ME02419B - Inhibitori pirimidina pde10 - Google Patents

Inhibitori pirimidina pde10

Info

Publication number
ME02419B
ME02419B MEP-2016-101A MEP2016101A ME02419B ME 02419 B ME02419 B ME 02419B ME P2016101 A MEP2016101 A ME P2016101A ME 02419 B ME02419 B ME 02419B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyrimidin
cyclopropyl
amine
Prior art date
Application number
MEP-2016-101A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Christopher D Cox
Vadim Dudkin
Jeffrey Kern
Mark E Layton
Izzat T Raheem
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of ME02419B publication Critical patent/ME02419B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predstavljeni pronalazak je usmeren na jedinjenja pirimidina koja su korisna kao terapeutski agensi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema povezanih sa fosfodiesterazom  10 (PDE10).  Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih jedinjenja za lečenje neuroloških i psihijatrijskih poremećaja ,  kao što su šizofrenija ,  psihoza ili  H a ntington ova bolest ,  kao i one povezane sa striatalnom hipofunkcijom ili disfunkcijom bazalnih ganglija .

Description

OBLAST PRONALASKA
 
Pronalazak se generalno odnosi na jedinjenja koja deluju kao inhibitori enzima fosfodiesteraze (PDE) 10, njihove kompozicije i terapeutske upotrebe.
 
OSNOVA PRONALASKA
 
Šizofrenija je onesposobljavajući poremećaj koji pogađa fizičke i motorne funkcije mozga. Tipično je dijagnostifikovan kod individua u njihovim ranim do srednjim dvadesetim godinama i simptomi obuhvataju halucinacije i deluzije ili u drugom ekstremu, anhedoniju ili socijalno povlačenje. Širom spektra, simptomi su indikativni za kognitivno oštećenje i funkcionalne nesposobnosti. Uprkos poboljšanjima u antipsihotičnim tretmanima, trenutne terapije, uključujući tipične (haloperidol) i atipične (klozapin ili olanzapin) antipsihotike, bile su manje nego prihvatljive i rezultiraju u ekstremno visokoj stopi nepostojanja komplajansa ili prekida lečenja. Nezadovoljstvo terapijom se pripisuje nedostatku efikasnosti ili netolerišućim i neprihvatljivim sporednim efektima. Sporedni efekti su povezani sa značajnim metaboličkim, ekstrapiramidalnim, prolaktičkim i kardijačnim štetnim efektima. Videti, Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223.
Dok se veruje da su višestruki putevi uključeni u patogenezu šizofrenije dovodeći do psihoze i kognitivnih deficita, mnogo pažnje je fokusirano na ulogu glutamat/NMDA disfunkcije povezane sa nivoima cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) i dopaminergičnog D2 receptora povezanog sa cikličnim adenozin monofosfatom (cAMP). Ovi ubikvitozni drugi mesindžeri su odgovorni za promenu funkcije mnogih intracelularnih proteina. Veruje se da ciklični AMP reguliše aktivnost cAMP-zavisne protein kinaze (PKA), koja zatim fosforiliše i reguliše mnoge tipove proteina uključujući jonske kanale, enzime i transkripcione faktore. Slično, cGMP je takođe odgovoran za nishodnu regulaciju kinaza i jonske kanale.
Jedan put za postizanje nivoa cikličnih nukeotida, kao što su cAMP i cGMP, je promeniti ili regulisati enzime koji razlažu te enzime, poznati kao 3', 5'-ciklične nukleotid specifične fosfodiesteraze (PDEs). PDE superfamilija obuhvata dvadeset jedan gen koji kodiraju jedanaest familija PDEs. Ove familije su dalje pod-podeljene na osnovu homologije katalitičkog domena i specifičnosti supstrata i obuhvataju 1) cAMP specifičan, PDE4A-D, 7A i 7B, i 8A i 8B, 2) cGMP specifičan, PDE 5A, 6A-C i 9A, i 3) one koji su dvostruki supstrat, PDE 1A-C, 2A, 3A i 3B, 10A i 11A. Homologija između familija, u opsegu od 20% do 45% sugeriše da može biti moguće razviti selektivne inhibitore za svaki od ovih podtipova.
Identifikacija PDE10 je objavljena od strane tri grupe nezavisno i razlikuje se od drugih PDEs na osnovu njegove aminokiselinske sekvence, funkcionalnih osobina i tkivne raspodele (Fujishige et al., J. Biol. Chem. (1999) 274:18438-18445; Loughney et al., Gene (1999) 234: 109-117; Soderling et al., PNAS, USA (1999) 96: 7071-7076). PDE10 podtip trenutno se sastoji od jednog člana, PDE10A, koji ima alternativne splajs varijante na oba - N-terminusu (tri varijante) i C-terminusu (dve varijante), ali koji ne utiče na GAF domen u N-terminusu ili katalitičko mesto u C-terminusu. N-terminus splajs varijante, PDE10A1 i PDE10A2, razlikuju se po tome što A2 varijanta ima PKA fosforilaciono mesto koje posle aktivacije, tj. PKA fosforilacije kao odgovor na povišene nivoe cAMP, ima za rezultat unutarćelijske promene lokalizacije enzima. PDE10A je jedinstven u odnosu na druge PDE familije koje takođe imaju konzervativni GAF domen po tome što je njegov ligand cAMP, dok za druge GAF-domen PDEs, ligand je cGMP (Kehler et al., Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(2): 147-158). PDE10A ima ograničenu, ali visoku ekspresiju u mozgu i testisima. Visoka ekspresija u mozgu i, naročito, neuronima striatuma, jedinstvena za PDE10, sugeriše da njegovi inhibitori mogu biti pogodni za lečenje neuroloških i psihijatrijskih poremećaja i stanja.
Veruje se da je inhibicija PDE10 korisna u lečenju šizofrenije i širokog niza stanja ili poremećaja koja bi imala korist od rastućih nivoa cAMP i/ili cGMP unutar neurona, uključujući različite neurološke, psihotične, anksiozne i/ili poremećaje kretanja. Prema tome, agensi koji inhibiraju PDE10 i naročito PDE10A bili bi poželjni kao terapeutici za neurološke i psihijatrijske poremećaje.
 
REZIME PRONALASKA
 
Predstavljeni pronalazak je usmeren na jedinjenja pirimidina koja su korisna kao terapeutski agensi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema povezanih sa fosfodiesterazom 10 (PDE10). Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih jedinjenja za lečenje neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, kao što su šizofrenija, psihoza ili Hantingtonova bolest, kao i one povezane sa striatalnom hipofunkcijom ili disfunkcijom bazalnih ganglija.
 
 
 
DETALJAN OPIS PRONALASKA
 
Predstavljeni pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I:
 
u kojoj:
A je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) piridil,
(2) hinolinil,
(3) naftiridinil,
(4) tiazolil,
(5) piridazinil,
(6) oksazolil i
(7) pirazolil,
(8) dihidropirolopirazolil,
(9) dihidrociklopentapiridinil,
(10) imidazopiridazinil i
(11) pirazolopirimidinil;
 
B je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) tiazolil,
(2) pirazolil,
(3) tiadiazolil,
(4) izoksazolil,
(5) izotiazolil,
(6) piridil i
(7) pirimidinil;
 
R1a, R1b i R1c nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) halogen,
(3) hidroksil,
(4) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde m je 0 ili 1, n je 0 ili 1 (gde ako je m jednako 0 ili n je 0, prisutna je veza) i gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(9) -(C=O)m-On-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12, gde q je 0, 1 ili 2 i gde je R12 izabran od definicija za R10 i R11,
(13) -CO2H,
(14) -CN, i
(15) -NO2;
 
R2a, R2b i R2c nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) halogen,
(3) hidroksil,
(4) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(9) -(C=O)m-On-heterociklil, gde je heterociklil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, i
(15) -NO2;
 
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CH2F,
(4) CH2CH3,
(5) ciklopropil,
(6) cijano,
(7) vodonik,
(8) NH2,
(9) C(O)OR5,
(10) -O-C1-6alkil,
(11) -(CO)NH2,
(12) C1-6alkilOH,
(13) C(O) C1-6alkil, i
(14) halogen;
 
R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) -C1-6alkil, i
(4) cijano,
 
R5 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik, i
(2) C1-6alkil;
 
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) C1-6alkil, i
(3) OC1-6alkil;
 
R10 i R11 nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(a) vodonik,
(b) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
(c) C3-6alkenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
(d) C3-6alkinil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
(e) C3-6cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
(f) C1-6alkoksil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
(g) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14, i
(h) heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,
 
R13 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) halogen,
(2) hidroksil,
(3) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(4) -On-(C1-3)perfluoroalkil,
(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(9) -(C=O)m-On-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, i
(15) -NO2;
 
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) hidroksil,
(2) halogen,
(3) C1-6alkil,
(4) -C3-6cikloalkil,
(5) -O-C1-6alkil,
(6) -O(C=O)-C1-6alkil,
(7) -NH-C1-6alkil,
(8) fenil,
(9) heteroaril,
(10) -CO2H, i
(11) -CN;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja formule Ia:
 
u kojoj A, B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3 R4 i R5 su ovde definisani; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja formule Ib:
 
u kojoj A, B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b i R2c su ovde definisani; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) piridil,
(2) hinolinil,
(3) naftiridinil,
(4) tiazolil,
(5) piridazinil,
(6) oksazolil, i
(7) pirazolil.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) piridil,
(2) hinolinil, i
(3) naftiridinil.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je piridil. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je hinolinil. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima A je naftiridinil.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima ciklopropil grupa koja povezuje grupu A za -CH2O- grupu je supstituisana u (S,S) stereohemijskoj orijentaciji.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja formule Ic:
 
u kojoj B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b i R2c su ovde definisani; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) tiazolil,
(2) pirazolil, i
(3) tiadiazolil.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je tiazolil. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je pirazolil. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je tiadiazolil.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je izabran iz grupe koja se sastoji od:
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je:
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je:
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima B je:
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R1a, R1b, R1c su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili hidroksil,
(2) -O-C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili hidroksil,
(3) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil, ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro,
(4) heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro,
(5) -O-fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, i
(6) -O-heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R1a, R1b, R1c su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) hloro,
(3) fluoro,
(4) bromo,
(5) metil,
(6) metoksi,
(7) (metil)ciklopropil-,
(8) ciklopropil,
(9) (metoksi)fenil-, i
(10) (metil)fenil-.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R2a, R2b i R2c nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) halogen,
(3) hidroksil,
(4) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil ili fenil ili naftil,
(5) -O-C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil ili fenil,
(6) heterociklil, gde je heterociklil izabran od imidazolil, izotiazolil, oksazolil, morfolinil, pirazolil, piridil, tetrazolil i tiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, C1-6alkil, -O-C1-6alkil ili -NO2, i
(7) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, C1-6alkil, -O-C1-6alkil ili -NO2.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R2c je vodonik i R2a i R2b nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) hloro,
(3) fluoro,
(4) bromo,
(5) metil,
(6) ciklopropil;
(7) izopropoksi,
(8) metoksi, i
(9) t-butoksi.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R2c je vodonik i R2a i R2b nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
 
(1) vodonik,
(2) metil, i
(3) ciklopropil.
 
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R2c je vodonik, R2b je vodonik ili metil i R2a je metil ili ciklopropil.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od CH3, CF3 i CH2F.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R3 je CH3.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i fluoro. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R4 je vodonik.
Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R5 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metil. Primer izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvata jedinjenja u kojima R5 je vodonik.
Specifični primeri izvođenja prema predstavljenom pronalasku obuhvataju jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od predmetnih jedinjenja iz ovde datih Primera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih pojedinačnih enantiomera i diastereomera.
Kao što stručnjaci iz date oblasti tehnike razumeju, halogen ili halo kao što su ovde korišćeni su određeni tako da obuhvataju fluor, hlor, brom i jod. Slično, "alkil", kao i druge grupe koje imaju prefiks "alk", kao što su alkoksi, alkanoil, označav ugljenikove lance koji mogu biti liearni ili granati ili njihova kombinacija. C1-6, kao u C1-6alkil je određen tako da identifikuje grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenika u linearnom ili granatom rasporedu, kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, i slično. "Alkilen" označava linearni ili granati lanac od ugljenikovih atoma sa grupom supstituisanom na oba kraja, kao što je -CH2CH2- i -CH2CH2CH2-. "Alkenil" označava ugljenikov lanac koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, i koji može biti linearan ili granat ili njihove kombinacije tako da je C2-6alkenil definisan tako da identifikuje grupu tako da ima 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenika koja obuhvata najmanje jednu dvogubu vezu, koja može biti u E- ili Z- rasporedu, uključujući vinil, alil, izopropenil, pentenil, heksenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil i slično. "Alkinil" označava ugljenikov lanac koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, i koji može biti linearan ili granat ili njihove kombinacije, kao što su etinil, propargil, 3-metil-1-pentinil, 2-heptinil i slično. "Cikloalkil" označava mono-, bi- ili tri-cikličnu strukturu, izborno kombinovanu sa linearnim ili granatim strukturama, koja ima naznačeni broj atoma ugljenika, kao što je ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, adamantil, ciklododecilmetil, 2-etil-1-biciklo[4.4.0]decil i slično. "Alkoksi" označava alkoksi grupu linearnog ili granatog lanca koja ima naznačeni broj atoma ugljenika. C1-6alkoksi, na primer, obuhvata metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično. Termin "heterociklil" kao što je ovde korišćen obuhvata kako nezasićene heterociklične grupe koje sadrže mono- ili biciklične aromatične prstenove sa najmanje jednim prstenom koji sadrži heteroatom izabran od N, O i S, i svaki prsten sadrži 5 ili 6 atoma (tj. "heteroaril") i zasićene heterociklične grupe koje sadrže mono- ili biciklične zasićene prstenove sa najmanje jednim prstenom koji sadrži heteroatom izabran od N, O i S, i svaki prsten sadrži 3, 5 ili 6 atoma. Primeri za "heteroaril" obuhvataju benzoimidazolil, benzimidazolonil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoksazepin, benzoksazolil, karbazolil, karbolinil, cinolinil, furanil, furo(2,3-b)piridil, imidazolil, indolinil, indolil, dihidroindolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izohinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftpiridinil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolin, izoksazolin, oksetanil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, hinazolinil, hinolil, hinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil i njihove N-okside. Primeri zasićenih heterocikličnih grupa obuhvataju azetidinil, 1,4-dioksanil, heksahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, piridin-2-onil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil i tetrahidrotienil i njihove N-okside.
Grupa koja je označena kao supstituisana sa supstituentima može biti supstituisana sa višestrukim brojevima takvih supstituenata. Grupa koja je označena kao nezavisno supstitisana sa supstituentima može biti nezavisno supstituisana sa višestrukim brojevima takvih supstituenata. Termin "supstituisan" označava da su jedan ili više vodonika na naznačenoj grupi zamenjeni sa selekcijom iz naznačene grupe, uz uslov da normalna valenca naznačene grupe pod postojećim uslovima nije premašena, i da supstitucija rezultira u stabilnom jedinjenju. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinaciej imaju za rezultat stabilna jedinjenja. Referenca na "stabilno jedinjenje” ili "stabilnu strukturu" označava da je jedinjenje dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i da preživi formulaciju u efikasan terapeutski agens.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu da sadrže jedan ili više stereogenih centara i mogu na taj način da se jave kao racemati, racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, diastereomerne smeše i pojedinačni diastereomeri. Dodatni asimetrični centri mogu biti prisutni u zavisnosti od prirode različitih supstituenata na molekulu. Svaki takav asimetrični centar će nezavisno proizvoditi dva optička izomera i namera je da su svi mogući optički izomeri i diastereomeri u smešama i kao čista ili delimično čista jedinjenja uključeni unutar obima ovog pronalaska. Sve formule, strukture ili nazivi jedinjenja opisanih u ovoj specifikaciji koji ne specificiraju određenu stereohemiju određeni su tako da obuhvataju bilo koji i sve postojeće izomere kao što su opisani u prethodnom tekstu i njihove smeše u bilo kojoj proporciji. Kada je stereohemija specificirana, pronalazak je određen tako da obuhvata da je određeni izomer u čistom obliku ili kao deo smeše sa drugim izomerima u bilo kojoj proporciji.
Nezavisne sinteze ovih diastereomera ili njihova hromatografska odvajanja mogu biti postignuti kao što je poznato u tehnici pomoću odgovarajuće modifikacije metodologije koja je ovde navedena. Njihova apsolutna stereohemija može biti određena pomoću rendgenske kristalografije kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijera koji su derivatizovani, ako je neophodno, sa reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije. Ako je poželjno, racemske smeše jedinjenja mogu biti odvojene tako da su izolovani pojedinačni enantiomeri. Odvajanje može biti izvedeno pomoću psotupaka koji su dobro poznati u tehnici, kao što je kuplovanje racemske smeše jedinjenja sa enantiomerno čistim jedinjenjem da bi se formirala diastereomerna smeša, nakon čega sledi odvajanje pojedinačnih diastereomera pomoću standardnih postupaka, kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija. Reakcija kuplovanja je često formiranje soli upotrebom enantiomerno čiste kiseline ili baze. Diastereomerni derivati mogu biti zatim prevedeni u čiste enantiomere pomoću cepanja dodatog hiralnog ostatka. Racemska smeša jedinjenja takođe može biti odvojena direktno pomoću hromatografskih postupaka upotrebom hiralnih stacionarnih faza, pri čemu su ti postupci dobro poznati u tehnici. Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja može biti dobijen pomoću stereoselektivne sinteze upotrebom optički čistih početnih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici. Rendgenska kristalna struktura malog molekula jedinjenja iz Primera 2-29 ukazala je na to da je apsolutna stereohemijska oznaka na 1- i 2-položajima ciklopropil prstena bila (S,S). Apsolutna stereohemijska oznaka za sva druga jedinjenja u Primerima je dodeljena na osnovu ove strukturne determinacije jedinjenja iz Primera 2-29.
Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata sve farmaceutski prihvatljive izotopske varijacije jedinjenja formule I u kome su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomski broj ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja obično zabeleženog u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za uključenje u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika kao što su 2H i 3H, ugljenika kao što su 11C, 13C i 14C, azota kao što su 13N i 15N, kiseonika kao što su 15O, 17O i 18O, fosfora kao što je 32P, sumpora kao što je 35S, fluora kao što je 18F, joda kao što su 23I i 125I, i hlora kao što je 36Cl. Određena izotopski-obeležena jedinjenja formule I, na primer ona koja obuhvataju radioaktvni izotop, su korisna u studijama tkivne distribucije leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj. 3H, i ugljenika-14, tj. 14C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće ugradnje i lakih načina za detekciju. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj. 2H, može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo polu-života ili smanjenih potrebnih doza, i stoga mogu biti poželjna u nekim slučajevima. Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su 11C, 18F, 15O i 13N, može biti korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski-obeležena jedinjenja formule I mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u pratećim Primerima upotrebom odgovarajućih izotopski-obeleženih reagenasa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
Biće jasno da, kao što su ovde korišćene, reference na jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su određena tako da obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, i takođe soli koje nisu farmaceutski prihvatljive kada su korišćene kao prekursori za slobodna jedinjenja ili u drugim sintetičkim manipulacijama. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti primenjivana u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje prema predstavljenom pronalasku kiselo, njegova odgovarajuća so može biti prikladno pripremljena od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli poreklom od takvih neorganskih baza obuhvataju soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakar (I), bakar (II), gvožđe (III), gvožđe (II), litijuma, magnezijuma, mangan (III), mangan (II), kalijuma, natrijuma, cinka i slično. Posebni primeri izvođenja obuhvataju soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli u čvrstom obliku mogu da postoje u više od jedne kristalne strukture, i mogu takođe biti u obliku hidrata. Soli poreklom od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jono-izmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično. Kada je jedinjenje prema predstavljenom pronalasku bazno, soli mogu biti pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline obuhvataju sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, sluznu, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, visnku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Posebni primeri izvođenja su limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna, fumarna i tartarna kiselina. Biće jasno da, kao što su ovde korišćene, reference na jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su određene tako da takođe obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri pronalaska su specifična jedinjenja navedena u Primerima i ovde. Predmetna jedinjenja su korisna u postupku za lečenje neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa disfunkcijom PDE10 kod pacijenta kao što je sisar kod koga postoji potreba za takvom inhibicijom koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja. Pored primata, naročito ljudi, različiti drugi sisari mogu biti lečeni prema postupku prema predstavljenom pronalasku. Predmetna jedinjenja su korisna u postupku za inhibiciju aktivnosti PDE10 kod pacijenta kao što je sisar kod koga postoji potreba za takvom inhibicijom koja sadrži primenu efikasne količine jedinjenja. Predmetna jedinjenja su takođe korisna za lečenje neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa striatalnom hipofunkcijom ili disfunkcijom bazalne ganglije kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Pored primata, naročito ljudi, različiti drugi sisari mogu biti lečeni prema postupku prema predstavljenom pronalasku.
Predstavljeni pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predstavljenom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicini. Predstavljeni pronalazak je dalje usmeren na upotrebu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa disfunkcijom PDE10 kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Predstavljeni pronalazak je dalje usmeren na upotrebu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa striatalnom hipofunkcijom ili disfunkcijom bazalne ganglije kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim.
"Lečenje" ili "tretman" stanja bolesti obuhvata: 1) prevenciju stanja bolesti, tj. uzrokovanje da se klinički simptomi stanja bolesti ne razviju kod subjekta koji može biti izložen ili predisponiran za stanje bolesti, ali još uvek ne oseća ili ispoljava simptome stanja bolesti; 2) inhibiciju stanja bolesti, tj., zaustavljanje razvoja stanja bolesti ili njegovih kliničkih simptoma; 3) ili olakšanje stanja bolesti, tj., uzrokovanje privremene ili stalne regresije stanja bolesti ili njegovih kliničkih simptoma.
Subjekat lečen u predstavljenim postupcima je generalno sisar, naročito, čovek, muškarac ili žena, kod koga je poželjna terapija. Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički radnik. Prepoznaje se da stručnjak iz date oblasti tehnike može da utiče na neurološke i psihijatrijske poremećaje lečenjem pacijenta trenutno pogođenog poremećajima ili profilaktičkim tretmanom pacijenta pogođenog takvim poremećajima sa efikasnom količinom jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Kao što su ovde korišćeni, termini "tretman" i "lečenje" označavaju sve postupke u kojima može biti usporavanja, prekidanja, zaustavljanja, kontrole ili stopiranja napredovanja neuroloških i psihijatrijskih poremećaja opisanih ovde, ali neophodno ne označavaju totalnu eliminaciju svih simptoma poremećaja, kao i profilaktičku terapiju za usporavanja napredovanja ili smanjenje rizika od navedenih stanja, naročito kod pacijenta koji je predisponiran za takvu bolest ili poremećaj.
Prijavioci predlažu da inhibitori PDE10 i, naročito inhibitori PDE10A, mogu da obezbede terapeutsku korist za one individue koje pate od psihijatrijskih i kognitivnih poremećaja. Jedinstvena i ekskluzivna distribucija PDE10A u srednjim trnolikim projekcionim neuronima striatuma, koji formiraju glavno mesto za kortikalni i dopaminergični ulaz unutar bazalne ganglije, sugeriše da može biti moguće i poželjno identifikovati inhibitore PDE10 da bi se poboljšao ili eliminisao neželjeni ćelijski prenos signala unutar ovog mesta. Bez želje da se vežemo za bilo kakvu teoriju, prijavioci veruju da inhibicija PDE10A u striatumu može rezultirati u povećanom cAMP/cGMP prenosu signala i striatalnom izlazu, što ima potencijal da povrati bihejvioralnu inhibiciju koja je oštećena kod kognitivne bolesti kao što je šizofrenija. Regulacija i integracija glutamatergičnih i dopaminergičnih ulaza može pojačati kognitivno ponašanje, dok istovremeno suprimira ili smanjuje neželjeno ponašanje. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku obezbeđuju postupak za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja u kojima je striatalno hipofunkcija istaknuta karakteristika ili onih u kojima disfunkcija bazalne ganglije ima ulogu, kao što je, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, šizofrenija, opsesivno-kompulzivni poremećaji, adikcija i psihoza. Druga stanja za koja su inhibitori opisani ovde mogu imati željeni i koristan efekat obuhvataju ona koja zahtevaju redukciju u aktivnosti i smanjeni odgovor na psihomotorne stimulante ili gde bi bilo poželjno smanjiti odgovore uslovnog izbegavanja, koje je često predvidivo za kliničku antipsihotičku aktivnost.
Kao što je ovde korišćen, termin "selektivni inhibitor PDE10" označava organski molekul koji efikasno inhibira enzim iz PDE10 familije u većem stepenu nego enzimi iz PDE 1-9 ili PDE11 familija. U jednom primeru izvođenja, selektivni inhibitor PDE10 je organski molekul koji ima Ki za inhibiciju PDE10 koja je manja od ili oko jedna desetina za supstancu koja je inhibitor za drugi PDE enzim. Drugim rečima, organski molekul inhibira aktivnost PDE10 u istoj meri u koncentraciji od oko jedne desetine ili manje od koncentracije potrebne za bilo koji drugi PDE enzim. Poželjno, selektivni inhibitor PDE10 je organski molekul, koji ima Ki za inhibiciju PDE10 koja je manja od ili oko jedna stotina od one za susptancu koja je inhibitor za drugi PDE enzim. Drugim rečima, organski molekul inhibira aktivnost PDE 10 u istoj meri u koncentraciji od oko jedne stotine ili manje od koncentracije potrebne za bilo koji drugi PDE enzim. "Selektivan inhibitor PDE10" može biti identifikovan, na primer, poređenjem sposobnosti organskog molekula da inhibira aktivnost PDE10 sa njegovom sposobnošću da inhibira PDE enzime iz drugih PDE familija. Na primer, organski molekul može biti analiziran za njegovu sposobnost da inhibira aktivnost PDE10, kao i PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A i/ili PDE11A.
Enzimi fosfodiesteraze uključujući PDE10 uključeni su u široki niz bioloških funkcija. Ovo je sugerisalo potencijalnu ulogu za ove enzime u različitim procesima bolesti kod ljudi ili drugih vrsta. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku imaju korist u lečenju različitih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja.
Opisan je postupak za lečenje šizofrenije ili psihoze koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) daje dijagnostički agens koji obuhvata paranoidnu, disorganizovanu, katatoničku ili nediferenciranu šizofreniju i supstancom-indukovane psihotične poremećaje. Kao što je ovde korišćen, termin "šizofrenija ili psihoza" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih metalnih poremećaja kao što su opisani u DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje opisane u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, stanja ili bolesti kao što su šizofrenija ili psihoza, uključujući šizofreniju (paranoidnog, disorganizovanog, katatoničkog, nediferenciranog ili rezidualnog tipa), šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, na primer deluzionog tipa ili depresivnog tipa, deluzioni poremećaj, psihotični poremećaj, kratak psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja i supstancom-indukovana ili lekom-indukovana (na primer psihoza indukovana alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opioidima, fenciklidinom, ketaminom i drugim disocijativnim anesteticima, i drugim psihostimulantima), psihozu, psihotični poremećaj, psihozu povezanu sa afektivnim poremećajima, kratku reaktivnu psihozu, šizoafektivnu psihozu, poremećaji "šizofrenija-spektra" kao što su šizoidni ili šizotipalni poremećaji ličnosti, poremećaj ličnosti paranoidnog tipa, poremećaj ličnosti šizoidnog tipa, bolest povezana sa psihozom (kao što je velika depresija, manijakalno-depresivni (bipolarni) poremećaj, Alchajmerova bolest i post-traumatski stresni sindrom), uključujući i pozitivne i negativne simptome šizofrenije i druge psihoze.
Takođe je opisan postupak za lečenje kognitivnih poremećaja koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. DSM-IV-TR takođe daje dijagnostički agens koji obuhvata kognitivne poremećaje uključujući demenciju, delirijum, amnestičke poremećaje i kognitivno opadanje povezano sa starenjem. Kao što je ovde korišćen, termin "kognitivni poremećaji" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih poremećaja kao što su opisani u DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje opisane u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje koji sadrže kao simptom deficijenciju u pažnji i/ili kognicije, kao što je demencija (povezana sa Alchajmerovom bolešću, ishemija, multi-infarktna demencija, trauma, intrakranijalni tumori, cerebralna trauma, vaskularni problemi ili šlog, alkoholna demencija ili druga demencija povezana sa lekom, SIDA, HIV bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, Krojcfeld-Jakobova bolest, perinatalna hipoksija, druga opšta medicinska stanja ili zloupotreba supstance), Alchajmerova bolest, multi-infarktna demencija, demencija povezana sa SIDA-om i frontotemporalna demencija, delirijum, amnestički poremećaji ili kognitivno opadanje povezano sa starenjem.
Takođe je opisan postupak za lečenje anksioznih poremećaja koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. DSM-IV-TR takođe obezbeđuje dijagnostički agens koji obuhvata anksiozne poremećaje kao što su generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj i napad panike. Kao što je ovde korišćen, termin "anksiozni poremećaji" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih mentalnih poremećaja kao što su opisani u DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje opisane u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, anksiozne poremećaje kao što su, akutni stresni poremećaj, agorafobija, generilazovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, napad panike, panični poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, separacioni anksizoni poremećaj, socijalna fobija, specifična fobija, supstancom-indukovani anksiozni poremećaj i anksioznost kao posledica opšteg medicinskog stanja.
Takođe je opisan postupak za lečenje poremećaja povezanih sa supstancom i adiktivnih ponašanja koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. DSM-IV-TR takođe obezbeđuje dijagnostički agens koji obuhvata perzistentnu demenciju, perzistentni amnestički poremećaj, psihotični poremećaj ili anksiozni poremećaj indukovan zloupotrebom supstance i tolerancija, zavisnost od ili apstinencija od zloupotrebe supstance. Kao što je ovde korišćen, termin "poremećaji povezani sa supstancom i adiktivna ponašanja" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih mentalnih poremećaja kao što su opisani u DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje opisane u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje povezane sa supstancom i adiktivna ponašanja, kao što su delirijum indukovan supstancom, perzistentnu demenciju, perzistentni amnestički poremećaj, psihotični poremećaj ili anksiozni poremećaj, adikcija na lek, tolerancija i zavisnost ili apstinencija od supstanci uključujući alkohol, amfetamine, kanabis, kokain, halucinogene, inhalante, nikotin, opioide, fenciklidin, sedative, hipnotike ili anksiolitike.
Takođe je opisan postupak za lečenje gojaznosti ili poremećaja ishrane povezanih sa prekomernim unosom hrane, i komplikacija povezanih sa njima, koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Trenutno, gojaznost je uključena u deseto izdanje Međunarodne klasifikacije bolesti i povezanih zdravstvenih problema (ICD-10) (1992 Svetska zdravstvena organizacija) kao opšte medicinsko stanje. DSM-IV-TR takođe daje dijagnostički agens koji obuhvata gojaznost u prisustvu fizioloških faktora koji pogađaju medicinsko stanje. Kao što je ovde korišćen, termin "gojaznost ili poremećaji ishrane povezani sa prekomernim unosom hrane" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih medicinskih stanja i poremećaja opisanih u ICD-10 i DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje opisane u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, gojaznost, bulimiju nervozu i kompulzivne poremećaje ishrane.
Takođe je opisan postupak za lečenje poremećaja raspoloženja i depresivnih poremećaja koji sadrže primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Kao što je ovde korišćen, termin "poremećaji raspoloženja i depresivni poremećaji" obuhvata dijagnozu i klasifikaciju ovih medicinskih stanja i poremećaja opisanih u DSM-IV-TR i termin je određen tako da obuhvata slične poremećaje u drugim izvorima. Poremećaji i stanja obuhvaćeni ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, bipolarne poremećaje, poremećaje raspoloženja uključujući depresivne poremećaje, veliku depresivnu epizodu srednjeg, umerenog ili teškog tipa, epizodu maničnog ili mešanog raspoloženja, epizodu hipomaničnog raspoloženja, depresivnu epizodu sa atipičnim karakteristikama, depresivnu epizodu sa melanholičnim karakteristikama, depresivnu epizodu sa katatoničkim karakteristikama, epizodu raspoloženja sa početkom posle porađaja, depresiju posle šloga; veliki depresivni poremećaj, distimični poremećaj, manji depresivni poremećaj, premenstrualni disforični poremećaj, post-psihotični depresivni poremećaj šizofrenije, veliki depresivni poremećaj nametnut na psihotični poremećaj kao što je deluzioni poremećaj ili šizofrenija, bipolarni poremećaj, na primer, bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, ciklotimični poremećaj, depresija uključujući unipolarnu depresiju, sezonsku depresiju i post-partalnu depresiju, premenstrualni sindrom (PMS) i premenstrualni disforični poremećaj (PDD), poremećaji raspoloženja kao posledica opšteg zdravstvenog stanja i supstancom-indukovani poremećaji raspoloženja.
Takođe je opisan postupak za lečenje bola koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Posebni primeri izvođenja bola su bol kostiju i zglobova (osteoartritis), bol kod repetitivnog kretanja, dentalni bol, kancerski bol, miofascijalni bol (muksularna povreda, fibromialgija), perioperativni bol (opšti hirurški, ginekološki), hronični bol i neuropatski bol.
Takođe su opisani postupci za lečenje drugih tipova kognitivnih poremećaja, poremećaja učenja i mentalnih poremećaja uključujući, ali bez ograničenja na, poremećaje učenja, kao što su poremećaj čitanja, matematički poremećaj ili poremećaj pisanog izražavanja, poremećaj snižene pažnje/hiperaktivnosti, kognitivno opadanje povezano sa starenjem, pervazivni razvojni poremećaj uključujući autistični poremećaj, poremećaje pažnje kao što je poremećaj hiperaktivnosti sa sniženom pažnjom (ADHD) i poremećaj ponašanja; poremećaj povezan sa NMDA receptorom, kao što je autizam, depresija, benigna zaboravnost, poremećaji učenja u detinjstvu i zatvorene povrede glave; neurodegenerativni poremećaj ili stanje, kao što je neurodegeneracija povezana sa cerebralnom traumom, šlog, cerebralni infarkt, epileptični napad, trovanje neurotoksinom ili neurodegeneracija indukovana hipoglikemijom; multi-sistemska atrofija; poremećaji kretanja, kao što su akinezije i akinetički-rigidni sindromi (uključujući, Parkinsonovu bolest, lekom-indukovan parkinsonizam, post-encefalitički parkinsonizam, progresivna supranuklearna paraliza, atrofija višestrukih sistema, kortikobazalna degeneracija, kompleks parkinsonizma-ALS demencije i kalcifikacija bazalne ganglije), parkinsonizam indukovan medikacijom (kao što su, parkinsonizam indukovan neurolepticima, neuroleptički maligni sindrom, akutna distonija indukovana neuroleptikom, akutna akatizija indukovana neuroleptikom, tardivna diskinezija indukovana neuroleptikom i posturalni tremor indukovan medikacijom), Hantingtonova bolest, diskinezija povezana sa terapijom agonista dopamina, Gilles de la Tourette-ov sindrom, epilepsija, mišićni spazmi i poremećaji povezani sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući tremore; diskinezije, uključujući tremor (kao što su, tremor u stanju mirovanja, posturalni tremor, intencioni tremor i esencijalni tremor), sindrom nemirnih nogu, horea (kao što je Sydenham-ova horea, Hantingtonova bolest, benigna nasledna horea, neuroakantocitoza, simptomatska horea, lekom-indukovana horea i hemibalizam), mioklonus (uključujući, generalizovani mioklonus i fokalni mioklonus), tikovi (uključujući, proste tikove, složene tikove i simptomatske tikove), distonija (uključujući, generalizovanu, idiopatsku, lekom-indukovanu, simptomatsku, paroksimalnu i fokalnu (kao što je blefarospazam, oromandibularna, spazmodična, spazmodični tortikolis, aksijalna distonija, hemiplegični i distonični piščev grč)); urinarna inkotinencija; neuronalno oštećenje (uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka, tinitus, oštećenje i gubitak sluha i edem mozga); emezis; i poremećaji spavanja, uključujući insomniju i narkolepsiju. Od poremećaja navedenih u prethodnom tekstu, lečenje šizofrenije, bipolarnog poremećaja, depresije, uključujući unipolarnu depresiju, sezonsku depresiju i post-partalnu depresiju, premenstrualnog sindroma (PMS) i premenstrualnog disforičnog poremećaja (PDD), poremećaja učenja, pervazivnih razvojnih poremećaja, uključujući autistični poremećaj, poremećaja pažnje uključujući poremećaj snižene pažnje/hiperaktivnosti, autizma, poremećaja tikova uključujući Tourette-ov poremećaj, anksioznih poremećaja uključujući fobiju i post traumatski stresni poremećaj, kognitivnih poremećaja povezanih sa demencijom, demencije povezane sa SIDA-om, Alchajmerove, Parkinsonove, Hantingtonove bolesti, spastičnosti, mioklonusa, mišićnog spazma, tinitusa i oštećenja i gubitka sluha su od naročite važnosti.
Aktivnost jedinjenja u skladu sa predstavljenim pronalaskom kao inhibitora PDE10 može se lako odrediti bez nepotrebnog eksperimentisanja upotrebom metodologije fluorescentne polarizacije (FP) koja je dobro poznata u tehnici (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). Naročito, jedinjenja iz sledećih primera imala su aktivnost u referentnim analizama ispoljavanjem sposobnosti inhibicije hidrolize fosfatno estarske veze cikličnog nukleotida. Bilo koje jedinjenje koje ispoljava Ki (konstantu inhibicije) ispod 1 µM smatralo bi se inhibitorom PDE10 kao što je ovde definisano.
U tipičnom eksperimentu PDE10 inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predstavljenom pronalasku je određena u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupkom. PDE10A2 je amplifikovan iz cDNK humanog fetusnog mozga (Clontech, Mountain View, CA) upotrebom „forward“ prajmera koji odgovara nukleotidima 56-77 humanog PDE10A2 (pristupni br. AF127480, identifikator banke gena 4894716), koji sadrži Kozak konsenzus sekvencu, i reverzni prajmer koji odgovara nukleotidima 2406-2413 humanog PDE10A2 (pristupni br. AF127480, identifikator banke gena 4894716). Amplifikacija sa Easy-A polimerazom (Stratagene, La Jolla, CA) izvedena je na 95°C u trajanju od 2 minuta, nakon čega su usledila trideset i tri ciklusa 95°C u trajanju od 40 sekundi, 55°C u trajanju od 30 sekundi i 72°C u trajanju od 2 minuta 48 sekundi. Krajnja ekstenzija je bila 72°C u trajanju od 7 minuta. PCR proizvod je bio TA kloniran u pcDNA3.2-TOPO (Invitrogen, Carlsbad, CA) prema standardnom protokolu. AD293 ćelije sa 70-80% konfluencom su prolazno transficirane sa humanim PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO upotrebom lipofektamina 2000 prema specifikacijama proizvođača (Invitrogen, Carlsbad, CA). Ćelije su sakupljene 48 časova posle transfekcije i lizirane ultrazvučnom obradu (podešavanje 3, 10 X 5 sekundi pulsiranje) u puferu koji sadrži 20 mM HEPES, 1 mM EDTA i koktel inhibitora proteaze (Roche). Lizat je sakupljen centrifugiranjem na 75,000 x g u trajanju od 20 minuta. Supernatant koji sadrži citoplazmatičnu frakciju je korišćen za procenu aktivnosti PDE10A2. Fluorescentna polarizaciona analiza za ciklične nukleotidne fosfodiesteraze je izvedena upotrebom IMAP® FP kita nabavljenog iz Molecular Devices, Sunnyvale, CA (proizvod # R8139). IMAP® tehnologija je prethodno primenjena na analize fosfodiesteraze (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). Analize su izvedene na sobnoj temperaturi u 384-komornim mikrotitarskim pločama sa zapreminom inkubacije od 20.2 µL. Rastvori test jedinjenja su pripremljeni u DMSO i serijski razblaženi sa DMSO da bi se proizvelo 8 µL svakog od 10 rastvora koji se razlikuju 3-struko u koncentraciji, u 32 serijska razblaženja po ploči. 100% inhibicija je određena upotrebom poznatog inhibitora PDE10, koji može biti bilo koje jedinjenje koje je prisutno u 5,000 puta njegove Ki vrednosti u analizi opisanoj na sledeći način, kao što je papaverin (videti Siuciak, et al. Neuropharmacology (2006) 51:386-396; Becker, et al. Behav Brain Res (2008) 186(2):155-60; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785-795), 2-{4-[piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin ćilibarna kiselina ili 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin ćilibarna kiselina (videti Schmidt, et al. J Pharmacol Exp Ther (2008) 325:681-690; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3): 785-795). 0% inhibicije je određeno upotrebom DMSO (1% krajnje koncentracije).
Labcyte Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA) je korićen za deljenje 200 nL iz svake komorice titracione ploče u 384-komornu test ploču. Rastvor enzima (1/1600 razblaženje od alikvota; dovoljno da proizvede 20% konverziju supstrata) i poseban rastvor FAM-obeleženog cAMP PDE iz Molecular Devices (proizvod # R7506), u krajnjoj koncentraciji od 50 nM pripremljeni su u test puferu (10 mM Tris HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01% Tween-20 i 1 mM DTT). Enzim i supstrat su zatim dodati u test ploče u dva uzastopna dodavanja 10 µL, i zatim mućkani da bi se izmešali. Reakcija je ostavljena da se nastavi na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Vezujući rastvor je zatim pripremljen od komponenata kita, koji je sadržao 80% rastvor A, 20% rastvor B i vezujući reagens u zapremini od 1/600 ukupnog vezujućeg rastvora. Enzimatska reakcija je zaustavljena dodavanjem 60 µL vezujućeg rastvora u svaku komoricu test ploča i ploče su hermetički zatvorene i mućkane 10 sekundi. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od najmanje jednog časa pre određivanja fluorescentne polarizacije (FP). Paralelna i perpendikularna fluorescencija svake komorice ploče je merena upotrebom Perkin Elmer EnVision™ uređaja za očitavanje ploče (Waltham, MA).
Fluorescentna polarizacija (mP) je izračunata iz paralelne (S) i perpendikularne (P) fluorescencije svake komorice uzorka i analogne vrednosti za komoricu kontrole medijane, koja sadrži samo supstrat (So i Po), upotrebom sledeće jednačine: Polarizacija (mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po).
Profili doze-inhibicije za svako jedinjenje su okarakterisani fitovanjem mP podataka na četvoro-parametarsku jednačinu datu u daljem tekstu. Vidljiva konstanta inhibicije (KI), maksimalna inhibicija na donjem platou u odnosu na "kontrolu sa 100% inhibicije" (Imax; npr. 1=> isto kao kontrola), minimalna inhibicija na visokom platou u donosu na "kontrolu sa 0% inhibicije" (Imin, npr. 0=> isto kao kontrola bez leka) i Hill-ov nagib (nH) su određeni pomoću nelinearne jednačine najmanjih kvadrata mP vrednosti kao funkcija doze jedinjenja upotrebom internog softvera zasnovanog na postupcima koje su opisali Mosser et al., JALA, 2003, 8: 54-63, upotrebom sledeće jednačine:
 
 
 
Srednji signal "kontrola sa 0% inhibicije" (0%mP) i srednji signal "kontrola sa 100% inhibicije" (100%mP) su konstante određene iz kontrola lociranih u kolonama 1-2 i 23-24 svake test ploče. Vidljivi (Km) za FAM-obeleženi cAMP od 150 nM je određen u posebnim eksperimentima preko istovremene varijacije supstrata i koncentracija izabranog leka.
Selektivnost za PDE10, u poređenju sa drugim PDE familijama, je procenjena korišćenjem IMAP® tehnologije. Rezus PDE2A3 i humani PDE10A2 enzim je pripremljen iz citosolnih frakcija prolazno transficiranih HEK ćelija. Svi drugi PDE's bili su GST Tag humani enzim eksprimiran u ćelijama insekata i dobijeni su iz BPS Bioscience (San Diego, CA): PDE1A (Cat# 60010), PDE3A (Cat# 60030), PDE4A1A (Cat# 60040), PDE5A1 (Cat# 60050), PDE6C (Cat# 60060), PDE7A (Cat# 60070), PDE8A1 (Cat# 60080), PDE9A2 (Cat# 60090), PDE11A4 (Cat# 60110).
Analize za PDE 1 do 11 izvedene su paralelno na sobnoj temperaturi u 384-komornim mikrotitarskim pločama sa zapreminom inkubacije od 20.2 µL. Rastvori test jedinjenja su pripremljeni u DMSO i serijski razblaženi sa DMSO da bi se proizvelo 30 µL svakog od deset rastvora koji se razlikuju 3-struko u koncentraciji, u 32 serijska razblaženja po ploči. 100% inhibicija je određena dodavanjem pufera umesto enzima i 0% inhibicija je određena upotrebom DMSO (1% krajnje koncentracije). Labcyte POD 810 (Labcyte, Sunnyvale, CA) je korišćen za deljenje 200 nL iz svake komorice titracione ploče da bi se pripremilo jedanaest kopija test ploče za svaku titraciju, jedna kopija za svaki PDE enzim. Rastvor svakog enzima (razblaženje iz alikvota, dovoljno da proizvede 20% konverziju supstrata) i poseban rastvor FAM-obeleženog cAMP ili FAM-obeleženog cGMP iz Molecular Devices (Sunnyvale, CA, proizvod # R7506 ili cGMP#R7508), u krajnjoj koncentraciji od 50 nM pripremljeni su u test puferu (10 mM Tris HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01% Tween-20 i 1 mM DTT). Obratiti pažnju da supstrat za PDE2 je 50 nM FAM cAMP koji sadrži 1000 nM cGMP. Enzim i supstrat su zatim dodati u test ploče u dva uzastopna dodavanja od 10 µL i zatim mućkani da bi se pomešali. Reakcija je ostavljena da se nastavi na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Vezujući rastvor je zatim pripremljen od komponenti kita, koje su sadržale 80% rastvor A, 20% rastvor B i vezujući reagens u zapremini od 1/600 ukupnog vezujućeg rastvora. Enzimatska reakcija je zaustavljena dodavanjem 60 µL vezujućeg rastvora u svaku komoricu test ploče. Ploče su hermetički zatvorene i mućkane 10 sekundi. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi jedan čas, zatim je paralelna i perpendikularna fluorescencija merena upotrebom Tecan Genios Pro uređaja za očitavanje ploče (Tecan, Switzerland). Vidljive konstante inhibicije za jedinjenja protiv svih 11 PDE's su određivane iz paralelnih i perpendikularnih fluorescentnih očitavanja kao što je opisano za PDE10 FP analizu upotrebom sledećih vidljivih KM vrednosti za svaki enzim i kombinaciju supstrata: PDE1A (FAM cGMP) 70 nM, rezus PD2A3 (FAM cAMP) 10,000 nM, PDE3A (FAM cAMP) 50 nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM, PDE5A1 (FAM cGMP) 400 nM, PDE6C (FAM cGMP) 700 nM, PDE7A (FAM cAMP) 150 nM, PDE8A1 (FAM cAMP) 50 nM, PDE9A2 (FAM cGMP) 60 nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM cAMP) 1000 nM. Sopstvena PDE 10 inhibitorna aktivnost jedinjenja koje se može koristiti u skladu sa predstavljenim pronalaskom može biti određena pomoću ovih analiza.
Sva finalna jedinjenja sledećih primera imala su aktivnost u inhibiciji humani PDE10 enzim u gorenavedenim analizama, generalno sa Ki od manje od oko 1 µM. Naročito, sva finalna jedinjenja sledećih primera imala su aktivnost u inhibiciji humanog PDE10 enzima u gorenavedenim analizama, generalno sa Ki od manje od oko 0.1 µM. Dodatni podaci su dati u sledećim Primerima. Takav rezultat je indikativan za sopstvenu aktivnost jedinjenja u upotrebi kao inhibitora PDE10 enzima. Uopšteno, stručnjak iz date oblasti tehnike bi razumeo da se smatra da supstanca efikasno inhibira aktivnost PDE10 ako ima Ki od manje od ili oko 1 µM, poželjno manje od ili oko 0.1 µM. Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja unutar generičkog obima pronalaska koja poseduju aktivnost kao inhibitori drugih enzima fosfodiesteraze. U vezi sa jedinjenjima 2-alkoksi pirimidina, predstavljena jedinjenja ispoljavaju neočekivane osobine, kao što je u vezi sa povećanom potencijom, oralnom biodostupnošću, metaboličkom stabilnošću i/ili smanjenom ne-ciljnom aktivnošću.
Predmetna jedinjenja su dalje korisna u postupku za prevenciju, lečenje, kontrolu, poboljšanje ili redukciju rizika od bolesti, poremećaja i stanja navedenih ovde. Predmetna jedinjenja su dalje korisna u postupku za prevenciju, lečenje, kontrolu, poboljšanje ili redukciju rizika od gore navedenih bolesti, poremećaja i stanja u kombinaciji sa drugim agensima. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju, prevenciji, kontroli, poboljšanju ili redukciji rizika od bolesti ili stanja za koja jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili drugi lekovi mogu imati korist, gde je kombinacija lekova zajedno bezbednija ili efikasnija nego bilo koji lek pojedinačno. Takav drugi lek (lekovi) mogu biti primenjivani, putem i u količini koji se uobičajeno za njih koriste, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem prema predstavljenom pronalasku. Kada se jedinjenje prema predstavljenom pronalasku koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može biti poželjna farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze koja sadrži takve druge lekove i jedinjenje prema predstavljenom pronalasku. Međutim, kombinovana terapija može takođe da obuhvata terapije u kojima su jedinjenje prema predstavljenom pronalasku i jedan ili više drugih lekova primenjeni po različitim preklapajućim režimima. Takođe je razmatrano da kada su korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i drugi aktivni sastojci mogu biti korišćeni u nižim dozama nego kada se svaki od njih koristi pojedinačno. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku obuhvataju one koje sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Gore navedene kombinacije obuhvataju kombinacije jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ne samo sa jednim drugim aktivnim jedinjenjem, već takođe sa dva ili više drugih aktivnih jedinjenja. Slično, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u prevenciji, lečenju, kontroli, poboljšanju ili redukciji rizika od bolesti ili stanja za koja su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku korisna. Takvi drugi lekovi mogu biti primenjivani, putem i u količini koja se uobičajeno koristi za to, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem prema predstavljenom pronalasku. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku obuhvataju one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Maseni odnos jedinjenja prema predstavljenom pronalasku prema drugom aktivnom sastojku može biti variran i zavisiće od efikasne doze svakog sastojka. Generalno, biće korišćena efikasna doza svakog. Na taj način, na primer, kada je jedinjenje prema predstavljenom pronalasku kombinovano sa drugim agensom, maseni odnos jedinjenja prema predstavljenom pronalasku prema drugom agensu generalno će biti u opsegu od oko 1000:1 do oko 1:1000, kao što je oko 200:1 do oko 1:200. Kombinacije jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i drugih aktivnih sastojaka generalno će biti unutar gorenavedenog opsega, ali u svakom slučaju, trebalo bi da se koristi efikasna doza svakog aktivnog sastojka.
U takvim kombinacijama jedinjenje prema predstavljenom pronalasku i drugi aktivni agensi mogu biti primenjivani posebno ili zajedno. Pored toga, primena jednog elementa može biti pre, istovremeno sa ili posle primene drugog agensa (agenasa).
Prema tome, predmetna jedinjenja mogu biti korišćena pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim agensima koji su poznati kao korisni u predmetnim indikacijama ili drugim lekovima koji utiču na receptore ili enzime koji ili povećavaju efikasnost, bezbednost, udobnost ili smanjuju neželjene sporedne efekte ili toksičnost jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Predmetno jedinjenje i drugi agens mogu biti ko-primenjivani, bilo u istovremenoj terapiji ili fiksiranoj kombinaciji.
U jednom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa agensima protiv Alchajmerove bolesti, inhibitorima beta-sekretaze, inhibitorima gama-sekretaze, inhibitorima HMG-CoA reduktaze, NSAID uključujući ibuprofen, vitaminom E i anti-amiloidnim antitelima.
U sledećem primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa agensima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, agensima protiv anksioznosti, ciklopirolonima, imidazopiridinima, pirazolopirimidinima, manjim agensima za smirenje, agonistima i antagonistima melatonina, melatonergičkim agensima, benzodiazepinima, barbituratima, 5HT-2 antagonistima i slično, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, atipični antipsihotici, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksklamol, diazepam, dihloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperidon, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, temazepam, tioridazin, tiotiksen, trakazolat, tranilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam, zolpidem i njihove soli, i njihove kombinacije, i slično, ili predmetno jedinjenje može biti primenjivano zajedno sa upotrebom fizičkih postupaka kao što su svetlosna terapija ili električna stimulacija.
U drugom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa levodopa (sa ili bez selektivnog ekstracerebralnog inhibitora dekarboksilaze kao što je karbidopa ili benserazid), antiholinergicima kao što je biperiden (izborno kao njegova hidrohloridna ili laktatna so) i triheksifenidil (benzheksol) hidrohlorid, inhibitorima COMT kao što je entakapon, inhibitorima MOA-B, antioksidantima, antagonistima receptora za adenozin A2a, holinergičnim agonistima, antagonistima NMDA receptora, antagonistima receptora za serotonin i agonistima receptora za dopamin kao što je alentemol, bromokriptin, fenoldopam, lisurid, naksagolid, pergolid i pramipeksol. Biće jasno da agonist dopamina može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, alentemol hidrobromid, bromokriptin mezilat, fenoldopam mezilat, naksagolid hidrohlorid i pergolid mezilat. Lisurid i pramipeksol se često koriste u obliku koji nije so.
U drugom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa jedinjenjem iz fenotiazin, tioksanten, heterociklični dibenzazepin, butirofenon, difenilbutilpiperidin i indolon klasa neuroleptičkih agenasa. Pogodni primeri fenotiazina obuhvataju hlorpromazin, mesoridazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin i trifluoperazin. Pogodni primeri tioksantena obuhvataju hlorprotiksen i tiotiksen. Primer dibenzazepina je klozapin. Primer butirofenona je haloperidol. Primer difenilbutilpiperidina je pimozid. Primer indolona je molindolon. Drugi neuroleptički agensi obuhvataju loksapin, sulpirid i risperidon. Biće jasno da neuroleptički agensi kada se koriste u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjem mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, hlorpromazin hidrohlorid, mesoridazin besilat, tioridazin hidrohlorid, acetofenazin maleat, flufenazin hidrohlorid, flurfenazin enatat, flufenazin dekanoat, trifluoperazin hidrohlorid, tiotiksen hidrohlorid, haloperidol dekanoat, loksapin sukcinat i molindon hidrohlorid. Perfenazin, hlorprotiksen, klozapin, haloperidol, pimozid i risperidon su obično korišćeni u obliku koji nije so. Na taj način, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa acetofenazinom, alentemolom, aripiprazolom, amisulpridom, benzheksolom, bromoksriptinom, biperidenom, hlorpromazinom, hlorprotiksenom, klozapinom, diazepamom, fenoldopamom, flufenazinom, haloperidolom, levodopa, levodopa sa benserazidom, levodopa sa karbidopa, lisuridom, loksapinom, mesoridazinom, molindolonom, naksagolidom, olanzapinom, pergolidom, perfenazinom, pimozidom, pramipeksolom, kvetiapinom, risperidonom, sulpiridom, tetrabenazinom, triheksifenidilom, tioridazinom, tiotiksenom, trifluoperazinom ili ziprasidonom.
U drugom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa anti-depresivom ili agensom protiv anksioznosti, uključujući inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina (uključujući tercijarne amin triciklične i sekundarne amin triciklične agense), selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs), inhibitore monoamin oksidaze (MAOIs), reverzibilne inhibitore monoamin opksidaze (RIMAs), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), antagoniste α-adrenoreceptora, antagoniste receptora neurokinina-1, atipične anti-depresive, benzodiazepine, agoniste ili antagoniste 5-HT1A, naročito delimične agoniste 5-HT1A i antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF). Specifični agensi obuhvataju: amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin; amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i protriptilin; fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin; izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin; moklobemid: venlafaksin; duloksetin; aprepitant; bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin; alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam; buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti primenjena preko oralnog, parenteralnog (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, ICV, intracisternalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija ili implant), putem spreja za inhalaciju, nazalnog, vaginalnog, rektalnog, sublingvalnog ili topikalnog puta primene i mogu biti formulisana, pojedinačno ili zajedno, u pogodnim jediničnim formulacijama doze koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosioce odgovarajuće za svaki put primene. Pored lečenja toplokrvnih životinja kao što su miševi, pacovi, konji, stoka, ovce, psi, mačke, majmuni, itd., jedinjenja prema pronalasku su efikasna za upotrebu kod ljudi. Termini "primena" i/ili "primenjivanje" jedinjenja razumeju se tako da označavaju obezbeđivanje jedinjenja prema pronalasku ili proleka jedinjenja prema pronalasku individui kod koje postoji potreba za tretmanom.
Termin "kompozicija" kao što je ovde korišćen je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u prethodno određenim količinama ili proporcijama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama. Takav termin u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak (sastojke) koji čine nosač, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije, formiranja kompleksa ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Uopšteno, farmaceutske kompozicije su pripremljene ujednačenim i intimnim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili oba, i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji aktivno predmetno jedinjenje je uključeno u količini koja je dovoljna da se proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku obuhvataju bilo koju kompoziciju pripremljenu mešanjem jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Farmaceutske kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom poznatom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, agenasa za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene pomoću poznatih tehnika za odlaganje raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbeđuju produženo delovanje tokom dužeg perioda. Kompozicije za oralnu upotrebu mogu takođe biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima su aktivni sastojci mešani sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao mekane želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovi uljem. Vodene suspenzije, uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije ulje u vodi i sterilna injektabilna vodena ili uljana suspenzija mogu biti pripremljeni pomoću standardnih postupaka poznatih u tehnici. "Farmaceutski prihvatljiv" označava da nosač, razblaživač ili ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da ne bude štetan za njegovog primaoca.
Predmetna jedinjenja su dalje korisna u postupku za prevenciju, lečenje, kontrolu, poboljšanje ili smanjenje rizika od bolesti, poremećaja i stanja navedenih ovde. Doza aktivnog sastojka u kompoziciji ovog pronalaska može biti varirana, međutim, neophodno je da količina aktivnog sastojka bude takva da se dobija pogodan oblik doze. Aktivni sastojak može biti primenjivan na pacijente (životinje i ljude) kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutski efikasnost. Izabrana doza zavisi od željenog terapeutskog efekta, od puta primene, i od trajanja tretmana. Doza će varirati od pacijenta do pacijenta u zavisnosti od prirode i težine bolesti, telesne težine pacijenta, specijalne ishrane koju tada prati pacijent, istovremene medikacije i drugih faktora koje će stručnjaci iz date oblasti tehnike prepoznati. Generalno, nivoi doze od između 0.001 do 10 mg/kg telesne težine na dan se primenjuju na pacijenta, npr., ljude i starije ljude. Opseg doza će generalno biti oko 0.5 mg do 1.0 g. po pacijentu na dan koje se mogu primenjivati u jednoj ili višestrukim dozama. U jednom primeru izvođenja, opseg doza će biti oko 0.5 mg do 500 mg po pacijentu na dan; u drugom primeru izvođenja oko 0.5 mg do 200 mg po pacijentu na dan; i u sledećem primeru izvođenja oko 5 mg do 50 mg po pacijentu na dan. Farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu biti obezbeđene u čvrstim formulacijama doze kao što su one koje sadrže oko 0.5 mg do 500 mg aktivnog sastojka, ili koje sadrže oko 1 mg do 250 mg aktivnog sastojka. Farmaceutska kompozicija može biti obezbeđena u čvrstoj formulaciji doze koja sadrži oko 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ili 250 mg aktivnog sastojka za oralnu primenu, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 1.0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, kao što je 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 i 1000 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze prema pacijentu koji se leči. Jedinjenja mogu biti primenjivana u režimu od 1 do 4 puta na dan, kao što je jednom ili dva puta na dan.
Nekoliko postupaka za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku su ilustrovani u sledećim Šemama i Primerima. Početni materijali i potrebni intermedijeri su u nekim slučajevima komercijalno dostupni, ili mogu biti pripremljeni prema postupcima iz literature ili kao što je ovde ilustrovano. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena upotrebom reakcija kao što su prikazane u sledećim šemama, pored ostalih standardnih manipulacija koje su poznate u literaturi ili ilustrovane u eksperimentalnim postupcima. Numercija supstituenata kao što je prikazana u šemama nije neophodno u korelaciji sa onom korišćenom u patentnim zahtevima i često, radi jasnoće, jedan supstituent je prikazan vezan za jedinjenje gde su višestruki supstituenti dozvoljeni pod definicijama ovde u prethodnom tekstu. Reakcije korišćene za generisanje jedinjenja prema ovom pronalasku su pripremljene korišćenjem reakcija kao što su prikazane u šemama i primerima ovde, pored drugih standardnih manipulacija kao što su estarska hidroliza, cepanje zaštitnih grupa, itd., kao što može biti poznato u literaturi ili ilustrovano u eksperimentalnim postupcima. Početni materijali su pripremljeni prema postupcima poznatim u tehnici ili kao što je ovde ilustrovano. Sledeće skraćenice su ovde korišćene: Me: metil; Et: etil; t-Bu: terc-butil; Ar: aril; Ph: fenil; Bn: benzil; Ac: acetil; THF: tetrahidrofuran; Boc: terc-butiloksikarbonil; DIPEA: N,N-diisopropiletilamin; DPPA: difenilfosforilazid; EDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid; EtOAc: etil acetat; HOBt: hidroksibenzotriazol hidrat; TEA: trietilamin; DMF: N,N-dimetilformamid; rt: sobna temperatura; HPLC: tečna hromatografija visokog učinka; NMR: nuklearna magnetna rezonanca; TLC: tankoslojna hromatografija.
U nekim slučajevima krajnji proizvod može biti dalje modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenata. Ove manipulacije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na, reakcije redukcije, oksidacije, alkilacije, acilacije i hidrolize koje su uobičajeno poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. U nekim slučajevima redosled izvođenja prethodno navedenih reakcionih šema može biti variran da bi se olakšala reakcija ili da bi se izbegli neželjeni reakcioni proizvodi. Sledeći primeri su obezbeđeni tako da bi pronalazak mogao biti potpunije shvaćen. Ovi primeri su samo ilustrativni i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće ni na koji način.
 
REAKCIONA ŠEMA A
 
 
trans etil 2-(piridin-2-il)ciklopropankarboksilat (A-1-trans)
 
Rastvor 2-vinil piridina (2 g, 19.02 mmol) u toluenu (40 mL) je tretiran etil diazoacetatom (1.973 ml, 19.02 mmol) i mešan na refluksu preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na silika gelu (0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se eluirao pik 1 (A-1-trans) (1.6 g, 44%), zatim je gradijent rastvarača povećan do 100% EtOAc da bi se eluirao pik 2 (A-2-cis). (914 mg, 25%), oba kao žuta ulja. Enantiomeri A-1-trans mogu biti razdvojeni pomoću hiralne preparativne superkritične tečne hromatografije (SFC) (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 7% EtOH/CO2, 70 mL/min) i analizirani pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 7% EtOH/CO2, 2.4 mL/min) ent1= 3.6 min, ent2= 4.1 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR δ (500 MHz, CDCl3): 8.44 (m, 1H), 7.56 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J= 10.0, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J= 9.5, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 1.61, (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H). LRMS (ES) izračunato M + H za C11H13NO2S: 192.2; Zabeleženo: 192.1.
(S,S) trans 2-(piridin-2-il)ciklopropil]metanol (A-4)
 
Rastvor A-1-trans (751 mg, 3.93 mmol) u THF (20 mL) je hlađen do 0°C i tretiran lagano litijum aluminijum hidridom (3.93 mL, 3.93 mmol, 1 M rastvor u THF). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je zatim ponovo hlađena do 0°C i tretirana redom ukapavanjem sa 0.15 mL vode, 0.15 ml 15% NaOH i 0.45 mL vode. U smešu je dodat natrijum sulfat. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min, smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje. Materijal je bio dovoljno čist da se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J= 7.3, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11,2, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 11.2, 7.1 Hz, 1H), 2.26 (bs, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.96 (m, 1H) ppm; LRMS (ES) izračunato M + H za C9H11NO: 150.2; Zabeleženo: 150.1. Kao alternativni putevi za razdvajanje enantiomera ovog gradivnog bloka, enantiomer A-4 je razdvojen od njegovog odgovarajućeg enantiomera pomoću hiralne preparativne SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/CO2, 70 mL/min) i analiziran pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/CO2, 2.4 mL/min) ent1= 7.5 min, ent2= 8.4 min. Upotrebom ovog postupka, (S,S) enantiomer je određen kao drugi eluirajući pik i izolovan je u 98.7% ee.
 
REAKCIONA ŠEMA B
 
 
 
2-vinil hinolin (B-1)
 
Rastvor 2-hlorohinolina (1 g, 6.11 mmol) i vinil tributil kalaja (2.69 mL, 9.17 mmol) u toluenu (30 mL) tretiran je sa Pd(PPh3)4 (0.706 g, 0.611 mmol) i zagrevan do refluksa u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni materijal je prečišćen direktno gradijentnim eluiranjem na silika gelu (0 do 25% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (941 mg, 99%). LRMS m/z (M+H) 156.1 zabeleženo, 156.2 potrebno.
 
etil 2-(hinolin-2-il)ciklopropankarboksilat (B-2-trans)
 
Rastvor B-1 (941 mg, 6.06 mmol) u toluenu (20 ml) je tretiran etil diazoacetatom (0.629 mL, 6.06 mmol) i mešan na refluksu preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na slika gelu (0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se eluirao pik 1 (trans diastereomer). Eluent je zatim pojačan (50% EtOAc u heksanima) da bi se eluirao pik 2 (cis diastereomer). Ovo je dalo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (706 mg, 40%, oko 70% čisto), koji bi se moglo koristiti u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS m/z (M+H) 242.2 zabeleženo, 242.3 potrebno.
 
(S,S) 2-(hinolin-2-il)ciklopropil]metanol (B-4)
 
Rastvor B-2-trans (200 mg, 0.829 mmol) u THF (20 mL) hlađen je do 0°C i tretiran lagano sa 1M THF rastvorom LiAlH4 (0.829 mL, 0.829 mmol). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 20 min. Smeša je ponovo hlađena do 0°C i tretirana redom ukapavanjem 0.03 mL vode, 0.03 ml 15% NaOH i 0.09 mL vode. Natrijum sulfat je dodat u smešu, i posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min, smeša je filtrirana kroz Celit, eluiranjem iscrpno sa CH2Cl2 i MeOH. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, i dobijeni ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na slika gelu (0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (130 mg, 79%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.33 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 10.4, 5.9, 1.1 Hz, 1H) ppm; LRMS m/z (M+H) 200.1 zabeleženo, 200.2 potrebno. Enantiomer B-4 je razdvojen od njegovog odgovarajućeg enantiomera pomoću hiralne preparativne SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/min) i analiziran pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min) ent1= 2.8 min, ent2= 3.5 min. Upotrebom ovog postupka, (S,S) enantiomer je određen kao prvi eluirajući pik i izolovan je u >99%.
 
REAKCIONA ŠEMA C
 
 
etil 3-(1,5-naftiridin-2-il)prop-2-enoat (C-1)
 
2-hloro-1,5-naftiridin (101 mg, 0.614 mmol), boronatni estar X1 (195 mg, 0.920 mmol), S-Phos (25.2 mg, 0.061 mmol), K3PO4 (391 mg, 1.84 mmol) i PdOAc2 (6.89 mg, 0.031 mmol) spojeni su u 5-mL mikrotalasnoj bočici u THF (2.5 mL) i vodi (500 µl). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana zasićenim vodenim rastvoom NaHCO3 (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na silika gelu (10 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (118 mg, 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.02 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.48-8.42 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.84-7.79 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; LRMS m/z (M+H) 229.2 zabeleženo, 229.1 potrebno.
 
etil 2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (C-2)
 
U 5-mL hermetički zatvorenu bočicu dodat je trimetil sulfoksonijum jodid (170 mg, 0.770 mmol), DMSO (2567 µl) i NaH (26.7 mg, 0.668 mmol). Ova smeša je mešana u trajanju od 40 min na 50°C. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i u nju je dodat rastvor C-1 (110 mg, 0.513 mmol) u DMSO (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min, i zatim razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (4x20 mL). Organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na silika gelu (20 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg, 57%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 8.6, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 8.9, 5.6, 3.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z (M+H) 243.3 zabeleženo, 243.3 potrebno.
 
(S,S) [2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metanol (C-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od C-2 prema protokolu koji je naveden u Šemi A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon guma. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H); LRMS m/z (M+H) 201.3 zabeleženo, 201.2 potrebno. Enantiomer C-4 je razdvojen od njegovog odgovarajućeg enantiomera pomoću hiralne preparativne SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/min) i analiziran pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min) ent1= 3.4 min, ent2= 4.7 min. Upotrebom ovog postupka, (S,S) enantiomer je određen kao drugi eluirajući pik i izolovan je u >99% ee.
 
REAKCIONA ŠEMA D
 
etil 3-(5-metoksipiridin-2-il)prop-2-enoat (D-1)
 
U 25-mL mikrotalasnu bočicu dodat je 2-bromo-5-metoksi piridin (1.88 g, 10 mmol), etil akrilat (5.44 ml, 50.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.225 g, 1.000 mmol), K2CO3 (4.15 g, 30.0 mmol) i t-butilamonijum hlorid hidrat (2.96 g, 10.00 mmol). Suspenzija je zagrevana u mikrotalasnoj na 160°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na silika gelu (0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z (M+H) 208.0 zabeleženo, 208.2 potrebno.
 
etil 2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (D-2)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od D-1 prema protokolu navedenom u Šemi C da bi se dobilo D-2 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z (M+H) 222.3 zabeleženo, 222.3 potrebno.
 
(S,S) [2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metanol (D-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od D-2 prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo D-4 kao svetlo žuto ulje. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.91 (1 H, dt, J = 8.71, 5.06 Hz) ppm; LRMS m/z (M+H) 180.1 zabeleženo, 180.1 potrebno. Enantiomer D-4 je razdvojen od njegovog odgovarajućeg enantiomera pomoću hiralne preparativne SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, 70 mL/min) i analiziran pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, mL/m) ent1= 3.7 min, ent2= 4.4 min. Upotrebom ovog postupka, (S,S) enantiomer je određen kao drugi eluirajući pik i izolovan je u >99% ee.
 
REAKCIONA ŠEMA E
 
 
2-bromo-5-(fluorometil)piridin (E-1)
 
U mešani rastvor 2-bromo-5-metilpiridina (23.8 g, 138.0 mmol) i kalijum vinil trifluoroborata (20.39 g, 152.0 mmol) u dioksanu (235 mL) pod azotom dodat je Pd(dppf)2Cl2 (11.30 g, 13.8 mmol), cezijum karbonat (135.0 g, 415.0 mmol) i voda (41.5 mL). Dobijena smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje “flash” hromatografijom na koloni upotrebom 0-30% gradijenta etil acetata/heksana dalo je E-1 kao isparljivo ulje, koje je dalje korišćeno direktno u sledećem koraku.
 
etil 2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (E-2-trans)
 
U mešani rastvor E-1 (16.44 g, 138.0 mmol) u toluenu (300 mL) dodat je etil diazoacetat (42.9 ml, 414.0 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 3 časa. Smeša je ostavljena da se hladi i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje “flash” kolonom upotrebom 0-20% gradijenta etil acetata/heksana dalo je E-2-trans kao ulje. (11.7 g, 41%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 206.2, izračunato = 206.2.
 
(S,S) 2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metanol (E-3)
 
Rastvor E-2-trans (5.0 g, 24.36 mmol) u THF (80 mL) je hlađen do 0°C i tretiran lagano litijum aluminijum hidridom (55.0 mL, 55.0 mmol, 1 M rastvor u THF). Rastvor je mešan u trajanju od 30 min na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana redom ukapavanjem 2.0 mL vode, 2.0 ml 15% NaOH i 6.0 mL vode. Natrijum sulfat je dodat u smešu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje. (3.4 g, 85.4%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 164.2, izračunato = 164.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.57 (m, 1H) 3.44 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.81 (m, 1H). Enantiomer E-3 je razdvojen od njegovog odgovarajućeg enantiomera pomoću hiralne preparativne SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AS-H, 10% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 80 mL/min) i analiziran pomoću hiralne analitičke SFC (4.6 mm i.d. x 15 cm ChiralPak AS-H, 15% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min) ent1= 3.7 min, ent2= 4.5 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Upotrebom ovog postupka, (S,S) enantiomer je određen kao drugi eluirajući pik i izolovan je u >99% ee.
 
REAKCIONA ŠEMA F
 
 
2-bromo-5-(fluorometil)piridin (F-1)
 
U mešani rastvor (6-bromopiridin-3-il)metanola (1.00 g, 5.32 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na 0°C dodat je DAST (0.70 mL, 5.32 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 0°C u trajanju od jednog časa. Smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovana. Odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 0-10% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je F-1 (0.37 g, 37%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 190.0/192.0, izračunato = 190.0/192.0.
 
 
 
 
5-(fluorometil)-2-vinil piridin (F-2)
 
U mešani rastvor F-1 (1.09 g, 5.74 mmol) i kalijum vinil trifluoroborata (1.54 g, 11.47 mmol) u dioksanu (9.75 mL) pod azotom dodat je Pd(dppf)2Cl2 (0.47 g, 0.57 mmol), cezijum karbonat (5.61 g, 17.21 mmol) i voda (1.72 mL). Dobijena smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 90 minuta. Reakcija je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 0-15% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je F-2 kao ulje (0.53 g, 67%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 138.0, izračunato = 138.1.
 
etil 2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)ciklopropankarboksilat (F-3-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od F-2 prema protokolu navedenom u Šemi A, koje je korišćeno dalje kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo F-3-trans kao braon ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 224.2, izračunato = 224.2.
 
2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)ciklopropil)metanol (F-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od F-3-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo F-4 kao žuto ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 182.2, izračunato = 182.2.
 
REAKCIONA SMEŠA G
 
 
2-hloro-5-(difluorometil)piridin (G-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-hloro-5-piridinkarboksaldehida prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo G-1. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 164.1, izračunato = 164.5.
5-(difluorometil)-2-vinil piridin (G-2)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od G-1 prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo G-2 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 156.1, izračunato = 156.1.
 
etil 2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)ciklopropankarboksilat (G-3-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od G-2 prema protokolu navedenom u Šemi A, koji je korišćen kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo G-3-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 242.2, izračunato = 242.2.
 
2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)ciklopropil)metanol (G-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od G-3-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo G-4 kao žuto ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 200.2, izračunato = 200.2.
 
REAKCIONA ŠEMA H
 
 
3-metil-6-vinil pIridazin (H-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-hloro-6-metilpiridazina prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo H-1 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 121.1, izračunato = 121.1.
 
 
 
 
 
etil 2-(6-metilpiridazin-3-il)ciklopropankarboksilat (H-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od H-1 prema protokolu navedenom u Šemi A, koji je korišćen kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja da bi se dobilo H-2-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 207.2, izračunato = 207.2.
 
2-(6-metilpiridazin-3-il)ciklopropil)metanol (H-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od H-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo H-3 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 165.2, izračunato = 165.2.
 
REAKCIONA ŠEMA I
 
 
5-bromo-2-vinil piridin (I-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2,5-dibromopiridina prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo I-1 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 184.0/186.0, izračunato = 184.0/186.0.
 
etil 2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (I-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od I-1 prema protokolu navedenom u Šemi A, koje je korišćeno kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo I-2-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 270.1/272.1, izračunato = 270.1/272.1.
 
 
 
 
2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropil)metanol (I-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od I-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo I-3 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 228.1/230.1, izračunato = 228.1/230.1.
 
REAKCIONA ŠEMA J
 
 
etil 2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (J-2-trans)
 
2-bromo-5-fluoropiridin je korišćen za pripremu J-1 prema protokolu navedenom u Šemi F. J-1 je korišćen direktno za pripremu jedinjenja iz naslova prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo J-2-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 210.2, izračunato = 210.2.
 
2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil)metanol (J-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od J-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo J-4 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 168.0, izračunato = 168.2.
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA K
 
 
5-(trifluorometil)-2-vinil piridin (K-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-bromo-5-trifluorometilpiridina prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo K-1 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ ; zabeleženo = 174.0, izračunato = 174.1.
 
etil 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)ciklopropankarboksilat (K-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od K-1 prema protokolu navedenom u Šemi A, koje je korišćeno kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo K-3-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 260.1, izračunato = 260.2.
 
2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)ciklopropil)metanol (K-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od K-3-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo K-4 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 218.1, izračunato = 218.2.
 
 
 
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA L
 
 
 
3-fluoro-5-metil-2-vinil piridin (L-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-hloro-3-fluoro-5-metilpiridina prema protokolu navedenom u Šemi F da bi se dobilo L-2 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 138.0, izračunato = 138.1.
 
etil 2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (L-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od L-1 prema protokolu navedenom u Šemi A, koje je dalje korišćeno kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo L-2-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 224.2, izračunato = 224.2.
 
2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metanol (L-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od L-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A, da bi se dobilo L-3 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 182.1, izračunato = 182.2.
 
 
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA M
 
 
(E)-etil 3-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)akrilat (M-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-hloropirazolo[1,5-a]piridina prema protokolu navedenom u Šemi C da bi se dobilo M-1 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 203.2, izračunato = 203.2.
 
etil 2-(pirazolo[1.5-a]piridin-2-il)ciklopropankarboksilat (M-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od M-1 prema protokolu navedenom u Šemi C, koji je dalje korišćen kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja da bi se dobilo M-2-trans kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 217.1, izračunato = 217.2.
 
2-(pirazolo[1.5-a]piridin-2-il)ciklopropil)metanol (M-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od M-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A, da bi se dobilo M-3 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 189.2, izračunato = 189.2.
 
 
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA N
 
 
etil 3-(2-metiltiazol-4-il)akrilat (N-1)
 
U mešani rastvor natrijum hidrida (1.04 g, 26.0 mmol) u THF (47.2 mL) dodat je trietil fosfonoacetat (5.19 mL, 26.0 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu smešu je dodat rastvor 2-metiltiazol-4-karbaldehida (3.0 g, 23.6 mmol) rastvorenog u THF (30 mL) uz snažno mešanje. Reakcija je mešana 1 čas, podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (4.3 g, 92%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 198.1, izračunato = 198.2.
 
etil 2-(2-metiltiazol -4-il)ciklopropankarboksilat (N-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-1 prema protokolu navedenom u Šemi C da bi se dobilo N-2-trans. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 212.2, izračunato = 212.2.
 
2-(2-metiltiazol -4-il)ciklopropil)metanol (N-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo N-4 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 170.1, izračunato = 170.2.
 
 
REAKCIONA ŠEMA O
 
 
(E)-etil 3-(2-metiloksazol-4-il)akrilat (O-2)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od O-1 prema protokolu navedenom u Šemi N, da bi se dobilo O-2. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 182.1, izračunato = 182.1.
 
etil 2-(2-metiloksazol-4-il)ciklopropankarboksilat (O-3-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od O-2 prema protokolu navedenom u Šemi C, koje je korišćeno dalje kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja da bi se dobilo O-3-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 196.2, izračunato = 196.2.
 
2-(2-metiloksazol-4-il)ciklopropil)metanol (O-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od O-3-trans prema protokolu navedenom u Šemi A, da bi se dobilo O-4 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 154.1, izračunato = 154.1.
 
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA P
 
 
(E)-etil 3-(3-metoksipiridin-2-il)akrilat (P-2)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od P-1 prema protokolu navedenom u Šemi N, da bi se dobilo P-2. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 208.1, izračunato = 208.2.
 
etil 2-(3-metoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (P-3-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od P-2 prema protokolu navedenom u Šemi C, koje je korišćeno dalje kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja da bi se dobilo P-3-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 222.2, izračunato = 222.2.
 
2-(3-metoksipiridin-2-il)ciklopropil)metanol (P-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od P-3-trans prema protokolu navedenom u Šemi A, da bi se dobilo P-4 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 180.2, izračunato = 180.2.
 
 
 
 
 
 
 
REAKCIONA ŠEMA Q
 
 
etil 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ciklopropankarboksilat (Q2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida prema protokolu navedenom u Šemi N da bi se dobilo Q-1, koje je dalje korišćeno direktno upotrebom protokola navedenog u Šemi C, kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo Q-2-trans kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 195.3, izračunato = 195.2.
 
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ciklopropil)metanol (Q-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Q-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo Q-3 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 153.2, izračunato = 153.2.
 
REAKCIONA ŠEMA R
 
(E)-etil 3-(tiazol -4-il)akrilat (R-1)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od tiazol-4-karbaldehida prema protokolu navedenom u Šemi N da bi se dobilo R-2. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 184.1, izračunato = 184.2.
 
etil 2-(tiazol -4-il)ciklopropankarboksilat (R-2-trans)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od R-1 prema protokolu navedenom u Šemi C, koje je dalje korišćeno kao trans racemat bez hiralnog razdvajanja, da bi se dobilo R-2-trans. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 198.1, izračunato = 198.2.
 
2-(tiazol -4-il)ciklopropil)metanol (R-3)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od R-2-trans prema protokolu navedenom u Šemi A da bi se dobilo R-3. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 156.1, izračunato = 156.2.
 
REAKCIONA ŠEMA S
 
 
terc-butildimetil(prop-2-iniloksi)silan (S-1)
 
U smešu prop-2-in-1-ola (168 g, 3 mol), Et3N (412 g, 4.08 mol) u CH2Cl2 (3500 mL) dodat je rastvor TBSCl (543 g, 3.45 mol) u CH2Cl2 (500 mL) na 0°C. Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je isprana vodom (3000 mL), sušena preko Na2SO4 i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petroletar) i destilacije da bi se dobilo jedinjenje S-1 kao žuta tečnost. (110 g, 43%)
 
(E)-terc-butildimetil(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)aliloksi)silan (S-2)
 
Smeša bis(ciklopentadienil)cirkonijum hlorid hidrida (16.2 g, 0.062 mol), pinakolborana (160.5 g, 1.25 mol) i TEA (8.7 mL, 0.062 mol) u THF (1200 mL) zagrevana je do 50°C u trajanju od 10 min i dodato je jedinjenje S-1 (106 g, 0.62 mol). Zatim je smeša mešana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena, ugašena vodom i koncentrovana da bi se uklonio veći deo THF. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (2000 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petroletar) da bi se dobilo jedinjenje S-2 kao žuta tečnost. (139 g, 74.7 %)
 
terc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopropil)metoksi)silan (S-3)
 
U smešu jedinjenja S-2 (65 g, 0.218 mol) i Pd(OAc)2 (5g, 0.0218 mol) u THF (200 mL) dodat je rastvor CH3N2 (svež, 2.18 mol) u etru (1200 mL) na -78°C. Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petroletar) da bi se dobilo jedinjenje S-3 kao žuto ulje. (27.5 g, 40 %)
 
2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)ciklopropilborna kiselina (S-4)
 
U smešu jedinjenja S-3 (36 g, 0.115 mol) u acetonu (360 mL) i vodi (180 mL) dodat je NaIO4 (148 g, 0.69 mol) i NaOAc (53.2 g, 0.69 mol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na 25°C preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se uklonio aceton, ekstrahovan sa etil acetatom (600 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4 i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije (petroletar/etil acetat=10:1 do 4:1 i zatim MeOH/ CH2Cl2 = 25:1) da bi se dobio S-4 kao žuta tečnost (19.3, 73 %).
 
 
2-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)ciklopropil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin (S-5)
 
U mešani rastvor S-4 (3.0 g, 13.0 mol) u toluenu (50 mL) dodat je 2-hloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin (2.0 g, 13.0 mmol), paladijum acetat (0.29 g, 1.30 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfin (1.40 g, 3.91 mmol), cezijum karbonat (12.74 g, 39.10 mmol) i voda (16.6 mL). dobijena smeša je zagrevana do 100°C preko noći. Reakcija je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 0-10% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je S-5 kao ulje. (3.19 g, 65%)
 
((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metanol (S-6)
 
U mešani rastvor S-5 (3.19 g, 10.5 mmol) u THF (40 mL) dodat je tetrabutil amonijum fluorid rastvor 1M (10.5 mL, 10.5 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 10-100% gradijenta etil acetata/heksana dalo je S-6 kao ulje. (1.44 g, 72%)
 
PRIMER 1
 
 
6-hloro-2-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirimidin-4-amin (1-1)
 
U mešani rastvor 4,6-dihloro-2-metilpirimidina (100 mg, 0.61 mmol) u dioksanu (1 mL) dodat je trietilamin (0.3 mL, 2.15 mmol) i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin (68 mg, 0.61 mmol). Dobijena smeša je mikrotalasno zračena na 150°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 10-100% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je 1-1 kao belu čvrstu supstancu (121mg, 83%). MS (M+H)+: zabeleženo = 238.0857, izračunato = 238.0854.
 
2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin (1-2)
 
U mešani rastvor A-4 (188 mg, 1.26 mmol) u THF (2.5 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida (74 mg, 1.85 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. U ovo je dodato 1-1 (200 mg, 0.84 mmol) i dobijena smeša je je mikrotalasno zračena na 100°C u trajanju od 90 minuta. Reakcija je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (10-30%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 1-2 kao bela čvrsta supstanca (231 mg, 78%). MS (M+H)+: zabeleženo = 351.1927, izračunato = 351.1928.
 
PRIMER 2
 
 
4-hloro-2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin (2-1)
 
U suspenziju natrijum hidrida (103 mg, 2.57 mmol) u THF (6.0 mL) dodato je (S,S) E-3 (350 mg, 2.14 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 min pre dodavanja 4,6-dihloro-2-metilpiridina (419 mg, 2.57 mmol). Posle zagrevanja na 80°C u trajanju od 1 časa, reakcija je razblažena etil acetatom i isprana vodom i fziološkim rastvorom. Organska faza je koncentrovana i “flash” hromatografija na koloni upotrebom 0-40% gradijenta etil acetata/ heksana dala je 2-1 kao bezbojno ulje (453 mg, 73%). MS (M+H)+: zabeleženo = 290.35, izračunato = 290.10.
 
terc-Butil ((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)(2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-il)karbamat (2-2)
 
Rastvor 2-1 (100 mg, 0.35 mmol), terc-butil ((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)karbamat (119 mg, 0.52 mmol; za pripremu, videti D. C. Pryde et al. J. Med Chem. 2006, 49, 4409 - 4424), 1 M kalijum terc-butoksid (1.03 mL u THF) i 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (14.6 mg, 0.035mmol) u 2-Metil-2-butanolu (1.7 ml) prečišćen je sa N2 u trajanju od 5 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum (0) (31.6 mg, 0.035 mmol) i smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom i zasićenim NaHCO3. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni upotrebom 20-60% gradijenta etil acetata/ heksana čime se dobija 2-2 kao bezbojno ulje (117 mg, 70%). MS (M+H)+: zabeleženo = 483.10, izračunato = 483.21.
 
2-Metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin (2-3")
 
U rastvor 2-2 (51.0 mg, 0.11 mmol) u MeOH (0.53 mL) dodat je K2CO3 (17.5 mg, 0.13 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc, i zatim ekstrahovana sa 1N HCl. Vodeni sloj je bazifikovan sa 5N NaOH i ekstrahovan sa DCM tri puta. Kombinovani DCM slojevi su sušeni preko Na2SO4 i koncentrovani da bi se dobilo 2-3" kao beličasta čvrsta supstanca (29 mg, 72%). MS (M+H)+: zabeleženo = 383.1654, izračunato = 383.1649. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.82 (br t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.76 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.98 (m, 1H)
 
 
 
 
 
TABELA 1
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primerima 1 i 2, upotrebom odgovarajuće supstituisanih 4,6-dihloropirimidina, amina i alkohola prethodno opisanih u Šemama A do R. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
2-3
 
S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol -5-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C20H23N5OS [M+H]
izrač. 382.1696
zabel. 382.1700
2-4
 
S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C24H26N6O [M+H]
izrač. 415.2241
zabel. 415.2242
2-5
 
S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin
C23H25N7O [M+H]
izrač. 416.2193
zabel. 416.2192
2-6
 
S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C21H26N6O [M+H]
izrač. 379.2241
zabel. 379.2244
2-7
 
S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]-metoksi}-2-metilpirimidin-4-amin
C21H26N6O2 [M+H]
izrač. 395.2190
zabel. 395.2191
2-8
 
S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)-metoksi]pirimidin-4-amin
C20H24N6O [M+H]
izrač. 365.2084
zabel. 365.2092
2-9
 
S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C23H24N6O [M+H]
izrač. 401.2084
zabel. 401.2066
2-10
 
S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C23H24N6O [M+H]
izrač. 401.2084
zabel. 401.2088
2-11
 
S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C22H23N7O [M+H]
izrač. 402.2037
zabel. 402.2040
2-12
 
S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H24N6O2 [M+H]
izrač. 381.2034
zabel. 381.2039
2-13
 
S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C20H24N6O [M+H]
izrač. 365.2084
zabel. 365.2091
2-14
 
6-{[2-(3-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} -2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H24N6O2 [M+H]
izrač. 381.2034
zabel. 381.2040
2-15
 
S,S-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H21FN6O [M+H]
izrač. 369.1834
zabel. 369.1830
2-16
 
6-({2-[5-(fluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H23FN6O [M+H]
izrač. 383.1990
zabel. 383.1988
2-17
 
6-({2-[5-(difluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi) -2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H22F2N6O [M+H]
izrač. 401.1896
zabel. 401.1893
2-18
 
2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-({2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi) pirimidin-4-amin
C20H21F3N6O [M+H]
izrač. 419.1802
zabel. 419.1805
2-19
 
2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[2-(1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C17H20N6OS [M+H]
izrač. 357.1495
obs
2-20
 
S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C23H23N5OS [M+H]
izrač. 418.1696
zabel. 418.1677
2-21
 
S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C22H22N6OS [M+H]
izrač. 419.1649
zabel. 419.1628
2-22
 
S,S-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H23N5OS [M+H]
izrač. 382.1696
zabel. 382.1680
2-23
 
S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H23N5O2S [M+H]
izrač. 398.1645
zabel. 398.1628
2-24
 
S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C19H21N5OS [M+H]
izrač. 368.1540
zabel. 368.1526
2-25
 
S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C19H21N5OS [M+H]
izrač. 368.1540
zabel. 368.1545
2-26
 
S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C22H22N6OS [M+H]
izrač. 419.1649
zabel. 419.1630
2-27
 
S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C21H21N7OS [M+H]
izrač. 420.1601
zabel. 420.1602
2-28
 
S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H22N6O2S [M+H]
izrač. 399.1598
zabel. 399.1586
2-29
 
S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C18H20N6OS [M+H]
izrač. 369.1492
zabel. 369.1493
2-30
 
S,S-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C18H19FN6OS [M+H]
izrač. 387.1398
zabel. 387.1393
2-31
 
6-({2-[5-(fluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi) -2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H21FN6OS [M+H]
izrač. 401.1554
zabel. 401.1553
2-32
 
6-({2-[5-(difluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi) -2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H20F2N6O S [M+H]
izrač. 419.1460
zabel. 419.1455
2-33
 
2-metil-6-{[2-(6-metilpiridazin-3-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C18H21N7OS [M+H]
izrač. 384.1601
zabel. 384.1614
2-34
 
S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]metoksi} pirimidin-4-amin
C17H20N6OS2 [M+H]
izrač. 389.1213
zabel. 389.1213
2-35
 
2-metil-6-{[2-(2-metil-1,3-oksazol-4-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C17H20N6O2S [M+H]
izrač. 373.1441
zabel. 373.1440
2-36
 
2-metil-6-{[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ciklopropil]metoksi} -N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C17H21N7OS [M+H]
izrač. 372.1601
zabel. 372.1592
2-37
 
S,S-N-[(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C20H22N6OS [M+H]
izrač. 395.1649
zabel. 395.1651
 
 
2-38
 
 
 
 
S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
 
 
C19H21N5OS [M+H]
izrač. 368.1540
zabel. 368.1545
2-39
 
S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C21H20N6OS [M+H]
izrač. 405.1492
zabel. 405.1476
2-40
 
S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]-metoksi}pirimidin-4-amin
C20H19N7OS [M+H]
izrač. 406.1445
zabel. 406.1433
2-41
 
S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C18H20N6O2S [M+H]
izrač. 385.1441
zabel. 385.1423
2-42
 
S,S-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C18H20N6OS [M+H]
izrač. 369.1492
zabel. 369.1477
2-43
 
S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C17H18N6OS [M+H]
izrač. 355.1336
zabel. 355.1324
2-44
 
S,S-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-2,4-diamin
C17H19N7OS [M+H]
izrač. 370.1445
zabel. 370.1455
2-45
 
S,S-2-metoksi-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C19H22N6O2 [M+H]
izrač. 367.1877
zabel. 367.1859
2-46
 
S,S-2,5-dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C20H24N6O [M+H]
izrač. 365.2084
zabel. 365.2090
2-47
 
S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C21H25N5OS [M+H]
izrač. 396.1853
zabel. 396.1858
2-48
 
S,S-N-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-amin
C19H19F3N6O 2S [M+H]
izrač. 453.1315
zabel. 453.1309
2-49
 
S,S--6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-amin
C19H19F3N6O S [M+H]
izrač. 437.1366
zabel. 437.1360
2-50
 
S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-amin
C18H17F3N6O S [M+H]
izrač. 423.1209
zabel. 423.1207
2-51
 
S,S-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-amin
C19H19F3N6O [M+H]
izrač. 405.1645
zabel. 405.1626
2-52
 
6-{[(1S,2S)-2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H23N7OS [M+H]
izrač. 398.1758
zabel. 398.1757
2-53
 
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi} -N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C18H21N7O2S [M+H]
izrač. 400.1550
zabel. 400.1546
2-54
 
2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin
C19H20N8OS [M+H]
izrač. 409.1554
zabel. 409.1545
2-55
 
2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin
C19H20N8OS [M+H]
izrač. 409.1554
zabel. 409.1545
 
 
2-56
 
 
 
 
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
 
 
C18H19BrN6O S [M+H]
izrač. 447.0597
zabel. 447.0593
2-57
 
2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C20H22N8OS [M+H]
izrač. 423.1710
zabel. 423.1717
2-58
 
S,S-5-hloro-2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H21C1N6O S [M+H]
izrač. 417.1259
zabel. 417.1268
 
PRIMER 3
 
 
4,6-dihloro-2-etilpirimidin 3-2
 
U mešani rastvor propionimidamid hidrohlorida (1.00 g, 9.21 mmol) u etanolu (35 mL) dodat je 21% rastvor natrijum etoksida u etanolu (17.25 mL). Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. U ovo je dodat dimetil malonat (0.97 g, 7.37 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan do 80°C u trajanju od 5 časova. Rastvor je ostavljen da se hladi i koncentrovan je do sušenja. U ovu čvrstu supstancu je dodata minimalna količina vode i neutralizovana do pH 5 upotrebom 6N HCl rastvora. Rastvor je ostavljen da odstoji preko noći tokom kog vremena je istaložena bela čvrsta supstanca 3-1. Čvrsta supstanca 3-1 je rastvorena u fosfor oksihloridu (5 mL) i zagrevana do refluksa u trajanju od 90 minuta. Rastvor je koncentrovan, ugašen ledom i podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana da bi se dobilo 3-2 kao ulje (0.60 g, 37%). LRMS (M+H)+: zabeleženo = 177.1, izračunato = 177.0.
 
6-hloro-2-etil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirimidin-4-amin 3-3
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-2 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 3-3 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 252.1, izračunato = 252.7.
 
2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin 3-4
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-3 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 3-4 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 365.2090, izračunato = 365.2084.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABELA 2
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 3, upotrebom odgovarajuće supstituisanih dimetilmalonata, imidamida i alkohola prethodno opisanih u Šemama A do R. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
3-5
 
S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol -5-il)metil]-5-fluoro-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C20H22FN5OS [M+H]
izrač. 400.1602
zabel. 400.1608
3-6
 
S,S-5-fluoro-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C19H21FN6O [M+H]
izrač. 369.1834
zabel. 369.1840
3-7
 
S,S-5-fluoro-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]-metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C19H21FN6OS [M+H]
izrač. 401.1554
zabel. 401.1556
3-8
 
S,S-2-(fluorometil)-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C18H19FN6OS [M+H]
izrač. 387.1398
zabel. 387.1396
3-9
 
S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-etil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C21H25N5OS [M+H]
izrač. 396.1853
zabel. 396.1858
3-10
 
S,S-2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C20H24N6O [M+H]
izrač. 365.2084
zabel. 365.2090
3-11
 
S,S-2-ciklopropil-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C22H25N5OS [M+H]
izrač. 408.1853
zabel. 408.1859
3-12
 
S,S-2-ciklopropil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin
C21H24N6O [M+H]
izrač. 377.2084
zabel. 377.2089
3-13
 
5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C18H20FN7O2 S [M+H]
izrač. 418.1456
zabel. 418.1447
3-14
 
5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi } pirimidin-2,4-diamin
C20H19FN8OS [M+H]
izrač. 439.1459
zabel. 439.1455
3-15
 
5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C18H20FN7OS [M+H]
izrač. 402.1507
zabel. 402.1494
3-16
 
5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi} pirimidin-2,4-diamin
C17H18FN7OS [M+H]
izrač. 388.1350
zabel. 388.1346
3-17
 
5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi} pirimidin-2,4-diamin
C17H18FN7OS [M+H]
izrač. 388.1350
zabel. 388.1346
 
3-18
 
 
 
N-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi} pirimidin-2,4-diamin
 
C22H24FN5O3 [M+H]
izrač. 426.1936
zabel. 426.1919
3-19
 
6-{[(1S,2S)-2-(5-hloropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C17H17C1FN7 OS [M+H]
izrač. 422.0961
zabel. 422.0946
3-20
 
5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C17H17F2N7O S [M+H]
izrač. 406.1256
zabel. 406.1243
3-21
 
5-hloro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C18H20ClN7O S [M+H]
izrač. 418.1211
zabel. 418.1195
3-22
 
6-{[(1S,2S)-2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin
C19H22FN7OS [M+H]
izrač. 416.1663
zabel. 416.1664
3-23
 
6-(((1S,2S)-2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin
C18H21FN8OS [M+H]
izrač. 417.1616
zabel. 417.1619
3-24
 
5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1 S,2S)-2-(6-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-2,4-diamin
C18H20FN7OS [M+H]
izrač. 402.1507
zabel. 402.1507
3-25
 
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin
C20H22FN7OS [M+H]
izrač. 428.1663
zabel. 428.1665
 
PRIMER 3A
 
6-hloro-N-((2,4-dimetiltiazol -5-il)metil-2-metilpirimidin-4-amin 3A-1
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,6-dihloro-2-metilpirimidina i (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanamina prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 3A-1 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 269.1, izračunato = 269.7.
 
5-bromo-6-hloro-N-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-2-metilpirimidin-4-amin 3A-2
 
U mešani rastvor 3-1 (0.25 g, 0.93 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) dodat je natrijum acetat (0.10 g, 1.21 mmol). U ovaj rastvor je ukapavanjem dodat brom (0.05 mL, 1.02 mmol) rastvoren u sirćetnoj kiselini (0.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju 30 minuta i koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i triturisana u etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (0.28 g, 85%). LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 347.0/349.0, izračunato = 347.6/349.6.
 
5-bromo-N-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-4-amin 3A-3
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3A-2 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 3A-3 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 460.0814, izračunato = 460.0801.
 
PRIMER 4
 
 
4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-5-karbonitril 4-1
 
U mešani rastvor 3A-3 (45 mg, 0.01 mmol) i cink cijanida (6.9 mg, 0.06 mmol) u DMF (1 mL) pod azotom dodat je Pd2(dba)3 (4.5 mg, 0.005 mmol) i DPPF (5.4 mg, 0.010 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 3 dana. Reakcija je ostavljena da se hladi i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (15-45%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 4-1 kao čvrsta supstanca (7.5 mg, 19%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo =407.1650, izračunato = 407.1649.
 
PRIMER 5
 
 
6-hloro-5-jodo-2-metilpirimidin-4-ol 5-1
 
U mešani rastvor 6-hloro-2-metilpirimidin-4-ola (1.45 g, 10.0 mmol) u DMF (19 mL) dodat je N-jodosukcinimid (6.78 g, 30.1 mmol). Smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od dva časa. Reakcija je ostavljena da se hladi i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora amonijum hlorida. Organska faza je koncentrovana i odvajanje okmoću “flash” kolone upotrebom 0-50% gradijenta etil acetata/heksana nakon čega sledi trituracija u heksanu dala je 5-1 kao čvrstu supstancu (1.83 g, 68%). LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 271.0, izračunato = 270.5.
 
4,6-dihloro-5-jodo-2-metilpirimidin 5-2
 
U RBF koja sadrži fosfor oksihlorid (10 mL, 107 mmol) dodato je 5-1 (1.83 g, 6.77 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 3 časa. Rastvor je koncentrovan, ugašen ledom i podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 0-10% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je 5-2 kao čvrstu supstancu (1.38 g, 71%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 288.9, izračunato = 288.9.
 
4-hloro-5-jodo-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin 5-3
 
U mešani rastvor A-4 (93 mg, 0.62 mmol) u THF (1.5 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida (31 mg, 0.76 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. U ovo je dodato 5-2 (200 mg, 0.69 mmol) i dobijena smeša je zagrevana 60°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je ostavljena da se hladi i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 0-30% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je 5-3 kao čvrstu supstancu (208 mg, 75%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 401.9843, izračunato = 401.9865.
 
5-jodo-2-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin 5-4
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-3 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 5-4 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 477.1, izračunato = 477.3.
 
2-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-5-karbonitril 5-5
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-4 prema protokolu navedenom u Primeru 4, da bi se dobilo 5-5 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 376.1869, izračunato = 376.1880.
 
 
 
 
 
 
 
PRIMER 6
 
 
6-hloro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(metiltio)pirimidin-4-amin 6-1
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,6-dihloro-2-(metiltio)pirimidina prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 6-1 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 270.1, izračunato = 270.7.
 
6-hloro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-amin 6-2
 
U mešani rastvor 6-1 (0.25 g, 0.95 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je mCPBA 70% (0.51 g, 2.08 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Reakciona smeša je isprana dva puta sa 1N NaOH rastvorom i koncentrovana da bi se dobilo 6-2 kao čvrsta supstanca. (0.25 g, 70%) LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 302.1, izračunato = 302.7
 
4-hloro-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)pirimidin-2-karbonitril 6-3
 
U mešani rastvor 6-2 (0.13 g, 0.41 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je natrijum cijanid (0.02 g, 0.41 mmol) i reakcija je zagrevana do 100°C u trajanju od 20 minuta. Prečišćavanje upotrebom reverzno fazne hromatografije (20-60%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) dalo je 6-3 kao čvrstu supstancu (0.02 g, 19%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 249.1, izračunato = 249.6
 
4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-2-karboksamid 6-4
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 6-3 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 6-4 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 380.1830, izračunato = 380.1829.
 
PRIMER 7
 
 
4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-2-karbonitril 6-5
 
U bočicu koja sadrži fosfor oksihlorid (0.8 mL, 8.58 mmol) dodato je 6-4 (0.03 g, 0.08 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 90 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (10-35%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 6-5 kao čvrsta supstanca. (11 mg, 39%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 362.1726, izračunato = 362.1724.
 
PRIMER 8
 
 
 
6-hloro-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin 8-1
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,6-dihloro-2-metilpirimidina i (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanamina prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 8-1 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 256.1, izračunato = 256.7.
 
6-((2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin 8-2
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 8-1 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 8-2 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 447.0/449.0, izračunato = 447.3/449.3.
 
2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-((2-(5-(tiazol-4-il)piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin 8-3
 
U mešani rastvor 8-2 (50 mg, 0.11 mol) u toluenu (0.8 mL) dodat je Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol) i 4-(tributilstanil)tiazol (84 mg, 0.22 mmol) i dobijena smeša je mikrotalasno zračena do 140°C u trajanju od 2 časa. Rastvor j ekoncentrovan i prečišćen upotrebom reverzno fazne hromatografije (10-30%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 8-3 kao čvrsta supstanca. (19 mg, 38%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 452.1322, izračunato = 452.1322.
 
TABELA 3
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 8, upotrebom odgovarajućeg reagensa od kalaja. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
8-4
 
6-{[2-(2,3'-bipiridin-6'-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C23H23N7OS [M+H]
izrač. 446.1758
zabel. 446.1760
8-5
 
2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-5-il)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)pirimidin-4-amin
C21H21N7OS2 [M+H]
izrač. 452.1322
zabel. 452.1321
8-6
 
6-{[2-(3,4'-bipiridin-6-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C23H23N7OS [M+H]
izrač. 446.1758
zabel. 446.1762
8-7
 
2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)pirimidin-4-amin
C21H21N7OS2 [M+H]
izrač. 452.1322
zabel. 452.1328
8-8
 
6-{[2-(3,3'-bipiridin-6-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C23H23N7OS [M+H]
izrač. 446.1758
zabel. 446.1761
8-9
 
2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(5-piridazin-4-ilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin
C22H22N8OS [M+H]
izrač. 447.1710
zabel. 447.1709
 
 
 
 
 
 
 
PRIMER 9
 
 
 
6-((2-(5-etilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin 9-1
 
U mešani rastvor 8-2 (100 mg, 0.22 mmol) i kalijum etil trifluoroborata (60 mg, 0.45 mmol) u dioksanu (0.64 mL) pod azotom dodat je Pd(dppf)2Cl2 (18 mg, 0.02 mmol), cezijum karbonat (218 mg, 0.67 mmol) i voda (0.11 mL). Dobijena smeša je zagrevana do 100°C preko noći. Reakcija je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (5-28%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 9-1 kao ulje (13 mg, 15%). MS (M+H)+: zabeleženo = 397.1805, izračunato = 397.1805.
 
TABELA 4
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 9, upotrebom odgovarajuće fluoroboratne soli. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
9-2
 
6-{[2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin
C21H24N6OS [M+H]
izrač. 409.1805
zabel. 409.1806
 
 
PRIMER 10
 
 
6-((2-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin 10-1
 
U mešani ratsvor 8-2 (75 mg, 0.17 mmol) u toluenu (0.8 mL) pod azotom dodat je pirazol (23 mg, 0.34 mmol), bakar (I) jodid (6.3 mg, 0.03 mmol), 1,2-trans-N,N'-dimetildiaminocikloheksan (10 mg, 0.07 mmol) i kalijum karbonat (49 mg, 0.35 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 120°C preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (10-30%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 10-1 kao čvrsta supstanca (36 mg, 49%). MS (M+H)+: zabeleženo = 435.1715, izračunato = 435.1710.
 
PRIMER 11
 
 
6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)nikotinonitril 11-1
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 8-2 prema protokolu navedenom u Primeru 4, da bi se dobilo 11-1 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 394.1440, izračunato = 394.1445.
 
PRIMER 12
 
 
4-hloro-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin 12-1
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,6-dihloro-2-metilpirimidina prema protokolu navedenom u Primeru 5, da bi se dobilo 12-1 kao ulje. LRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 276.1, izračunato = 276.7.
 
2-metil-N-((5-metilisoksazol-3-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-4-amin 12-2
 
U mešani rastvor 12-1 (50 mg, 0.18 mmol) i (5-metilisoksazol-3-il)metanamina (22 mg, 0.20 mmol) u toluenu (1.0 mL) dodat je (R)-1-[(S)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfin (22 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.02 mmol) i cezijum karbonat (177 mg, 0.54 mmol). Dobijena smeša je mikrotalasno zračena do 140°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (10-35%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 12-2 kao ulje (15 mg, 24%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 352.1773, izračunato = 352.1768.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABELA 5
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 12, upotrebom odgovarajućeg amina. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
12-3
 
N-[(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin
C21H22FN5O [M+H]
izrač. 380.1881
zabel. 380.1884
12-4
 
S,S-N-(izotiazol-5-ilmetil)-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)-metoksi]pirimidin-4-amin
C18H19N5OS [M+H]
izrač. 354.1383
zabel. 354.1385
12-5
 
2-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-pirimidin-4-amin
C20H22N6O [M+H]
izrač. 363.1928
zabel. 363.1931
12-6
 
2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-N-(pirimidin-5-ilmetil)-pirimidin-4-amin
C19H20N6O [M+H]
izrač. 349.1771
zabel. 349.1774
 
 
 
 
PRIMER 13
 
 
2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-N-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4-amin 13-1
 
U rastvor 12-1 (50 mg, 0.18 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je piridin-4-ilmetanamin (0.25 mL, 2.47 mmol) i dobijena smeša je mikrotalasno zračena do 150°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana na silika gel i razdvojena pomoću “flash” kolone upotrebom 0-5% gradijenta metanola/ metilen hlorida. Dobijeni materijal je zatim prečišćen upotrebom reverzno fazne hromatografije (5-28%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 13-1 kao ulje. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 348.1822, izračunato = 348.1819.
 
TABELA 6
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 13, upotrebom odgovarajućeg amina. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
13-2
 
2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)-metoksi]-N-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4-amin
C20H21N5O [M+H]
izrač. 348.1819
zabel. 348.1824
PRIMER 14
 
 
N-(2,4-dimetoksibenzil)-1-(3-metilpiridin-4-il)metanamin 14-1
 
U mešani rastvor 3-metilizonikotinaldehida (0.30 g, 2.48 mmol) u DCM (7 mL) dodat je (2,4-dimetoksifenil)metanamin (0.41 g, 2.48 mmol) i sirćetna kiselina (0.7 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. U ovo je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.05 g, 4.95 mmol). Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je koncentrovana i razdvojena pomoču “flash” kolone upotrebom 0-5% gradijenta metanola/ metilen hlorida da bi se dobilo 14-1 kao čvrsta supstanca (0.18 g, 17%). LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 273.2, izračunato = 273.3.
 
6-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-metil-N-((3-metilpiridin-4-il)metil)pirimidin-4-amin 14-2
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 14-1 i 4,6-dihloro-2-metilpirimidina prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 14-2 kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) (M+H)+ : zabeleženo = 399.1, izračunato = 399.8.
 
 
 
 
2-metil-N-((3-metilpiridin-4-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin 14-3
 
U mešani rastvor A-4 (79 mg, 0.53 mmol) u THF (1 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida (28 mg, 0.70 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. U ovo je dodat 14-2 (140 mg, 0.35 mmol) i dobijena smeša je mikrotalasno zračena na 100°C u trajanju od 90 minuta. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je apsorbovan u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (5-28%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 14-3 kao bela čvrsta supstanca (32 mg, 25%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 362.1985, izračunato = 362.1975.
 
PRIMER 15
 
 
6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridin 15-1
 
U mešani rastvor 1-3 (25 mg, 0.07 mmol) u THF (1 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida (3.0 mg, 0.07 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. U ovo je dodat metil jodid (9.3 mg, 0.07 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena upotrebom reverzno fazne hromatografije (5-60%, 0.1% TFA u H2O/acetonitrilu) da bi se dobilo 15-1 kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 25%). HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 396.1858, izračunato = 396.1853.
 
 
 
 
 
PRIMER 16
 
 
2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril (16-4)
 
6-hloro-N-4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin (16-1)
 
U mešani rastvor 4,6-dihloro-2-aminopirimidina (800 mg, 4.88 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je trietilamin (2.0 mL, 14.64 mmol) i (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanamin hidrohlorid (1050 mg, 6.34 mmol). Dobijena smeša je mikrotalasno zračena na 150°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 10-100% etil acetata/ heksana dalo je 16-1 kao belu čvrstu supstancu (600 mg, 48%). MS (M+H)+: zabeleženo = 257.7, izračunato = 257.1.
 
6-hloro-5-jodo-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin (16-2)
 
U mešani rastvor 16-1 (570 mg, 2.22 mmol) u DMF (6 mL) dodat je N-jodosukcinimid (1.25 g, 5.55 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 15 minuta. Reakcija je ostavljena da se hladi, sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana nekoliko puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani nekoliko puta rastvorom natrijum tiosulfata i koncentrovani. Odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 30-100% gradijenta etil acetata/heksana dalo je 16-2 kao čvrstu supstancu (639 mg, 75%). MS (M+H)+: zabeleženo = 383.1, izračunato = 363.6.
 
2-amino-4-hloro-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-5-karbonitril (16-3)
 
U mešani rastvor 16-2 (639 mg, 1.67 mmol) i cink cijanida (98 mg, 0.84 mmol) u DMF (6 mL) pod azotom dodat je Pd2(dba)3 (76 mg, 0.08 mmol) i DPPF (93 mg, 0.17 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 90 minuta. Reakcija je ostavljena da se hladi i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana i odvajanje pomoću “flash” kolone upotrebom 10-100% gradijenta etil acetata/ heksana dalo je 16-3 kao čvrstu supstancu (200 mg, 43%). MS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 282.2, izračunato = 282.7.
 
2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril (16-4)
 
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 16-3 prema protokolu navedenom u Primeru 1, da bi se dobilo 16-4 kao čvrsta supstanca. HRMS (ES) (M+H)+: zabeleženo = 409.1553, izračunato = 409.1554.
 
TABELA 7
Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 16, upotrebom odgovarajućeg amina. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili ih lako sintetiše stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze bez suvišnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
HRMS/LRMS
16-5
 
S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril
C19H20N8OS [M+H]
izrač. 409.1554
zabel. 409.1553
16-6
 
S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril
C19H20N8O2S [M+H]
izrač. 425.1503
zabel. 425.1505
 
PRIMER 17
 
 
N-metoksi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid (17-1)
 
U rastvor N-metoksimetanamin hidrohlorida (361 mg, 3.70 mmol) u dihlorometanu (10 mL) ukapavanjem je dodat trimetilaluminijum u toluenu (1.8 mL, 3.70 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 30 min pre nego što je dodat etil 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il) ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (9) (355 mg, 0.74 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C. Zatim je mešan u trajanju od 1 časa i ugašen zasićenim kalijum fosfatom (2 mL) do pH = 9 - 10. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL*3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena pomoću Pre-TLC (PE/EA = 2/1) da bi se proizveo proizvod kao bela čvrsta supstanca (355 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 11.1, 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.08 (m, 1H), 1.04 - 0.62 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C21H26N7O3S: 456.5; Zabeleženo: 456.1.
 
1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanon (17-2)
 
U rastvor N-metoksi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamida (17-1) (355 mg, 0.78 mmol) u THF (2 mL) ukapavanjem je dodat CH3MgBr (1.3 mL, 3.90 mmol) u toluenu na 0°C. Smeša je mešana u trajanju od 30 min. Zatim je rastvor podešen do pH =9-10 sa zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL*3). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i prečišćeni pomoću Prep TLC (PE/EA = 1:1). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (248 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.99 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.04 - 1.02 (m, 1H); LRMS (ES) izračunato M + H za C20H23N6O2S: 411.5; Zabeleženo:411.1.
 
1-(5-((2-Metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol (17-3/18)
 
U rastvor 1-(5-((2-metil-6-(((1S, 2S)-2-(5-metilpiridin-2-il) ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanona (17-2) (366 mg, 0.89 mmol) u THF (2 mL) dodat je LiAlH4 (51 mg, 1.34 mmol) u malim porcijama na 0°C. Zatim je doveden do sobne temperature i mešan 1 čas. Smeša je ugašena redom sa 1 mL vode, 0.5 mL vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.0M) i 1 mL vode. Dodat je anhidrovani natrijum sulfat i zatim je izvršeno filtriranje. Filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (180 mg, 49%). Enantiomeri mogu biti razdvojeni pomoću hiralne preparativne AS-H (4.6 cm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 20% MeOH/CO2, 2.4 mL/min) i analizirani pomoću hiralne analitičke AS-H (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 20% MeOH/CO2, 2.4 mL/min) ent1= 3.08 min, ent2 = 4.05 min.
ent1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (dd, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.07 (m, 1H), 1.05 - 1.02 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C20H25N6O2S: 413.5; Zabeleženo: 413.2.
ent2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.28 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C20H25N6O2S: 413.5; Zabeleženo: 413.2.
 
5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karbonitril (17-10)
 
U rastvor 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamida (17-11) (116 mg, 0.15 mmol) u THF dodat je NEt3 (0.1 mL, 0.7037 mmol) i TFAA (74 mg, 0.35 mmol) na 0°C. Smeša je dovedena do sobne temperature i mešana 1 čas. Zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena na silika gelu (eluent PE/EA/NEt3 = 10/1/1% - 5/1/1%) da bi se dobio proizvod kao svetlo crvena čvrsta supstanca (40 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.29 (ddd, J = 27.7, 11.2, 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 0.94 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C19H20N7OS: 394.4; Zabeleženo: 394.1.
 
5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid (17-11)
 
Rastvor etil 5-((2-metil-6-(((1S, 2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (9) (80 mg, 0.18 mmol) u THF (2 mL) i 28% NH3H2O (2 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne kolone (Waters Sunfire Prep C18 OBD, 5-75% metanol u vodi sa 0.1% NH3H2O modifikatora) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (25 mg, 21.4%). Proizvod iz naslova je dobijen kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 80%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (ddd, J = 36.6, 11.1, 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.02 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C19H22N7O2S: 412.4; Zabeleženo: 412.1.
 
 
 
Etil 2-hidrazinil-2-oksoacetat (9-2)
 
U rastvor dietil oksalata (9-1) (6.0 g, 41.04 mmol) u alkoholu (30 mL) ukapavanjem je dodat hidrazin hidrat (2.4 mL, 49.26 mmol) na -20°C. Pošto je dodavanje završeno, rastvor je mešan 30 min. Rastvor je filtriran i filtrat je isparavan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.0 g, 55%). Jedinjenje je korišćeno za sledeći korak direktno bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (ESI) izračunato M + H za C4H9N2O3: 133.1; Zabeleženo: 133.3.
 
Etil 2-(2-(2-(terc-butoksikarbonilamino)acetil)hidrazinil)-2-oksoacetat (9-4)
 
U rastvor etil 2-hidrazinil-2-oksoacetata (9-2) (0.516 g, 3.91 mmol) u dihlorometanu (14 mL) dodat je EEDQ (0.78 g, 3.175 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je 15 min. Zatim je dodata 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetna kiselina (9-3) (0.55 g, 3.175 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa gradijentom eluanta (PE/EA = 3/1 do 1/1). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (0.787 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.40 (dd, J= 21.7, 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 12H); LRMS (ESI) izračunato M + Na za C11H19N3NaO6: 312.2; Zabeleženo: 312.1.
 
Etil 5-((terc-butoksikarbonilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (9-5)
 
U rastvor etil 2-(2-(2-(terc-butoksikarbonilamino)acetil)hidrazinil)-2-oksoacetata (9-4) (228 mg, 0.6913 mmol) u THF (10 mL) dodat je Luisov reagens (354 mg, 0.8669 mmol). Rastvor je zagrevan do refluksa u trajanju od 3 časa. Zatim je rastvarač isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu sa eluantom (PE/EA/NEt3 =10/1/1%; 5/1/1%; 2/1/1%). Žuta čvrsta supstanca je dobijena kao proizvod (520 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.31 (br, 1H), 4.76 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 14, 7.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 12H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C11H18N3O4S: 288.3; Zabeleženo: 288.1.
 
Etil 5-((terc-butoksikarbonil(2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklo propil)metoksi)pirimidin-4-il)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (9-7)
 
Smeša etil 5-((terc-butoksikarbonilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (9-5) (1.0 g, 3.48 mmol), 4-hloro-2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidina (9-6), Pd(OAc)2 (66 mg, 0.29 mmol), BINAP (199 mg, 0.319 mmol) i cezijum karbonata (1.133 g, 3.48 mmol) u toluenu (10 mL) zagrevana je do 85°C pod azotom preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom sa gradijentom eluanta (PE/EA =10/1; 5/1). Proizvod je dobijen kao narandžasti sirup (1.0 g, 63%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 12H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.05 - 1.02 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C26H32N6O5S: 541.6; Zabeleženo: 541.2.
 
 
 
 
Metil 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (17-9)
 
Rastvor etil 5-((terc-butoksikarbonil(2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-il)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (S-7) (70 mg, 0.1294 mmol) u TFA (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne kolone (Waters Sunfire Prep C18 OBD, 5-75% metanol u vodi sa 0.1% NH3H2O modifikatorom) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (25 mg, 21.4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 24.1, 11.1, 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.48 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.32 - 1.29 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C20H23N6O3S: 427.5; Zabeleženo: 427.1.
 
 
 
2-(5-((2-Metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ol (17-6)
 
U rastvor 17-9 (60 mg, 0.1364 mmol) u THF (1 mL) ukapavanjem je dodat CH3MgBr (3 M u etru, 0.24 mL, 0.68 mmol) na 0°C. Smeša je dovedena do sobne temperature i mešana 16 časova. Zatim je ugašena vodenim rastvorom kalijum fosfata do PH 9-10 i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL*3). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/ heksan=1/3 do 1/2) da bi se dobilo ciljno jedinjenje (20 mg, 34%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.86 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 1H); LRMS (ESI) izračunato M + H za C21H27N6O2S: 427.5; Zabeleženo: 427.1.
 
 
 
2-(6-((1S,2S)-2-(hidroksimetil)ciklopropil)piridin-3-il)propan-2-ol (8-2)
 
U rastvor 8-1 (267 mg, 1.18 mmol) u THF (10 mL) dodat je n-BuLi (1.41 mL, 3.53 mmol) na -78°C pod azotom. Smeša je mešana 1 čas pre nego što je dodat aceton (0.341 mg, 5.88 mmol) i mešana je 2 časa. Smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL * 4), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petroleum ether: etil acetat = 3:1-1:1) da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuto ulje (135 mg, 55%). LRMS (ES) izračunato M + H za C6H9BrN2O: 208.13; Zabeleženo: 208.2.
 
2-(6-((1S,2S)-2-((6-hloro-2-metilpirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridin-3-il)propan-2-ol (8-3)
 
Rastvor jedinjenja 8-2 (135 mg, 0.652 mmol) i 4, 6-dihloro-2-metilpirimidina (106.3 mg, 0.65 mmol) u THF (3.0 mL) tretiran je sa Cs2CO3 (281 mg, 0.86 mmol) i zagrevan do refluksa u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen direktno gradijentnim eluiranjem na silika gelu (Petroletar: etil acetat = 2:1-1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (60 mg, 28%). LRMS (ES) izračunato M + H za C17H20ClN3O2: 334.12; Zabeleženo: 334.1.
terc-Butil (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilkarbamat (8-4)
 
Rastvor (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanamin hidrohlorida (500 mg, 3.0 mmol), di-terc-butil dikarbonata (794 mg, 3.64 mmol) i trietilamina (460 mg, 4.55 mmol) u CH2Cl2 (15.0 mL) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se proizveo proizvod iz naslova (560 mg, 81%). LRMS (ES) izračunato M + H za C9H15N3O2S: 230.09; Zabeleženo: 230.2.
 
terc-Butil-6-(((1S,2S)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metilpirimidin-4-il((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)karbamat (8-5)
 
Smeša 8-3 (60 mg, 0.18 mmol), 8-4 (50 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3 (88 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2 (8.1 mg, 0.036 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) u toluenu (2.0 mL) je zagrevana na 85°C preko noći. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (94 mg) koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) izračunato M + H za C26H34N6O4S: 527.24; Zabeleženo: 527.2.
 
2-(6-((1S,2S)-2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridin-3-il)propan-2-ol (17-8)
 
Sirova 8-5 smeša je tretirana sa TFA (2.0 mL) i smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen sa reverzno faznom kolonom (Waters Sunfire Prep C18 OBD, 5-75% metanol u vodi sa 0.1% NH3H2O modifikatorom) da bi se dobio proizvod iz naslova (10 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 11.1, 7.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.33 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H). LRMS (ES) izračunato M + H za C21H26N6O2S: 427.18; Zabeleženo: 427.2.
 
 
 
5-Metil-2-((trimetilsilil)etinil)piridin (12-1)
 
Smeša 2-bromo-5-metilpiridina (5.0 g, 29.1 mmol), etiniltrimetilsilana (3.42 g, 34.88 mmol), bakar jodida (0.61 g, 332 mg) i Pd(PPh3)2Cl2 (0.61 g, 0.871 mmol) rastvorena je u trietilaminu (6.4 mL, 261 mmol). Rastvor je prečišćen sa N2 3 puta. Rastvor je mešan preko noći pod 25°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je odvojen hromatografijom na silika gelu sa eluentom PE/EA = 20/1. Proizvod je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (4.15 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.28 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C11H16NSi: 190.3; Zabeleženo: 190.2.
 
2-etinil-5-metilpiridin *(12-2)
 
U rastvor 5-metil-2-((trimetilsilil)etinil)piridina (12-1) (4.16 g, 22 mmol) u THF dodat je tetra-n-butilamonijum fluorid (44 mL, 44 mmol) na sobnoj temperaturi i rastvor je mešan 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa eluentom PE/EA (20/1). Proizvod je dobijen kao žuto ulje (1.78 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); LRMS (ES) izračunato M + H za C8H8N: 118.2; Zabeleženo: 118.3.
 
(Z)-2-(2-terc-butoksivinil )-5-metilpiridin (12-3)
 
U rastvor 2-etinil-5-metilpiridina (12-2) (1.38 g, 11.8 mmol) u terc-butil alkoholu (4.734 g, 63.9 mmol) dodat je kalijum terc-butoksid (531 mg, 4.7 mmol) pod azotom. Rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa gradijentnim eluentom (PE / EA / NEt3 = 10/1/1%; 5/1/1%). Proizvod (Z)-2-(2-terc-butoksivinil)-5-metilpiridin (12-3) je dobijen kao žuto ulje (1.40 g, 62%) i sporedni proizvod je bio (E)-2-(2-terc-butoksivinil)-5-metilpiridin (0.3 g, 13%).
(12-3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C12H18NO: 192.3; Zabeleženo: 192.3.
(E)-2-(2-terc-butoksivinil)-5-metilpiridin: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C12H18NO: 192.3; Zabeleženo: 192.3.
 
Etil 2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (12-4)
 
Rastvor (Z)-2-(2-terc-butoksivinil )-5-metilpiridina (12-3) (1.20 g, 6.27 mmol) u toluenu (20 mL) i anhidrovanog bakar sulfata (100 mg, 0.63 mmol) zagrevan je do 75°C. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor etil diazoacetata (2.17 g, 18.8 mmol) u toluenu (10 mL) tokom 2 časa. Zagrevan je još 2 časa pošto je dodavanje završeno. Smeša je vraćena do sobne temperature preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa gradijentom eluenta (PE/EA = 40/1; 20/1; 10/1). Proizvod je dobijen kao žuto ulje (500 mg, 34%). LRMS (ES) izračunato M + H za C16H24NO3: 278.3; Zabeleženo: 278.2.
 
(2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metanol (12-5)
 
Rastvor etil 2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il) ciklopropankarboksilata (12-4) (350 mg, 1.26 mmol) u THF (2 mL) je hlađen do 0°C. Zatim je litijum aluminijum tetrahidrid (72 mg, 1.89 mmol) dodat u rastvor na 0°C i mešan je 30 min pre vraćanja do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena redom sa 0.1 mL vode, 0.05 mL 15% vodenog rastvora NaOH i 0.1 mL vode. Dobijena smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću Pre-TLC (PE/EA =1/1). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.06(s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C14H22NO2: 236.3; Zabeleženo: 236.2.
 
4-((2-Terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-6-hloro-2-metilpirimidin (12-6)
 
U rastvor (2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)-metanola (12-5) (130 mg, 0.55 mmol) u THF dodat je natrijum hidrid (28 mg, 0.69 mmol) na 0°C i ostavljen je da se meša u trajanju od 30 min nakon čega je dodat rastvor 4, 6-di-hloro-2-metilpirimidina (113 mg, 0.69 mmol) u THF. Rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Posle hlađenja, ugašen je vodom, ekstrahovan sa EtOAc, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću Pre-TLC (PE/ EA = 1:1) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (111 mg, 56%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C19H25ClN3O2: 362.8; Zabeleženo: 362.1.
 
Terc-Butil 6-((2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metilpirimidin-4-il((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)karbamat (12-7)
 
Smeša 12-6 (160 mg, 0.4421 mmol), terc-butil (5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)metilkarbamata (122 mg, 0.53 mmol), BINAP (31 mg, 0.049 mmol) i cezijum karbonata (173 mg, 0.53 mmol) u toluenu (2 mL) mešana je 5 min pre nego što je dodat Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol). Smeša je degazirana sa azotom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana do 80°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (PE/EA = 1/1). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (120 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.52 - 4.18 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.07 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C28H39N6O4S: 555.7; Zabeleženo: 555.1.
 
6-((2-Terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin (17-12)
 
Rastvor 12-7 (41 mg, 0.074 mmol) u TFA (0.5 mL) je mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Višak TFA je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i podešen do pH = 9-10 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana pdo sniženim pritiskom i prečišćena pomoću reverzno fazne kolone (Waters Sunfire Prep C18 OBD, 5-95% metanol u vodi sa 0.1% NH3H2O modifkatorom). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.91 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.06 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + H za C23H31N6O2S: 455.6; Zabeleženo:455.2.
 
 
 
Terc-butil 2-okso-2-(2-pivaloilhidrazinil)etilkarbamat (15-1)
 
Smeša 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline (200 mg, 1.14 mmol) i EEDQ (282 mg, 1.26 mmol) u DCM (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 15 min, zatim je dodat pivalohidrazid (145 mg, 1.26 mmol) i smeša je nastavljena da se meša preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); LRMS (ES) izračunato M + Na za C21H25N5O4: 296.2; Zabeleženo: 296.0.
Terc-butil (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilkarbamat (15-2)
 
U rastvor 15-1 (100 mg, 0.37 mmol) u THF (10 mL) dodat je Luisov reagens (153 mg, 0.38 mmol) i on je refluksovan 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena gradijentnim eluiranjem na silika gelu (0 do 50% EtOAc u petroleju) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 mg, 92%). LRMS (ES) izračunato M + H za C12H21N3O2S:272.4; Zabeleženo: 272.2.
 
Terc-butil(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil(2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-il)karbamat (15-4)
 
15-2 (181 mg, 0.67 mmol) i (15-3) (200 mg, 0.69 mmol) komibonovani su u 2-Metil-2-butanolu (3 ml) i prečišćeni sa N2 u trajanju od 3 min. Rastvor je zatim zagrejan do 50°C. Posle dodavanja KOtBu (92 mg, 0.83 mmol), X-Phos (16 mg, 0.03 mmol) i Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol), smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 60 min. Zatim je ugašena zasićenim NH4Cl (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 4). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen gradijentnim eluiranjem na silika gelu (20% do 30% EtOAc /petrolej) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 20%). LRMS (ES) izračunato M + H za C27H36N6O3S:525.7; Zabeleženo: 525.0.
 
N-((5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2-metil-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin (17-15)
 
15-4 (40 mg, 0.06 mmol) je tretiran sa HCl (4 M u 1,4-dioksanu) (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Zatim je koncentrovana, razblažena vodom (1 mL), i podešena do pH 11 sa vodenim rastvorom NaOH (4 N). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (10 mL x 4) i organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.69 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 1H). LRMS (ES) izračunato M + H za C22H28N6OS: 425.6; Zabeleženo: 425.2.
 
 
 
2-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin (17-19) i 4-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-amin (13-5) i 6-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin (13-6)
 
Reakciona posuda od 50 mL je napunjena sa ((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metanolom (13-1) (890 mg, 5.5 mmol), NaH (196 mg, 8.2 mmol) i THF (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je to dodato u rastvor 2,4,6-trihloropirimidina (1 g, 5.6 mmol) u THF (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) je pažljivo dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, koje je bilo jedna tačka na TLC i jedan pik na LCMS. LRMS (ES) izračunato M + H za C14H14Cl2N3O: 310.0; Zabeleženo: 310.0. Smeša sirovog 13-2 i 13-3 je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Posuda od 100 mL je napunjena gore navedenom smešom 13-2 i 13-3 (2.0 g, 6.0 mmol), (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanamin hidrohlorida (990 mg, 6.0 mmol), DIPEA (2.4 g, 17.6 mmol) i DMF (30 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C uz mešanje u trajanju od 24 časa. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroletar/ EtOAc =1/2) da bi se dobilo 17-19 (70 mg, 3%): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.14 (m, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H). ppm; LRMS m/z (M+H) 403.0 zabeleženo, 403.1 potrebno. 13-5 (860 mg, 36%): ,1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.27 (d, J = 33.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.97 (m, 1H). ppm; LRMS m/z (M+H) 403.0 zabeleženo, 403.1 potrebno. 13-6 (750 mg, 30%): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H). LRMS m/z (M+H) 403.0 zabeleženo, 403.1 potreban.
 
2-etil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin (17-13)
 
Dietilcink (0.4 mL, 0.4 mmol)) je dodat ukapavanjem u rastvor (17-19) (70 mg, 0.17 mmol) i Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.009mmol) u dioksanu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim na refluksu u trajanju od 16 časova pod argonom. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa NaCl (zasićeni vodeni rastvor; 100 mL), sušene preko Na2SO4 i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (petroletar/ EtOAc =1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H), 1.00 - 0.93 (m, 1H); LRMS m/z (M+H) 397.1 zabeleženo, 397.1 potrebno.
 
 
etil2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilainino)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-karboksilat (17-5)
 
4-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-amin (13-5) (567 mg, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.07 mmol), je suspendovan u EtOH (60 mL) i Et3N(6 mL) u čeličnoj posudi pod pritiskom. Smeša je zagrevana na 120°C pod 2.0 MPa pritiskom ugljen monoksida u trajanju od 36 časova. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 5 (250 mg, 41%) i 17-4 (110 mg, 20%). 17-5: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.97 (m, 1H). LRMS m/z (M+H) 441.1 zabeleženo, 441.1 potrebno. 17-4: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.98 (m, 1H). LRMS m/z (M+H) 413.1 zabeleženo, 413.1 potrebno.
 
2-(2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-il)propan-2-ol (17-14)
 
Reakciona posuda od 50 mL je napunjena sa etil2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-karboksilatom (17-5) (100 mg, 0.23 mmol) i THF (5 mL) i hlađena do 0°C. Zatim je metilmagnezijum bromid (0.57 mL, 1.0 M u THF, 0.57 mmol) dodat ukapavanjem u smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću Pre-TLC (petroletar/ EtOAc =0/1) da bi se dobilo 17-14 (30 mg, 30%) i 17-16 (19 mg, 20%). 17-14: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.35 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.53-1.32 (m, 8H); LRMS m/z (M+H) 427.1 zabeleženo, 427.1 potrebno. 17-16: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.59 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.96 (m, 1H); LRMS m/z (M+H) 411.2 zabeleženo, 411.1 potrebno.
 
TABELA 8
Jedinjenja u Tabeli 8 su pripremljena u skladu sa primerom 17 u daljem tekstu ili na analogan način primerima iz primera 17, upotrebom odgovarajućih početnih materijala. Početni materijali koji nisu prethodno ilustrovani su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili se lako mogu sintetisati od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
Jed.
Struktura
Naziv
LRMS (M+H)
17-1
 
N-metoksi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid
456.5
17-2
 
1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanon
411.5
17-3
 
1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol (ent1)
413.5
17-4
 
4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-2-karboksilna kiselina
413.1 zabeleženo, 413.1 potrebno
17-5
 
etil 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-2-karboksilat
441.1 zabeleženo, 441.1 potrebno
17-6
 
2-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi) pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ol
427.5
17-8
 
2-(6-((1S,2S)-2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridin-3-il)propan-2-ol
427.2
17-9
 
metil 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat
427.5
17-10
 
5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karbonitril
394.4
17-11
 
5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid
412.4
17-12
 
6-(((1S,3S)-2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin
455.6
17-13
 
2-etil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin
397.1
17-14
 
2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-il)propan-2-ol
427.1 zabeleženo, 427.1 potrebno
17-15
 
N-((5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin
425.6
17-16
 
1-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-il)etanon
411.2 zabeleženo, 411.1 potrebno
17-18
 
1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol
413.5
17-19
 
2-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin
403.0 zabeleženo, 403.1 potrebno
 
Jedinjenja sledećih primera imala su aktivnost u inhibiciji humanog PDE10 enzima u gore navedenim analizama sa Ki od oko 0.001 nM do oko 100 nM: 1-2, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-21, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36,2-37,2-38,2-39,2-40,2-41,2-42,2-43,2-44,2-45,2-46,2-47,2-48,2-49,2-50,2-51,2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3A-3, 4-1, 5-5, 6-4, 8-5, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2,10-1,11-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 13-1, 13-2, 14-3, 15-1, 16-4, 16-5, 16-6.
Jedinjenja sledećih primera imala su aktivnost u inhibiciji humanog PDE10 enzima u gore navedenim analizama sa Ki od oko 0.001 nM do oko 10 nM: 1-2, 2-2, 2-4, 2-6, 2-7, 2-8, 2-12, 2-14, 2-17, 2-27, 2-38, 2-54, 2-59, 3-8, 3-11, 3-13,3-14,3-15,3-19, 3-23, 3-25, 4-1, 5-5, 8-8, 9-1, 9-2,12-2, 13-1,14-3,16-4.
Sledeća tabela prikazuje reprezentativne podatke za jedinjenja iz Primera kao inhibitora PDE10 kao što je određeno gore navedenim analizama u kojima PDE10 Ki je mera sposobnosti test jedinjenja da inhibiraju aktivnost PDE10 enzima. Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku imala su Ki vrednosti naznačene u zagradama nepsredno posle broja jedinjenja u gore opisanoj analizi.
 
 
 
Jedinjenje
PDE10A Ki (nM)
 
Jedinjenje
PDE10A Ki (nM)
1-2
0.03
 
3-8
1.1
2-2
0.04
 
3-11
1.6
2-4
0.6
 
3-13
0.5
2-14
3.6
 
3-19
3.6
2-17
3.5
 
3-25
0.09
2-27
0.02
 
8-8
1.0
2-37
3.8
 
9-2
0.08
2-47
41.7
 
12-2
1.1
2-53
0.05
 
14-3
5.3
2-58
3.9
 
16-4
1.6
 
Dok je pronalazak opisan i ilustrovan u vezi sa njihovim određenim posebnim primerima izvođenja, stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da je moguće napraviti različite adaptacije, promene, modifikacije, supstitucije, delecije ili adicije postupaka i protokola bez udaljavanja od obima pronalaska.
 

Claims (29)

1.Jedinjenje formule I: u kome: A je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) piridil,(2) hinolinil,(3) naftiridinil,(4) tiazolil,(5) piridazinil,(6) oksazolil, i(7) pirazolil,(8) dihidropirolopirazolil,(9) dihidrociklopentapiridinil,(10) imidazopiridazinil, i(11) pirazolopirimidinil;B je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) tiazolil,(2) pirazolil,(3) tiadiazolil,(4) izoksazolil,(5) izotiazolil,(6) piridil, i(7) pirimidinil;R1a, R1b i R1c nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik,(2) halogen,(3) hidroksil,(4) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde m je 0 ili 1, n je 0 ili 1 (gde ako je m jednako 0 ili n je 0, prisutna je veza) i gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(9) -(C=O)m-On-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(10) -(C=O)m-NR10R11,(11) -S(O)2-NR10R11,(12) -S(O)q-R12, gde q je 0, 1 ili 2 i gde R12 je izabran od definicija za R10 i R11,(13) -CO2H,(14) -CN, i(15) -NO2;R2a, R2b i R2c nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik,(2) halogen,(3) hidroksil,(4) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(9) -(C=O)m-On-heterociklil, gde je heterociklil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R13,(10) -(C=O)m-NR10R11,(11) -S(O)2-NR10R11,(12) -S(O)q-R12,(13) -CO2H,(14) -CN, i(15) -NO2;R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) CH3,(2) CF3,(3) CH2F,(4) CH2CH3,(5) ciklopropil,(6) cijano,(7) vodonik,(8) NH2,(9) C(O)OR5,(10) -O-C1-6alkil,(11) -(CO)NH2,(12) C1-6alkilOH,(13) C(O) C1-6alkil, i(14) halogen;R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik,(2) halo,(3) -C1-6alkil, i(4) cijano,R5 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik, i(2) C1-6alkil;R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik,(2) C1-6alkil, i(3) OC1-6alkil;R10 i R11 nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (a) vodonik,(b) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,(c) C3-6alkenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,(d) C3-6alkinil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,(e) C3-6cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,(f) C1-6alkoksil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,(g) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14, i(h) heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R14,R13 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) halogen,(2) hidroksil,(3) -(C=O)m-On-C1-6alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(4) -On-(C1-3)perfluoroalkil,(5) -(C=O)m-On-C3-6cikloalkil, gde je cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(6) -(C=O)m-C2-4alkenil, gde je alkenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(7) -(C=O)m-C2-4alkinil, gde je alkinil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(8) -(C=O)m-On-fenil ili -(C=O)m-On-naftil, gde je fenil ili naftil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(9) -(C=O)m-On-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R14,(10) -(C=O)m-NR10R11,(11) -S(O)2-NR10R11,(12) -S(O)q-R12,(13) -CO2H,(14) -CN, i(15) -NO2;R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) hidroksil,(2) halogen,(3) C1-6alkil,(4) -C3-6cikloalkil,(5) -O-C1-6alkil,(6) -O(C=O)-C1-6alkil,(7) -NH-C1-6alkil,(8) fenil,(9) heteroaril,(10) -CO2H i(11) -CN;ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule Ia: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je A izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) piridil, (2) hinolinil i (3) naftiridinil.
4.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je B izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) tiazolil, (2) pirazolil i (3) tiadiazolil.
5.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je B izabran iz grupe koja se sastoji od:
6.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R1a, R1b, R1c izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili hidroksil, (2) -O-C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili hidroksil, (3) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, (4) heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, (5) -O-fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, i (6) -O-heteroaril, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil, -NH2, -NH-C1-6alkil ili -N(C1-6alkil)(C1-6alkil), -O-C1-6alkil ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro.
7.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R1a, R1b, R1c su izabrani iz grupe koja se sastoji: (1) vodonik, (2) hloro, (3) fluoro, (4) bromo, (5) metil, (6) metoksi, (7) (metil)ciklopropil-, (8) ciklopropil, (9) (metoksi)fenil- i (10) (metil)fenil-.
8.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R2a, R2b i R2c nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik, (2) halogen, (3) hidroksil, (4) C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil ili fenil ili naftil, (5) -O-C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, hidroksil ili fenil, (6) heterociklil, gde je heterociklil izabran od imidazolil, izotiazolil, oksazolil, morfolinil, pirazolil, piridil, tetrazolil i tiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, C1-6alkil, -O-C1-6alkil ili -NO2, i (7) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, hidroksil, C1-6alkil, -O-C1-6alkil ili -NO2.
9.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R2c je vodonik i R2a i R2b nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1) vodonik, (2) hloro, (3) fluoro, (4) bromo, (5) metil, (6) ciklopropil; (7) izopropoksi, (8) metoksi i (9) t-butoksi.
10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od CH3, CF3 i CH2F.
11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R5 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila.
12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi] pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metilpirimidin-4-amin; S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metilpirimidin-4-amin; N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-{[2-(3-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-({2-[5-(fluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-({2-[5-(difluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-({2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-{[2-(1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-({2-[5-(fluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-({2-[5-(difluorometil)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin 2-metil-6-{[2-(6-metilpiridazin-3-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[2-(2-metil-1,3-oksazol-4-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[2-(-metil-1H-pirazol-3-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; N-[(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol -5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-2,4-diamin; S,S-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-2,4-diamin; 2-metoksi-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-metoksi-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2,5-dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2,5-dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; S,S-N-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; S,S-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; S,S-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-{[(1S,2S)-2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-bromopiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 5-hloro-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-5-hloro-2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-fluoro-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-fluoro-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-fluoro-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-fluoro-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 5-fluoro-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-5-fluoro-2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(-2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 5-fluoro-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; S,S-5-fluoro-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-(fluorometil)-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-(fluorometil)-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-etil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-etil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-ciklopropil-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-ciklopropil-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-ciklopropil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-2-ciklopropil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 5-fluoro-6-{[2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; N-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoro-6-{[2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; N-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-piridin-2-ilciklopropil]metoksi}pirimidin-2,4-diamin; 6-{[2-(5-hloropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 6-{[(1S,2S)-2-(5-hloropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-5-fluoro-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-fluoropiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-hloro-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 5-hloro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 6-{[2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 6-{[(1S,2S)-2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-(((1S,2S)-2-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-((2-(6-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2,4-diamin; 5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(6-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-2,4-diamin; 5-bromo-N-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-5-karbonitril; 2-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-5-karbonitril; 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-2-karboksamid; 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-2-karbonitril; 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-((2-(5-(tiazol-4-il)piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(2,3'-bipiridin-6'-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-5-il)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(3,4'-bipiridin-6-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]ciklopropil}metoksi)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(3,3'-bipiridin-6-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(5-piridazin-4-ilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin; 6-((2-(5-etilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin; 6-{[2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin; 6-((2-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin; 6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)nikotinonitril; 2-metil-N-((5-metilisoksazol-3-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-4-amin; N-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; S,S-N-(izotiazol -5-ilmetil)-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin; 2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-N-(pirimidin-5-ilmetil)pirimidin-4-amin; 2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-N-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4-amin; 2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]-N-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4-amin; 2-metil-N-((3-metilpiridin-4-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridine; 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril; 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril; i S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril; i 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril; S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril; N-metoksi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanon; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol; 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-karboksilna kiselina; etil 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-karboksilat; 2-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ol; 2-(6-((1S,2S)-2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloksi)metil)ciklopropil)piridin-3-il)propan-2-ol; metil 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat; 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karbonitril; 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid; 6-(((1S,3S)-2-terc-butoksi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amin; 2-etil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-il)propan-2-ol; N-((5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 1-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-2-il)etanon; 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol; 2-hloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil)metoksi)pirimidin-4-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je S,S-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2-hinolin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin ili njegova frmaceutski prihvatljiva so.
16.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciklopropil)metoksi]pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatvljiva so.
19.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoksipiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 6-{[2-(3,3'-bipiridin-6-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 6-{[2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 2-metil-N-((5-metilisoksazol-3-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciklopropil)metoksi)-pirimidin-4-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje je 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciklopropil]metoksi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-karbonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24.Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
25.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u medicini.
26.Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja izabranog od psihotičnih poremećaja, deluzionih poremećaja i psihoze indukovane lekom; anksioznih poremećaja, poremećaja kretanja, poremećaja raspoloženja i neurodegenerativnih poremećaja.
27.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa disfunkcijom PDE10 kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim.
28.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja povezanog sa striatalnom hipofunkcijom ili disfunkcijom bazalne ganglije kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim.
29.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju šizofrenije kod sisarskog pacijenta kod koga postoji potreba za tim.
MEP-2016-101A 2011-08-25 2012-08-20 Inhibitori pirimidina pde10 ME02419B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161527392P 2011-08-25 2011-08-25
PCT/US2012/051522 WO2013028590A1 (en) 2011-08-25 2012-08-20 Pyrimidine pde10 inhibitors
EP12826375.3A EP2748151B1 (en) 2011-08-25 2012-08-20 Pyrimidine pde10 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02419B true ME02419B (me) 2016-09-20

Family

ID=47746797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-101A ME02419B (me) 2011-08-25 2012-08-20 Inhibitori pirimidina pde10

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9062059B2 (me)
EP (1) EP2748151B1 (me)
JP (1) JP5648147B2 (me)
KR (1) KR101655635B1 (me)
CN (1) CN103917528B (me)
AR (1) AR087628A1 (me)
AU (1) AU2012299080B2 (me)
BR (1) BR112014004310B8 (me)
CA (1) CA2845578C (me)
CL (1) CL2014000450A1 (me)
CO (1) CO6890101A2 (me)
CR (1) CR20140085A (me)
CY (1) CY1117622T1 (me)
DK (1) DK2748151T3 (me)
DO (1) DOP2014000039A (me)
EA (1) EA023685B1 (me)
ES (1) ES2572527T3 (me)
HR (1) HRP20160635T1 (me)
HU (1) HUE028451T2 (me)
IL (1) IL230997A (me)
MA (1) MA35508B1 (me)
ME (1) ME02419B (me)
MX (1) MX357241B (me)
MY (1) MY157301A (me)
NI (1) NI201400014A (me)
PE (1) PE20141535A1 (me)
PH (1) PH12014500424A1 (me)
PL (1) PL2748151T3 (me)
RS (1) RS54788B1 (me)
SG (1) SG2014013536A (me)
SI (1) SI2748151T1 (me)
TN (1) TN2014000070A1 (me)
TW (1) TWI450895B (me)
UA (1) UA109735C2 (me)
WO (1) WO2013028590A1 (me)
ZA (1) ZA201401272B (me)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2763533B1 (en) 2011-10-06 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
EP2763672B1 (en) 2011-10-06 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
WO2014078217A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl imidazopyridine pde10 inhibitors
US9284302B2 (en) 2012-11-15 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclobutyl benzimidazoles as PDE 10 inhibitors
TW201422610A (zh) 2012-11-15 2014-06-16 Merck Sharp & Dohme 作爲ｐｄｅ１０抑制劑之經二級醇取代之三唑
US9273033B2 (en) 2012-11-20 2016-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as PDE10 inhibitors
WO2014081619A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine pde10 inhibitors
WO2014139150A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridizinone derivatives as pde10 inhibitors
WO2015148379A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
CN110312706B (zh) * 2016-11-28 2023-08-18 勃林格殷格翰国际有限公司 茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途
EP3813888B1 (en) 2018-06-27 2025-11-26 F. Hoffmann-La Roche AG Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand
CN112262132A (zh) 2018-06-27 2021-01-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型吡啶和吡嗪化合物
CN112119068A (zh) 2018-06-27 2020-12-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型氮杂环丁烷-取代的吡啶和吡嗪化合物
MX2022015400A (es) * 2020-06-05 2023-03-16 Noema Pharma Ag Uso del inhibidor de la fosfodiesterasa a 10 para el tratamiento del sindrome de tourette.
EP4308560A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Merck Sharp & Dohme LLC Pro drugs of pde10 compounds
WO2023184486A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Merck Sharp & Dohme Llc Process for preparing ( (1s, 2s) -2- (5-methylpyridin-2-yl) cyclopropyl) -methanol
CN115403527B (zh) * 2022-07-20 2024-03-29 西安近代化学研究所 一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法
WO2024049721A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Sustained release delivery of a pde10 inhibitor
CN120187717A (zh) * 2022-11-11 2025-06-20 杭州中美华东制药有限公司 1,5-萘啶类cGAS抑制剂及其用途
KR20250162906A (ko) * 2023-03-29 2025-11-19 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 제어 방출 pde10a 제제

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005120514A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
WO2006044372A2 (en) 2004-10-12 2006-04-27 Maxlinear, Inc. A receiver architecture with digitally generated intermediate frequency
ATE472543T1 (de) 2005-01-07 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren
GB0506883D0 (en) 2005-04-05 2005-05-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602006002271D1 (de) 2005-04-05 2008-09-25 Astrazeneca Ab Pyrimidinderivate zur verwendung als antikrebsmittel
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009535394A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての二環式ヘテロアリール化合物
JPWO2010024258A1 (ja) 2008-08-29 2012-01-26 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環アゾール誘導体
KR101324329B1 (ko) 2008-09-04 2013-10-31 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 삼치환된 피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도
EP2342191B1 (en) * 2008-09-10 2013-03-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
TW201030001A (en) * 2008-11-14 2010-08-16 Amgen Inc Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2010077992A1 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2011008931A2 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
EP2621276B1 (en) * 2010-09-30 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors
US8957077B2 (en) 2010-09-30 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine PDE 10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012299080A1 (en) 2014-03-06
WO2013028590A1 (en) 2013-02-28
MA35508B1 (fr) 2014-10-02
JP5648147B2 (ja) 2015-01-07
IL230997A0 (en) 2014-03-31
NI201400014A (es) 2014-07-25
KR20140053356A (ko) 2014-05-07
IL230997A (en) 2015-08-31
EA201490492A1 (ru) 2014-06-30
CR20140085A (es) 2014-05-02
BR112014004310B1 (pt) 2022-03-03
HUE028451T2 (en) 2016-12-28
JP2014524471A (ja) 2014-09-22
SI2748151T1 (sl) 2016-06-30
EP2748151A4 (en) 2015-01-07
BR112014004310A2 (pt) 2017-03-28
CN103917528A (zh) 2014-07-09
EP2748151A1 (en) 2014-07-02
CL2014000450A1 (es) 2014-08-22
MX357241B (es) 2018-06-29
CN103917528B (zh) 2016-04-20
TW201313699A (zh) 2013-04-01
PL2748151T3 (pl) 2016-09-30
EA023685B1 (ru) 2016-06-30
BR112014004310B8 (pt) 2023-04-18
CY1117622T1 (el) 2017-04-26
NZ621245A (en) 2014-12-24
AU2012299080B2 (en) 2016-03-17
TWI450895B (zh) 2014-09-01
UA109735C2 (xx) 2015-09-25
MX2014002178A (es) 2014-05-01
KR101655635B1 (ko) 2016-09-07
TN2014000070A1 (en) 2015-07-01
CO6890101A2 (es) 2014-03-10
PE20141535A1 (es) 2014-11-06
AR087628A1 (es) 2014-04-09
CA2845578A1 (en) 2013-02-28
DK2748151T3 (en) 2016-07-04
ZA201401272B (en) 2017-09-27
MY157301A (en) 2016-05-31
CA2845578C (en) 2016-02-16
SG2014013536A (en) 2014-07-30
RS54788B1 (sr) 2016-10-31
DOP2014000039A (es) 2014-06-01
PH12014500424A1 (en) 2016-08-03
US9062059B2 (en) 2015-06-23
HRP20160635T1 (hr) 2016-07-01
HK1193410A1 (zh) 2014-09-19
ES2572527T3 (es) 2016-06-01
US20140228368A1 (en) 2014-08-14
EP2748151B1 (en) 2016-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2748151B1 (en) Pyrimidine pde10 inhibitors
US9266881B2 (en) Triazolopyridinone PDE10 inhibitors
US8349830B2 (en) Aryl aminopyridine PDE10 inhibitors
EP2621276B1 (en) 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors
EP2922543A1 (en) Substituted pyridone derivatives as pde10 inhibitors
US9663513B2 (en) Pyrimidine PDE10 inhibitors
HK1193410B (en) Pyrimidine pde10 inhibitors
NZ621245B2 (en) Pyrimidine pde10 inhibitors
EP2919783B1 (en) Cyclopropyl imidazopyridine pde10 inhibitors