JP5648147B2 - ピリミジンpde10阻害剤 - Google Patents
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Description
Aは、
(1)ピリジル、
(2)キノリニル、
(3)ナフチリジニル、
(4)チアゾリル、
(5)ピリダジニル、
(6)オキサゾリル、および
(7)ピラゾリル、
(8)ジヒドロピロロピラゾリル、
(9)ジヒドロシクロペンタピリジニル、
(10)イミダゾピリダジニル、および
(11)ピラゾロピリミジニル
から成る群より選択され;
Bは、
(1)チアゾリル、
(2)ピラゾリル、
(3)チアジアゾリル、
(4)イソオキサゾリル、
(5)イソチアゾリル、
(6)ピリジル、および
(7)ピリミジニル
から成る群より選択され;
R1a、R1bおよびR1cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、mは0または1であり、nは0または1であり(ここで、mが0であるかまたはnが0である場合は、結合が存在する)、およびアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、式中、qは0、1または2であり、およびR12はR10およびR11の定義から選択される、
(13)−CO2H、
(14)−CN、ならびに
(15)−NO2
から成る群より独立して選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロシクリル、式中、ヘテロシクリルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
から成る群より独立して選択され;
R3は、
(1)CH3、
(2)CF3、
(3)CH2F、
(4)CH2CH3、
(5)シクロプロピル、
(6)シアノ、
(7)水素、
(8)NH2、
(9)C(O)OR5、
(10)−O−C1−6アルキル、
(11)−(CO)NH2、
(12)C1−6アルキルOH、
(13)C(O)C1−6アルキル、および
(14)ハロゲン
から成る群より選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−C1−6アルキル、および
(4)シアノ
から成る群より選択され;
R5は、
(1)水素、および
(2)C1−6アルキル
から成る群より選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、および
(3)OC1−6アルキル
から成る群より選択され;
R10およびR11は、
(a)水素、
(b)置換されていないかまたはR14で置換された、C1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6アルキニル、
(e)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6シクロアルキル、
(f)置換されていないかまたはR14で置換された、C1−6アルコキシル、
(g)置換されていないかまたはR14で置換された、フェニル、および
(h)置換されていないかまたはR14で置換された、ヘテロアリール
から成る群より独立して選択され;
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
から成る群より選択され;
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
から成る群より選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
(1)ピリジル、
(2)キノリニル、
(3)ナフチリジニル、
(4)チアゾリル、
(5)ピリダジニル、
(6)オキサゾリル、および
(7)ピラゾリル
から成る群より選択される化合物を含む。
(1)ピリジル、
(2)キノリニル、および
(3)ナフチリジニル
から成る群より選択される化合物を含む。
(1)チアゾリル、
(2)ピラゾリル、および
(3)チアジアゾリル
から成る群より選択される化合物を含む。
(1)置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、C1−6アルキル、
(2)置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、−O−C1−6アルキル、
(3)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、フェニル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、ヘテロアリール、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、もしくは置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、−O−フェニル、および
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、−O−ヘテロアリール
から成る群より選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メチル、
(6)メトキシ、
(7)(メチル)シクロプロピル−、
(8)シクロプロピル、
(9)(メトキシ)フェニル−、および
(10)(メチル)フェニル−
から成る群より選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換された、C1−6アルキル、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された、−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選択される、ヘテロシクリル、ならびに
(7)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された、フェニル
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メチル、
(6)シクロプロピル、
(7)イソプロポキシ、
(8)メトキシ、および
(9)t−ブトキシ
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)シクロプロピル
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
偏光(mP)=1000*(S/So−P/Po)/(S/So+P/Po)。
トルエン(40mL)中の2−ビニルピリジン(2g、19.02mmol)の溶液をジアゾ酢酸エチル(1.973mL、19.02mmol)で処理し、還流で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製して、ピーク1(A−1−トランス)(1.6g、44%)を溶出し、次に溶媒の勾配を100%EtOAcに高めてピーク2(A−2−シス)(914mg、25%)を溶出し、どちらも黄色の油として得た。A−1−トランスのエナンチオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)(内径3.0cm×25cm ChiralTech IC、7%EtOH/CO2、70mL/分)によって分割し、キラル分析SFC(内径4.6mm×25cm ChiralTech IC、7%EtOH/CO2、2.4mL/分)ent1=3.6分、ent2=4.1分によって分析して、表題化合物を得ることができる。1H NMR δ(500MHz,CDC13):8.44(m,1H),7.56(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.08(ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,1H),4.17(q,J=7.3Hz,2H),2.58(ddd,J=10.0,6.1,3.9Hz,1H),2.25(ddd,J=9.5,5.6,3.9Hz,1H),1.61(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。LRMS(ES)C11H13NO2SのM+H計算値:192.2;実測値:192.1。
THF(20mL)中のA−1−トランス(751mg、3.93mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(3.93mL、3.93mmol、THF中1M溶液)で緩やかに処理した。溶液を室温に温め、20分間撹拌した。次に反応混合物を再び0℃に冷却し、水0.15mL、15%NaOH 0.15mLおよび水0.45mLを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油として得た。この物質は、さらに精製することなくその後の段階で使用するのに十分なほど純粋であった。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.41(d,J=4.2Hz,1H),7.52(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.03(ddd,J=7.3,4.9,0.7Hz,1H),3.72(dd,J=11,2,6.4Hz,1H),3.57(dd,J=11.2,7.1Hz,1H),2.26(bs,1H),1.98(m,1H),1.74(m,1H),1.25(m,1H),0.96(m,1H)ppm;LRMS(ES)C9H11NOのM+H計算値:150.2;実測値:150.1。このビルディングブロックのエナンチオマーを分割するための選択的な手段として、エナンチオマーA−4をキラル分取SFC(内径3.0cm×25cm ChiralPak AD−H、3:7:90 MeCN/MeOH/CO2、70mL/分)によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析SFC(内径4.6mm×25cm ChiralPak AD−H、3:7:90 MeCN/MeOH/CO2、2.4mL/分)ent1=7.5分、ent2=8.44分によって分析した。この方法を用いて、(S,S)エナンチオマーが2番目の溶出ピークであると決定し、98.7%eeで単離した。
トルエン(30mL)中の2−クロロキノリン(1g、6.11mmol)およびビニルトリブチルスズ(2.69mL、9.17mmol)の溶液をPd(PPh3)4(0.706g、0.611mmol)で処理し、1時間半加熱還流した。反応混合物を濃縮し、生じた物質をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中0〜25%EtOAc)によって直接精製して、表題化合物を無色の油として得た(941mg、99%)。LRMS m/z(M+H)実測値156.1、必要値156.2。
トルエン(20mL)中のB−1(941mg、6.06mmol)の溶液をジアゾ酢酸エチル(0.629mL、6.06mmol)で処理し、還流で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製して、ピーク1(トランスジアステレオマー)を溶出した。次に溶離液を増強し(ヘキサン中50%EtOAc)、ピーク2(シスジアステレオマー)を溶出した。これにより表題化合物を淡黄色油(706mg、純度40%、約70%)として得て、これをさらに精製することなくその後の段階で使用することができた。LRMS m/z(M+H)実測値242.2、必要値242.3。
THF(20mL)中のB−2−トランス(200mg、0.829mmol)の溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(0.829mL、0.829mmol)中の1M THF溶液で緩やかに処理した。溶液を室温に温め、20分間撹拌した。混合物を再び0℃に冷却し、水0.03mL、15%NaOH 0.03mLおよび水0.09mLを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、室温で10分間撹拌した後、セライトを通して混合物をろ過し、CH2C12およびMeOHで完全に溶出した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製し、表題化合物を無色の油(130mg、79%)として得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 7.93(d,J=3.5Hz,1H),7.90(d,J=3.5Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.59(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.38(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),3.76(dd,J=11.4,6.0Hz,1H),3.56(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),2.15(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),1.84(m,1H),1.33(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),1.01(ddd,J=10.4,5.9,1.1Hz,1H)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値200.1、必要値200.2。エナンチオマーB−4をキラル分取SFC(内径3.0cm×25cm ChiralPak AD−H、30%MeOH/CO2+0.1%DEA、70mL/分)によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析SFC(内径4.6mm×25cm ChiralPak AD−H、30%MeOH/CO2+0.1%DEA、2.4mL/分)ent1=2.8分、ent2=3.5分によって分析した。この方法を用いて、(S,S)エナンチオマーが最初の溶出ピークであると決定し、>99%で単離した。
2−クロロ−1,5−ナフチリジン(101mg、0.614mmol)、ボロン酸エステルX1(195mg、0.920mmol)、S−Phos(25.2mg、0.061mmol)、K3PO4(391mg、1.84mmol)およびPdOAc2(6.89mg、0.031mmol)を、5mLマイクロ波バイアルにおいてTHF(2.5mL)および水(500μl)中で一緒にした。反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中10〜100%EtOAc)によって精製し、表題化合物を淡橙色固体(118mg、90%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO):δ 9.02(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),8.48−8.42(m,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.84−7.79(m,2H),7.13(d,J=16.0Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値229.2、必要値229.1。
5mLの密封バイアルにトリメチルスルホキソニウムヨージド(170mg、0.770mmol)、DMSO(2567μl)およびNaH(26.7mg、0.668mmol)を添加した。この混合物を50℃で40分間撹拌した。その後反応混合物を室温に冷却し、そこにDMSO(1.5mL)中のC−1(110mg、0.513mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次にEtOAc(75mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液(4×20mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中20〜100%EtOAc)によって精製し、表題化合物(67mg、57%)を得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.89(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.28(d,J=8.6Hz,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),7.60−7.57(m,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),2.82−2.77(m,1H),2.47−2.42(m,1H),1.79(ddd,J=8.6,6.0,3.8Hz,1H),1.71(ddd,J=8.9,5.6,3.8Hz,1H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値243.3、必要値243.3。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってC−2から調製し、表題化合物を褐色のゴムとして得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.86(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.21−8.26(m,2H),7.57(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),3.77(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),3.68(dd,J=11.3,6.9Hz,1H),2.21(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),1.99−1.92(m,1H),1.48−1.42(m,1H),1.16−1.10(m,1H);LRMS m/z(M+H)実測値201.3、必要値201.2。エナンチオマーC−4をキラル分取SFC(内径3.0cm×25cm ChiralPak AD−H、30%MeOH/CO2+0.1%DEA、70mL/分)によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析SFC(内径4.6mm×25cm ChiralPak AD−H、30%MeOH/CO2+0.1%DEA、2.4mL/分)ent1=3.4分、ent2=4.7分によって分析した。この方法を用いて、(S,S)エナンチオマーが2番目の溶出ピークであると決定し、>99%eeで単離した。
25mLのマイクロ波バイアルに2−ブロモ−5−メトキシピリジン(1.88g、10mmol)、アクリル酸エチル(5.44mL、50.0mmol)、Pd(OAc)2(0.225g、1.000mmol)、K2CO3(4.15g、30.0mmol)およびt−ブチルアンモニウムクロリド水和物(2.96g、10.00mmol)を添加した。スラリーを160℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。水層をさらなるEtOAc(2×50mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、表題化合物(1.5g、72%)を得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.35(d,J=3.0Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),6.76(d,J=15.7Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値208.0、必要値208.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってD−1から調製し、D−2を明黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.15(d,J=2.9Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,2.9Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.58−2.52(m,1H),2.18−2.12(m,1H),1.56(m,1H),1.54(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値222.3、必要値222.3。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってD−2から調製し、D−4を明黄色油として得た。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 8.14(d,J=2.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.72−3.66(m,1H),3.61−3.55(m,1H),1.97−1.91(m,1H),1.69−1.62(m,1H),1.20−1.14(m,1H),0.91(1H,dt,J=8.71,5.06Hz)ppm;LRMS m/z(M+H)実測値180.1、必要値180.1。エナンチオマーD−4をキラル分取SFC(内径3.0cm×25cm ChiralPak AD−H、6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2、+0.1%DEA、70mL/分)によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析SFC(内径4.6cm×25cm ChiralPak AD−H、6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2、+0.1%DEA、mL/分)ent1=3.7分、ent2=4.4分によって分析した。この方法を用いて、(S,S)エナンチオマーが2番目の溶出ピークであると決定し、>99%eeで単離した。
窒素下でジオキサン(235mL)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(23.8g、138.0mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボラート(20.39g、152.0mmol)の撹拌溶液にPd(dppf)2Cl2(11.30g、13.8mmol)、炭酸セシウム(135.0g、415.0mmol)および水(41.5mL)を添加した。生じた混合物を100℃に2時間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してE−1を揮発性の油として得、これを引き続き次の段階に直接使用した。
トルエン(300mL)中のE−1(16.44g、138.0mmol)の撹拌溶液にジアゾ酢酸エチル(42.9mL、414.0mmol)を添加し、生じた混合物を100℃に3時間加熱した。混合物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してE−2−トランスを油(11.7g、41%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=206.2、計算値=206.2。
THF(80mL)中のE−2−トランス(5.0g、24.36mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(55.0mL、55.0mmol、THF中1M溶液)で緩やかに処理した。溶液を0℃で30分間撹拌した。次に反応混合物を水2.0mL、15%NaOH 2.0mLおよび水6.0mLを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油(3.4g、85.4%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=164.2、計算値=164.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.21(m,1H),7.41(m,1H),7.12(m,1H),4.57(m,1H)3.44(m,1H),3.33(m,1H),2.21(s,3H),1.88(m,1H),1.44(m,1H),0.98(m,1H),0.81(m,1H)。エナンチオマーE−3をキラル分取SFC(内径3.0cm×25cm ChiralPak AS−H、10%iPrOH/CO2+0.1%DEA、80mL/分)によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析SFC(内径4.6mm×15cm ChiralPak AS−H、15%iPrOH/CO2+0.1%DEA、2.4mL/分)ent1=3.7分、ent2=4.5分によって分析して、表題化合物を得た。この方法を用いて、(S,S)エナンチオマーが2番目の溶出ピークであると決定し、>99%eeで単離した。
0℃のジクロロメタン(25mL)中の(6−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(1.00g、5.32mmol)の撹拌溶液にDAST(0.70mL、5.32mmol)を添加し、生じた溶液を0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。0〜10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してF−1(0.37g、37%)を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=190.0/192.0、計算値=190.0/192.0。
窒素下でジオキサン(9.75mL)中のF−1(1.09g、5.74mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボラート(1.54g、11.47mmol)の撹拌溶液にPd(dppf)2Cl2(0.47g、0.57mmol)、炭酸セシウム(5.61g、17.21mmol)および水(1.72mL)を添加した。生じた混合物を100℃に90分間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してF−2を油(0.53g、67%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=138.0、計算値=138.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってF−2から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、F−3−トランスを褐色の油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=224.2、計算値=224.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってF−3−トランスから調製し、F−4を黄色の油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=182.2、計算値=182.2。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従って2−クロロ−5−ピリジンカルボキシアルデヒドから調製し、G−1を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=164.1、計算値=164.5。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従ってG−1から調製し、G−2を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=156.1、計算値=156.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってG−2から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、G−3−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=242.2、計算値=242.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってG−3−トランスから調製し、G−4を黄色の油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=200.2、計算値=200.2。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従って3−クロロ−6−メチルピリダジンから調製し、H−1を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=121.1、計算値=121.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってH−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、H−2−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=207.2、計算値=207.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってH−2−トランスから調製し、H−3を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=165.2、計算値=165.2。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従って2,5−ジブロモピリジンから調製し、I−1を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=184.0/186.0、計算値=184.0/186.0。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってI−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、I−2−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=270.1/272.1、計算値=270.1/272.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってI−2−トランスから調製し、I−3を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=228.1/230.1、計算値=228.1/230.1。
2−ブロモ−5−フルオロピリジを使用して、スキームFで概説したプロトコールに従ってJ−1を調製した。J−1を直接使用して、スキームAで概説したプロトコールに従って表題化合物を調製し、J−2−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=210.2、計算値=210.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってJ−2−トランスから調製し、J−4を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=168.0、計算値=168.2。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従って2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジンから調製し、K−1を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=174.0、計算値=174.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってK−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、K−3−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=260.1、計算値=260.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってK−3−トランスから調製し、K−4を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=218.1、計算値=218.2。
表題化合物をスキームFで概説したプロトコールに従って2−クロロ−3−フルオロ−5−メチルピリジンから調製し、L−2を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=138.0、計算値=138.1。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってL−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、L−2−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=224.2、計算値=224.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってL−2−トランスから調製し、L−3を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=182.1、計算値=182.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従って2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジンから調製し、M−1を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=203.2、計算値=203.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってM−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、M−2−トランスを固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=217.1、計算値=217.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってM−2−トランスから調製し、M−3を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=189.2、計算値=189.2。
THF(47.2mL)中の水素化ナトリウム(1.04g、26.0mmol)の撹拌溶液にホスホノ酢酸トリエチル(5.19mL、26.0mmol)を室温で少しずつ添加した。生じた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、THF(30mL)に溶解した2−メチルチアゾール−4−カルボアルデヒド(3.0g、23.6mmol)の溶液を強く撹拌しながら添加した。反応物を1時間撹拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、表題化合物を黄色の油(4.3g、92%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=198.1、計算値=198.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってN−1から調製し、N−2−トランスを得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=212.2、計算値=212.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってN−2−トランスから調製し、N−4を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=170.1、計算値=170.2。
表題化合物をスキームNで概説したプロトコールに従ってO−1から調製し、O−2を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=182.1、計算値=182.1。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってO−2から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、O−3−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=196.2、計算値=196.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってO−3−トランスから調製し、O−4を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=154.1、計算値=154.1。
表題化合物をスキームNで概説したプロトコールに従ってP−1から調製し、P−2を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=208.1、計算値=208.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってP−2から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、P−3−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=222.2、計算値=222.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってP−3−トランスから調製し、P−4を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=180.2、計算値=180.2。
表題化合物をスキームNで概説したプロトコールに従って1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒドから調製しQ1を得、これをスキームCで概説したプロトコールを用いて引き続き直接使用して、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用し、Q−2−トランスを油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=195.3、計算値=195.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってQ−2−トランスから調製し、Q−3を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=153.2、計算値=153.2。
表題化合物をスキームNで概説したプロトコールに従ってチアゾール−4−カルボアルデヒドから調製し、R−2を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=184.1、計算値=184.2。
表題化合物をスキームCで概説したプロトコールに従ってR−1から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、R−2−トランスを得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=198.1、計算値=198.2。
表題化合物をスキームAで概説したプロトコールに従ってR−2−トランスから調製し、R−3を得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=156.1、計算値=156.2。
CH2C12(3500mL)中のプロプ−2−イン−1−オール(168g、3mol)、Et3N(412g、4.08mol)の混合物にCH2C12(500mL)中のTBSCl(543g、3.45mol)の溶液を0℃で添加した。次に反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水(3000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製し、蒸留して、化合物S−1を黄色の液体(110g、43%)として得た。
THF(1200mL)中のビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリド(16.2g、0.062mol)、ピナコールボラン(160.5g、1.25mol)およびTEA(8.7mL、0.062mol)の混合物を50℃に10分間加熱し、化合物S−1(106g、0.62mol)を添加した。次に混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチングして、濃縮し、THFの大部分を除去した。残留物を酢酸エチル(2000mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製し、化合物S−2を黄色の液体(139g、74.7%)として得た。
THF(200mL)中の化合物S−2(65g、0.218mol)およびPd(OAc)2(5g、0.0218mol)の混合物にエーテル(1200mL)中のCH3N2(新鮮、2.18mol)の溶液を−78℃で添加した。次に反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製して、化合物S−3を黄色の油(27.5g、40%)として得た。
アセトン(360mL)および水(180mL)中の化合物S−3(36g、0.115mol)の混合物にNaIO4(148g、0.69mol)およびNaOAc(53.2g、0.69mol)を室温で添加した。次に反応混合物を25℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜4:1および次にMeOH/CH2Cl2=25:1)によって精製し、S−4を黄色の液体(19.3、73%)として得た。
トルエン(50mL)中のS−4(3.0g、13.0mol)の撹拌溶液に2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(2.0g、13.0mmol)、酢酸パラジウム(0.29g、1.30mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(1.40g、3.91mmol)、炭酸セシウム(12.74g、39.10mmol)および水(16.6mL)を添加した。生じた混合物を100℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してS−5を油(3.19g、65%)として得た。
THF(40mL)中のS−5(3.19g、10.5mmol)の撹拌溶液に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(10.5mL、10.5mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。10〜100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してS−6を油(1.44g、72%)として得た。
実施例
ジオキサン(1mL)中の4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(100mg、0.61mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)および(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(68mg、0.61mmol)を添加した。生じた混合物を150℃で30分間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、10〜100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムで分離して1−1を白色固体(121mg、83%)として得た。MS(M+H)+:実測値=238.0857、計算値=238.0854。
THF(2.5mL)中のA−4(188mg、1.26mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウムの60%分散(74mg、1.85mmol)を添加し、生じた溶液を室温で20分間撹拌した。これに1−1(200mg、0.84mmol)を添加し、生じた混合物を100℃で90分間マイクロ波照射した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(10〜30%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、1−2を白色固体(231mg、78%)として得た。MS(M+H)+:実測値=351.1927、計算値=351.1928。
THF(6.0mL)中の水素化ナトリウム(103mg、2.57mmol)の懸濁液に(S,S)E−3(350mg、2.14mmol)を添加した。生じた混合物を30分間撹拌した後、4,6−ジクロロ−2−メチルピリジン(419mg、2.57mmol)を添加した。80℃で1時間加熱した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、0〜40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって2−1を無色の油(453mg、73%)として得た。MS(M+H)+:実測値=290.35、計算値=290.10。
2−メチル−2−ブタノール(1.7mL)中の2−1(100mg、0.35mmol)、tert−ブチル((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)カルバメート(119mg、0.52mmol;調製に関しては、D.C.Pryde et al.J Med Chem.2006、49、4409−4424参照)、1Mカリウムtert−ブトキシド(THF中1.03mL)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(14.6mg、0.035mmol)の溶液をN2で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(31.6mg、0.035mmol)を添加し、混合物を60℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、20〜60%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、2−2を無色の油(117mg、70%)として得た。MS(M+H)+:実測値=483.10、計算値=483.21。
MeOH(0.53mL)中の2−2(51.0mg、0.11mmol)の溶液にK2CO3(17.5mg、0.13mmol)を添加した。生じた懸濁液を70℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、次に1N HClで抽出した。水層を5N NaOHで塩基性化し、DCMで3回抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、2−3”をオフホワイト色固体(29mg、72%)として得た。MS(M+H)+:実測値=383.1654、計算値=383.1649。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.22(s,1H),7.82(br t,J=5.0Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),5.64(s,1H),4.76(d,J=5.0Hz,2H),4.23(m,1H),4.14(m,1H),2.65(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),2.09(m,1H),1.71(m,1H),1.12(m,1H),0.98(m,1H)。
以下の化合物を、先にスキームAからRで述べた適切に置換された4,6−ジクロロピリミジン、アミンおよびアルコールを使用して、実施例1および2と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
エタノール(35mL)中の塩酸プロピオンイミドアミド(1.00g、9.21mmol)の撹拌溶液にエタノール(17.25mL)中の21%ナトリウムエトキシド溶液を添加した。生じた溶液を室温で20分間撹拌した。これにマロン酸ジメチル(0.97g、7.37mmol)を添加し、生じた溶液を80℃に5時間加熱した。溶液を放冷し、濃縮乾固した。この固体に最小量の水を添加し、6N HCl溶液を用いてpH5に中和した。溶液を一晩静置し、この時間中に白色固体3−1が析出した。固体3−1をオキシ塩化リン(5mL)に溶解し、90分間加熱還流した。溶液を濃縮し、氷でクエンチングして、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、3−2を油(0.60g、37%)として得た。LRMS(M+H)+:実測値=177.1、計算値=177.0。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って2−2から調製し、3−3を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=252.1、計算値=252.7。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って3−3から調製し、3−4を固体として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=365.2090、計算値=365.2084。
以下の化合物を、先にスキームAからRで述べた適切に置換されたマロン酸ジメチル、イミドアミドおよびアルコールを使用して、実施例3と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンおよび(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メタンアミンから調製し、3A−1を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=269.1、計算値=269.7。
酢酸(4mL)中の3−1(0.25g、0.93mmol)の撹拌溶液に酢酸ナトリウム(0.10g、1.21mmol)を添加した。この溶液に、酢酸(0.5mL)に溶解した臭素(0.05mL、1.02mmol)を滴下した。生じた溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、エーテル中で粉砕して、表題化合物を固体(0.28g、85%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=347.0/349.0、計算値=347.6/349.6。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って3A−2から調製し、3A−3を固体として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=460.0814、計算値=460.0801。
窒素下でDMF(1mL)中の3A−3(45mg、0.01mmol)およびシアン化亜鉛(6.9mg、0.06mmol)の撹拌溶液にPd2(dba)3(4.5mg、0.005mmol)およびDPPF(5.4mg、0.010mmol)を添加し、生じた混合物を120℃に3日間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(15〜45%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、4−1を固体(7.5mg、19%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=407.1650、計算値=407.1649。
DMF(19mL)中の6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−オール(1.45g、10.0mmol)の撹拌溶液にN−ヨードスクシンイミド(6.78g、30.1mmol)を添加した。混合物を80℃に2時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離し、次いでヘキサン中で粉砕して、5−1を固体(1.83g、68%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=271.0、計算値=270.5。
オキシ塩化リン(10mL、107mmol)を含むRBFに5−1(1.83g、6.77mmol)を添加し、混合物を3時間加熱還流した。溶液を濃縮し、氷でクエンチングして、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、5−2を固体(1.38g、71%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=288.9、計算値=288.9。
THF(1.5mL)中のA−4(93mg、0.62mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウムの60%分散(31mg、0.76mmol)を添加し、生じた溶液を室温で20分間撹拌した。これに5−2(200mg、0.69mmol)を添加し、生じた混合物を60℃に2時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、5−3を固体(208mg、75%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=401.9843、計算値=401.9865。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って5−3から調製し、5−4を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=477.1、計算値=477.3。
表題化合物を実施例4で概説したプロトコールに従って5−4から調製し、5−5を固体として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=376.1869、計算値=376.1880。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンから調製し、6−1を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=270.1、計算値=270.7。
ジクロロメタン(4mL)中の6−1(0.25g、0.95mmol)の撹拌溶液にmCPBA 70%(0.51g、2.08mmol)を添加し、生じた混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液で2回洗浄し、濃縮して、6−2を固体(0.25g、70%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=302.1、計算値=302.7。
DMSO(1mL)中の6−2(0.13g、0.41mmol)の撹拌溶液にシアン化ナトリウム(0.02g、0.41mmol)を添加し、反応物を100℃に20分間加熱した。逆相クロマトグラフィ(20〜60%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製し、6−3を固体(0.02g、19%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=249.1、計算値=249.6。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って6−3から調製し、6−4を固体として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=380.1830、計算値=380.1829。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンおよび(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタンアミンから調製し、8−1を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=256.1、計算値=256.7。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って8−1から調製し、8−2を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=447.0/449.0、計算値=447.3/449.3。
トルエン(0.8mL)中の8−2(50mg、0.11mol)の撹拌溶液にPd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)および4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(84mg、0.22mmol)を添加し、生じた混合物を140℃に2時間マイクロ波照射した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(10〜30%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、8−3を固体(19mg、38%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=452.1322、計算値=452.1322。
以下の化合物を、適切な試薬を使用して実施例8と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
窒素下でジオキサン(0.64mL)中の8−2(100mg、0.22mmol)およびカリウムエチルトリフルオロボラート(60mg、0.45mmol)の撹拌溶液にPd(dppf)2Cl2(18mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(218mg、0.67mmol)および水(0.11mL)を添加した。生じた混合物を100℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(5〜28%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、9−1を油(13mg、15%)として得た。MS(M+H)+:実測値=397.1805、計算値=397.1805。
以下の化合物を、適切なフルオロボラート塩を使用して、実施例9と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
窒素下でトルエン(0.8mL)中の8−2(75mg、0.17mmol)の撹拌溶液にピラゾール(23mg、0.34mmol)、ヨウ化銅(I)(6.3mg、0.03mmol)、1,2−トランス−N,N’−ジメチルジアミノシクロヘキサン(10mg、0.07mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.35mmol)を添加した。生じた混合物を120℃に一晩加熱した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(10〜30%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、10−1を固体(36mg、49%)として得た。MS(M+H)+:実測値=435.1715、計算値=435.1710。
表題化合物を実施例5で概説したプロトコールに従って4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンから調製し、12−1を油として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=276.1、計算値=276.7。
トルエン(1.0mL)中の12−1(50mg、0.18mmol)および(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メタンアミン(22mg、0.20mmol)の撹拌溶液に(R)−1−[(S)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン(22mg、0.04mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.02mmol)および炭酸セシウム(177mg、0.54mmol)を添加した。生じた混合物を140℃に2時間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(10〜35%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、12−2を油(15mg、24%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=352.1773、計算値=352.1768。
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例12と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
THF(0.5mL)中の12−1(50mg、0.18mmol)の溶液にピリジン−4−イルメタンアミン(0.25mL、2.47mmol)を添加し、生じた混合物を150℃に1時間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカゲルに負荷し、0〜5%メタノール/塩化メチレンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離した。次に、生じた物質を逆相クロマトグラフィ(5〜28%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製し、13−1を油として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=348.1822、計算値=348.1819。
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例13と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
DCM(7mL)中の3−メチルイソニコチンアルデヒド(0.30g、2.48mmol)の撹拌溶液に(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.41g、2.48mmol)および酢酸(0.7mL)を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05g、4.95mmol)を添加した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、DCMで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、0〜5%メタノール/塩化メチレンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、14−1を固体(0.18g、17%)として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=273.2、計算値=273.3。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って14−1および4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンから調製し、14−2を固体として得た。LRMS(ES)(M+H)+:実測値=399.1、計算値=399.8。
THF(1mL)中のA−4(79mg、0.53mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウムの60%分散(28mg、0.70mmol)を添加し、生じた溶液を室温で20分間撹拌した。これに14−2(140mg、0.35mmol)を添加し、生じた混合物を100℃で90分間マイクロ波照射した。反応物を濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(2mL)中に取り、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(5〜28%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、14−3を白色固体(32mg、25%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=362.1985、計算値=362.1975。
THF(1mL)中の1−3(25mg、0.07mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウムの60%分散(3.0mg、0.07mmol)を添加し、生じた溶液を室温で20分間撹拌した。これにヨウ化メチル(9.3mg、0.07mmol)を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ(5〜60%、H2O中0.1%TFA/アセトニトリル)を用いて精製して、15−1を白色固体(13mg、25%)として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=396.1858、計算値=396.1853。
6−クロロ−N−4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(16−1)
ジオキサン(10mL)中の4,6−ジクロロ−2−アミノピリミジン(800mg、4.88mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(2.0mL、14.64mmol)および(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタンアミンヒドロクロリド(1050mg、6.34mmol)を添加した。生じた混合物を150℃で30分間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、10〜100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、16−1を白色固体(600mg、48%)として得た。MS(M+H)+:実測値=257.7、計算値=257.1。
DMF(6mL)中の16−1(570mg、2.22mmol)の撹拌溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.25g、5.55mmol)を添加し、生じた混合物を80℃に15分間加熱した。反応物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れて、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、濃縮した。30〜100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離し、16−2を固体(639mg、75%)として得た。MS(M+H)+:実測値=383.1、計算値=363.6。
窒素下でDMF(6mL)中の16−2(639mg、1.67mmol)およびシアン化亜鉛(98mg、0.84mmol)の撹拌溶液にPd2(dba)3(76mg、0.08mmol)およびDPPF(93mg、0.17mmol)を添加し、生じた混合物を120℃に90分間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、10〜100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、16−3を固体(200mg、43%)として得た。MS(ES)(M+H)+:実測値=282.2、計算値=282.7。
表題化合物を実施例1で概説したプロトコールに従って16−3から調製し、16−4を固体として得た。HRMS(ES)(M+H)+:実測値=409.1553、計算値=409.1554。
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例16と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
ジクロロメタン(10mL)中のN−メトキシメタンアミンヒドロクロリド(361mg、3.70mmol)の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム(1.8mL、3.70mmol)を0℃で滴下した。混合物を30分間撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)中のエチル5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(9)(355mg、0.74mmol)を0℃で添加した。次にこれを1時間撹拌し、飽和リン酸カリウム(2mL)でクエンチングしてpH=9〜10にした。生じた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取TLC(PE/EA=2/1)によって精製して、生成物を白色固体(355mg、100%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.21(s,1H),7.30(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.16(s,1H),5.62(s,1H),4.95(t,J=9.3Hz,1H),4.22(qd,J=11.1,7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.37(s,1H),2.41(s,3H),2.24(d,J=11.2Hz,3H),2.08−1.89(m,1H),1.89−1.58(m,1H),1.34−1.08(m,1H),1.04−0.62(m,1H);LRMS(ESI)C21H26N7O3SのM+H計算値:456.5;実測値:456.1。
THF(2mL)中のN−メトキシ−N−メチル−5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(17−1)(355mg,0.78mmol)の溶液に、トルエン中のCH3MgBr(1.3mL、3.90mmol)を0℃で滴下した。混合物を30分間撹拌した。次に、溶液を飽和重炭酸ナトリウムでpH=9〜10に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、分取TLC(PE/EA=1:1)によって精製した。生成物を白色固体(248mg、77%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.26(s,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),5.59(s,1H),5.42(s,1H),4.99(d,J=6.3Hz,2H),4.28(m,2H),2.79(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),2.07(m,1H),1.89−1.81(m,1H),1.32−1.27(m,1H),1.04−1.02(m,1H);LRMS(ES)C20H23N6O2SのM+H計算値:411.5;実測値:411.1。
THF(2mL)中の1−(5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エタノン(17−2)(366mg、0.89mmol)の溶液にLiAlH4(51mg、1.34mmol)を0℃で少量ずつ添加した。次にこれを室温にし、1時間撹拌した。混合物を水1mL、ヒドロキシルナトリウム水溶液(2.0M)0.5mLおよび水1mLで順次クエンチングした。無水硫酸ナトリウムを添加し、これをろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、生成物を白色固体(180mg、49%)として得た。エナンチオマーは、キラル分取AS−H(内径4.6cm×25cm ChiralTech IC、20%MeOH/CO2、2.4mL/分)によって分割し、キラル分析AS−H(内径4.6mm×25cm ChiralTech IC、20%MeOH/CO2、2.4mL/分)ent1=3.08分、ent2=4.05分によって分析することができる。
THF中の5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(17−11)(116mg、0.15mmol)の溶液にNEt3(0.1mL、0.7037mmol)およびTFAA(74mg、0.35mmol)を0℃で添加した。混合物を室温にし、1時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、シリカゲル(溶離液PE/EA/NEt3=10/1/1%〜5/1/1%)で精製して、生成物を淡赤色固体(40mg、70%)として得た。1H NMR(400MHz、CDC13)δ 8.26(s,1H),7.38(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),5.62(s,1H),5.37(t,J=5.9Hz,1H),5.05(d,J=6.2Hz,2H),4.29(ddd,J=27.7,11.2,7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.28(s,3H),2.16−2.03(m,1H),1.96−1.70(m,1H),1.41−1.17(m,1H),1.17−0.94(m,1H);LRMS(ESI)C19H20N7OSのM+H計算値:394.4;実測値:394.1。
THF(2mL)および28%NH3・H2O(2mL)中のエチル5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(9)(80mg、0.18mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相カラム(Waters Sunfire Prep C18 OBD、0.1%NH3H2O調節剤を含む水中5〜75%メタノール)によって精製して、生成物を白色固体(25mg、21.4%)として得た。表題生成物を白色固体(60mg、80%)として得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ 8.25(s,1H),7.46(s,1H),7.34(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.16(s,1H),5.60(s,1H),4.97(d,J=6.2Hz,2H),4.25(ddd,J=36.6,11.1,7.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.25(s,3H),2.08−2.01(m,1H),1.91−1.71(m,1H),1.30−1.19(m,1H),1.02(m,1H);LRMS(ESI)C19H22N7O2SのM+H計算値:412.4;実測値:412.1。
アルコール(30mL)中のシュウ酸ジエチル(9−1)(6.0g、41.04mmol)の溶液にヒドラジン水和物(2.4mL、49.26mmol)を−20℃で滴下した。添加が終了した後、溶液を30分間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を蒸発させて、生成物を白色固体(3.0g、55%)として得た。この化合物をさらに精製することなく次の段階に直接使用した。LRMS(ESI)C4H9N2O3のM+H計算値:133.1;実測値:133.3。
ジクロロメタン(14mL)中のエチル2−ヒドラジニル−2−オキソアセテート(9−2)(0.516g、3.91mmol)の溶液にEEDQ(0.78g、3.175mmol)を室温で添加し、これを15分間撹拌した。次に2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(9−3)(0.55g、3.175mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液(PE/EA=3/1〜1/1)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体(0.787g、85%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 9.35(s,1H),8.99(s,1H),5.19(s,1H),4.40(dd,J=21.7,7.2Hz,2H),3.93(d,J=6.1Hz,2H),1.57−1.32(m,12H);LRMS(ESI)C11H19N3NaO6のM+Na計算値:312.2;実測値:312.1。
THF(10mL)中のエチル2−(2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)ヒドラジニル)−2−オキソアセテート(9−4)(228mg、0.6913mmol)の溶液にローソン試薬(354mg、0.8669mmol)を添加した。溶液を3時間加熱還流した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液(PE/EA/NEt3=10/1/1%;5/1/1%;2/1/1%)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。黄色固体を生成物(520mg、69%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.31(br,1H),4.76(d,J=6.1Hz,2H),4.51(d,J=14,7.1Hz,2H),1.60−1.39(m,12H);LRMS(ESI)C11H18N3O4SのM+H計算値:288.3;実測値:288.1。
トルエン(10mL)中のエチル5−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(9−5)(1.0g、3.48mmol)、4−クロロ−2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン(9−6)、Pd(OAc)2(66mg、0.29mmol)、BINAP(199mg、0.319mmol)および炭酸セシウム(1.133g、3.48mmol)の混合物を窒素下で85℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液(PE/EA=10/1;5/1)を用いたクロマトグラフィによって精製した。生成物を橙色シロップ(1.0g、63%)として得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ 8.26(s,1H),7.35(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),4.35(m,2H),2.53(s,3H),2.27(s,3H),2.13−2.03(m,1H),1.89−1.87(m,1H),1.48−1.43(m,12H),1.32−1.24(m,1H),1.05−1.02(m,1H);;LRMS(ESI)C26H32N6O5SのM+H計算値:541.6;実測値:541.2。
TFA(1mL)中のエチル5−((tert−ブトキシカルボニル(2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(S−7)(70mg、0.1294mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相カラム(Waters Sunfire Prep C18 OBD、0.1%NH3H2O調節剤を含む水中5〜75%メタノール)によって精製し、生成物を白色固体(25mg、21.4%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.26(s,1H),7.35(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),5.60(s,1H),5.48(s,1H),5.02(d,J=6.3Hz,1H),4.27(ddd,J=24.1,11.1,7.0Hz,2H),4.03(s,3H),2.48(d,J=5.8Hz,3H),2.19(s,3H),1.87−1.85(m,1H),1.85−1.80(m,1H),1.32−1.29(m,1H),1.06−1.02(m,1H);LRMS(ESI)C20H23N6O3SのM+H計算値:427.5;実測値:427.1。
THF(1mL)中の17−9(60mg、0.1364mmol)の溶液にCH3MgBr(エーテル中3M、0.24mL、0.68mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温にし、16時間撹拌した。次にこれをリン酸カリウム水溶液でpH9〜10にクエンチングし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=l/3〜1/2)によって精製し、標的化合物(20mg、34%)を得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ 8.28(s,1H),7.37(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),5.63(s,1H),4.91(d,J=6.2Hz,2H),4.35−4.24(m,2H),3.02(s,1H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),2.04(m,1H),1.88−1.84(m,1H),1.86(s,9H),1.32−1.28(m,1H),1.07−1.03(m,1H);LRMS(ESI)C21H27N6O2SのM+H計算値:427.5;実測値:427.1。
THF(10mL)中の8−1(267mg、1.18mmol)の溶液に、n−BuLi(1.41mL、3.53mmol)を窒素下に−78℃で添加した。混合物を1時間撹拌した後、アセトン(0.341mg、5.88mmol)を添加し、これを2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、EtOAc(20mL×4)で抽出して、MgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1)によって精製し、表題生成物を黄色の油(135mg、55%)として得た。LRMS(ES)C6H9BrN2OのM+H計算値:208.13;実測値:208.2。
THF(3.0mL)中の化合物8−2(135mg、0.652mmol)および4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(106.3mg、0.65mmol)の溶液をCs2CO3(281mg、0.86mmol)で処理し、12時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、シリカゲルでの勾配溶出(石油エーテル:酢酸エチル=2:1〜1:1)によって直接精製し、表題化合物を無色の油(60mg、28%)として得た。LRMS(ES)C17H20ClN3O2のM+H計算値:334.12;実測値:334.1。
CH2Cl2(15.0mL)中の(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタンアミンヒドロクロリド(500mg、3.0mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(794mg、3.64mmol)およびトリエチルアミン(460mg、4.55mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題生成物(560mg、81%)を得た。LRMS(ES)C9H15N3O2SのM+H計算値:230.09;実測値:230.2。
トルエン(2.0mL)中の8−3(60mg、0.18mmol)、8−4(50mg、0.22mmol)、Cs2CO3(88mg、0.27mmol)、Pd(OAc)2(8.1mg、0.036mmol)、BINAP(25mg、0.040mmol)の混合物を85℃で一晩加熱した。次に反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗生成物(94mg)を得て、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。LRMS(ES)C26H34N6O4SのM+H計算値:527.24;実測値:527.2。
粗8−5混合物をTFA(2.0mL)で処理し、この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相カラム(Waters Sunfire Prep C18 OBD、0.1%NH3H2O調節剤を含む水中5〜75%メタノール)で精製し、表題生成物(10mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.72(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),5.70(s,1H),4.86(d,J=6.2Hz,2H),4.37(dd,J=11.2,6.4Hz,1H),4.24(dd,J=11.1,7.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.49(s,3H),2.14−2.09(m,1H),1.89(d,J=6.5Hz,1H),1.58(s,6H),1.33(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),1.10−1.03(m,1H)。LRMS(ES)C21H26N6O2SのM+H計算値:427.18;実測値:427.2。
2−ブロモ−5−メチルピリジン(5.0g、29.1mmol)、エチニルトリメチルシラン(3.42g、34.88mmol)、ヨウ化銅(0.61g、332mg)およびPd(PPh3)2Cl2(0.61g、0.871mmol)の混合物をトリエチルアミン(6.4mL、261mmol)に溶解した。溶液をN2で3回パージした。溶液を25℃下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、PE/EA=20/1の溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって分離した。生成物を黄色固体(4.15g、76%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.41(s,1H),7.46(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),2.35(s,3H),0.28(s,9H);LRMS(ES)C11H16NSiのM+H計算値:190.3;実測値:190.2。
THF中の5−メチル−2−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(12−1)(4.16g、22mmol)の溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(44mL、44mmol)を室温で添加し、溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、PE/EA(20/1)の溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色油(1.78g、69%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.42(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H),3.10(s,1H),2.35(s,3H);LRMS(ES)C8H8NのM+H計算値:118.2;実測値:118.3。
tert−ブチルアルコール(4.734g、63.9mmol)中の2−エチニル−5−メチルピリジン(12−2)(1.38g、11.8mmol)の溶液に窒素下でカリウムtert−ブトキシド(531mg、4.7mmol)を添加した。溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、勾配溶離液(PE/EA/NEt3=10/1/1%;5/1/1%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物(Z)−2−(2−tert−ブトキシビニル)−5−メチルピリジン(12−3)を黄色油(1.40g、62%)として得、副産物は(E)−2−(2−tert−ブトキシビニル)−5−メチルピリジン(0.3g、13%)であった。
トルエン(20mL)中の(Z)−2−(2−tert−ブトキシビニル)−5−メチルピリジン(12−3)(1.20g、6.27mmol)の溶液および無水硫酸銅(100mg、0.63mmol)を75℃に加熱した。次にトルエン(10mL)中のジアゾ酢酸エチル(2.17g、18.8mmol)の溶液を2時間かけて滴下した。滴下が完了した後、これをさらに2時間加熱した。混合物を一晩室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液(PE/EA=40/1;20/1;10/1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色油(500mg、34%)として得た。LRMS(ES)C16H24NO3のM+H計算値:278.3;実測値:278.2。
THF(2mL)中のエチル2−tert−ブトキシ−3−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキシラート(12−4)(350mg、1.26mmol)の溶液を0℃に冷却した。次に四水素化アルミニウムリチウム(72mg、1.89mmol)を0℃で溶液に添加し、これを30分間撹拌した後、1時間室温に戻した。反応物を水0.1mL、15%NaOH水溶液0.05mL、水0.1mLで順次クエンチングした。生じた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、分取LC(PE/EA=1/1)によって精製した。生成物を白色固体(200mg、68%)として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.24(s,1H),7.55(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),3.66−3.58(m,3H),2.33(s,3H),2.13(t,J=6.6Hz,1H),1.80(dd,J=6.4,3.7Hz,1H),1.06(s,9H);LRMS(ES)C14H22NO2のM+H計算値:236.3;実測値:236.2。
THF中の(2−tert−ブトキシ−3−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)−メタノール(12−5)(130mg、0.55mmol)の溶液に水素化ナトリウム(28mg、0.69mmol)を0℃で添加し、これを30分間撹拌して、その後THF中の4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(113mg、0.69mmol)の溶液を添加した。溶液を一晩加熱還流した。冷却後、これを水でクエンチングし、EtOAcで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取TLC(PE/EA=1:1)によって精製し、生成物を白色固体(111mg、56%)として得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ 8.35(s,1H),7.41(d,J=6.6Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.59(s,1H),4.49−4.40(m,2H),3.62(dd,J=6.9,3.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.30(s,3H),2.27(m,1H),2.04(dd,J=6.7,3.7Hz,1H),1.08(s,9H);LRMS(ES)C19H25ClN3O2のM+H計算値:362.8;実測値:362.1。
トルエン(2mL)中の12−6(160mg、0.4421mmol)、tert−ブチル(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルカルバメート(122mg、0.53mmol)、BINAP(31mg、0.049mmol)および炭酸セシウム(173mg、0.53mmol)の混合物を5分間撹拌した後、Pd(OAc)2(10mg、0.044mmol)を添加した、混合物を窒素で5分間脱気し、その後これを80℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLC(PE/EA=1/1)によって精製した。生成物を白色固体(120mg、49%)として得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ 8.34(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.52−4.18(m,2H),3.64(dd,J=6.8,3.6Hz,1H),2.73(s,1H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.30(s,3H),2.27(m,1H),2.04(m,1H),1.50(s,9H),1.07(s,9H);LRMS(ES)C28H39N6O4SのM+H計算値:555.7;実測値:555.1。
TFA(0.5mL)中の12−7(41mg、0.074mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。過剰のTFAを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=9〜10に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、逆相カラム(Waters Sunfire Prep C18 OBD、0.1%NH3H2O調節剤を含む水中5〜95%メタノール)によって精製した。生成物を白色固体(22mg、65%)として得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ 8.36(s,1H),7.51(s,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),5.63(s,1H),5.43(s,1H),4.91(d,J=6.3Hz,2H),4.36(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,1H),2.73(s,3H),2.47(s,3H),2.33(m,4H),2.03(m,1H),1.06(s,9H);LRMS(ES)C23H31N6O2SのM+H計算値:455.6;実測値:455.2。
DCM(5mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(200mg、1.14mmol)およびEEDQ(282mg、1.26mmol)の混合物を室温で15分間撹拌し、次にピバロヒドラジド(145mg、1.26mmol)を添加して、混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物(100mg、32%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.28(s,1H),5.24(s,1H),3.92(d,J=5.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.26(s,9H);LRMS(ES)C21H25N5O4のM+Na計算値:296.2;実測値:296.0。
THF(10mL)中の15−1(100mg、0.37mmol)の溶液にローソン試薬(153mg、0.38mmol)を添加し、これを3時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでの勾配溶出(石油中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(93mg、92%)を得た。LRMS(ES)C12H21N3O2SのM+H計算値:272.4;実測値:272.2。
15−2(181mg、0.67mmol)および(15−3)(200mg、0.69mmol)を2−メチル−2−ブタノール(3mL)中で一緒にし、N2で3分間パージした。次に溶液を50℃に温めた。KOtBu(92mg、0.83mmol)、X−Phos(16mg、0.03mmol)およびPd2(dba)3(31mg、0.03mmol)の添加後、混合物を60℃で60分間加熱した。次にこれを飽和NH4Cl(2mL)でクエンチングし、EtOAc(15mL×4)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでの勾配溶出(20%〜30%EtOAc/石油)によって精製し、表題化合物(70mg、20%)を得た。LRMS(ES)C27H36N6O3SのM+H計算値:525.7;実測値:525.0。
15−4(40mg、0.06mmol)をHCl(1,4−ジオキサン中4M)(2mL)で処理し、混合物を室温で6時間撹拌した。次にこれを濃縮し、水(1mL)で希釈して、NaOH水溶液(4N)でpH11に調整した。生じた混合物をDCM(10mL×4)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物(30mg、93%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.08(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),5.60(s,1H),4.16(dd,J=10.9,6.5Hz,1H),4.03(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),3.02(s,2H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),2.05−1.96(m,1H),1.69(d,J=6.2Hz,1H),1.34(s,9H),1.15−1.04(m,1H),1.04−0.91(m,1H)。LRMS(ES)C22H28N6OSのM+H計算値:425.6;実測値:425.2。
50mL反応フラスコに((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メタノール(13−1)(890mg、5.5mmol)、NaH(196mg、8.2mmol)およびTHF(20mL)を充填した。混合物を室温で30分間撹拌した。次にこれをTHF(20mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1g、5.6mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を慎重に添加し、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、これはTLCでは1つのスポット、LCMSでは1つのピークであった。LRMS(ES)C14H14Cl2N3OのM+H計算値:310.0;実測値:310.0。この粗13−2および13−3混合物をさらに精製することなくその後の段階で使用した。
ジエチル亜鉛(0.4mL、0.4mmol)をジオキサン(5mL)中の(17−19)(70mg、0.17mmol)およびPd(dppf)Cl2(7mg、0.009mmol)の溶液に滴下した。混合物をアルゴン下に室温で2時間、次に還流で16時間撹拌した。混合物を飽和NaCl水溶液に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNaCl(飽和水溶液;100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/2)によって精製し、表題化合物(40mg、60%)を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.37(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),5.59(s,1H),4.77(d,J=6.2Hz,2H),4.18(dt,J=10.9,5.4Hz,1H),4.04(dd,J=10.9,7.4Hz,1H),2.59(d,J=7.5Hz,3H),2.52(q,J=7.6Hz,2H),2.17(s,3H),2.02−1.96(m,1H),1.71−1.65(m,1H),1.15−1.05(m,4H),1.00−0.93(m,1H);LRMS m/z(M+H)実測値397.1、必要値397.1。
4−クロロ−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(13−5)(567mg、1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg、0.07mmol)を鋼加圧容器中のEtOH(60mL)およびEt3N(6mL)に懸濁した。混合物を2.0MPa圧の一酸化炭素下に120℃で36時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、5(250mg、41%)および17−4(110mg、20%)を得た。17−5:1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.58(s,1H),4.79(d,J=6.0Hz,2H),4.41−4.17(m,4H),2.64(s,4H),2.22(s,3H),2.12−2.01(m,1H),1.73(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.12(m,1H),0.97(m,1H)。LRMS m/z(M+H)実測値441.1、必要値441.1。17−4:1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.05(s,1H),7.36(d,J=7.1Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),5.88(s,1H),4.87(s,3H),4.28(m,2H),2.58(s,3H),2.17(s,3H),2.05(m,2H),1.67(m,1H),1.11(m,1H),0.98(m,1H)。LRMS m/z(M+H)実測値413.1、必要値413.1。
50mL反応フラスコにエチル2−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−カルボキシラート(17−5)(100mg、0.23mmol)およびTHF(5mL)を充填し、0℃に冷却した。次に臭化メチルマグネシウム(0.57mL、THF中1.0M、0.57mmol)を混合物に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、分取TLC(石油エーテル/EtOAC=0/1)によって精製し、17−14(30mg、30%)および17−16(19mg、20%)を得た。17−14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),6.40(s,1H),5.00(s,2H),4.46(dd,J=11.5,6.6Hz,1H),4.38(d,J=6.8Hz,1H),2.64(s,3H),2.39(d,J=8.5Hz,3H),2.35(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),1.99(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),1.53−1.32(m,8H);LRMS m/z(M+H)実測値427.1、必要値427.1。17−16:1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.07(s,1H),7.39(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.81(d,J=9.4Hz,2H),4.27(m,1H),4.20(m,1H),2.59(d,J=4.1Hz,3H),2.41(s,3H),2.18(s,3H),2.02(m,1H),1.68(m,1H),1.13(m,1H),0.96(m,1H);LRMS m/z(M+H)実測値411.2、必要値411.1。
表8の化合物を、適切な出発物質を使用して、以下の実施例17に従ってまたは実施例17の例と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
Claims (27)
- 式I:
[式中、
Aは、
(1)ピリジル、
(2)キノリニル、
(3)ナフチリジニル、
(4)チアゾリル、
(5)ピリダジニル、
(6)オキサゾリル、および
(7)ピラゾリル、
(8)ジヒドロピロロピラゾリル、
(9)ジヒドロシクロペンタピリジニル、
(10)イミダゾピリダジニル、および
(11)ピラゾロピリミジニル
から成る群より選択され;
Bは、
(1)チアゾリル、
(2)ピラゾリル、
(3)チアジアゾリル、
(4)イソオキサゾリル、
(5)イソチアゾリル、
(6)ピリジル、および
(7)ピリミジニル
から成る群より選択され;
R1a、R1bおよびR1cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、mは0または1であり、nは0または1であり(ここで、mが0であるかまたはnが0である場合は、結合が存在する)(但し、m及びnの定義はこの請求項において以下同様)、およびアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、式中、qは0、1または2であり(但し、qの定義はこの請求項において以下同様)、およびR12はR10およびR11の定義から選択される、
(13)−CO2H、
(14)−CN、ならびに
(15)−NO2
から成る群より独立して選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロシクリル、式中、ヘテロシクリルは置換されていないかまたはR13から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
から成る群より独立して選択され;
R3は、
(1)CH3、
(2)CF3、
(3)CH2F、
(4)CH2CH3、
(5)シクロプロピル、
(6)シアノ、
(7)水素、
(8)NH2、
(9)C(O)OR5、
(10)−O−C1−6アルキル、
(11)−(CO)NH2、
(12)C1−6アルキルOH、
(13)C(O)C1−6アルキル、および
(14)ハロゲン
から成る群より選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−C1−6アルキル、および
(4)シアノ
から成る群より選択され;
R5は、
(1)水素、および
(2)C1−6アルキル
から成る群より選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、および
(3)OC1−6アルキル
から成る群より選択され;
R10およびR11は、
(a)水素、
(b)置換されていないかまたはR14で置換された、C1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6アルキニル、
(e)置換されていないかまたはR14で置換された、C3−6シクロアルキル、
(f)置換されていないかまたはR14で置換された、C1−6アルコキシル、
(g)置換されていないかまたはR14で置換された、フェニル、および
(h)置換されていないかまたはR14で置換された、ヘテロアリール
から成る群より独立して選択され;
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはR14から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−Rl2、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
から成る群より選択され;
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
から成る群より選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Aが、
(1)ピリジル、
(2)キノリニル、および
(3)ナフチリジニル
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Bが、
(1)チアゾリル、
(2)ピラゾリル、および
(3)チアジアゾリル
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1a、R1b、R1cが、
(1)置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、C1−6アルキル、
(2)置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、−O−C1−6アルキル、
(3)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、フェニル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、ヘテロアリール、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、もしくは置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、−O−フェニル、および
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−NH2、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキルもしくはC1−6アルキルで置換された、−O−ヘテロアリール
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1a、R1b、R1cが、
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メチル、
(6)メトキシ、
(7)(メチル)シクロプロピル−、
(8)シクロプロピル、
(9)(メトキシ)フェニル−、および
(10)(メチル)フェニル−
から成る群より選択される、請求項6に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R2a、R2bおよびR2cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換された、C1−6アルキル、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された、−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選択される、ヘテロシクリル、ならびに
(7)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された、フェニル
から成る群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R2cが水素であり、ならびにR2aおよびR2bが、
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メチル、
(6)シクロプロピル、
(7)イソプロポキシ、
(8)メトキシ、および
(9)t−ブトキシ
から成る群より独立して選択される、請求項8に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R3がCH3、CF3およびCH2Fから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が水素およびメチルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチルピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチルピリミジン−4−アミン;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(−2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(3−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−({2−[5−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−({2−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−({2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−{[2−(1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−({2−[5−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−({2−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
N−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−2,4−ジアミン;
S,S−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−メトキシ−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−メトキシ−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2,5−ジメチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2,5−ジメチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2,5−ジメチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2,5−ジメチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−アミン;
N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−{[(1S,2S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
S,S−6−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[(1S,2S)−2−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[(1S,2S)−2−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−6−{[(1S,2S)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−{[(1S,2S)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
5−クロロ−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−5−クロロ−2−メチル−6−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−エチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
5−フルオロ−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−5−フルオロ−2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
5−フルオロ−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
S,S−5−フルオロ−2−メチル−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−(フルオロメチル)−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−(フルオロメチル)−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−エチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−エチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−エチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−シクロプロピル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−2−シクロプロピル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
5−フルオロ−6−{[2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−6−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[(1S,2S)−2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−6−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−ピリジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[(1S,2S)−2−ピリジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−6−{[2−ピリジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−6−{[(1S,2S)−2−ピリジン−2−イルシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−{[2−(5−クロロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−{[(1S,2S)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−5−フルオロ−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−6−{[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−6−{[(1S,2S)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−6−{[2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−6−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−{[2−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−{[(1S,2S)−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−((2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−(((1S,2S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−((2−(6−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−(((1S,2S)−2−(6−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−((2−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
S,S−6−(((1S,2S)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
S,S−6−(((1S,2S)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−5−フルオロ−N4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル)−2−メチル−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
4−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチルアミノ)−2−メチル−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−メチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−ピリミジン−2−カルボキサミド;
4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−ピリミジン−2−カルボニトリル;
2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−((2−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−({2−[5−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(3,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−({2−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(3,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(5−ピリダジン−4−イルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン;
6−((2−(5−エチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−アミン;
6−{[2−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミン;
6−((2−(5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−アミン;
6−(2−((2−メチル−6−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)ニコチノニトリル;
2−メチル−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−ピリミジン−4−アミン;
N−[(2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
S,S−N−(イソチアゾール−5−イルメチル)−2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−N−((3−メチルピリジン−4−イル)メチル)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
6−(2−((2−メチル−6−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)ピリジン;
2−アミノ−4−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−6−{[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;
S,S−2−アミノ−4−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−6−{[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;および
2−アミノ−4−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−6−{[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;
S,S−2−アミノ−4−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−6−{[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;
N−メトキシ−N−メチル−5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
1−(5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エタノン;
1−(5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エタノール;
4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)−6−(((1R,2R)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2−カルボン酸;
エチル4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)−6−(((1R,2R)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2−カルボキシラート;
2−(5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(6−((1S,2S)−2−((2−メチル−6−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール;
メチル5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート;
5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル;
5−((2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
6−(((1S,3S)−2−tert−ブトキシ−3−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−アミン;
2−エチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)−6−(((1R,2R)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
N−((5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−2−メチル−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルアミノ)−6−(((1R,2R)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)エタノン;
2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−(((1R,2R)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン;
2−クロロ−N−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−6−(((1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体および請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 医療における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病;不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害から選択される障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 統合失調症の治療のための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 2−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 2−メチル−6−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- S,S−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−6−[(2−キノリン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- S,S−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−6−{[2−(1,5−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- S,S−6−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 2−エチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[(2−ピリジン−2−イルシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 5−フルオロ−6−{[(1S,2S)−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−N−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 6−{[2−(2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 6−{[2−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−2−メチル−N−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 2−メチル−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−6−((2−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)−ピリミジン−4−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
- 2−アミノ−4−{[(1S,2S)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロピル]メトキシ}−6−{[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリルまたはその医薬的に許容される塩。
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