TR201809185T4 - Heterosiklik bileşikler ve kullanım yöntemleri. - Google Patents

Heterosiklik bileşikler ve kullanım yöntemleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809185T4
TR201809185T4 TR2018/09185T TR201809185T TR201809185T4 TR 201809185 T4 TR201809185 T4 TR 201809185T4 TR 2018/09185 T TR2018/09185 T TR 2018/09185T TR 201809185 T TR201809185 T TR 201809185T TR 201809185 T4 TR201809185 T4 TR 201809185T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
trifluoromethanesulfonamide
linear
branched
rcs
phenyl
Prior art date
Application number
TR2018/09185T
Other languages
English (en)
Inventor
Chakravarty Sarvajit
Rai Roopa
Minh Pham Son
Pujala Brahmam
Jangir Ramniwas
Guguloth Rambabu
Kumar Sharma Vijay
Original Assignee
Medivation Tech Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivation Tech Llc filed Critical Medivation Tech Llc
Publication of TR201809185T4 publication Critical patent/TR201809185T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Bu tarifname, hormon reseptör antagonistleri ile bağlantılı olan bileşiklerin uygulanması da dahil olmak üzere, bileşikler ve metabolik bozukluk ve hiperproliferatif bozkulukların tedavisine yönelik bileşiklerden faydalanan yöntemleri sunmaktadır.

Description

TEKNIK ALAN Bu açllîlama, genel olarak hiperproliferatif bozukluklar, metabolik bozukluklar ve pankreatit tedavisi için terapötikler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Sterol düzenleyici element-baglaylElIibroteinler (SREBPler), kolesterol, yag asidi ve trigliseridin biyosentezini düzenleyen temel transkripsiyon faktörleridir. Lipojenezde ve aIIida yer alan çok önemli genlerin ifadesini kontrol etmektedir. SREBP yolagII inhibisyonu lipid biyosentezini azaltabilmektedir ve dolaylglýla tip II diyabet, insülin direnci, karaciger yaglanmasElve damar t-nlEll'glElgibi metabolik hastalllgarütedavi etmek için bir strateji SREBP-la, SREBP-lc ve SREBP-2 olarak belirtilen üç SREBP izoformu bilinmektedir. SREBP- 1a, yag asitleri, trigliseridler, fosfolipidler ve kolesterol üretimini içeren SREBP hedeflerinin genis bir aral[glElEkontrol etmektedir. SREBP-lc, yag asidi ve trigliserid metabolizmasi. genlerini tercihen aktive etmekte iken, SREBP-2, her ikisi de insan ve fare modellerinde çallgllüilgl olan kolesterol metabolizmasi. genlerini tercihen aktive etmektedir [Horton, ve Son çalismalar, lipid sentezi ve prostat kanserinin gelisiminde gözlenen artE araleldaki bir Katabolikten anabolik metabolizmaya olan metabolik kayma, kanser hücrelerinin bir niteligidir. Çogu kanser, kolesterol gibi diger Iipidlerin ve yag asitlerinin sentezini gerektirmektedir ve androjenler prostat kanserinde kapsanmaktadlîi SREBP-lc, yag asidi sentezi yolagIa enzimlerin temel transkripsiyonal regülatördür ve bunun ifadesi prostat kanseri hücrelerinde androjenler ve epidermal büyüme faktörü (EGF) tarafIan uyarilüiaktadlîi SREBP-lc'nin daha fazla ifadesi, prostat kanseri hücrelerinin tümör olusturma ve invazyona neden olmasüiçin yeterlidir. SREBP-1, prostat kanseri hücre büyümesinin regülatörü ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) bir önemli üreticisi, NOX5'in ifadesini ( 13:4, s 855-866].
Androjen sentezinin bir regülatörü olan SREBP-2, androjen üretiminin düzenlenmesi için dogrudan bir geribildirim devresini gösteren, androjenler tarafIan kendi düzenlenmektedir.
SREBP-2 ifadesi, hastaligilEl ilerlemesi sÜsIa artmaktadiEl ve kastrasyondan sonra daha önemli oranda yüksek olmaktadlEl Bu transkripsiyon faktörü, prostat kanserinde kolesterol ve androjen sentezi için bir rol içererek, prostat kanseri hücrelerinde kendi geribildirim 91:1, s 41-45].
Bu yüzden hastaliEl durumlar. baglEISREBP fonksiyonlar.. bloke edilmesi, metabolik hastalllZlar ve kanser ilerleyisinde, hatta viral patojenezde meydana gelen membran üretiminde Iipid/kolesterol sentezini sIlHlamak için önemli bir terapötik yaklasIiEltemsil veya Resveratrol içeren mTOR, AMPK veya SIRT1 gibi metabolik regülatörleri etkileyen küçük molekül terapötikleri, SREBPIerin transkripsiyonal aktivitesi üzerinde etki bükabilmektedir.
Son zamanlarda, iki sterol olmayan küçük molekül, fatostatin ve betulinin SREBP islemesini hücreleri gibi bir p53 mutasyonuna sahip kanserlerin tedavisine yönelik yöntemler Fatostatin analoglarümetabolik bozukluklari tedavisi için potansiyel terapötikler olarak son zamanlarda tarif edilmistir [Uesugi, ve ark. U.S. Patent No. 8,207,196]. Burada sunulan anahtar bilesikler, Formül X'e dayanmaktadlB Fatostatin Formül X burada R, H, F, Cl, Br, OBz, OH, OCH3, OCHZCOZMe, OCHZCOZH, NH2, NHiPr, NHCOCH3, NHSOzMe, NH[benziI], NH[siklopropiI], NH[tertbütiIoksikarbonil], NH[siklohekziI], NH[tosil], NH[kinoIin-8-il] ve NH[tiyofen-Z-il]'dir. Özellikle, burada yukari R'nin NHSOzMe oldugu fatostatinin metansülfonamid türevi oldugu bir bilesik (FGH10019), bir öncül aday olarak tarif BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu açllZlama, genel olarak hiperproliferatif bozukluklar, metabolik bozukluklar ve pankreatit tedavisi için terapötikler ile ilgilidir. Bu açlKIama, asag- açlKIandlgiEgibi, iyi huylu ve kötü huylu hiperproliferatif bozukluklarÇlhatta metabolik bozukluklar ve pankreatiti tedavi etmek için bu bilesiklerin kullanIi yöntemleri ve bilesikler sunmaktadlîl Bulusun bilesikleri, kanser tedavisinde kullanIl bulabilmektedir.
Burada sunulan, bir perhaloalkilsülfonamid parçasIEllaslýbn yeni bilesiklerdir. Yüksek oranda etkili SREBP inhibitörlerine ek olarak bu tür bilesikler, beklenmeyen derecede yüksek oranda biyolojik olarak kullanllâbilir in i//i/ddur. Sülfonamid gruplarEtaslýhn heteroatomik bilesikler, dogal pKa degerlerine bagIEl olarak birçok iyonik hale yatkIlEI Sulu çözelti içine yerlestirildiginde, bu çözeltinin pH'- baglEblarak nötr, ikiziyonik veya anyonik formlarda mevcut olabilmektedir. Bu formlar. her biri, çarplEEbir biçimde farklEÇözünürlüge sahip olabilmektedir ve /n-V/VO maruziyeti maksimuma çilZlartmak için karmasllZl farmasötik formülasyon çal@nalarlîgerektirebilmektedir. Bu tür çalismalar, katEUagllBralarÇlmikronize etmeyi, birlikte çöktürmeyi, tuz seçimini, Iipid emülsiyonlastlEEllârÇlkosolventleri, kompleks olusturma taslîlîllârlü çözünürlük arttlEEEl yardEicIZI maddeleri, ve benzerlerini gerektirmektedir, bu maddelerin her biri kendi sorunlarllÇlkaynak gerekliliklerini ve tahmin edilemezliklerini sunmaktadlEI[bkz, örnegin, Julémont, ve ark. J. Med. Chem. (2004) 47:27, 5 olarak, fizyolojik pH'da anyon olusturma potansiyeline sahip florlanmamlgalkilsülfonamidlere göre düsük bir pKa'ya ve yüksek asitlige sahiptir. Perhaloalkilsülfonamid-içeren bilesiklerin tipik olarak farmasötikler gibi nasiElformüke edilebileceginin bu tahmin edilemezligi, uzman tiübi kimyager için bu durumu hos hale getirmemektedir. Burada gösterildigi gibi, bulusun bilesiklerinin yüksek biyoyararlanliüterapötik uygulamalar için bunlarEildeal karakteristiklere saglayarak, bilesikler için beklenmeyen derecede düsük pKa degerlerine dayandlEllB1aktadlEl BazEyapilândlElnalarda, burada açlKlanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarü formül (Ia) veya (Ib)'nin kapsamüllahilindedir: /N \ fl tus/Q` Q x 1 / Rc4 \ x / R04 R05 RC5 ([3) (lh) A asaglElhkilerden birisidir: i. aril veya heteroaril olup, bunlarI her biri sadece bir halkaya sahiptir ve halojen, CN, CF3, OH, Cl-C6 lineer veya dallara ayrüüîlgalkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllüilgl hidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara ayrilîhlgl alkoksi, C3-C6 sikloalkilmetil, -(CH2),,,CF3, =O, -CHZOCH3, -OBn, -COZH, -COz-Alkil,- edilmistir; veya ii. ariI veya heteroaril, olup, bunlarI her biri sadece bir halkaya sahiptir ve halojen, CN, CF3, OH, C1-C6 lineer veya dallara ayrilüügl alkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllüîlîhidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara ayrlßiE alkoksi, C3-C6 sikloalkil-metil, -(CH2),,,CF3, =O, -CHZOCH3,-CH20H, -OBn, - veya 3 ile ikame edilmistir; Her bir Rc4, Rcs, ve Rcs, bagslîl olarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya dallara ayrilfhlglalkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C3 lineer veya dallara ayrllüilgalkoksi, -COZH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya RC; ile aIIrak asaglki parça olusturulmaktadlîl Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllIhlSl hidroksialkil, -(CR9aR9.,),,,NR10R11, -COz-Alkil, -(CRgaR9b),,,O-Alkil,- (CRsaRsb)/1›OPO3Nazi'(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO'AIkIIi'(CR9aR9b)mO(C=O)'AIkIIi' (CRQaRgb)mO(CR9aR9b)no(C=0)'Alk”i -(C=O)CH=CH2, -SozRcs/dir; veya RM, Rcs veya Rcs ile aIIrak asaglki parça olusturulmaktadlîl 33.10): ; Rcg lineer veya dallara ayrilBwlgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllüilg C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrl]I:hlSlC2-C6 perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllh'îß C1-C6 alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilE1lSC2-C6 alkenil, veya en azian bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlgCZ-Cö alkinil'dir; Rcg' lineer veya dallara ayrüüilglCl-Cö alkil, lineer veya dallara ayrllIhlSlCI-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllIhlgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllîhlgl C2-C6 perhaloalkinil, en ainan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrUB1lSJC1-C6 alkil, en azlûtlan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBilglCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllüilglCZ-Cö alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgbi mevcut olduklarüierlerde, baglislîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrlßnlglalkil'dir; R10 ve R11 bagslZl olarak hidrojen, 'SOzkcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrllmlglalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrllîhlgl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN ile birlikte alüinaktadülar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-Z(1H)-on, X S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllBilglalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir; ve BazEýapllând Elnalarda, burada açilZIanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarEl formül (Ha) veya (IIb)'nin kapsamülahilindedir: (Lil/Â ARM @II/L ;ARM A asag-kilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlE UI @JJ ” ` "s Ö) &Ü/r 043,4 @5 Ebî/“H (Jî' ,A EJCFchng UC“EJCH (9 @S g?“JS 3" “Sn, g/ CF] "EQ/ ,E/ÂCHH "E/i) _:7 "î/Vs CH' . fifa* E/iN). "E/If” />-CH- El: ,> LM.
Njj/cm "IS/CHJHBN &Sg/W Nl-lszfi/îm CHJM'A CH; i ”i“ "i" 31/ .4/ H .%/ H burada X'e sahip olan halka, halka A'da müsait olan herhangi bir konumda halka A'ya baglanmlgtlü Her bir Rc4, Rcs, ve RCÖ, baglislîlolarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya lineer veya dallara ayrlJBilSalkoksi, -COzH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya RC, ile aIIrak asaglîllaki parça olusturulmaktadlîl Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllmglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrilB1lSl hidroksialkil, -(CR9aR9i.)mNR10R11, -COz-Alkil, -(CRgaR9.,),,,O-Alkil,- (CRgaRgb)mOPO3N32,'(CRgaRgb)mO(CRgaR9b)nO'Alkii, -(CR93R9b),,,O(C=O)-Alkil,- (CRgaRgb)mO(CRgaR9b)nO(c=0)'Alk", -(C=O)CH=CH2, -SOzRcsi'din veya Rc4, Rcs veya Rcs'dan birisi ile allîiarak asaglîllaki parçaylîilusturmaktadlîliar 3%]:0>= Rcs lineer veya dallara ayrlßilgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllüiâ C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllIhlglCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlgl C1-C6 alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllB'ilSlCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllB'ilgCZ-Cö alkinil'dir; Rcsi lineer veya dallara ayrüBilglCl-Cö alkil, lineer veya dallara ayrüBilglCl-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrilihlgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllüilgl C2-C6 perhaloalkinil, en azIdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBilglCl-Cö alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlglCZ-Cö alkenil, veya en azIdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhElCZ-Cö alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarIJerlerde, bagnslîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrllüîlgalkil'dir; R10 ve R11 bagslîl olarak hidrojen, -SOzRcsi, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlglalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrilfhlgl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN Ile birlikte allErnaktadlEllar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 1,1-di0n olusturmaktadlEhr; X 5, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB'dir ve burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllüilgalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir; ve Her bir mve n 1, 2 veya 3'tür.
Bazülapilând lEilnaIarda, burada açilZIanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarEl formül (IIa) veya (IIb)'nin kapsamülahilindedir: R '307 R '307 R05 R05 burada, A asaglâlaikilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlE HIC CH3 HJC H'JC Hjc CH? CH? Hac \ Nu, OCH3.
/ N ”T" ”T” i CHî "HI" wc“.l// l/ />-C,l N/> I// ”1" i “i" I Her bir Rc4, Rcs, ve Rus, baglislîlolarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya lineer veya dallara ayrilBwlgalkoksi, -COzH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya Rc7 ile al-rak asag-ki parça olusturulmaktadlE SozRca Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllßîlglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlg (CRgaRgb)mO(CRgaR9b),70(C:O)'Aikii, -(C=O)CH=CH2, -SOzRcs/dir; veya Rc4, Rcs veya Rcs'dan birisi ile aIlElarak asag-ki parça olusturulmaktadlEl Rcs lineer veya dallara ayrllBilgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrUIhlgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllB1lQC2-C6 perhaloalkinil, en azlEtlan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllüîlgl C1-C6 alkil, en ainan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBiECZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllfnlgCZ-Cö alkinil'dir; Rcsi lineer veya dallara ayrllIhISCI-Cö alkil, lineer veya dallara ayrlßilgCl-CG perhaloalkil, lineer veya dallara ayriIB'ilgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllmgl C2-C6 perhaloalkinil, en azIdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayriliilglCl-Cö alkil, en azlEdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlglCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrüBiEICZ-Cö alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarlîýerlerde, bag Iislîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrllînlgalkil'dir; R10 ve R11 bagslîl olarak hidrojen, -SOzRcsi, C1-C6 lineer veya dallara ayrilIhElalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrllüilgl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN ile birlikte allElnaktadlEllar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 1,1-dion olusturmaktadlEbr; X 5, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB'dir ve burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlgalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir; ve her bir mve n 1, 2 veya 3'tür.
Bir yönde, bulusun bilesikleri, Bilesik No 1 ila 152'den olusan gruptan seçilen bir bilesik; veya bunlari farmasötik olarak uygun tuz, solvat, ön ilaç, veya N-oksiti gibi Tablo 1'de açllZIanmaktadlB AyrlEla, Formül (Ia), (Ib), (IIa), veya (IIb)'nin bir bilesigi, veya burada açllZlanan herhangi bir varyasyon, veya bunlari bir tuzu, ve bir farmasötik olarak uygun tasEIEElveya yardIlcEl maddenin bir bilesigini Içeren farmasötik bir bilesimdir.
AyrlEla, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigini veya burada açlElanan herhangi bir varyasyonunu ya da bunlari bir tuzunu ve kullanIia yönelik yönergeleri içeren bir kit saglanmaktadlE Ayrlîla, asaglkilerden biri veya birden fazlasII tedavi edilmesine yönelik yöntemler: Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bilesiginin veya burada tarif edilen varyasyonlar veya bunlari farmasötik olarak uygun bir tuzunun etkili bir miktarIlEl uygulanmaslüiçeren örnegin insanlar gibi bunlara ihtiyaç duyan kisilerde hiperproliferatif rahatslîlllZlar, metabolik bozukluklar ve/veya pankreatit.
AyrEla, Formül (Ia), (Ib), (IIa), veya (IIb)'nin bir bilesigi veya bunlari farmasötik olarak uygun bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktar.. gerektiginde bir kisiye uygulanmasIEl içeren, SREBP'nin hafifletilmesinin faydalßldugu veya faydallîilduguna inanI[giEliierhangi bir hastallEIveya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemlerdir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1. HepG2 hücrelerinde bilesik #37'nin IC50 degerleri ile Western-blotlarEi/e doz yaniEIegrileri: hücre yasayabilirligi ve SREBP-2 hücre bölünmesi.
SEKIL 2. Bir insan LnCap ksenogrefti üzerinde bilesik #37'nin etkisini gösteren grafik.
SEKIL 3. Bilesik #37 için hücre dizi paneli IC50 verisi.
SEKIL 4A. Bilesik #37 (fare) için farmakokinetik parametreler.
SEKIL 4B. Bilesik #37 (köpek) için farmakokinetik parametreler.
SEKIL 5. Bir insan in Viva MDA-MB-453 ksenogrefti üzerinde Bilesik #37'nin etkisini gösteren grafik.
SEKILLER 6A-B. Bir insan LNCap ksenogrefti üzerinde bilesik #37'nin etkisini gösteren grafik: SEKIL 6A, üç konsantrasyondaki tümör hacmi. SEKIL GB, çesitli dozlarda tümör hacim klîrli degisimi.
AYRINTILI AÇIKLAMA Burada kullanIi için, aksi aç[lZça belirtilmedikçe, "bir”, "bir” ve benzerlerinin kullanIiEbir veya daha fazla terimi ifade etmektedir.
Burada kullanüân “yaklasilîl' ile ilgili bir degere veya parametreye atlIJ bu degere veya parametrelere yönelik düzenlemeleri içermektedir (ve tarif etmektedir). Örnegin, “yaklasilZIX” ile ilgili açllZlama “X”in açiKlamasIEiiçermektedir. kombinasyonlarlElfade etmektedir ve içermektedir. Özellikle alkil gruplarÇIl ila 6 karbon atomuna sahip olanlardlEI(bir "Cl-C6 alkil"). Belirli say. karbon içeren bir alkil kallEtlîEl isimlendirildiginde, bu saylöhki karbona sahip olan tüm geometrik izomerlerin kapsamEl/e tarif edilmesi amaçlanmaktadB bu nedenle, örnegin, “bütil”, n-bütil, sek-bütil, i'zo-bütil ve fert-bütili içermesi kastedilmektedir; “propil”, n-propil ve i'zo-propil içermektedir. Bu terim metil, t-bütil, rrheptil, oktil ve benzeri gibi gruplar tarafIan örneklendirilmektedir. sahip olan) ve tercihen 2 ila 10 karbon atomuna ve daha tercihen 2 ila 8 karbon atomuna sahip olan doymamis-d bir hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Alkenil örnekleri sadece bunlarla sIlHlEl olmamak kaydlîLIa "-CH=CH2”, -CHz-CH=CH-CH3 ve -CH=CH-CH=CH2 içermektedir. sahip olan) ve tercihen 2 ila 10 karbon atomuna ve daha tercihen 2 ila 8 karbon atomuna ve benzerlerine sahip olan doymamlglbir hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Alkinil örnekleri arasIa, bunlarla sIlEllZlolmamak üzere, etinil “-CECH”, -CHz-CEC-CH3 ve -CEC-CEH bulunmaktadE Sikloalkil siklohekzil gibi tek halka veya adamantil gibi çoklu halkalardan olusabilmektedir.
Birden daha fazla halka içeren sikloalkil spiro veya köprülü, veya bunlari kombinasyonlari kaynatllâbilmektedir. Tercih edilen bir sikloalkil, 3 ila 13 halkallîlkarbon atomuna sahip doymus bir siklik hidrokarbondur. Daha fazla tercih edilen bir sikloalkil, 3 ila 6 halkalükarbon atomuna sahip doymus bir siklik hidrokarbondur (bir “C3-C6 sikloalkil”). Sikloalkil grubu örnekleri adamantil, dekahidronaftalenil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve benzerlerini içermektedir. kismi sahip olan) sahip bir sikloalkil içindeki doymamEI bir hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Sikloalkenil siklohekzil tek halka veya norbornenil gibi çoklu halkalardan olusabilmektedir. Daha fazla tercih edilen bir Sikloalkenil, 3 ila 8 halkalElIarbon atomuna sahip doymamlgl bir siklik hidrokarbondur (bir “C3-Cs sikloalkenil”). Sikloalkenil grubu örnekleri siklopropenil, siklobütenil, siklopentenii, siklohekzenil, ve benzerlerini içermektedir. halkalara sahip olan ve 1 ila 10 halka seklinde karbon atomuna ve 1 ila 4 halka seklinde nitrojen, sülfür veya oksijen ve benzerleri gibi heteroatoma sahip olan doymus veya doymamlgl aromatik olmayan bir grubu ifade etmektedir. Birden daha fazla halka içeren heterosiklo, spiro veya köprülü, veya bunlari kombinasyonlarlEb kaynatlßbilmektedir.
Kaynatllân halka sistemlerinde, bir veya daha fazla halka aril veya heteroaril olabilmektedir.
En azIan bir halkanI aromatik oldugu birden fazla halkaya sahip bir heterosikl ya bir aromatik olmayan halka konumunda ya da bir aromatik halka konumunda ana yapma baglanabilmektedir. Bir varyasyonda, en az bir halkan aromatik oldugu birden fazla halkaya sahip olan bir heterosikl, aromatik olmayan bir halka konumunda ana yaplýla baglanmaktadlE Burada kullan-@Egibi “aril” terimi, tek bir halkaylîllömeg/'n, fenil) veya yogunlasmlglhalkalar aromatik olabilen veya olmayan çoklu yogunlasmlg halkalara (örnegin, naftil veya antril) sahip doymamlgl aromatik karbosiklik bir grubu ifade etmektedir. Aril grubu istege göre bagnslîl bir sekilde burada tarif edilen bir veya daha fazla ikame ile ikame edilebilmektedir. Özel aril gruplarlÇlö ila 14 halka (yani, halka) karbon atomuna (bir "C6-C14 ariI”) sahip olanlardlE En azIan bir halkan aromatik olmadigililbirden fazla halkaya sahip bir aril grubu ya bir aromatik halka konumunda ya da bir aromatik olmayan halka konumunda ana yaplýla baglanabilmektedir. Bir varyasyonda, en az bir halkanI aromatik olmayan birden fazla halkaya sahip bir aril grubu, bir aromatik halka konumunda ana yaplýb baglanmaktadlB Burada kullanligllîgibi “heteroaril”, 1 ila 14 halka seklinde (yani, halka) karbon atomuna ve azot, oksijen ve kükürt gibi heteroatomlar dahil ancak bunlarla sIlEllüJlmamak üzere en az bir halka seklinde heteroatom içeren doymamlg bir aromatik siklik grubu ifade etmektedir.
Bir heteroaril grubu, aromatik olabilen veya olmayabilen yogunlastlEllIhlgl halkalar, tek bir halka (örnegin, piridil, furil) veya çoklu yogunlastElîhEl halkalar (örnegin, indolizinil, benzotiyenil) içerebilmektedir. Heteroaril grubu istege bagllîclilarak burada tarif edilen bir veya daha fazla ikame ile baglislîlolarak ikame edilebilmektedir. Özel heteroaril gruplarül ila 12 halka seklinde (yani, halka) karbon atomuna ve bagsEl olarak azot, oksijen ve sülfürden seçilen 1 ila 6 halka seklindeki (yani, halka) heteroatoma sahip 5 ila 14 üyeli halkalardü 1 ila 8 halka seklindeki karbon atomuna ve azot, oksijen ve sülfürden bagIisElolarak seçilen 1 ila 4 halka seklindeki heteroatoma sahip olan 5- ila 10 üyeli halkalardlÜ ve 1 ila 5 halka seklindeki karbon atomuna ve azot, oksijen ve sülfürden bag IislZoIarak seçilen 1 ila 4 halka seklindeki heteroatoma sahip 5-, 6- veya 7- üyeli halkalardlEl Bir varyasyonda, heteroaril, 1 ila 6 halka karbon atomuna sahip aromatik halkalarEl/e bagIisE olarak azot, oksijen ve kükürtten seçilen 1 ila 4 halka heteroatoma sahip olan 5-, 6- veya 7- üyeli monosiklik aromatik halkalar içermektedir. Baska bir varyasyonda, heteroaril, 1 ila 12 halka karbon atomuna sahip olan polisiklik aromatik halkalarEl/e bagnslîlolarak azot, oksijen ve kükürtten seçilen 1 ila 6 halka heteroatoma sahip polisiklik aromatik halkalar içermektedir. En aznan bir halkanI aromatik olmadlgiElbirden fazla halkaya sahip bir heteroaril grubu ya bir aromatik halka konumunda ya da bir aromatik olmayan halka konumunda ana yaplîla baglanabilmektedir. Bir varyasyonda, en az bir halkanlEl aromatik olmayan birden fazla halkaya sahip bir heteroaril grubu, bir aromatik halka konumunda ana yaplýia baglanmaktadlü bütoksi, n-pentoksi, n-hekzoksi, 1,2-dimetilbütoksi, ve benzerlerini içeren alkiI-O- grubunu ifade etmektedir. hidroksiprop-Z-il, 3-hidroksipropil, 4-hidr0ksibütil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksihekzil ve benzerlerini içeren alkil-OH grubunu ifade etmektedir.
Tercih edilen halo gruplarEflor, klor, brom ve iyotun radikallerini içermektedir. Bir kalütü birden fazla halojen ile ikame edildiginde, baglüilan halojen k-iIIar say_ karslllEl gelen bir ön ek kullanilarak, örnegin, dihaloaril, dihaloalkil, trihaloaril vb. gibi, zorunlu olarak aynlZl halojene sahip olmayan iki (“di”) ya da üç ("tri”) halo grubu ile aril ve alkilin ikame edildigini Ifade etmektedir; bu nedenle 4-kIoro-3-flor0fenil, dihaloaril kapsamlEla girmektedir. Her H'nin bir halo grubu ile yer degistirdigi bir alkil grup, bir “perhaloalkil” olarak ifade edilmektedir.
Her H'nin bir halo grubu ile yer degistirdigi bir alkenil grup, bir “perhaloalkenil” olarak ifade edilmektedir. Her H'nin bir halo grubu ile yer degistirdigi bir alkinil grup, bir “perhaloalkinil” olarak ifade edilmektedir. Tercih edilen bir perhaloalkil grup trifloroalkildir (-CF3). Benzer sekilde “perhaloalkoksi”, alkoksi grubun alkil klginIEtamamIayan hidrokarbonda her H'nin yerini bir halojenin ald[gil:bir alkoksi grubunu ifade etmektedir. Bir perhaloalkoksi grubunun bir örnegi, triflorometoksidir (-OCF3).
AçllZlanan yöntemlerde, burada tarif edilen bilesiklerin geometrik izomerleri (CIS/trans veya E/Z izomerleri), totomerleri, tuzlarü N-oksitleri ve solvatlarüdahil olmak üzere tüm stereoizomerler kullanllâbilmektedir. Bu açlKIama, ayrlîia bu tür bilesiklerin yapüBiasII yöntemlerini saglamaktadE Bilesikler BazEyapllând Hnalarda, burada açllZlanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarEI formül (Ia) veya (Ib)'nin kapsamlîlahilindedir: Rc7 807 N RCB\W /II NSOzRcs N YLAI/R: SOzRcis A asagIkiIerden biridir: i. aril veya heteroaril olup bunlar. biri sadece bir halkaya sahiptir ve halojen, CN, CF3, OH, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlglalkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C6 lineer veya dallara ayrlßîlghidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara ayrilBilglalkoksi, C3- C6 sikloalkilmetil, -(CH2)mCF3, =O, 'CHzOCH3, -OBn, -COZH, -COz-AlkiI,-NR10R11, ve -CONR10R11'den olusan gruptan seçilmis 1, 2 veya 3 ikame ile ikame edilmektedirler; veya ii. aril veya heteroaril olup bunlarI her biri birden fazla halkaya sahiptir ve istege baglEl olarak halojen, CN, CF3, OH, C1-C6 lineer veya dallara ayrllmlglalkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C6 lineer veya dallara ayrßîlglhidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara ayrllîhglalkoksi, C3-C6 sikloalkiI-metil, -(CH2),,,CF3, =O, -CHZOCH3,-CH20H, - OBn, -COZH, -COz-Alkil, -NR10R11, ve -CONRiORii'den olusan gruptan seçilmis 1, 2 veya 3 ikame ile ikame edilmektedirler; Her bir Rc4, Rc5, ve Rcsi baglislîl olarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya dallara ayrllfhlglalkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, C1-C3 lineer veya dallara ayrüüilgalkoksi, -COZH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya asag-ki parçayüilusturmak için RC; ile birlikte allEmaktadlEIbr RC; hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrlliilgalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrEIBiE hidroksialkil, -(CR9aR9.,)mNR10R11, -COz-Alkil, -(CRgaRgb),,,O-Alkil,-(CRgaR9b)mOPOgNaz, (CRgaRgb)mO(CRgaR9b)nO(C:O)'AIkIl, -(C=O)CH=CH2, -SOzRcs/dir; veya Rc4, Rcs veya Res'dan biri ile aIIrak asaglki parça olusturulmaktadlîl Rcs lineer veya dallara ayriliîg C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayriIBiE C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrHBilSlCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrlß'ilg] C1-C6 alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlglCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilIhIgCZ-Cö alkinil'dir; Rcsi lineer veya dallara ayrUIJhlgCl-Cö alkil, lineer veya dallara ayrlßilglCl-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllüilgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrüIhE C2-C6 perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrüBilSlCl-Cö alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrHEnSCZ-Cö alkenil, veya en ainan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrHB1lglC2-C6 alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarülerlerde, baglislîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrIIB'i Ealkil'dir; R10 ve R11 bagsEl olarak hidrojen, 'SOzRcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrllüîlglalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrllîhlgl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN ile birlikte allErnaktalelar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-Z(1H)-0n, 1,1-dion olusturmaktadlîllar; x S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB'dir ve burada R3 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllfnlglalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir; ve Her bir mve nl, 2 veya 3'tür.
BazEj/apllând lîrlnalarda, burada açllîlanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarEI formül (IIa) veya (IIb)'nin kapsammahilindedir: R '307 R Bu 06 N cs N h:Ik/Q “YA .J 1118) (Hb) A asag-kilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlB N\ N" 'O 0 @ICHÃ û çH3 H 0 pýjCûîî`©\ RIJ/ g:j Effçfmgl Qqfýê &füOFJ burada X'e sahip olan halka, halka A'da müsait olan herhangi bir konumda halka A'ya baglanmlgtlEj Her bir Rc4, Rcs, ve RCÖ, baglislîlolarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya lineer veya dallara ayrlJBilSalkoksi, -COZH,-CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya RC, ile aIIrak parça olusturulmaktadß Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrüBiEalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayriliilg (CRgaRgb)mO(CRgaR9b)nO(c=0)'Alkii, -(C=O)CH=CH2, -SOZRcg/dir; veya Rc4, Rcs veya Rcs'dan biri ile aIElaraj asaglElhki parça olusturulmaktadlîl Rcs lineer veya dallara ayrllüilgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrilihlgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllIhECZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlgl C1-C6 alkil, en azIdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllhilglCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlgCZ-Cö alkinil'dir; Rcg' lineer veya dallara ayrIJIhECI-Cö alkil, lineer veya dallara ayriliilglCl-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllfhE C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllßîgl C2-C6 perhaloalkinil, en azlEUan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilihlglCl-Cö alkil, en azlEhan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrUBilglcz-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayriliilglCZ-Cö alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarEýerlerde, bagIislZlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrIIB'ilgalkil'dir; R10 ve R11 bagslZl olarak hidrojen, 'SOzRcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrlEhlSlalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrilBwlSl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN ile birlikte aIlEmaktadlEllar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-2(1H)-0n, 1,1-dion olusturmaktadlîliar; X 5, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB'dir ve burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlglalkil, veya a C3-C6 sikloalkil'dir; ve Her bir mve n 1, 2 veya 3'tür.BazlZýapiIând lîilnalarda, burada açllZlanan bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzlarü formül (IIa) veya (IIb)'nin kapsammahilindedir: R '307 R BC? ([13) (Ilb) A asaglkilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadIE H3C CH3 HJC Hac H;.C CH3 CH3 CF3 ' ` ' m CH] ' M ' m ”7" MIN “f" I I I 53”› I» 57”! H 3 H3C GLYT Of Yf g“ g" CH: ;YR-FC?“ ?(1013 .N- CH3 GYO,, @gßûû Her bir Rc4, Rcs, ve Rcs, bag Iislîlolarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya lineer veya dallara ayrilBwlgalkoksi, -COzH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya Rc7 ile al-rak asag-ki parça olusturulmaktadlE RC; hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllîhlgl hldI'OkSIaikll'(CRgaRgb)mNRmOP03Naz, (CRsaRsb)mO(CR9aR9b)nO(C=O)'AIk”i '(C=O)CH=CH2i 'SOZRcs'; veya Rc4i Rcs veya Rcs'dan biri ile aI-rak asag-ki parça olusturulmaktadE sozRcs Rcg lineer veya dallara ayrlihlgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllüig C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrHÜilSlCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrimi& C1-C6 alkil, en ainan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBiECZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilîhISlCZ-Cö alkinil'dir; Rcsi lineer veya dallara ayrllüilQCl-Cö alkil, lineer veya dallara ayrllBilglCl-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrilüilgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllßîlgl C2-C6 perhaloalkinil, en azlEUan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlglCI-Cö alkil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrUEwlSCZ-Cö alkenil, veya en ainan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlglCZ-Cö alkinil'dir; Her bir Rga ve Rgi,, mevcut olduklarlj/erlerde, baglislîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer veya dallara ayrllß'ilgalkil'dir; R10 ve R11 bagsIZl olarak hidrojen, 'SOzRcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrllBiEalkil, C2-C6 lineer veya dallara ayrllüilgl alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir; veya ekli olduklarEN ile birlikte allEl'naktadlEar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon, piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 1,1-dion olusturmaktadEliar; X 5, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllBiEIalkil, veya a C3-C6 sikloalkil'dir; ve Formül (Ha) veya (IIb)'nin bazülaryasyonlarlülda, asagüiakilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlEl o H30 CH3 Formül (IIa) veya (IIb)'nin bazülaryasyonlarliîüa, asaglalakilerden olusan gruptan seçilmis bir Hgo CH3 i-i3c iMIN ”T" 1 EMIN NTV MV 1 JWV ' / Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nIn bazü/aryasyonlaria, X, S'dir. Bazü/aryasyonlarda, X parçad [E O'dß Bazüvaryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R3 hidrojen'dir. BazElvaryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R5 lineer veya dallara ayrlEhlgCl-Cö alkil'dir. Bu varyasyonlarda, R5 lineer C1-C6 alkil olup metil, etil, n-propil, n-bütil, n-pentil veya n-hekzil'den seçilir. Belirli varyasyonlarda, R5 metil'dir. BazEl/aryasyonlarda, R5 dallara ayrllBwlgl C1-C6 alkil olup izo- propil, izo-pentil, ve tert-bütil'den seçilmistir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazü/aryasyonlaria, Rc4, Res, Rcs, ve -NRC7SOzRcs gruplarlülseren fenil halkasüsagülakilerden seçilen bir parçadEl Res RC? CRN'SOERCB RC7`N”SOZRCB l307 Res EC? nese/28"" RCBOZS” Res RC4 RC4 Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin belirli varyasyonlarIa R“, RC5, Rcs, ve 'NRc7SOzRcg gruplarIlZiÇeren fenil halkasüsagldhkilerden seçilen bir parçadlîl RC4 . and RC4 .
R05 R05 Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazEl/aryasyonlaria, Rc4, Rcs ve Rcg'nI biri veya birden fazlasEhidrojendir. BazEl/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve RCG/nI biri veya birden fazlasEl halojendir. Bazüvaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs'nI biri veya birden fazlasECN'dir. BazEl varyasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rce'nI biri veya birden fazlasEaîF3'tür. Bazülaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve RCG'nI biri veya birden fazlasühidrojendir. BazEl/aryasyonlarda, Rc4, Rc5 ve Rcg'dan bir veya daha fazlasEllîl-C3 lineer veya dallara ayrllBilgalkildir. Bazül'aryasyonlarda, Rc4, Rc5 ve Rcs'dan bir veya daha fazlasECZ-C3 alkenildir. BazIZl/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan bir veya daha fazlasElEZ-C3 alkinildir. Bazü'aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcg'dan bir veya daha fazlasEdI3-C6 sikloalkildir. Bazül'aryasyonlarda, Rc4, Rc5 ve Rce'nI biri veya birden fazlasElll3- C6 sikloalkenil. BazÜ/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rce'nI biri veya birden fazlasÇlCl-C3 lineer veya dallara ayrilüilgi alkoksi. BainvaryasyonIarda, Rc4, Rcs ve Rca'nI biri veya birden fazlasiZl-CON(CH3)2. Bazül/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Res'nI biri veya birden fazlasÇi-COZH.
Bazüvaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rce'nI biri veya birden fazlasi,`.l -CONH2. BazEl varyasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rce'nI biri veya birden fazlasü -NHCONHz'din Bain varyasyonlarda, R0., R6 ve Rcs'nI biri veya birden fazlasü -CONHCHg'tüL Bazü varyasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rce'nIEJ biri veya birden fazlasÇlRa ile aI-rak asaglâbki parça olusturulmaktadiEl Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazElvaryasyonlarIa, Rc4, Rcs ve Rcg'dan biri hidrojen'dir. Bazüi/aryasyonlarda, Rc4, Rc5 ve Rcs'dan ikisi hidrojen'dir. BazÜ/aryasyonlarda, her bir Rc4, Rcs ve Rcs hidrojen'dir. Bazüiaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan bir veya birden fazlaslîinetoksi'dir. Bazlîxiaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan bir veya birden fazlasüDH'dir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazüi'aryasyonlarIa, Rc4, Rcs ve Rc5'dan biri halojen.
Bazüiaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs halojen'dir. Bazülraryasyonlarda her bir Rc4, Rcs ve Rcs halojen'dir. Bazlîiaryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs hidrojen'dir ve geri kalan iki Rc4, Rcs ve Rcs halojen'dir. Bazü/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan ikisi hidrojen'dir geri kalan Rc4, Rc5 ve Rc5'dan biri halojen'dir. Bain/aryasyonlarda, Rc4, Rcs ve RCG'nI her biri halojen'dir. Bazi] yapliândlünalarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan biri floro, kloro veya bromo'dur. BazEI yapliândlünalarda, Rc4, Rcs ve Rcs'dan ikisi floro, kloro veya bromo'dur. Bazü yapllândlünalarda, Rc4, Rc5 ve Rcs'dan biri kloro'dur. Bain/apüândlüinalarda, Rc4, Rcs ve Rc5'dan biri kloro'dur ve R0., Rcs ve Rce'dan biri bromo'dur. BazEyapHândIHnalarda, Rc4 kloro'dur. BazEýapilândlEinalarda, Rcs kloro'dur. BazEýapilândEnalarda, Rc4 bromo'dur. BazEl yapliândlîmalarda, Rcs bromo'dur.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bainvaryasyonlar-a, Rc7 hidrojen'dir. BazEl varyasyonlarda, Rc7 C1-C6 lineer veya dallara ayrHBiigialkil'dir. Bazüiaryasyonlarda, RC; C1- C6 lineer veya dallara ayrilüiigl hidroksialkil'dir. Bain varyasyonlarda, RC; - (CRgaRgb)mNR10R11'dir. BazÜ/aryasyonlarda, Rc7 -COz-Alkil'dir. Bazü/aryasyonlarda, Rc7 - (CRgaRgb)mO-Alkil'dir. Bain varyasyonlarda, Rc7 - (CRgaRgb)mOPO3Na2'dir. Bazü varyasyonlarda, RC; -(CRgaRgb)mO(CRgaRgb),,O-Alkil'dir. Bazi] varyasyonlarda, Rc7 - (CRgaRgb)mO(C=0)-Alkil'dir. Bain varyasyonlarda, Rc7 '(CRgaRgb)mO(CRgaR9b)/70(C=0)' Alkil'dir. Bazü/aryasyonlarda, RC; -(C=O)CH=CH2'dir. BazEl/aryasyonlarda, Rc7 -SOzRcs/dir.
Bazlîlvaryasyonlarda, RC; ise Rc4, Rc5 veya Rcs'dan biri ile allElEirak asaglöhki parça olustu rulmaktadlEl Tüm yapüândlünalarda, RC; lineer veya dallara ayrüüîglCI-Cö perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllBilSICZ-Cö perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllßîlSlCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilB-ilglCl-Cö alkil, en azlEUan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllmlglCZ-Cö alkenil, veya en azian bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBiECZ-Cö alkinil'dir. Bain/apllândlîilnalarda, Rcg lineer veya dallara ayrüßîg C1-C6 perhaloalkil'dir. BazIZI yapüândlElnalarda, C1-C6 perhaloalkil C1-C6 perfloroalkil'dir. Bazßlapllândlülnalarda, C1-C6 perfloroalkil asag-kilerden seçilmistir: L 5%: ?s54 , sex: /wz ww: 2& F 371 F 31; F :2 F 1 F F 1 F F 1 Tercih edilen yapllândIEmalarda, C1-C6 perfloroalkil -CF3'tür. Bazlîlyapllândlülnalarda, Rcs lineer veya dallara ayrlEnlg C1-C6 alkil olup bu en azlEUan iki halojen atoma sahiptir. BazEl yapllândlîrlnalarda, Rcs asag-kilerden seçilmistir: 3& F F F F and F › F 1 F , F 1 F Bazüyapllândünalarda, Rcg lineer veya dallara ayrüüiß C2-C6 perhaloalkenil'dir. Bazü yapllândlîrlnalarda, Rcg lineer veya dallara ayrUIhEl C2-C6 perhaloalkinil'dir BazEl yapllândlîrlnalarda, Rcs en azIdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayr[lIhlglC1-C6 alkil'dir. BazÜ/apllândlünalarda, Rcs en azlEUan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllIJHECZ-Cö alkenil'dir. BazEl/apllândlülnalarda, Rcs en azian bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilBwlgCZ-Cö alkinil'dir.
Bazlîlyapllândlîmalarda, Rcg' lineer veya dallara ayrlßîß C1-C6 alkil, lineer veya dallara ayrllüilg C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrlß1l$l C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayriIBilgICZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllîhlgl C1-C6 alkil, en azian bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrilIhECZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrlEnlgCZ-Cö alkinil'dir.
BazElyapllândlîmalarda, Rcg' lineer veya dallara ayrllfnlgl C1-C6 perhaloalkil'dir. BazEl yapllândIEnalarda, C1-C6 perhaloalkil C1-C6 perfloroalkil'dir. BazEyapilândlElnalarda, C1-C6 perfloroalkil asaglühkilerden seçilmistir: Eki/ilik& ,%55 253%: ”W F 1 F F , i: F 1 F F F Tercih edilen yapllândlElnalarda, C1-C6 perfloroalkil -CF3'tür. BazElyapllândlîrlnalarda, Rcg' lineer veya dallara ayrllîhlgl C1-C6 alkil olup en azIan iki halojen atoma sahiptir. BazEl yapllândIEnalarda, Rcsi asagidakilerden seçilmistir: BazElyapllândlRnalarda, Rcsi lineer veya dallara ayrHB'ilS C2-C6 perhaloalkenil'dir. Bazi] yapllândlîilnalarda, Rcai lineer veya dallara ayrllBilg C2-C6 perhaloalkinil'dir BazEl yapllândlünalarda, Rcsi en azlEdan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrüBilSlCl-Cö alkil'dir. BazÜ/apllândünalarda, Rcg' en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrHBwECZ-Cö alkenil'dir. BazlZj/apllândlünalarda, Rcsi en azlEUan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrüßîlSlCZ-Cö alkinil'dir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bainiaryasyonlarlEUa, her iki R9a ve R9., hidrojen'dir.
BazEýapllândlElnalarda, Rga hidrojen, ve Rgb C1-C6 lineer veya dallara ayrlßîlglalkil'dir. BazEl yapliândlîilnalarda, her iki R9a ve R9., C1-C6 lineer veya dallara ayrüßîß alkil'dir. BazEl yapllândlünalarda, R9a hidrojen, ve R9., metil'dir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazEl/aryasyonlaria, R10 ve R11'den biri veya her ikisi hidrojen'dir. Bazü/aryasyonlarda, R10 ve R11'den biri veya her ikisi -SOzRcs/dir. BazEl varyasyonlarda, R10 ve R11'den biri veya her ikisi C1-C6 lineer veya dallara ayrlißîlglalkil'dir.
Bain/aryasyonlarda, R10 ve R11'den biri veya her ikisi C2-C6 lineer veya dallara ayrilIhLîl alkenil'dir. Bazüliaryasyonlarda, R10 ve R11'den biri veya her ikisi C3-C6 sikloalkil'dir. BazEI varyasyonlarda, RIO ve R11'den biri veya her ikisi C3-C6 sikloalkenil'dir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazü/aryasyonlarlülda, R10 ve R11 ekli olduklarEIN ile birlikte aIlErnaktadlElbr ve böylece C3-C6 heterosikl olusturmaktadlîllar. BazEl/aryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarElN ile birlikte aIlEl'naktadlElar ve böylece pirrolidin-Z-on veya pirrolidin-3-0n olusturmaktadlEllar. BazElvaryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarElN ile birlikte allErnaktadlEIlar ve böylece piperidin-Z-on olusturmaktadlîllar. Bazüvaryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarüN ile birlikte allEhiaktadlEllar ve böylece piperidin-3-on olusturmaktadlElar. BazEl varyasyonlarda, RIO ve R11 ekli olduklari] N ile birlikte allElnaktadlEllar ve böylece piperidin-4-0n olusturmaktadlîllar. BazEl/aryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarEN ile birlikte allErnaktadlEllar ve böylece oksazolidinon olusturmaktadlîllar.
BazEl/aryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarEN ile birlikte aIlErnaktadlEllar ve böylece oksazinanon olusturmaktadlîllar. Bazül/aryasyonlarda, R10 ve R11 ekli olduklarElN ile birlikte aIIErnaktadlEllar ve böylece imidazolidinon olusturmaktadlîlbr. BazlZl/aryasyonlarda, RIO ve R11 ekli olduklarElN ile birlikte allörnaktadlillar ve böylece tetrahidr0pirimidin-2(1H)-on olusturmaktadlîzllar. BazEl varyasyonlarda, RIO ve R11 ekli olduklarEl N ile birlikte aIIElnaktadIEllar ve böylece 17t6,2-tiyazolidin-1,1-dion olusturmaktadlEllar. Bazü/aryasyonlarda, RIO ve R11 ekli olduklarD\l ile birlikte allElnaktadlEllar ve böylece 1,27t6,3-0ksatiyazolidin- 2,2-dion olusturmaktadlîllar. BazD/aryasyonlarda, RIO ve R11 ekli olduklarEN ile birlikte aIIErnaktadlEllar ve böylece 1x6,2,5-tiyadiazolidIn-1,1 -dion olusturmaktadlîllar.
BazEl/aryasyonlarda, bilesik formül (Ia) veya (IIa)'ya aittir, burada X S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NR'dir ve burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllhilgalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir. BazEl/aryasyonlarda, X S'dir. BazEliaryasyonIarda, X O'dlÜ BazEl varyasyonlarda, X NRB'dir ve burada R3 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayriIB'iEalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir. BazEl/aryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R5 C1-C6 lineer veya dallara ayrilBilSlalkil'dir. Bazülaryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R3 C3-C6 sikloalkil'dir.
Bainiaryasyonlarda, bilesik formül (Ib) veya (IIb)'ye aittir, burada X S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRg'dir ve burada RB hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrilüigalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir. BazEl/aryasyonlarda, X S'dir. BazEl/aryasyonlarda, X O'dß BazEl varyasyonlarda, X NRB'dir ve burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrllüilglalkil, veya a C3-C6 sikloalkil'dir. Bazü/aryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R5 C1-C6 lineer veya dallara ayrllÜilglalkil'dir. Bazülaryasyonlarda, X NRB'dir ve burada R5 C3-C6 sikloalkil'dir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazEl/aryasyonlaria, hem m ve hem de n 1'dir. BazIZI varyasyonlarda, m 1 ve n2'dir. Bazülaryasyonlarda, m 1'dir ve n3'tür. Bazül'aryasyonlarda, m 2'dir ve n 1'dir. Bazü/aryasyonlarda, hem m ve hem de n 2'dir. Bazü/aryasyonlarda, m 2'dir ve n 3'tür. BazÜ/aryasyonlarda, m 3'tür ve n 1'dir. BazEl/aryasyonlarda, m 3'tür ve n 2'dir. Bazlîlaryasyonlarda, hem m ve hem de n 3'tür.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazElvaryasyonlarIda, asaglkilerden seçilen bir parçadlîl O H3C CH3 / :alîd WSH X S'dir ve Rc4, Rcs, Rcs, ve -NRÜSOzRcs gruplarIEiçeren fenil halkasüse asaglahkilerden seçilen bir parçadlE Formül (Ia), (Ib), (Ha) veya (IIb)'nin bazlZlvaryasyonlarIa, asag-kilerden seçilen bir parçadlEI i-igc ci-i3 ch CH 0 N H CH N 3 N N 3 X S'dir ve Rc4, Rcs, Rcs, ve 'NRc7502Rcg gruplarIEiçeren fenil halkasEise asaglöhkilerden seçilen bir parçadlEl jî sozRcs 'si 8025'e& RC4 ' and RC4 Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bazElaryasyonlarIa, A asaglki gibidir: X S'dir; Rc4, Res, Rcs, ve -NRC7SOZRC8, gruplarIEliçeren fenil halkasEIasagIkilerden seçilmistir: RC4 and RC4 burada Rc4, Rc5, ve Rcs hidrojen veya halojen'dir; Rc7 hidrojen'dir; ve Rcg perfloroalkil'dir.
Bazülaryasyonlarda Rcs -CF3'tür.
Bazü/aryasyonlarda, bilesik Formül (Ia) dahilinde olup, burada A asaglîlhkilerden seçilen bir parçadlEl X S'dir ve Rc4, Rcs, Rca, ve 'NRc7502RC3 gruplarIElçeren fenil halkasEise asaglkilerden seçilen bir parçadlEl RC7 Res RC? RIÃQ: SOZRCB û 302Roe Belirli varyasyonlarda, bilesik Formül (Ia) dahilinde olup, burada A H30 CH3 X S'dir; RC4i Rcsi Rcsi ve -NRc7502Rcs, gruplarIEliçeren fenil halkasEIasag-kilerden seçilmistir: Rce f307 RGB Bu Bag sozRca 35 8@%8 RC4 , and RCA Ç burada Rc4i Rcsi ve Res hidrojen veya halojen'dir; Rc7 hidrojen ve Rcs ise perfloroalkil'dir.
Bazülaryasyonlarda, Rcg -CF3'tür.
A, R“, Rcs, Rcs, Rc7, Rcs, Rcg', Rga, Rgb, R10, R11, X, m, ve ii'nin, mevcut olduklarEl yerlerdeki, her bir varyasyonu formül (Ia) ve (Ib) için açlEIanan sekilde, A, R“, Rcs, Rcs,, Rc7, Rcg, Rcg', Rga, Rgb, R10, R11, X, m, ve #nin her bir varyasyonu ile, sanki her bir kombinasyon açllZJanmlSlgibi, birlestirilebilir.
Bazßlapllândünalarda, bilesik asaglkilerden olusan gruptan seçilmistir: triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; trîflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; (triflorometiI)fenil)meta nsülfonamid; N-(2-siklopropiI-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-iI)tiyazol-4-il)fenil)-1,1,1- triflorometansülfona mid; 1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütilpiridin-4-II)tIyazoI-4-iI)-2-isopropilfenil)metansülfonamid; N-(2-etiniI-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazoI-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; N-(3-kloro-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazol-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; N-(3-kl0ro-4-(2-(2-pr0pilpiridin-4-II)tiyazoI-4-Il)feniI)-N-(triflorometilsülfonil)acrylamid; N-(3-kloro-4-(2-(2-(metilsülfonamido)piridin-4-il)tiyazol-4-il)fenil)-1,1,1- triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; 1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazoI-4-iI)-3- (triflorometiI)fenil)metansülfonamid; N-(3-kloro-4-(2-(2-neopentiIpiridin-4-il)tiyazol-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid; pentafloroetanesülfonamid; il}fenil)metansüIfonamid; il]fenil}metansüIfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; il]fenil}metansülfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansüIfon-amid; N-(3-kl0ro-4-(2-(4-(piperidIn-l-karbonil)feniI)tiyazoI-4-Il)feniI)-1,1,1- triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; N-{4-[5-(Z-tert-bütilpiridin-4-il)tiy0fen-3-iI]-3-klorofenil}metansülf0namid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; sülfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; N-(3-kloro-4-(2-(kuinolin-4-il)tiyazoI-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid; N-(3-kloro-4-(2-(2-kloropiridin-4-iI)tiyazol-4-il)fenil)-1, 1,l-triflorometansüIfonamid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; hidroksietil)metansülfonamid; oksopirrolidin-1-iI)etiI)metansülfonamid; oksooksazolidin-3-il)etil)metansülfonamid; oksoimidazolidin-1-il)etil)metansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometilsülfonamid0)etil asetat; triflorometilsülfonamido)etoksi)metil asetat; triflorometilsülfonamid0)metil asetat; metil 4-(2-(2-tert-bütiIpiridin-4-II)tiyazoI-4-II)-3-klorofeniI(trifl0rometilsülfoniI)karbamat; triflorometilsülfonamido)metiI fosfat; triflorometilsülfonamido)etil isobutirat; oksooksazolidin-3-Il)etil)metansüIfonamid; hidroksietil)metansülfonamid; il)etil)metansuI-fonamid; triflorometansuI-fonamid; triflorometansul-fonamid; triflorometansülfona mid; hidroksietil)metansülfonamid; metilmetansülfonamid; 1,1,1-trifloro-N-(3-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazol-4-il)fenil)metansülfonamid; 1,1,1-triflor0-N-metil-N-(4-(2-(2-propiIpiridin-4-iI)tiyazoI-4-iI)fenil)metansülfonamid; triflorometansülfona mid; N-(4-(2-(2-(met0ksimetiI)piridIn-4-iI)tiyazoI-4-il)fenil)metansülfonamid; N-(3-kloro-4-(2-(2-((triflorometilsülfonil)metil)piridin-4-iI)tiyazoI-4-il)fenil)-1,1,1 triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; N-(3-kloro-4-(2-(3-(piperidin-l-Il)feniI)tiyazoI-4-il)fenII)-1,1,1-triflor0metansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfona mid; triflorometansülfonamid; ve Bazlîýapflândlümalarda, bilesik asaglkilerden olusan gruptan seçilmistir: il}feniI)metansülfonamid; il]fenil}metansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; il]fenil}metansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfon-amid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; N-{4-[5-(2-tert-bütilpiridin-4-il)tiyofen-3-iI]-3-kl0r0fenil}metansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; sülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; BazEýapüândlEiînalarda, bilesik asag-kilerden olusan gruptan seçilmistir: triflorometansülfonamid; triflorometansülfonamid; ve triflorometansülfonamid. il)fenil)-1,1,1-trifl0r0metansülfonamid.
Asagldh tarif edilen bilesikler lellBbylEEdegildir; daha ziyade, bu yapllândIEl'nalar ve varyasyonlar, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb) kapsamIdaki bilesiklerin örneklerini saglamayümaçlamaktadlü Temsili bilesikler Tablo 1'de gösterilmektedir.
HNJGJCFQ 'é ci N` I, Hac 6MB 'WNI H 0 H'C CH! N` `CF iÃcF, N`u H& 11 3 HJC`N \ o H3C ”Sms : N / \ !N Nîish`ci=3 wow&N o" CF, 3N I Cl _ s 9 HNAN 0/ J /` N 3 N/ \ l i CI N CHîvN/ \ / l ci - S 1-› H3C `S H3C i ' NA] ` ÇCHS / h "LI/,GFB ÇCHç ö?`CF3 H2N>_ 6/ CF3 K ”0 H-C ::LgSA CH N`Sh` 2-“ N ”W' Ç /N N u '9 CH Rs"Q NU! CHB 08`e& 3 CSI CF3 CHa i/`CFJ (r 0 3 N 19 H Hac H ,0 n` I' N` I' ' CHF* N`IIS/`cia CH3 i, `CF3 CH3 ö' `CF3 0 o H3c H 0 stC “`82" CH3 Cl “SYZFB H CH3 inci:J // `CF3 Br I \ N 26 0 H 9 Hac N“iêî_cF3 O N-s-cn CH) 0 Hßc n_g`CF` 0 N CH3 CH3 6 N/ \ / ` H 9 N-is-CF3 CH3 o Hjc N_%_CF3 0 N Br 31 o ci H 00 CI H (H) Hac C @s`G-3 N\\/ "inc/I cFs H4C N-ISi-CFs CH3 o \ NI CH3 N~IOSi-CF3 CHa ci N'g`CF3 F 1 / \ o& `CP o 3 ` " ^ N i oem N oi-i n , QLH3 \ / 1 yH C CH HJC OsS/CFS H3C H-g-é 5 N \ O`IS:0 O , \ N HiC s / 04;...g N] \ Ozsso NI \ O`is°0 ` N 0” `CH 0,04_: HJC CH! 8 / OJCHx Q. 58 59 60 ci H 00 N \ "lg/O -` N N35/ S 62 63 OCS" i \ / /N I, \ 0 cw / ! :Lg/O CI N`5/10 Q, 00 \l Nm" \ o” `en // `CF3 N/N N F 67 ' / / r s N:)f/N \ OIYF O 0 F H 3 <: 2 NE? `14 ci N/si F N F ”V 6/ w 91 Br H ii`CF3 E N N` , J 8 05 960 Nus-CFJ Br H H CH) iOI Cl N`SP CI "LP 01 N \ r 044-) H ,9 H 75` HN O 1 N O, CF: Ö CI /iS`CF, \ / / J OY Cl N39 01P,c CI MSI/O \ / /S 1 C1 mg? 3 107 _ S 01 N` 9 r CH3 N 1,`CF H; 0 S \ / 1 Cl Nç/S/LCF 100 mt \ / s U N Hac ` N`SiiO N N/î/ /N ' CF` 3 S CI H Ç N __ di U-g .1 M8 113 L / s 1 ci 11'* 114 Hac/`N CHa HaQNLHJ 3 N / /Nl ci 3 Nwujûo , N` /NJ/Q/O F3 S 8 Cl / s 1 F 113 im 117 >. &SI/O Hac HOS .3 Hac CH30 H;,C 4)_ i, `CF N` ,, N`S/I 119 120 F3C\Sfio Hac ”go H C RLS/:O HJC N _ N 300 `CF, ' ö' `CF2 122 15? H 19 H '0 Hack) 00°`CF2 ° 55`e& 135 H3C ii CF CH- 0 CF3 O-s-O 1.27 , l H3C N\ / /0 &5/9 Mg; F msn F 4' 3 N | CI 130 F 0 132 J N 0 H 0 HN CI N`S” N / / l HN CI N`5” 0/1`CF7 3 F N O CF“ I I 1 ci N `S` \ / I 3 N 6' ci:3 N s 136 / r C) 137 133 ”`59 NU? H ,9 k 6' `CF3 1 N 6“ `CH I/S`CF 139 140 141 N 68`e& 92, 93, veya 94'dür.
Ara ürünler ve son bilesikleri içeren burada ayriEtlIElilolarak açllaanan bilesiklerin temsili örnekleri, Tablo 1 ve buradaki baska bir yerde açiKlanmaktadE Bir yönde, bilesiklerden herhangi birinin, uygulanabilir oldugunda, bir kisiye izole edilebilen ve uygulanabilen ara bilesikler de dahil olmak üzere burada açilZlanan yöntemlerde kullanllâbilecegi anlasilBiaktadEl Burada gösterilen bilesikler, tuzlar tarif edilmemis olsa bile tuzlar halinde mevcut olabilmektedir ve burada saglanan bilesimlerin ve yöntemlerin, burada gösterilen bilesiklerin tüm tuzlarIÜ/e solvatlarIDhatta bilesigin tuzsuz ve solvatslZformunu da kapsadlgllilleknikte uzman bir kisi tarafIdan iyi anlasilBiaktadlB Bazlîlyapllândlîrlnalarda, burada saglanan bilesiklerin tuzlarEllarmasötik olarak uygun tuzlardlü Bir yapilândünada, bilesik, Formül (Ia), (Ib), (Ha) ya da (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyon veya bunlari farmasötik olarak uygun bir tuzunun farmasötik olarak uygun bir tuzudur.
BazEyapllândlElnalarda, burada gösterilen belirli bilesiklerin, buradaki diger bilesiklerin "ön ilaç" formlarlJJIdugu kabul edilmektedir. Ön ilaçlar, bir hastaya uygulandithan sonra, in Vi'i/o olarak in i/i'i/o metabolizmaya girebilen, örnegin bilesigin aktif formunu - `ana' bilesigi serbest blßkmak için hidroliz olan öncü prekürsörlerdir. Ön ilacI kendisi ana ilaçtan ya daha Inaktiftir ya da daha az aktiftir. Ön ilaçlar biyoyararlanIiEliyilestirmek veya karaciger gibi belirli organlara seçici uygulamaylîgelistirmek için tasarlanmlgtlEI[bakIlîJ örnegin, Erion, ve ark. no. 106 ila 111, `ana' bilesik no. 5'in ön ilaç formlarlZblarak kabul edilebilmektedir. BazEl yapllândlünalarda, burada sunulan bilesiklerin ön ilaç formlarEbulunmaktadlEl Uygun ön ilaç türevlerinin seçimi ve hazlEllanmasEliçin geleneksel prosedürler, örnegin “Ön Ilaçlar.
TasarIilZJ ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; Beaumont; K. ve ark. Curr. Ilaç Metab. (2003) Ön ilaçlara ek olarak, bulus, tuzlar, esterler, amidler ve tarif edilen bilesiklerin diger korunmus ve türetilmis formlarIlIsaglamaktadlE Yukar- açllZlandlgElgibi, moleküllerin dogal pKa(lar)Çlteknikte uzman kisiler tarafIan bilinen tipik bir sekilde, tipik olarak UV spektrofotometri ile degerlendirilebilmektedir [bakIlîl tahmini bir araç olarak kullanllâbilmektedir ve yazlEllîli örnegin ACD/Labs, Molecular Discovery, ChemAxon ve diger satlîllâr tarafIan piyasada satllîhaktadlü Hiçbir teoriye baglü kalmakslîlül, burada saglanan bilesiklerin triflorometilsülfonamid kEmII varllglIa olusmasü ortaya çiKlnasEiçin farzedilen beklenmeyen fizikokimyasal özelliklere ve bir bütün olarak saglanan bilesiklerin kalan yap-I asitligi üzerinde kendi etkisine sahip olmasEl saglanmaktadlEI Burada saglanan bilesikler örnegin triflorometilsülfonamid azot atomu; tiyazol halka azot atomu; “halka A" piridin azot, vb. atomunu içeren birçok iyonlasabilir merkeze sahiptir.
Teoriyi açlElamak için bir örnek olarak, bilesik #37, asaglki formlarda olusabilmektedir: ci / lnb/,O ci NRS/,O ci mâ? Diger iyonize formlar düsünülebilmektedir, ancak burada sunulanlar protonlanmlgl bir formdur; nötr veya iç ikiz iyonik bir formdur; ve anyonik bir formdur. Hangi formun mevcut olacag übilesigin yerlestirildigi 5qu veya fizyolojik çözeltinin pH'I bagIIEI Bilesik #37'nin [I- Lab tarafIdan tedarik edilen] hesaplanmlgl pKa degerleri 3.4 ve 5.4 degerlerini vermektedir. Bu degerler deneysel olarak potansiyometrik ve spektrofotometrik yöntemler ile elde edilenlere benzerdir [Pion Inc.'in izniyle] ve 3.09 ve 5.27 olarak bulunmustur. CF3 grubu bir CH3 grubu ile degistirildiginde, hesaplanmlglpKa degerleri her ikisi de daha yüksek olmak üzere 5.1 ve 7.5 olmaya baslamaktadE CF3 grubunun daha elektronegatif yap-[El, bilesigin daha yüksek oranda asidik yap_ yol açtigilîlileri sürülmektedir. Burada önerilen triflorometiIsülfonamid içeren bilesiklerin hesaplanmlglölçülmüs pKa degerlerine dayanarak, 6 ila 8'Iik bir pH'ta, bu bilesiklerin, yüksek pH degerlerinde yukarIki dengenin daha saga dogru uzanmasEile anyonik formda baskI olarak mevcut olacaglJnuhtemeldir. Anyonik form, bilesigi daha fazla suda çözdürmektedir ve dolaylgüa daha iyi absorbe etmektedir. Bir çözünürlük çallglnaslîl[Pion, Inc.'in izniyle] çözünürlük göstermistir. Bir bilesik oral yolla verildiginde, emilimin çogu pH" 6 ila 8 arasIa oldugu baglEaklarda meydana gelmektedir. Bu nedenle, burada ileri sürülen bilesikler içeren triflorometiIsülfonamidin, nötr/ikiz iyonik formuna klýbsla anyonik formun pH 6 ila 8 seviyesinde önemli ölçüde daha düsük bir düzeye sahip olacagÇimetilsülfonamidlere klýhsla oral dozda önemli ölçüde daha iyi çözünürlük ve absorpsiyona sahip olmasljlnuhtemeldir.) Perhaloalkilsülfonamid gruplarII örnekleri yukarlöh gösterilmektedir. Bazlîl yapllândlElnalarda, ayrlîa, perhaloalkenilsülfonamid gruplarüperhaloalkinilsülfonamid gruplarEl veya 1 veya daha fazla halojen atomu taslsîlan alkilsülfonamid gruplarElçeren bilesikler de saglanmaktadE Bu tür örnekler, örnegin asaglkileri içerebilmektedir: Hiçbir teoriye baglEkalmaksElEl, bu belirli gruplar. ve bunlari varyasyonlarII her biri, teknikte uzmanlar. gerektirdigi yerlerde bulusun bilesiklerine asitligin ayarlanmasi izin vermesi, pKa'da küçük degisiklikleri saglamasElve elektroteknikligin degisen derecelerine sahip olmasElbeklenmektedir. azIan bir klîlnlßürdüren ve bir kisiye ilaç veya farmasötik olarak verilebilen tuzlardlEl Bu tür tuzlar, örnegin, sunlarElçermektedir: (1) hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzerleri gibi inorganik asitlerle olusturulan; veya asetik asit, oksalik asit, propionik asit, süksinik asit, maleik asit, tartarik asit ve benzerleri gibi organik asitler ile olusturulan asit ilaveli tuzlar; (2) ana bilesikte bulunan bir asidik protonun, bir metal iyonu, örnegin bir alkali metal iyonu, bir alkali toprak metal iyonu veya bir alüminyum iyonu ile degistirildigi zaman olusan tuzlar; veya organik bir bazla ayarlanmaktadß Kabul edilebilir organik bazlar etanolamin, dietanolamin, trietanolamin ve benzerleridir. Kabul edilebilir inorganik bazlar alüminyum hidroksit, kalsiyum hidroksit, potasyum hidroksit, sodyum karbonat, sodyum hidroksit ve benzerlerini içermektedir. Farmasötik olarak uygun tuzlarI baska örnekleri, Berge ve ark., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Ocak; 66(1):1-19'da Iistelenenleri içermektedir. Farmasötik olarak uygun tuzlar, imalat isleminde in si'tu hazlHlanabilmektedir veya burada açiklanan saflastlümîigl bir bilesigin, slüsiîla serbest asit veya baz formunda, uygun bir organik veya inorganik baz veya asit ile ayrEIayrEl reaksiyona sokulmasElve daha sonra arlîllîhaslîlsßsia olusan tuzun izole edilmesiyle hazlîllanabilmektedir. Bir yapllândlElnada, farmasötik olarak uygun bir tuz, çözücü ekleme formlarIEl/eya bunlarI kristal formlarIÇlözeIlikle solvatlarEl/eya polimorflarEiçermektedir.
Solvatlar stoikiometrik veya stoikiometrik olmayan miktarlarda bir çözücü içermektedir ve genellikle kristallesme prosesi slîasIa olusmaktadlü Çözücü su oldugunda hidratlar olusmaktadlElveya çözücü alkol oldugunda alkolatlar olusmaktadlB Polimorflar, bir bilesigin aynEbIementel bilesiminin farklEkristal paketleme düzenlemelerini içermektedir. Polimorflar genellikle farklElX-lglülük-Ii modellerine, klîll] ötesi spektrumlara, erime noktalar., yogunluga, sertlige, kristal sekle, optik ve elektriksel özelliklere, kararliIlgEi ve çözünürlüge sahiptir. Yeniden kristallestirme çözücüsü, kristallesme hlîljie depolama lelaklEgEgibi çesitli faktörler, tek bir kristal formun baskI olmas. neden olabilmektedir.
Farmasötik Bilesimler AyrlEla, Formül (Ia), (Ib), (IIa), veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada açiEIanan herhangi bir varyasyon, veya bunlari bir tuzu, ve bir farmasötik olarak uygun tasMEÜ/eya yardIiIIc bir bilesigini içeren farmasötik bir bilesimde saglanmaktadB "Farmasötik olarak uygun ” bir taslýEÜ/eya yardncünadde, biyolojik olarak veya aksi takdirde istenmeyen bir malzemedir, örnegin, malzeme içerilen bilesimin diger bilesimlerinin herhangi biri ile zararliZbir sekilde etkilesime girmeden veya önemli istenmeyen biyolojik etkilere neden olmadan bir kisiye uygulanan farmasötik bir bilesim içine birlestirilebilmektedir. Farmasötik olarak uygun taslýlîllâr veya yardclZl maddeler, gerekli toksikolojik ve üretim test standartlarIEl karsllâmaktadlîl ve/veya ABD G. ve Ilaç Kurumu tarafIan hazIEIianan Inaktif Içerik Rehberine dahil edilmektedirler.
Bir farmasötik bilesim, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb) bir veya daha fazla bilesigini veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu içerebilmektedir. BazElyapilândHnalarda, bir farmasötik bilesim ayrlîla asaglêia açllZlandlglÜgiibi, kemoteröpatik madde içermektedir.
Tercihen Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, oral bir sekilde biyolojik olarak kullanllâbilmektedir. Bununla birlikte, bilesikler parenteral (örnegin, intravenöz) uygulama için formül haline getirilebilmektedir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, teknikte bilinen farmasötik olarak uygun bir tasEIEEile aktif bilesen olarak bir bilesigin veya bilesiklerin birlestirilmesiyle bir ilaci hazlEllanmasIa kullanllâbilmektedir.
IlacI terapötik formuna bagIEl olarak, taslîLIEJ çesitli formlarda olabilmektedir. Bir varyasyonda, bir ilaci üretimi, burada açllZlanan yöntemlerin herhangi birinde kullanIia yöneliktir.
Burada saglanan yöntemler, bir kisiye etkili bir miktarda bir Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb) bilesigi veya burada saglanan herhangi bir varyasyon ve farmasötik olarak uygun bir taslýlîlîl içeren farmakolojik bir bilesimin uygulanmasIElçerebilmektedir. Bilesigin etkili miktarÇl bir açlillan yaklasllZl0.01 ve yaklasllg 100 mg arasIaki bir dozda olabilmektedir.
Bilesik, oral, mukozal (örnegin, nazal, dilaltlglvajinal, bukkal veya rektal), parenteral (örnegin, intramüsküler, subkütanoz veya intravenöz), topikal veya transdermal tasIia formunu içeren herhangi uygun bir tasIia yolu için formül haline getirilebilmektedir. Bir bilesik, Tablotler, kapsülümsü Tablotler, kapsüller (örnegin sert jelatin kapsüller veya yumusak elastik jelatin kapsüller), kaseler, yuvarlak yassEhaplar, pastiller, zamkslZlnaddeler, dispersiyonlar, fitiller, merhemler, yakilâr (lapalar), macunlar, tozlar, sargilâr, kremler, solüsyonlar, plakalar, aerosoller (örneg/h, burun spreyi veya solunum aletleri), jeller, süspansiyonlar (örnegin, sulu veya susuz smüspansiyonlar, su içinde yag emülsiyonlarüleya yag içinde su emülsiyonlariý çözeltiler ve iksirleri çeren, ancak bunlarla sIlHllZblmayan tasIia formlarIEbaglamak için uygun taslýlEllâr ile formül haline getirilebilmektedir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, yukari deginilenler gibi farmasötik olarak uygun bir taslýlîlîile bir aktif bilesen olarak bilesik veya bilesiklerin birlestirilmesiyle bir farmasötik formülasyon gibi bir formülasyonun hazlEllanmasElzla kullanllâbilmektedir. Sistemin terapötik formuna baglüalarak (örnegi/7, transdermal flastere karsEaglîüan Tablot), tasMEEÇesitli formlarda olabilmektedir.
Ilaveten, farmasötik formülasyonlar; koruyucu maddeler, çözündürücüler, sabitlestiriciler, tekrar mn maddeler, emülgatörler, tatlandiîlEllâr, boyalar, ayarlayEllâr, ozmotik baletI ayarlanmaslîiçin tuzlar, tamponlar, kaplama maddeleri veya antioksidanlar içerebilmektedir.
Bilesigi içeren formülasyonlar, ayrlEla degerli terapötik özelliklere sahip baska maddeler de içerebilmektedir. Farmasötik formülasyonlar, bilinen farmasötik yöntemler ile hazlîllanabilmektedir. Uygun formülasyonlar, referans ile bu bulusa katllân örnegin, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20. bask-da (2000) bulunabilmektedir.
Formül (Ia), (Ib), (Ha) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, bir sert veya yumusak kabukta, emülsiyonlarda veya süspansiyonlarda Tablotler, kaplanmlg Tablotler, jel kapsülleri gibi genel olarak kabul edilmis oral bilesimlerin bir formunda kisilere uygulanabilmektedir. Bu tür bilesimlerin hazlîllanmasEiçin kullanllâbilen tasMEüârI örnekleri, Iaktoz, mlîlElnisastasEl/eya türevleri, talk, stearat veya bunun tuzlarÇl vb.'dir. Yumusak kabuklu jel kapsülleri için kabul edilebilir taslS/Ilalâr, örnegin, bitki yaglarÇl parafin, yaglar, yarEkatÜ'e slîlîolioller ve benzerleridir. Ilaveten, farmasötik formülasyonlar; koruyucu maddeler, çözündürücüler, sabitlestiriciler, tekrar ilmin maddeler, emülgatörler, tatlandlElEHâr, boyalar, ayarlaylîllâr, ozmotik basEilcI ayarlanmasEliçin tuzlar, tamponlar, kaplama maddeleri veya antioksidanlar içerebilmektedir.
Formül (Ia), (Ib), (Ha) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, açHZJanan herhangi bir dozaj formunda bir Tablotte formül haline getirilebilmektedir, örnegin, burada açEandggibi bir bilesik veya bunlari farmasötik olarak uygun bir tuzu bir 10 mg Tablot olarak formül haline getirilebilmektedir.
Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, bazü/aryasyonlarda kisinin hayatElboyunca olabilen mesela yaklaslKlZ ay, en az yaklas[lZJ3 ay, en az yaklasilZJ6 ay veya en az yaklaslEI 12 ay veya daha uzun gibi istenen bir zaman periyotu veya süresinde etkili bir dozlama rejimi ile uyumlu olarak bir kisiye uygulanabilmektedir. Bir varyasyonda, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyon, günlük veya arallKlEbir planda uygulanmaktadE Bilesik, bir süre boyunca sürekli olarak bir kisiye (örnegin günde en az bir kez) verilebilmektedir. Dozlama frekansügünde bir defadan az, örnegin, haftada bir kez yaklaslEl bir dozlama olabilmektedir. Dozlama frekansÇlgünde bir defadan fazla, örnegin, günde iki veya üç defa olabilmektedir. Dozlama frekanslîa'synlîz'amanda arallEllICblabiImektedir (örnegin, 7 gün süreyle günde bir kez dozlama ve ardIdan 7 gün boyunca hiçbir dozlama yok, bu, yaklasila 2 ay, yaklasllg4 ay, yaklaslla 6 ay veya daha fazla herhangi bir 14 günlük süre için tekrarlanmaktadlB. Dozlama frekanslarIan herhangi biri, burada tarif edilen herhangi bir dozaj ile birlikte burada açllaanan bilesiklerden herhangi birini kullanabilmektedir.
BazEýapilândlÜnalarda, bir farmasötik bilesim, bir Tablot, kapsül veya ayrlîayrlîpaketlenmis bir kap (örnegin, bir ampul, sIElEga veya küçük sise) gibi bir birim dozaj formu olarak saglanmaktadE BazEýapHândlElnalarda, birim dozaj formu, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunun bir günlük dozunu içermektedir. BazEl yapllândlîrlnalarda, birim dozaj formu, bilesigin günlük bir alt dozunu içermektedir.
BazEj/apllândlülnalarda, birim dozaj formu, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir veya iki bilesiginin her biri veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunun bir günlük dozunu içermektedir. BazEl/apilândlülnalarda, birim dozaj formu, iki veya daha fazla bilesigin her birinin günlük bir alt dozunu içermektedir.
BazEýapllândIElnalarda, birim dozaj formu, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir veya iki bilesigin veya burada sunulan herhangi bir varyasyonun ve bir veya daha fazla kemoterapötik maddenin her birinin günlük bir dozunu içermektedir. BazlZi/apilândlülnalarda, birim dozaj formu, bilesigin günlük bir alt dozunu ve bir veya daha fazla kemoterapötik maddenin her birinin günlük bir alt dozunu içermektedir.
BazEýapllândIElnalarda, birirn dozaj formu, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir veya iki bilesiginin her biri veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunun bir günlük dozunu ve bir veya daha fazla kemoteröpatik maddenin her birinin günlük dozunu içermektedir. BazEl yapüândlîrlnalarda, birim dozaj formu, iki veya daha fazla bilesigin her birinin günlük bir alt dozunu ve bir veya daha fazla kemoterapötik maddenin her birinin günlük dozunu içermektedir.
Imalat Kitleri ve Ürünleri Bu açllZlama ayri& bir veya daha fazla Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir veya iki bilesiginin her biri veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunu veya Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigini veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunu içeren Imalat ürünleri ve kitleri saglamaktadE Kitler, burada açllZlanan bilesiklerin herhangi birini kullanabilmektedir. Bir varyasyonda, kit, burada aç[lZlanan bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzunu kullanmaktadlEl Kitler genellikle uygun ambalajlama Içermektedir. Kitler, burada tarif edilen herhangi bir bilesigi içeren bir veya daha fazla kap içerebilmektedir. Her bilesen (eger birden fazla bilesen varsa) ayrlZlkaplarda paketlenebilmektedir veya bazübilesenler, çapraz reaktivite ve raf ömrüne izin veren bir kapta birlestirilebilmektedir.
Kitler birim dozaj formlar-a, ylgll paketlerde (örnegin, çok dozlu paketler) veya alt birim dozlarda olabilmektedir. Örnegin, kitler mesela bir hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 6 hafta, 8 hafta, 3 ay, 4 ay, 5 ay, 7 ay, 8 ay, 9 ay veya daha fazla uzatllB1l5lbir süre için bir kisinin etkili bir tedavisini saglamak amaclýla burada detaylandlElIlân bir hastalllZl için faydallîlikinci farmakolojik olarak aktif bilesik ve/veya burada açllZlandI'glgibi bir bilesigin yeterli dozajlarID içermesi saglanabilmektedir. Kitler ayrüa, bilesiklerin çoklu birim dozlarIElve kullanIia yönelik yönergeleri içerebilmektedir ve eczanelerde (örnegin, hastane eczaneleri ve bilesik hazlîllama eczanelerinde) depolama ve kullanIi için yeterli miktarlarda ambalajlanabilmektedir.
Kitler istege baglEblarak bir takl yönergeler, genellikle yazll]]3/önergeler içerebilmektedir, ancak, açlKlanan yöntemlerin bilesen(ler)inin kullanHlEb iliskin yöntemler içeren elektronik depolama ortamlarEdömeg/n, manyetik disket veya optik disk) de kabul edilebilmektedir. Kit ile birlikte verilen yönergeler, genellikle bilesenlere ve bunlari kisiye verilisine iliskin bilgileri içermektedir.
Terapötik KullanlBilar Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bilesikleri veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, hiperproliferatif bozukluklarlîl tedavi etmek için kullanilâbilmektedir. Bir bozukluktur. Hiperproliferatif bir bozukluk iyi huylu (kanser öncesi bozukluklar dahil) veya kötü huylu olabilmektedir.
BazEl yapllândlünalarda, hiperproliferatif rahatslîlllît iyi huylu prostat hiperplazisi, nörofibromatoz, aktinik keratoz, hipertrofîk aktinik keratoz, Bowenoid aktinik keratoz, arsenik keratoz, hidrokarbon keratoz, termal keratoz, radyasyon keratozu, kronik yara keratozu, viral keratoz, aktinik silit, Bowen hastallglÇl prekanseröz lezyon, oral eritroplazi, Iökoplazi, intraepidermal epitelyom, sedef hastaliglüpolipler, Barrett özofagus, atrofik gastrit, servikal displazi, iyi huylu menenjiyom ve iyi huylu yumurtalilîl epitelyal tümörleridir (örnegi/7, seröz adenomlar, müsinöz adenomlar, Brenner tümörleri).
BazEyapllândlEnalarda, hiperproliferatif bozukluk, örnegin adenokarsinom, mesane kanseri, meme kanseri, serviks kanseri, kolanjiokarsinom, CNS kanseri (örnegi/7, astrositoma, dendroma, ependimoma, glioma, malign menenjiyom, medulloblastoma, nöroblastoma, nöroglioma, oligodendroglioma); gastrointestinal kanser (örnegin, gastrointestinal stromal karsinom, kolorektal kanser), böbrek kanseri, lösemi (örnegin, akut Ienfositik lösemi; akut miyelojenöz lösemi; kronik Ienfositik lösemi; kronik miyelojenöz lösemi), karaciger kanseri (örnegin, hepatik kanser, hepatoselüler karsinom), akciger kanser (örnegi/7, akciger skuamöz karsinomu, küçük hücreli akciger karsinomasÇlküçük hücreli olmayan akciger karsinomasÇl mezotelyoma), Ienfoma (örneg/n, Hodgkin Ienfoma ve non-Hodgkin Ienfoma), melanom, miyeloma (örneg/h, multipl miyelom, plazmasitoma), yumurtalllZl kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri, böbrek kanseri, tiroid kanseri ve rahim kanseridir.
Bazüapilândßnalarda, meme kanseri AR+, ER+ ve Her2+'dir. BazÜapilând lElnalarda, meme kanseri AR+, ER+ ve PR+'dlEI BazÜ/apilândlüinalarda, meme kanseri AR+, ER+, Her2+ ve PR+'dIE BazEl yapllândlülnalarda, meme kanseri AR-, ER+ ve Her2+'dir. BazEl yapllândlîilnalarda, meme kanseri AR-, ER+ ve PR+'dir. BazElyapllândlElnalarda, meme kanseri AR-, ER+ Her2+ ve PR+'dir.
BazD/apllândlilnalarda, meme kanseri /n s/tu duktal karsinomadB BazEl/apllândlünalarda, meme kanseri invazif duktal karsinomadlE BazElyapllândlîilnalarda, meme kanseri, üçlü negatif meme kanseridir (örnegin, bazal benzeri tip 1 (BL1), bazal benzeri tip 2 (BL2), immünomodülatör (IM), mezenkimal (M), mezenkimal kök benzeri (MSL) ve lüminal androjen reseptörü (LAR) alt tipleri). BazElyapllândlElnalarda, meme kanseri, enflamatuar meme kanseridir. BazElyapllândlErlnalarda, meme kanseri, BRCA1 ile ilgili meme kanseridir. BazEl yapllândlîrlnalarda, meme kanseri, medüller meme kanseri, metaplastik meme kanseridir.
Bazlîlyapllândlünalarda, meme kanseri, meme kanserinin özel histolojik türüdür. Bazi] yapllândlünalarda, meme kanseri, endokrin terapisine dirençlidir.
BazEl/apllândünalarda, prostat kanseri bir hormona karsEhassas prostat kanseridir. BazEI yapliândlünalarda, prostat kanseri, kastrasyona dirençli prostat kanseridir.
Bazljapllândlünalarda, yumurtal[lZl kanseri bir epitelyal karsinomadlEl Bazljiapüândlüinalarda, yumurtalilZJ kanseri bir germ hücre tümörüdür. Bazüiapilândlülnalarda, yumurtalüîl kanseri bir yumurtallß stromal tümörüdür (örnegih, granuloza-teka tümörleri ve SertoIi-Leydig hücre tümörleri).
Burada açilZIanan bilesikler, genetik faktörler (örnegin, Niemann-Pick hastallglü Fabry hastaliglÇlGaucher hastallglÇlForbe hastallglIJTangier hastaliglüglve çevresel faktörler (örnegin, yag ve/veya seker bak“an zengin diyetler) arac[l]]]netabolik bozukluklar içeren çesitli metabolik bozukluklar. tedavisinde de kullanllâbilmektedir. Bilesikler ayrlEla, kardiyovasküler hastaliEl alkolsüz hepatik steatoz, hiperlipemi ve obezite gibi metabolik hastalllîlarl komplikasyonlar.. tedavisinde de yararllîcblabilmektedir.
Burada açlKlanan bilesikler, pankreatiti tedavi etmek için kullanüâbilmektedir.
Tedavi Rejimleri Bilesikler tek bas. veya diger terapötik uygulamalar ile birlikte uygulanabilmektedir.
AçilZJanan bilesikler, hücre membranlarII ve hücre bölünmesinin temel bilesenleri olan kolesterol ve yag asitlerinin sentezini azaltmaktadB buna göre, bir bilesigin uygulanmasEl hücre bölünme oranlElüazaltmalIlE Lipit aracl]]]]hücre sinyallesme yolaklar-a degisikliklerle birlesen bu etkiler, hücre ölümüne neden olmaktadIEl BazlJapllândlElnalarda, diger teröpatik müdahale ile “birlikte" birim dozaj formu, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonunun uygulamasÇlasagIki rejimlerden herhangi birini içerebilmektedir.
Dozlama ve Uygulama Yöntemi Bir kisiye (mesela insan gibi) uygulanan bir bilesigin dozu, özel bilesik veya bunun tuzu, uygulama yöntemi ve tedavi edilen hiperproliferatif veya metabolik bozuklugun belirli asamasljle degisiklik gösterebilmektedir. Terapötik amaçlar için, “etkili doz” veya “etkili miktar”, tedavi edilen hastallgll veya bozuklugun semptomlar.. hafifletilmesini içeren bir arastlünaclÇlveteriner hekim, tlîil doktoru veya baska bir klinisyen taraflEUan aranan bir doku sistemi, hayvan veya insandaki biyolojik veya tllîbi cevabljbrtaya çllZbran her bir aktif bilesik veya farmasötik maddenin, tek baslElai veya kombinasyon halinde olan miktarIElifade etmektedir. Profilaktik amaçlar için (yani, bir hastal[g]lEl baslamasElveya ilerlemesinin önlenmesi veya inhibe edilmesi), “etkili doz” veya “etkili miktar”, SREBP fonksiyonunun en azIan bir kismi. bloke edilmesiyle araclîblunan hastal[glI gecikmesi, bir arastlElnaclJbir veteriner hekim, tLBl doktoru veya baska bir klinisyen tarafIan görüldügü gibi bir hastallgll baslamasüveya ilerlemesini bir sujede inhibe eden her aktif bilesik veya farmasötik maddenin, tek bas. veya kombinasyon halindeki miktarlüifade etmektedir. Miktar, bozukluga karslîterapötik veya profilaktik bir cevap gibi istenen bir tepki üretmeye yeterli olmalIE BazlJapHândlElnalarda, bilesigin veya bunun tuzunun miktarüterapötik olarak etkili bir miktardlE BazEyapllândlEilnalarda, bilesigin veya bunun tuzunun miktarlîlprofilaktik olarak etkili bir miktardE BazElyapllândlElnalarda, bilesigin veya bunlari tuzunun miktarElbir toksikolojik etkiyi uyaran seviyenin altlEUadlEl (örnegin, klinik olarak kabul edilebilir bir toksisite seviyesi üzerindeki bir etki) veya bilesim kisiye uygulandlglia potansiyel bir yan etkinin kontrol edilebildigi veya tolere edilebildigi bir seviyededir.
BazEyapllândlElnalarda, bilesik veya bunun tuz miktarÇlkanser hücresi büyümesini ve/veya proliferasyonunu inhibe etmek veya kanser hücrelerinin apoptozunu arttünak Için yeterli bir miktardlEl Bilesigin etkili miktarÇlbir açlahn yaklaslE 0.01 ve yaklasüg 100 mg/kg araslükjaki bir dozda olabilmektedir.
Burada açlElanan yöntemlerden herhangi biri, bir yönüyle, burada saglanan bir bilesigin veya bunun bir tuzunun ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardIiclIlnaddenin etkili bir miktarIlîkçeren ayrElbir farmasötik bilesimin uygulanmasIEiberebilmektedir.
Burada saglanan herhangi bir bilesik veya bilesim, bazülaryasyonlarda kisinin hayatElboyunca olabilen mesela yaklaslEl bir ay, en az yaklasllZlZ ay, en az yaklasllîl3 ay, en az yaklasllîlö ay veya en az yaklasllîl 12 ay veya daha uzun gibi Istenen bir zaman periyotu veya süresinde etkili bir dozlama rejimi ile uyumlu olarak bir kisiye uygulanabilmektedir. Bir varyasyonda, bilesik günlük veya arallKlÜJir programda uygulanmaktadlü Bilesik, bir süre boyunca sürekli olarak bir kisiye (örnegin günde en az bir kez) verilebilmektedir. Dozlama frekansügünde bir defadan az, örnegin, haftada bir kez yaklaslEl bir dozlama olabilmektedir. Dozlama frekanslÇl günde bir defadan fazla, örnegin, günde iki veya üç defa olabilmektedir. Dozlama frekanslZl aynElzamanda aralllZlEloIabilmektedir (örnegin, 7 gün süreyle günde bir kez dozlama ve ardIan 7 gün boyunca hiçbir dozlama yok, bu, yaklas[lZl 2 ay, yaklasllZJ4 ay, yaklasllZl 6 ay veya daha fazla herhangi bir 14 günlük süre için tekrarlanmaktadli). Dozlama frekanslarlEdan herhangi biri, burada tarif edilen herhangi bir dozaj ile birlikte burada açllZlanan bilesiklerden herhangi birini kullanabilmektedir.
Burada saglanan bilesikler veya bunun bir tuzu, örnegin intravenöz, intramüsküler, subkutanöz, oral ve transdermal dahil olmak üzere çesitli yollarla bir kisiye uygulanabilmektedir.
Bir yönde, bir kisiye (örnegin, bir insan) bir bilesigin veya bunun bir tuzunun etkili bir miktar.. parenteral yolla uygulanmaslîla bir kiside kanser tedavisine yönelik bir yöntem açiEIanmaktadlE BazEl yapilândlünalarda, uygulama yolu intravenöz, intraarteriyel, intramüsküler veya subkütanözdür. BazElyapUândlEnalarda, uygulama yolu oraldlEI Bazü yapllândlîrlnalarda, uygulama yolu transdermaldir. Bir yönden, kanser (örnegin, prostat kanseri) gibi hiperproliferatif veya metabolik bir bozuklugun tedavisinde kullani için burada tarif edilen bilesimler (farmasötik bilesimler dahil) saglanmaktadlü AyrlEla burada açllZlanan kanser ve diger yöntemlerin baslang-Ei/e/veya gelisimini tedavi etmek, önlemek ve/veya geciktirmek için kullanIia yönelik burada tarif edildigi gibi bilesimler (farmasötik bilesimler dahil) de saglanmaktadB Belirli yapüândlünalarda, bilesim, bir birim dozaj formunda mevcut olan bir farmasötik formülasyon içermektedir.
AyrlEla, burada açllZIanan yöntemlerde kullanllhiak üzere, burada saglanan bir bilesigi veya burada açilZlanan bir tuzu, bilesimi ve birim dozajlarlîlliygun ambalajlama içinde içeren üretim ürünleri de saglanmaktadE Uygun ambalajlama teknikte bilinmektedir ve örnegin, küçük siseler, kaplar, ampuller, siseler, kavanozlar, esnek ambalajlar ve benzerlerini içermektedir. Üreticinin bir ürünü, ayrlEh sterilize edilebilmektedir ve/veya mühürlenebilmektedir.
Anti-Proliferatif Maddeler Bir “anti-proliferatif madde”, hiperproliferatif hücrelerin apoptozunu arttßn bir müdahaledir.
BazlJapllândlElnalarda, Formül (Ia), (Ib), (IIa) veya (IIb)'nin bir bilesigi veya burada sunulan herhangi bir varyasyonu, kemoterapötik bir madde olan anti-proliferatif bir madde ile birlikte kullanllîhaktadlEI Kemoterapötik maddeler, su anda ABD'de FDA (veya baska herhangi bir düzenleyici kurum tarafIan) tarafIan onaylanmlgl herhangi bir farmakolojik maddeyi kanser de dahil hiperproliferatif rahatslîllKlar için farmakolojik tedavi olarak kullanllîhak üzere veya su anda bir klinik arastlElna program.. bir parçasljblarak deneysel olarak kullanHB^iak üzere herhangi bir farmakolojik madde içermektedir.
Genel Sentetik Yöntemler Bilesikler, Genel Sentetik Semalarda ve daha özel olarak asagßla Örneklerde genel olarak tarif edildigi gibi bir dizi prosesle hazlEllanabilmektedir. Asagidaki proses açißamalaria, gösterilen formüllerde kullanüân sembollerin, buradaki formüller ile ilgili olarak yukar- açlKlanan bu gruplarlillemsil ettigi anlasllâcaktlîl Kromatografi, yeniden kristallendirme ve diger geleneksel aylElna prosedürleri ayrlEla, bir reaksiyonun bir ürününü saflastlElnak veya bir bilesigin belirli bir izomerinin elde edilmesi için arzu edilen ara ürünler veya son ürünler ile de kullanüâbilmektedir.
Asaglalaki kEaltmalar burada kullanilîhaktadlü ince tabaka kromatografisi (TLC); saat (5); dakika (dak); saniye (sn); etanol (EtOH); dimetilsülfoksit (DMSO); /l/,N-dimetilformamit (DMF); trifloroasetik asit (TFA); tetrahidrofuran (THF); Normal (N); sulu (su.); metanol (MeOH); diklorometan (DCM); etil asetat (EtOAc); AllKbnma faktörü (Rf); oda slîakllglEGRT).
Asag-ki Genel Sentetik Semalar ve Örnekler, örneklendirme saglamaktadlü ancak bulusu sIlîllamamaktadE Teknikte uzman kisiler, açilîlanan reaksiyon adilarII çoguna asina olacaktlEl Sentetik yolun belirli adIilarlEla yardIicßlmak için belirli yaylEIai' sunulmaktadlü Genel Sentetik Sema 1 Genel Sentetik Sema 1, burada sunulan bir tiyazol veya imidazol B-halkasElle bilesiklerin hazlEllanmasEiçin yöntemler saglamaktadlE R1-R6 ikameleri, asag lâlaki Örneklerde gösterildigi gibidir. Burada sunulanlar gibi trisiklik ikameli tiyazoller, oksazoller ve imidazollerin sentezleri, teknikte uzman kisiler tarafIian bilinecektir. Ikame edilmis bir tiyazolün sentezini gösteren bir örnek asagi gösterilmektedir. Burada gösterilen bilesiklerin sentezleri için tüm detaylar Örneklerde bulunmaktadlE R2 Y EtOH R2 .xz/ R NH2 l &R4 RT-80°C Ç / E; 5 A = aromatik veya heteroaromatik halka Genel prosedür: KarsilJKI gelen ikame edilmis piridin-4-karb0tiyoamid veya izonikotinamid ve karslIlKl gelen ikame edilmis 2-bromoasetilbenzen, EtOH içerisinde çözülmektedir. Elde edilen reaksiyon karlglühÇBO dakika ve 2 saat araleUa oda lelakI[g]|:(RT) ve 70°C arasIia karlgtlîllBiaktadlB Reaksiyonun ilerlemesi TLC ve LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglâiiü oda slîlakllgl- (RT) kadar sogutulmaktadlîl sodyum bikarbonat çözeltisi ile bazlastlEIlIhaktadlElve karlglml EtOAc ile özü çiEartilmaktadB Organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadEve istenen ürünü elde etmek için silika jel (100-200 ag gözenekli) kolon kromatografisi / HPLC ile saflastlEllân ham ürünü elde etmek için konsantre edilmektedir. ÖRNEKLER Örnek 1. Bilesik No. 1 Piridin ( yer alan triflik anihidrit (0.05 mL, 0.297 mmol) çözeltisine 0 °C'de nitrojen altIa ilave edilmektedir. 15 dakika sonra, DCM içinde (3 0 °C'de ilave edilmektedir. Reaksiyon ilave 30 dakika boyunca oda lelakHgJIa karlgtlüßîaya hüküm TLC ile izlenmektedir. Islem tamamlandlKtan sonra, reaksiyon karlglmüsu ile seyreltilir (10 mL) ve karlglûl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanElhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltllîhlglbalet; altia konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre preparatif HPLC vasßslýla saflastlîllüilgtmve böylece 17 mg 1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-propiIpiridin-4-il)tiyazol- 4-il)fenil)metansülfonamid (sarleatm elde edilmektedir. Bu 2N sulu HCI ile tuz olusumunu saglamak için uygulamaya allElnaktadlElar. 1H NMR (: 8.77 (d, J = Örnek 2. Bilesik No. 2 Preparasyonu triflorometansülfonamid (16.9 mg, 0.09 mmol) asetik asit içine doldurulmaktadlE(1 mL) ve reaksiyon karlgm D8O °C'de 30 dakika boyunca karlgtlBIB'iaktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir ve asetik asit vakum altüda buharlastlEllBiaktadEl Ham reaksiyon karlglmülers evre kromatografi vasiEislýla saflastlîilüiaktadlîlve böylece 2.4 mg 1,1,1-trifl0ro-N-(3-(2-(2- propilpiridin-4-iI)tiyazoI-4-il)fenil)metansülfonamid elde edilmektedir. 1H NMR (CD3OD) ö Örnek 4. Bilesik No. 4 Preparasyonu reaksiyon karEEiEISO °C'de 1 saat boyunca @Emiaktadü Reaksiyon karmlîlkonsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasitâslýla saflastlîllßîaktadlEI Verim: 17 mg TFA tuzu. 1H J=6.0 Hz, 2H), , 1.07 (5, J=7.3 Hz, 3H). Örnek 5. Bilesik No. 5 Preparasyonu klorofeniI)-1,1,1-triflorometansülfonamid (51 mg, 0.26 mmol) EtOH içine doldurulmaktadlEl(5 mL) ve reaksiyon karmlîßo °C'de 30 dakika boyunca karlStlEIIIIhaktadlEI Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir, ve daha sonra EtOH vakum altlEUa buharlastlElIIhaktadIE Reaksiyon karlglîriilîl ters evre kromatografi vasßâslýla saflastlîlllfnaktadm ve böylece 43mg N-(4-(2-(2-tert- bütilpiridin-4-il)tiyazoI-4-iI)-3-klorofenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid elde edilmektedir. 1H Örnek 6. Bilesik No. 57 Preparasyonu il}fenil)metansülf0namid sentezi AdÜ-I: 3-met'0ks/-4-n/'trobenzo/l k/orÜr sentezi 3-Metoksi-4-nitrobenzoikasit (5) (3 g) ve tiyonil klorür (10 mL) 0 °C'de damla seklinde ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglmü oda slîlakllgil getirilir ve gece boyunca reflaksa lîlfllE'iaktadlE Tiyonil klorür buharlastlEIlIhaktadlEl ve buz reaksiyon karlSlEJiIEla ilave edilmektedir. Organik katman etil asetat içinde ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanühidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlüve konsantre edilmektedir ve böylece 6 g 3-metoksi-4-nitrobenzoil klorür elde edilmektedir.
Adß-Z: J-(3-met0k5/'-4-n/tr0fen/7jetanon sentezi Toluen içinde yer alan (13 mL) anihidrit magnezyum klorür (932 mg, 9.8 mmol) uygulamaya allEtnaktadlEllar. Reaksiyon karlglmlîbda lelaklEgiEtla 1.5 saat karStlEllIhaktadE Son olarak, 3-metoksi-4-nitrobenzoil klorür (6) (3 9, 13.9 mmol) ilave edilmektedir ve reaksiyon karlglürllîbda slîlakligllia 18 saat karlîstlîllfhaktadlü Konsantre hidroklorik asit (10 mL) ilave edilmektedir ve organik katmana ayrlSIEIIhaktadlB DMSO ( ilave edilmektedir ve karlglûli 2 saat boyunca reflaksa Elîllüiaktadlü Reaksiyon karlgülîbda slîlaklEgil getirilir ve su ve EtOAc arasIa ayrlStlEIlBiaktadlEl Organik evre müteakiben doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ve tuzlu su ile yllZlanmaktadlElve konsantre edilmektedir ve böylece 2.5 9 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)etan0n elde edilmektedir.
AdÜ-.î' 1-(4-ami'n0-3-met0ks/fen/0etan0n sentezi Demir tozu ( damla seklinde sürekli karlgtlîllârak ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglülüöo °C'de 1 saat boyunca -iaktadlü Demir tozu ûltrelenir ve MeOH konsantre edilmektedir. Su (10 mL) ilave edilmektedir ve organik katman EtOAc içinde ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanlJhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve konsantre edilmektedir ve böylece 1.2 9 1-(4-amino-3-metoksifenil)etanon elde edilmektedir.
Adß -4: N-(4-aseti'/-2-metoksifen/l) -1, 1, 1 -tr/ÜorometansÜ/fonam/'d sen tezi Triflik anihidrit ( °C'ye sogutulmaktadlrîlve piridin damla seklinde sürekli karlgtlîlllârak ilave edilmektedir. 15 çözündürülmektedir (10 mL) ve reaksiyon karlgüi. yavasça ilave edilmektedir. Reaksiyon karmüoda slîlakllgJI getirilir ve reaksiyon karlglmüoda lelakHgIEUa 1 saat boyunca karlStlEIlIhaktadlEl Reaksiyon TLC ile izlenmektedir. Su (15 mL) ilave edilmektedir ve organik katman DCM içinde ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanEhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlee konsantre edilmektedir ve böylece 700 mg N-(4- asetil-2-metoksifenil)-1,1,l-triflorometansülfonamid elde edilmektedir.
Adß -5: N-(4-(Z-brom0a5eti0-2-met0ks/feni0-J, J, 1 -tr/WorometansÜ/fanam/d sentezi mL) içine doldurulmaktadlEve reaksiyon karElEliEll) °C'ye sogutulmaktadß SlîElhromür ( damla seklinde ilave edilmektedir ve reaksiyon karlSlEniEbda lelaklfgEUa 18 saat karlgtlîliiaktadlü doymus sodyum tiyosülfat (20 mL) çözeltisi ilave edilmektedir ve kloroform katmanüzole edilmektedir ve azaltlanE] baslik; altIa konsantre edilmektedir ve edilmektedir. metoksifeniiýmetanSÜ/fonam/'d sentezi reaksiyon karlSIEJlEEBO °C'de 1 saat boyunca Elfllüiaktadlîl Reaksiyon karlSIEliIJzaltilBiElbalelç altIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasltâsMa saflastlîllfl'iaktadlîlve böylece 16 i|}fenil)metansüIfon-amid elde edilmektedir. 1H NMR (: 8.56 Örnek 7. Bilesik No. 58 Preparasyonu Adm 1-5: /V-(4-(2-br0m0aseti'l)-Z-metoksifen/U-J, J, 1 -tr/f/orometansÜ/fonam/d sentezi BakIlZÖrnek 6. karbotiyoamid (18 mg, 0.1 mmol) etanol (10 mL) içine doldurulmaktadlî] ve reaksiyon karlglüiEBO °C'de 1 saat boyunca _'iaktadE Reaksiyon karlglînlüzaltüîhâbaslûk; aItIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasüslýla saflastlEIlB1aktad lElve böylece 17 mg N- (2-metoksi-4-(2-(2-pr0pilpiridin-4-il)tiyazoI-4 yl)fenil)metansülfonamid elde edilmektedir. 1H Örnek 8. Bilesik No. 59 Preparasyonu Adm 1 -5: N-(4-(Z-bromoaset/U-Z-metokS/fen/U-1, 1, 1 -tr/ÜorometansÜ/fonam/d sentezi BakIlZlÖrnek 6. triûorometansü/fonam/d sen tezi bütilpiridin-4-karbotiyoamid (20.6 mg, 0.10 mmol) Içine doldurulmaktadlîletanol (5 mL) ve reaksiyon karlglEiEßO °C'de 1 saat boyunca _iaktadlEI Reaksiyon karmüzaltümlglbaslük; aItIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasßslîla saflastülîhaktadlüve böylece 15 elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.03 472.5. Örnek 9. Bilesik No. 60 Preparasyonu benzilpiridin-4-karbotiyoamid (54.1 mg, 0.237 mol) etanol (5 mL) içine doldurulmaktadlüve reaksiyon karlgm E80 °C'de 1 saat boyunca _îaktadIB Sarübir katlîiîeaksiyon karlgimßlde edilmektedir ve bu filtre edilmektedir ve tortu dîetil eter (15 mL) ile ylkbnmaktad Eve böylece mg) kahverengi katlîrblarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 8.85- Örnek 10. Bilesik No. 61 Preparasyonu Azim-1.' Z-am/'nop/r/'d/'n-4-karb0t/y0am/d sentezi saat boyunca _raktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Islem tamamlandßîtan sonra, piridin azaltllmlgl baslik; altlEda konsantre edilmektedir ve tortu su (5 mL) içinde çözündürülmektedir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. EtOAc ekstraktlar birlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîl ve azaltUBilî baslik; altIa konsantre edilmektedir ve böylece 33 mg 2-aminopiridin-4-karb0tiyoamid sarElbir katEl olarak elde edilmektedir.
AdÜ-Z.' 2-k/0r0-4-n/tr0benzo/l klorür sentezi Buz banyosu içine yerlestirilmis iki boyunlu RBF (1 litre) sisesine 2-kl0ro-4-nitrobenzoik asit esdegeri) damla seklinde 0 °C'de ilave edilmektedir. Reaksiyon karmüoda slîlakl[g]. getirilir ve daha sonra reflaksa maktadß Reflaks gece boyunca sürdürülmektedir. Tiyonil klorür buharlastlîllîhaktadlEve buz (yaklaslEl 150 g) reaksiyon karlglmlüla ilave edilmektedir.
Sulu reaksiyon kütlesi DCM ile ekstrakte edilmektedir (. DCM ekstraktlarEI birlestirilmektedir ve anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEI ve vakum altlEUa konsantre edilmektedir ve böylece 50 9 (%91.7) 2-kloro-4-nitrobenzoil klorür açilZl sarEtEEl olarak elde edilmektedir.
Toluen içinde yer alan ( süspansiyonu trietilamin ( ve dietilmalonat (41.09 9, 0.257 mol, 1.2 esdegeri) ile uygulamaya alülnaktadlîllar. Reaksiyon karmünda slîlakllglâtla esdegeri) damla seklinde ilave edilmektedir (ilave etme islemi süsia 50 °C'ye kadar ekzotermik reaksiyon gözlemlenmistir). Toluen (50 mL) burada 2-kIor0-4-nitrobenzoil klorürün reaksiyon karlglîrli. tam aktariEliçin kullanllîhaktadü Reaksiyon karlglüliüoda lelakllglIa 18 saat boyunca karlSIlEllüiaktadlB Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir.
Baslanglgl materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, konsantre hidroklorik asit (35 % çözelti) ( ilave edilmektedir ve üst toluen katmanßyrlgtlîllîhaktadlü Toluen azaltllmgl baslik; altIa 50 °C'nin altIda buharlastlEllBiaktadE Konsantre edildikten sonra elde edilen tortuya, DMSO ( ilave edilmektedir ve karlSlEJi 160 °C'de 12 saat boyunca ElElBiaktadB Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglmlîbda slîlakl[g]- getirilir ve su (40 mL) reaksiyon karlglEliI ilave edilmektedir. Reaksiyon karElEJlEl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. EtOAc ekstraktlarEbirlestirilmektedir ve tuzlu su çözeltisi ( ile ylElanmaktadlElve anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlE EtOAc katmanElkonsantre edilmektedir ve böylece 43 g (%100) 1-(2-kl0ro-4-nitrofenil) etanon sarßmlarak elde edilmektedir ki bu sogutulduktan sonra katllâsmlgtlîl Adm-4: 1-(4-am/h0-2-k/0r0fen17) etanon sentezi çözündürülmektedir. Demir tozu (105.8 9, 1.89 mol, 3 esdegeri) çözeltiye ilave edilmektedir.
Konsantre HCI ( damla seklinde sürekli karlStlElIârak ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglîihüdaha sonra 70 °C'de 12 saat boyunca Efllßîaktadlü Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglEMEtla baslanglg materyalinin mevcut oldugu görülmektedir. AynEtniktarda demir tozu ve konsantre HCI tekrar 70 °C'de ilave edilmektedir ve Eltîlna islemi 70 °C'de 4 saat boyunca sürdürülür. Reaksiyon karisimi: tekrar TLC ve NMR ile izlenmektedir. Reaksiyon tamamlandlthan sonra, demir tozu selit yatagEiIe filtre edilmektedir ve MeOH Ültrat konsantre edilmektedir. Su ( ilave edilmektedir ve reaksiyon karElEliEEtOAc içinde ekstrakte edilmektedir (. EtOAc ekstraktlarEbirlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve konsantre edilmektedir ve böylece 100 g ham ürün elde edilmektedir. 71 g ham ürün silika sütun (#100-200) kullanllârak saflastlîllüiaktadEl ve bu islemde 0-20% EtOAc: hekzan ayrlgtlElEEl katlîcblarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 7.62 (d, J = 8.5 Hz, Adm -5: N -( 4-a5eti/-3-k/0r0fen/l) -I, 1, J -tr/ÜorometansÜ/fonam/d sentezi DCM içinde ( çözeltisi 0 °C'ye sogutulmaktadE Piridin ( damla seklinde sürekli karlStlEIlârak 30 dakika içinde ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglEiElaynEllehklltha 1 saat boyunca karlStlEllIhaktadlE DCM içinde (etanon (30 9, 0.177 mol, 1 esdegeri) çözeltisi damla seklinde ilave edilmektedir ve slîlaklllîl 0 °C'de sürekli karlgtlîllârak 45 dakika süre zarfHa muhafaza edilmektedir. Reaksiyon karlglüliüjaha sonra oda sElakllgl- getirilir ve 1 saat boyunca oda lelakIlgJEUa karlStEllBiaktadlE Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Islem tamamlandlglîibla, buzlu su ( ilave edilmektedir ve DCM katmanlîlayrlgtlîlllîhaktadlîl Sulu katman DCM ( ile tekrar ekstrakte edilmektedir. DCM ekstraktlarElbirlestirilmektedir ve buzlu su ( ile ylKlanmaktadlEl DCM katmanEt-inihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltHB'ilS baslik; altlEUa konsantre edilmektedir (40 °C'nin altlEUa) ve böylece ham ürün elde edilmektedir. Dietil eter ( reaksiyon karisim. ilave edilmektedir ve 30 dakika boyunca karlgtlEIlIhaktadlEl Reaksiyon karlSlElElliltre edilmektedir ve ana likör konsantre edilmektedir ve triflorometansülfonamid açlKIpembe katlîblarak elde edilmektedir.
Adß -6: N-(4-(Z-bromceset/D-_î-k/orofen/U-1, I, J -tr/TîorometansÜ/fonam/d sentezi KIoroform (-1,1,1-triflorometansüIfonamid mol, 0.8 esdegeri) kloroform ( içinde çözündürülmektedir ve damla seklinde 40 dakika süre zarflEUa ilave edilmektedir ve lelaklllZl 0-10 °C arasIEtla muhafaza edilmektedir.
Reaksiyon karlSlEiEl oda lelakllgllEh getirilir ve oda lehkllglIa 18 saat boyunca karlgtlElIhaktadlEl Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir, ki bu baslanglglmateryalinin ve arzu edilen bilesigin ve bir miktar N-(3-kloro-4-(2,2-dibromoasetil)fenil)-1,1,1- triflorometansülfonamid'in (dibromo safslZigiûîlvar oldugunu gösterir. Sulu katman kloroform ( ile ekstrakte edilmektedir. Ana kloroform katmanElve kloroform ekstraktlarlZl birlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadE ve azaltllBilgl baslik; altIa konsantre edilmektedir. Berrak bir slîlîtortu olarak elde edilmektedir. Buna dietileter (50 mL) ve pentan ( ilave edilmektedir ve 10 dakika karlglü karlStlElüiaktadlEl Reaksiyon karlSlEilElfiltrelenir ve ana Iikör konsantre edilmektedir. Elde edilen ham ürün pentan ile ögütülür (~50 mL) ve böylece beyaz bir katlllde edilmektedir. Elde edilen beyaz katEfiltrelenir ve vakum altlEUa kurutulmaktadlrîl ve böylece 20 g N-(4-(2-br0moasetiI)-3- klorofeniI)-1,1,1-triflorometansülfonamid elde edilmektedir ki bu yaklaslKl olarak %35 baslanglÇl materyali, yani, N-(4-asetIl-3-klorofenil)-1,1,1-triflorometansüIfonamid içermektedir (NMR). Her iki karlglEli bir sonraki adIida dogrudan kullanlßiaktadlîl sentezi: (5 mL) doldurulmaktadlîl ve reaksiyon karlglmEBO °C'de 12 saat boyunca EIEIEiaktadE Reaksiyon karlglEiEl konsantre edilmektedir ve ters evre kromatografi vasltlilslýla 435.1. Örnek 11. Bilesik No. 62 Preparasyonu tritiorometansü/fonamid sen tezi BakIlZÖrnek 10. trifiorometansÜ/fonamid sentezi 0.115 mmol, 1 esdegeri) ise piridin (3 mL) içine doldurulmaktadlEl Reaksiyon karlglEIiElD °C'ye sogutulmaktadlElve metan sülfonil klorür ( damla seklinde sürekli karlStlEllârak ilave edilmektedir. Reaksiyon karmßda lelakl[glI getirilir ve reaksiyon karlglmübda lethgiIa 1 saat boyunca karlgtlîllîhaktadlü Piridin buharlastßlßîaktadlîlve su ilave edilmektedir ve karlgEh EtOAc ( ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katman konsantre edilmektedir ve ters evre kromatografi vaslüsüa saflastlEllßîaktadEve böylece 1.3 mg N-(3-klor0-4-(2-(2-(metilsülfonamido)piridin-4-il)tiyazol- -il)fenil)-: ö 1H). LCMS: . Örnek 12. Bilesik No. 63 Preparasyonu Azim/ar 1-6: N-(Z-metoks/-4-(Z-(Z-prop/w/'r/dih-4-/7)i7]/azo/-4-/Dfen/0metansÜ/f0nam/d sentezi.' BakIlîlÖrnek 7. sentezi mg, içine doldurulmaktadlE ve reaksiyon karlglEliED °C'ye sogutulmaktadlEl 1M boron tribromür ( çözeltisi damla seklinde ilave edilmektedir. Reaksiyon karlgEliEbda lelakHgllEh getirilir ve oda lelakllgJIa 12 saat boyunca karlgtlîllîhaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Doymus sodyum bikarbonat ilave edilmektedir ve karm EtOAc ( içinde ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katmanEhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltilB1lSl baslik; altlüda konsantre edilmektedir ve ham reaksiyon karlglüiü ters evre HPLC vaslßslýla il)tiyazoI-4-il)fenil)metansülfonamid TFA tuzu olarak elde edilmektedir. 1H NMR (400 MHz, Hz, 3H) LCMS (M+1): 444.4. Örnek 13. Bilesik No. 64 Preparasyonu etanol (5 mL) ve reaksiyon karlgm E80 °C'de 1 saat boyunca EBEJaKtadlEI Elde edilen nihai reaksiyon karlgülîlazaltllîhlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC ile 4-Il}feniI)-1,1,1-triflorometansülfonamid (27 mg) sarlZbir katEblarak elde edilmektedir. 1H Örnek 14. Bilesik No. 65 Preparasyonu Azim/ar 1-5: N-(4-(2-br0moaset/7)-Z-metoksifen/U-J, 1,1 -trifîorometansÜ/fonam/ü' sentezi BakllîlÖrnek 6 i/)feni/)metansÜ/f0nam/'d sentezi neopentilpiridin-4-karbotiyoamid (50 mg, 0.10 mmol) etanol içine doldurulmaktad lEl(5 mL) ve reaksiyon karEEJlElBO °C'de 1 saat boyunca ElfllhiaktadEI Reaksiyon karlglüljzaltühilgbasülç altIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasltâslßa saflastlEllIhaktadlElve böylece 14 mg 1,1,1-trifloro-N-(2-metoksi-4-(2-(2-neopentilpiridin-4-il)tiyazoI-4-iI)fenil)metansülfonamid elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.33 - 1H), . Örnek 15. Bilesik No. 66 Preparasyonu DCM içinde (8 mL) yer alan triflik anihidrit (0.03ml, 0.17 mmol, 1.5 esdegeri) çözeltisi O °C'ye sogutulmaktadlEl Piridin ( damla seklinde sürekli karlgtlîllârak 30 dakika içinde ilave edilmektedir. DCM içinde (2 mL) N-(4-(2-(2-amin0piridin- çözeltisi damla seklinde ilave edilmektedir ve lelakllEl 0 °C'de sürekli karlgtlEllârak sabit tutulur (5 dakika). Reaksiyon karmüjaha sonra oda slîlakl[g]. getirilir ve 1 saat boyunca oda slîlakliglia karlStEllIhaktadlB Reaksiyon LCMS ve NMR ile izlenmektedir. Islem tamamlandlglIa, buzlu su (10 mL) ilave edilmektedir ve DCM katmanElayrlStlElüiaktadlB Sulu katman DCM ( ile tekrar ekstrakte edilmektedir. DCM katmanßnihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadEve azaltllmg baslâç altlîiba konsantre edilmektedir ve ters evre kromatografi vasltîlislýla saflastlElllBwaktadlEl ve böylece 9.26 mg N-{3-kloro-4-[2-(2- triflorometansülfonamidopiridin-4-iI)-1,3-tiyazol-4-il]fenil} -1,1,1-triflorometansülfonamid elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.06 (dd, J = Örnek 16. Bilesik No. 67 Preparasyonu karbonat (189 mg, 2.5 esd. 1 mL suda) içine 5 mL DMF 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlEIve nitrojen gazEkullanllârak 7 dakika boyunca havalandlElIJEI Pd(PPh3)4 (82.5 mg, 0.1 mmol) ilave edilerek karl's'Imi tekrar 3 dakika boyunca arlEUlElllIElve 100 °C'ye gece boyunca ElBlB1aktadlEI Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglElIlEl oda slîlaklEgil sogutulmasüsaglanmaktadlîj su (10 mL) ilave edilmektedir ve karElEli EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllöanmaktadE(, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadEve azaltlßîgbaslil; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllÜiaktadlEI ve böylece N-(3-kloro-4-{2-[4-(piperidin-1-karbonil)fenil]-1,3-tiyazoI-4- il}fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid (207 mg) serbest baz olarak beyaz bir katESeklinde elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.89 530.1. Örnek 17. Bilesik No. 68 Preparasyonu mmol), sodyum karbonat (100 mg, 0.952 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlDsise içine doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen gazlîlle havalandlElUB Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.0476 mmol) eklendikten sonra, karlglEIi ElfllBiaktadlEllûû °C'ye 18 saat boyunca -iaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlgEiEl oda slîlakligl- sogutulmasülsaglanmaktadü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlgm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile ylElanmaktadEGO mL), anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîlve azaltilIhlSlbasIEk; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlElllIhaktadlEl ve böylece N-(3-kloro-4-{2-[1-(3-metilbütil)-1H-pirazoI-S-il]-1,3-tiyazoI-4- il}fenil)-1,1,l-triflorometansülfonamid (135 mg) beyaz bir katEblde edilmektedir. 1H NMR (, 7.55 (cl, J = 2.1 Hz, 2H), : 479.1. Örnek 18. Bilesik No. 69 Preparasyonu AdÜ-J: N-[3-k/0r0-4-(4,4,5,5-tetrameti/-J,3,Z-d/'oksaborolan-Z-/Ufen//j metansÜ/fonam/d sentezi DCM içinde (18 mL) süspanse edilmektedir ve daha sonra TEA (808 mg, 4 esdegeri) ilave edilmektedir ve oda slîlakllgllda 5 dakika karlStlEllBiaktadlE KarElEJi buz banyosu içinde muhafaza edilmektedir ve metil klorür (458 mg, 2 esdegeri) damla seklinde ilave edilmektedir ve aynEllehklltha 2 saat boyunca karlgtlîllB1aktadlEl Reaksiyon 1H-NMR ile izlenmektedir.
Reaksiyon islemi tamamlandüZtan sonra, çözücü buharlastlîllüiaktadlîlve böylece arzu edilen bir katlîblarak elde edilmektedir ki bu ilave saflastlîilna islemine gerek kalmadan bir sonraki adnda kullanilBiaktadlE AdÜ-Z: 4-(4-br0m0-2-üye/717)-2-tert-bÜt//-p/rid/n sentezi esdegeri/ içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadiîive 8 dakika boyunca nitrojen gazEkuIIanilârak havalandEIJEl Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.05 mmol) ve Xantfos (35.8 mg, 0.1 esdegeri) Ilave edilmesinden sonra, karElEJi tekrar 3 dakika boyunca arIdIEllIEve 100 °C'ye gece boyunca -iaktadE Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karElEiiEbda siîiakligi. sogutulmasEisaglanmaktadE su (10 mL) Ilave edilmektedir ve karisim EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllZbnmaktadiE(, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadIEve azaltiißîiglbasiüi; aItIda konsantre edilmektedir ve böylece ham 4-(4-bromo-2-tiyeniI)-2-tert- bütil-piridin elde edilmektedir, ki bu bir sonraki sentez adiüida ilave herhangi bir saflastiEina islemine gerek kalmadan kullanilIhaktadlE AdÜ-_î' N-[4-[5-(Z-tert-büti/-4-pirid/l)-3-t/yeni/J-î-k/orofen/UmetansÜ/fonami'd sentezi sodyum karbonat ( 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadiîive 7 dakika boyunca nitrojen gaziîkuilanilârak havalandiEIIIEi Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.1 mmol) ilave edildikten sonra karigm tekrar 3 dakika boyunca ariEUiEllIEl ve maktadlîi 100 °C'ye gece boyunca @filinaktadü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir.
Reaksiyon karlgiiiiüida slüakligi. getirilir, su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlgiîni EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yiKbnmaktadiEi(, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadliîive azaltiifhlgibasiük; aItiEUa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllÜiaktadlEi ve böylece N-{4-[5-(2-teit-bütilpiridin-4-il)tiyofen-3-iI]-3- klorofenil}metansülfonamid (64 mg) format tuzu olarak açik] sarEi katEi olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, Örnek 19. Bilesik No. 70 Preparasyonu doldurulmaktadlîlve reaksiyon karlSiEJiEBO °C'de 1 saat boyunca EIHIBiaktadlü Elde edilen nihai reaksiyon karigüiüzaltllüilglbaslüi; altIa konsantre edilmektedir ve ters evre HPLC ile saflastlEliiEiaktadiEl ve böylece N-(3-klor0-4-{2-[2-(siklohekzilmetil)piridin-4-il]-1,3-tiyazoI-4- Örnek 20. Bilesik No. 71 Preparasyonu 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlüsise içine doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle havalandlElUEl Pd(PPh3)4 (27.4 mg, Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglînülîl oda slîbkllgll sogutulmasü saglanmaktadB su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglü EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîlve azaltllîhEbas& altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllIhaktadlElve böylece N-{3-klor0-4- olarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 8.69-8.60 (d, J = 6.2 Hz, Örnek 21. Bilesik No. 72 Preparasyonu 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlüsise içine doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazElIe havalandElUEl Pd(PPh3)4 (27.4 mg, -iaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglîniEl oda lelakI[gllEla sogutulmaktadlîl su (10 mL) ilave edilmektedir ve karEIEJl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltIIBJlSlbalelç altlEtla konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastIEIIBJaktadlEve böylece N-{3-kloro-4-[2-(1H-Ind0l- 6-il)-1,3-tiyazoI-4-il]fenil}-1,1,1-triflorometansülfonamid (43 mg) sarEIbir katlîlolarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.04 (cl, J = Örnek 22. Bilesik No. 73 Preparasyonu karbonat (65 mg, 0.476 mmol), dimetil formamid (5mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanllîlsise Içine doldurulmaktadlEl ve 5 dakika boyunca nitrojen gazElile havalandlElIJEl -iaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlSlEJlEl oda sElakllgl- sogutulmaktadlîl su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglîn) EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltllîhlglbaslßk,` altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîllîhaktadlîlve böylece N-(4-{2-[3-(benziloksi)-4- bir katlîcblarak elde edilmektedir. 1H NMR (, Örnek 23. Bilesik No. 74 Preparasyonu mmol) ve bi-fenil-Z-ilboronik asit (70 mg, 0.357 mmol), potasyum karbonat (65 mg, 0.476mm0l), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlElsise içine doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen gazüle havalandlElIJEI Pd(PPh3)4 (27.4 mg, LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglînlüada slîlakHgJI sogutulmaktadlB su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile ylKlanmaktadlEl(30 mL), sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltllfhlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastülînaktadü ve böylece N-{3-klor0-4-[2-(2-fenil-fenil)-1,3-tiyazol-4-il]fenil}- 1,1,1-triflorometansülf0namid (18 mg) sarEbir katEblarak elde edilmektedir. iH NMR (, Örnek 24. Bilesik No. 75 Preparasyonu mg,0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlßise Içine doldurulmaktadlüve 5 dakika boyunca nitrojen gazElIe havalandiüllü Pd(PPh3)4 (27.4 mg, Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglmlîcbda siîbkl [g] sogutulmaktadü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlQEi EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yilZlanmaktadiEßO mL), sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadiîlve azaltüBilglbalek; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîlliiaktad lElve böylece N-{3-kIoro-4-[2-(isokuinolin-4-il)-1,3-tiyazol- 4-iI]fenil}-1,1,1-triflorometansülfonamid (18 mg) sarEbir katEblarak elde edilmektedir. 1H Örnek 25. Bilesik No. 76 Preparasyonu ( 2 boyunlu yuvarlak tabanllîslise içine doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen °C'ye 18 saat boyunca -iaktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglEtiEl oda slîbkl[g]. sogutulmaktadlEl su (10 mL) ilave edilmektedir ve karElEai EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktad IEIve azaltilBilSlbalek; altlEda konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastülîl'iaktadlîlve böylece N-(3-kloro- 2H), : 518.06. Örnek 26. Bilesik No. 77 Preparasyonu mmol), potasyum karbonat (65 mg, 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlElsise içine doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle saat boyunca ElfllBiaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlSlEJlEloda lelakllgEh sogutulmaktadlü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karSlEJl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktad Eve azaltllîhglbaslût; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîllüîaktadlîlve böylece N-{3-kloro- sarEbir katüblarak elde edilmektedir. 1H NMR (, (5, 3H). LCMS (M+1): 437.9. Örnek 27. Bilesik No. 78 Preparasyonu su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlElsise içine doldurulmaktadlE ve 5 dakika boyunca karlglüh 100 °C'ye 18 saat boyunca -iaktadlEI Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir.
Reaksiyon karlglmîcbda süakHgJI sogutulmaktadlEl su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglîn& EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile ylElanmaktadlE (30 mL), sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl ve azaltllmlgl balet,` altlEtIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlElllüîaktadlEIve böylece N-{3-[4-(2-kloro-4-triflorometansülfonamidofenil)-1,3-tiyazol-2- 1H), : 588. Örnek 28. Bilesik No. 79 Preparasyonu mg, 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanll3ise içine doldurulmaktadlüve 5 dakika boyunca nitrojen gazElIe havalandlüllü Pd(PPh3)4 (27.4 mg, Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlSlEhEl oda slaakligllüla sogutulmaslîl saglanmaktadIEJ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlgm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîlve azaltilîhlgbaslüt; altIda konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastmlüîaktadlîlve böylece N-{3-klor0-4- katEblde edilmektedir. 1H NMR (, Örnek 29. Bilesik No. 80 Preparasyonu 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlüsise içine doldurulmaktadlEIve 5 dakika boyunca nitrojen gainle havalandlülli] Pd(PPh3)4 (27.4 mg, Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglmü oda slîbkllgllüb sogutulmasEl saglanmaktadB su (10 mL) ilave edilmektedir ve karEIEii EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîlve azaltllBJISIbaslülç altlEbIa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastElîhaktadlElve böylece N-{3-kl0r0-4- elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.98 (5, Örnek 30. Bilesik No. 81 Preparasyonu Adm-J: 4-/70r0-2-(tr/770r0met/Ubenzam/d sentezi Konsantre sülfürik asit ( içinde yer alan 4-fl0r0-2- TLC ile izlenmektedir. Reaksiyon su ile seyreltilir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Organik katmanEhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadß ve azaltllîhlgl baslik; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece 80 mg 4-floro-2-(triflorometil)benzamid kIEEJ beyaz katlîblarak elde edilmektedir.
AdÜ-Z: 4-/70r0-2-(tr/Üoromet/Ubenzenkarbot/yoam/d sentezi Reaksiyonun gelisimi TLC ile izlenmektedir. Reaksiyon su ile seyreltilir (30 mL) ve karlglfnl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Organik katmanEhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîlve azaltllîhlglbaslßç aItIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ve bu sütun kromatografi vasßslîla saflastlElllBiaktadE(silika-jel, 230-400 ag) ve bu islemde %10 EtOAc /hekzan ayrlgtlEIEüullanllßîaktadlElve böylece 100 mg 4-fl0r0-2- (triflorometil)benzenkarbotiyoamid sarlJapISkan bir bilesik olarak elde edilmektedir. metansÜ/fonami'd sentezi mmol) çözeltisi 70 °C'de 40 dakika boyunca Elflßîaktadlîlv TLC ile izlenmektedir. Reaksiyon sulu doymus NaHCO3 çözeltisi (25 mL) ile seyreltilir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanIZIhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlüve azaltllîhlglbaslik; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîlliiaktad lEIve böylece N-[3-kloro-4-[2-[4-fl0ro-2- (triflorometiI)fenil]tiyazoI-4-Il]fenil]-1,1,1-trifloro-metansülfonamid (22 mg) klEIlZl beyaz katEl olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.81 (dd, J Örnek 31. Bilesik No. 82 Preparasyonu (65 mg, 0.476 mmol), dimetil formamid (5 mL), su ( 2 boyunlu yuvarlak tabanlEjsise içine doldurulmaktadlEive 5 dakika boyunca nitrojen gazüle havalandIEIUEl Pd(PPh3)4 (27.4 Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglEliD oda lelakHgl- sogutulmasE] saglanmaktadü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltüünglbaslük; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastElIhaktadElve böylece N-{3-kloro-4- mg) beyaz bir katülde edilmektedir. 1H NMR (: 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), . Örnek 32. Bilesik No. 83 Preparasyonu mg, 0.595 mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanllârak doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle havalandlEIIJE Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra, karigm tekrar 2 dakika boyunca saflastiElIhaktadBve 100 °C'ye 18 saat boyunca Elîllüîaktadlîi Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglüüll oda sIElakI[g]- sogutulmasElsaglanmaktadlÜ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlîslEh EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yilZianmaktadiE(, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl ve azaltilîhlgl balet,` altlEtJa konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîllB1aktadlEl ve böylece N-(3-kl0r0-4-{2-[3-(hidroksimetil)fenil]-1,3- tiyazol-4-il}fenil)-1,1,1-trifl0r0metansülfonamid (9 mg) beyaz bir katEelde edilmektedir. 1H 2H). LCMS (M+1): 448.9. Örnek 33. Bilesik No. 84 Preparasyonu 0.595 mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlEIve 5 dakika boyunca nitrojen gazEIle havalandlEIIJE Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra karlgm tekrar 2 dakika boyunca saflastlElBiaktadEve -iaktadlü 100 °C'ye 18 saat boyunca -iaktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir.
Reaksiyon karlglînîüada lelakHgJ. sogutulmaktadü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglüîi EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yiElanmaktadIEl (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl ve azaltlIEhIS baleb altlEha konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlElllßîaktadlEI ve böylece N-(3-kloro-4- {2-[2-(hidroksimetil)fenil]-1,3-tiyazol-4-il}fenil)- Örnek 34. Bilesik No. 85 Preparasyonu mg, 0.595 mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanllârak doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazlZlle havalandlîlUEI Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra karEIîm tekrar 2 dakika boyunca saflastlElIBiaktadlElve 100 °C'ye 18 saat boyunca lâlfJIBiaktadlEI Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglütübda lethEgllEb sogutulmaktadlî) su (10 mL) ilave edilmektedir ve karisir-111 EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yKBnmaktadE(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl ve azaltllîhlgl baslik; aItIda konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlElllüîaktadIEI ve böylece N-(3-kloro-4-{2-[2-(piperidin-1-II)piridIn-4-Il]-1,3-tiyazol-4- il}fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid (56 mg) sarEIbir katüalarak elde edilmektedir. 1H NMR Hz, 4H). LCMS (M+1): 504.0. Örnek 35. Bilesik No. 86 Preparasyonu 0.595 mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanllârak doldurulmaktadlEIve 5 dakika boyunca nitrojen gazElIe havalandlEIIJEl Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra, karlgEh tekrar 2 dakika boyunca saflastlElBiaktadEve 100 °C'ye 18 saat boyunca -iaktadlEl Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglüiübda sßkligll sogutulmaktadlîJ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglînî EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllZhnmaktadlEl(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl ve azaltllBqlS] baslik,` altlEUa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile triflorometansülfonamid (13 mg) beyaz bir katüelde edilmektedir. 1H NMR (400 MHz, Örnek 36. Bilesik No. 87 Preparasyonu içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle boyunca saflastlEHBwaktadE ve _îaktadIEl 100 °C'ye 18 saat boyunca Waktadß Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlSlEiiüJda slîlakligllüla sogutulmaktadlEJ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglEîi EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile y[lZlanmaktadlEl(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltllîhgbaslîib altia konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîllîlnaktadlîlve böylece N-[3-kl0ro-4-(2-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il}- 1,3-tiyazoI-4-iI)feniI]-1,1,1-triflor0metansülfonamid (37 mg) beyaz bir katlZHde edilmektedir. 1H NMR (, 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), , Örnek 37. Bilesik No. 37 Preparasyonu ve reaksiyon karEIEJiEBO °C'de 1 saat boyunca Elfllüiaktadß Reaksiyon karmlîkonsantre edilmektedir ve ters evre HPLC vasßslsîla saflastlElIEJaktadlE (Verim: 17 mg TFA tuzu). 1H B//esik No. 37 ?Ji/7 tam sentezi Izovalerik asit CN Amonyum CN 1 N/ 100 OC 3 saat N tertlbulanol / piridin, 100 C N/ 70 0C 3 saat 3 saat 1 Adi-1 Adi-2 Adi-3 4 2, dietilmalonat Fe HC' Reflaks 3 NO Toluen, RT Admö N02 Cl saat Adi'4 8 Reflaks triflik anihîdrit r 8 9 18 saat ,F 10 3saat F+F i: i: i CI .HBr ”SXF OISEO / \ N 0 F Etanol80 °C N , i: Bilesik No. 37 HBr tuzu N "ISI Kons. HCI (1.2es) Sat. NaHCOT / \ N `FF Aseton Adi-10 ` 3 Cl Adi-11 s Bilesik No. 37 - serbest baz Bilesik No. 37 HCl tuzu Ad& I.' Z-/SObÜt/Za/'r/'d/'n-4-karbon/'tr/'I (2) sentezi süspansiyonuna, konsantre sülfürik asit ( damla seklinde ilave edilmektedir ve bu esnada sIEakIIEZO-ZS °C'de muhafaza edilmektedir. Berrak çözeltinin asit ( reaksiyon karglüni- ilave edilmektedir. Beyaz puslu bir esdegeri) daha sonra ilave edilmektedir. Siyah berrak bir çözelti olusur. Reaksiyon karlSlEiEl daha sonra reflaksta 100 °C'de 3 saat _iaktadlü Reaksiyon TLC ile izlenmektedir. Islem tamamlandlthan sonra, reaksiyon karlgüaiüaazlastlüüîl (pH = 7-8) ve bu islemde doymus çözeltisi sodyum bikarbonat kullanilihaktadlîlve EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (.
Ekstraktlar birlestirilmektedir ve tuzlu su ( ile yilZlanmaktadlElve anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadE Çözelti azaltllîhlgl baleç aItIa konsantre edilmektedir ve ham ürün sütun kromatografi vasllîislýla saflastlîllîhaktadlîlßilika jel: #100-200) ve bu islemde %0-6 EtOAc (hekzan ayrlgtlElEülçinde) kullanllüiaktadlîlve böylece 2-isobütilpiridin-4- Adim 2.' Z-isobÜt/la/r/d/'n-4-karb0ksam1b' (3) sentezi esdegeri) te/I-bütanol ( içinde çözündürülmektedir. Reaksiyon karlglmEVO °C'de 90 dakika karlstßlîhaktadlü Reaksiyon TLC ile izlenmektedir. Islem tamamlandllîtan sonra, tert- bütanol azaltllîhlgl baslüç altlEkzla çllZlariUEl tortu su içinde çözündürülmektedir ve EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Ekstraktlar birlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltüBiEbalek; altIa konsantre edilmektedir. Ham ürün n- hekzan ( ilave edilmektedir ve daha sonra azaltilîhlîl baleç aItIa konsantre edilmektedir ve böylece 2-isobütilpiridin-4-karboksamid .81 (5, 1H), .
Adm 3.' Z-isobütilp/'r/d/n-4-karb0t/y0am/'d (4) sentezi 100 °C'de 3 saat -1aktadB Reaksiyonun gelisimi TLC ile izlenmektedir. Islem tamamlandithan sonra, piridin azaltllIhEbasIEk; aItIa buharlastlîllüiaktadlü tortu su (. EtOAc ekstraktlarEbirlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltllBilgl baslik; altIia konsantre edilmektedir. Elde edilen ham ürün n-hekzan ( ile ögütülür ve böylece 2-isobütilpiridin-4-karbotiyoamid (4) (8 g (%544 verim)) sarEbir katEl olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 2.13 (m, 1H), .
Ad& 4.' 2-k/0r0-4-n/Ir0ben20/l klorür ( 6) sentezi Buz banyosu içinde yer alan iki boyunlu siseye (1L) 2-kl0r0-4-nitrobenzoik asit (5) (50 9, damla seklinde 0 °C'de ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglmübda sEhkllglEla getirilir ve daha sonra reflaksa IEIEIBiaktadE Isllîlna islemi gece boyunca sürdürülür. Tiyonil klorür buharlastlEllBiaktadlElve buz (yaklasllZl 150 g) reaksiyon karlglîni- ilave edilmektedir. Sulu reaksiyon karlglinlü DCM ile ekstrakte edilmektedir (. DCM ekstraktlarlZl birlestirilmektedir anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadü ve vakum altlübla açIsarBlîIJJlarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 8.37 (d, J= Toluen içinde yer alan ( süspansiyonu trietilamin ( ve dietilmalonat (41.09 9, 0.257 mol, 1.2 esdegeri) ile uygulamaya allEmaktadlEllar. Reaksiyon karlglEIiüida lelakIlgllEUa (47 9, 0.214 mol, 1 esdegeri) damla seklinde ilave edilmektedir (ilave etme islemi slüsIa 50 °C'ye kadar ekzotermik reaksiyon gözlemlenir). Toluen (50 mL) burada 2-kl0r0-4-nitrobenzoil klorürün tamamen reaksiyon karlglüilüb ilave edilmesinde kullanlJB1aktadlEl Reaksiyon karmEbda lelakIigiia 18 saat boyunca karlgtlEllBiaktadlB Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir.
Baslangiç] materyalinin tamamen tükenmesinden sonra, konsantre hidroklorik asit (%35 çözelti) ( ilave edilmektedir ve üst toluen katmanüyrlgtlüliiaktadlü Toluen azaltllîhlgl baslik; aItIa 50 °C'nin aItIa buharlastlBlBwaktadlE Tortuya DMSO ( ilave edilmektedir ve karlglîni 160 °C'de 12 saat boyunca -iaktadE Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Reaksiyon karisim Eloda slîakllgil getirilir ve su (40 mL) ilave edilmektedir. Reaksiyon karlgülîlEtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. EtOAc ekstraktlarEbirIestirilmektedir ve tuzlu su çözeltisi ( ile ylElanmaktadlElve anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl EtOAc katmanEllonsantre edilmektedir ve böylece 1- (2-kIor0-4-nitrofenil) etanon (7) (43 g (%84 verim)) sarEtlîErblarak elde edilmektedir ki bu sogutulduktan sonra katUâsmlStlEl 1H NMR (: 8.29 (d, J: 2.2 Ad& 6.' J-(4-am/h0-2-k/0r0fen/7) etanon (8) sentezi doldurulmaktadlEI Reaksiyon karlglEJiÜO °C'ye Elflliiaktadlîlve konsantre HCl (131 mL, 1.29 mol, 3 esdegeri) damla seklinde sürekli karlStlEllârak ilave edilmektedir. Ilave etme isleminden sonra, demir tozu (98.2 9, 1.75 mol, 4 esdegeri) dört k-i halinde 5 dakikalllZJ aralllZlarIa ilave edilmektedir. Reaksiyon karlglEJiÜO °C'de 7 saat boyunca -iaktadlîlve reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Reaksiyon islem tamamlandlKtan sonra, karglînl oda lelakllgilEia getirilir ve daha sonra selit yatagEiIe filtre edilmektedir. Filtrat azaltüüigl baslîilç altlEtla konsantre edilmektedir ve selit yataglItOAc ile yUZianmaktadlee böylece tekrar ham ürün elde edilmektedir. Her iki k-i birlestirilmektedir ve su ( ilave edilmektedir. EtOAc katmanElayrlStlEIlIhaktadlEl ve sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (.
Birlestirilen organik katmanlZIhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadE ve konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün (57 g) elde edilmektedir. Bu ham ürün pentan içinde çökelir ve böylece 1-(4-amino-3-metoksifenil) etanon (8) (509 (%67 verim)) pembe katü olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, sogutulmaktadlEl Piridin ( damla seklinde sürekli karlgtlülârak 30 dakika içinde ilave edilmektedir. Reaksiyon karlgEiEbynElleiaklEta 1 saat boyunca karlStiEllBiaktadE DCM içinde ( (30 9, 0.177 mol, 1 esdegeri) çözeltisi damla seklinde ilave edilmektedir ve sürekli karlgtlîllârak lelakIllZlO °C'de 45 süre zarflîikja muhafaza edilmektedir. Reaksiyon karlgüüjaha sonra oda slîlakl[g`l. getirilir ve oda slîlakllgilEkJa 1 karlgtlîllBiaktadlEl Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Islem tamamland[glIa, buzlu su ( ilave edilmektedir ve DCM katmanEI ayrlgtlElIBiaktadlEl Sulu katman DCM ( ile tekrar ekstrakte edilmektedir. DCM ekstraktlarübirlestirilmektedir ve buzlu su ( ile ylKlanmaktadlEl DCM katmanEl anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEIve azaltilBilgbaleç altIa 40 °C'nin altüda konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir. Dietil eter ( ve pentan ( karlglEJla ilave edilmektedir ki bu karlgEJl 30 dakika boyunca karlgtlEllîhaktadlÜ Karlgîni filtre edilmektedir ve filtrat konsantre edilmektedir ve pentan içinde verim)) açlla pembe katl])larak elde edilmektedir. 1H NMR (: Kloroform (-1,1,1-trifl0rometansülfonamid 0.004 mol, 0.8 esdegeri) kloroform ( içinde damla seklinde 40 dakikada ilave edilmektedir, reaksiyon lelakHgEÜ-IO °C'de muhafaza edilmektedir. Karlglm oda lelakHglß getirilir ve daha sonra oda sEiakHgilfiha 18 saat boyunca karlgtlEllBiaktadlB Reaksiyon TLC ve NMR ile izlenmektedir. Baslanglglmateryalinin ve arzu edilen bilesigin ve de bir miktar N-(3 - kloro-4-(2,2-dibromoasetil)fenil)-1,1,1 -triflorometansülfonamid (dibromo safslîllgim görülmektedir. Doymus çözeltisi sodyum tiyosülfat ( ilave edilmektedir ve kloroform katmanüyrlgtlîllüiaktadß Sulu katman kloroform ( ile ekstrakte edilmektedir. Ana kloroform katmanElve kloroform ekstraktlarE]birlestirilmektedir, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltllBiEbalelç altlfilda konsantre edilmektedir. Berrak smortu olarak elde edilmektedir. Buna ilave edilmektedir dietileter (50 mL) ve pentan ( ve karlglm 10 dakika karlîstiEllBiaktadlEl Reaksiyon karlSlEiiElültre edilmektedir ve filtrat konsantre edilmektedir. Elde edilen ham ürün pentan ile ögütülür (~50 mL) ve böylece beyaz bir katü elde edilmektedir. Bu beyaz katEfiItre edilmektedir ve vakum altlEUa kurutulmaktadE ve edilmektedir ki bu yaklaslKl %35 baslangEl materyali yani N-(4-asetiI-3-klorofeniI)-1,1,1- triflorometansülfonamid (9) elde edilmektedir (NMR). Ürünlerin karlgiîhlîbir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlülna yapmadan kullanilBiaktadE 1H NMR (: ö (11) sentezi mL) içine doldurulmaktadlîlve reaksiyon karlSlîrliEBO °C'de 30 dakika boyunca ElEIBiaktadlEl Reaksiyon karSIEJiElbuz banyosunda sogutulmaktadlE ve 0 °C'de 30 dakika boyunca karlgtlEllE'iaktadlEl Elde edilen katEfiltrasyon vasltjislýla izole edilmektedir ve soguk etanol ( ile yllzanmaktadü Elde edilen katü/akum altlElcla kurutulmaktadlîlve böylece N-(3- = 6.6 Hz, 6H). UPLC: Yöntemde, Sütun Tipi : ACKUITY BEH SIYELD C18, Sütun bekleme süresince bilesik ayrlgtlEllIhaktadB trißorometansû/fonamid -serbest baz ( 12) sentezi N-(3-Kloro-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazol-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid hidrobromür salt (11) (88.5. 9) bir siseye doldurulmaktadlîl ve doymus çözeltisi sodyum bikarbonat (.
EtOAc ( ilave edilmektedir ve reaksiyon karlglm Ebda slîakligllütla berrak oluncaya kadar karlgtlElllB'iaktadlB Organik katman ayrlStlElBiaktadlElve su (50 mL) ile ylKbnmaktadE EtOAc katman ünihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve konsantre edilmektedir ve Hidrok/orür (13) sentezi slîlakligiüda 5-10 dakika berrak bir çözelti elde edilinceye kadar karlgtßllßiaktadlü Aseton (85 mL) Içinde yer alan konsantre hidroklorik asit [~%35 v/v] ( çözeltisi damla seklinde sürekli karlStlElârak ilave edilmektedir. Ilave edildikten sonra, reaksiyon karlglEiEpH 1-2 elde edilmektedir. Reaksiyon karlSlEiiEBO dakika boyunca oda slîlakliglia karlgtlEIIBiaktadlEl Elde edilen katElJakum aItIa filtre edilmektedir ve aseton ( ile ylKianmaktadlEl(y[Elama islemi vakum olmadan ve katElle aseton absorbe edilmektedir edilmesi gerçeklesir ve çözücü vakum filtreleme yoluyla çilZlarHJD. YiElama islemi filtrate renksiz oluncaya kadar sürdürülür. Elde edilen açilg sarüatllzaltllîhlglbaslûç aItIa 50 °C'de 2 saat boyunca kurutulmaktadlîl ve böylece N-(3-kloro-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il) elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.58 - - . Yöntem, sütun tipi: HYPERSILGOLD,C18, Sütun Kimligi: 4.6*50 mm, 5 dakika; Mobil Evre A: 005% formik asit/HZO içinde; Mobil Evre B: süresi 2.5 dakika, %10 B 0.1 dakika. Aklg 0.7 mL/dakika. Arzu edilen bilesik bekleme süresi 1.7m; Aklgl HIZEI 0.35 mL/dakika. Mobil Evre A: %005 TFA Mobil Evre B: Asetonitril, dakikada. Arzu edilen bilesik bekleme süresi 2.793 dakika. Erime noktasElZZO °C - 227 °C (Hidroklorür salt). Örnek 38. Bilesik No. 88 Preparasyonu 0.595 mmol), dimetil formamid (4mL), su( içine 25 mL cam sise kullanllârak doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen gainIe havalandBIJB Pd-asetat (8 mg, 0.035 mmol) ve xantfos (27.5 mg, .0476 mmol) ilave edildikten sonra, karlgâl tekrar 2 dakika boyunca saflastmlßîaktadlîlve 100 °C'ye 18 saat boyunca _îaktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglînilîl oda slîbkllgl. sogutulmaktadB su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllZhnmaktadIEl(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlüve azaltllßîlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastElBiaktadEl ve böylece N-(3-kloro-4-{2-[3-(piperidin-1-il)fenil]-1,3-tiyazol-4- il}feniI)-1,1,1-triflor0metansülfonamid (25 mg) sarElbir katlîcblarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.47 Örnek 39. Bilesik No. 89 Preparasyonu formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlîlve 5 dakika sonra karlglm tekrar 2 dakika boyunca saflastlEllIhaktadlEl ve 100 °C'ye 18 saat boyunca -1aktadlB Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlgEiEl oda lelakllgll sogutulmaktadlîl su (10 mL) ilave edilmektedir ve karglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltlßîßbaslüt; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllB1aktadlElve böylece N-[3-kloro-4-(2- mg) beyaz renkli katlîrblarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 12.10 Örnek 40. Bilesik No. 90 Preparasyonu mg, 0.595 mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlElve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle havalandlEIJEl Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra karlgm tekrar 2 dakika boyunca saflastlEIBiaktadlElve 100 °C'ye 18 saat boyunca -iaktadm Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglmîbda slîbkligl. sogutulmaktadü su (10 mL) ilave edilmektedir ve karßm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile ylKbnmaktadlEl(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEI ve azaltlEnE baslik; altIa konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllBiaktadE ve böylece N-{4-[2-(1-benzotiyofen-3-il)-1,3-tiyazoI-4-iI]-3-klor0feniI}- 1,1,l-triflorometansülfonamid (59 mg) beyaz bir katElalde edilmektedir. 1H NMR (400 MHz, MetanoI-d4) ö (ppm): , 7.99 Örnek 41. Bilesik No. 91 Preparasyonu boyunca saflastlEllmaktadEl ve -iaktadlü 100 °C'ye 18 saat boyunca -iaktadB Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karmüada slîlakligll sogutulmaktadß su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglEi EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllZlanmaktadlEI(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadBve azaltllîhlglbaslüg alt-a konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlîllüiaktadlîl ve böylece N-(3-kl0r0-4-{2-[4-flor0-2-(pirrolidin-l- ilmetil)fenil]-1,3-tiyazoI-4-il}feniI)-1,1,1-triflorometansüIfonamid (80 mg) açllZl klElnlZElkatEl olarak elde edilmektedir. 1H NMR (: 8.11 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, Örnek 42. Bilesik No. 92 Preparasyonu dakika boyunca saflastlEllBJaktadB ve 100 °C'ye 18 saat boyunca _Jaktadlü Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlgüillda leiakligJI sogutulmaktadlB su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglm EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yilZlanmaktadIE(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltllIhlSl baslik,` altlEda konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlBllIhaktadlEl ve böylece N-(3-kloro-4-{2-[2-(sikl0pentilamino)piridin-4-iI]-1,3- tiyazol-4-il}fe-nil)-1,1,1-trifl0rometansülfonamid (96 mg) sarEi bir katü olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.94 (dd, J = 14.6, 7.6 2H), : 503.8. Örnek 43. Bilesik No. 93 Preparasyonu sodyum karbonat (63 mg, 0.595), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlîlve 5 dakika boyunca nitrojen gazIZIle havalandlElIJE Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra karlglm tekrar 2 dakika boyunca saflastlEllBJaktadE ve 100 0Üye 18 saat boyunca EIIJIBiaktadB Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglüiilîl oda slîhkligllüla sogutulmaktadlEJ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karigiüii EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile y[lZlanmaktadlEl(, sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlElve azaltllîhlgl baslik; altßtla konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün elde edilmektedir ki bu ters evre 1H), : 458.3. Örnek 44. Bilesik No. 94 Preparasyonu mmol), dimetil formamid (4 mL), su ( içine 25 mL cam sise kullanilârak doldurulmaktadlüve 5 dakika boyunca nitrojen gazElle havalandlEIJEl Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.0238 mmol) ilave edildikten sonra karlgm 2 dakika boyunca tekrar ar-lîlülîlve 100 °C'ye 18 saat boyunca EliîllüiaktadE Reaksiyon LCMS ile izlenmektedir. Reaksiyon karlglmlîbda sIEiakligil sogutulmasElsaglanmaktadlÜ su (10 mL) ilave edilmektedir ve karlglfni EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katman su ile yllZlanmaktadlE(, anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlüve azaltllüilglbaslülç aItIia konsantre edilmektedir ve böylece ham bir ürün elde edilmektedir ki bu ters evre HPLC ile saflastlEllüiaktadE ve böylece N-[3-kloro-4-[2-(4-kuinoliI)tiyazoI-4-iI]fenil]-1,1,1-trif|0ro- metansülfonamid (37 mg) beyaz bir katlllde edilmektedir. 1H NMR ( ö kosullar kullanllârak hazlEllanabilmektedir. Örnek Bi. SREBPZ Hücre Bölünmesi Üzerinde Bilesiklerin Etkisi ve HEPG2 Hücrelerinde Hücre CanIEIJIgEI HEPG2 hücrelerinde ortalama SREBPZ hücre bölünmesi, Tablo 1'de aç[lZIanan bilesiklerin varllglEUa ölçülmüstür. HepG2 hücreleri, %10 FBS ile takviye edilmis DMEM içinde 6 kuyucuklu plakada kuyucuk bas. 500,000 hücrede tohumlanmlStIEI Kültürde 2 günden sonra, hücreler, FBS olmadan DMEM'de 1 gün boyunca bilesikler (20 uM) ile islem görmüstür. Western-blotlar aktine göre normalize edilmistir.
Yasayabilirlik ölçümleri için, HepGZ hücreleri, %10 PES ile takviye edilmis DMEM içinde 96 kuyucuklu plakada kuyucuk bas. 5,000 hücrede tohumlanmlSIE Kültürde 1 günden sonra, hücreler, FBS olmadan DMEM'de 3 gün boyunca bilesikler (20 ;M & 5 uM) ile islem görmüstür. Yasayabilirlik MTS ile ölçülmüstür. Bilesiklerle islem (20uM & SuM), FBS'siz ortamda gerçeklestirilmistir ve yasayabilirlik MTS ile ölçülmüstür.
Sonuçlar, Tablo 3'te, 20 ”M inhibisyon yüzdesi olarak ve Tablo 4'te, 5 “M inhibisyon yüzdesi olarak gösterilmistir.
Tablo 3 (20 pM) Bilesik No. Ortalama SREBP2 dilinimi (% Inhibisyon, prtalama Yasayabilirlik (% n=3) Inhibisyon, n=3) 1 73.7 92.07 2 73 80.5 4 96.07 94.38 81.7 99.2 57 46.9 56.4 58 29.4 67.9 59 60.6 99.8 60 99.0 100.0 61 2.0 43.0 62 0.0 0.0 63 39.0 47.0 64 97.0 100.0 66 0.0 11.0 67 3.0 20.0 Tablo 4 (5 pM) Bilesik No. Ortalama SREBP2 dilinimi (% Inhibisyon, prtalama Yasayabilirlik (% n=3) Inhibisyon, n=3) 37 75 94 70 73 100 71 77 97 72 61 94 73 64 99 74 76 97 75 55 88 77 56 41 78 38 87 79 65 74 80 90 86 81 44 88 82 77 82 Bilesik #37, Sekil 1'de gösterildigi gibi, 4.6 uM SREBPZ bölünmesi ve 2.15 pM Yasayabilirlik için bir ICso elde etmek üzere çesitli konsantrasyonlarda ayrlîia test edilmistir. Örnek BZ. Bir insan LnCap ksenogrefti üzerinde bilesiklerin etkisi.
LnCap hücreleri, erkek çlölak farelere asllânmlgtlü Hayvanlar, tümör boyutu 100mm3'e ulastlglia 3 tedavi grubuna (grup baslEb n=10) dagllîllîhlStIE Bir grup günde iki kez vehikül çözeltisi ile oral gavajla islem gömüstür, ve baska bir grup 40 mg/kg/po/bid bilesigi #37'de islem görmüstür. Tümör hacmi, deney süresince (4 hafta) haftada iki kez çap ölçer ölçümleriyle ölçülmüstür. Sonuçlar Sekil 2'de gösterilmektedir. Örnek B3. Çesitli hücre dizilerindeki bilesiklerin etkisi.
Sitotoksisite ve ICsÜ belirlenmesi Hücre plaglîl Hücreler, %10 normal FBS'II ortamda kültürlenmistir. Logaritmik büyüme periyodu sÜsIa hücreler süslýla toplanmlSIlEl ve Countstar kullanllârak saylßilgtlîl Hücreler iki gruba ayrllBilStlEi bir takIi ortam + %5 normal FBS içinde kültürlenmistir ve diger takIi ortam + %5 LDFBS (lipidi azaltllBilSI FBS) içinde kültürlenmistir. Hücre konsantrasyonlarEB günlük CTG deneyi için ilgili kültür ortamEile 2.22x104 hücre/mL'ye ayarlanmlgtiE (Hücre yogunlugu, gerçek çallgmadan önce optimize edilmistir; testte kullanliân hücre yogunlugu, farklEhücre dizileri için degisebilmektedir). Her bir serum kosulu için, 3- günlük CT G deneyi için 2x103 hücre/kuyucuk son hücre yogunlugu ile iki 96-kuyucuklu plakaya (plaka A ve B) 90pl hücre süspansiyonu ilave edilmistir (Hücre yogunlugu, asil] çalismadan önce optimize edilmistir; testte kullanilan hücre yogunlugu farkllZliiücre dizileri için degisiklik gösterebilmektedir). TO okumasüçin plaka A grubunun her kuyucuguna 10 yi kültür ortamEleklenmistir. Tüm kaplar %5 C02 ile 37°C'de nemli inkübatörde bir gece inkübe edilmistir (A ve B gruplarm 0. gün: TO okuma: Plaka A grubu için, CellTiter-Glo® Reaaktifi her kuyucukta bulunan hücre kültürü ortamII esit hacmine eklenmistir (örnegin, 96-kuyucuklu bir plaka için 100 pl'lik ortam içeren 100 ul'ye reaktif ilave edin). Içerikler, hücre Iizizini kolaylastlElnak için bir yörüngel çalkalaylEIîIla 2 dakika karlgtmilgtß Plakanül, lüminesan sinyali stabilize etmek için dakika boyunca oda slîlakllglHda inkübe edilmesi saglandü Not: Standart plakalardaki düzensiz Iüminesen sinyal, çoklu duvar plakalarIa lelakllKlgradyanlarÇlkenar etkileri veya hücrelerin düzgün olmayan tohumlanmasIan kaynaklanabilmektedir. Her bir plakanI tabanEla bir Backseal siyah etiket yapiStlEllmlSIlE EnVision Multi Label Reader kullanüârak 0. gün: bilesik islemi: Test bilesikleri ve pozitif kontroller, Test Ürünü Seyreltme haritaleda belirtilen konsantrasyonda stok çözeltisi olarak PBS ile çözdürülmüstür. DMSO'da bir 500X çözeltisi hazlEllanmlStlîl daha sonra uygun kültür ortamE(1:50) ile 10x kez çallglan çözeltiler halinde seyreltilmistir. Plaka asllâma haritasi göre her bir kuyucugua (her ilaç konsantrasyonu için üç kez) 10ul (10x) ilaç çözeltisi daglElIIhlStlE Test plakalarlZB gün boyunca nemlendirilmis inkübatörde 37 °C'de %5 C02 ile inkübe edilmistir. 3. gün: Plaka B grubu okuma. CeIITiter-Glo® Reaktifi, her bir kuyucuk içinde mevcut olan esit hacimde hücre kültür ortam- eklenmistir (örnegin, 96-kuyucuklu bir plaka için 100 ul'lik ortam içeren 100 ul'ye reaktif ilave edin). Içerikler, hücre Iizizini kolaylastlEinak için bir yörüngel çalkalay- 2 dakika karlStlEllmlgtlB PIakanlEl, lüminesan sinyali stabilize etmek için dakika boyunca oda lelakllgIEda inkübe edilmesi saglandIZl Not: Standart plakalardaki düzensiz lüminesen sinyal, çoklu duvar plakalarIa lelaklllZlgradyanlarÇlkenar etkileri veya hücrelerin düzgün olmayan tohumlanmaletlan kaynaklanabilmektedir.Her bir plakanI tabanlEh bir Backseal siyah etiket yaplgIlEllBilStlü EnVision Multi Label Reader'Ekullanarak Sonuçlar Sekil 3'te Bilesik #37 için gösterilmektedir. Örnek B4. Temsili bilesikler için PK verisi.
Standart PK parametreleri, Fare ve Köpek için Bilesik #37'de toplanmlgtlîl(SEKIL 4A) ve köpek (SEKIL 4B). Ilave bilesikler için veri toplanmlSIlElve Tablo B4'te gösterilmektedir: Tablo B4: Temsilci bilesikler için PK parametreleri de No. i.v. @ 2 mg/kg p.0. @ 10 mg/kg Biyoyararlann Cmax (pM) Aug... (pM*h) Terminal t Örnek BS. Bir insan in-vivo MDA-MB-453 ksenogrefi üzerinde bilesiklerin etkisi.
Hücre dizisi: Insan meme kanseri hücre dizisi MD-MB- satI alIEmlgtIEl Hücreler, %10 fetal s[glE serumu, penisilin streptomisin, L-glutamin ve sodyum piruvat içeren L-15 ortamIa atmosferik C02'de büyütülmüstür. Hücreler dönüs h-a yavaslamlgIlEl ve katklîl maddeleri olmaks- serumsuz ortamda 6.0E07 hücre/mL konsantrasyonunda yeniden süspanse edilmistir, daha sonra MatrigelTM (Trevigen, Gaithersburg, MD) ile 1:1 oranli-lida birlestirilmistir.
DHT peletlerinin cerrahi implantasyonu: Kastrasyondan bir hafta sonra, hayvanlar bir izofluran ve oksijen karlgEliElle uyusturulmustur ve cerrahi alan iyot ve alkol kullanllârak sterilize edilmistir. Her hayvan, kulak ve omuz arasIiaki boyun yanal tarafEüzerinde 12.5 mg Son-DHT 60 günlük yavas salIIilEpeletler (Amerika'nI Yenilikçi ArastlfrlnasÇlSarasota, FL) ile implante edilmistir. Deri 6-0 ipek dikis ile kapatllîhlgtlü Ortotopik hücrelerin enjeksiyonu: Pelet implantasyonundan iki gün sonra, fareler yeni hazlHlanmlgMD-MB-453: Matrigel karlSlEiII fare baslEla ile 4 memeli yag pedinin nipelinin altlEla enjeksiyon ile asllânmlgtlü Tüm prosedürler, HEPA filtreli Iaminer aklgllîllavlumbazlarda gerçeklestirilmistir. Çallgl'na planü Tümörler yaklasllZl 100 mm3'lük bir ortalama hacme ulastlglia, yerlesik tümörler ve orta vücut aglElllgllEb sahip altmlglhayvan, 6 tedavi grubuna (Grup 1 ila 6, her biri n:10 fare) dagl'dlBilSIIE Grup 1, günde bir kez araçla (%20 HPBCD) islem görmüstür. görmüstür. Grup 6, günde iki kez (~8 ila 10 saat arayla 10 mg/kg olarak Bilesik #37 ile islem görmüstür. Tüm islemler 5 mL/kg'lllZI bir doz hacminde oral gavaj (PO) olarak uygulanmlgtlEl Dozlar, evreleme gününden baslayarak uygulanmlgtlîl ve 42 gün boyunca devam etmistir (Gün 0 ila 41).
Tümör hacmi, deney süresince (4 hafta) haftada iki kez çap ölçer ölçümleriyle ölçülmüstür.
Sonuçlar, Sekil 5'de gösterilmektedir. Örnek B6. In-vivo LnCAP insan prostat adenokarsinoma ksenogrefti üzerinde bilesiklerin etkisi.
SCID farelerinde LnCap Kanser Xenograft üzerinde Bilesik #37'nin bir etkililik çallgl'nasü MuriGenics, Inc. tarafIan gerçeklestirilmistir.
Deney hayvanlarlîl Doksan bes erkek bej Ciddi Kombine BagEiKlilZl Yetmezligi (SCID) fareleri, 6 ila 7 haftalila fareler olarak Charles River'dan (Hollister, CA) satI aIlErnlStB Erisimden sonra, hayvanlari iyi durumda oldugundan emin olmak ve kafes baslEla 5 tane yerlestirmek için bir klinik muayene yapIlKtan sonra, hayvanlar bir elektronik terapi (Ohaus SCOUT® PRO, Parsippany, NJ) kullanilârak tartllüilgtlü Hayvanlar, Modüler Hayvan Kafesleme Sistemi (MACS) tam havalandlElna kemirgen yuvasßisteminde (Alternatif TasarIi, Arkansas) HEPA ile filtrelenmis bir ortamda muhafaza edilmistir. Hayvan odasEkontrolleri, slßslýla lehkllKl ve bagll] nemi 22 °C ± 4 °C ve %50 ± %20 seviyelerinde tutmaya ayarlanmlgtß BarIk odalarEl12:12 @IE/karanlllîldöngüsünde idi. Kafesler otoklavlanmlgtlü Su otoklavlanmlStlEI ve her siseye istenildigi kadar su siseleri aracllIgllsTLIa saglanmlgtlü 7090A SaniChip Harlan Teklad'dan (Hayward, CA) elde edilmistir. mg/mL'de %20 HPCD içinde (süsü-da uygulama için 1, 3, 10 ve 30 mg/kg (mg/kg)) formül haline getirilmistir. Belirli bir sekilde, vehikül ölçülen miktarda test ürünü tozu içeren bir sise içine dagllîllîhlgtlîlve viyal vortekslenmistir ve test ürünü yaklasiEl 5 ila 15 dakika tamamen asklýla aI-na kadar ultrasonik banyoda tutulmustur. Sise içerikleri daha sonra ilave vehikül ile gereken hacme getirilmistir ve çözelti vortekslenmistir ve ilave 2 ila 5 dakika süreyle ultrasonik banyoda tutulmustur. Dozlama süspansiyonlarlî(%20 HPCD'deki test ürünü) yeni olarak hazlHlanmlStEve formülasyonun bir saati içinde kullanilBHStlEl Hücre dizisi: Insan prostat adenoma kanser hücre dizisi, LnCaP, ATCC'den (Manassas, VA) satI allEUElHücreler %10 fetal slgllîlserumu içeren 1640 RPMI'de büyütülmüstür. Hücreler dönüs h-da yavaslamlgtlEl ve katkElmaddeleri olmakslîlEl serumsuz ortamda 5.0E07 hücre/mL konsantrasyonunda yeniden süspanse edilmistir, daha sonra MatrigelTM (Trevigen, Gaithersburg, MD) ile 1:1 oranlEUa birlestirilmistir.
Hücrelerin enjeksiyonu: Öngörülen dozlama baslang-dan yaklasiKlS hafta önce, her bir fare yeni haziEIlanmSLnCaPMatrigel karlSlEJiE(50:50) basßb ile sol tarafa enjeksiyon yoluyla Izofluran anestezisi altIa implante edilmistir. Tüm prosedürler, HEPA filtreli Iaminer aklSIlIdlavlumbazlarda gerçeklestirilmistir. Çallghia plan EIÇallSl'na planüle tüm gruplar. tedavileri Bö'da gösterilmektedir.
Tablo B6. ÇallSlna PIanEl Grup Tedavi FazEQGünler 0 ila 39) Madde Doz (mg/kg, PO) Frekans n 1 Vehikül 0 QD 10 2 Bilesik #37 1 QD 10 3 Bilesik #37 3 QD 10 4 Bilesik #37 10 QD 10 Bilesik #37 30 QD 10 6 Bilesik #37 10 BID 10 Tümörler yaklasilîl 100 mm3'lük bir ortalama hacme ulastiglIa, yerlesik tümörler vr orta vücut aglEHiglI sahip altmlg hayvan, 6 tedavi grubuna (Grup 1 ila 6, her biri n=10 fare) daglEllBilStlE Grup 1, günde bir kez araç ile tedavi edilmistir. Gruplar 2 ila 5, günde bir kez Bilesik #37 ile (slßslýla) 1, 3, 10 veya 30 mg/kg ile islem görmüstür. Grup 6, günde iki kez (~8-10 saat arayla) Bilesik #37 ile 10 mg/kg olarak islem görmüstür. Tüm islemler 5 mL/kg'lllîl bir doz hacminde oral gavaj (PO) olarak uygulanmlStlE Dozlar, evreleme gününden baslayarak uygulanmlgtlee 40 gün devam etmistir (Günler 0 ila 39).
Vücut aglîlliElarlZl bir elektronik terazi (Ohaus SCOUT® PRO) kullanilârak haftada iki kez ölçülmüstür. Tümör boyutlarÇldikey küçük boyut (W) ve ana boyutu (L) ölçmek için mikro çap ölçerler (Mitutoyo, Aurora, Illinois) kullanllârak haftada iki kez ölçülmüstür. Tümör hacmi (mm3) L x W x H/2 formülü kullanilârak hesaplanmlgtlrîl 39. günde son doz uygulamasIan 1 saat sonra, hayvanlar son kardiyosentez ve ötanaziye tabi tutuldu. Her bir hayvan için, KZEDTA plazmasElolarak kan toplanmlgtlü 2 bölüme ayrilüilgtlîlmer biri minimum 50 pL) ve -80 °C'de dondurulmustur. Her bir hayvandan bir k-i, test ürünü maruziyetinin degerlendirilmesi için Integrated Analytical Solutions, Inc.'e (Berkeley, CA) gönderilmistir; kalan k-i, müsteriden daha fazla talimat bekleyen MuriGenics'te -80 °C'de tutulmustur. Otopside, son vücut ag ElliElarElkaydedilmistir ve tümörler çilaartilîhlgl tartilhißve ikiye ayrilüilgtlîl Her bir numunenin ayrÜ/arlîlîkuru buz üzerinde flas ile dondurulmustur ve -80 °C'de saklanmlgtlEya da daha ileri analizleri bekleyen %10 nötr tamponlu formalin (NBF) içinde sabitlenmistir.
Istatistiksel analiz: Tanllaylülve çlKlarIisal analizler, Excel 2010'un (Microsoft, Redmond, WA) ilgili islevleri kullantlârak gerçeklestirilmistir. ÇilZlarnsal analiz, araç-dozlu (Grup-1) hayvanlardan elde edilen verilere t-test karsüâstlünalarian (farz edilen iki kuyruklu, heteroskedastisite) olusmustur. p 5 0.05 degerleri istatistiksel olarak anlamlükabul edildi. Bilesik #37'nin tümör hacimleri üzerindeki etkisi ile ilgili sonuçlar, Sek. 6A ve öß'de gösterilmektedir. Örnek B7. Bir fare karacigeri steatoz modelinde bilesiklerin etkisi Bulusa ait bilesiklerin, bir alkolsüz steatohepatit (NASH) fare tarama modeli üzerindeki etkileri, Physiogenex tarafIan saglanmaktadlEl 8 haftallklerkek C57BL/6J fareleri (n=40), 21 güne kadar yüksek yaglleolesteroI/kolik asit diyeti (“Paigen" diyeti) ile beslenmektedir ve bulusun bilesikleri hem 5 mg/kg hem de 20 mg/kg olarak günde bir kez verilmektedir.
Belirlenecek parametreler; plazma biyokimyaslZ(ALT, AST, trigliseridler, toplam kolesterol, yag asitleri, IL-6), karaciger biyokimyasl:[trigliseridler, toplam kolesterol, yag asitleri, Iipid metabolizmasIIZtlegerIendirmek için RT-qPCR ile 15 gen ifadesi, kolesterol metabolizmasü SREBP proteolizi, ER stresi, oksidatif stres, enflamasyon ve fibrozis) ve karaciger histolojisini (H/E, kantitatif olarak klÜnlîEl/ag) içermektedir. Karaciger aglElilglÇlkolesterol, trigliseridler, yag asitleri, ve enzimlerdeki degisiklikler degerlendirilecektir.

Claims (7)

ISTEMLER
1. Asag-kinin bilesigi
(a) Formül (Ia) veya (Ib):
R '307 R Bo?
(13) HM
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, burada:
A asagldhkilerden birisidir:
i` aril veya heteroaril olup, bunlarI her biri sadece bir halkaya sahiptir ve halojen, CN,
CF3, OH, C1-C6 lineer veya dallara ayrilßîgalkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil,
C1-C6 lineer veya dallara ayrlEhlg hidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara ayrllhilgl
alkoksi, C3-C6 sikloalkilmetil, -(CH2),,,CF3, =O, -CHZOCH3, -OBn, -COZH, -COz-Alkil,-
edilmistir; veya
ii. aril veya heteroaril, olup, bunlarI her biri sadece bir halkaya sahiptir ve halojen,
CN, CF3, OH, C1-C6 lineer veya dallara ayrilüigl alkil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6
sikloalkenil, C1-C6 lineer veya dallara ayrilütlglhidroksialkil, C1-C3 lineer veya dallara
ayrilIhlSl alkoksi, C3-C6 sikloalkilmetil, -(CH2),,,CF3, =O, -CHZOCH3,-CH20H, -OBn, -
veya 3 ikame ile ikame edilmistir;
Her bir Rc4, Rc5, ve RCG, bagIislZ olarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer
veya dallara ayrllBilSalkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil,
C1-C3 lineer veya dallara ayrilÜilglalkoksi, -COZH, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir;
veya RC; ile allElarak asaglîliaki parça olusturulmaktadlEl
Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrHBilglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllBilSl
hidroksialkil,-(CRgaRgb)mNR10R11,-COz-Alkil, '(CRgaRgb),-,70'AIkil,“(CRgaRgb)mOPO3Naz,'
(CRSaRQb)mO(CR9aR9b)nO'Aikili'(CR9aR9b)mo(C=O)'AikiIi'(CR9aR9b)mO(CRQaRQb)nO(C=0)'
Alkil, -(C=O)CH=CH2, -SOzRcs/dir; veya Rc4, Rcs veya Rcs ile allrak asag-ki parça
olusturulmaktadlEl
RCS lineer veya dallara ayrüßîlgl C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrllß1lg C2-C6
perhaloalkenil, lineer veya dallara ayriIIhECZ-Cö perhaloalkinil, en azükjan bir halojen
atoma sahip lineer veya dallara ayrllüîg C1-C6 alkil, en azian bir halojen atoma sahip
lineer veya dallara ayrUBilSCZ-Cö alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer
veya dallara ayrHBwlSCZ-Cö alkinil'dir;
Rcsi lineer veya dallara ayrUBwlgICl-Cö alkil, lineer veya dallara ayrIJEiISJCI-CG perhaloalkil,
lineer veya dallara ayrllmlgl C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllIhSl C2-C6
perhaloalkinil, en azlîitlan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrllBilglCl-Cö alkil,
en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrUBilglCZ-Cö alkenil, veya en
azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayr[IIhE]C2-C6 alkinil'dir;
Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarlîýerlerde, bagnslîlolarak hidrojen veya C1-C6 lineer
veya dallara ayrlmilgalkil'dir;
R10 ve R11 bagslîl olarak hidrojen, 'SOzRcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrüîhlglalkil,
C2-C6 lineer veya dallara ayrllîhlg alkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir;
veya ekli olduklarEN ile birlikte allTilnaktalelar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon,
piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-Z(1H)-on,
dion olusturmaktadlîllar;
X S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB burada R5 hidrojen, C1-C6 lineer veya
dallara ayrllmlglalkil, veya C3-C6 sikloalkil'dir; ve
Her bir mve /7 1, 2 veya 3'tür; veya
(b) formül (IIa) veya (IIb):
A/ NSOzRcs %/ `S02 Rca
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, burada:
(i) A asagIEIhkilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlîi
burada X'e sahip olan halka, halka A'da müsait olan herhangi bir konumda halka A'ya
baglanmlgtlîj veya
(ii) burada A asag-kilerden olusan gruptan seçilmis bir parçadlB
Her bir Rc4, Rcs, ve Rcs, bag slîl olarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer
veya dallara ayrlIIhlgalkiI, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil,
C1-C3 lineer veya dallara ayrHBnSlalkoksi, -COZH, -CONR10R11, veya - NHCONHz'dIr;
veya RC; ile aI-rak asaglîîaki parça olusturulmaktadlîl
3& o): _;
Rc7 hidrojen, C1-C6 lineer veya dallara ayrlliilglalkil, C1-C6 lineer veya dallara ayrllBiEl
hidl'OkSIaIkII,'(CRgaR9b)mNRmOPO3Na2,
AIkiI, -(C=O)CH=CH2, -SOZRcs/dir; veya Rc4, Rc5 veya Rcs'dan biri ile al-rak
asag-ki parça olusturulmaktadlîl
Rcs lineer veya dallara ayrllmlg C1-C6 perhaloalkil, lineer veya dallara ayrHIlilSlCZ-Cö
perhaloalkenil, lineer veya dallara ayrllBilglCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen
atoma sahip lineer veya dallara ayrüBiECl-Cö alkil, en azIan bir halojen atoma sahip
lineer veya dallara ayrüüilSlCZ-Cö alkenil, veya en azlEUan bir halojen atoma sahip
lineer veya dallara ayrUBHSCZ-Cö alkinil'dir;
Rcgl lineer veya dallara ayrllßîlg C1-C6 alkil, lineer veya dallara ayrllIhEl C1-C6
perhaloalkil, lineer veya dallara ayrilBiE C2-C6 perhaloalkenil, lineer veya dallara
ayrilîhlglCZ-Cö perhaloalkinil, en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara
ayr[lIh@C1-C6 alkil, en azian bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrüBilglCZ-
C6 alkenil, veya en azIan bir halojen atoma sahip lineer veya dallara ayrlliilglCZ-Cö
alkinil'dir;
Her bir Rga ve Rgb, mevcut olduklarEyerlerde, bagnslZ olarak hidrojen veya C1-C6
lineer veya dallara ayrüîhlglalkil'dir;
R10 ve R11 bagIislZlolarak hidrojen, 'SOzRcg', C1-C6 lineer veya dallara ayrllßîlglalkil,
C2-C6 lineer veya dallara ayrilBiEalkenil, C3-C6 sikloalkil, veya C3-C6 sikloalkenil'dir;
veya ekli olduklarElll ile birlikte allElnaktadlEllar ve böylece C3-C6 heterosikl, pirrolidinon,
piperidinon, oksazolidinon, oksazinanon, imidazolidinon, tetrahidropirimidin-Z(1H)-0n,
1,1-dion olusturmaktadlîllar;
X S, O'dan seçilmis bir heteroatomdur; veya NRB'dir ve burada R3 hidrojen, C1-C6
lineer veya dallara ayrllîhgalkil, veya a C3-C6 sikloalkil'dir; ve
Her bir m ve n 1, 2 veya 3'tür.
2. Istem 1'e göre bilesik olup, burada X, S veya NRB'dir ve burada R3 (a) lineer veya dallara
ayrllîîilgl C1-C6 alkil, (b) metil, etil, n-propil, n-bütil, n-pentil, veya n-hekzil; veya (c) Izo-
propil, izo-pentil, veya tert-bütil'dir.
5
3. Istem 1 veya istem 2'ye göre bilesik olup, burada Rc4, Rc5, Rcs, ve -NRc7SOZRcs
gruplarlElüberen fenil halkasßsag-kilerden seçilen bir parçadlîl
4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bilesik olup, burada her bir Rc4, Rc5 ve Rus,
bagIislZl olarak hidrojen, halojen, CN, CF3, OH, C1-C3 lineer veya dallara ayrllfnlgalkil,
15 ayrllîhlgl alkoksi, -C02H, -CONR10R11, veya -NHCONHz'dir; veya RC; ile allEbrak
asag-ki parça olusturulmaktadlîl
3%.. 0
5. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik olup, burada:(a)Rc4, Rcs ve Rcs'n en azIan biri hidrojendir;
(b)Rc4, Rcs ve Rcs'nI hidrojendir;
(c)Rc4, Rcs ve Rcs'nlEl her biri hidrojendir;
(d)Rc4, Rcs ve Ruh en azIan biri halojendir;
25 (e)Rc4, Rcs ve Rcs'nI ikisi halojendir
(ÜRm, Rcs ve Rcs'nI her biri halojendir
(g) Rc4, Rcs ve RCG'nI biri hidrojendir, ve Rc4, Rcs ve Rcs'nI kalan ikisi halojendir;
(h) burada Rc4, Rcs ve Rcsin. ikisi hidrojendir, ve R“, Rcs ve Rcs'nI kalan biri
halojendir; veya
5 (i) Rc4, Rcs ve RC6'n her biri halojendir.
6. Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bilesik olup, burada Rc4, Rcs ve Rcs'nI her biri
halojendir.
10
7. Istem 1'e göre bilesik olup, burada:
A asagIkilerden seçilen bir parçadB
X ise S'dir, ve
15 Rc4, Rc5, Rcs, ve -NRc7502Rcs, gruplarlülçeren fenil halkasüisag-kilerden seçilen
bir parçadB
8. Istem 1'e göre bilesik olup, burada bilesik asag-kilerden olusan gruptan seçilmistir:
1,1,1-trifl0ro-N-(4-(2-(2-propilpiridin-4-II)tiyazol-4-iI)fenil)metansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
N-(4-(2-(2-tert-bütilpiridin-4-il)tiyazol-4-il)-3-klorofenil)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfon-amid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütiIpiridin-4-il)tiyazoI-4-i|)-2-
(triflorometil)feniI)metansülfonamid ;
N-(2-siklopropiI-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-II)tiyazoI-4-Il)fenil)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazol-4-iI)-2-
isopropilfenil)metansüIfonamid;
N-(2-etiniI-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazoI-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
iI)fenil)metansülf0namid;
N-(4-(2-(2-tert-bütiIpiridin-4-il)tiyazol-4-iI)-2-hidroksifeniI)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütilpiridin-4-il)tiyazoI-4-il)-2-
metoksifeniI)metansülf0namid;
triflorometansülfonamid;
(triflorometiI)feni|)metansüIfonamid ;
triflorometansülfonamid;
pentafloroetanesülfonamid;
il}fenil)metansülfonamid;
il]fenil}metansülf0namid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
il]fenil}metansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
N- {4-[5 -(2-tert-bütilpiridin-4-il)tiy0fen-3 -iI] -3 - klorofeniI}metansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
metilbenzen-1-sülf0namid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfon-amid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansuI-fonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
hidroksietil)metansülfonamid;
oksopirrolidin-1-il)etiI)metansülf0namid;
oksooksazolidin-3-il)etil)metansülfonamid;
oksoimidazolidin-1-il)etil)metansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometilsüIf0namid0)etil asetat;
triflorometilsüIfonamid0)etoksi)metil asetat;
2-0kso-1,3,2A5-di-oksafosfinan-Z-iI]oksi}etiI)-1,1,1-triflorometansülfonamid;
triflorometilsüIf0namido)metil asetat;
metiI4-(2-(2-tert-bütiIpiridin-4-il)tiyazoI-4-iI)-3-kl0r0feniI(triflor0metilsülfonil)karbamat;
triflorometilsülfonamid0)metil fosfat;
triflorometilsüIfonamid0)etilisobütirat;
oksooksazolidin-3-il)etil)metansülfonamid;
(pirrolidin-1-il)eti|)metansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
hidroksietil)metansülfonamid;
metilmetansülfonamid;
N-(2-bromo-4-(2-(2-isobütilpiridin-4-iI)tiyazoI-4-il)feniI)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
1,1,1-trifloro-N-metil-N-(4-(2-(2-pr0pilpiridin-4-il)tiyazol-4-
iI)fenil)metansülf0namid;
1,1,1-trifl0ro-N-(4-(2-(2-(metoksimetil)piridin-4-il)tiyazoI-4-
il)fenil)metansülfonamid;
N-(4-(2-(4,6-dipr0piIpiridin-Z-il)tiyazoI-4-il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamid;
N-(4-(2-(2-(sîklohekzilmetiI)piridin-4-il)tiyazoI-4-il)feniI)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
1,1,1-trifloro-N-(4-(2-(2-isobütilpiridIn-4-il)tiyazoI-4-iI)-3-
metoksifeniI)metansülf0namid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
5-(4-(2-klor0-4-(triflorometiIsülfonamid0)fenil)tiyazoI-2-iI)-N-sikl0propiI-2-
florobenzamid;
5-(4-(2-klor0-4-(triflor0metiIsülfonamido)fenil)tiyazol-2-il)-N-sikl0hekziI-2-
florobenzamid;
triflorometansülfonamid;
N-(Z-bromo-4-(2-(2-tert-bütilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid;
triflorometansülfonamid; ve
il)fenil)-1,1,1-triflorometansülfonamiddir.
10. Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik içeren farmasötik bir bilesim ve
farmasötik olarak uygun bir taslîlîlîl
11.Metabolik bozukluk veya hiperproliferatif bir bozuklugun tedavisinde kullanla yönelik
istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik.
12. Istem 11'e göre kullanIi için bir bilesik olup, burada hiperproliferatif bozukluk kanserdir.
13. Istem 12'ye göre kullanIi için bir bilesik olup, burada kanser meme kanseri, prostat
kanseri veya yumurtalllîikanseridir.
TR2018/09185T 2013-08-28 2014-08-28 Heterosiklik bileşikler ve kullanım yöntemleri. TR201809185T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2816MU2013 2013-08-28
IN3497MU2013 2013-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809185T4 true TR201809185T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=52584081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09185T TR201809185T4 (tr) 2013-08-28 2014-08-28 Heterosiklik bileşikler ve kullanım yöntemleri.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9670172B2 (tr)
EP (1) EP3038622B1 (tr)
JP (2) JP2017506618A (tr)
KR (1) KR20160067841A (tr)
CN (1) CN106029072A (tr)
AU (1) AU2014312245B2 (tr)
CA (1) CA2922346A1 (tr)
CR (1) CR20160136A (tr)
DK (1) DK3038622T3 (tr)
EC (1) ECSP16012582A (tr)
ES (1) ES2676585T3 (tr)
HR (1) HRP20181017T1 (tr)
HU (1) HUE039624T2 (tr)
IL (1) IL244268A0 (tr)
LT (1) LT3038622T (tr)
MX (1) MX2016002443A (tr)
NO (1) NO20160470A1 (tr)
PH (1) PH12016500382A1 (tr)
PL (1) PL3038622T3 (tr)
PT (1) PT3038622T (tr)
RS (1) RS57338B1 (tr)
RU (1) RU2016111138A (tr)
SA (1) SA516370641B1 (tr)
SG (2) SG10201806370QA (tr)
SI (1) SI3038622T1 (tr)
TR (1) TR201809185T4 (tr)
UA (1) UA116675C2 (tr)
WO (1) WO2015031650A1 (tr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9873689B2 (en) 2014-11-07 2018-01-23 Fgh Biotech, Inc. Synthesis of fatostatin based polycyclic compounds
WO2016105491A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fgh Biotech Compositions of fatostatin based heterocyclic compounds and uses thereof
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
CA2978627A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Medivation Technologies, Inc. Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
CN109476635B (zh) 2016-04-29 2021-07-13 Fgh生物科技公司 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
JP7071981B2 (ja) * 2016-09-07 2022-05-19 エフジーエイチ バイオテック，インコーポレーテッド 疾患の治療のための二置換ピラゾール化合物
US20200199136A1 (en) * 2017-08-28 2020-06-25 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
WO2019148125A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Capulus Therapeutics, Llc Srebp inhibitors comprising a 6-membered central ring
WO2020132700A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Fgh Biotech Inc. Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof
EP4096659A4 (en) * 2020-01-27 2023-10-18 Capulus Therapeutics, LLC SREBP INHIBITORS COMPRISING A THIOPHENIC RING
CN116041277A (zh) * 2023-01-18 2023-05-02 中国药科大学 苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3796764B2 (ja) * 1995-01-25 2006-07-12 コニカミノルタホールディングス株式会社 金属錯体化合物及び該化合物を用いた光記録媒体
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
EP1054886B1 (en) 1998-02-09 2002-09-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
CA2337822A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 The University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter as analgesic agents
CZ20022100A3 (cs) * 1999-12-16 2002-09-11 Schering Corporation Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
TWI275589B (en) 2000-06-22 2007-03-11 Dow Agrosciences Llc 2-(3,5-disubstituted-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl or arylphenyl)-1,3-oxazoline compounds
CA2525547C (en) 2003-05-14 2012-07-03 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
DK1907382T3 (en) 2005-07-26 2015-08-31 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatecholderivater comt inhibitors as
WO2007021941A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8229106B2 (en) 2007-01-22 2012-07-24 D.S.P. Group, Ltd. Apparatus and methods for enhancement of speech
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
CA2677264C (en) 2007-02-02 2021-11-30 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
CN102361859A (zh) * 2008-12-30 2012-02-22 米伦纽姆医药公司 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
US8242260B2 (en) * 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2786424A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ruga Corporation Raf kinase inhibitors
WO2012084678A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Syngenta Participations Ag Novel imidazoles useful as plant fungicides
GB201116017D0 (en) 2011-09-16 2011-10-26 Univ Surrey Bi-aromatic and tri-aromatic compounds as nadph oxidase inhibitors
EP2793880A4 (en) 2011-12-23 2015-06-24 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
WO2014199164A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
CA2916648A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Rett Syndrome Research Trust Rett syndrome and treatments therefore

Also Published As

Publication number Publication date
CR20160136A (es) 2016-08-04
RU2016111138A (ru) 2017-10-04
SG10201806370QA (en) 2018-08-30
RS57338B1 (sr) 2018-08-31
JP2017506618A (ja) 2017-03-09
SA516370641B1 (ar) 2018-05-21
UA116675C2 (uk) 2018-04-25
EP3038622A1 (en) 2016-07-06
WO2015031650A1 (en) 2015-03-05
US20150065519A1 (en) 2015-03-05
ES2676585T3 (es) 2018-07-23
PH12016500382A1 (en) 2016-05-16
CA2922346A1 (en) 2015-03-05
AU2014312245B2 (en) 2018-12-13
NO20160470A1 (en) 2016-03-18
JP2019089854A (ja) 2019-06-13
HRP20181017T1 (hr) 2018-08-24
CN106029072A (zh) 2016-10-12
LT3038622T (lt) 2018-07-25
EP3038622A4 (en) 2017-04-12
DK3038622T3 (en) 2018-07-16
US9670172B2 (en) 2017-06-06
HUE039624T2 (hu) 2019-01-28
IL244268A0 (en) 2016-04-21
EP3038622B1 (en) 2018-05-30
PL3038622T3 (pl) 2018-09-28
ECSP16012582A (es) 2018-09-30
SI3038622T1 (en) 2018-08-31
MX2016002443A (es) 2016-12-16
PT3038622T (pt) 2018-07-13
AU2014312245A1 (en) 2016-04-07
KR20160067841A (ko) 2016-06-14
RU2016111138A3 (tr) 2018-06-27
SG11201601486TA (en) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809185T4 (tr) Heterosiklik bileşikler ve kullanım yöntemleri.
CN112601750B (zh) Ptpn11（shp2）抑制剂
US20200270260A1 (en) Fused pyrimidine compound or salt thereof
AU2017263361B2 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
JP2021120420A (ja) ガンの治療方法
JP7390415B2 (ja) ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用
EA037103B1 (ru) Производные пиридина, обладающие избирательной ингибирующей активностью в отношении ret киназы
CN106795143B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
KR20130041115A (ko) 복소 고리 화합물 및 p27Kip1 분해 저해제
JP2019509990A (ja) チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤として有用な３，５−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途
AU2017203986A1 (en) Novel furanone derivative
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
US11046684B2 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
CN107001330A (zh) 组蛋白脱甲基酶抑制剂
KR20180110151A (ko) 치환된 아미노 6원 질소 헤테로고리계 화합물 및 이의 제조와 용도
WO2014149084A2 (en) Ddx3 as a biomarker for cancer and methods related thereto
AU2019292207B2 (en) Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors
CN109734712A (zh) 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
WO2015039073A1 (en) Polysubstituted pyrroles having microtubule-disrupting, cytotoxic and antitumor activities and methds of use thereof
US20230293539A1 (en) Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
CN116903627B (zh) 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
TWI725041B (zh) 用於治療神經母細胞瘤及/或軟組織肉瘤之chk1/2抑制劑
KR20090032372A (ko) 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
WO2016153394A1 (ru) Применение новых химических соединений (варианты) в качестве ингибиторов nuak1 киназы для лечения онкологических заболеваний