中溶液に、0℃で、ブロモ(メチル)マグネシウム(2-MeTHF中3.4M、0.7mL、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をHCl(水中1M)でクエンチし、残留物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製1-テトラヒドロフラン-3-イルエタノン(127mg、1.11mmol、収率64%)を透明油として得た。
tert-ブチル N-[1-テトラヒドロフラン-3-イルエチリデンアミノ]カルバメート
基本手順Eに従って、1-テトラヒドロフラン-3-イルエタノン(127mg、1.11mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(0.60mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.26分、m/z 229.0[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[1-テトラヒドロフラン-3-イルエチリデンアミノ]カルバメート(0.38mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(95mg、0.36mmol)から、無勾配の0.1%ギ酸含有水中30%MeCNで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製後、標記化合物(33mg、0.09mmol、収率26%)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 361.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(33mg、0.09mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(59mg、0.20mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(37mg、0.08mmol、収率87%)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 464.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(37mg、0.08mmol)から、DCM中の2~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの分離できないジアステレオ異性体混合物(12mg、0.02mmol、収率30%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.43分、m/z 482.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.24分、m/z 482.2[M+H]+、3.28分、m/z 482.2[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(91mg、0.27mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(170mg、0.59mmol)から、精製後、標記化合物(119mg、0.27mmol、定量的収率を仮定)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.70分、m/z 444.1[M+H]+
5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2-ジフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(119mg、0.27mmol)から、精製後、標記化合物(85mg、0.18mmol、収率69%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 462.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.49分、m/z 462.1[M+H]+
N-[3,3,3-トリフルオロプロピリデンアミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、3,3,3-トリフルオロプロパナール(0.15mL、1.78mmol)から、N-[3,3,3-トリフルオロプロピリデンアミノ]ベンズアミドのシス-トランス混合物(290mg、1.26mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.32分、m/z 230.9[M+H]+
N’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[3,3,3-トリフルオロプロピリデンアミノ]ベンズアミド(290mg、1.26mmol)から、粗製N’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンゾヒドラジド(201mg、0.87mmol、収率69%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.37分、m/z 233.1[M]+
3,3,3-トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンゾヒドラジド(201mg、0.87mmol)から、粗製3,3,3-トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩(140mg、0.85mmol、定量的収率を仮定)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、3,3,3-トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩(140mg、0.85mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(224mg、0.85mmol)から、ヘプタン中の0~80%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(227mg、0.63mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 361.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラゾール-4-カルボニトリル(227mg、0.63mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(909mg、3.15mmol)から、精製後、標記化合物(270mg、0.59mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 462.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(270mg、0.59mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(66mg、0.14mmol、収率24%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.48分、m/z 480.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.42分、m/z 480.1[M+H]+
ベンジルテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
テトラヒドロ-3-フロ酸(0.25mL、2.61mmol)、炭酸カリウム(433mg、3.14mmol)およびベンジルブロミド(0.3mL、2.74mmol)のMeCN(5.5mL)中溶液を、室温で16時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(398mg、1.93mmol、収率74%)を無色油として得た。
tert-ブチル N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イル-エチリデン)アミノ]カルバメート
ベンジルテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(398mg、1.93mmol)のTHF(3.8mL)中溶液に、0℃で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.34mL、2.32mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、0.48mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、tert-ブチルカルバゼート(255mg、1.93mmol)および酢酸(3.8mL)を加えた。混合物を90℃に3時間加熱した後、室温まで冷却した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(409mg、1.45mmol、収率75%)を透明油として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.79分、m/z 281.0[M-H]-
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Oに従って、tert-ブチル N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチリデン)アミノ]カルバメート(409mg、1.45mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(120mg、0.46mmol)から、ヘプタン中の0~55%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(98mg、0.24mmol、収率52%)を白色粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.89分、m/z 414.9[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(98mg、0.24mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(149mg、0.52mmol)から、精製後、標記化合物(115mg、0.22mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.68分、m/z 518.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(115mg、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(15mg、0.03mmol、収率13%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 536.2[M+H]+、1.53分、m/z 536.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.51分、m/z 536.1[M+H]+、3.56分、m/z 536.1[M+H]+
N-[(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピリデン)アミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパナール(200mg、1.59mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、N-[(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピリデン)アミノ]ベンズアミド(164mg、0.67mmol、収率42%)をジアステレオ異性体の混合物として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.45分、m/z 245.0[M+H]+
N’-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピリデン)アミノ]ベンズアミド(164mg、0.67mmol)から、粗製N’-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ベンゾヒドラジド(160mg、0.65mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.51分、m/z 247.1[M+H]+
(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ベンゾヒドラジド(160mg、0.65mmol)から、(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ヒドラジン塩酸塩(0.65mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ヒドラジン塩酸塩(0.65mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.65mmol)から、精製後、標記化合物(0.34mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.01分、m/z 375.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピラゾール-4-カルボニトリル(130mg、0.34mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(490mg、1.71mmol)から、精製後、標記化合物(0.26mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 476.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(127mg、0.27mmol)から、精製後、標記化合物(31mg、0.06mmol、収率23%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 494.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.61分、m/z 494.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(130mg、0.46mmol)および(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(100mg、0.61mmol)から、精製後、標記化合物(153mg、0.41mmol、収率88%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.01分、m/z 378.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(147mg、0.39mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(225mg、0.78mmol)から、標記化合物の粗生成物(0.39mmol)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.86分、m/z 480.0[M+H]+
5-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(230mg、0.48mmol)から、精製後、標記化合物(73mg、0.15mmol、収率31%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.58分、m/z 498.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.69分、m/z 498.1[M+H]+
N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチリデン)アミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(33.0mmol)およびベンズヒドラジド(22.0mmol)から、精製後、標記化合物(3.44mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.82分、m/z 293.0[M+H]+
N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、THF(15mL)中の、N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチリデン)アミノ]ベンズアミド(997mg、3.41mmol)から、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジド(1.01g、3.43mmol)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 295.0[M+H]+
(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジド(996mg、3.38mmol)から、標記化合物(628mg、2.77mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(200mg、0.76mmol)および(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ヒドラジン塩酸塩(621mg、0.96mmol)から、精製後、標記化合物(266mg、0.63mmol、収率83%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.06分、m/z 422.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(261mg、0.62mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(358mg、1.24mmol)から、精製後、標記化合物(73mg、0.14mmol、収率23%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.85分、m/z 524.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(71mg、0.14mmol)から、精製後、標記化合物(62mg、0.12mmol、収率84%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 542.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.06分、m/z 542.1[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温条件による基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(100mg、0.38mmol)および(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(88mg、0.53mmol)から、精製後、標記化合物(120mg、0.32mmol、収率84%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.84分、m/z 378.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(120mg、0.32mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(184mg、0.64mmol)から、精製後、標記化合物(126mg、0.26mmol、収率83%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 480.0[M+H]+
5-アミノ-3-[2-フルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル)ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(126mg、0.26mmol)から、精製後、標記化合物(97mg、0.17mmol、収率66%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 498.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.56分、m/z 498.1[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(102mg、0.26mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(152mg、0.53mmol)から、精製後、標記化合物(69mg、0.14mmol、収率54%)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.89分、m/z 490.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(69mg、0.14mmol)から、精製後、標記化合物(22mg、0.04mmol、収率31%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.66分、m/z 508.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.91分、m/z 508.1[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(123mg、0.33mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(190mg、0.66mmol)から、精製後、標記化合物(101mg、0.21mmol、収率65%)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 476.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(101mg、0.21mmol)から、精製後、標記化合物(32mg、0.06mmol、収率28%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 494.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.71分、m/z 494.1[M+H]+
テトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩
3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(2.8mL、34.0mmol)のトルエン(40mL)中溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン(13.4g、51.1mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(9.4g、40.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、MeOH(100mL)中に懸濁し、続けて、塩酸溶液(ジオキサン中4M、68.1mL、272.4mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残留物にEtOAcを加え、濾過し、EtOAcで洗浄して標記化合物の粗生成物(6.7g、48.1mmol)を黄色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.59mmol)およびテトラヒドロフラン-3-イルヒドラジン塩酸塩(0.88mmol)から、精製後、標記化合物(0.18mmol)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.73分、m/z 325.0[M]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボニトリル(60mg、0.18mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(159mg、0.55mmol)から、精製後、標記化合物(0.18mmol)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 472.1[M+H]+
5-アミノ-3-[2,3-ジフルオロ-4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピラゾール-3-イル)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(94mg、0.20mmol)から、精製後、標記化合物(26mg、0.05mmol、収率24%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 490.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.23分、m/z 490.1[M+H]+
[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ヒドラジン
(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(0.46mL、4.9mmol)のトルエン(9mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.93g、7.34mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(1.35g、5.87mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(21mL)を加え、続けて、塩酸溶液(ジオキサン中4M、9.8mL、39.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をEtOAcから再結晶化し、NH3(MeOH中7M溶液)で溶出するSCXカラムで精製し、減圧下で濃縮して、粗製の[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ヒドラジン(0.09g、0.77mmol、収率16%)を黄色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(166mg、0.63mmol)および[(3R)テトラヒドロピラン-3-イル]ヒドラジン(88mg、0.76mmol)から、精製後、標記化合物(110mg、0.32mmol、収率42%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.76分、m/z 347.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(210mg、0.73mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(150mg、0.43mmol)およびから、精製後、標記化合物(0.25mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 450.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(112mg、0.25mmol)から、精製後、標記化合物(29mg、0.06mmol、収率25%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.39分、m/z 468.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.19分、m/z 468.1[M+H]+
N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチリデン)アミノ]ベンズアミド
マグネシウム(1.2g、45.4mmol)およびヨウ素(23mg、0.09mmol)のTHF(7mL)中混合物を60℃まで加熱した。活性化後、混合物を室温まで冷却し、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン(1.02mL、9.09mmol)のTHF(2mL)中溶液を滴加した。混合物を1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次に、予め形成した試薬を、N-メトキシ-N-メチルトリフルオロアセトアミド(0.82mL、6.82mmol)のTHF(2mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで分離させた。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、Et2Oを減圧下で除去し、2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-エタノンのTHF溶液を得た(定量的収率を仮定)。基本手順Sに従って、前に調製したベンズヒドラジドの溶液および2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエタノン(0.15mL、9.09mmol)から、48時間後、およびヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチリデン)アミノ]ベンズアミド(300mg、1.00mmol、収率11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.60分、m/z 301.0[M+H]+
N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチリデン)アミノ]ベンズアミド(403mg、1.34mmol)から、精製後、標記化合物(168mg、0.56mmol、収率41%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.56分、m/z 303.0[M+H]+
(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ベンゾヒドラジド(168mg、0.56mmol)から、48時間後、標記化合物(85mg、0.36mmol、収率65%)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(80mg、0.30mmol)および(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ヒドラジン塩酸塩(85mg、0.36mmol)から、標記化合物の粗生成物(146mg、0.34mmol、定量的収率を仮定)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.93分、m/z 428.9[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(130mg、0.30mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(193mg、0.67mmol)から、標記化合物の粗生成物(160mg、0.30mmol、定量的収率)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 532.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-テトラヒドロピラン-4-イルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(160mg、0.30mmol)から、DCM中の0~6%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、およびMS直結セミ分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物(0.02mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.55分、m/z 550.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.61分、m/z 550.2[M+H]+
2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(2.0g、9.39mmol)のMeCN(40mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.7g、9.57mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.8g、9.39mmol)を加えた。反応物を50℃で18時間撹拌し、濃縮し、ワークアップ作業後に、標記化合物(9.39mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.91分、m/z 292.8[M+H]+
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエタノン
2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(9.4mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、ギ酸セシウム水和物(28.2mmol)を加え、溶液を80℃で4時間撹拌した。ワークアップ作業後、標記化合物(10.3mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 230.8[M+2]+
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノン
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエタノン(2.15g、9.39mmol)のDCM(30mL)中溶液に、イミダゾール(959mg、14.1mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、続けて、DCM(10mL)中のtert-ブチルクロロジメチルシラン(2.00mL、14.1mmol)を滴加した。次いで、溶液を0℃で30分間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(2.22g、6.47mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.43分、m/z 345.0[M+2]+
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール
ホウ化水素ナトリウム(32.3mmol)を、1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノン(6.47mmol)のMeOH(20mL)中溶液に0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した後、室温で3.5時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(6.26mmol)を得た。
2-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン
フタルイミド(1.06g、7.20mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.89g、7.20mmol)を、1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール(2.16g、6.26mmol)のTHF(10mL)中溶液に0℃で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.4mL、7.20mmol)のTHF(10mL)中溶液を、反応物に滴加した。反応物を0℃で30分間撹拌した後、室温で66時間撹拌した。ワークアップ作業およびヘプタン中の0~20%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、2-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン(1.55g、3.26mmol、収率52%)を黄色油として、および2-[2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン(901mg、1.90mmol、収率30%)を白色固体として得た。
2-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):2.50分、m/z 476.0[M+2]+
2-[2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.48分、m/z 476.1[M+2]+
2-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン
ヒドラジン水和物(水中55-60%、0.26mL、5.27mmol)を、2-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.05mmol)のEtOH(5mL)中溶液に滴加した。反応物を80℃に1.5時間加熱し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、MeOH中1MのNH3で溶出するSCXにより精製して、標記化合物(243mg、0.70mmol、収率67%)を得た。
N-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-メトキシベンズアミド
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタンアミン(0.710mmol)のTHF(3mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.12mmol)を加えた。2-メトキシベンゾイルクロリド(0.78mmol)を、0℃で反応物に加えた。反応物を0℃で20分間撹拌した後、室温で66時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。ワークアップ作業および精製して、標記化合物(0.38mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.44分、m/z 480.1[M+2]+
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-メトキシベンズアミド(183mg、0.38mmol)から、精製後、標記化合物(146mg、0.28mmol、収率73%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.51分、m/z 526.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Dに従って、N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシベンズアミド(150mg、0.29mmol)および5-アミノ-3-ブロモ-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(74mg、0.27mmol)から、さらなる精製後、標記化合物(0.27mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.25分、m/z 592.3[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[2-ヒドロキシ-1-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M、84μL、0.291mmol)を、5-アミノ-3-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(0.27mmol)のTHF(1.5mL)中溶液に0℃で滴加した。反応物を0℃にて3時間撹拌した後、DCMと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中の0~5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに続けて、MS直結セミ分取HPLCによるさらなる精製により、標記化合物(0.06mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.29分、m/z 478.2[M+H]+
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.19g、5.44mmol)を、1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-オン(995mg、4.42mmol)のEtOH(60mL)中溶液に、窒素下で加えた。水酸化パラジウム(パラジウム炭素(Pd20%)、148mg、1.05mmol)を加え、系を排気し、水素で数回フラッシングした。混合物を水素化、室温で20時間撹拌した。残留水素を除去し、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOHで洗浄した。精製により、標記化合物(810mg、3.44mmol、収率78%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-(ベンゾイルヒドラゾノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート
基本手順Sに従って、トルエン(2mL)中のtert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(650mg、2.76mmol)、およびベンズヒドラジド(300mg、2.20mmol)から、精製後、標記化合物(2.00mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.63分、m/z 354.1[M+H]+
tert-ブチル 4-(2-ベンゾイルヒドラジノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート
基本手順Tに従って、tert-ブチル 4-(ベンゾイルヒドラゾノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.71mmol)から、標記化合物の粗生成物(265mg、0.75mmol、定量的収率を仮定)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.62分、m/z 356.1[M+H]+
(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ヒドラジン二塩酸塩
基本手順Uに従って、tert-ブチル 4-(2-ベンゾイルヒドラジノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.73mmol)から、熱EtOAcで洗浄後、標記化合物を淡黄色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(160mg、0.61mmol)および(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ヒドラジン二塩酸塩(170mg、0.76mmol)を、85℃で2時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(126mg、0.33mmol、収率54%)を赤色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.29分、m/z 383.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピラゾール-4-カルボニトリル(121mg、0.32mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(158mg、0.55mmol)から、精製後、標記化合物(99mg、0.20mmol、収率65%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.29分、m/z 485.1[M+H]+
5-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(89mg、0.18mmol)から、精製後、標記化合物(64mg、0.13mmol、収率69%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.16分、m/z 503.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.54分、m/z 503.1[M+H]+
2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタンアミン
ヒドラジン水和物(水中55-60%、0.26mL、5.27mmol)を、2-[2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]イソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.05mmol)のEtOH(5mL)中溶液に滴加した。反応物を80℃に1.5時間加熱し、室温まで冷却して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物(324mg、0.94mmol、収率89%)を得た。
N-[2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-メトキシベンズアミド
2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタンアミン(324mg、0.94mmol)のTHF(5mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.82mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、その後、2-メトキシベンゾイルクロリド(0.15mL、1.04mmol)を加えた。反応物を0℃で20分間撹拌した後、室温で66時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(0.61mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.47分、m/z 480.1[M+2]+
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-「2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Rに従って、N-[2-(4-ブロモ-2メチルフェニル)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-メトキシベンズアミド(293mg、0.61mmol)から、精製後、標記化合物(286mg、0.54mmol、収率89%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.51分、m/z 526.3[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Dに従って、N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシベンズアミド(0.54mmol)から、精製後、標記化合物(0.43mmol、収率77%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.24分、m/z 592.3[M+H]+
5-アミノ-1-シクロペンチル-3-[4-[1-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M、0.14mL、0.480mmol)を、5-アミノ-3-[4-[1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-3-メチルフェニル]-1-シクロペンチルピラゾール-4-カルボキサミド(256mg、0.43mmol)のTHF(2mL)中溶液に0℃で滴加した。反応物を3時間撹拌した後、室温まで温め、DCMと水との間で分配した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(103mg、0.22mmol、収率50%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.46分、m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.39分、m/z 478.2[M+H]+
N-[2,2,2-トリフルオロエチリデンアミノ]ベンズアミド
2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシエタノール(0.74mL、7.69mmol)のEtOH(26mL)中溶液に、ベンズヒドラジド(1.26g、9.23mmol)およびモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を80℃に16時間加熱した。セライト(登録商標)パッドを通した濾過および精製により、標記化合物(1.16g、5.35mmol、収率70%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.39分、m/z 216.9[M+H]+
N’-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド
N-[2,2,2-トリフルオロエチリデンアミノ]ベンズアミド(2.31mmol)のTHF(15mL)中溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液(THF中0.5M、10mL)を0℃で加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。追加のシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液(THF中0.5M、10mL)を加え、反応物をさらに5時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(508mg、1.97mmol、収率85%)を黄色油として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):5.17分、m/z 259.2[M+H]+
(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩
塩酸の溶液(水中12M、5.0mL、60mmol)に、N’-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド(507mg、1.96mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。固形物を濾過し、EtOAcで洗浄して、粗製(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(149mg、0.78mmol、収率40%)を褐色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.57mmol)および(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(0.78mmol)から、精製後、標記化合物(0.21mmol)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 386.9[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(83mg、0.29mmol)から、精製後、標記化合物(40mg、0.08mmol、収率63%)をベージュ色の固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):5.79分、m/z 488.1[M+H]+
5-アミノ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(40mg、0.08mmol)から、DCM中の0~20%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、5-アミノ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(31mg、0.06mmol、収率76%)をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 528.2[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.76分、m/z 506.1[M+H]+
N-(イソプロピリデンアミノ)ベンズアミド
基本手順Sに従って、無水アセトン(0.19mL、2.58mmol)から、さらに精製することなく、N-(イソプロピリデンアミノ)ベンズアミド(450mg、2.55mmol、収率99%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.06分、m/z 177.0[M+H]+
N’-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゾヒドラジド
基本手順Yに従って、N-(イソプロピリデンアミノ)ベンズアミド(450mg、2.55mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゾヒドラジド(277mg、1.12mmol、収率44%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 247.0[M+H]+
(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゾヒドラジド(1.12mmol)から、さらに精製することなく、(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(1.43mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,δ):1.42(s,6H)。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(200mg、1.12mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(295mg、1.12mmol)から、粗製5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(316mg、0.85mmol、収率76%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.02分、m/z 375.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(216mg、0.58mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(833mg、2.88mmol)から、精製後、標記化合物(250mg、0.52mmol、収率91%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.80分、m/z 476.1[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(250mg、0.53mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、続けてMeOHで溶出するSPE SCXカートリッジによる精製後、標記化合物(0.28mmol、収率53%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.64分、m/z 494.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.85分、m/z 494.2[M+H]+
N-(テトラヒドロピラン-4-イリデンアミノ)ベンズアミド
ベンズヒドラジド(633mg、4.65mmol)を、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.4mL、4.65mmol)のMeOH(9mL)中溶液に加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(920mg、4.22mmol、収率91%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.05分、m/z 218.9[M+H]+
N’-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ベンゾヒドラジド
DCM(9mL)中の基本手順Yに従って、N-(テトラヒドロピラン-4-イリデンアミノ)ベンズアミド(250mg、1.15mmol)から、精製後、標記化合物(329mg、1.14mmol、定量的収率)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 289.0[M+H]+
[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ベンゾヒドラジド(329mg、1.14mmol)から、標記化合物の粗生成物(252mg、1.14mmol、定量的を仮定)を透明油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル
80℃の温度による基本手順Hに従って、[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ヒドラジン塩酸塩(252mg、1.14mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(250mg、0.95mmol)から、精製後、標記化合物(122mg、0.29mmol、収率31%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.95分、m/z 415.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボニトリル(50mg、0.12mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(52mg、0.18mmol)から、精製後、標記化合物(62mg、0.12mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 518.2[M+H]+
5-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-1-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[4-(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(62mg、0.12mmol)から、0.1%のギ酸添加物を含有する0~45%MeCN/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーおよびDCM中の0~7%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物(5mg、0.01mmol、収率8%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.59分、m/z 536.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.72分、m/z 536.2[M+H]+
5-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-4-ピペリジル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
5-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド(36mg、0.07mmol)および炭酸セシウム(47mg、0.14mmol)をDMF(2mL)に懸濁した。混合物を0℃まで冷却し、ヨードメタンの溶液(DMF中0.9M、0.1mL、0.09mmol)を滴加した。混合物を室温で16時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(20mg、0.04mmol、収率54%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.18分、m/z 517.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.56分、m/z 517.2[M+H]+
N-[(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミノ]ベンズアミド
基本手順Sに従って、1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエタノン(5.55mmol)から、精製後、標記化合物(1.11mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.92分、m/z 299.0[M+H]+
N’-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド
基本手順Tに従って、N-[(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミノ]ベンズアミド(1.11mmol)から、標記化合物(0.64mmol)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.89分、m/z 301.0[M+H]+
(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド(0.64mmol)から、さらに精製することなく、標記化合物(0.42mmol)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.42mmol)および(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(0.42mmol)から、化合物(0.42mmol)をオレンジ色の油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.25分、m/z 429.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(365mg、1.26mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(180mg、0.42mmol)から、標記化合物(223mg、0.42mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.99分、m/z 530.2[M+H]+
5-アミノ-1-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(223mg、0.42mmol)から、精製後、標記化合物(72mg、0.13mmol、収率31%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 548.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.33分、m/z 548.3[M+H]+
エチル 3-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-4,4-ジフルオロブタノエート
60℃の条件を用いた基本手順Eに従って、tert-ブチルカルバゼート(505mg、3.82mmol)およびエチル 4,4-ジフルオロ-3-オキソブタノエート(0.5mL、3.82mmol)から、精製後、標記化合物(983mg、3.51mmol、収率92%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.61分、m/z 279.0[M-H]-
tert-ブチル N-[[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ]カルバメート
エチル 3-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-4,4-ジフルオロブタノエート(200mg、0.71mmol)のTHF(1.4mL)中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、3.6mL、3.60mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、MeOH(3.6mL)を注意深く加えた後、混合物を濃縮して、標記化合物の粗生成物(171mg、0.71mmol)を褐色油として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.24分、m/z 239.1[M-H]-
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル
塩酸溶液(ジオキサン中4M、1.78mL、7.14mmol)を、tert-ブチル N-[[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ]カルバメート(171mg、0.71mmol)に加えた。室温で1時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(2.2mL)に溶解した後、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(150mg、0.57mmol)を加え、続けて、トリエチルアミン(0.2mL、1.43mmol)を加えた。反応混合物を80℃に30分間加熱し、室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物(143mg、0.39mmol、収率68%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 373.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(58mg、0.20mmol)から、精製後、標記化合物(0.10mmol)を灰色がかった白色の粉末として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.54分、m/z 474.2[M+H]+
5-アミノ-1-[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(46mg、0.10mmol)から、精製後、標記化合物(22mg、0.05mmol、収率47%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.38分、m/z 492.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.14分、m/z 492.2[M+H]+
N-(2,2-ジメチルプロピリデンアミノ)ベンズアミド
基本手順Sに従って、ベンズヒドラジド(300mg、2.20mmol)およびピバルアルデヒド(0.40mL、3.31mmol)から、精製後、標記化合物(407mg、1.99mmol、収率90%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.40分、m/z 205.0[M+H]+
N’-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド
基本手順Yに従って、N-(2,2-ジメチルプロピリデンアミノ)ベンズアミド(407mg、1.99mmol)から、精製後、標記化合物(492mg、1.79mmol、収率90%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.74分、m/z 275.0[M+H]+
[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンゾヒドラジド(492mg、1.79mmol)から、標記化合物の粗生成物(371mg、1.79mmol、定量的収率を仮定)を白色固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2,2-ジメチル-1(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(100mg、0.38mmol)および[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ヒドラジン塩酸塩(118mg、0.57mmol)から、標記化合物の粗生成物(152mg、0.38mmol、定量的収率を仮定)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):2.16分、m/z 403.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-4-カルボニトリル(168mg、0.42mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(243mg、0.84mmol)から、精製後、標記化合物(208mg、0.41mmol、収率98%)を黄色ゴム質として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.90分、m/z 504.1[M+H]+
5-アミノ-1-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-[2,2-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(208mg、0.41mmol)から、精製後、標記化合物(54mg、0.09mmol、収率22%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.77分、m/z 522.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.19分、m/z 522.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-エチルピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(263mg、1.0mmol)およびエチルヒドラジンオキサレート(150mg、1.0mmol)から、標記化合物(210mg、0.7mmol、収率72%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.69分、m/z 292.9[M+2]+
N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-エチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-エチルピラゾール-4-カルボニトリル(0.21g、0.72mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(1.04g、3.59mmol)から、精製後、標記化合物(0.28g、0.71mmol、収率99%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.53分、m/z 394.2[M+H]+
5-アミノ-1-エチル-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-(5-アミノ-4-シアノ-1-エチルピラゾール-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(207mg、0.53mmol)から、ヘプタン中の0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続けて、MeOHで溶出するSPE SCXカートリッジによりさらに精製して、標記化合物(96mg、0.23mmol、収率44%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.34分、m/z 412.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.04分、m/z 412.2[M+H]+
N-[シクロペンチルメチレンアミノ]ベンズアミド
ベンズヒドラジド(300mg、2.20mmol)のトルエン(4.40mL)中溶液に、シクロペンタンカルバルデヒド(0.25mL、3.31mmol)を加えた。反応混合物を110℃に16時間加熱した後、室温まで冷却し、水(20mL)中に注ぎ込んだ。ワークアップ作業により、標記化合物の粗生成物(420mg、1.94mmol、収率88%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.42分、m/z 217.0[M+H]+
N’-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド
基本手順Yに従って、N-[シクロペンチルメチレンアミノ]ベンズアミド(420mg、1.94mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.57mL、3.88mmol)から、N’-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド(556mg、1.94mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.81分、m/z 287.0[M+H]+
(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩
基本手順Uに従って、N’-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾヒドラジド(1.94mmol)から、(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(1.83mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Hに従って、2-[(4-ブロモフェニル)メトキシメチレン]プロパンジニトリル(0.70mmol)および(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(0.84mmol)から、精製後、標記化合物(0.12mmol)を黄色油として得た。
UPLC(ES+、短鎖酸性):2.91分、m/z 415.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(108mg、0.37mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(91mg、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(112mg、0.22mmol、収率98%)を灰色がかった白色の固体として得た。
LC-MS(ES+、短鎖酸性):5.58分、m/z 516.1[M+H]+
5-アミノ-1-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(112mg、0.22mmol)から、精製後、標記化合物(18mg、0.03mmol、15%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.71分、m/z 534.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):4.17分、m/z 534.2[M+H]+
4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-オール
4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール(300mg、2.44mmol)、アセトン(0.27mL、3.66mmol)および氷酢酸(0.21mL、3.66mmol)のTHF(9.8mL)中の混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、ナトリウムジアセトキシ(アセチル)ボラヌイド(716mg、3.66mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ワークアップ作業および精製により、標記化合物(178mg、1.08mmol、収率44%)を黄色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-オール(178mg、1.08mmol)の無水DCM(20mL)中溶液を-20℃まで冷却し、窒素でパージした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、2.69mL、2.69mmol)を加え、反応混合物を40分間撹拌した後、水でクエンチした。ワークアップ作業により粗生成物(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)トリフルオロメタンスルホネート(31.08mmol)を赤色油として得た。基本手順Nに従って、この粗製化合物および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.06mmol)から、精製後、標記化合物(0.31mmol)を淡黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.61分、m/z 412.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(155mg、0.54mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(129mg、0.32mmol)から、精製後、標記化合物(88mg、0.17mmol、収率54%)を黄色油として得た。
UPLC-MS:(ES-、短鎖酸性):1.48分、m/z 511.2[M-H]-
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(88mg、0.17mmol)から、精製後、標記化合物(35mg、0.07mmol、収率38%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.30分、m/z 531.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.83分、m/z 531.4[M+H]+
1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール
4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール二塩酸塩(1.02mmol)、アセトアルデヒド(1.53mmol)および氷酢酸(1.53mmol)のTHF(6.5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、ナトリウムジアセトキシ(アセチル)ボラヌイド(1.53mmol)を加え、反応物を3時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(94mg、0.62mmol、収率61%)を黄色油として得た。
(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)トリフルオロメタンスルホネート
1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール(94mg、0.62mmol)の無水DCM(20mL)中溶液を-20℃まで冷却し、窒素でパージした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、1.55mL、1.55mmol)を次に加えた。反応混合物を同じ温度で40分間撹拌した。ワークアップ作業により、標記化合物の粗生成物(94mg、0.33mmol、収率53%)を赤色油として得た。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Nに従って、(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)トリフルオロメタンスルホネート(93mg、0.33mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(72mg、0.27mmol)から、精製後、標記化合物(60mg、0.15mmol、収率55%)を黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.52分、m/z 398.0[M+2]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(74mg、0.26mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(60mg、0.15mmol)から、精製後、標記化合物(30mg、0.06mmol、収率39%)を無色油として得た。
UPLC-MS(ES-、短鎖酸性):1.42分、m/z 497.2[M-H]-
5-アミノ-1-(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(1-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(29mg、0.06mmol)から、精製後、標記化合物(5mg、0.01mmol、収率16%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.26分、m/z 517.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.74分、m/z 517.2[M+H]+
4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-オール
パラホルムアルデヒド(64mg、1.33mmol)および水酸化ナトリウム(53mg、1.33mmol)をTHF(12mL)中に懸濁し、20分間撹拌した。その後、4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール二塩酸塩(520mg、2.65mmol)およびギ酸(0.25mL、6.63mmol)を加え、反応物を2時間加熱還流した。混合物を0℃まで冷却し、NaOH(10N、1mL)で希釈し、ジエチルエーテル(x2)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して、4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-オール(269mg、1.96mmol、収率74%)を淡黄色油として得た。
(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)トリフルオロメタンスルホネート
4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-オール(268mg、1.95mmol)を三つ口フラスコ中で無水DCM(20mL)に溶解した。溶液を-20℃まで冷却し、窒素でフラッシングした(x3)。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、4.87mL、4.87mmol)をゆっくり加えた。混合物を-20℃~-10℃で40分間撹拌した。ワークアップ作業により、標記化合物(429mg、1.60mmol、収率81%)を赤色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
基本手順Nに従って、(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)トリフルオロメタンスルホネート(235mg、0.87mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(276mg、1.05mmol)から、精製後、標記化合物(177mg、0.46mmol、収率53%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.49分、m/z 383.8[M+H]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、カリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(228mg、0.79mmol)および5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(177mg、0.46mmol)から、精製後、標記化合物(0.06mmol)を黄色油として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.41分、m/z 485.2[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジンン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(31mg、0.06mmol)から、精製後、標記化合物(6mg、0.01mmol、収率19%)を灰色がかった白色の固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.23分、m/z 503.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):2.70分、m/z 503.2[M+H]+
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル
乾燥DCM(1mL)中の4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-オール(215mg、1.73mmol)およびピリジン(0.70mL、8.66mmol)の溶液に、窒素下、-15℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のDCM溶液(1M、4.30mL、4.30mmol)を滴加した。反応物を、-15℃~-5℃で60分間撹拌し、水でクエンチした。ワークアップ作業により、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを得た。DMF(3mL)中の粗製材料(90mg、0.34mmol)および炭酸セシウム(223mg、0.68mmol)を90℃で16時間加熱した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物(63mg、0.14mmol、収率40%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.83分、m/z 369.0[M]+
N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド
基本手順Kに従って、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-4-カルボニトリル(63mg、0.17mmol)およびカリウム トリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイド(94mg、0.33mmol)から、精製後、標記化合物(66mg、0.12mmol、収率68%)を白色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.67分、m/z 471.1[M+H]+
5-アミノ-1-(4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イル)-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾール-4-カルボキサミド
基本手順Mに従って、N-[[4-[5-アミノ-4-シアノ-1-(4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾール-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(62mg、0.13mmol)から、精製後、標記化合物(25mg、0.05mmol、収率39%)を淡黄色固体として得た。
UPLC-MS(ES+、短鎖酸性):1.50分、m/z 490.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長鎖酸性):3.39分、m/z 490.2[M+H]+
試験した各化合物のBTKWT結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を使用して決定した。2.5nMの組換えBTKWTキナーゼ、種々の濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標)Eu anti-His抗体および15nMのKinase Tracer236を、1X LanthaScreen(商標)キナーゼバッファーA中で5時間インキュベートした。組換えBTKキナーゼおよび全てのLanthaScreen(商標)の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて、30μLの反応量で実施した。TR-FRETのシグナルを、励起波長340nmおよび検出波長615および665nmで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Graphpad software(SanDiego,Calif)のGraphpad prismにおける可変傾斜モデルを用いて、log[阻害剤]vs反応からIC50を推定することにより、結合親和性を決定した。
BTKWT結合親和性の結果を表4に示す。表4は、式(I)の化合物の、上述したアッセイで決定したBTKWT結合親和性を示し、化合物のBTK IC50値に基づいて、「A」、「B」、「C」、「D」および「E」として分類した。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM
試験した各化合物のBTKC481S結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を使用して決定した。5nMの組換えBTKWTキナーゼ、種々の濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標)Eu anti-His抗体および30nMのKinase Tracer236を、1X LanthaScreen(商標)キナーゼバッファーA中で5時間インキュベートした。組換えBTKC481SキナーゼをSignalChemから購入し、全てのLanthaScreen(商標)の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて、30μLの反応量で実施した。TR-FRETのシグナルを、励起波長340nmおよび検出波長615および665nmで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Graphpad software(SanDiego,Calif)のGraphpad prismにおける可変傾斜モデルを用いて、log[阻害剤]vs反応からIC50を推定することにより、結合親和性を決定した。
表4は、式(I)の化合物の、上述したアッセイで決定したBTKC481S結合親和性を示し、化合物のBTK IC50値に基づいて、「A」、「B」、「C」、「D」および「E」として分類した。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM
EGFR結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。2.5nMの組換えEGFR、種々の濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標)Eu anti-GST抗体および3nMのKinase Tracer199を、1X LanthaScreen(商標)キナーゼバッファーA中で5時間インキュベートした。組換えEGFRおよび全てのLanthaScreen(商標)の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて、30μLの反応量で実施した。TR-FRETのシグナルを、励起波長340nmおよび検出波長615および665nmで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Graphpad software(SanDiego,Calif)のGraphpad prismにおける可変傾斜モデルを用いて、log[阻害剤]vs反応からIC50を推定することにより、結合親和性を決定した。
表4は、式(I)の化合物の、上述したアッセイで決定したEGFR結合親和性を示し、化合物のEGFR IC50値に基づいて、「A」、「B」、「C」、「D」および「E」として分類した。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM
化合物の、NFκBシグナル伝達に依存するOCI-Ly10ヒトDLBCL細胞の増殖に対する効果をアッセイした。OCI-Ly10細胞をT225フラスコ内の浮遊状態で増殖させ、遠心分離し、2.5%FBSを含む培地中に再懸濁した。その後、細胞を、種々の化合物濃度で、96ウェルプレートに7.5x103個細胞/ウェルで播種し、37℃で72時間インキュベートした。0日目として使用される別の細胞プレートを、化合物を添加せずに播種し、各ウェルにレサズリンを添加し、5時間インキュベート後、590nmで蛍光を測定した。化合物処理の72時間後、化合物処理したプレートの各ウェルにレサズリンを添加し、5時間インキュベートし、590nmで蛍光を測定した。その後、処理プレートの各ウェル値から平均0日目の値を差し引き、各処理を、DMSO対照に対するパーセンテージとして、および阻害剤濃度に対してプロットしたパーセンテージとして計算し、Graphpad software(SanDiego,Calif)のGraphpad prismにおける可変傾斜モデルを使用して、log[阻害剤]vs反応からIC50を推定することにより、IC50を計算した。
表4は、式(I)の化合物の、上述アッセイで決定したOCI-Ly10抗増殖活性を示し、化合物のOCI-Ly10 IC50値に基づいて、「A」、「B」、「C」、「D」および「E」として分類した。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM
本発明は次の態様を含む。
[1]式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
Aは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Aは1~4個のR7で置換されており;
R1は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C2-8アルキルエーテル、-C(O)RA、C3-10炭素環基、3~10員ヘテロ環基、C3-10炭素環基で置換されたC1-8アルキル、および3~10員ヘテロ環基で置換されたC1-8アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルキルエーテル、-ORA、-NRARB、-CN、=O、-OC(O)RA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-NRAC(O)RB、 -C(O)NRARB、-NRAS(O)2RB、-S(O)2NRARB、ベンゾイル、5または6員ヘテロシクロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキル環、-ORAで置換されたC1-4アルキル、および-ORAで置換されたC1-4アルコキシから独立に選択される1~5個の置換基で置換されており、あるいは、3~6員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにR1の単一の原子が2回置換されており;
R2は、-OH、ハロ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、3~10員ヘテロ環基、-ORCで置換されたアルキル、C3-10炭素環基で置換されたC1-8アルキル、3~10員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および-NRCRDから選択される基を表し;
R3は、-C(O)NRERF、-ORGで置換されたC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルを表し;
R4aおよびR4bは、それぞれの場合に独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、および-ORHで置換されたC1-6アルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルであり;
R6は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、R6は、それぞれの場合に独立に、ハロ、-ORI、-NRIRJ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、および-ORIで置換されたC1-6アルキルから選択される1~5個の置換基を含有し;
R7は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、および-ORHで置換されたC1-6アルキルから選択され;
mは1または2であり;
RAおよびRBは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、または-ORHで置換されたC1-4アルキルから選択され;
RC、RD、RE、およびRFは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、置換されていないC3-10炭素環基、置換されていないC3-10炭素環基で置換されたC1-4アルキル、1または2個のRHまたは-ORHで置換されたC3-10炭素環基で置換されたC1-4アルキル、および3~10員ヘテロ環基から選択され;
RG、RI、およびRJは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、および-ORHで置換されたC1-4アルキルから選択され;かつ
RHは、HまたはC1-4アルキルから選択される。
[2]Aが、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、1~4個のR7で置換されたフェニル、または1~4個のR7で置換されたピリジンである、上記[1]に記載の化合物。
[3]Aが、
[4]R6が、置換されているフェニルまたは6員ヘテロアリール環から選択される基であり、場合により、R6が、メチル、フルオロまたはメトキシから独立に選択される1または2個の基で置換されている、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]R6が、2-メトキシフェン-1-イルまたは5-フルオロ-2-メトキシフェン-1-イルである、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]R5がHである、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]R4aおよびR4bが、それぞれの場合に独立に、H、メチル、エチル、シクロプロピル、または-CH2OHから選択される、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]R4aおよびR4bがHである、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]mが1である、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]mが1であり、R4aおよびR4bがHであり、R5がHであり、R6がメトキシフェニルまたはメトキシフルオロフェニルであり、Aが、置換されていないフェニルまたは1もしくは2個のR7で置換されたフェニルであり、場合により、R7が、フルオロ、メチル、メトキシ、および-CH2OHから選択される、上記[1]に記載の化合物。
[11]R2が、ハロ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、または-NRCRDから選択される基を表し、RCおよびRDが、それぞれの場合に独立に、HまたはC1-4アルキルから選択される、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]R3が、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-CH2OH、CH(OH)CH3、-CF3、または-CHF2を表す、上記[1]~[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)または(IVf)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、上記[1]に記載の化合物:
RCおよびRDは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、置換されていないC3-10炭素環基(場合により、C3-6炭素環基)、3~10員ヘテロ環基(場合により、3~6員ヘテロ環基)から選択され;かつ
REおよびRFは、それぞれの場合に独立に、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、置換されていないC3-10炭素環基(場合により、C3-6炭素環基)、3~10員ヘテロ環基(場合により、3~6員ヘテロ環基)から選択される。
[14]RC、RD、RE、およびRFがHである、上記[13]に記載の化合物。
[15]R1が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキルエーテル、-C(O)RA、C3-10シクロアルキル(好ましくはC3-6シクロアルキル)、C6-10アリール(好ましくはフェニル)、3~10員(場合により、3~6員)ヘテロシクロアルキル、3~10員(場合により、3~6員)ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル(好ましくはC3-6シクロアルキル)で置換されたC1-6アルキル、C6-10アリール(好ましくはフェニル)で置換されたC1-6アルキル、3~10員(場合により、3~6員)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル、および3~10員(場合により、3~6員)ヘテロアリールで置換されたC1-6アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルキルエーテル、-ORA、-CN、=O、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、5または6員ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキル環、-ORAで置換されたC1-4アルキル、-ORAで置換されたC1-4アルコキシから選択される1~5個の置換基で置換されており、あるいは、3~6員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにR1の単一の原子が2回置換されている、上記[1~14のいずれか一項に記載の化合物。
[16]RAが、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ベンジル、または-ORHで置換されたC1-4アルキルから選択される、上記[1]~[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]R1が、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ヘキシル、tert-ブチル、トリフルオロエチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたC1-8アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)、モルホリンで置換されたC1-8アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)、テトラゾールで置換されたC1-8アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)、ピペリジンで置換されたC1-8アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)、およびシクロヘキシルで置換されたC1-8アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)から選択され、
R1が、-OH、=O、-OMe、-CN、メチル、CF3、Cl、F、-OBn、または-CO2Etから選択される1~5個の置換基で置換されている、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]式(X)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、上記[1]に記載の化合物:
R1Aは、C1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルから選択され、R1Bは、置換されていないC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OHで置換されたC1-4アルキル、OMeで置換されたC1-4アルキル、5または6員ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、またはC3-10炭素環基から選択され;ただしR1AがC1-2アルキルの場合は、R1Bは置換されていないC1-4アルキルではない。
[19]R1Aが、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択され、R1Bが、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオルメチル、トリフルオロエチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OMe、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され;ただし、R1Aがメチルではない場合は、R1Bはメチル、エチル、またはプロピルではない、上記[18]に記載の化合物。
[20]R1Aがトリフルオロメチルである、上記[18]または上記[19]に記載の化合物。
[21]以下の化合物:
[22]薬物として使用するための、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[23]BTKにより調節される状態の処置に使用するための、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[24]BTKにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、上記[23]に記載の化合物。
[25]BTKにより調節される前記状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される、上記[23]または上記[24]に記載の化合物。
[26]がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置に使用するための、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[27]以下から選択される状態の処置に使用するための、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物:
B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎(CFA)、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、胆汁うっ滞性肝疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC))、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、または胆管症。いくつかの実施形態では、肝線維症(hepatic fibrosis)または肝線維症(liver fibrosis)には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、例えば、肝炎(例えば、C、BまたはD型肝炎)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露(例えば、アルコール、医薬品および環境毒素)、腎線維症(例えば、慢性腎線維症)、損傷/線維症に関連する腎症(例えば、糖尿病に関連する慢性腎症(例えば、糖尿病性腎症))、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、ヒト慢性腎疾患(CKD)に関連する腎線維症、慢性進行性腎症(CPN)、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎(PGN)、内皮/血栓性細小血管症損傷、HIV関連腎症;または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症;強皮症に関連する線維症;放射線誘発腸線維症;バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症;ならびに/または炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症;加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに新生血管緑内障が含まれる。
[28]がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置において、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に使用するための、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[29]上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
[30]追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤である、上記[29]に記載の医薬組成物。
[31]BTKにより調節される状態を処置する方法であって、治療量の上記[1]~[21]に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
[32]BTKにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、上記[31]に記載の方法。
[33]がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療量の上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
[34]前記状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、上記[33]に記載の方法。
[35]がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療有効量の上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物を、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
[36]前記状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、上記[35]に記載の方法。
[37]上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物を、抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に提供することを含む、組み合わせ製剤を提供する方法。
[38]ブルトン型チロシンキナーゼにより調節される状態の処置のための薬物の製造における、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[39]抗腫瘍薬との併用療法における、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (9)
- 薬物として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- BTKにより調節される状態の処置に使用するためのものであり、
前記BTKにより調節される状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 前記BTKにより調節される前記状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される、請求項3に記載の化合物。
- がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置に使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物:B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎(CFA)、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、胆管症、肝線維症(hepatic fibrosis)、肝線維症(liver fibrosis)、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、C、BまたはD型肝炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露、腎線維症、慢性腎線維症、損傷/線維症に関連する腎症、糖尿病に関連する慢性腎症、糖尿病性腎症、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、ヒト慢性腎疾患(CKD)に関連する腎線維症、慢性進行性腎症(CPN)、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎(PGN)、内皮/血栓性細小血管症損傷、HIV関連腎症、毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症;強皮症に関連する線維症;放射線誘発腸線維症;前腸炎症性障害に関連する線維症、バレット食道、慢性胃炎、後腸炎症性障害に関連する線維症、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、およびクローン病、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに新生血管緑内障が含まれる。
- がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置において、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
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