UA116675C2 - Гетероциклічні сполуки та способи їх застосування - Google Patents

Гетероциклічні сполуки та способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA116675C2
UA116675C2 UAA201603203A UAA201603203A UA116675C2 UA 116675 C2 UA116675 C2 UA 116675C2 UA A201603203 A UAA201603203 A UA A201603203A UA A201603203 A UAA201603203 A UA A201603203A UA 116675 C2 UA116675 C2 UA 116675C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
thiazol
trifluoromethanesulfonamide
chloro
iluphenyl
linear
Prior art date
Application number
UAA201603203A
Other languages
English (en)
Inventor
Сарваїт Чакраварті
Рупа Рей
Сон Мінх Фам
Брахмам Пуяла
Рамнівас Янгір
Рамбабу Гугулот
Віяй Кумар Шарма
Original Assignee
Медівейшн Текнолоджіс Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медівейшн Текнолоджіс Ллк filed Critical Медівейшн Текнолоджіс Ллк
Publication of UA116675C2 publication Critical patent/UA116675C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

У даному винаході запропоновані сполуки та способи застосування зазначених сполук для лікування метаболічних порушень та гіперпроліферативних порушень, що включають введення сполук разом із антагоністами рецепторів гормонів, де гіперпроліферативне порушення являє собою рак.

Description

ЇОО1| Дана заявка претендує на пріоритет на підставі заявки на патент Індії мМо2816/МИОМ/2013, поданої 28 серпня 2013 року, і заявки на патент Індії Ме3497/МИМ/2013, поданої 4 листопада 2013 року.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
ІЇ00О2| Даний винахід відноситься в цілому до терапевтичних засобів для лікування гіперпроліферативних порушень, метаболічних порушень і панкреатиту.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
003) Білки, що зв'язують стерольні регуляторні елементи (ЗКЕВР), є основними факторами транскрипції, які регулюють біосинтез холестерину, жирних кислот і тригліцеридів. Вони регулюють експресію важливих генів, задіяних у ліпогенезі та захваті. Інгібування шляху ЗКЕВР може знижувати біосинтез ліпідів і, таким чином, може бути стратегією для лікування метаболічних захворювань, таких як діабет ІІ типу, інсулінорезистентність, жирова дегенерація печінки та атеросклероз І|Хіао, еї аї. Асіа Віоспіт. Віорпу5. іп (2013) 45:1, рр 2-10). У ссавців відомі три ізоформи ЗКЕВР, позначувані як 5КЕВР-їа, 5ВЕВР-їс і 5КЕВР-2. 5ВЕВР-їа регулює широкий діапазон мішеней 5КЕВР, включаючи вироблення жирних кислот, тригліцеридів, фосфоліпідів і холестерину. ЗКЕВР-1с переважно активує гени метаболізму жирних кислот і тригліцеридів, тоді як ЗКЕВР-2 переважно активує гени метаболізму холестерину, при цьому проводили модельні дослідження обох зазначених білків на людях і мишах (Ногіоп, еї аї. У. Сіїп. Іпмев5і. (2002) 109:9, рр 1125-1131), а также Огозорпійа (|Кам/5оп.
Маїшге Вему. Мої. Сеї! Віо!. (2003) 4:8, рр 631-640).
І004| У нещодавніх дослідженнях був показаний зв'язок між підвищувальною регуляцією синтезу ліпідів і раком простати ІЗибриги, еї аЇ. Ргозтадіапаїп5 ОїПег ІГіріа Меаіаї. (2012) 98:0, рр 1- 10). Зміна типу метаболізму з катаболічного на анаболічний є характерною ознакою ракових клітин. Для численної кількості ракових захворювань потрібен синтез жирних кислот, а інші ліпіди, такі як холестерин і андрогени, задіяні при раку простати. З5КЕВР-1с є основним регулятором транскрипції ферментів у шляху синтезу жирних кислот, і його експресія може стимулюватися андрогенами та епідермальним фактором росту (ЕСЕ) у клітинах раку простати.
Підвищена експресія 5КЕВР-1с є достатньою умовою для придбання клітинами раку простати онкогенності та їх інвазії. ЗКЕВР-1 також може збільшувати експресію МОХ5, основного
Зо джерела реакційноздатних киснемітких часток (КО5) і регулятора росту клітин раку простати
ІВгаг, еї а. Ат. У. РНузіої. СеїЇ Рпузіої. (2003) 285:2, рр С353-369; Ниапо, єї а. Мої. Сапсег Незв. (2012) 1071, рр 133-142; Ниапо, еї аі. Сапсег Везвєагсі (2012) 72:68, БОРРІ.. 1; Ниапо, єї аї. Мої.
Сапсег Вез. (2014) 13:4, рр 855-866).
І005| 5ВЕВР-2, регулятор синтезу андрогенів, сам також регулюється андрогенами, що підтверджує пряму схему зворотного зв'язку при регуляції вироблення андрогенів. Експресія
ЗВЕВР-2 збільшується при прогресуванні захворювання і значно збільшується після кастрації. У клітинах раку простати також відсутнє інгібування зазначеного фактора транскрипції за типом зворотного зв'язку, що вказує на роль синтезу холестерину та андрогенів при раку простати
ІЕбетіе, евї аї. Віоспітіє (2004) 86711, рр 839-848; ЕНіпдег, єї аІ. Сапсег Везв. (2004), 64:6, рр 2212- 402221; Спеп, еї аї. Іпії. У. Сапсег (2001), 9171, рр 41-45). 006) Таким чином, блокування функцій ЗКЕВР, пов'язаних із хворобливими станами, являє собою важливий терапевтичний підхід для обмеження синтезу ліпідів/холестерину при утворенні мембран, яке відбувається при метаболічних захворюваннях і прогресуванні раку, а також при вірусному патогенезі (Мааг, еї аї. Сііп. ІГіріао!Ї. (2012) 7:11, рр 27-36). Терапевтичні засоби у вигляді невеликих молекул, що впливають на регулятори метаболізму, такі як ток,
АМРК або 5ІКТ1, включаючи рапаміцин, метформін або ресвератрол, відповідно, можуть впливати на транскрипційну активність ЗКЕВР. Нещодавно були виявлені дві невеликі молекули, відмінні від стеролів, фатостатин і бетулін, що інгібують процесінг ЗКЕВР ІКаптізикі, еї аі. Спет. Віої. (2009) 16:68, рр 882-892; Тапо, єї аї. СеїІ. Мегаб. (2011) 1371, рр 44-56). Також були показані способи лікування ракових захворювань із мутацією р53, таких як рак грудей, із застосуванням інгібіторів ЗКЕВР |Егеед-Разіог, еї аі. публікація РСТ УУО2013-110007А11.
ІЇ007| Нещодавно були описані аналоги фатостатину в якості можливих терапевтичних засобів для лікування метаболічних порушень (езиді, еї аІ., патент США Мо8207196). В основі ключових сполук, запропонованих у зазначеному патенті, лежить фрагмент формули Х:
що нс я 7 в М й
А; и
З: 5 фатостатин Формула х де К являє собою Н, Е, СІ, Вг, ОВ7, ОН, ОСНз, ОСНа.СОг2Ме, ОСНгСО2Н, МН», МНІРГг,
МНОСОоСнН:», МНЗО»Ме, МНІбензилі, МНІциклопропілі, МНІгрет-бутилоксикарбонілі,
МНІциклогексилі, МНІтгозилі, МНІхінолін-8-іл| і МНІтіофен-2-іл|. Зокрема, в якості основного кандидата була описана одна сполука (БЕСОНІО019), що представляє собою метансульфонамідну похідну фатостатину, наведеного вище, де К являє собою МНбОЗО2гМе
ІКатізикі, єї аї. У. Мед. Спет. (2011) 54:13, рр 4923-4927).
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІЇОО8| Даний винахід відноситься в цілому до терапевтичних засобів для лікування гіперпроліреративних порушень, метаболічних порушень і панкреатиту. У даному винаході запропоновані сполуки та способи застосування зазначених сполук для лікування доброякісних і злоякісних гіперпроліферативних порушень, а також метаболічних порушень і панкреатиту, таких як описано далі. Сполуки згідно із даним винаходом також можна застосовувати для лікування раку.
ІОО9І У даному описі запропоновані нові сполуки, що містять пергалогеналкілсульфонамідний фрагмент. Зазначені сполуки не тільки являють собою високоефективні інгібітори ЗЕЕВР, але також мають несподівано високу біодоступність іп мімо.
Гетероароматичні сполуки, що містять сульфонамідні групи, існують у декількох іонних станах залежно від характеристичних значень рКа. У водяному розчині вони можуть існувати в нейтральній, цвіттеріонній або аніонній формах залежно від рН зазначеного розчину. Кожна із зазначених форм може мати значно відмінну розчинність, і для максимізації впливу іп мімо потрібні складні дослідження фармацевтичних складів. Для зазначених досліджень може бути необхідним застосування твердих дисперсій, подрібнювання, спільного осадження, вибір солі, ліпідних емульгаторів, співрозчинників, комплексоутворюючих носіїв, допоміжних речовин для збільшення розчинності і т.д., де використання кожного елемента супроводжується певними складностями, має власну потребу в ресурсах і є непередбаченим |див., наприклад, Ушетопі, еї а. У. Мед. Спет. (2004) 47:27, рр 6749-6759; Апапоа, єї аІ. опублікована заявка на патент США
Мо2014-128431А1; Раїеї, еї аї., публікація РСТ У/О2000-072884Ї. У загальному випадку пергалогенсульфонаміди мають більш низьке значення рКа і більш високу кислотність у
Зо порівнянні з нефторованими алкілсульфонамідами і можуть утворювати аніони при фізіологічних значеннях рН залежно від інших функціональних груп молекули. Неможливість прогрнозування поведінки сполук, що містять перфторалкілсульфонамідні групи, при введенні до складу фармацевтичних засобів, як правило, робить їх непривабливими з погляду фахівця в області медичної хімії. Як показано в даному описі, висока біодоступність сполук згідно із даним винаходом пов'язана з несподівано низькими значеннями рКа зазначених сполук, що надає їм оптимальні характеристики для застосування в терапії.
ІО10) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Іа) або (ІБ): в Не в с сб М св М ж "З0Всв Я "80 св м. Же м. 4 / ша Х т І са х Кс х Кс (Іа) (15) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою: і арил або гетероарил, кожен з яких містить тільки одне кільце, заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, 03-06 циклоалкілу, С3-06 циклоалкенілу, С1-С06 лінійного або розгалуженого гідроксиалкілу, 1-03 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-06 циклоалкілметилу, -(СНе)тСЕз, -0, -СН»ОСН:І, -ОВп, -СО2Н, -бО2-алкілу, -МАТОВ11 і -
СОМАТОВ11; або і. арил або гетероарил, кожен з яких містить більше одного кільця, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, С3-С6 циклоалкілу, С3-С6 циклоалкенілу, С1-С6 лінійного або розгалуженого гідроксиалкілу, С1-С3 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-06 циклоалкілметилу, -(СНг)тСЕз, -0, -СНгОСН», -СНгОН, -ОВп, -СО2Н, -СОг2-алкілу, -МА1ОВ11 і -СОМАТОВ11; кожний Вся, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3 лінійний або розгалужений алкіл, Сб2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМАТОВ11 або -МНСОМН»; або сумісно з
ЗО ев ву М
Д9-о
Вс? утворює фрагмент 75 70 ;
Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-С6 лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(СВеаНКов)тМАтТОВІ11, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -/- (СВеаНеь)тО РОзіМа», -(СВеаНеаь)тО(СВваНз»ь)пО-алкіл, -(САваНев)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз; або сумісно з одним із Вся, Вс5 або
Всє утворює фрагмент
ЗО»ов вся М
Д9- р: :
Все являє собою лінійний або розгалужений 1-06 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений Сб2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всвг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений 02-06 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-06 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-06 алкеніл, що містить
Зо щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений 02-06 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-С6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 155,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,256,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155 2,5-тіадіазолідин-1, 1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3.
ІО11) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Па) або (ПІБ): в Ас в Ас сб М св М
ВО ВО мо м.
Х / ви Х і: в
СА х Кс х Кс (Па) (ПЬ) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається з:
сна
НзС. СНУ НС нс нс СНз СН ти су С су су ду дй , -д , т, -щ о. М/ 2 б Му ' "о мае за о о» нс
С осн С й С сн, С Ген 0 перен ут ер утре СУТО - ОО ой бно
СНз мо омн. м. М.Ю М.О Свз м М з з 58. вх З Кз СЕ КЗ с г ш шк ше ос м: хх: же «СНз
М (о оо в ву су » бу в ше ака ка ще
Сн» Н о мим. М.М. СН ч - м. вишня С вощшо в ще маш Шк нас Н Мо з М зим М М.В. М о б С ун
Ще ми пд я ж '
Н Осн» ц Ще м» с» Ми С» Осн ого ва М тк й Сну ла
Е он ц
М Мо М ех 5 хе - НИ М- о б 0 сю, пд, СЕв ям що СНз там, 2 кА нс нас
М З с) М З м. М :
СОС сь (52). (Со-сь 0509 05-
СН
НС. СН І Нас. СН НС. сна щк
З
М с м с Нм с Моно ко пожасаношошя
СНз | Сназ
А о: : с М г М 5 | Зх С У наст о нс во во
М. М М А
Ї, С. М: свое ще ІННИ
Сну б пр пря т
НМ СЕ (о); о п. (ЩІ " Сн А у зе СН т и й сном М Лот он ла лм а Ля м причому кільце, що містить Х, пов'язане з кільцем А через будь-яке доступне положення при кільці А; кожний Вся, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3З лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМК1ТОК11 або -МНСОМН»; або сумісно з
Вс? утворює фрагмент
ЗОев (в) лето ;
Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(СВеаНКов)тМАтТОВІ11, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -/- (СВеаНеь)тО РОзіМа», -(СВеаНеаь)тО(СВваНз»ь)пО-алкіл, -(САваНев)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз»; або сумісно з одним із Кса, Вс5 або
Всє утворює фрагмент
ЗОев (в) ло .
Все являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-Сб6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
Ко) К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-Сб6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 155,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,255,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155,2,5-тіазолідин-1,1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3.
012) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Па) або (ПІБ): в Не в Не; св М св М же "502Асв жа "502Всв мо о м. А 4 / най Х і: І х х са
Кс Кс (Па) (ПЬ) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається з:
СНз СнНз
НзС. СН Нас нс нс СНз СНз г г М ех сх і хх | 5 д , ,7иОтиютитвКюию йт т н й, ' т т т т т т тп
НзС
СНз СНз - - - де СНз - т т т т т
Н
СНз мо мн м. МОЮ М. оСвз М М хх хх З хх - СЕЗ 5 сна м» І а
Ї -- - - й й СЕЗ
Ж з чл з Алли " чл , жлІли , лі з сляїмх Ї | Ї | І «СНз
М (в) р | | -е | - 7 ше ! шо й
І чпллі «пла АТ з А з
Ї Ї ; ;
СНз Н (в)
М. М. М. М СН М сх СНз | З ва З Ффф | з - з - СНз 7 з з - з т тп тп тп т
Н Н
С сил С суд с х /В- й: «И СН во; СА се» | р сл пн им пи ни осн нас М.О Осн
М З М" М-о 8 /
З У Ї 2 4 (в) у ; УНІ сна , ; й М "М лем Ши Снз пе
Е он Н он Ся МІ к
СЕз ' ' лм ' ли СН ' ллли ' ли ' т т Ї Ї Ї Ї нс Нзс
СНз СНз Н Нзо ем щі ем й М сн т х, ем
СКичеь 0 СИ С оеь (о СИ, т т т те т
СНз
Нзб. ,СНз Ї Нзб. .СНз Нзб. ,СНз
М с М с НьМ с М. АМН БИ
З З 2 з З 2 "У що: що: Ск С ря п ря р ря
СНз І СНз І І | І м-н, 8-4 но 8-4 2-4 бн м-н
Ї Ї | | Ї
С ж і :
М з М в з М 2» т т т т т
Нзо Но з вд З Е О Е О
Б М- Сну М А
ЩА Мало Ще М М лм ям | й
І чл сли чл ! ту, С с шк СНу о з сн
З
Ун-т Су и чл зллІ аа р
І ! | п
І кожний РЕсая, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3З лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМК1ТОК11 або -МНСОМН»; або сумісно з
Вс? утворює фрагмент
ЗОЖЖев вся М
Д9-о люто .
Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(СВеаНКов)тМАтТОВІ11, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -/- (САваНеь)тО РОзіМа», -(СВзаНзь)тО(СВваВов)пО-алкіл, -(СВзаНзь)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз»; або сумісно з одним із Кса, Вс5 або
Всє утворює фрагмент ся М
До ло .
Все являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6б алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6б алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-Сб6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 175,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,255,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155,2,5-тіадіазолідин-1,1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3.
ІО13) Відповідно до одного з аспектів сполуки згідно із даним винаходом описані в таблиці 1, наприклад, являють собою сполуку, вибрану із групи, що складається зі сполук МоМо1-152; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або М-оксид.
І014| Додатково запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, описану в даний заявці, або її сіль і фармацевтично прийнятний/(-е) носій або допоміжну речовину. 015) Додатково запропоновано набір, що містить сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, описану в даний заявці, або її сіль і інструкції із застосування.
ІО16Ї Додатково запропоновані способи лікування одного або більше із наступних: гіперпроліферативні порушення, метаболічні порушення ті/"або панкреатит у індивідуума, що має потребу в цьому, такого як людини, при цьому зазначені способи включають уведення
Зо індивідуумові, що має потребу в цьому, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-якої зміненої форми, описаної в даний заявці, або її фармацевтично прийнятної солі.
І017| Додатково запропоновані способи лікування будь-яких захворювань або станів, при яких, як вважають, модуляція ЗКЕЕВР може бути або є ефективною, при цьому зазначені способи включають введення індивідуумові, що має потребу в цьому, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-якої зміненої форми, описаної в даний заявці, або її фармацевтично прийнятної солі.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІО18)| На Фіг.1 наведені вестерн-блот аналіз і криві залежності доза-відповідь, а також значення ІСво для сполуки Ме37 відносно клітин Нерс2: життєздатність клітин і розщеплення
ЗВЕВР-2.
ІО19| На Фіг2 наведено графік, на якому показана дія сполуки Ме37 у відношенні ксенотрансплантата І пСар людини.
І020| На Фіг.3 наведені графіки з даними ІСво сполуки Ме37 відносно клітинних ліній. 0211 На Фіг.4А наведені параметри фармакокінетики сполуки Ме37 (у мишей). 0221) На Ффіг.48 наведені параметри фармакокінетики сполуки Ме37 (у собак).
І023| На Фіг.5 наведено графік, на якому показана дія сполуки Ме37 у відношенні ксенотрансплантата МОА-МВ-453 людини іп мімо.
І024| На Фіг.б6 А-В наведені графіки, на яких показана дія сполуки Ме37 у відношенні ксенотрансплантата ЇМСаР людини іп мімо; на ФігбА показано об'єм пухлини для трьох концентрацій; на Фіг.6В показана кратна зміна об'єму пухлини при введенні декількох доз.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Визначення 025) Згідно із даним описом, якщо явно не зазначено інше, використання форм однини відноситься до «одного або більш». 026) Згідно із даним описом використання «приблизно» для опису значення або параметра включає (і описує) варіанти реалізації, які відносяться до зазначеного значення або параметра, як такого. Наприклад, опис, що відноситься до «приблизно Х» включає опис «Х».
І027| «Алкіл» відноситься до насичених лінійних або розгалужених одновалентних бо вуглеводневих структур і їх комбінацій. Конкретні алкільні групи являють собою групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю («С1-С6 алкіл»). При використанні назви алкільного залишку, що містить певну кількість атомів вуглецю, передбачається, що тим самим охоплені і описані всі геометричні ізомери, що містять зазначену кількість атомів вуглецю; таким чином, наприклад, передбачається, що «бутил» включає н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил; «пропіл» включає н-пропіл і ізопропіл. Прикладами зазначеного терміну є групи, такі як метил, трет- бутил, н-гептил, октил і т.д. (028) «Алкеніл» відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить щонайменше одну ненасичену олефінову ділянку (тобто таку, що містить щонайменше один фрагмент формули С-С) і переважно, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і більш переважно від 2 до 8 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл «-
СнН-СНг», -СН-А-СН-СН-СНз-СН-СН-СН-СН».
І029| «Алкініл» відноситься до ненасиченої вуглеводневої групі, що містить щонайменше одну ненасичену ацетиленову ділянку ( тобто таку, що містить щонайменше один фрагмент формули СЕС) і переважно, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і більш переважно від 2 до 8 атомів вуглецю і т.д. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл «-
СЕСН», -СНг-СЕС-СН»з і -СЕС-СЕСН.
ІОЗ30О| «Циклоалкіл» відноситься до циклічних одновалентних вуглеводневих структур.
Циклоалкіл може складатися з одного кільця, наприклад, циклогексил, або декількох кілець, наприклад, адамантил. Циклоалкіл, що містить більше одного кільця, може являти собою конденсовану, спіро- або місткову систему або їх комбінації. Переважним циклоалкілом є насичений циклічний вуглеводень, що містить від З до 13 атомів вуглецю в кільці. Більш переважним циклоалкілом є насичений циклічний вуглеводень, що містить від З до 6 атомів вуглецю в кільці («С3-С6 циклоалкіл»). Приклади циклоалкільних груп включають адамантил, декагідронафталініл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.д.
ІО31| «Циклоалкеніл» відноситься до ненасиченої вуглеводневої групі, що попадає у визначення циклоалкілу, але, що містить щонайменше одну ненасичену олефінову ділянку (тобто, що містить щонайменше один фрагмент формули С-С). Циклоалкеніл може складатися з одного кільця, такого як циклогексильне, або декількох кілець, наприклад, норборненіл. Більш переважним циклоалкенілом є ненасичений циклічний вуглеводень, що містить від З до 8 атомів
Зо вуглецю в кільці («Сз-Св циклоалкеніл»). Приклади циклоалкенільних груп включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і т.д.
ІО32| «Гетероцикл», «гетероциклічна група» або «гетероцикліл» відноситься до насиченої або ненасиченої неароматичної групи, що містить одне кільце або декілька конденсованих кілець, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю в кільці і від 1 до 4 гетероатомів у кільці, таких як азот, сірка або кисень і т.д. Гетероцикл, що містить більше одного кільця, може являти собою конденсовану, спіро- або місткову систему або будь-яку їх комбінацію. У конденсованих системах кілець одне або більше кільце можуть являти собою арил або гетероарил.
Гетероцикл, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є ароматичним, може бути приєднаний до вихідної структури через положення при неароматичному кільці або положення при ароматичному кільці. В одному з варіантів гетероцикл, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є ароматичним, приєднаний до вихідної структури через положення при неароматичному кільці.
ІО33| «Арил» згідно із даним описом відноситься до ненасиченої ароматичної карбоциклічної групи, що містить одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил), де конденсовані кільця можуть бути ароматичними або неароматичними. Арильна група може бути необов'язково незалежно заміщена одним або більше замісниками, описаним у даний заявці. Конкретні арильні групи являють собою групи, що містять від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю (тобто атомів вуглецю в кільці) («С6-С14 арилу).
Арильна група, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є неароматичним, може бути приєднана до вихідної структури через положення при ароматичному кільці або положення при неароматичному кільці. В одному з варіантів арильна група, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є неароматичним, приєднана до вихідної структури через положення при ароматичному кільці.
І034| «Гетероарил» згідно із даним описом відноситься до ненасиченої ароматичної циклічної групи, що містить від 1 до 14 кільцевих атомів вуглецю (тобто атомів вуглецю в кільці) і щонайменше один гетероатом у кільці, включаючи, але не обмежуючись ними, гетероатоми, такі як азот, кисень або сірка. Гетероарильна група може бути необов'язково незалежно замещена одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. Конкретні гетероарильні групи являють собою 5-14-членні кільця, що містять від 1 до 12 кільцевих атомів вуглецю (тобто бо атомів вуглецю в кільці) і від ї до б кільцевих гетероатомів (тобто гетероатомів в кільці),
незалежно вибраних з азоту, кисня і сірки; 5-10-членні кільця, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю в кільці і від 1 до 4 гетероатомів в кільці, незалежно вибраних з азоту, кисня і сірки; і 5-, б6- або 7-членні кільця, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю в кільці і від 1 до 4 гетероатомів, в кільці, незалежно вибраних з азоту, кисня і сірки. В одному із варіантів гетероарил включає моноциклічні ароматичні 5-, 6- або 7-членні кільця, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю в кільці і від 1 до 4 гетероатомів в кільці, незалежно вибраних з азоту, кисня і сірки. В іншому варіанті гетероарил включає поліциклічні ароматичні кільця, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю в кільці і від 1 до б гетероатомів в кільці, незалежно вибраних з азоту, кисня і сірки.
Гетероарильна група, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є неароматичним, може бути приєднана до вихідної структури через положення при ароматичному кільці або положення при неароматичному кільці. В одному із варіантів гетероарильна група, що містить більше одного кільця, де щонайменше одне кільце є неароматичним, приєднана до вихідної структури через положення при ароматичному кільці.
ІО35| «Алкокси» відноситься до групи алкіл-О- і включає, наприклад, метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2- диметилбутокси і т.д.
ІОЗ6Ї «Гідроксиалкіл» відноситься до групи алкіл-ОН і включає, наприклад, гідроксиметил, 1- гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1-гідроксипроп-1-іл, 2-гідроксипроп-2-іл, З-гідроксипропіл, 4- гідроксибутил, 5-гідроксипентил, б-гідроксигексил і т.д.
І0О37| «Галоген» відноситься до елементів 17 групи, що мають атомне число від 9 до 85.
Переважні галогенові групи включають радикали фтору, хлору, брому і йоду. Якщо залишок заміщений більш ніж одним атомом галогенів, то його можна позначати з використанням префікса, відповідного до кількості приєднаних галогенових фрагментів, наприклад, дигалогенурил, дигалогеналкіл, тригалогенурил і т.д. відносяться до арилу та алкілу, заміщеним двома («ди-») або трьома («три-») галогеновими групами, які можуть, але необов'язково, відповідати одному галогену; таким чином, 4-хлор-3-фторфеніл включений в об'єм терміна дигалогенурил. Алкільну групу, у якій кожний атом Н замінено на галогенову групу, називають «пергалогеналкіл». Алкенільну групу, у якій кожний атом Н замінено на галогенову групу, називають «пергалогеналкеніл». Алкінільну групу, у якій кожний атом Н замінено на галогенову
Зо групу, називають «пергалогеналкініл». Переважною пергалогеналкільною групою (є трифторалкіл (-СЕз). Аналогічно, «пергалогеналкокси» відноситься до алкоксигрупи, у якій галоген замінює кожний атом Н вуглеводню, що складає алкільний фрагмент алкоксигрупи.
Прикладом пергалогеналкоксигрупи є трифторметокси (-ОСЕ).
ІО381 Будь-які і усі стереоіїзомери, включаючи геометричні ізомери (цис-/транс- або Е-/2-
Ізомери), таутомери, солі, М-оксиди і сольвати сполук, що описані у даний заявці, можна застосовувати в запропонованих способах. У даному описі також запропоновані способи одержання зазначених сполук.
Сполуки
ІО39) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Іа) або (ІБ): в с в с сб М св М ж "З0Всв Я "80 св м. Же м. 4 / - Х і: 1-х
Х Коса Х Коса
Кс Кс (Іа) (5) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою: і арил або гетероарил, кожен з яких містить тільки одне кільце, заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, С3-Сб циклоалкілу, С3-Сб циклоалкенілу, С1-С6б лінійного або розгалуженого гідроксиалкілу, С1-С3 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-06 циклоалкілметилу, -(СНе)тСЕз, -0, -СН»ОСН:І, -ОВп, -СО2Н, -бО2-алкілу, -МК1ОК11 і -
СОМАТОК11; або і. арил або гетероарил, кожен з яких містить більше одного кільця, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, С3-Сб6 циклоалкілу, С3-С6 циклоалкенілу, С1-С6 лінійного або розгалуженого гідроксиалкілу, С1-С3 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-06 циклоалкілметилу, -(СНг)тСЕз, -0, -СНгОСН», -СНгОН, -ОВп, -СО2Н, -СОг2-алкілу, -МА1ОКІ11 і -СОМАТОВ11; кожний РЕсая, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3З лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМК1ТОК11 або -МНСОМН»; або сумісно з
Вс? утворюють фрагмент
ЗОев (в) лето .
Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(СВеаНКов)тМАтТОВІ11, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -/- 10. (СВеаНоев)тОРОзМа», -(СВеаНеаь)тО(СВваНз»ь)пО-алкіл, -(САваНев)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз»; або сумісно з одним із Кса, Вс5 або
Всє утворює фрагмент вся М
Ї б-о ле б .
Все являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6б алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-Сб6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 155,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,255,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155,2,5-тіадіазолідин-1,1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3. 040) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Па) або (ПІБ): в с в Не; св М св М же "З0Всв ж "З02Всв мо м. А 4 / най Х і І са х Ко х Ко (Па) (ПЬ) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається з:
СНз
Нзе СНз Нзо Нзо Не СНз СНз
С 0 ме М» хх гу
АН АН що , Їж А Му ' ром п та ту т п нас
С осн 0 й С сн, 0 Ген 0 усну (ук (ут со
А Оу а Ше
В М
Сну М ( Шо р Шо са (0
С /- / о /- /- /52 СЕЗ
Мих Уа Си що. / «СН
М о то со ую й Я Я а ше ака я | жа
СН» Н о
М. ОМ. М. М. СН М хх Фін! хх й 5 - 2, С 2-3 АЙ 7 ота ба тя шх ' нас Н Мо сх -М З ху М М М. 7, М ва Син тон, й /Й і о СЕЗ ія й і тал "дя п п '
Но ОСН»
Сг и. аа М т й СНУ ла
Е он ц с ЛЮ я свв а сна а я, с , сно сна ноуне (Сов 0209 Сов (09 СГ, з-сь (У С о-сь (о СИ д д д д д ше в ме о ов сна
Нас. СН Ї НзС.. СН Нас. СН що
З
М с М с нм с Мом» ко пошана шен
Сн» | Сн
Ока : род одиОовй г обо - Ж 4 ра М -д-
наст нс во во
М. М М А
Ї. т р: ов я що. , 5. Н , що Н
Сну пря пря нм СЕЗ й Го) о. що
С СА ; Ок сн й зі Ми й: Ех м 3. т , | й Е. ! ' | й ря свои я т сну ям пра ї- а де кільце, що містить Х, пов'язане з кільцем А через будь-яке доступне положення при кільці
А; кожний РЕсая, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3З лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМК1ТОК11 або -МНСОМН»; або сумісно з
Вс? утворює фрагмент
ЗО»ов (в) люто .
Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(СВеаНКов)тМАтТОВІ11, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -/- (СВеаНеь)тО РОзіМа», -(СВеаНеаь)тО(СВваНз»ь)пО-алкіл, -(САваНев)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз»; або сумісно з одним із Кса, Вс5 або
Всє утворює фрагмент
ЗО св ва М їн лето ;
Все являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6б алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений
Зо алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-С6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 156 2- тіазолідин-1,1-діон, 1,256,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155 2,5-тіадіазолідин-1, 1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3. 041) У деяких варіантах реалізації сполуки, що запропоновані в даному описі, відповідають формулам (Па) або (ПІБ):
в Кс; в Кс св М св М мо Кф вонсв мо Кф вожвов
Я шк Х У х хХ са
Кс Кс (Па) (ПЬ) або фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, де:
А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається з:
СНз СНз
Нзс. СНУ НС нс нс СнНнз СНз г г М М сх й | 5 д ' я СЯ СЯ ММ мя ' т т т т т т ш
Нзо
СНз СНз
М М І М М М й: ОСН»з | й: с | й: СНз | Ме СНз | й: дп й й - СНз й т т т ти т
Н т фе М
Сну м" що пе) пращ
З - то - й св
Ж з ли з лі " ла , злі , злі з лм Ї Ї І «СНз
М (Ф) т М С С М г М щу р | | -е | -- 7 ше ! шо й
Ї чл чл Ат з ЩА з
І І ї
СН» Н о
М М. М М сн М прав С (г - з - СНз т з 7 - з т т т т т
Н нс Н м Ко
Ф осн ве с з Й Я о К! р
Ї І. | з у ля лях з
Но Осн»
М Нзо М У М-о М. ду Осн» з Ї / ой зи - й г з ен У сн , з й М " лем Ши Сну м !
Е он . щодо ов, он Ся ра
СЕз ' ' чл ' пли СНз ' ли " ллЛ " т т Ї Ї І І нс Нзс
СНз СНз Н Нзо ем щі ем й М сн т х, ем
Киев У Доеь ОСИ, т т т те т
СНз
Нзб. ,СНз Ї Нзб. .СНз Нзб. ,СНз
М с М с НьМ с М. АМН БИ
З З 2 з З 2 "У ши
М АМ АМ АМ А-М
СНз І СНз І І | І м-н, 8-4 но 8-4 2-4 бн м-н
Ї Ї | | Ї
Ой
М з М в з М 2» т т т т т
Нзо Но з вд з го го
Б М- Сну М А
ЩА Мало Ще М М лм ям | й
І чл сли чл
СЕ а о В щ сво І о. сн пит ! а їх: 3. .
Кит ші ши щ шт щи що че р СНУ дея і рик сну І єллЬгя чл, лили ри ! І ! пе
І кожний Вся, Вс5 і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3З лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3 алкеніл, С2-С3 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл,
С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМК1ТОК11 або -МНСОМН»; або сумісно з
Вс? утворює фрагмент
ЗОЖев вся М
До люто .
Ас? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-С6 лінійний або розгалужений гідроксиалкіл, -(САваНзь)тМАТОАТ1, -СОг-алкіл, -(САваНев)тО-алкіл, -- (САваНев)тО РОзіМа», -(СВзаНеь)тО(СВзаВз»ь)пО-алкіл, -(СНеаНеь)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, -"С0-0)СН-СН», -502Всз»; або сумісно з одним із Кса, Вс5 або
Всє утворює фрагмент
ЗО св в. М
Ло лето .
Все являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-С6б алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
Всг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6б алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Коза і Коь, якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл;
К10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С3-Сб6 циклоалкеніл; або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 155,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,255,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155,2,5-тіадіазолідин-1,1-діон;
Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МКв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3. 042) У деяких варіантах формул (Іа) або (ІБ) А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається 3:
Н г На сн
М М М З М М Ех й Тен й у | пт ' - рояля , з те ее й лили ' Алл ту і І І о Нас. СНа
М М СЕЗ
ГА 2 2 ли Й " ж м злети и ,
І лм | ; І й
М. де | М СНз і сн
АК (Я бе. те заре 0431 У деяких варіантах формул (Іа) або (ІБ) А являє собою фрагмент, вибраний із групи, що складається 3:
М З М. ОМ М
М. | т СНз | 7 | т ру , у-б - , ря , гл лу т т
М. АСЕз М М й М. , дя і і , мл 7 яял ' - ; | м т ! 044) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) Х являє собою 5. У деяких варіантах
Х являє собою 0. У деяких варіантах Х являє собою МЕв, де Кв являє собою водень. У деяких варіантах Х являє собою МКв, де Кв являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл. В зазначених варіантах Кв являє собою лінійний С1-Сб алкіл, вибраний з метилу, етилу, н-
пропілу, н-бутилу, н-пентилу або н-гексилу. В конкретних варіантах Кв являє собою метил. У деяких варіантах Кв являє собою розгалужений С1-С6 алкіл, вибраний з ізопропілу, ізопентилу і трет-бутилу. 045) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) фенільне кільце, що містить групи
Вся, Вс, Всв і -МАс75О»2Всв, являє собою фрагмент, вибраний з:
Все Кет. 25058 Вест
Есв Ас? Нет масо "М7ЗО св
М. М. Ков не Ов ВО Аов Ве
Коса ; Коса ' х в 5 ,
Ко Кс в Са Кс
СБ Вс5 що Вев дог
ВевО»57 КеовО»з 7
Св-2 Ел сеча -Коє хи х .
Ко Кора
Ке5 Ксв
І046)| У конкретних варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) фенільне кільце, що містить групи Ксая, Вс, Всв і -«МАс75О»2Всв, являє собою фрагмент, вибраний з:
Ков
Все Кс Кс дЩ-о М ш-о М "08 "508
Фа аічеов Ку - / 2гсв
Нора і Коса : 0 Ков Не
І047| У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІІ) один або більше із Кся, Вс і Ксв являють собою водень. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс5 і Ксє являють собою галоген. У деяких варіантах один або більше із Кса, Но5 і Ксвє являють собою СМ. У деяких варіантах один або більше із Кса, НВс5 і Ксє являють собою СЕз. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс5 і Ксє являють собою ОН. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс і Ксв являють собою С1-С3 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах один або більше із
Вся, Вс і Ксє являють собою С2-С3 алкеніл. У деяких варіантах один або більше із Еса, Всз і Ксв являють собою С2-С3 алкініл. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс5 і Ксє являють собою С3-С6 циклоалкіл. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс5 і Ксє являють собою
С3-С6 циклоалкеніл. У деяких варіантах один або більше із Кса, Кс і Ксє являють собою С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси. У деяких варіантах один або більше із Кса, Нсо5 і Ксв являють собою -СОМ(СНВЗз)». У деяких варіантах один або більше із Ксая, Вс5 і Ксє являють собою -СОН. У деяких варіантах один або більше із Кся, Вс5 і Ксє являють собою -СОМН». У деяких варіантах один або більше із Еса, Нс5 і Ксє являють собою -МНСОМН». У деяких варіантах один або більше із Кса, Кс5 і Ксє являють собою -СОМНОСН». У деяких варіантах один або більше із
Вся, Вс і Ксвє сумісно з Кс7 утворюють фрагмент
ЗО св вся М
ЛГ о-о роко) 048) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) один із Кса, Вс5 і Ксє являє собою водень. У деяких варіантах два із Кса, Вс5 і Ксє являють собою водень. У деяких варіантах
Ко) кожний Коса, Всез5 і Ксє являє собою водень. У деяких варіантах один або більше із Кса, Всз і Ксв являють собою метокси. У деяких варіантах один або більше із Кса, Вс5 і Ксє являють собою
Он. 049) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) один із Ксая, Вс5 і Ксє являє собою галоген. У деяких варіантах два із Кса., Нс5 і Ксє являють собою атоми галогенів. У деяких варіантах реалізації кожний Ксая, Вс5 і Ксє являє собою галоген. У деяких варіантах один із Кса,
Всх і Ксвє являє собою водень, а решта два із Ксая, Вс і Ксє являють собою атоми галогенів. У деяких варіантах два із Кса, Вс5 і Ксє являють собою водень, а залишившийся із Еса, Вс і Мсв являє собою галоген. У деяких варіантах кожний Кса, Вс5 і Ксє являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації один із ся, Вс і Ксє являє собою фтор, хлор або бром. У деяких варіантах реалізації два із Кса, МВс5 і Ксє являють собою фтор, хлор або бром. У деяких варіантах реалізації один із Ксая, Всз5 і Ксє являє собою хлор. У деяких варіантах реалізації один із ся, Вс5 і
Всє являє собою хлор, а один із Кса, Вс і Ксє являє собою бром. У деяких варіантах реалізації
Вса являє собою хлор. У деяких варіантах реалізації Кс5 являє собою хлор. У деяких варіантах реалізації Кс являє собою бром. У деяких варіантах реалізації со являє собою бром.
ІО50) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) Кс? являє собою водень. У деяких варіантах Кс7 являє собою С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах Кс? являє собою С1-С6 лінійний або розгалужений гідроксиалкіл. У деяких варіантах Кс являє собою -(САзаНзь)тМАК1011. У деяких варіантах Кс? являє собою -СО»-алкіл. У деяких варіантах
Вс являє собою -(СВваНеь)тО-алкіл. У деяких варіантах Кс? являє собою -(СВеаНеь)тОРОзіМа». У деяких варіантах Кс являє собою -(СРваНеь)тО(СВваНзь)"О-алкіл. У деяких варіантах Кс являє собою -(САваНеь)тО(С-0О)-алкіл. У деяких варіантах Кс? являє собою -(СВеаНеь)тО(СВваНеь)пО(С-О)-алкіл. У деяких варіантах Кс7 являє собою -(С-О0)СН-СН». У деяких варіантах Кс7 являє собою -5О2Нсв. У деяких варіантах Кс? сумісно з одним із Кса, Вс5 або Ксє утворює фрагмент
ЗОев (в) реко!
ІЇО51| У всіх варіантах реалізації КСв являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6б алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації КСв являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 пергалогеналкіл. У деяких варіантах реалізації С1-Сб пергалогеналкіл являє собою С1-С6 перфторалкіл. У деяких варіантах реалізації С1-С6 перфторалкіл вибраний
Кк
КЕ ЕЕ РЕ КЕЕКЕ Е ЕЕ ЕЕ ЕЕ КЕЕРЕКЕ
Е Е Е Е Е Е як ЯКО во во вх Е й миши ЕП БЕ в. ЕБЕЕЕ , ЕЕРЕБЕК, є КеЕ КЕ КеЕ
Е Е Е Е
ДАЄ Е ши ен: й Е й
Е Е Е ЕЕ Е Е ши НУ Че ох й
ЕЕ, Е ; , Е Е З Е Ж .
Е Е ЕЕ Е й ЕЕ
Зо У переважних варіантах реалізації С1-Сб перфторалкіл являє собою -СЕз. У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше два атоми галогенів. У деяких варіантах реалізації Ксв вибраний з:
Н нн НЕ ня Н н
УКЕОжкЕ кро тки ' Е ' Е ; Е ! Е '
ІЇО52| У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений С2-06 пергалогеналкеніл. У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений
Сб2-С6 пергалогеналкініл. У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації Есв являє собою лінійний або розгалужений б2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену.
ІО53| У деяких варіантах реалізації Ксг являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, лінійний або розгалужений С1-Сб6 пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-06 пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації Ксе являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб пергалогеналкіл. У деяких варіантах реалізації С1-Сб6 пергалогеналкіл являє собою С1-Сб перфторалкіл. У деяких варіантах реалізації С1-С6 перфторалкіл вибраний з
КЕ ЕЕ РЕ КЕЕКЕ Е ЕЕ Е ЕЕ КЕЕРЕКЕ
Е Е Е Е Е Е як ЯКО во во вх Е й ши ЕГО БЕ ВО вЕвЕ , ЕЕРЕРБЕ,
Е Е є КЕ КеЕ
Е Е Е Е Кк.
Е в Е Е Е ЕЕ ЕЕ
Ак Е лк Е ге -Е ле В . -5 Е Е
Я , , і .
Е ЕЕ БЕ ЕЕ ЕЕ щ-
У переважних варіантах реалізації С1-Сб перфторалкіл являє собою -СЕз. У деяких варіантах реалізації Ксе являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб алкіл, що містить щонайменше два атоми галогенів. У деяких варіантах реалізації Ксве вибраний з:
Н нн НЕ нн ни з р хо ка й хек ок Е бо, и и в.
І054| У деяких варіантах реалізації Ксв являє собою лінійний або розгалужений С2-С6 пергалогеналкеніл. У деяких варіантах реалізації Есе являє собою лінійний або розгалужений
Сб2-С6 пергалогеналкініл. У деяких варіантах реалізації Ксве являє собою лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації Ксг являє собою лінійний або розгалужений С2-С6 алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену. У деяких варіантах реалізації Ксе являє собою лінійний або розгалужений б2-С6 алкініл, що містить щонайменше один атом галогену.
ІО55) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) оба Коза і Коь являють собою водень.
У деяких варіантах реалізації Коз являє собою водень, і Коь являє собою С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах реалізації оба Кза і Коь являють собою С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах реалізації Коз являє собою водень, і Коь являє собою метил.
ІЇО56| У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) один або обидва із К10 і К11 являють собою водень. У деяких варіантах один або обидва із К10 і К11 являють собою -
ЗО2Ас». У деяких варіантах один або обидва із К10 і К11 являють собою С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах один або обидва із К10 і К11 являють собою С2-06
Ко) лінійний або розгалужений алкеніл. У деяких варіантах один або обидва із К10 і К11 являють собою С3-Сб циклоалкіл. У деяких варіантах один або обидва із К10 і К11 являють собою
С3-С6 циклоалкеніл.
ІО57| У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) К10 ї К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням С3-С6 гетероцикла. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням піролідин-2-ону або піролідин-З-ону.. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням піперидин-2-ону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням піперидин-3-ону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням піперидин-4-ону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням оксазолідинону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням оксазинанону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням імідазолідинону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням тетрагідропіримідин-2(1Н)-ону. У деяких варіантах К1ТО і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням 175,2-тіазолідин-1,1-діону. У деяких варіантах К10 і К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням 1,276,3-оксатіазолідин-2,2-діону. У деяких варіантах К10 ії К11 об'єднані з атомом М, до якого вони приєднані, з утворенням 155,2,5- тіадіазолідин-1,1-діону.
058) У деяких варіантах сполука має формулу (Іа) або (Па), де Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МЕв, причому Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6б циклоалкіл. У деяких варіантах Х являє собою 5. У деяких варіантах Х являє собою 0. У деяких варіантах Х являє собою МЕв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл. У деяких варіантах Х являє собою МЕв, де Кв являє собою С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах Х являє собою МКв, де Кв являє собою С3-С6 циклоалкіл.
ІО59| У деяких варіантах сполука має формулу (ІБ) або (ІБ), де Х являє собою гетероатом, вибраний із 5, О; або МЕв, причому Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-Сб циклоалкіл. У деяких варіантах Х являє собою 5. У деяких варіантах Х являє собою 0. У деяких варіантах Х являє собою МЕв, де Кв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-С6 циклоалкіл. У деяких варіантах Х являє собою МЕв, де Кв являє собою С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл. У деяких варіантах Х являє собою МКв, де Кв являє собою С3-С6 циклоалкіл.
ІО60О| У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) оба т і п дорівнюють 1. У деяких варіантах т дорівнює 1, і п дорівнює 2. У деяких варіантах т дорівнює 1, і п дорівнює 3. У деяких варіантах т дорівнює 2, і п дорівнює 1. У деяких варіантах оба т і п дорівнюють 2. У деяких варіантах т дорівнює 2, і п дорівнює 3. У деяких варіантах т дорівнює 3, і п дорівнює 1.
У деяких варіантах т дорівнює 3, і п дорівнює 2. У деяких варіантах оба т і п дорівнюють 3.
ІО6Є1| У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) А являє собою фрагмент, вибраний з
Н З нас
М мо М СН» М. М / Ген г ЇХ
У он ра . і : те чачи ' ли Й лм ти ! І
У Нзо СНІ
М. М СЕЗ -М. Ї | т щи | й й лгілу й и ле Я г зллуи ' ! ям ! ' і
М. с М. СНУ і Сн . 2 Б: | - сну: ту пло
Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Ксяа, Вс5, ВНсє и-МАс75О»2Нсв, являє собою фрагмент, вибраний з:
Кк
Асв Кс Сб Ас -М М. 4, ЗОжЖеов х ЗОжев
Коса і Коса :
Ков Ков 0621 У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) А являє собою фрагмент, вибраний з
НАС. СНа нс Н
М Сну мо м М. М. СН д ше. шо но дос о; ллл ту | !
Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Ксяа, Вс5, ВНсє и-МАс75О»2Нсв, являє собою фрагмент, вибраний з:
Кк
Все Кест ов вс,
М. ОО М. з 505Ксв ОА, / ЗОов се ! Коса :
Ксов Ко 063) У деяких варіантах формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) А являє собою
НзС ,СНз
М. де ; т
Х являє собою 5; фенільне кільце, що містить групи Еся, Вс5, Всвє та -МАс75О»2Всв, вибране з
В
Все Ас 8 во -М. -0-О- М, х ЗО» Ков зх / ЗО ев "Во і и Ко '
Е Ков Нов де Еся, Вс5 і Ксє являють собою водень або галоген; Кс7 являє собою водень; і Ксв являє собою перфторалкіл. У деяких варіантах Ксв являє собою -СЕз. 064) У деяких варіантах сполука має формулу (Іа), де А являє собою фрагмент, вибраний з
М М СНз ом. ом М хх | Ве СНз | т | 7 ро , утйб - ,; - ,; лі» ил ши ши ! Щ С
М СЕ хх З М М ех М й пе: шк 4 , ші і пе .
Ай у !
Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Кса, Вс5, Всв і -МАс75О»2Всв, являє собою фрагмент, вибраний з
Кк
Вев Ко 26 Ас; уд М. пло М.
А ЩО ЗО Кев дж у ЗОЖжсв
Коа | Ко :
Ксв Ко
ІО65) У конкретних варіантах сполука має формулу (Іа), де А являє собою
НзС ,СНз
М
Ме щИ
Х являє собою 5; фенільне кільце, що містить групи Еся, Вс, Всв і -МАс75О»2Всв, вибране з
Всв Кс; бов Кс -М. п-- «М. ко 5ОЖев «с ЗОсв
Моя ! Коса ;
Ко Ко» де Еся, Вс5 і Ксє являють собою водень або галоген; Кс7 являє собою водень, і Ксв являє собою перфторалкіл. У деяких варіантах Ксв являє собою -СЕз.
ІО66)| Передбачається, і слід розуміти, що кожний і будь-який варіант А, Ксая, Вс5, Всв, Вс,
Всв, Все", Нз»а, Не», К10, К11, Х, т і п, якщо він присутній, описаний для формули (Іа) і (ІВ), можна об'єднувати з кожним і будь-яким варіантом А, Кса, Кс5, Всв, Вс, Всв, Всв", Нза, Не, НІТО, ВІ11, Х, т і п, як у випадку, якби кожна і будь-яка комбінація була описана окремо.
ІО67| У деяких варіантах реалізації сполука обрана із групи, що складається з: 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-1 Н-піразол-5-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1,2-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1-пропіл-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2,3-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(З-пропіл-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(ЗН-імідазо(|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1,2-дипропіл-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(6-(бутиламіно)-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
Зо М-(3-хлор-4-(2-(6-(дибутиламіно)-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(6-аміно-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(пропіламіно)піримідин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-(дибутиламіно)піримідин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2'-пропіл-2,4"-битіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,2,4-тіадіазол-З-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,2,4-оксадіазол-З-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2'-пропіл-2,5'-битіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(4-фтор-3-ізобутилфеніл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3,5-дихлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)феніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-«трифторметил)- феніл)метансульфонаміду;
М-(2-циклопропіл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метилфеніл)- метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-ізопропілфеніл)- метансульфонаміду;
М-(2-етиніл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-3-етиніл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-6-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)у-б-метилфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(4-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(1-метил-2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-3-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-5-хлор-4-(1-метил-2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(4-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)уоксазол-2-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)уоксазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
Зо М-(З-хлор-4-(2-(2-(диметиламіно)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М- (трифторметилсульфоніл)акриламіду;
М-(З-хлор-4-(2-(2--«метилсульфонамідо)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)- метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)- метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-гідроксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)- метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метоксифеніл)- метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-«'трифторметил)- феніл)метансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-неопентилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 6-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-"'трифторметилсульфоніл) -бензо|д|оксазол-2(ЗН)- ону;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,2,2,2- пентафторетансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-12-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4- іл)уфеніл)уметансульфонаміду; бо 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)у-
метансульфонаміду;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-Т4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-метансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)- метансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
ІМ-(4-(2-(2-(2,2-диметилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-іл)у-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2--рифторметансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-11-(З-метилбутил)-1Н-піразол-5-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(5-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіофен-3-іл|-3-хлорфенілуметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(нафталін-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-б6-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-ІЗ-(бензилокси)-4-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-фенілфеніл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(ізохінолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
Зо М-(З-хлор-4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІ|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(диметил-1 2-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-13-(4-(2-хлор-4--рифторметансульфонамідофеніл)-1,3-тіазол-2-ілфеніл)-4-метилбензол- 1- сульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(3,4-диметоксифеніл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(З-метилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-І(З-хлор-4-(2-71 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл)уфенілі|-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-І(З-хлор-4-(2-15-фтор-1Н-піроло(2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілуфеніл/|-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(2-(1-бензотіофен-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-12-(4-фтор-2-(піролідин-1-ілметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; бо М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклопентиламіно)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-З3-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(хінолін-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-хлорпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксиетил)метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2- оксопіролідин-1-іл/'етилуметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2- оксооксазолідин-3-іл)/етил)метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2- оксоіїмідазолідин-1-іл)уетил)уметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 2-(М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)етилацетату; (2-(М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)етокси)метилацетату;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|- 3-хлорфеніл)-М-(2-Ц4-(З-хлорфеніл)-2- оксо-1,3,222-диоксафосфінан-2-іл|окси)етил)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; (М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)метилацетату;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М- (метоксиметил)метансульфонаміду;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|- 3-хлорфеніл)-М-(14-(З-хлорфеніл)-2-оксо-
Зо 1,53,222-диоксафосфінан-2-іл|окси)метил)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; метил-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл- (трифторметилсульфоніл)карбамату; (М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)метилфосфату натрію; 1-(М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)етилізобутирату;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2- оксооксазолідин-3-іл)/етил)метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксиетил)метансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(піролідин-1- іл)етил)метансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М-(2-(диетиламіно)-етил)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М-(2-(диметиламіно)-етил)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-фтор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксиетил)метансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М- метилметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл/уфеніл)-метансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-метил-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-(метоксиметил)піридин-4-іл)тіазол-4-іл/уфеніл)-метансульфонаміду;
ІМ-(4-(2-(4,6-дипропілпіридин-2-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; бо 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(4-пропілпіридин-2-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
ІМ-(4-(2-(2,6-дипропілпіридин-3-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
ІМ-(4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-метоксифеніл)- метансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(трифторметилсульфоніл)метил)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(1Н-піроло|2,3-бБ|піридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропіл-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 5-(4-(2-хлор-4-(трифторметилсульфонамідо)феніл)тіазол-2-іл)-М-циклопропіл-2- фторбензаміду; 5-(4-(2-хлор-4-(трифторметилсульфонамідо)феніл)тіазол-2-іл)-М-циклогексил-2- фторбензаміду;
М-(4-(2-(1Н-індол-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(3-(піперидин-1-іл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-іл)феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-5-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; і
М-(2-бром-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. 068) У деяких варіантах реалізації сполука вибрана із групи, що складається з: 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
Зо М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-1 Н-піразол-5-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-12-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4- іл)уфеніл)уметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)у- метансульфонаміду;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-Т4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-метансульфоніламінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)- метансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
ІМ-(4-(2-(2-(2,2-диметилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-іл)у-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2--рифторметансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-11-(З-метилбутил)-1Н-піразол-5-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(5-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіофен-3-іл|-3-хлорфенілуметансульфонаміду; бо М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(нафталін-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-б6-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-ІЗ-(бензилокси)-4-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-фенілфеніл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(ізохінолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІ|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(диметил-1 2-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-13-(4-(2-хлор-4--рифторметансульфонамідофеніл)-1,3-тіазол-2-ілфеніл)-4-метилбензол- 1- сульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(3,4-диметоксифеніл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(З-метилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-І(З-хлор-4-(2-71 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл)уфенілі|-1,1,1-
Зо трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-І(З-хлор-4-(2-15-фтор-1Н-піроло(2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілуфеніл/|-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(2-(1-бензотіофен-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-12-(4-фтор-2-(піролідин-1-ілметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклопентиламіно)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(1Н-індол-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; і
М-(З-хлор-4-(2-(хінолін-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. 069) У деяких варіантах реалізації сполука вибрана із групи, що складається з:
М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; і
М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду.
ІО70| У деяких варіантах реалізації сполука являє собою сполука Ме37: М-(З-хлор-4-(2-(2- ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід.
ІЇО71| Передбачається, що сполуки, описані далі, не є обмежуючими; навпаки, передбачається, що зазначені варіанти реалізації і змінені варіанти запропоновані в якості бо прикладів сполук, відповідних до формул (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ).
072) Типові сполуки наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Ч/сез ц но , ніс м | нас НМУ сі М. б СЕЗ Ов
М ММ М 6) З
МУ / М І ї -ш З М ух й І Си І 1 поте. 5 З 2 но но сн те) нс Мов ню сна мя ше ХК М о 3 нс о СЕз зб-щ и СЕЗ
М М М
М Х /й | Як М Х /й | с М Їх /4 | с - в - в - 8 4 5 б но СН Ще) но пр ніс-ки» пд. лх пор-
Як хх о СЕЗ з30- М б СЕЗ 7 М и СЕЗ сн,/ ХМ ЧУ сн, / ХХ М
М Ї в М Ї с М Ї ос - в - в - в 7 8 9 нс Н
Ме нс не У сн, Мо
У СЕ 8. СЕЗ
НМ м 07 7 МОЗ досз не Мо м й чу, сн, У Й УК У
М М с М Ка -/ вич - З 5 МН 1 12 нс но
У св Мо ще сн М. не
Й СЕЗ з вок М. о 073 Й СЕЗ нс Мом "ше НМ (в м А- | 5 У уд ШИХ
Му он нм - 5 13 14 15 ніс М Нас ще сн М.
З М мн оф тсвз З ММ ев, фтовз З о "СЕЗ од З уд У 2) М ї
С с и с 5 Й | с 16 17 З ів но Но
М. М. но сна 58. сна зв. М. о СЕз о СЕЗ СНз СЕ -м -к | вм о
Р-х І у; с | 7 а й о-м о МИ | с 19 20 24
Не) но нс но
М М М. сн З. сн З. сн в:
З фтсвз З ОГовз ід З Ото ї 5 л | ї о) й | М зх А (9) »-« І 7-х І У СІ
Мем 8 о ММ 8 о -/ 8 22 23 24
Таблиця 1
НС но нс но нс но
М СН М сн М.
СН дова з о товз з ос Фо сез
М М Вг М
Е | МУ МУ 8 а -/ сі с/х сі 25 26 27
Ф) (в) (в) не Н ї На Н ї Нзе Н ї сна МСЕ з СНз М-5-СЕз СсНЗ М-5-СЕз
ІФ) (Ф) (Ф)
М СЕЗ М у М СН»
МУ М Й МУ я - ж 5 -ш З -Шш 5 28 29 30 (в)
Но Н її о нс но з М-8-СЕ
Нзе Н її З п СНз ТІ З
СН М-5-СЕ»з СНУ М ї СЕз 0 м хх М Вг
М З М Ж М /й / / ШЕ м я | Сн МУ | - 8 М - -Щш 5 31 32 33 нас сно нас с но сі Но
СН М-5-СЕз СН М-5-СЕ з М п-о- М. в) (в) М М, с "СЕЗ
Зх М Вг ух М СНЗ Х м
М 7 | М 7 | х -Ш З - З 34 35 36 о ніс не
НзСе Н ї З я не но сна М-5-СЕз сна МО овз
СНз Мороз (в) ів; о в
М Вг М г
М хх /й | ч Їх / 7 М сі
М . 5 | Сі - М - М 87 нс 38 39 нас но
СНз сі МОРС з СІ М ре) с М (в! о м м уй у м ся у М Вг є з о СЕЗ й и-ящ О СЕЗ
М нНзс ді 42 сі Н а сі Н
М Ше М. до М (о М т М М. ро; и се МУ м я: - ие се
Що 5 / й Ми ) О се 2-М 5 / з 5 сі о нн 43 44 45
Но
М. и сі сі М ше Мо Ще Мо Хосе им Я хи ря Ще М о
Е і / о Се єв М |; о СсСез М ДР- он
РЕ РЕ 5 46 47 48
Таблиця 1
Н
М М. о М. о ско В рі
М ї он М ї Осн М ї осн
Й | хи | з й | з 5 5 49 50 51
Но
М. Но (Фін! 5 нс З - м фс М. СНУ М ю м й оснз | нс се 8. хх /Й | З я М о по О СЕЗ
З М и- М Й 5 СЕЗ х/ І СІ 5 й 54 52
Е. нс зл з | не но? сез 0-3
СНз Шо) сн М-8-К о тв:
М КІ її Е не М / М М нс у
М Їх й Ї (в) М іх /й | СІ З З Оо-СНз - я н 5 56 57
Н о. ка м оз сі М.Я
М зво | "Вго - Фсвз
Кк) лі не / Х 5 О-СНа СН 5 О-сна 5
То сі М. ов, М Ше з Мо ж М. оо М в) Ге) ДВ; к М М рожа
М -4 р 4 о СЕЗ Х о СЕЗ 59-5 ги Ху
З о Н З
НМ б2 63 61
СЕЗ сі Н о-с сі
Ж хз м М шо М Ше З:о о М М о ка / ОО Ссе | Ж М МН Езс-/ Х мя ря й 8 з 4 М / б Ссе 64 66 65
Но
Н о сі Но ве М. щ сі М.
М М о СЕз в Е
М дл У свз | МУ М - / "й
С о оз ї 2и- і ММ м о у
І й 67 5 Си І 68 69 ке) а М (в) МВ. й с М |в)
М м Ве У (в) ТЕ / М Я ие 7 Як, М Е 74 с ве
З ге 7 М / Е
Н З Е
70 5 СІ 72 71
Ко)
Таблиця 1 но м. Е и Н сі В г сі М. ФТЄЕ
ОО е /В Е М ГІ Е о М М в) "КЕ / іх /й подо Ми дк Шон а
Е 5 І З
Е 5 73 74 75 сі М Н 8. Е ре) о Но то у; ке сі М.Є Е вед сі т. й 53- 9 УК юр Яр с) 1/ Х й Е
М М.:- І з
М, ; 76
Но
М. Мов КЕ с Мо -о в ре нм мли Е Як о М о Е Е М Е Е М о Е Е / |і 7 І 5 СІ 5 79 80 81
Мо
Нн СІ М. о М/о но сі М. ю Фін в. Е дм В ОЕ де о "КЕ
Ї, ок М 9 Кв ду Е
З ві в «У й 5 5 до 83 84 н М
СІ Н ре) в. Е м ме З МВ ок |нМЗ Фо Єв
М З й М Й ч І й М З ч | СІ ) -Щ 5 85 86 87 с М. Е М 8
Нн (Ф) чх // 75 Е /; Нию ці й 7 В се М о Те 5-5 м о Те
М (9) ее М Х /й | Ч І /й І Е н 5 СІ 5 СІ
З
Е
88 89 90
Нн й, н М о /;
СІ М 7
М СІ М. ре; ЯКЕ НИ хх М о й
В м'у Ам о ев ч.
Е М (9) Се хи в сі 7 | Г кн 5 92 91 93
Таблиця 1 но
М. Вг Н
СЕЗ Мо сі М о сі 5. Хосе их М я б СЕЗ п- М ОО свз м 7 | м м М 7
СІ м и- хх /Й 8 в ях 5 95 94 76 он о
М.Я св Ве г я
СН» ли сі Ме о
М іх /й | М у, Й Ї М т-В5щик- М (Ф) З - Кк 5 их І 97 З 98 99 (6) нм о ос Вг х о з сі (4 о сі с о у доз с чо 5-5 пе М Ге! К п-о-- М о Кк) М НМ в вла с 5 102 100 101
Х
(о; о о з. й пло» ого о сі м й о
СІ М. оз сі М. сі
СЕ м ' У АХ о оз - о 73| хі у й й
М А 8 хи Її х Й я | 5 104 105 103 що й і АЖ, іФ) Годо) «о о; о; ву СЕ й - ФО Свз - М 073 сі май
М й 2 У иа - М фо 107 106 108
О.роОМа СН ща п що. сі М сі еще го 7/ "СЕЗ в СІ Ми
Кк М о -- М о СЕЗ - фс чу дьч М А М М 5 Х й в І нс чу /Й 5 |! нс 109 110 й
Таблиця 1 о о т
Є НС сн а (в) ї сі м ніс М.В; нс їх - ун 0 ДЯ фев Шк
М -- нас М й | Й Я ле Ніс пишу; досвз
Мих і
На 113 в СІ 114 112 три Нас. дин НС Н (ФІ
М. 47
Й ніс їх Хосе
М. Кк) (Ф) - Ге! З во Б-сез Я бу «у (в) нс оз й в їі
З що М
МАЙ щі сі їх л щі сі 7 115 116 сн не М. ре) Нзс но о не ке; ніс бо В. В. з ст о с | не СЕЗ - / СЕЗ
М и-1 хв о м д о
Х (й
НМ сі х/ в Ї с їх / 5 | сі 118 119 120 вас /Й МН нас Но Нзс о
ЩА (в) М. а ніс Ме
З нео о Фсез реє оо ДІ 7свз
М й Вг - М
Нзо м - ж А | хи в І Му у, в
Ух / 122 123 121 но сн Н но нс Мов
З М о М. 7 ЛЕ
Вова | 89, Все о 007 (в) 007 - М - г що в и А и " 124 125 Нзо 126
Е
М о-5-о
Н 6) ЦІ "СЕЗ Щі у нс св, СНз но М в) МН - /л хх хх. М 5 -- М
Мо 8 / 127 Ніс Й 5 128 129 но
Н М. но а фот ПВ ов - м ФО сЕз - У нм до сез
М /й М Ф СІ М х /й Я І Е тд М іч --5 я сі 130 го З 131 132
Таблиця 1 ще; єї "СЕЗ 4 о, - М Н (Ф) Нн м -ї 5 нм сі М. Нк сі Ми і З М Фо свз М 9 Ота
НМ. М Е 7 Р 7 з і: 134 135 133
Н но (З ц с М
М (в; СЕ нм» СЕ м с М. - вв, доз
Ф) // "СЕ М /й І
М М о з хи «ЇЇ с сі М й і і (о, 736 137 138 в
ВГ н о сн о 7 М ре;
М. М. и, я
Ме: есе т досвз
М лет М о З п-- М Ге! Кк. М р у ї хи ч | дна І Х НМ СІ
НМ НМ
139 Шк 141 о 7 М. Нзс Но
Ге М. в о СЕз в "СЕ р: с М Ге) З -у М дос М и | "7 и- і нас хи Її Ух / з в СЕЗ й 143 144 142
СЕз -щ Зо о-550 ото о Не щей Нзс Мощ
НС рей Ге) СЕЗ о "СЕ
О Ссвз - й -- М В з що й КУ М | Му Й ЧИ і чо /ть 146 й 145 147 но но но с Мод нзс М. в М. 2
На това З фсвз СН фсва нс о- й нс оо- см пд,
М М
У/ ли 5 хи 5 148 149 150 сна но НС Чо
УСЕ зв. 97 - дФсвз
М з | Ми з | Ве
Х Й 5 х 5 151 152
ІО73)| У деяких варіантах реалізації сполука являє собою сполуку Ме, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,
З8, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 або 152. 074) У деяких варіантах реалізації сполука являє собою сполуку Мо, 2, 3, 4, 5, 37, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 або 94.
І075| Типові приклади сполук, докладно описаних у даний заявці, включаючи проміжні сполуки і кінцеві сполуки, зображені в таблиці 1 і далі в даному описі. Слід розуміти, що відповідно до одного з аспектів будь-які сполуки можна застосовувати в способах, докладно описаних у даний заявці, включаючи, якщо це можливо, проміжні сполуки, які можна виділяти і вводити індивідуумові.
ІО76)| Сполуки, зображені в даному описі, можуть існувати у вигляді солей, навіть якщо солі не зображені, і слід розуміти, що композиції і способи, запропоновані в даному описі, можуть охоплювати всі солі і сольвати сполук, зображених у даному описі, а також форми сполуки, відмінні від солей і сольватів, що має бути зрозумілим для фахівців у даній області техніки. У деяких варіантах реалізації солі сполук, запропонованих у даному описі, являють собою фармацевтично прийнятні солі.
І077| В одному з варіантів реалізації сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
ІО78) У деяких варіантах реалізації визначені сполуки, що запропоновані в даному описі, розглядають як форму «проліків» інших сполук, запропонованих у даному описі. Проліки являють собою похідні-попередники, які після введення пацієнтові зазнають метаболізму іп мімо, наприклад, шляхом гідролізу, для вивільнення активної форми сполуки-«вихідної» сполуки.
Форма проліків як така є неактивною або менш активною в порівнянні з вихідною сполукою.
Проліки одержують для поліпшення біодоступності або поліпшення селективного введення в конкретні органи, такі як печінка |(див., наприклад, Егіоп, еї а. РМАЗ (2007) 104:39, рр 15490-
Коо) 15495; Епіоп, еї а. У. Рпаптасої. Ехр. Тег. (2005) 312:2, рр 554-560; Меуєг, еї аї. публікація заявки на патент США Мо2006-0281695А1). Сполуки, що запропоновані в даному описі, такі як, наприклад, сполуки Ме106-111, можна розглядати як форми проліків «вихідної» сполуки Ме5. У деяких варіантах реалізації запропоновані форми проліків сполук, запропонованих у даному описі. Традиційні способи вибору і одержання придатних похідних у вигляді проліків описані, наприклад, в "Оеєезідп ої Ргодгид5в", ред. Н. Випадаага, ЕІсземіег, 1985; Веаштопі; К. еї аї. Ситт.
Огид Меїаб. (2003) 4, рр 461-485; Мі2еп, І, єї аІ. Рнпагт. Віоїтеснпої. (1998) 11, рр 345-365. Крім проліків у винаході запропоновані солі, складні ефіри, аміди та інші захищені або змінені форми описаних сполук.
І079| Відповідно наведеному вище опису характеристичні значення рКа молекул можна визначати за допомогою потенціометричних способів, відомих фахівцям у даній області техніки, як правило, шляхом УФ спектрофотометрії (див., наприклад, шіетопі, еї аІ. У. Мед. Спет. (2002), 45, рр 5182-5185). Способи комп'ютерного моделювання можна використовувати в якості прогностичного інструмента, де програмне забезпечення комерційно доступне, наприклад, в
АСО/Ларе, Моїесшіаг Оібсомегу, СпетАхоп і в інших постачальників. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, вважають, що сполуки, запропоновані в даному описі, мають несподівані фізико-хімічні властивості, приблизно обумовлені наявністю трифторметилсульфонамідного фрагмента і його впливом запропонованих сполук у цілому на кислотність структури, що залишилася. Сполуки, що запропоновані в даному описі, містять декілька іонізованих центрів, включаючи, наприклад, атом азоту трифторметилсульфонаміду; атом азоту тіазольного кільця; атом азоту піридинового «кільця А» і т.д.
ІО80)| В якості одного прикладу, що описує теорію, сполука Ме37 може існувати в наступних формах: ще сі М.Ю нач сі м. а, сі м. нс с сез нс оса ніс о сез нм Х 2 лн- зн У 5 щ-- М 23
З 8 Ше 8 З 8
Також можливі і інші іонізовані форми, але форми, що запропоновані вище, відповідають протонованій формі; нейтральній або внутрішній цвіттеріонній формі; і аніонній формі. Поточна форма залежить від рН водного або фізіологічного розчину, у якому є присутньою сполука.
Обчислення величини рКа для сполуки Ме37 (за допомогою І-І ар 2.0 (АСО/Л аб», Іпс.)| дає два значення - 3,4 і 5,4. Зазначені значення схожі зі значеннями, які одержували експериментально за допомогою потенціометричних і спектрофотометричних способів | які проводилися в Ріоп,
Іпс.), ї становили 3,09 ї 5,27. При заміні СЕз-групи на СНз-групу обчислювані значення рКа становили 5,1 і 7,5, тобто обоє значення були значно вище. Було встановлено, що більш електронегативна природа СЕз-групи забезпечує більш кислу природу сполуки. На підставі обчислених/виміряних значень рКа сполук, що містять трифторметилсульфонамідний фрагмент, заявлених у даному описі, можна припустити, що при рН 6-8 зазначені сполуки, головним чином, будуть існувати в аніонній формі, де зазначена вище рівновага зрушується праворуч при більш високих значеннях рН. Аніонна форма має підвищену розчинність у воді і, таким чином, краще всмоктується. Дослідження розчинності (проводили в Ріоп, Іпс.| показали наступні середні значення розчинності: 13 мкг/мл при рН 6,0, 104 мкл/мл при рН 7,0 ї »130 мкг/мл при рН 8,0. При пероральному введенні сполуки основне усмоктування відбувається в кишківнику, де рН перебуває в діапазоні 6-8. Таким чином, можна припустити, що сполуки, які містять трифторметилсульфонамідний Фрагмент, заявлені в даному описі, мають значно більш високу розчинність і усмоктуваність при введенні пероральної дози в порівнянні з метилсульфонамідами, для яких вміст аніонної форми щодо нейтральної/цвіттеріонної форми при рН 6-8 значно нижче.
ІО81| Приклади пергалогеналкілсоульфонамідних груп наведені вище в даному описі. У деяких варіантах реалізації також запропоновані сполуки, що містять пергалогеналкенілсульфонамідні групи, пергалогеналкінілсульфонамідні групи або алкілсульфонамідні групи, що містять 1 або більше атомів галогенів. Зазначені сполуки можуть включати, наприклад наступні фрагменти:
Е Е Е Нн СЕЗ з СЕ хист Жирова осв р рий
Е ЕЕ Н х о
Не бажаючи бути зв'язаними теорією, вважають, що кожна із зазначених конкретних груп і змінених форм є в різному ступені електронегативними і забезпечують незначні зміни рКа, що дозволяє фахівцям у даній області техніки підлаштовувати кислотність сполук згідно із даним винаходом, якщо це потрібно.
Фармацевтично прийнятні солі
І082| «Фармацевтично прийнятні солі» являють собою солі, що зберігають щонайменше
Зо деяку біологічну активність сполуки у вільній (несольовий) формі, які можна вводити в якості лікарських або фармацевтичних засобів індивідуумові. Зазначені солі, наприклад, включають: (1) солі приєднання кислоти, отримані з використанням неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.д.; або отримані з використанням органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавелева кислота, пропанова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, винна кислота і т.д.; (2) солі, отримані у результаті заміни кислого протону, що містяться у вихідній сполуці, на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію; або координації з органічною основою. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, диетаноламін, триетаноламін і т.д. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію, гідроксид натрію і т.д. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі, що перераховані в Вегде єї аї.,
Ріпаптасецііса! Зав, У. Рнагт. 5сі. 1977 дап; 66(1):1-19. Фармацевтично прийнятні солі можна одержувати іп 5йи у способі одержання або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки, запропонованій в даному описі, у формі вільної кислоти або основи з підходящою органічною або неорганічною кислотою або основою, відповідно, і виділення отриманого в результаті солі під час наступного очищення. В одному з варіантів реалізації фармацевтично прийнятна сіль включає солі з додаванням розчинника або кристалічні форми, зокрема сольвати і поліморфи.
Сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника, і їх часто одержують за допомогою способу кристалізації. Гідрати одержують у випадку, якщо розчинник являє собою воду, алкоголяти одержують у випадку, якщо розчинник являє собою спирт.
Поліморфи включають форми сполуки з різним кристалічним упакуванням, але однаковим елементним складом. Поліморфи, як правило, мають різні профілі рентгенівської дифракції, інфрачервоні спектри, температуру плавління, щільність, твердість, кристалічну форму, оптичні та електричні властивості, стабільність та розчинність. Різні фактори, такі як розчинник, застосовувані для перекристалізації, швидкість кристалізації і температура зберігання, можуть призводити до переважного утворення окремої кристалічної форми.
Фармацевтичні композиції
ЇО8З3| Сполука формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ППБ) або будь-яка змінена форма, що запропонована в даному описі, як правило, забезпечені у вигляді фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний(-у) носій і/або допоміжну речовину. «Фармацевтично прийнятний(-а)» носій або допоміжна речовина являє собою речовину, яка не є небажаною з погляду біології або з інших причин, наприклад, речовину можна включати до складу фармацевтичної композиції, яку вводять індивідуумові, під час відсутності значних небажаних біологічних ефектів або будь-якої негативної взаємодії з іншими компонентами композиції, у якій вона міститься. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини задовольняють необхідним стандартам токсикологічних і технологічних випробувань і/або включені в Довідник неактивних компонентів, складений Управлінням за контролем якості харчових продуктів і лікарських засобів США.
І084| Фармацевтична композиція може містити одну або більше сполук формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яких змінених форм, запропонованих у даному описі. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція додатково містить хіміотерапевтичний агент, такий як описано нижче.
ІО85| Переважна сполука формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яка змінена форма, запропонована в даному описі, має пероральну біодоступність. Проте, сполуки також можна вводити в склади, призначені для парентерального (наприклад, внутрішньовенного) введення. (086) Сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна застосовувати для одержання лікарського засобу шляхом об'єднання сполуки або сполук, використовуваних в якості активного інгредієнта, з фармакологічно прийнятним носієм, відомим у даній області техніки. Залежно від терапевтичної форми лікарського засобу носій може мати різні форми. В одному з варіантів одержання лікарського засобу можна проводити із застосуванням будь-яких способів, запропонованих у даному описі.
І087| Способи, що запропоновані в даному описі, можуть включати введення індивідуумові фармакологічної композиції, що містить ефективну кількість сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-якої зміненої форми, запропонованої в даному описі, і фармацевтично прийнятний носій. Ефективна кількість сполуки відповідно до одного з аспектів може являти собою дозу від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг.
Зо ІЇО88| Сполуку можна вводити до складу, який призначений для будь-якого доступного способу доставки, включаючи форму для пероральної, крізслизуватої (наприклад, інтраназальної, під'язичної, внутрішньовагінальної трансбукальної або ректальної), парентеральної (наприклад, внутрішньом'язової, підшкірної або внутрішньовенної), місцевої або крізьшкірної доставки. Сполуку можна вводити до складу разом з підходящими носіями для забезпечення форм доставки, включаючи, але не обмежуючись ними, таблетки, капсулоподібні таблетки, капсули (такі як тверді желатинові капсули або м'які еластичні желатинові капсули), крохмальні капсули, формовані пастилки, пастили, жувальні гумки, дисперсії, супозиторії, мазі, припарки (гарячі компреси), пасти, порошки, пов'язки, креми, розчини, пластирі, аерозолі (наприклад, інтраназальні спреї або інгалятори), гелі, суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу масло-в-воді або емульсії типу вода-в-маслі), розчини і еліксири.
І089| Сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна застосовувати для одержання складу, такого як фармацевтичний склад, шляхом об'єднання сполуки або сполук, застосовуваних в якості активного інгредієнта, з фармацевтично прийнятним носієм, таким як ті, що зазначені вище. Залежно від терапевтичної форми системи (наприклад, крізьшкірного пластиру або пероральної таблетки) носій може мати різну форму. Крім того, фармацевтичні склади можуть містити консерванти, речовини, що збільшують розчинність, стабілізатори, агенти для повторного зволоження, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, регулятори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, агенти для нанесення покриттів або антіоксиданти. Склади, що містять сполуку, також можуть містити інші речовини, що мають цінні терапевтичні властивості. Фармацевтичні склади можна одержувати за допомогою способів, відомих у фармацевтиці. Підходящі склади можна знайти, наприклад, в Кептіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіеєпсе5, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, РпНпїаде!рніа, РА, 202 вид. (2000), вміст якої включено в дану заявку за допомогою посилання.
І0О90| Сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна вводити індивідуумам у вигляді загальноприйнятих пероральних композицій, таких як таблетки, таблетки з оболонкою, желатинові капсули у твердій або м'якій оболонці, емульсії або суспензії. Прикладами носіїв, які можна застосовувати для одержання зазначених композицій, є лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеарат або його солі і т.д. Прийнятними носіями для желатинових капсул з м'якою оболонкою є, наприклад, 60 рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д. Крім того, фармацевтичні склади можуть містити консерванти, речовини, що збільшують розчинність, стабілізатори, агенти для повторного зволоження, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, регулятори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, агенти для нанесення покриттів або антіоксиданти.
І091| Сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна уводити до складу таблетки у вигляді будь-якої описаної лікарської форми, наприклад, сполуки, що описана в даний заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль можна уводити до складу 10 мг таблетки.
І092| Сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна вводити індивідуумові згідно з ефективною схемою дозування протягом бажаного періоду часу або з бажаною тривалістю, такою як щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяця, щонайменше приблизно З місяця, щонайменше приблизно 6 місяців або щонайменше приблизно 12 місяців або більше і в деяких варіантах протягом усього життя індивідуума. В одному з варіантів сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, вводять щодня або з інтервалами.
Сполуку можна вводити індивідуумові безперервно (наприклад, щонайменше один раз на день) протягом періоду часу. Дозування також можна проводити рідше ніж один раз на день, наприклад, приблизно один раз на тиждень. Дозування також можна проводити частіше ніж один раз на день, наприклад, два або три рази на день. Дозування також можна проводити з інтервалами (наприклад, дозування один раз на день протягом 7 днів і наступне припинення введення протягом 7 днів, що повторюються протягом будь-якого 14-денного періоду часу, наприклад, приблизно 2 місяців, приблизно 4 місяців, приблизно 6 місяців або більше). Будь-які сполуки, що описані в даний заявці, можна вводити з будь-якою частотою дозування в будь- яких дозуваннях, описаних у даний заявці.
ІЇ0О93| У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція забезпечена у вигляді стандартної лікарської форми, такої як таблетка, капсула або індивідуально впакований контейнер (наприклад, ампула, шприц або пробірка). 094) У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну дозу сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-якої зміненої форми, запропонованої в даному описі. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну піддозу сполуки.
Зо 095) У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну дозу кожної з двох або більше сполук формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яких змінених форм, запропонованих у даному описі. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну піддозу кожної із двох або більше сполук.
І096) У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну дозу сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-якої зміненої форми, запропонованої в даному описі, і денну дозу кожної з однієї або більше хіміотерапевтичних агентів. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну піддозу сполуки і денну піддозу кожного з одного або більше хіміотерапевтичних агентів.
І097| У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну дозу кожної із двох або більше сполук формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яких змінених форм, запропонованих у даному описі, і денну дозу кожного з одного або більше хіміотерапевтичних агентів. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить денну піддозу кожної із двох або більше сполук і денну дозу кожного з одного або більше хіміотерапевтичних агентів.
Набори та вироби 098) У даному винаході також запропоновані набори та вироби, що містять одну або більше сполук формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, або фармакологічну композицію, що містить сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі. У наборах можна застосовувати будь- які сполуки, запропоновані в даному описі. В одному з варіантів у наборі застосовують сполуку, описану в даний заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль.
І099| Набори в загальному випадку містять підходяще упакування. Набори можуть містити один або більше контейнерів, що містять будь-яку сполуку, описану в даний заявці. Кожний компонент (якщо міститься більше одного компонента) може бути впакований в окремі контейнери, або деякі компоненти можна об'єднувати в одному контейнері у випадках, де це допускає взаємна реакційна здатність і строк зберігання.
ІЇО100| Набори можуть містити стандартні лікарські форми, багатодозові упакування (наприклад, упакування, що містять декілька доз) або суб'одиничні дози. Наприклад, можуть бути забезпечені набори, що містять достатні дозування сполуки, запропонованої в даному описі, і/або другої фармацевтично активної сполуки, що підходить для захворювання, конкретно бо зазначеної в даний заявці, для забезпечення ефективного лікування індивідуума протягом тривалого періоду часу, такого як тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 6 тижнів, 8 тижнів, З місяця, 4 місяця, 5 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців або більше. Набори також можуть включати сукупність стандартних доз сполук і інструкції із застосування та можуть бути впаковані в кількостях, достатніх для зберігання і застосування в медичних установах (наприклад, у лікарняних аптеках і аптеках, у яких виготовляють лікарські засоби).
ІО101| Набори можуть необов'язково включати набір інструкцій, у загальному випадку письмових інструкцій, при цьому також прийнятно застосування електронних носіїв інформації (наприклад, магнітної дискети або оптичного диска), що містять інструкції, які стосуються застосування компонента(-ів) у запропонованих способах. Інструкції, що містяться в наборі, у загальному випадку включають інформацію, яка стосується компонентів і їх введення індивідуумові.
Терапевтичні застосування 0102) Сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ПІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, можна застосовувати для лікування гіперпроліферативних порушень. «Гіперпроліферативне порушення» являє собою порушення, пов'язане з деякою порушеною проліферацією клітин. Гіперпроліферативне порушення може бути доброякісним (включаючи передракові порушення) або злоякісним.
ІЇО103| У деяких варіантах реалізації гіперпроліферативне порушення є доброякісним, наприклад, являє собою доброякісну гіперплазію простати, нейрофіброматоз, актинічний кератоз, гіпертрофічний актинічний кератоз, актинічний кератоз із клітин Боуена, миш'яковий кератоз, дьогтьовий кератоз, термічний кератоз, радіаційний кератоз, кератоз із хронічними шрамами, вірусний кератоз, актинічний хейліт, хворобу Боуена, еритроплазію Кейра, еритроплазію порожнини рота, лейкоплакію, внутрішньоепідермальну епітеліому, псоріаз, поліпи, стравохід Барретта, атрофічний гастрит, дисплазію шийки матки, доброякісну менінгіому і доброякісні пухлини епітелію яєчників (наприклад, серозну аденому, муцинозну аденому, пухлини Бреннера).
І0104| У деяких варіантах реалізації гіперпроліферативне порушення є злоякісним, наприклад, являє собою аденокарциному, рак сечового міхура, рак грудей, рак шийки матки, холангіокарциному, рак ЦНС (наприклад, астроцитому, дендрому, епендимому, гліому,
Зо злоякісну менінгіому, медулобластому, нейробластому, нейрогліому, олігодендрогліому), рак шлунково-кишкового тракту (наприклад, стромальну карциному шлунково-кишкового тракту, колоректальний рак), рак нирки, лейкоз (наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз; гострий мієлогенний лейкоз; хронічний лімфоцитарний лейкоз; хронічний мієлогенний лейкоз), рак печінки (наприклад, печінковий рак, печінковоклітинну карциному), рак легені (наприклад, пласкоклітинну карциному легені, дрібноклітинну карциному легені, недрібноклітинну карциному легені, мезотеліому), лімфому (наприклад, лімфому Ходжкіна і неходжкінську лімфому), меланому, мієлому (наприклад, множинну мієлому, плазмацитому), рак яєчників, рак підшлункової залози, рак простати, нирковий рак, рак щитовидної залози і рак матки.
ІО105) У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АКх, ЕК» і Него жк. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АКж, ЕК» і РЕЖ. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АКж, ЕКж, Нег2ж і РЕЖ. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АК-, ЕК-- і Нег2ж. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АК-, ЕК-- і РЕ. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей АК-, ЕК, Нега2 і РЕК.
ІО106)| У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою протокову карциному іп 5йи. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою інвазивну протокову карциному. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою тричі негативний рак грудей (наприклад, базальноподібний 1 типу (ВІ/1), базальноподібний 2 типу (ВІ2), імуномодулюючий (ІМ), мезенхімальний (М), рак з мезенхімальних стовбурових клітин (М5І) і люмінальний з експресією андрогенових рецепторів (АК)). У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою запальний рак грудей. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою рак грудей, пов'язаний з ВКСАТ. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою медулярний рак грудей, метапластичний рак грудей. У деяких варіантах реалізації рак грудей являє собою специфічний гістологічний тип раку грудей. У деяких варіантах реалізації рак грудей має резистентність до ендокринної терапії.
ІЇО107| У деяких варіантах реалізації рак простати являє собою гормоночуттєвий рак простати. У деяких варіантах реалізації рак простати являє собою рак простати, резистентний до кастрації.
ІО108) У деяких варіантах реалізації рак яєчників являє собою епітеліальну карциному. У бо деяких варіантах реалізації рак яєчників являє собою герміногенну пухлину. У деяких варіантах реалізації рак яєчників являє собою стромальну пухлину яєчників (наприклад, гранулеза- текаклітинна пухлина і пухлини клітин Сертолі-Лейдига).
І0109| Сполуки, що запропоновані в даному описі, також можна застосовувати для лікування різних метаболічних порушень, включаючи метаболічні порушення, опосередковані генетичними факторами (наприклад, хвороба Німанна-Піка, хвороба Фабри, хвороба Гоше, хвороба Форбса, хвороба Танжера) і факторами зовнішнього середовища (наприклад, раціоном, збагаченим жирами і/або цукрами). Сполуки також можуть підходити для лікування ускладнень метаболічних захворювань, таких як серцевосудинні захворювання, неалкогольний стеатоз печінки, гіперліпемія і ожиріння.
ІО110| Сполуки, що запропоновані в даному описі, також можна застосовувати для лікування панкреатиту.
Схеми лікування
ІЇО111| Сполуки можна вводити окремо або разом із проведенням іншого терапевтичного впливу. Запропоновані сполуки знижують синтез холестерину і жирних кислот, які Є КЛЮЧОВИМИ компонентами клітинних мембран і розподілу клітин; відповідно, уведення сполуки повинно знижувати швидкість розподілу клітин. Зазначені ефекти в комбінації зі зміною клітинних сигнальних шляхів, опосередкованих ліпідами, викликають загибель клітини.
І0О112| Введення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-якої зміненої форми, запропонованої в даному описі, «разом з» проведенням іншого терапевтичного впливу може включати будь-яку з наступних схем.
Дозування та спосіб введення
ІЇО113| Доза сполуки, яку вводять індивідуумові (такому як людина), може бути різною залежно від конкретної сполуки або її солі, способу введення і конкретної стадії гіперпроліферативного або метаболічного порушення, що зазнає лікування. Для терапевтичних завдань «ефективна доза» або «ефективна кількість» відноситься до такої кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, використовуваного окремо або в комбінації, яке забезпечує біологічну або медичну відповідь у системі тканин, у тварини або людини, передбачуваний дослідником, ветеринарним лікарем, медичним лікарем або іншим клінічним фахівцем, включаючи ослаблення симптомів захворювання або порушення, що піддається
Зо лікуванню. Для профілактичних завдань (тобто для запобігання або придушення появи або прогресування порушення) термін «ефективна доза» або «ефективна кількість» відноситься до такої кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, використовуваного окремо або в комбінації, яка пригнічує появу або прогресування порушення в суб'єкта на рівні, передбачуваному дослідником, ветеринарним лікарем, медичним лікарем або іншим клінічним фахівцем, де відтермінування зазначеного порушення опосередковане щонайменше частково блокуванням функції ЗКЕВР. Кількість повинна бути достатньою для забезпечення цільової відповіді, такої як терапевтична або профілактична відповідь на порушення. У деяких варіантах реалізації кількість сполуки або її солі являє собою терапевтично ефективну кількість. У деяких варіантах реалізації кількість сполуки або її солі являє собою профілактично ефективну кількість. У деяких варіантах реалізації кількість сполуки або її солі при введенні композиції індивідуумові не перевищує рівень, що викликає токсикологічні ефекти (наприклад, ефекти, що перевищують клінічно прийнятний рівень токсичності) або перебуває на рівні, на якому можна контролювати або робити стерпними потенційні побічні ефекти. 0114) У деяких варіантах реалізації кількість сполуки або її солі являє собою кількість, достатню для придушення росту ракових клітин і/або проліферації або збільшення апоптозу ракових клітин. (0115) Ефективна кількість сполуки відповідно до одного з аспектів може являти собою дозу від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг.
ІО116) Будь-які способи, що запропоновані в даному описі, можуть відповідно до одного з аспектів включати введення індивідуумові фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному описі, або її солі і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
ІО117| Сполуку або композицію, запропоноване(--у) у даному описі, можна вводити індивідуумові згідно з ефективною схемою лікування протягом бажаного періоду часу або з бажаною тривалістю, такою як щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 6 місяців або щонайменше приблизно 12 місяців або більше, а в деяких варіантах протягом усього життя індивідуума. В одному з варіантів сполуку вводять щодня або з інтервалами. Сполуку можна вводити індивідуумові безперервно (наприклад, щонайменше один раз на день) протягом періоду часу. 60 Дозування також можна проводити рідше ніж один раз на день, наприклад, приблизно один раз на тиждень. Дозування також можна проводити частіше ніж один раз на день, наприклад, два або три рази на день. Дозування також можна проводити з інтервалами (наприклад, дозування один раз на день протягом 7 днів і наступне припинення введення протягом 7 днів, що повторюються протягом будь-якого 14-денного періоду часу, наприклад, приблизно 2 місяців, приблизно 4 місяців, приблизно 6 місяців або більше). Будь-які сполуки, що описані в даний заявці, можна вводити з будь-якою частотою дозування в будь-яких дозуваннях, описаних у даний заявці.
ІО118) Сполуки, що запропоновані в даному описі, або їх солі, можна вводити індивідуумові за допомогою різних способів, включаючи, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, пероральний і крізьшкірний. 0119) Відповідно до одного з аспектів запропонований спосіб лікування раку у індивідуума шляхом парентерального введення індивідуумові (наприклад, людині) ефективної кількості сполуки або її солі. У деяких варіантах реалізації спосіб введення є внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньом'язовим або підшкірним. У деяких варіантах реалізації спосіб введення є пероральним. В інших варіантах реалізації спосіб введення є крізьшкірним.
Відповідно до одного з аспектів запропоновані композиції (включаючи фармацевтичні композиції), описані в даний заявці, для застосування для лікування гіперпроліферативного або метаболічного порушення, такого як рак (наприклад, рак простати).
І0120| Також запропоновані композиції (включаючи фармацевтичні композиції), описані в даний заявці, для застосування для лікування, запобігання і/або відтермінування прояву і/або розвитку раку і в інших способах, описаних у даний заявці. У певних варіантах реалізації композиція містить фармацевтичний склад у вигляді стандартної лікарської форми. 01211 Також запропоновані вироби, що містять сполуку, які запропоновані в даному описі або її сіль, композицію і стандартні лікарські форми, описані в даний заявці, у підходящому упакуванні для застосування в способах, описаних у даний заявці. Підходящі упакування відомі в даній області техніки і включають, наприклад, пробірки, сосуди, ампули, бутлі, банки, гнучке упакування і т.д. Виріб можна додатково стерилізувати і/або закривати.
Антипроліферативні агенти (0122) «Антипроліферативний агент» являє собою спосіб втручання, що викликає апоптоз
Зо гіперпроліферуючих клітин. У деяких варіантах реалізації сполуку формули (Іа), (ІБ), (Па) або (ІБ) або будь-яку змінену форму, запропоновану в даному описі, застосовують разом з антипроліферативним агентом, який представляє собою хіміотерапевтичний агент.
Хіміотерапевтичні агенти включають будь-які фармакологічні агенти, схвалені в даний час ЕРА
США (або будь-яким іншим регулювальним органом у будь-якій іншій країні) для застосування для фармакологічного лікування гіперпроліферативних порушень, включаючи рак, або агенти, у даний час досліджувані експериментально в рамках програми клінічних випробувань.
Загальні способи синтезу
І0123| Сполуки можна одержувати за допомогою різних способів, у загальному випадку, описаних далі на загальних схемах синтезу і більш конкретно в наступних прикладах. Слід розуміти, що в наступному описі способів символи, використовувані в зображених формулах, відповідають групам, описаним вище для формул, запропонованих у даному описі. (0124) При бажанні відносно проміжних сполук або кінцевих продуктів можна застосовувати способи хроматографії, перекристалізації та інші традиційні способи поділу для одержання конкретного ізомеру сполуки або очищення іншим способом продукту взаємодії. 0125) У даному описі використовують наступні скорочення: тонкошарова хроматографія (ТШХ); година (г); хвилина (хв); секунда (сек); етанол (ЕН); диметилсульфоксид (ДМСО); М,М- диметилформамід (ДМФ); трифтороцтова кислота (ТФО); тетрагідрофуран (ТГФ); нормальність (н.); водний (водн.); метанол (МеонН); дихлорметан (ДХМ); етилацетат (ЕЮАс); фактор утримання (КО); кімнатна температура (КТ). (0126) Наступні загальні схеми синтезу та приклади, наведені для ілюстрації, але не для обмеження винаходу. Фахівцям у даній області техніки відомі багато описаних стадій взаємодій.
Для додаткового опису певних стадій способів синтезу наведені конкретні публікації.
Загальна схема синтезу 1
ІО127| На загальній схемі синтезу 1 наведені способи одержання сполук, що містять тіазольне або імідазольне кільце В, таке як запропоновано в даному описі. Замісники К:-ВНв конкретно наведені нижче в прикладах. Способи синтезу трициклічних заміщених тіазолів, оксазолів і імідазолів, таких як запропоновано в даному описі, відомі фахівцям у даній області техніки. Один із прикладів, що ілюструє синтез заміщеного тіазола, наведений нижче.
Докладний опис способів синтезу сполук, запропонованих у даному описі, наведено в
Гс10) прикладах.
Вг в
Во У ЕЮН во Зегугм
М м А й д М в і Мне о Ті в кт- 80 й й Бе й 1 в ве В. 5
А х ароматичне або гетероароматичне кільце
Ук О,5, МН 0128) Загальний спосіб: Відповідний заміщений піридин-4-карботіоамід або ізонікотинамід і відповідний заміщений 2-бромацетилбензол розчиняють в ЕН. Отриману реакційну суміш перемішують при температурі в діапазоні від КТ до 70 "С протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин. Проходження взаємодії відслідковують шляхом ТШХ і РХМС. Реакційну суміш охолоджують до КТ, підлуговують водн. розчином бікарбонату натрію і екстрагують суміш
ЕТОАс. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують для одержання неочищеного продукту, який очищують шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш)ушляхом ВЕРХ для одержання цільового продукту.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Отримання сполуки Ме1 (0129) В розчин ангідриду трифторметансульфокислоти (0,05 мл, 0,297 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали піридин (0,02 мл, 0,248 ммоль). Через 15 хвилин по краплях при 0 "С додавали 4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)анілін (70 мг, 0,236 ммоль) в
ДХМ (З мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при КТ на 30 хвилин, відслідковували проходження взаємодії шляхом ТШХ. Після завершення взаємодії реакційну суміш розводили водою (10 мл) і екстрагували суміш ЕАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ з отриманням 17 мг 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду (жовта тверда речовина), яку обробляли 2н. водн. НСІ для отримання солі. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 (ррт): 8,77 (4,9 -6,2 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,48 (0,9 -6,2 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,13 (4,9 -8,2 Гу, 2Н), 7,42 (9, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,18-2,98 (т, 2Н), 1,91 (р, У - 7,7 Гц, 2Н), 1,10 (1, 9 - 7,4 Гц, ЗН).
Приклад 2. Отримання сполуки Ме2 01301 2-пропілпіридин-4-карботіоамід (50 мг, 0,118 ммоль) і М-(3-(2,2-дибромацетил)феніл)- 1,1,1-трифторметансульфонамід (16,9 мг, 0,09 ммоль) поміщали в оцтову кислоту (1 мл) і перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом 30 хвилин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС і випарювали оцтову кислоту у вакуумі. Неочищену реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової хроматографії з отриманням 2,4 мг 1,1,1-трифтор-
Зо М-(3-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)уметансульфонаміду. "Н ЯМР (СОзО0) 5 (ррт): 8,59 (й, 9У- 5,3 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,33 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 2,99-2,77 (т, ЗН), 1,83 (т, 2Н), 1,03 (, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 4. Отримання сполуки Мо4 01911 М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (50 мг, 0,132 ммоль) і 2-пропілпіридин-4-карботіоамід (23,8 мг, 0,132 ммоль) поміщали в ЕН (10 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ. Вихід: 17 мг солі ТФО. "Н ЯМР (сіль ТФО, СОзОБ) 6 (ррт): 8,72 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 8,38 (й, 9-76 Гу, 1Н), 8,31 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 8,07 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 3,04 (, 9-78 Гц, ЗН), 1,88 (т, 2Н), 1,07 (5, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 5. Отримання сполуки Ме5 01321 2-трет-бутилпіридин-4-карботіоамід (100 мг, 0,26 ммоль) і М-(4-(2-бромацетил)-3- хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (51 мг, 0,26 ммоль) поміщали в ЕН (5 мл) і перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом 30 хвилин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС, а потім випарювали ЕН у вакуумі. Очищували реакційну суміш шляхом обернено-фазової хроматографії з отриманням 43 мг М-(4-(2-(2-трет- бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. "Н ЯМР (сіль
НС, СОзО0) 5 (рріт): 8,76 (а, У -6,1 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,43 (т, 2Н), 8,06 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-2,2Гц, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 1,58 (5, 9Н).
Приклад 6. Отримання сполуки Ме57
Синтез 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-12-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4- ілуфеніл)уметансульфонаміду
Стадія 1: синтез З-метокси-4-нітробензоїлхлориду
ІО133| До З-метокси-4-нітробензойної кислоти (5) (3 г) по краплях при 0 "С додавали тіонілхлорид (10 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і нагрівали при температурі зворотньої конденсації протягом ночі. Випарювали тіонілхлорид і в реакційну суміш додавали лід. Екстрагували органічний шар етилацетатом (2х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і оконцентрували з отриманням б го З-метокси-4- нітробензоїлхлориду.
Стадія 2: синтез 1-(З-метокси-4-нітрофеніл)етанону (0134) Суспензію безводного хлориду магнія (932 мг, 9,8 ммоль) в толуолі (13 мл) обробляли триетиламіном (4,7 мл, 33,4 ммоль) і диетилмалонатом (2,7 мл, 16,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1,5 години. Потім, додавали З3-метокси-4-нітробензоїлхлорид (б) (3 г, 13,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 18 годин. Додавали концентровану хлороводневу кислоту (10 мл) і відокремлювали органічний шар. Додавали
ДМСО (11,5 мл) і воду (0,5 мл) і суміш нагрівали при температурі зворотньої конденсації протягом 2 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і розділяли у воді і Е(ОАс.
Органічну фазу послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином і концентрували з отриманням 2,5 г 1-(З-метокси-4-нітрофеніл)етанону.
Стадія 3: синтез 1-(4-аміно-3-метоксифеніл)етанону 0135). 1-(З-метокси-4-нітрофеніл)етанон (2 г, 10,25 ммоль) поміщали в Мео9н (30 мл).
Додавали порошок заліза (1,72 г, 30,76 ммоль) і по краплях при безперервному перемішуванні додавали концентровану НСІ (10 мл). Реакційну суміш гріли при 60 "С протягом 1 години.
Відфільтровували порошок заліза і концентрували Меон. Додавали воду (10 мл) і екстрагували органічний шар ЕЇОАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням 1,2 г 1-(4-аміно-3-метоксифеніл)етанону.
Стадія 4: синтез М-(4-ацетил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (0136) Ангідрид трифторметансульфокислоти (0,6 мл, 3,6 ммоль) поміщали в ДХМ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і по краплях при безперервному перемішуванні додавали піридин. Через 15 хвилин 1-(4-аміно-3-метоксифеніл)етанон (500 мг, 3,03 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл) і повільно додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш залишали
Зо нагріватися до КТ і перемішували при КТ протягом 1 години. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ. Додавали воду (15 мл) і екстрагували органічний шар ДХМ (3х100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням 700 мг М-(4-ацетил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду.
Стадія 5: синтез М-(4-(2-бромацетил)-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду
І0137| М-(4-ацетил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (700 мг, 2,35 ммоль) поміщали в хлороформ (50 мл) і охолоджували реакційну суміш до 0 "С. По краплях додавали рідкий бром (0,125 мл, 2,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 18 годин.
Додавали насичений розчин тіосульфату натрію (20 мл) і відокремлювали шар в хлороформі і концентрували при зниженому тиску з отриманням 525 мг М-(4-(2-бромацетил)-2-метоксифеніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду.
Стадія 6: синтез 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2- метоксифеніл)метансульфонаміду 0138) М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфенілуметансульфонамід (50 мг, 0,133 ммоль) і 2- ізобутилпіридин-4-карботіоамід (20,6 мг, 0,10 ммоль) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням 16 мг 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4- (2-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)уметансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4): 6 (рріт): 8,56 (а, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,96-7,70 (т, ЗН), 7,58 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,48 (аа, 9 - 8,3, 1,9 Гу, 1Н), 7,33 (да, У - 8,3, 2,1 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,76 (9, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,12 (9, 9 - 14,0, 7,2 Гц, 1Н), 0,98 (й, 9 - 6,6 Гц, 6Н). РХМС: 473,2 (М--1).
Приклад 7. Отримання сполуки Ме58
Стадії 1-5: синтез М-(4-(2-бромацетил)-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду
ІО139)| Див. приклад 6.
Стадія 6: синтез М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)феніл)- метансульфонаміду 01401 Мм-(4-(2-бромацетил)-З-хлорфеніл)метансульфонамід (50 мг, 0,133 ммоль) і 2- пропілпіридин-4-карботіоамід (18 мг, 0,1 ммоль) поміщали в етанол (10 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням 17 мг М-(2-метокси-4-(2-(2- бо пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)уметансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4): 5
(ррт): 8,68 (4, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,28 (9,9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,22 (а, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9У - 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (да, 9 - 8,4, 1,8 Гу, 1Н), 7,47 (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), 4,02 (5, ЗН), 3,01 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,07 (, 9 - 7,4 Гц, ЗН). РХМС: (М--1) 458,3.
Приклад 8. Отримання сполуки Ме59
Стадії 1-5: синтез М-(4-(2-бромацетил)-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду 0141) Див. приклад 6.
Стадія 6: синтез /М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)у-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (01421 м-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)метансульфонамід (50 мг, 0,133 ммоль) і 2-трет- бутилпіридин-4-карботіоамід (20,6 мг, 0,10 ммоль) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням 15 мг М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4- іл)тіазол-4-іл)-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- а4): 6 (ррт): 8,61 (а, У - 5,1 Гц, 1Н), 8,03 (49, У - 3,3 Гц, 2Н), 7,82 (да, У - 5,2,1,6 Гу, 1н), 7,70 (й, 9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9 - 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9 - 8,2 Гу, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 1,45 (5, 9Н).
РХМС: (Манту 472,5.
Приклад 9. Отримання сполуки Мобо 0143) Мм-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,263 моль) і 2-бензилпіридин-4-карботіоамід (54,1 мг, 0,237 моль) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Отримували жовту тверду реакційну суміш, яку фільтрували, і промивали залишок диєтиловим ефіром (15 мл) з отриманням М-14-(2-(2- бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (33 мг) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (ррт): 8,85-8,68 (й, у - 6,2 Гц, 1Н), 8,55-8,39 (т, 2Н), 8,03 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,49 (а, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,48-7,31 (т, 7Н), 4,51 (5, 2Н). РХМС (М'К1): 510,1.
Приклад 10. Отримання сполуки Моб1
Стадія 1: синтез 2-амінопіридин-4-карботіоаміду (0144) В розчин 2-аміноїзонікотинаміду (100 мг, 0,0729 моль, 1 екв.) в піридині (З мл) додавали пентасульфід фосфора (83 мг, 0,0365 моль, 0,5 екв.). Реакційну суміш гріли при 100 "С протягом З годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії концентрували піридин при зниженому тиску і розчиняли залишок у воді (5 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (3х15 мл). Об'єднували екстракти в ЕІОАс, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням 33 мг 2-амінопіридин-4- карботіоаміду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: синтез 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду 0145) У двогорлу круглодонну колбу (1 літр), розташовану на льодяній бані, поміщали 2- хлор-4-нітробензойну кислоту (50 мг, 0,248 моль, 1 екв.). По краплях при 0 "С додавали тіонілхлорид (110 мл, 1,51 моль, 6,1 екв.). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ, а потім нагрівали при температурі зворотньої конденсації протягом ночі. Випарювали тіонілхлорид і в реакційну суміш додавали лід (приблизно 150 г). Водну реакційну масу екстрагували ДХМ (2х200 мл). Об'єднували екстракти в ДХМ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з отриманням 50 г (91,795) 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду у вигляді світло-жовтої рідини.
Стадія 3: синтез 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)етанону (0146) Суспензію безводного хлориду магнія (47 г, 0,214 моль, 0,7 екв.) в толуолі (300 мл) обробляли триетиламіном (75,04 мл, 0,535 моль, 2,5 екв.) і диетилмалонатом (41,09 г, 0,257 моль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1,5 години. В отриману суміш по краплях додавали 2-хлор-4-нітробензоїлхлорид (4) (47 г, 0,214 моль, 1 екв.) (під час додавання спостерігали екзотермічну взаємодію і підвищення температури до 50 "С). Для повного перенесення 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду в реакційну суміш використовували толуол (50 мл).
Реакційну суміш перемішували при Кт протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Після повного використання вихідної речовини додавали концентровану хлороводневу кислоту (3595 розчин) (300 мл) і відокремлювали верхній шар в толуолі. Випарювали толуол при зниженому тиску і температурі менше 50 "С. До залишку після концентрування додавали ДМСО (200 мл) і воду (10 мл) і суміш гріли при 160 "С протягом 12 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і додавали воду (40 мл). Реакційну суміш екстрагували Е(ОАс (3х200 мл).
Об'єднували екстракти в ЕОАс, промивали сольовим розчином (3х300 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Концентрували шар в ЕІОАс з отриманням 43 г (10095) 1-(2-хлор- бо 4-нітрофеніл)-етанону у вигляді жовтої рідини, яка затвердівала при заморожуванні.
Стадія 4: синтез 1-(4-аміно-2-хлорфеніл)етанону 01471) 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)етанон (126 г, 0,63 моль, 1 екв.) розчиняли в МеонН (600 мл). В розчин додавали порошок заліза (105,8 г, 1,89 моль, З екв.). По краплях при безперервному перемішуванні додавали концентровану НСІ (130 мл. 1,89 моль, З екв.). Потім реакційну суміш гріли при 70 "С протягом 12 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР.
В реакційній суміші спостерігали вихідну речовину, що залишилася. Знову при 70 "С додавали ті самі кількості порошку заліза і концентрованої НСІ і продовжували гріти при 70 "С протягом 4 годин. Знову відслідковували проходження взаємодії шляхом ТШХ і ЯМР. Після завершення взаємодії відфільтровували порошок заліза через підкладку з целітом і концентрували фільтрат в Меон. Додавали воду (100 мл) і екстрагували реакційну суміш ЕЮАс (5х300 мл). Об'єднували екстракти в ЕІОАсС, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням 100 г неочищеного продукту. 71 г неочищеного продукту очищували на колонці з оксидом кремнію (100-200 меш) з використанням 0-2095 сумішів Е(ОАс:гексан в якості елюєнта з отриманням 38,6 г (52,595). 1-(4-аміно-3-метоксифеніл)етанону (6) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 6 (ррт): 7,62 (ай, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,66 (й, У - 2,3 Гц, 1Н), 6,54 (аа, У -8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 2,61 (5, ЗН).
Стадія 5: синтез М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (0148) Розчин ангідриду трифторметансульфокислоти (75,1 г, 0,266 моль, 1,5 екв.) в ДХМ (600 мл) охолоджували до 0 "С. По краплях при безперервному перемішуванні протягом 30 хвилин додавали піридин (21,4 мл, 0,266 моль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі протягом 1 години. По краплях, підтримуючи температуру 0 "С, при безперервному перемішуванні протягом 45 хвилин додавали розчин /1-(4-аміно-2- хлорфеніл)етанону (30 г, 0,177 моль, 1 екв.) в ДХМ (400 мл). Потім реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували протягом 1 години при КТ. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Після завершення взаємодії додавали льодяну воду (500 мл) і відокремлювали шар в ДХМ. Знову екстрагували водний шар ДХМ (2х100 мл).
Об'єднували екстракти в ДХМ, промивали льодяною водою (2х500 мл). Сушили шар в ДХМ над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску і температурі нижче 40 "С з отриманням неочищеного продукту. В реакційну суміш додавали диетиловий ефір (200 мл) і
Зо пентан (600 мл) і перемішували протягом 30 хвилин. Фільтрували реакційну суміш і концентрували надосадову рідину і розтирали з пентаном з отриманням 28 г (52,890) М-(4- ацетил-3з-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду у вигляді світло-рожевої твердої речовини.
Стадія 6: синтез М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду
І0149| Розчин М-(4-ацетил-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (21 г, 0,07 моль, 1 екв.) в хлороформі (600 мл) охолоджували до 0 "С. По краплях протягом 40 хвилин, підтримуючи температуру 0-10 "С, додавали рідкий бром (2,9 мл, 0,004 моль, 0,8 екв.),, розчинений в хлороформі (400 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до КІ і перемішували при КТ протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і
ЯМР, спостерігали присутність вихідної речовини і цільової сполуки сумісно з деякою кількістю
М-(3-хлор-4-(2,2-дибромацетил)феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (дибром, що містить домішку). Додавали насичений розчин тіосульфату натрію (200 мл) і відокремлювали шар в хлороформі. Екстрагували водний шар хлороформом (2х100 мл). Об'єднували основний шар в хлороформі і екстракти в хлороформі, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. В якості залишка отримували прозору рідину. До отриманої рідини додавали диетиловий ефір (50 мл) і пентан (250 мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин. Фільтрували реакційну суміш і концентрували надосадову рідину.
Отриманий неочищений продукт розтирали з пентаном (450 мл) з отриманням білої твердої речовини. Відфільтровували отриману білу тверду речовину і сушили у вакуумі з отриманням 20 г. М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду, що містить згідно ЯМР приблизно 3590 вихідної речовини, тобто М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду. Суміш обох зазначених сполук використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 7: синтез ІМ-(4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)тіазол-5-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду
ІО150І М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (50 мг, 0,132 ммоль, 1 екв.) і 2-амінопіридин-4-карботіоамід (32,8 мг, 0,132 ммоль, 1 екв.) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 12 годин. Концентрували реакційну суміш і очищували шляхом обернено-фазової хроматографії з отриманням 6,8 мг М-(4-(2-(2- бо амінопіридин-4-іл)тіазол-5-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. "Н ЯМР (400
МГц, метанол-а4): 6 (рріт): 8,25 (5, 1Н), 8,01-7,89 (т, 2Н), 7,55 (9, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,33 (аа, У - 8,5, 2,2 Гц, 1Н). РХМС: (Мн) 4351.
Приклад 11. Отримання сполуки Моб2
Стадії 1-7: синтез М-(З-хлор-4-(2-(2-метансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду (0151) Див. приклад 10.
Стадія 8: синтез М-(З-хлор-4-(2-(2--(метилсульфонамідо)піридин-4-іл)тіазол-5-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду 01521 ІМ-(4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)тіазол-5-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонамід (50 мг, 0,115 ммоль, 1 екв.) поміщали в піридин (З мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і по краплях при безперервному перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (0,01 мл, 0,115 моль, 1 екв.). Реакційну суміш залишали нагріватися до
КТ ї перемішували при КТ протягом 1 години. Випарювали піридин і додавали воду і екстрагували суміш ЕЮАс (3х100 мл). Концентрували об'єднані органічні шари і очищували шляхом обернено-фазової хроматографії з отриманням 1,3 мг /М-(3-хлор-4-(2-(2- (метилсульфонамідо)піридин-4-іл)тіазол-5-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 6 (рріт): 8,32 (й, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,02 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,59 (а9, У -5,6,1,6 Гу, 1Н), 7,47 (а, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (да, 9 - 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 3,2 (5, 1Н). РХМС: 513 (М-1).
Приклад 12. Отримання сполуки Моб3
Стадії 1-6: синтез М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)- метансульфонаміду 0153) Див. приклад 7.
Стадія 7: синтез 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4- іл)феніл)уметансульфонаміду 01541 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)- метансульфонамід (17 мг, 0,037 ммоль, 1 екв.) поміщали в ДХМ (5 мл) і охолоджували реакційну суміш при 0 "С. По краплях додавали 1М розчин триброміду бору (0,12 мл, 0,11 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували при КТ протягом 12 годин.
Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Додавали насичений бікарбонат натрію і екстрагували суміш ЕФОАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску і очищували неочищену реакційну суміш шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням 1,5 мг 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2- пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл) метансульфонаміду у вигляді солі ТФО. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4): 5 (рріт): 8,63 (й, У - 5,6 Гу, 1Н), 8,13-8,00 (т, 2Н), 7,63 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,38 (т, 2Н), 2,94 (І, У - 7,7 Гц, 2Н), 1,84 (р, У - 7,5 Гц, 2Н), 1,05 (ї, У - 7,4 Гц, ЗН). РХМС (Ма1): 444 4.
Приклад 13. Отримання сполуки Моб4 0155) Мм-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,263 моль) і 2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-карботіоамід (55,5 мг, 0,237 моль) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували отриману реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3- хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (27 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,84 (д,9 -6,2 Гу, 1Н), 8,63 (а, У - 2,0 Гу, 1Н), 8,52 (а, У - 6,1 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,09 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, У - 8,5 Гу, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н). РХМС (М-1): 516,1.
Приклад 14. Отримання сполуки Моб5
Стадії 1-5: синтез М-(4-(2-бромацетил)-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду 0156) Див. приклад 6.
Стадія 6: синтез 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-неопентилпіридин-4-іл)тіазол-4- іл)/феніл)уметансульфонаміду
І0157| Мм-(4-(2-бромацетил)-З-хлорфеніл)метансульфонамід (50 мг, 0,133 ммоль) і 2- неопентилпіридин-4-карботіоамід (50 мг, 0,10 ммоль) поміщали в етанол (5 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням 14 мг 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4- (2-(2-неопентилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- а4): 6 (ррт): 8,71 (а, у - 5,68 Гу, 1Н), 8,33-8,14 (т, 2Н), 7,76 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,68 (а4, 9 - 8,4,1,9
Гц, 1Н), 7,47 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 2,95 (5, 2Н), 1,06 (5, 9Н). РХМС: 486 (Мн1).
Приклад 15. Отримання сполуки Мобб бо 0158) Розчин ангідриду трифторметансульфокислоти (0,03 мл, 0,17 ммоль, 1,5 екв.) в ДХМ
(8 мл) охолоджували до 0 "С. По краплях при безперервному перемішуванні протягом 30 хвилин додавали піридин (0,01 мл, 0,17 ммоль, 1,5 екв.). По краплях, підтримуючи температуру 0 "С, при безперервному перемішуванні протягом 5 хвилин додавали розчин М-(4-(2-(2- амінопіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (50 мг, 0,115 ммоль) в ДХМ (2 мл). Потім реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували протягом 1 години при КТ. Відслідковували проходження взаємодії шляхом РХМС і ЯМР. Після завершення взаємодії додавали льодяну воду (10 мл) і відокремлювали шар в ДХМ. Знову екстрагували водний шар ДХМ (2х20 мл). Шар в ДХМ сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової хроматографії з отриманням 9,26 мг М-/3-хлор-4-(2-(2--рифторметансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4- іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 65 (ррт): 8,40-8,22 (т, 2Н), 8,06 (ай, 9 - 7,6, 3,6 Гц, 2Н), 7,72 (да, У -6,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,37 (ай,
У - 8,6, 2,3 Гц, 1Н). РХМС (М-1): 566,8.
Приклад 16. Отримання сполуки Моб7 01591) Мм-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл|-1,1,1-трифторметансульфонамід (300 мг, 0,71 ммоль, 1 екв.), (4-(піперидин-1-карбоніл)феніл|Іборонову кислоту (233 мг, 1,4 екв.) і карбонат натрію (189 мг, 2,5 екв. в 1 мл води) поміщали в 5 мл ДМФ в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 7 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (82,5 мг, 0,1 ммоль) суміш додатково продували протягом З хвилин і нагрівали до 100 "С протягом ночі.
Відслідковували проходження взаємодії шляхом РХМС. Залишали реакційну суміш охолоджуватися до КТ; додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕОАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням вільної основи М-(3-хлор-4-(2-(4-(піперидин-1- карбоніл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (207 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 (ррт): 7,98 (й, у - 8,5 Гц, 1Н), 7,89 (й, - 7,9 Гц, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,36 (й, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (аа, 9 - 8,5, 2,3 Гу, 1Н), 3,78 (5, 2Н), 3,37 (5, 2Н), 1,72 (5, 4Н), 1,55 (5, 2Н). РХМС (Ма1): 530,1.
Приклад 17. Отримання сполуки Моб8
Зо ІО160І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (200 мг, 0,4761 ммоль) і 1-ізопентил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піразол (150,9 мг, 0,5714 ммоль), карбонат натрію (100 мг, 0,952 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) і поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (55 мг, 0,0476 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Відслідковували проходження взаємодії шляхом РХМС. Залишали реакційну суміш охолоджуватися до КТ; додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАсС (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням /М-(З-хлор-4-(2-(11-(3- метилбутил)-1Н-піразол-5-іл|-1,З-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (135 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,05 (в, 1Н), 7,96 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 7,555(а4,9-21 Гц, 1Н), 7,47 (а,9У -2,2 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 6,82(а4,9-21
Гц, 1Н), 4,75 (т, 2Н), 1,77 (т, У - 9,4 Гц, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). РХМС (М): 479,1.
Приклад 18. Отримання сполуки Моб9
Стадія 1: синтез М-(З-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл|- метансульфонаміду 01611 З-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)анілін (506 мг, 1 ммоль, 1 екв.) суспендували в ДХМ (18 мл), потім додавали ТЕА (808 мг, 4 екв.) і перемішували протягом 5 хвилин при КТ. Витримували суміш на льодяній бані і по краплях додавали мезилхлорид (458 мг, 2 екв.) і перемішували протягом 2 годин при зазначеній температурі. Проходження взаємодії відслідковували шляхом "Н ЯМР. Після завершення взаємодії випарювали розчинник з отриманням цільового продукта у вигляді твердої речовини, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Стадія 2: синтез 4-(4-бром-2-тієніл)-2-трет-бутилпіридину
І0162| 2,4-дибромтіофен (150 мг, 0,62 ммоль), 2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-іл)піридин (242 мг, 1,5 екв.) і карбонат натрію (164 мг, 1,54 ммоль, 2,5 екв. в 1,0 мл води) в диметилформаміді (5 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 8 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРз)4 (35 мг, 0,05 бо ммоль) і Хапірпоз (35,8 мг, 0,1 екв.) суміш додатково продували протягом З хвилин і нагрівали до 100 "С протягом ночі. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Залишали реакційну суміш охолоджуватися до КТ; додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАсС (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 4-(4-бром- 2-тієніл)-2-трет-бутилпіридину, який використовували в такому вигляді на наступній стадії синтезу без будь-якого додаткового очищення.
Стадія 3: синтез М-(4-(5-(2-трет-бутил-4-піридил)-3-тієніл|-3-хлорфеніл|-метансульфонаміду 01631 4-(4-бром-2-тієніл)-2-трет-бутилпіридин (170 мг, 0,576 ммоль), М-(З-хлор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ілуфеніл|метансульфонамід (286 мг, 1,5 екв.) і карбонат натрію (152 мг, 2,5 екв.) поміщали в ДМФ (5 мл) в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 7 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (66 мг, 0,1 ммоль) суміш додатково продували протягом 3 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом ночі. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням форміатної солі М-14-(5-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіофен-З-іл|-3- хлорфеніл) метансульфонаміду (64 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МгГу, ДМОО-аб) 6 (рріт): 8,53 (а, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,57 (й, 9- 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (а,9 - 5,2 Гц, 1), 7,36 (0,9 - 2,2 Гу, 1Н), 7,24 (ад, - 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,07 (5,
ЗН), 1,36 (5, 9Н). РХМС (МТ): 421,1.
Приклад 19. Отримання сполуки Ме70
ІО1641 М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (200 МГ, 0,527 моль) і 2-(циклогексилметил)піридин-4-карботіоамід (111,2 мг, 0,475 моль) поміщали в етанол (10 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували отриману реакційну суміш при зниженому тиску і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-і(2-(2-(циклогексилметил)-піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (45 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (ррт): 8,75 (а, 9 - 6,2 Гц, 1Н), 8,46-8,36 (т, ЗН), 8,07 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,49 (а,
Зо 92,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, - 8,5 Гу, 1Н), 2,98 (а, У - 7,3 Гу, 2Н), 1,88 (т, У - 10,9 Гц, 1Н), 1,76 (т 5Н), 1,35 (т, 5Н). РХМС (М1): 516 1.
Приклад 20. Отримання сполуки Ме 71
ІО165І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і нафталін-1-ілборонову кислоту (61,3 мг, 0,3571 ммоль), карбонат цезія (155 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РАІ(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ВЕРХ. Залишали реакційну суміш охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням / М-(З-хлор-4-(2-(нафталін-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (40 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,69-8,60 (а, 9 - 6,2 Гу, 1Н), 8,18 (5, 1), 8,10 (4,9 8,1 Гц, 1Нн), 8,04-7,96 (т, 2Н), 7,924, - 7,2 Гц, 1Н), 7,6 (т, ЗН), 7,53 (0, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 7,39 (а, У - 8,4 Гц, 1Н). РХМС (М--1): 469,0.
Приклад 21. Отримання сполуки Ме72
ІО166) М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 1Н-індол-б6-ілборонову кислоту (57,4 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РА(РРПз)4« (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали реакційну суміш до 100 "С протягом 18 годин.
Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-б-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (43 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт)у: 8,10 (а, -6,2 Гу, 1Н), 8,04 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 60 7,48(а,9юу 2,2 Гу, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 6,52 (й, 9 - 7,2 Гц, 1Н). РХМС (Мн1): 457,9.
Приклад 22. Отримання сполуки Ме7З
ІО1671 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 3-(бензилокси)-4--'трифторметил)фенілборонову кислоту (105,7 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням М-(4-(2-ІЗ-«(бензилокси)-4-(трифторметил)феніл|)|-1,3-тіазол-4-іл)-3- хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (10 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,06-7,94 (т, 2Н), 7,91-7,80 (а, 9У 2 1,9 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (а, - 1,9 Гу, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,48-7,40 (т, ЗН), 7,38-7,27 (т, 4Н), 3,33 (8, 9У - 15,4 Гу, 2Н).
РХМС (М-1): 593,2.
Приклад 23. Отримання сполуки Ме 74
ІО168) М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і біфеніл-2-ілборонову кислоту (70 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (27,4 мг, 0,238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/3- хлор-4-(2-(2-фенілфеніл)-1,3-тіазол-4-іл| феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (18 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (ррт): 7,92 (а, У -7,8 Гц, 2Н), 7,712-1,59 (т, 2Н), 7,57-7,47 (т, 2Н), 7,43 (й, 9У -2,2 Гц 1Н), 7,43-7,35 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН). РХМС (М--1): 495.
Зо Приклад 24. Отримання сполуки Ме75
ІО169| М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і ізохінолін-4-ілборонову кислоту (61,7 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РАІ(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/3- хлор-4-(2-(ізохінолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл| феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (18 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 9,41 (5, 1Н), 9,08 (й, 9 - 8,5 Гц, 1Н) 8,95 (5, 1Н), 8,38 (й, У - 2,3 Гу, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,98-8,12 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н)), 7,58 (5, 1Н), 7,39 (а, у - 5,5 Гц, 1Н). РХМС (М'1): 469,9.
Приклад 25. Отримання сполуки Ме76 0170 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)піперазин (108 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом
РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТОАсС (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням /М-(3-хлор-4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілу. феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (54,2 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (ррт): 8,28 (й, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,02 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,52-7,43 (т, 2Н), 7,38 (а, У -8,4, Гц, 1Н), 4,60 (й, У -14,5
Гц, 2Н), 3,67 (й, У -12,5 Гц, 2Н), 3,42 (5, 2Н), 3,22 (й, У -10,5 Гц, 2Н), 2,99 (5, ЗН). РХМС (М): 518,06. бо Приклад 26. Отримання сполуки Ме 77
(01711 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)ізоксазол (79,6 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-(2-(диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду (3,2 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДдМСО-аб6) 5 (ррт): 8,20 (5, 1Н), 7,97 (а, у - 8,5 Гу, 1Н), 7,41 (а, 9 -2,2 Гц, 1Н), 7,32 (а, У -8,5 Гц, 1Н), 2,73 (5, ЗН), 2,52 (5, ЗН). РХМС (М-1): 437,9.
Приклад 27. Отримання сполуки Ме78 01721 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 4-метил-ІМ-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл) бензолсульфонамід (133 мг, 0,357 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/3-|4- (2-хлор-4-трифторметансульфонамідофеніл)-1,3-тіазол-2-ілІфеніл)-4-метилбензол-1- сульфонаміду (35,2 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 (ррт): 10,48 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,91(а,9 -8,5 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, ЗН), 7,62 (а, у -7,8 Гу, 1Н), 7,43- 7,34 (т, 2Н), 7,37-7,27 (т, 2Н), 7,23 (й, У -8,0 Гу, 1Н), 2,32 (5, ЗН). РХМС (М-н1): 588.
Приклад 28. Отримання сполуки Ме79
Зо ІО17ЗІ М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і (3,4-диметоксифеніл)боронову кислоту (64,9 мг, 0,3571 ммоль), карбонат цезія (155 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРИз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин.
Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕОАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/3-хлор-4-(2-(3,4-диметоксифеніл)-1,3-тіазол- 4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (11 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 7,70 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,63 (а, У. -2,1 Гц, 1Н), 7,54 (4,9 - 84 Гц, 1Н), 7,31 (а,9У - 2,1 Гу, 1Н), 7,16 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,90 (5,
ЗН). РХМС (М1): 479,0.
Приклад 29. Отримання сполуки Ме80 01741 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 1Н-індол-4-ілборонову кислоту (57,5 мг, 0,3571 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РАІ(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕТАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням / М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (30 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 6 (рріт): 8,10 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,72 (9, 9 - 7,4 Гц, 1Нн), 7,55:(а4,9-81
Гц, 1Н), 7,48 (й, - 2,3 Гц, 1Н), 7,43 1,9 -2, 8 Гц, 1Н), 7,37 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,25 (9,9 - 5,4 Гц, 1Н), 7,22 (а, У - 7,68 Гц, 1Н). РХМС (МТ): 457,7.
Приклад 30. Отримання сполуки Ме81 бо Стадія 1: синтез 4-фтор-2-(трифторметил)бензаміду 5О0
0175) Розчин 4-фтор-2-(трифторметил)бензонітрила (100 мг, 0,528 ммоль) в конц. сірчаній кислоті (1,2 мл) і льодяній оцтовій кислоті (0,8 мл) гріли при 120 "С протягом 0,5 год., відслідковували проходження взаємодії шляхом ТШХ. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували суміш ЕТОАс (2х30 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням 80 мг 4-фтор-2-(трифторметил)бензаміду у вигляді білуватої твердої речовини.
Стадія 2: синтез 4-фтор-2-(трифторметил)бензолкарботіоаміду (0176) Розчин 4-фтор-2-(трифторметил)бензаміду (500 мг, 2,414 ммоль) і реактива Лоусона (1,95 г, 4,821 ммоль) в толуолі (30 мл) гріли при 80 "С протягом 1 години. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ. Реакційну суміш розводили водою (30 мл) і екстрагували суміш ЕЮАс (2х50 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом колонкової хроматографії (силікагель, 230-400 меш) з використанням 1095 ЕАс в гексані в якості елюєнта з отриманням 100 мг 4-фтор-2-(трифторметил)бензолкарботіоаміду у вигляді жовтої липкої речовини.
Стадія 3: синтез /М-ІЗ-хлор-4-(2-І(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі|гіазол-4-ілІфеніл|-1,1,1- трифторметансульфонаміду
І0177| Розчин 4-фтор-2-(трифторметил)бензолкарботіоаміду (50 мг, 0,224 ммоль) і М-(4-(2- бромацетил)-3-хлорфеніл|-1,1,1-трифторметансульфонаміду (170 мг, 0,446 ммоль) в етаноле (10 мл) гріли при 70 "С протягом 40 хвилин, проходження взаємодії відслідковували шляхом
ТШХ. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином Мансоз (25 мл) і екстрагували суміш ЕЇАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ з отриманням М-ІЗ-хлор-4-(2-(4-фтор-2- (трифторметил)фенілігіазол-4-ілІфеніл|-1,1,1-трифторметансульфонаміду (22 мг) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 5 (ррт): 7,98 (5, 1Н), 7,81 (аа, у - 8,6, 5,4 Гц, 1Нн), 7,68 (аа, У - 8,9, 3,0 Гц, 2Н), 7,53 (14, У - 8,4, 2,6 Гц 1Н), 7,30 (а,9У - 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (аа, -8,4,21 Гц, 1Н).
Приклад 31. Отримання сполуки Ме82
Зо 0178) М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 2,3-дигідробензофуран-5-боронову кислоту (58,5 мг, 0,3571 ммоль), карбонат калія (65 мг, 0,476 ммоль), диметилформамід (5 мл), воду (0,5 мл) поміщали в круглодонну колбу з 2-ма горлами і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРИз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) нагрівали суміш до 100 "С протягом 18 годин.
Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ; додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕОАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/З-хлор-4-(2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)- 1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (15 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 7,97 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,77 (9,9 - 8,3 Гц, 1ТН), 7,44 (5, 1Н), 7,32 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,683 (9,9 - 8,3 Гц, 1Н), 4,634, - 8,7 Гц, 2Н), 2,17 (І, У - 9,3 Гц, 2Н). РХМС (М-1): 460,6.
Приклад 32. Отримання сполуки Ме83
ІО179І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і (З-бромметил)феніл|боронову кислоту (61,3 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАсС (З3х25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-«гідроксиметил)-феніл|-1,3- тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (9 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (рріт): 8,13 (5, 1Н), 8,00 (й, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,97-7,79 (т, 1Н), 7,51- 7,АЗ (т, 2Н), 7,41(а,9-2,2 Гу, 1Н), 7,33 (да, У - 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,59 (5, 2Н). РХМС (М--1): 448,9.
Приклад 33. Отримання сполуки Мо84
ІО180І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 60 0,2380 ммоль) і (2-(бромметил)феніл|боронову кислоту (56 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію
(63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРиз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш Е(АсС (З3Х25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-(2-(2-«гідроксиметил)-феніл|-1,3- тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (25 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 (ррт): 8,20 (5, 1Н), 7,95 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (т, 1Н), 7,79- 7,71 (т, 1Н), 7,54 (ай, у - 7,5, 1,3 Гу, 1Н), 7,43 (а, 9 - 3,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,35 (ай, У - 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,87 (5, 2Н). РХМС (М-1): 449,1.
Приклад 34. Отримання сполуки Ме85
ІО1811 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і (2-(1-піперидил)-4-піридил|Іброронову кислоту (53 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РАІ(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАсС (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3-хлор-4-2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|- 1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (56 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (ррт): 8,23-8,07 (т, 2Н), 7, 38 (5, 1Н) 7,83 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,19 -7,09 (т, 2Н), 3,621, -5,1 Гц, 4Н), 3,17 (5, 2Н), 1,60 (9,9 - 9,7, 5,7 Гц,
АН). РХМС (МТ): 504,0.
Приклад 35. Отримання сполуки Ме86
ІО1821 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг,
Зо 0,2380 ммоль) і (З3-метил-4-піридил)боронову кислоту (35 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРиз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш Е(АсС (З3Х25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-/З-хлор-4-(2-(З-метилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол- 4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (13 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,80 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,41 (5, 2Н), 8,04 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,49 (а, - 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (да, У - 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 2,86 (5, ЗН). РХМС (Ма1): 434 4.
Приклад 36. Отримання сполуки Ме87
ІО183І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин (63 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАс (З3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3- хлор-4-(2-11Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілуфенілі|-1,1,1-трифторметансульфонаміду (37 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 6 (рріт): 8,39 (а, У - 5,6
Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,11 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,92 (а, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 7,50 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (т, 2Н). РХМС (М-1): 459,5.
Приклад 37. Отримання сполуки Ме37
ІО1841 М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (50 мг, 0,132 ммоль) і 2-ізобутилпіридин-4-карботіоамід (25,34 мг, 0,132 ммоль) поміщали в ЕЮН (10 бо мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 1 години. Концентрували реакційну суміш і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (вихід: 17 мг солі ТФО). "Н ЯМР (сіль ТФО, СОзОВЮ) (ррт): 8,73 (0, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,38 (а, 9У-2,9 Гу, 1Н), 8,31 (а, У - 6,2 Гц, 1Н), 8,07 (а, 9у- 8,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,39 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,94 (а, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 1,07 (а, У-6,6 Гц, 6Н).
Повний синтез сполуки Ме37 ізоваперіанова см ОО МН» За МНо см кислота, ся пероксидисульфат сх КОН с Роб с амонія | - ня - || ---3- 2 8-8 -- 5(«Я--- - трет-бутанол - піридин 2
М'1002С, З год., М 702, З год. і: т00есС,Згод, М й 1 стадія 1 2 стадія 2 стадія З 4 о) і, О 2, Ее, НСІ о ЗОСІ» сСідиетилмалонат ж ---73ж-
ВБИНИНИИННН кип.
Мо, сі кип.,Згод,, МО5 Сі толуол, КТ МО» СІ є и 7 стадія б 5 стадія 4 стадія 5 (9; ангідрид о в о трифторметан- Ї сульфокиспоти, Ве що М СІ хпороформ О2:5:О
М СІ Кт О0:5:0 18 год., дич 8 З год., А 9 стадія 8 що 10 стадія 7 Е Е Е Е (Ф) о (в)
М «ни їх сі "НВ ЯКЕ
Ох5хО ; М о, Е м Е
ЕЛЕ о0/ етанол шк Ї
Е во З СІ
Ї пн пн стадія З 11 сіль НВг сполуки МеЗ37 "я НІ (12 екв.) в п конц. .2 екв. їх (в) нас. МанСО»з м З св) Е Е ацетон ах гу о Те стадія 10 шо З сі стадиі 11 тс 5 Сі сполука Ме37 - св.осн. М, Ши
Стадія 1: синтез 2-ізобутилпіридин-4-карбонітрилу (2) (0185) В суспензію 4-цианопіридину (1) (30 г, 0,288 моль, 1 екв.) у воді (210 мл) по краплях, підтримуючи температуру 20-25 "С, додавали концентровану сірчану кислоту (15,3 мл, 0,288 моль, 1 екв.). Після отримання прозорого розчину в реакційну суміш додавали АоМоОз (4,9 г, 0,028 ммоль, 0,0001 екв.), потім ізовалеріанову кислоту (160 мл, 1,47 моль, 5 екв.). Утворювався білий мутний розчин. Потім додавали пероксидисульфат амонія (66 г, 0,288 моль, 1 екв.),, розчинений у воді (90 мл). Утворювався прозорий чорний розчин. Потім реакційну суміш гріли при температурі зворотньої конденсації при 100 "С протягом З годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ. Після завершення взаємодії реакційну суміш підлуговували (рн-7-8) з використанням насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували ЕІЮАс (3х750 мл). Об'єднували екстракти і промивали сольовим розчином (3х300 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Концентрували розчин при зниженому тиску і очищували неочищений продукт шляхом колонкової хроматографії (силікагель: 100-200 меш) з використанням 0-695 сумішів ЕТОАсС в гексані в якості елюєнта з отриманням 2-ізобутилпіридин-4-карбонітрилу (2) (15 г, вихід 32,595) у вигляді блідо-жовтої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 5 (ррт): 8,78-8,63 (т, 1Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 2,72 (0, у) - 7,2 Гц, 2Н), 1,35-1,23 (т, 1Н), 0,94 (а, - 6,6 Гц, 6Н).
Стадія 2: синтез 2-ізобутилпіридин-4-карбоксаміду (3) 0186) 2-ізобутилпіридин-4-карбонітрил (2) (15 г, 0,093 моль, 1 екв.) і КОН (15,7 г, 0,281 моль,
З екв.) розчиняли в трет-бутанолі (160 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ. Після завершення взаємодії видаляли трет-бутанол при зниженому тиску; розчиняли залишок у воді і екстрагували ЕІОАс (3х275 мл). Об'єднували екстракти, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розтирали з н-гексаном (3х200 мл). До залишку додавали диетиловий ефір (50 мл), а потім концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-ізобутилпіридин-4-карбоксаміду (3) (13,5 г, вихід 81,395) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 65 (ррт): 8,68 (й, 9У - 5,1 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,42(а,94-51 Гц, 1Н), 6,14(5, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 2,73 (д, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 0,94 (а, У - 6,7 Гц, 6Н).
Стадія 3: синтез 2-ізобутилпіридин-4-карботіоаміду (4)
ІО187| В розчин 2-ізобутилпіридин-4-карбоксаміду (3) (13,5 г, 0,075 моль, 1 екв.) в піридині (135 мл) додавали Роб (8,45 г, 0,037 моль, 0,5 екв.). Реакційну суміш гріли при 100 "С протягом
З годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ. Після завершення взаємодії випарювали піридин при зниженому тиску; розчиняли залишок у воді (100 мл) і екстрагували
ЕЮОАс (3х250 мл). Об'єднували екстракти в ЕІОАс, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищенний продукт розтирали з н-гексаном (3х200 мл) з отриманням 2-ізобутилпіридин-4-карботіоаміду (4) (8 г, вихід 54,495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 6 (ррт): 8,62 (й, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 7,73- 7,64 (шир., 1Н), 7,52-7,40 (т, 2Н), 7,32-7,25 (т, 1Н), 2,72 (й, 9. - 7,2 Гу, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 0,95 (а, 9-66 Гу, вн).
Стадія 4: синтез 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду (6)
ІО188| В двогорлу колбу (1 л), розташовану на льодяній бані, поміщали 2-хлор-4-
Зо нітробензойну кислоту (5) (50 г, 0,248 моль, 1 екв.). По краплях при 0 "С додавали тіонілхлорид (110 мл, 1,51 ммоль, 6,1 екв.). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ, а потім нагрівали до температури зворотньої конденсації. Продовжували нагрівати протягом ночі. Випарювали тіонілхлорид і в реакційну суміш додавали лід (приблизно 150 г). Водну реакційну суміш екстрагували ДХМ (2х200 мл). Об'єднували екстракти в ДХМ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з отриманням 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду (6) (50 г, вихід 91,795) у вигляді світло-жовтої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 5 (ррт): 8,37 (й, 92,2 Гу, 1Нн), 8,25 (аа, У - 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (а, У - 8,7 Гц, 1Н).
Стадія 5: синтез 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)етанону (7)
ІО189| Суспензію безводного хлориду магнія (47 г, 0,214 моль, 0,7 екв.) в толуолі (300 мл) обробляли триетиламіном (75,04 мл, 0,535 моль, 2,5 екв.) і диетилмалонатом (41,09 г, 0,257 моль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1,5 години. В отриману суміш по краплях додавали 2-хлор-4-нітробензоїлхлорид (б) (47 г, 0,214 моль, 1 екв.) (під час додавання спостерігали екзотермічну взаємодію і підвищення температури до 50 "С). Для повного перенесення 2-хлор-4-нітробензоїлхлориду в реакційну суміш використовували толуол (50 мл).
Реакційну суміш перемішували при Кт протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Після повного використання вихідної речовини додавали концентровану хлороводневу кислоту (3595 розчин) (300 мл) і відокремлювали верхний шар в толуолі. Випарювали толуол при зниженому тиску і температурі нижче 50 "С. До залишку додавали ДМСО (200 мл) і воду (10 мл) і гріли суміш при 160 "С протягом 12 годин.
Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і додавали воду (40 мл). Екстрагували реакційну суміш ЕІОАс (З3х200 мл).
Об'єднували екстракти в ЕТОАс і промивали сольовим розчином (3х300 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Концентрували шар в ЕТАс з отриманням 1-(2-хлор-4- нітрофеніл)етанону (7) (43 г, вихід 8495) у вигляді жовтої рідини, яка затвердівала при заморожуванні. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 5 (ррт): 8,29 (й, у) - 2,2 Гу, 1Н), 8,17 (аа, У - 8,5,21 Гц, 1Н), 7,65 (а, у -8,4 Гц, 1Н), 2,66 (5, ЗН).
Стадія 6: синтез 1-(4-аміно-2-хлорфеніл)етанону (8) 01901 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)етанон (87,8 г, 0,43 моль, 1 екв.) поміщали в метанол (600 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і по краплях при безперервному перемішуванні додавали бо концентровану НСІ (131 мл, 1,29 моль, З екв.). Після завершення додавання за 4 рази з 5-
хвилинними інтервалами додавали порошок заліза (98,2 г, 1,75 моль, 4 екв.). Реакційну суміш гріли при 70 "С протягом 7 годин і відслідковували проходження взаємодії шляхом ТШХ і ЯМР.
Після завершення взаємодії залишали суміш охолоджуватися до КТ, а потім фільтрували через підкладку з целітом. Концентрували фільтрат при зниженому тиску і промивали підкладку з целітом ЕІОАсС для отримання додаткової кількості неочищеного продукту. Об'єднували обидві порції і додавали воду (200 мл). Відокремлювали шар в ЕОАс і екстрагували водний шар ЕЮАс (2х500 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням неочищеного продукту (57 г). Отриманий неочищенний продукт осаджували в пентані з отриманням 1-(4-аміно-3-метоксифеніл)етанону (8) (50 г, вихід 6790) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а): 5 (ррт): 7,62 (ад, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,66 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 6,54 (аа, У -8,5, 2,3 ГЦ, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 2,61 (5, ЗН).
Стадія 7: синтез М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (9) (0191) Розчин ангідриду трифторметансульфокислоти (75,1 г, 0,266 моль, 1,5 екв.) в ДХМ (600 мл) охолоджували до 0 "С. По краплях при безперервному перемішуванні протягом 30 хвилин додавали піридин (23,4 мл, 0,266 моль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі протягом 1 години. По краплях, підтримуючи температуру 0 "С, при безперервному перемішуванні протягом 45 хвилин додавали розчин /1-(4-аміно-2- хлорфеніл)етанону (8) (30 г, 0,177 моль, 1 екв.) в ДХМ (400 мл). Потім реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували протягом 1 години при КТ. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і ЯМР. Після завершення взаємодії додавали льодяну воду (500 мл) і відокремлювали шар в ДХМ. Знову екстрагували водний шар ДХМ (2х100 мл).
Об'єднували екстракти в ДХМ, промивали льодяною водою (2х500 мл). Шар в ДХМ сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску і температурі нижче 40 "С з отриманням неочищеного продукту. В суміш додавали диетиловий ефір (200 мл) і пентан (600 мл), після чого перемішували протягом 30 хвилин. Фільтрували суміш і концентрували фільтрат і розтирали з пентаном з отриманням / М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (9) (28 г, вихід 52,895) у вигляді світло-рожевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 5 (рріт): 7,63 (а, у) - 84 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 7,28- 7,21(т, 1Н), 2,66 (5, ЗН).
Зо Стадія 8: синтез М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (10)
ІО192| Розчин М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (9) (21 г, 0,07 моль, 1 екв.) в хлороформі (600 мл) охолоджували до 0 "С. По краплях протягом 40 хвилин, підтримуючи температуру реакційній суміші 0-10 "С, додавали рідкий бром (2,9 мл, 0,004 моль, 0,8 екв.), розчинений в хлороформі (400 мл). Суміш залишали нагріватися до КТ, а потім перемішували при КТ протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом ТШХ і
ЯМР. Спостерігали присутність вихідної речовини і цільової сполуки сумісно з деякою кількістю
М-(3-хлор-4-(2,2-дибромацетил)феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (дибром, що містить домішку). Додавали насичений розчин тіосульфату натрію (200 мл) і відокремлювали шар в хлороформі. Екстрагували водний шар хлороформом (2х100 мл). Об'єднували основний шар в хлороформі і екстракти в хлороформі, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. В якості залишка отримували прозору рідину, до якої додавали диетиловий ефір (50 мл) і пентан (250 мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин.
Фільтрували реакційну суміш і концентрували фільтрат. Отриманий неочищений продукт розтирали з пентаном (х50 мл) з отриманням білої твердої речовини. Відфільтровували отриману білу тверду речовину і сушили у вакуумі з отриманням М-(4-(2-бромацетил)-3- хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (10) (20 г), яка згідно результатам ЯМР містила приблизно 3590 вихідної речовини, тобто М-(4-ацетил-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (9). Суміш продуктів використовували безпосередньо на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): 5 (рріт): 7,64 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (а,9У - 2,2 Гц, 1Н), 7,30 -7,27 (т, 1Н), 4,51 (5, 2Н).
Стадія 9: синтез М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (01931) М-(4-(2-бромацетил)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (10) (15,5 г, 0,041 моль, 1 екв.) і 2-ізобутилпіридин-4-карботіоамід (5,2 г, 0,027 моль, 0,65 екв.) поміщали в етанол (40 мл) і гріли реакційну суміш при 80 "С протягом 30 хвилин. Охолоджували реакційну суміш на льодяній бані і перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Отриману тверду речовину виділяли шляхом фільтрування і промивали холодним етанолом (2х5 мл). Отриману тверду речовину сушили у вакуумі з отриманням М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (11) (10,2 г, вихід 53,6905) у вигляді гідробромідної солі. "Н ЯМР (400 60 МГц, метанол-ай4): 5 (рріт): 8,80 (й, у) - 6,3 Гц, 1Н), 8,57-8,45 (т, ЗН), 8,08 (й, у - 8,5 Гу, 1Н),7,50
(94,9 -2,2 Гу, 1Н), 7,40 (да, - 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 3,01 (а, 9) - 7,4 Гц, 2Н), 2,21 (т.1Н), 1,06 (й, у - 6,6 Гц, 6Н). Спосіб ВЕРХ: тип колонки: АСОШІТМ ВЕН 5НІЕГО С18, колонка 10:2,1750 мм, 1,7 мкм; витрата - 0,35 мл/хв, рухома фаза А: 0,0595 ТФО; рухома фаза В: ацетонітрил. Градієнт: від 1095 В до 5095 В за 1 хвилину, витримували протягом 0,5 хвилини, від 5095 В до 9095 В за 0,1 хвилини, витримували протягом 1 хвилини, від 90956 В до 1095 В за 0,4 хвилини, сполука елювалася з часом утримання 2,66 хв.
Стадія 10: синтез вільної основи М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)феніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду (12)
І0194| Гідробромідну сіль М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (11) (88,5 г) поміщали в колбу і додавали насичений розчин бікарбонату натрію (300 мл), щоб рН ставав слаболужним (рн-7-8). Додавали ЕЇОАсС (3х500 мл) і перемішували реакційну суміш при КТ до отримання прозорої суміші. Відокремлювали органічний шар і промивали водою (50 мл). Шар в ЕІОАс сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду (12) (46,3 г, вихід 6195) у вигляді вільної основи. "Н ЯМР (400
МГц, метанол-а): 5 (ррт): 8,56 (а, 9 - 5,3 Гу, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,99 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,92-7,80 (т, 2Н), 7,44 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,31 (да, 9 - 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,86 (да, 9 - 8,6,6,7 Гц, 2Н), 1,88-1,74 (т, 2Н), 1,01 (І, У - 7,4 Гц, ЗН).
Стадія 11: синтез гідрохлориду М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)- 1,1,1-трифторметансульфонаміду
ІО195І Вільна основа М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (12) (46,4 г, 0,097 моль, 1 екв.) поміщали в ацетон (1,5 л) і перемішували при КТ протягом 5-10 хвилин до отримання прозорого розчину. По краплях при безперервному перемішуванні додавали розчин концентрованої хлороводневої кислоти |-35905 (об./06.)) (13,3 мл, 0,126 моль, 1,3 екв.) в ацетоні (85 мл). Після завершення додавання рн реакційної суміші складав 1-2. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при КТ.
Відфільтровували отриману тверду речовину у вакуумі і промивали ацетоном (З3х100 мл) (промивання проводили без вакуумування і після поглинання ацетону твердою речовиною видаляли розчинник шляхом вакуумного фільтрування). Промивання повторювали до тих пір,
Зо покі фільтрат не ставав без кольору. Отриману світло-жовту тверду речовину сушили при 50 "С при зниженому тиску протягом 2 годин з отриманням гідрохлоридної солі М-(З-хлор-4-(2-(2- ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (13) (44 г, вихід 8895).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 5 (рріт): 8,81 (й, У - 6,3 Гц, 1Н), 8,58-8,45 (т, ЗН), 8,08 (а, у - 8,5
Гу, 1Н), 7,494, 9) - 2,68 Гц, 1Н), 7,40 (ад, у - 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 3,02 (9, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,22 (т, 1Н), 1,06 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). Температура плавління: 165 "С-173 "С (вільн. осн.). РХМО-(М--1): 475,9 (99,595). Спосіб, тип колонки: НУРЕКСБІЇ ЗОЇ 0, С18, ІО колонки: 4,6750 мм, 5 мкм; рухома фаза
А: 0,0595 мурашина кислота в НгО; рухома фаза В: 0,01956 мурашина кислота в ацетонітрилі.
Градієнт: від 1095 В до 9095 В від 0,2 до 2 хвилин, витримували протягом 2,5 хвилини, 1095 В протягом 0,1 хвилини. Витрата: 0,7 мл/хв. Цільова сполука мала КТ 4,514 хв. Спосіб СВЕРХ, тип колонки: АСОШІТУ ВЕН С18; ІО колонки: 2,1750 мм, 1,7 мкм; Витрата: 0,35 мл/хв. Рухома фаза А: 0,0595 ТФО; рухома фаза В: ацетонітрил, градієнт: від 1090 В до 9095 В за 2,5 хвилини, витримували протягом 1 хвилини, від 9095 В до 10905 В за 0,3 хвилини. Цільова сполука мала КТ 2,193 хв. Температура плавління: 220 "С-227 "С (гідрохлоридна сіль).
Приклад 38. Отримання сполуки Ме88
ІО196) М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і (3-(1-піперидил)феніл|боронову кислоту (53 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання ацетату Ра (8 мг, 0,035 ммоль) і Хапірпо5 (27,5 мг, 0,0476 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАс (З3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(З-хлор-4-(2-|3- (піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (25 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 6 (ррт): 8,23 (5, 1Н), 8,11-7,94 (т, ЗН), 7,71-7,59 (т, 2Н), 7,47 (9,9 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (аа, У - 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 3,63 (І, У - 5,5 Гу, 4Н), 2,01 (4,54 -6,2 Гц, 4Н), 1,80 (д, У - 6,0 Гц, 2Н). РХМС (Ма1): 502,5.
Приклад 39. Отримання сполуки Ме89 бо ІО1971 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг,
0,2380 ммоль) і (5-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|піридин-1- іл|Ігриїізопропілсилан (109 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕОАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-І(ІЗ-хлор-4-(2-1І5-фтор-1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл)уфеніл|-1,1,1- трифторметансульфонаміду (35 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 (ррт): 12,10 (5, 1Н), 8,43(4,9 -2,2 Гц, 2Н), 8,08 (9, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,74 (1,9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,А7 (0,9 -2,2 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (т, 2Н). РХМС (Ма1): 477 1.
Приклад 40. Отримання сполуки Ме90
ІО198)І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і бензотіофен-3-ілборонову кислоту (47 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРиз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ з отриманням М-/4-(2-(1-бензотіофен-З3-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (5 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- а4) 6 (рріт): 8,80 (й, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,08 (й, 9У - 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,98 (а, 9 - 81 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (т, 1Н), 7,51-7,43 (т, 2Н), 7,38 (да, У - 8,6, 2,3 Гц, 1Н). РХМС (МТ): 475.
Приклад 41. Отримання сполуки Ме91
ІО199| М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг,
Зо 0,2380 ммоль) і 1-Фб-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл метиліпіролідин (80 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРІПз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3- хлор-4-(2-І4-фтор-2-(піролідин-1-ілметил)феніл/|-1 ,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (80 мг) у вигляді блідо-красного твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ад4) 6 (рріту: 8,11 (да, У - 8,7, 5,4 Гу, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,72 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,56 (ад, У - 9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 2Н), 7,33 (аа, У - 8,4, 2,2 Гу, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,43 (Її, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н). РХМС (М'н1): 521,4.
Приклад 42. Отримання сполуки Ме92
ІО2О0І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і М-циклопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піридин-3-амін (76 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин.
Після завершення додавання Ра(РРІз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ; додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3- хлор-4-(2-(2-(циклопентиламіно)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду (96 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (рріт): 8,25 (5, 1Н), 7,94 (да, У - 14,6, 7,6 Гц, 2Н), 7,57 (й, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (й, 9 -2,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9 - 1,7 Гц, 1ТН), 7,38-7,29 (т, 1Н), 4,11 (д,9У -6,1 Гу, 1Н), 2,14 (0139 -15,2, 6,4 Гц, 2Н), 1,84 (41, У - 6,6 Гц, 2Н), 1,71 (НН, У - 24,6, 11,7, 6,0 Гц, 4Н). РХМС (Ма1): 503,8. бо Приклад 43. Отримання сполуки Ме93
І02О11 М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-індол (64 мг, 0,261 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання
РАІ(РРз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕЮАсС (3х25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-(3-хлор-4-(2-(1Н-індол-З-іл)-1,3-тіазол-4- ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (42 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 (ррт): 8,24-8,19 (т, 1Н), 8,03 (4,9 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 7,36 (да, 9 - 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н). РХМС (Мн1): 458,3.
Приклад 44. Отримання сполуки Ме94 (02о2І М-(4-(2-бромтіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонамід (100 мг, 0,2380 ммоль) і 4-хінолінілборонову кислоту (61,7 мг, 0,3571 ммоль), карбонат натрію (63 мг, 0,595 ммоль), диметилформамід (4 мл), воду (1,0 мл) поміщали в 25 мл скляну колбу і продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. Після завершення додавання Ра(РРиз)4 (27,4 мг, 0,0238 ммоль) суміш додатково продували протягом 2 хвилин і нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Проходження взаємодії відслідковували шляхом РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ, додавали воду (10 мл) і екстрагували суміш ЕІАс (3хХ25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (4х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з отриманням М-|З-хлор-4-(2-(4-хинолил)тіазол-4-ілІфеніл|- 11,1-трифторметансульфонаміду (37 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) 5 (ррт): 7,94 (5, 1Н), 7,89 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (т, 1Н), 7,46-7,38 (т, 4Н), 7,31 (аа, 9 - 8,5, 2,3 Гц, 2Н), 6,16 (5, 1Н), 5,64 (5, 1Н). РХМС (М1): 445 3.
Приклад 45. Отримання сполук МоМоб-36, 38-56 і 95-152
І0203| Сполуки МеоМо 6-36, 38-56 і 95-152 можна отримувати в умовах, аналогічних тим, які
Зо описані в загальних способах і прикладах, наведених вище.
Приклад ВІ. Дія сполук у відношенні розщеплення ЗКЕВРА і життєздатності клітин НЕРО2 (0204) Середній рівень розщеплення ЗКЕВРІ2 в клітинах НЕРО2 вимірювали в присутності сполук, запропонованих в таблиці 1. Клітини Нерс2 висіювали в кількості 500000 клітин на лунку в б-лункові планшети в середовище ОМЕМ, доповнене 1095 ЕВ5. Через 2 дня клітини обробляли сполуками (20 мкМ) протягом 1 дня в ЮОМЕМ, що не містить ЕВ5. Результати вестерн-блотингу нормували за актином. (0205) Для вимірювання життєздатності клітини Нерса2 висіювали в кількості 5000 клітин на лунку в 96-лункові планшети в середовище ОМЕМ, доповнене 1095 ЕВ5. Після витримування протягом 1 дня в поживному середовищі клітини обробляли сполуками (20 мкМ ії 5 мкМ) протягом З днів в ОМЕМ, що не містить ЕВ5. Життєздатність вимірювали шляхом МТ5. Обробку сполуками (20 мкМ ї 5 мкМ) проводили в середовищі, що не містить ЕВ5, і вимірювали життєздатність шляхом МТ5. (0206) Результати інгібування у відсотках для 20 мкМ концентрації показані в таблиці 3, а результати інгібування у відсотках для 5 мкМ концентрації показані в таблиці 4.
Таблиця З (20 мкМ)
Середнє виживання ни ин сни сх нини шили: и СХ: НЯ ПОН СТ Ж ПО
Таблиця З (20 мкМ)
Середнє виживання 6 | 7777777171717171717171710077777771111171Г111111111111111100111 166 | (Ж 00777717
Таблиця 4 (5 мкМ)
Середня життєздатність нини шишшшш шини: нини шишшшш нини шини 871 111111111111111115011111111111Ї11111111111111911111 788 1777777777711111117901111111111111711111111111111111в11 нини шишишшшй шишинининипижчининннннши шишшшш шини нини шишшш
І0207| Сполуку Ме37 додатково досліджували в декількох концентраціях, і при цьому отримали значення ІСво у відношенні розщеплення 5КЕВР2, що складає 4,6 мкМ, і життєздатності, що складає 2,15 мкМ, що показано на Фіг. 1.
Приклад В2. Дія сполук на ксенотрансплантати І пСар людини 0208) Клітини І пСар інокулювали самцям бестимусних мишей. Тварин випадковим чином розподіляли по З групам (п-10 на групу), коли розмір пухлини досягав 100 мм3. Одній групі за допомогою перорального зонда вводили розчин носія два рази на день; і другій групі вводили 40 мг/кг/пл.о./два рази на день сполуки Ме37. Об'єм пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля два рази на тиждень впродовж експерименту (4 тижні ). Результати показані на
Фіг. 2.
Приклад ВЗ. Дія сполук у відношенні різних клітинних ліній
Цитотоксичность і визначення ІСво
І0209| Розташування клітин в планшетах: Клітини вирощували в середовищі, що містить
1095 стандартну ЕВ5. Клітини збирали під час логарифмічної фази росту і підраховували кількість з використанням Соипівіаг. Клітини розділяли на дві групи: одну групу вирощували в середовищі 4595 стандартна ЕВ5, і іншу групу вирощували в середовищі 595 І ОЕВ5 (ЕВ5 зі зниженим вмістом ліпідів). Концентрації клітин доводили до 2,22х107 клітин/мл у відповідному поживному середовищі для З-денного дослідження СТО. (Щільність клітин оптимізовували перед фактичним дослідженням; досліджувана щільність клітин для різних клітинних ліній може бути різною). Для кожної використовуваної сироватки 90 мкл клітинних суспензій додавали у два 96-лункових планшети (планшет А і В), кінцева щільність клітин для З-денного дослідження
СТО складала 2х103 клітин/лунку. (Щільність клітин оптимізовували перед фактичним дослідженням; досліджувана щільність клітин для різних клітинних ліній може бути різною). 10 мкл поживного середовища додавали в кожну лунку планшета А для проведення аналізу в момент часу ТО. Всі планшети інкубували (для груп А і В) протягом ночі в інкубаторі з вологою камерою при 37 "С і 595 СО». 0210) День 0: аналіз ТО: У випадку планшета А додавали реагент СеїТйег-сіІоФ в об'ємі, що дорівнює об'єму поживного клітинного середовища, що міститься в кожній лунці (наприклад, у випадку 96-лункового планшета в 100 мкл середовища, що містить клітини, додавали 100 мкл реагента). Вміст перемішували протягом 2 хвилин на орбітальному струшувачі для прискорення лізису клітин. Планшет залишали інкубуватися при КТ на 10 хвилин для стабілізації сигналу люмінесценції. Примітка: неоднородний сигнал в стандартних планшетах може бути пов'язаний з градієнтом температури, нерівномірним висіюванням клітин або ефектами на границі зі стінками планшета. На дні кожного планшета закріпляли чорний стикер Васкзеаї|.
Люмінесценцію визначали (ТО) на аналізаторі Епмізіоп Мийі І абеї Кеадег.
ІО211) День 0: введення сполуки: Досліджувані сполуки і позитивний контроль розчиняли в
РВ5, який використовується в якості маточного розчину, в концентрації, зазначеній на схемі розчинення досліджуваних сполук. Готували 500х розчин в ДМСО, потім розводили відповідним поживним середовищем (1:50) для отримання 10х робочих розчинів. 10 мкл (10х) розчинів лікарських засобів поміщали в кожну лунку (в трьох повторюваностях для кожної концентрації лікарського засобу) планшета В у відповідності зі схемою введення інокулятів в планшет.
Досліджувані планшети інкубували протягом З днів в інкубаторі з вологою камерою при 37 "С і
Коо) 595 СО». 0212) День 3: аналіз планшета В. Додавали реагент СеїПТйег-СсіоФ в об'ємі, що дорівнює об'єму поживного клітинного середовища, що міститься в кожній лунці (наприклад, у випадку 96- лункового планшета в 100 мкл середовища, що містить клітини, додавали 100 мкл реагенту).
Вміст перемішували протягом 2 хвилин на орбітальному струшувачі для прискорення лізису клітин. Планшет залишали інкубуватися при КТ на 10 хвилин для стабілізації сигналу люмінесценції. Примітка: неоднорідний сигнал в стандартних планшетах може бути пов'язаний з градієнтом температури, нерівномірним висіюванням клітин або ефектами на границі зі стінками планшета. На дні кожного планшета закріпляли чорний стикер ВаскКзеаІ. Люмінесценцію визначали (ТО) на аналізаторі Епмізіоп Мийі І аре! Кеадег. Обчислювали значення ІС5о для кожної сполуки у відношенні кожної клітинної лінії. Результати для сполуки Ме37 показані на Фіг.
З.
Приклад ВА. Дані РК для типових сполук (0213) Визначали стандартні параметри РК сполуки Ме37 у мишей (Фіг. 4А) і собак (Фіг. 4В).
Дані, отримані для додаткових сполук, наведені в таблиці Ва4:
Таблиця В4
Параметри РК для типових сполук о Стах | АСтпосл терми. С Ма Стах | Ттах | АОСпосп | Термин. |Біодоступність (мкМ) | (мкМугод) (год) (л/год/кг) | (л/кг). | (мкМ) | (год) | (мкМ"год) | 1-2 (год) 5 |7102| 41 | 251 | 0095 03451203) 1 | 302 | 696 | 149,0956 бо | 3,38 | 126 | 308 | 0288 | 128 |658| 4 | 571 |»бгод| 902095 64 | 713| 3855 | | 0055 | 195 |321|24| 526 |»вгод| 27395 80 | 3,63| 894 | 28 | 425 | 172|206| 4 | 130 |»вгод| 291,0956 бо
Приклад В5. Дія сполук у відношенні ксенотрансплантата МОА-МВ-453 людини іп мімо (0214) Клітинна лінія: Клітинну лінію раку грудей людини МО-МВ-453 діставали в АТСС (Мапабза5, МА). Клітини вирощували при атмосферному рівні СО в середовищі 1-15, що містить 1095 ембріональну бичачу сироватку, пеніцилін-стрептоміцин, І-глютамін і піруват натрію. Клітини осаджували і повторно суспендували в концентрації 6б,0Е0О7 клітин/мл в безсироватковому середовищі, що не містить добавки, потім об'єднували 1:1 з Маїгіде! гм (Тгтемідеп, Сайпетзриго, МО).
ІО215) Хірургічна імплантация гранул ОНТ: Через один тиждень після кастрації тварин анестезовували сумішшю ізофлурану і кисня і ділянку, яка зазнала хірургічного втручання, стерилізовували йодом і спиртом. Кожній тварині імплантували 12,5 мг гранул 52-ОНТ з вповільненим 6б0-денним вивільненням (Іппомаїїме Кезеагсі ої Атегіса, Загаїоза, РІ) в бокову частину шиї, яка розташована між вухом і плечем. Шкіру зашивали шовковою хірургічною ниткою. (0216) Ін'єкція ортотопічних клітин: Через два дні після імплантації гранул кожної миші шляхом ін'єкції інокулювали під сосок в жирову підкладку 4 пари молочних залоз 200 мкл (6,0Е0Об клітин) свіжоприготовленої суміші МО-МВ-453:МаїгідеІ. Всі процедури проводили в ламінарному боксі, обладнаному НЕРА-фільтрами.
І0217| Схема дослідження: Коли середній об'єм пухлини досягав приблизно 100 мм", шістдесят тварин з визначеним об'ємом пухлини і середньою масою тіла випадковим чином розподіляли по 6 групам (групи 1-6, п - по 10 мишей в кожній групі). Групі 1 вводили один раз на день носій (2095 НРВСОСО). Групам 2-5 вводили один раз на день 1, 3, 10 або 30 мг/кг сполуки
Ме37, відповідно. Групі 6 вводили два рази на день (з інтервалами «8-10 годин) 10 мг/кг сполуки
Мо37. У всіх випадках введення проводили з використанням перорального зонда (п.о.), об'єм дози складав 5 мл/кг. Дози починали вводити в день розподілення за групами і продовжували протягом 42 днів (дні 0-41). (0218) Об'єм пухлини вимірювали з використанням штангенциркуля два рази на тиждень впродовж експерименту (4 тижні ). Результати показані на Фіг. 5.
Приклад Вб. Дія сполук у відношенні ксенотрансплантата аденокарциноми простати людини
Зо І пСАР іп мімо
І0219| Дослідження ефективності сполуки Ме37 у відношенні ксенотрансплантата ракових клітин ГпСар у мишей 5СІО проводили в Мигісепісв, Іпс. (0220) Експериментальні тварини: Дев'яносто п'ять самців мишей з вродженою відсутністю клітин-кілерів і тяжким комбінованим імунодефіцитом (ЗСІЮ) віком 6-7 тижнів діставали в
Спагевз Кімег (Ноїйїзіег, СА). Після доставки тварин важили на електронних вагах (Опаийз
СОТ РКО, Рагзіррапу, МУ), проводили клінічне обстеження для підтвердження хорошого стану тварин і розташовували по 5 мишей в клітці. Тварин витримували в повністю вентильованій системі розташування гризунів Моашіаг Апіта! Садіпд Зухїет (модульна система розташування тварин, МАС5) (АйМегпайме Оезідп, АгКапза5), в якій використовували НЕРА- фільтри. Умови в клітках з тваринами контролювали, підтримуючи температуру і відносну вологість на рівні 22 "С ж 4 "С і 5095 5 2095, відповідно. В клітках з тваринами дотримували 12:12 годинний цикл зміни дня і ночі. Автоклавували клітини. Автоклавували воду і залишали доступ ай Прйшт в кожну клітку з використанням бутлів з водою. Опромінений білковий корм для гризунів 2016 Текіаай Сіора! 1695 Ргоїеіп Кодепі Оіеї і опромінені підстилки Запіспір 7090А отримували в Нагіап ТекКіай (Наууага, СА). (0221) Склад сполуки: Суспензії сполуки Ме37 отримували в 2095 НРСО в концентрації 5,0, 15,0, 50,0 ї 150 мг/мл (для введення в дозах 1, 3, 10 ї 30 мг/кг, відповідно). Зокрема, носій поміщали в пробірку, що містить змінену кількість порошку досліджуваної сполуки і пробірку перемішували на вортексі і обробляли ультразвуком до повного суспендування досліджуваної сполуки протягом приблизно 5-15 хвилин. Потім вміст пробірок доводили до необхідного об'єму з використанням додаткової кількості носія і перемішували розчин на вортексі і обробляли ультразвуком протягом ще 2-5 хвилин. Суспензії, що вводилися (досліджувана сполука в 2095
НРОБ) використовували у свіжеприготовленому вигляді протягом однієї год. після отримання складу. (0222) Клітинна лінія: Ракову клітинну лінію аденоми простати людини І пСарР діставали в
АТСС (Мапаззаз, СА). Клітини вирощували в 1640 ЕРМІ, що містить 1095 ембріональну бичачу сироватку. Клітини осаджували і повторно суспендували в концентрації 5,0Е07 клітин/мл в безсироватковому середовищі, що не містить добавки, потім об'єднували 1:1 з Маїгіде! гм (Тгтемідеп, Сайпетзриго, МО). бо 02231 Ін'єкція клітин: Приблизно за 5 тижнів до передбачуваного початку введення кожній миші імплантовували в лівий бік під ізофлурановою анестезією ін'єкцію 200 мкл (5,0Е06 клітин) свіжеприготованої суміші І пСарР:Маїгіде! (50:50). Всі процедури проводили в ламінарних боксах, обладнаних НЕРА-фільтрами. (0224) Схема дослідження: Схема дослідження і способи лікування для всіх груп показані в таблиці Вб.
Таблиця Вб
Схема дослідження 71111777 носій | 77777777 07777177 | одинразнадень| 10 6 | Сполукамез7.// | 710 |дваразинадень| 10
І0225| Коли середній об'єм пухлини досягав приблизно 100 ммУ, шістдесят тварин з визначеним об'ємом пухлини і середньою масою тіла випадковим чином розподіляли по 6 групам (групи 1-6, п - по 10 мишей в кожній групі). Групі 1 вводили один раз на день носій.
Групам 2-5 вводили один раз на день 1, 3, 10 або 30 мг/кг сполуки Ме37, відповідно. Групі 6 вводили два рази на день (з інтервалами «8-10 годин) 10 мг/кг сполуки Ме37. У всіх випадках введення проводили з використанням перорального зонда (п.о.), об'єм дози складав 5 мл/кг.
Дози починали вводити в день розподілення за групами і продовжували протягом 40 днів (дні 0- 39). (0226) Масу тіла вимірювали два рази на тиждень на електронних вагах (Опаиз БСОТО
РКО). Розмір пухлини вимірювали два рази на тиждень з використанням мікроштангенциркулів (Міїшоуо, Аєйгога, Шіпоїх) шляхом визначення найменшого розміра (М/) і максимального різміра (У у взаємноперпендикулярних площинах. Об'єм пухлини (мму) розраховували за формулою /. х М х Н/2.
І0227| Через 1 годину після введення кінцевої дози на 39 день тваринам проводили термінальну пункцію серця, потім вбивали. У кожної тварини збирали кров у вигляді плазми
КЕДТА, розділяли на 2 аліквоти (мінімум по 50 мкл в кожній) і заморожували при -80 "С. Одну аліквоту, взяту у кожної тварини, передавали в Іпіедгасгей Апаїуїсаї ЗоІшіоп5, Іпс. (ВегкеїІєу, СА) для оцінювання впливу досліджуваної сполуки; аліквоту, яка залишилася витримували при -80 "б в компаний Мигісепіс5 в очікуванні додаткових інструкцій від клієнта. Після вбивання визначали кінцеву масу тіла, вимірювали точний розмір і масу пухлин і розділяли їх на дві частини. Розділені половинки кожного зразка миттєво заморожували в сухому льоді і зберігали
Зо при -80 "С або проводили крапельну фіксацію в 1095 нейтральному буферному формаліні (МВЕ) в очікуванні додаткових аналізів. (0228) Статистичний аналіз: Проводили описовий і інференціальний аналіз з використанням відповідних функцій в Ехсе! 2010 (Місго5ой, Кейтопа, УА). Інференціальний аналіз включав проведення порівняння за допомогою І-критерія (двохсторонній, припускав гетероскедастичність) з даними, отриманими для тварин, яким вводили носій (група 1).
Значення р «х 0,05 розглядали як статистично значимі. Результати дії сполуки Ме37 у відношенні об'єму пухлини наведені на Фіг. бА і 68.
Приклад В7. Дія сполук в моделі стеатозу печінки у мишей
І0229| Планується визначити дію сполук згідно з даним винаходом в скринінговій моделі неалкогольного стеатозу печінки (МА5Н) у мишей, запропонованої Рпузіодепех. Самців мишей
С57ВІ/6) (п-40) віком 8 тижнів посадили на дієту з високим вмістом жирів/холестерину/холевої кислоти (дієта «Раїдеп») терміном до 21 дня і вводять 5 мг/кг ї 20 мг/кг сполук згідно даному винаходу один раз на день. Визначаємі параметри включають біохімію плазми (АЇТ, А5Т, тригліцериди, загальний холестерин, жирні кислоти, І/-6), біохімію печінки (тригліцериди, загальний холестерин, жирні кислоти, визначення експресії 15 генів шляхом кКПЦР-РВ для оцінювання метаболізму ліпідів, метаболузму холестерину, протеолізу ЗКЕВР, ЕР-стресу, окиснювального стресу, запалення і фіброзу) і гістологію печінки (Н/Е, масляний червоний, кількісне оцінювання). Планується проводити оцінювання змін маси печінки, рівня холестерину,
тригліцеридів, жирних кислот і ферментів.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Іа) або (ІБ) в йо» Ко м Еш щі к шк М пос ий зехих КВ я Нок Що тя Ме лох па.) Пь або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: ї арил або гетероарил, кожен з яких містить тільки одне кільце, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, С3-Сб-циклоалкенілу, С1-Сб лінійного або розгалуженого гідроксіалкілу, С1-С3 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-С6- циклоалкілметилу, -(СНе)тСЕз, -0, -СН»ОСНіІ, -ОВп, -СО2Н, -СОг-алкілу, -МАТОВ11 і - СОМАТОВ11; або ії) арил або гетероарил, кожен з яких містить більше одного кільця, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, СЕз, ОН, С1-С6 лінійного або розгалуженого алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, С3-Сб-циклоалкенілу, С1-С6 лінійного або розгалуженого гідроксіалкілу, С1-С3 лінійного або розгалуженого алкокси, С3-С6- циклоалкілметилу, -(СНг)тСЕз, -0, -«СНг2ОСН», -«СН»ОН, -ОВп, -СО»Н, -СОг-алкілу, -МАТОВІ11 і - СОМАтТОВ11; кожний Вся, Вс і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3 лінійний або розгалужений алкіл, С2-СЗ-алкеніл, С2-СЗ3-алкініл, СЗ3-Сб-циклоалкіл, СЗ3-Сб-циклоалкеніл, С1- СЗ лінійний або розгалужений алкокси, -«СО2Н, -«СОМАТОВ11 або -МНСОМН»5» або сумісно з Вс? утворює фрагмент БОС ЙО)
ко . й Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксіалкіл, -(САваНев)тМАТОВІ1, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, -- (САваНеь)тО РОзіМа», -(СВзаНзь)тО(СВваВов)пО-алкіл, -(СВзаНзь)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВзь)тО(СВваНов)пО(С-0)-алкіл, (С-0)СН-СН», -502Всг або сумісно з одним із Вся, Все і Все Зо утворює фрагмент вто ; Все являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб-пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6-пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-Сб-алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-Сб-алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; Все являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6- пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-Сб-алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-Сб-алкініл, що містить щонайменше один атом галогену;
кожний Кеа і Но», якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл; В10 ї К11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-Сб-циклоалкіл або С3-Сб-циклоалкеніл або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб-гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 156 2- тіазолідин-1,1-діон, 1,256,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155 2,5-тіадіазолідин-1, 1-діон; Х являє собою гетероатом, вибраний з 5, О; або МАв, де Нв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-Сб-циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (Па) або (ПІБ): їх Ках Кто хк Не Код м й ко о Моди ж ГБ Манн Ше он да й ут М КО ОА во й чин м ши НИ КИ ший АК у х ки не кед НИ БМ, дл ї иа п 5 АК й М Нев (Що ЩІ або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з: Ста МУ СМ, НК о НК В, КН «На - В х шк й М мі ве ще ця селу ця х хи дит ЩІ ОО От Раш и НІШ я ШЕ ж ши ше: Інн: нн ННЯ бо Ме : Бей ай щих Ва ! ту о о в ож й хх се у са не Х д й Ж КЗ Ук тех Кола щі ї к КЕ М й реа КЕ а М я х Кк й ше Ше х в Таж м Б се СМ ко у 7 ен. в ее Мей он ЕН Н и у НУ Н НЕ Я Ми Н Н ОХ Не Н НУ Н
Я. р. НН Б жа ТАН Ї Є Ба Тож появу боях Ож І : ; я ОЕ ин У ОК ша: и: и Ме в. Оу ТИ і НН ох ІН Н НІ і то і : ІН р. ІІ Е що; йоке Кк Є що Б Кк щей х х - я нео СК: я І па С них: ней ще решт рення шу Ме -е Я ! Н 1 они т ту М Е с в ; і. Е і Я і о я пт -- Ме Кая ен зт Я М Не М М Ще 7 ке ше Ол і й в м т а чо я" Май Мо ваше ща ху п а Моя в лож Б: м я : и наш гай й я ро ее : Ще А, ла п Хе їх й я
: х їх А У г м - С М їх (У : х, тт т хі гене БЯ дня АК я З хо іх хх ак ої че ян М тав ви їх х што ве кох Й п: нич а Хек й Ї З яд ; 7 ї і Я її : сь НУ Н й Н В у Хот и Н ХЕ Ще Н ко КА Кох НУ : НВ : і М я НН я Ша я Мой МО сек я Уа аю ик меш ми а СК ж Ко Я ре ; ше Й Я г Я і Де -й щ- де НУ І ен У Б ТА ба НІ Кола тах ли о НУ що щеня у КЕ гм МУ СЕ. В ж ; є І ГИ і ХУ її : Мо «й АСК ВІЗ Кох УТ. ль -е7 дл ГЕО у ми ОМ Ху. дешю ї; Н і М Б Ше ті НЕ і па а ЩЕ і і ск: У Ви Н Н й | о Не М Код ян М я ц. г Хо БО ! ке й ху х й и пра (у А БО Н Н Н дення Й ЖЕ т . Ка С туї ху, Не 5 Б де ек з МК ле М ен в М Кк жен 1ч Ше в хх ке яз с їх Б її щ па Ї х щи т ве С х Н : кі і. ЯН с. КІ у р й Н в 3 «ЇХ шкі Яким Тен ух Мх СМ. УДО ка КЗ лою у у х НЕ ІЗ у ІЯ ЕМ ку. я т а ; Н ТМ и 23 ; х Є: МК : не й ї Н Н м : х о 4 т хх Ге. Н НЯ М ' Н їй і хх Кок Ї кож Б Й п Н НЕ ; Н : ва їх ве шк Ж у НН Н ИН МАМ ра Соду я ДА Нви НУ сей Кей ва УшИТУХ, хм я я і те тод б их КЕ щи У й Кв НЕ шо вБУя ее ЧК що «ку ше хо хх ; т Ма А Б їй я ОК вроди ЧИ -к шен З ча ка, з ве хх ді блю ж Он ї. КО Он 7 ун: щи ід. Кі 2 У КЕ «ї і м Щ Бе М «и им 2 : 7 3 г я Б Я и и де ї М м «Ми Я сон а чи НН и «Ех -Ї нт рт КМ, ї ос: х їй Н т НЕ Н ринки и її у Е її Я Я НА г Н У НИ Н КУ її т х г: НЕ ! Ж |: : и ОБ г: Н Ки М : рн і Я Сдккнн й ін НО Я С Н Н же ех г -ї ТУ а
Ко. : У МК «ї м и хм Ще й ення в я ье й Мо и їй вень де Меси в реа т киОйХ й МУ УАДУ Ка - дх м НН У Бан гг Кот ве де ще - й і с їх. ре х і: чі Ані ї оех та Яснся Тек хіх і-ї м. ож че як БОМ мае Гід Ку у ве Ех Її я КК нки ма щя З Віз ї НЕжа ткож м КІ р ту» Ше» гу 7 : ще У : Н їх. х і Н : й це й і Н р МЕ НУ М З І ЕЖ ! ї. ; ! мом М рі Мо ММ ОМ. В щі Мі і іх М Як КЕН. сеї иа ох ех МОМ я ек и ОО Б, о ни ї чех с, НИ і НЕ Н Р. ї є НЯ ї Н чн 1 Ії ; і, дя НН ге Н п І: Н У ; 1, ; СПЕ СДН : ЩІ ї | НЄ Ба А ж іні і КО к ек ТЗ ер : Гри : Но : М ін ех Ах у Н : не че - а : Н вх вия Н : Її их Н я Ї Н Н і нан А : 1 х Й
: І. у ї яку А : її ї М З МК ве Е ь Є Що з У Н г: ї ж ЖІ В : ; НН «ох А М им, В: ГЕУ УУ г КО У, Ту, пок ї й ке де нев: щу іч хх ми ШЕ Ї : З пох з й ? х ОА і і НЕ я и Н 11 У Ї М я Не І ГО 2 Ко а КИ НН ї ' Й їх ж. Кл ОО оку с я й На : Ту й ання м с ее . Той й нин їВ А й ЇХ я тай не оС км ша й я Ж Я йя ши роз ях ба нь : ж це ч ск У ща Сон с й шко су Мих ее й м 5 ке - В як Її ГЕ З я 2 г І Е Її Е ї 5: і и Н и ка ху ; и Н : : 1 Є Н хі М Н мо ' ши ше: ще вх М 4 4 «КО се ит их Га ху Са яхт УЖ їх з З
М . Її са вх их ш-- ї 7 Н і й ! і ї ї й Я Я Й Я НВ М я І ІЙ | й і М НИ Е Е ока: ННЯ Їй око й Ки рах т У шШоя хо ди Я во нь и й їх : й ож - г Ц ху ше кх 7 й ж з МА зу Ки Іа КУ ; Ах КАК т а ї КЗ : ї Н : ; Н : ов З З ІЗ я нАчН т Кок т а ЧИ КУ ММ СЕ ся 1 й хе ЗА бе сне У В НУ НУ ямка В М ще Ж і ши я ! де ех : і й я З нм т ех ї грое тя СУМ Ж ре КА ко оче Ме ем ие З і х -к оо ьо я дн не т х і; ди х Е Боеуя ее сю, я ї Х Ї і ни ва М ши 3 ни і І. Н я ї Я Й Я А ї ЕН : МИ хи КОМ С. і. і хуя І ШЕ Ор Мои здох вч НАШИ о ее ва вся чн Мох т «ЗХ «дя ххх ве у Ме Ме Я Здех причому кільце, що містить Х, приєднане до кільця А через будь-яке доступне положення при кільці А; кожний Вся, Вс і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3 лінійний або розгалужений алкіл, С2-СЗ-алкеніл, С2-СЗ3-алкініл, СЗ3-Сб-циклоалкіл, СЗ3-Сб-циклоалкеніл, С1- СЗ лінійний або розгалужений алкокси, -«СО2Н, -«СОМАТОВ11 або -МНСОМН»5» або сумісно з Вс? утворює фрагмент ЗОУНов оон еко ха : Вс? являє собою водень, С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл, С1-Сб лінійний або розгалужений гідроксіалкіл, -(САваНев)тМАТОВІ1, -СОг-алкіл, -(СВеаНзь)тО-алкіл, --
10. (СВеаНоев)тОРОзМа», -(САваНаь)тО(СВваНеоь)пО-алкіл, -(САваНев)тО(С-0)-алкіл, - (СВзаВозь)тО(СВваНовпО(С-0)-алкіл, (С-О)СН-СН», -502Всг або сумісно з одним із Вся, Вс5 або Всє утворює фрагмент Мов о : Все являє собою лінійний або розгалуженийС1-Сб-пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-С6-пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалуженийС2-Сб-алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-Сб-алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; Все являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, лінійний або розгалужений С1-С6- пергалогеналкіл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкеніл, лінійний або розгалужений С2-Сб-пергалогеналкініл, лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, що містить щонайменше один атом галогену, лінійний або розгалужений С2-Сб-алкеніл, що містить щонайменше один атом галогену, або лінійний або розгалужений С2-Сб-алкініл, що містить щонайменше один атом галогену; кожний Кеа і Но», якщо присутній, незалежно являє собою водень або С1-Сб лінійний або розгалужений алкіл; В10 ї В11 незалежно являють собою водень, -5О2Нсв, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С6 лінійний або розгалужений алкеніл, С3-Сб-циклоалкіл або С3-Сб-циклоалкеніл або сумісно з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сб-гетероцикл, піролідинон, піперидинон, оксазолідинон, оксазинанон, імідазолідинон, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он, 176,2- тіазолідин-1,1-діон, 1,255,3-оксатіазолідин-2,2-діон або 155,2,5-тіадіазолідин-1,1-діон; Х являє собою гетероатом, вибраний з 5, О; або МАв, де Нв являє собою водень, С1-С6 лінійний або розгалужений алкіл або С3-Сб-циклоалкіл; і кожний т і п дорівнює 1, 2 або 3.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з: ек М з Я М х о м ше м ре т ню | пи М, пи - шщ- ОК : я : Мою бе ще ем. Яаие сере чех Уктя ух М ВК кі а ко Є. ни К. ой Я че що сн 3 Б. ще й - «іх й не й се й оре Н - мк 7 й а кі - чи Кн речи ог Е ве М сх ЯМ шим У СІК ще мі І йон 5 нн я а чі : КК с га В Бу УЖ я СКкОк сх З : і Тк Та ТЯ ох их ел ї М ЗМ ШНИ Н Е : се он ня МЕ й Я ї ! МН Н Хеже х п ті І У що Не Н ЕН У О -й Ку : шен ЩА Н її 1 о І щ Мк к ЖИТ и а ХНИ ШІ Б і ЕВ й ща ни АДШИТ и . мех і КоОооай и че ве ох . ї. 7 г НУ Н вжи шк : В хом: мана ї ке Бе . ї : хкмх ваненя ше 1 Мр м сом жк т і ! я ї " : і я ер 5 я тю, ч ших КОЖ Шев ях і ! г НКУ і т Е Я Н Е Ї Н ї ' З Н г, Н ! і ще : 4 ; Кк і - КМ ве : ; і ми ; й ; че КІ Не я я х : КЕ шия Аж и ту ис - ї: Щ т Ши ЩІ. Н її 1 Ч І її : в Н НЕ : її ї ї Е Н Щ Н НЯ Н НЕ ! К: Н М 1 Н Н НН : г я НИ Я І Км к ЩЕ. Н : Чи У Б ех Но 2-й А оц жиди Бе рак АЛЕ ша й не : ни ох вм : ВУ : ех х В: Ж : ї пл. - михУю «мл БО пані убрхи : і Н з : і Н ге хі Б х є Кк: х х г: СН м ше шк ще У щі хі Мі Ен ее ся ух к Ку 3 З а Ще вич й щ- я Га й Н ї во ки хижі ек ж ЦЯ і НВ Н Ї НЕ Е Н я Б ії й ї Н НН Н м 1 І ї хх я її М У іЯ Н Н і; : НЯ ЩІ -й Ко их г ї і: М НН - г я сх яка я 1: 1 " 2-4 Її Зк ЕМ о . а - : Не в: У. йо НУ А се ? ї я ее Ши У х з Ж Є Н пий ки Н ї сим УЖ Н З чи ї Н скл Я і і і : ях її ; ; Ко - ях ї її її Кох з У хі Мі Ам МЕ мбеюеих ум ; ; У ВШ . Мак ях В Мо що як ШЕУ сен ши со Я ї ху ня ХУ ї її Н т НН ; КЕ Кк НУ Н НИ і У ї Жука І; і ще НЕ Бо В м Ще Н я Я - ЕЕ Я Що щі т НЕ Км ка меш и гі Я М УК А МА их АСУ й коник Я ра кох ве Ме ш- У х фон я кох ве ї х Н Шк б о В т « в тю " НУ Н «уп х Коен чую Ї УМХ НУ ' х Н : Н Е : НЕ ще : ! Н Хо ви УчЕІй Км Я а о ЖВ, х ЗХ вому КК В нд ЕМ ню Ася екс ох Ух гени еЗ се НЕ Н ІЗ їх Кох чук М шн г Ії : Он Ах НЕ Н я І у 1 1 з. ії І ща НУ ї Щи оті і с у НА: ї Е ох Ук я і ее яку х. - Кк. НІ : ї її є до й и -ї Км ва я КТК ІЗ и ший рога че ск М. кю Ї її Її А О Ж МЖК вії х ек і ех С УКХ В Бодя : зе і ГУ : Мод Ст Е С ях т хи. щі Й ве щ ї ї 1 сх печії г -х : НЯ М Док, г Б Кк т ЖЖ З ; м Кк че Є . і хі . Кк :: У і Е ща Ку ве 0 рр х ї й щу УА а в ; гу я хх (І щ УЖ, я вия ке я Й Н ж и хх и ке и Кия У -- : ї Н ха ; хм Ка ЙО ЩІ ї ІН ! ОН ше ОН НН Н НН у и - т ї «Ж, садом тк цих жу . НИ Я З «1 ї ак МАМ о ае Ач вче Я Я : НН Я І й аа НЕ оця її у ке : х НУ «і чо ОКА ТиХ ше . КЗ Ка 7 й до ше й Код с ї Ї ву Ка оси ШТ тик, -к . ї я ск : ї все дух Уж ШЕ Н : екічх Ф се ї" В Н май а о й ру дн КІХ ва МУ вх: КІНАХ ТІК тА ; мя ь ї У т КУ Я Ек В її КУ а е Н ? - і Е; с і: Кк ї ї че М. У ІНН х З щА М : Я. Я кт кн : 7 хі м В я ни В 2 гу з Х
; В. сон Ох ; ! | Ху Кі М с нм кю й ВІ Я кВ Е ре ки дою Ка У х й : ж ї Н ХА ї І и т Б іч : Н х НУ 1 вжи у Не Н я : 3 ке її | СН. і «З І Рок кК ому й Бод Я Мом ван й У : її ЕД Кошиця ва : У : З 0 сдидя в - о З с 1 и мА и у КУ м 1 мих у меиКекх Ще : ши є Н ща Кк Я гу чі ее й схюі М АК ХА й ; «і Торі Я. ТРАК ий 13 ем в: Ще ач с Ах Кн х м сих меле ї
ТБ. г - У ши У : сх ї шк веои - ї У І чи сі Ї Н | і в Ме. М. У 14 ї ї Е ДУ ї м 15. є УЖЕ Ух ов чи ГЗІ й Е І г в от Ах Фк во І Мі ке - М ХК ач й й ї Н сеча см се 1 : Н. НН у ся чу Ї Н : НЯ : Н. КІ у В ! НН Н ї НЯ ї НН й М «М оч: ' НУ Н Е НН : У «Ві ЯН дит . ' НА у І Не газі жАОЯЮ КУ МАЕ й : Я и Ом я. ША ох : х : ще хх зі М Б з , ! опти мам ех Те : ї ІЗ Теле ЖК і ї Ве Н 5 Най : Й : ям пк Я ї УкІ ї їх М г. й Ух ня
Банні Каннах ях роаваонняя тянну в: у КЕ х К х Е х у х Вінн хе Я нн Ме Кн чех ун те Я ся не Ме шв, й шось сом св 7 х и Ї хх Б ї Ух У х. хх о ї ху ме З - ї- М а Кі з ге ві Кк Мн ко ДИ: ММ Мо у вач шои Ж и ша: ее че у У М вому х и У в : й х МИМО дк ке ЗУ ВУХ. ВАНЯ І і Н : ! Мей їх -ї їх ; ; Е г, ше ,; н Ех | я ; : Е р і ще : пОМг й Ост, ек Ом НЕ: Ох кА НИ 1 1 : Не Ні ре я НЕ : ! х Н 1 вЇ я ше кн Жди Ух нен в я ї ЖЕ г ; : . : . ; ях Кая ен ей я. : і : : Р Ук чі зо є Ї ек, Є з т Га гу Е Її її й М щі ОХ Н ; т ях ї; У ! ї Я іс Св Я і : ІЙ С і Я В ; ї хр ІН 2 х ат ДУ Ки Кене ин п и: КЕ : Н - Є 2 хи р ЖЕ Я ки Зж а Кові Мо РО пок нм: м ше в а о : НА; , | й М КЕ І ЕІ Що: с і дае Ві Щй М Не аг з я й ет ч тер т з щі по а Н і Яра КУ. ву г є «ї і ск нет о: Е її т ох ще ре -М ОЗ і я | В й мч Же Н з ц 3 я ХХ Ка ща ж й Я М СА Н ії. М коней й м и Ой ди а вжи др Ки Н Ж кб х й НН ті Не М Я г. ке х у куми нн нн ни ни НЕ і Кот Кк е ри. Не Й хо -й Е - сер ї з Що те С ї3 воеи я я У вес о гм 3 ! й і «тКкх том деку г роя Н і ' З
Е
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що А являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається 3: -- у й ксонья і її т МАЕ Ї я і і Я жк ге щк Кя Н цех тою, р и НН мин ки и М ї, ву іх шк де г а АЖ ком я я Дж Тих НИ Н Н ЕН і У сонве онся ж НИ оч НЕ ; і ЕН Н я НІ, хі й Но АК НН ! ЩІ : Н о ех Кей НУ Н ї Н що и ї . у? МТ сан НЕ й й еще Ат уЮя . ї : жу т ее дк Н УМ дае - ск х У мх Н ж ї З кох Н Н ШИ «мк Е й Н і : і і штХ ее На. Не Н х Ох хлчуя ші ві: : ке кб ЩЕ і і Хо жим в: а Ук Чи Ще : КУ вся т У У ви ве БУ її хї Я гі «А ЕН і і Н й 1 Н я са Ом шт дз шт и 1 ї і НЕ : ТІ і В НІ ті її а: гу «А і Н НЕ «А Ко шии щем НИ Й г Н ОШя чис Коооши ей ; Я ТЯ. ІВ ! ке ще че оо ва и х п ї хе всьо : Її і х ' сус т і Б яю, ня Км жі о сн соня у ен о її і ї- Ву: й «дує одет Ж і 1 Н и її ї г " НН М ЕН і Їй ! тен, щи Локк : НИ 4 пе У» й ех Ка у хх хх їз сробих Я ї их і :
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що А являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається 3:
рі їз мет о п ню сно ши ше ння и и С НИ ОО Б КЕ рі | ооо й : А по ; в й м : мих ек те і ї 3 М ох н ек ШЕ У" Ху же х що х Мен М. ко і 7 Фо под і и і Ка ще ху ди її хі КЕ Н КЕ ЩЕ - їх ЗК Ми Я Мдсдии нені НУ : : НА пий нд . а . Н. : : ку меш «юю Й У Е вони Т
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х являє собою 5.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х являє собою МАв, де Вв являє собою лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Нв являє собою лінійний С1-Сб-алкіл, вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, н-бутилу, н-пентилу або н-гексилу.
9. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Нв являє собою розгалужений С1-Сб-алкіл, вибраний з ізопропілу, ізопентилу і трет-бутилу.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що фенільне кільце, що містить групи Вся, Вс, Всв і -МАс75О»2Всв, являє собою фрагмент, вибраний з: СУ ся Мод с кот «ЗА не Кл очам
Кок. й Ве» в Не щі м К. За св пог м осв ге шу М я Н Бош -е -7 Ве щі Щек тери ся ї і НЯ сага Де Й Н й ХУ. кан пере і ке ши: ше о п о в вон Но Н Ка з Н ов : Кот нин нене х Ме Кох | - ак: Я Кох М ш-еКМ ек т ПКУ шо Мов кн Мов де ЮА М і почни М ск тал есе ЧА ос їй пе Її Ще ШЕ ри: Мо ов і .
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що фенільне кільце, що містить групи КВса, Вс5, Всв і -МАс75О»Всзв, являє собою фрагмент, вибраний з: Мих Со Ов; шеку. її Сенс «й ЗМ ея Ї ТККя Ще Кк Ід и Б: ШИ Ба і що .
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, яка відрізняється тим, що кожний Вся, Ксз і Всє незалежно являє собою водень, галоген, СМ, СЕз, ОН, С1-С3 лінійний або розгалужений алкіл, С2-С3- алкеніл, С2-СЗ-алкініл, С3-Сб-циклоалкіл, С3-Сб-циклоалкеніл, С1-С3 лінійний або розгалужений алкокси, -СО2Н, -«СОМАТОВ11 або -МНСОМН:» або разом із Вс? утворює фрагмент Н і Кн М иа | Й і Й . - - о . .
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що щонайменше один із Вся, Всз5 і Всє являє собою водень.
14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що два з Вся, Всз і Всє являють собою водень.
15. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що кожний Есая, Ксз і Всє являє собою водень.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що щонайменше один із Вся, Всз5 і Всє являє собою галоген.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що два з Вся, РВс5 і Всє являють собою атоми галогенів.
18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що кожний Рсая, Кс і Всє являє собою галоген.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що один із Вся, Вс5 і Всє являє собою водень, а інші два з Вся, Вс і Всє являють собою атоми галогенів.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що два з Вся, Вс5 і Всє являють собою водень, а один із Вся, Всз і Всє, що залишився, являє собою галоген.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що кожний Вся, Вс5 і Асє являє собою галоген.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 6-21, яка відрізняється тим, що А являє собою фрагмент, вибраний з: ще М й Її М з Її" її | І ля, о ня й ПИ; | ОСА і ЕН. ц у х о. ря о ок поЦщи Ву У х о тм г « од : т . як Н му тк - Й м й ї ше утод На У КН вас дит вай х ер чех т и ' о гої ОТ еще ши и ше СР " ; ро Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Вся, Нс5, Всв і -МАе75О»2Нсв, являє собою фрагмент, вибраний Що КЕ Тс Ко» МС км х дет чк 00 Ко Ко : Но Кев 3: і .
23. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 6-21, яка відрізняється тим, що А являє собою фрагмент, вибраний з ши ГУБ ем ! !
Я . У З М Мі / КК с х я М г Уху" ж щ. й те Її їй й «Ї В х : : І і Кей Он Ше ОТ ЗИ ЗЕ ї кам : те ее ех і ї Н щ «СВ. От з щ ЕК. тк Не й й КЯ ї в М й т» шиї Я Кк Бе г М мі ! чи т пк я пд Її ! і Кок дк Й дек й хх т дей й Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Вся, Нс5, Всв і -МАе75О»2Нсв, являє собою фрагмент, вибраний Га Кок їх
Код. чо ОК Її Ва щі Но ! з Кед | Мов
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-23, яка відрізняється тим, що: А являє собою
НУ. Ме Б | : Х являє собою 5, і фенільне кільце, що містить групи Асі, Нс5, Нсє і -МАс75О2Нсв, вибране з я. Кох Рв О де Кох си М | вет я М вик Й БСЬКох ї гі й пе «ох Кох ще Бех о і .
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-24, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (Па).
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-24, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (ПІБ).
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-25, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (Іа), де А являє собою НС ще Ме Х являє собою 5; фенільне кільце, що містить групи Вся, Вс5, Всв і -МАс75О»2Всв, вибране з Кевовуу Кия що Ко Її Ши кі но тя, ков. щ г ря воову а ЕН и п а що Ба Киев і .
28. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1-пропіл-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2,3-диметил-ЗН-імідазої|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(З-пропіл-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- Зо трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1,2-дипропіл-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(6-(бутиламіно)-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(6-(дибутиламіно)-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-(6-аміно-2-ізобутилпіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(пропіламіно)піримідин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-(дибутиламіно)піримідин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2'-пропіл-2,4"-бітіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,2,4-тіадіазол-З-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,2,4-оксадіазол-З-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2'-пропіл-2,5'-бітіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(5-пропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(4-фтор-3-ізобутилфеніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
Зо трифторметансульфонаміду; М-(3,5-дихлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-«трифторметил)- феніл)метансульфонаміду; М-(2-циклопропіл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метилфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-ізопропілфеніл)-метансульфонаміду; М-(2-етиніл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-3-етиніл-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-6-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(2-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)у-б-метилфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(4-(4-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-4-(1-метил-2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-3-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-5-хлор-4-(1-метил-2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(4-(4-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)уоксазол-2-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)уоксазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(диметиламіно)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М-(трифторметилсульфоніл)акриламіду; М-(З-хлор-4-(2-(2--«метилсульфонамідо)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-
бо трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідроксі-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-метансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-гідроксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл/уфеніл)-метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метоксифеніл)-метансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-2-метоксифеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-«'трифторметил)- феніл)метансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-неопентилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 6-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-"'трифторметилсульфоніл)-бензоГа|оксазол-2(ЗН)-ону;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,2,2,2-пентафторетансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-12-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4- іл)уфеніл)уметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4- ілренілуметансульфонаміду;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-Т4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-метансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4- ілренілуметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
Зо ІМ-(4-(2-(2-(2,2-диметилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-іл)у-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(2--рифторметансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-11-(З-метилбутил)-1Н-піразол-5-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-14-(5-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіофен-3-іл|- 3-хлорфеніл)метансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(нафталін-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-6-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-ІЗ-(бензилокси)-4-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-фенілфеніл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(ізохінолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІ|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(диметил-1 2-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-
трифторметансульфонаміду; М-13-(4-(2-хлор-4--рифторметансульфонамідофеніл)-1,3-тіазол-2-ілфеніл)-4-метилбензол- 1- сульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(3,4-диметоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
бо трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(З-метилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-71Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл)уфенілі|-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-І(З-хлор-4-(2-15-фтор-1Н-піроло(2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілуфеніл/|-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-14-(2-(1-бензотіофен-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-12-(4-фтор-2-(піролідин-1-ілметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду;
М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклопентиламіно)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-З3-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(хінолін-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-хлорпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксіетилуметансульфонаміду;
М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2-оксопіролідин- 1-іл)у'етилуметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилтридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2- оксооксазолідин-3-іл)/етил)метансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2-
Зо оксоїмідазолідин-1-іл)етил)метансульфонаміду; М-(2-бром-4-(2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 2-(М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)етилацетату;
(2-(М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)етокси)метилацетату; М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|- 3-хлорфеніл)-М-(2-Ц4-(З-хлорфеніл)-2-оксо- 1,53,252-діоксафосфінан-2-іл|оксі)етил)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; (М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-
трифторметилсульфонамідо)метилацетату; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М- (метоксиметил)метансульфонаміду;
М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|- 3-хлорфеніл)-М-(14-(З-хлорфеніл)-2-оксо- 1,3,255-діоксафосфінан-2-іл|окси)метил)-1,1,1-трифторметансульфонаміду;
метил-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3- хлорфеніл(трифторметилсульфоніл)карбамату; (М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметилсульфонамідо)метилфосфату натрію; 1-(М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторметилсульфонамідо)етилізобутирату; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(2-оксооксазолідин- З-іл)етил)уметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксіетилуметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2-(піролідин-1- іл)етил)метансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М-(2-(діетиламіно)етил)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-М-(2-(диметиламіно)етил)-1,1,1-
бо трифторметансульфонаміду;
1,1,1-трифтор-М-(3-фтор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)метансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М-(2- гідроксіетилуметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифтор-М- метилметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл/уфеніл)уметансульфонаміду; М-(2-бром-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-метил-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)уметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-(метоксиметил)піридин-4-іл)тіазол-4-іл/уфеніл)метансульфонаміду; ІМ-(4-(2-(4,6-дипропілпіридин-2-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(4-пропілпіридин-2-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)метансульфонаміду; ІМ-(4-(2-(2,6-дипропілпіридин-3-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; ІМ-(4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-метоксифеніл)метансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(трифторметилсульфоніл)метил)піридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(4-(-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-пропіл-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 5-(4-(2-хлор-4-(трифторметилсульфонамідо)феніл)тіазол-2-іл)-М-циклопропіл-2-фторбензаміду; 5-(4-(2-хлор-4-(трифторметилсульфонамідо)феніл)тіазол-2-іл)-М-циклогексил-2-фторбензаміду; М-(4-(-2-(1Н-індол-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(3-(піперидин-1-іл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; Зо М-(2-бром-4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(2-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(2-бром-5-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду і М-(2-бром-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду.
29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з групи, що складається з: 1,1,1-трифтор-М-(4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)метансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(3-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)метансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-12-(2-(2-метилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4- іл)уфеніл)уметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-метокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4- ілренілуметансульфонаміду; М-14-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-Т4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-метансульфоніламінопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; 1,1,1-трифтор-М-(2-гідрокси-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4- ілренілуметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; ІМ-(4-(2-(2-(2,2-диметилпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-іл)у-2-метоксифеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(2--рифторметансульфонамідопіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1- бо трифторметансульфонаміду;
М-(3-хлор-4-(2-(4-(піперидинкарбоніл)феніл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-11-(З-метилбутил)-1Н-піразол-5-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-14-(5-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіофен-3-іл|- 3-хлорфеніл)метансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклогексилметил)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(нафталін-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-6-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-ІЗ-(бензилокси)-4-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-З-хлорфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(2-фенілфеніл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(ізохінолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІ|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(диметил-1 2-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-13-(4-(2-хлор-4--рифторметансульфонамідофеніл)-1,3-тіазол-2-ілфеніл)-4-метилбензол- 1- сульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(3,4-диметоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-1,3-тіазол-4-іл|феніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; Зо М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(З-метилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілІфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-71Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл)уфенілі|-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-І(З-хлор-4-(2-15-фтор-1Н-піроло(2,3-б|піридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-ілуфеніл/|-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-14-(2-(1-бензотіофен-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-12-(4-фтор-2-(піролідин-1-ілметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(циклопентиламіно)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-ГЗ-хлор-4-(2-(1Н-індол-З-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду і М-(З-хлор-4-(2-(хінолін-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду.
30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з групи, що складається з: М-(З-хлор-4-(2-(2-пропілпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(4-(2-(2-трет-бутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(3-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-14-(2-(2-бензилпіридин-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-3-хлорфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-(2-(1Н-індол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іфеніл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду; М-(З-хлор-4-і2-(2-(піперидин-1-іл)піридин-4-іл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду і М-(З-хлор-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонаміду.
31. Сполука, яка являє собою М-(З-хлор-4-(2-(2-ізобутилпіридин-4-іл)тіазол-4-іл)уфеніл)-1,1,1- трифторметансульфонамід.
32. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-31 і фармацевтично прийнятний наповнювач.
33. Спосіб лікування метаболічного порушення, який включає введення індивідуумові, що має потребу в цьому, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-31.
34. Спосіб лікування гіперпроліферативного порушення, який включає введення індивідуумові, що має потребу в цьому, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-31.
35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що гіперпроліферативне порушення являє собою рак.
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що рак являє собою рак грудей, рак простати або рак яєчників.
37. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-31 для одержання лікарського засобу для лікування метаболічного порушення або гіперпроліферативного порушення.
38. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-31 для лікування метаболічного порушення або гіперпроліферативного порушення. Е х ще шк ШЕ НН ИН ш З чу З г г х ХЕ х о ка Що г т - не І-ї Ф "ОЗЩЕЛЯ БЕЕВРО Же ше шо АкТиН земне маша КРИВА ЗАЛЕЖНОСТІ ДОЗА-ВІДПОВІЛЬ ДЛЯ СПОЛУКИ МоЗ7 Ме ше ПоБОаЛЬМКМ | «ен ЖИТТЄЗДАТНІСТЬ М ов пово і Ше т ТП юБбабмиМ за -РОЗЩЕПЛЕННЯ ЗАЕВРО 4 їх -ої ух к Я ї х бі і хе
В. СО 1 Ж Ж і А Іа З жо ї хх : : ї х 5 і | ї й «и А НІ ях - 5 Е І ко рос, що х ХМ ї з З і її 4 Ка х пк М: ох - ї і: х ЗУ КО болотом ша их «Б А 5 УА ях БУ -38 А ГОМ) СПОЛУКА Ме37 Фіг
СПОЛУКА Ме37 В МОДЕЛІ ГМСАР: ПУХЛИННЕ ВАВАНТАЖЕННЯ Діду хруєуут тм уую ут ут У У У Ж У Ж З ! пеня НОСІЙ, ЦИКЛОДЕКСТРИНЯТОСВІЮ : о) Ку й Й Еш ІЗ і ек КК ї М ! пийкня СПОЛУКА 37, 20 МІКС ХВІЮ Т Ан й ш Я х ди 4 щ за Треланкя напад А А дня КАК Кутя яку ТАЖ Ану Кот потя одяг нддІ Етики фіитилу мая утжанядьтиня ш і рез й 6 і ТА у жа
Гб. ЕК нання нон де Я В К з р «ко дет ї Пак іч ко Ша я й Шини Ж ї що щих - - дими а о чи все ке ж за ПИ я ! ж - є ї ш ванн а а в ів і Бе; і фу ул ук У У У фу ун я х їй В зи її зв ХЕ 5 ХВ ЧАС (ДНІ;
ФІ. ех нн м нм м п А ВИБРАНЕ ПОКАЗАННЯ шт ; І Н р В МОЛОЗАЛОЗ. КІЛЬ-РЕКТ РАК ПЕЧІНКА Н Н с Н Н 0 х ноХх ХХХ жк, нена рон я Н і Не НИ кЯ Є ЩО й Фї З Н : ек В їй Я : Н Кк нви вив и ИН ФІ ІН нн нн нів В сен нан МУ Н ІЕЕ Ой щ- З : Н : хе КОЖ о д Н : ДК рт т т т туту т т т т ТТ ТТ ТР ТЕР Р ТТ тт тт т тет нт З Н «ми Х їх ї Н ДЕ дення дна лк ан ал хнн как улк канал к Ах А Аа н кана АкА кА А кА А ння как Мідна нак нулн анна каналами ЕВ щі ще ве КУ З І Е ЩО за ох ВЕН о Моне: нак У ЗМЕН с вен З НвввЕ У вв ср ЗМК ов СО Жи Н : й КОКОН НУ НН НК ННЯ Н Її нон ник мн лини Ми жи с м нн М С а Я м с нин с М 1 ш сш ЇЖУ Гай що Ух ГО Ме м У Ж ГУ Ух ХХ АХ МУ Тт- І її о он нн и в нн нн о щАЯ УТ МОМ ЕХ щи ПЕ ких ТУ КУ ВОК АТЕХХ ма Мх т ї Н зи ДЖ АКА Ки ОН ХК с дн кв БО 0 С. Н Н нон ми нн пн и и Он м не ним ин нн в нн он о Н ОБ У Ух МУ їх МУ Хм ХУ КУхЯ Ти МУХ ШЕ ХХ Ух их МУ ХЕ ї Н и М и ОНИ : Слони ви он ни ни о нн нн и НК МИ НИ МН о Мк НН Ве на М З М: Н ХХ Ух ГО аку В З Мих МУ СУ ох У М КУ А хі ях хх р ї Н КК оо о ИН о З С НК З В С ВИ ЗИ ЗО ВИКО ЗНОВ УК ВК В С НК КО НК З СВК і : Я ; - : Н ця я й М хх сх У Я Хе У -Я зх Її ще Ся ис У і Б Ж У КОЖ ХК М АХ У У ЩО КО КН ШЕ Кк ОО Н : Ж - ФО Ж КУ я СМ ШК й са и ОМ її х : Н КЗ 5 А В НЕ ня ій - Ох «й Н Н К- НЕ МЕ т КЗ й ї : Се р : Н 1 Н не ; Н А ВИБРАНЕ ПОКАЗАННЯ Н : ЛЕГ "ТАТ, , - : Е лЕГЕНЯ шо ПДШТ ЗАГ ПРОСТАТА шквА Ж шШлУНОК ОЇ : я х хх Є мн М она ана Мен Е Мена В ! Фк дня мч нн пеню : В, суму ту. а зем В МО ОПО і - Н ШХ ря І п Н 1 х тА ГУУ Р: ря 7 Гу : ГРИ нн нан Дн ши Ши ум о ЗИ 19 хе ії їн с КЛ р тку С ДАЙ Га Н їв ХЕ ен с п НН ПА о Н ЖК) ме хх ХУ їх ЖЕ ККУ ШЖООТУХ хх ТЯ : їх нн нн и нн ВК : У М о В У Мотя МОМ У ПИ ОД В А С НУ Н КН а У Ди Ме оон НК : Н оман нин ами он ни им ма нон ам нн нм нн нн о ем м м о они С но Ва : Ехо С ех І В ОВ І А І В В В В І В ВО Я Н ї Се а Не НН НО З и НО НН Не І С НК и НН НК С Я ї Н ОК он нн сн нн нн он ин нн и нн он нн нн нн нн ан нн нн нн Мн м І р 1 жк ОК КУ хх пло мя оща хх МОХ ши ЖЕ Б Ух ен В ЗО У У хх ОКХ ї Н МУ о В Во З Я Не о НК : Н й Н Н ККУ щ: Кя сх сх х с Я яко их ле ем ск о ДЕЖ хо (їж Я « С я сх У : с в ни ни ан і В НН НН НН о а НН НН : Н СОШЧе М «ТК С ши. «Ж МИНА дл ке «М х УЖ КАХ Ки ще кН СН : : « Ку Гой РОН КЗ Щ р ЩЕ КУ З У МОМ ке ОКО ОО Н і ох Ол з Іо и и жо ех МОХ Од «ОКХ Н Н ка З - БУ сх я наз Ж й Б -к й І Н КУ хОООЮх йо 5 ї і 1 Н « КХ В Ж : линии лавини ввв виловили вини влвлививв вилив виииьй ФІЗ х по о МгЖе) ї ПАРАМЕТРИ ЯК 1 СЕРЕДНЄ п ї Н МИ ї Смах (МКМ Н Ж ї Й Н й СЛОЛУКА МеЗ7 ї Тихо нод) Н з РК У МИШЕЙ нн нн нин ї АЦСтвдат (мим ТОДІ Н ХВ ї ТЕРМІН. бо (тод) Н Зх ен а а а ї ї х БІОДОСТУПНЮТЬ С | ха х х ФІГАА мм пп вмінні нн рн пін інн нн пні нні інн нік : по дозаамМожг) і ХЕМВІ Н і50жет ї В ПАРАМЕТРИ РК 1 0 СЕРЕДНЄ і ско ї 0 СОКНХ Я ско ї : Смлх (МКМ. ! Ки і з : Ко і - ї СПОЛУКА Мед? нн В и РКТПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ : Тіздж (годі) і Кс : а Ї 15 Ї - ї ВВЕДЕННІ СОБАКАМ. Уолххкехкх ко КК Кк КК КК АК КАК КА с Кк с Кк КК пак кухні : АИСвдвт (МЕМ'тодІ) Н КУ і: чхд : ЖК ї . ї : ТЕРМІН. боігод) ; зах З жах : їз : - ї Е БІОДОСТУПНІСТЬ і вв; : КЗ ; Бе З Е З чена ана нн а КН НН НН НН НН АННА ННІ Фіг Ав ЗАЯВКИ -в- Носій, Ор зесяженя СПОЛУКА 37, 1 МІКС сяейеих о СПОПУКА 37, З МЛК це тан СПОЛУКА 37, 10 МЕЖ їх В сення СПОЛУКА 37, ЗО МОЖЕ вк жо є І ж й з : що и шен - Н Ко? фо ЕЗ ; си а Я : ще дк си Ем і як ОВ ром Є КЕН аа а Н 2 2 Н -к о ї й ї : вих 5 : них й ! ва Ж в ЗИ у - 7 с є ЗВ нн зе. ние ши: хе ше ви не и НИ ШИ ЩІ оди Б ОД а : як Кк 1 Пот ше: сла Кох т7- : о мон ЗМУ ї з. Не сені КВ ; зн ЩІ А. ек І нн нн з за о Ен БУ ДЕНЬ Фіг в МА селі» 0 Фо НВСРО пе ЗМОКГ, ОВ - сееодря о МЕЖ ОЮ т
5. : ї яю сеняюня ЗО МКГ, 00 -- й 5 дев, Ж и не З з ї х й ї ї т т и -- Х - КК сх хви Я шт їй мк се А їх Гаї деко Ан є о Н ТЕ вен ро Н кн як о ШИК. во М сх не ни нн Й ек Ше ве п и и ВИ і оса і им тп я т ТУ АГ дедляллккхлллкклладахамихіААКАААААКААК АКА Ку уААННАХАААНА КА АКА КАЧАН КУААХААКАХАХАК КАНА М ААХААААХАА КАМ АААААН х Її ї І 1 З а іа ХВ ЕІ Зо хв ФІГВА
UAA201603203A 2013-08-28 2014-08-28 Гетероциклічні сполуки та способи їх застосування UA116675C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2816MU2013 2013-08-28
IN3497MU2013 2013-11-04
PCT/US2014/053215 WO2015031650A1 (en) 2013-08-28 2014-08-28 Heterocyclic compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116675C2 true UA116675C2 (uk) 2018-04-25

Family

ID=52584081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201603203A UA116675C2 (uk) 2013-08-28 2014-08-28 Гетероциклічні сполуки та способи їх застосування

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9670172B2 (uk)
EP (1) EP3038622B1 (uk)
JP (2) JP2017506618A (uk)
KR (1) KR20160067841A (uk)
CN (1) CN106029072A (uk)
AU (1) AU2014312245B2 (uk)
CA (1) CA2922346A1 (uk)
CR (1) CR20160136A (uk)
DK (1) DK3038622T3 (uk)
EC (1) ECSP16012582A (uk)
ES (1) ES2676585T3 (uk)
HR (1) HRP20181017T1 (uk)
HU (1) HUE039624T2 (uk)
IL (1) IL244268A0 (uk)
LT (1) LT3038622T (uk)
MX (1) MX2016002443A (uk)
NO (1) NO20160470A1 (uk)
PH (1) PH12016500382A1 (uk)
PL (1) PL3038622T3 (uk)
PT (1) PT3038622T (uk)
RS (1) RS57338B1 (uk)
RU (1) RU2016111138A (uk)
SA (1) SA516370641B1 (uk)
SG (2) SG11201601486TA (uk)
SI (1) SI3038622T1 (uk)
TR (1) TR201809185T4 (uk)
UA (1) UA116675C2 (uk)
WO (1) WO2015031650A1 (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016073826A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Fgh Biotech, Inc. Synthesis of fatostatin based polycyclic compounds
WO2016105491A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fgh Biotech Compositions of fatostatin based heterocyclic compounds and uses thereof
US10183015B2 (en) 2015-03-04 2019-01-22 Medivation Technologies Llc Heterocyclic compounds and methods of use
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
MX2018013221A (es) 2016-04-29 2019-06-24 Fgh Biotech Inc Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades.
CN110072861B (zh) * 2016-09-07 2022-11-11 Fgh生物科技公司 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
EP3676264A1 (en) * 2017-08-28 2020-07-08 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
MX2020007956A (es) * 2018-01-29 2021-01-08 Capulus Therapeutics Llc Inhibidores de la proteína de unión al elemento regulador de esterol (srebp) que comprenden un anillo central de 6 miembros.
WO2020132700A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Fgh Biotech Inc. Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof
WO2021154735A1 (en) * 2020-01-27 2021-08-05 Capulus Therapeutics, Llc Srebp inhibitors comprising a thiophene central ring
CN116041277A (zh) * 2023-01-18 2023-05-02 中国药科大学 苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3796764B2 (ja) * 1995-01-25 2006-07-12 コニカミノルタホールディングス株式会社 金属錯体化合物及び該化合物を用いた光記録媒体
AU765072B2 (en) * 1998-02-09 2003-09-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
WO1999064389A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter as analgesic agents
CZ20022100A3 (cs) * 1999-12-16 2002-09-11 Schering Corporation Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
TWI275589B (en) 2000-06-22 2007-03-11 Dow Agrosciences Llc 2-(3,5-disubstituted-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl or arylphenyl)-1,3-oxazoline compounds
JP4847868B2 (ja) 2003-05-14 2011-12-28 ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用
US8168793B2 (en) 2005-07-26 2012-05-01 Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
EP1922068A4 (en) 2005-08-16 2010-08-11 Icagen Inc INHIBITORS OF VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNELS
US8229106B2 (en) 2007-01-22 2012-07-24 D.S.P. Group, Ltd. Apparatus and methods for enhancement of speech
AU2008214095B2 (en) 2007-02-02 2014-07-10 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
CA2748274A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
US8242260B2 (en) * 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2786424A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ruga Corporation Raf kinase inhibitors
WO2012084678A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Syngenta Participations Ag Novel imidazoles useful as plant fungicides
GB201116017D0 (en) 2011-09-16 2011-10-26 Univ Surrey Bi-aromatic and tri-aromatic compounds as nadph oxidase inhibitors
WO2013096642A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2014199164A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
BR112015032540A2 (pt) 2013-06-26 2017-07-25 Baylor College Medicine síndrome de rett e tratamentos para a mesma

Also Published As

Publication number Publication date
DK3038622T3 (en) 2018-07-16
JP2019089854A (ja) 2019-06-13
MX2016002443A (es) 2016-12-16
EP3038622A1 (en) 2016-07-06
AU2014312245B2 (en) 2018-12-13
EP3038622B1 (en) 2018-05-30
US20150065519A1 (en) 2015-03-05
SI3038622T1 (en) 2018-08-31
AU2014312245A1 (en) 2016-04-07
JP2017506618A (ja) 2017-03-09
ECSP16012582A (es) 2018-09-30
CN106029072A (zh) 2016-10-12
PH12016500382A1 (en) 2016-05-16
WO2015031650A1 (en) 2015-03-05
TR201809185T4 (tr) 2018-07-23
KR20160067841A (ko) 2016-06-14
PL3038622T3 (pl) 2018-09-28
SG10201806370QA (en) 2018-08-30
RU2016111138A3 (uk) 2018-06-27
LT3038622T (lt) 2018-07-25
CR20160136A (es) 2016-08-04
RS57338B1 (sr) 2018-08-31
IL244268A0 (en) 2016-04-21
PT3038622T (pt) 2018-07-13
HRP20181017T1 (hr) 2018-08-24
US9670172B2 (en) 2017-06-06
EP3038622A4 (en) 2017-04-12
NO20160470A1 (en) 2016-03-18
SG11201601486TA (en) 2016-03-30
HUE039624T2 (hu) 2019-01-28
RU2016111138A (ru) 2017-10-04
SA516370641B1 (ar) 2018-05-21
CA2922346A1 (en) 2015-03-05
ES2676585T3 (es) 2018-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116675C2 (uk) Гетероциклічні сполуки та способи їх застосування
JP6140170B2 (ja) 過増殖性疾患の処置におけるｂｕｂ１キナーゼ阻害剤として使用するための置換ベンジルインダゾール類
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
US9643953B2 (en) Substituted benzylpyrazoles
JP2018062535A (ja) ガンの治療方法
JP7019035B2 (ja) μ－オピオイド受容体アゴニスト及びその調製方法及び医療分野におけるその使用
US10183015B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
EA031830B1 (ru) АМИНОПИРИДИЛОКСИПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА 1 ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА БЕТА (TGFβR1)
CA2736364C (en) Imidazolidine compounds and their use as androgen receptor modulators.
CA2916194A1 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
JP2022532718A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
JP2021503013A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
CA3120351A1 (en) Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
EP3638664A1 (en) Benzofuran amides and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy
JP2022549601A (ja) ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
JP2019509272A (ja) 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法
AU2016368257A1 (en) Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
EP3009424B1 (en) Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound
CA2976746A1 (en) (2r)-3-amino-2-(bicyclic pyridylmethyl)-2-hydroxy-propanoic acid compounds and their use as inhibitors of placental leucine aminopeptidase (p-lap)
WO2024003259A1 (en) Tead inhibitors
KR20160038598A (ko) 신규 하이드록사메이트 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
UA79772C2 (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders