ES2572527T3

ES2572527T3 - Inhibidores de PDE10 de pirimidina

Info

Publication number: ES2572527T3
Application number: ES12826375.3T
Authority: ES
Inventors: Christopher D. Cox; Vadim Dudkin; Jeffrey Kern; Mark E. Layton; Izzat T. Raheem
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2011-08-25
Filing date: 2012-08-20
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2032-08-20
Also published as: PL2748151T3; MA35508B1; CN103917528B; US9062059B2; UA109735C2; TWI450895B; PE20141535A1; NZ621245A; EA201490492A1; IL230997A0; KR101655635B1; DK2748151T3; CA2845578A1; BR112014004310B1; RS54788B1; EA023685B1; ZA201401272B; TW201313699A; MX357241B; BR112014004310A2

Abstract

Un compuesto de la formula I:**Fórmula** en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) piridilo, (2) quinolinilo, (3) naftiridinilo, (4) tiazolilo, (5) piridazinilo, (6) oxazolilo, y (7) pirazolilo, (8) dihidropirrolopirazolilo, (9) dihidrociclopentapiridinilo, (10) imidazopiridazinilo y (11) pirazolopirimidinilo; B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) tiazolilo, (2) pirazolilo, (3) tiadiazolilo, (4) isoxazolilo, (5) isotiazolilo, (6) piridilo, y (7) pirimidinilo; R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrogeno, (2) halogeno, (3) hidroxilo, (4) -(C>=O)m-On-alquilo C1-6, donde m es 0 o 1, n es 0 o 1 (en donde si m es 0 o n es 0, esta presente un enlace) y donde el alquilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C>=O)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C>=O)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C>=O)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C>=O)m-On-fenilo o -(C>=O)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo estan sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -(C>=O)m-On-heteroarilo, donde el heteroarilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C>=O)m-NR10R11, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(O)q-R12, donde q es 0, 1 o 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R10 y R11, (13) -CO2H, (14) -CN y (15) -NO2; R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrogeno, (2) halogeno, (3) hidroxilo, (4) -(C>=O)m-On-alquilo C1-6, donde el alquilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C>=O)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C>=O)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C>=O)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C>=O)m-On-fenilo o -(C>=O)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo estan sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -(C>=O)m-On-heterociclilo, donde el heterociclilo esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C>=O)m-NR10R11, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(O)q-R12, (13) -CO2H, (14) -CN, y (15) -NO2;

Description

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trastorno neurológico o psiquiátrico asociado con hipofunción del cuerpo estriado o disfunción de los ganglios basales en un paciente mamífero que lo necesita.

"Tratar" o "tratamiento de" una patología incluye: 1) prevenir la patología, es decir causar que los síntomas clínicos

5 de la patología no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a la patología, pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la patología; 2) inhibir la patología, es decir, detener el desarrollo de la patología o sus síntomas clínicos; 3) o aliviar la patología, es decir, causar regresión temporal o permanente de la patología o sus síntomas clínicos.

El sujeto tratado en los presentes métodos es generalmente un mamífero, en particular, un ser humano, hombre o mujer, en el que se desea la terapia. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del presente compuesto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. Se reconoce que un experto en la materia puede influir en los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando a un paciente en ese momento

15 afectado por los trastornos o por tratamiento profiláctico de un paciente afectado por dichos trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Como se usa en este documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a todos los procesos donde puede haber una ralentización, interrupción, detención, control, o parada de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica para retardar la progresión o reducir el riesgo de las afecciones indicadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno.

Los solicitantes proponen que inhibidores de PDE10 y, en particular inhibidores de PDE10A, pueden proporcionar beneficio terapéutico a aquellos individuos que padecen trastornos psiquiátricos y cognitivos. La distribución única y 25 exclusiva de PDE10A en las neuronas de proyección espinosa media del cuerpo estriado, que forman el sitio principal para aportación cortical y dopaminérgica dentro de los ganglios basales, sugiere que puede ser posible y deseable identificar inhibidores de PDE10 para mejorar o eliminar la señalización celular indeseada dentro de este sitio. Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, los solicitantes creen que la inhibición de PDE10A en el cuerpo estriado puede provocar aumento en la señalización y producción en el cuerpo estriado de AMPc/GMPc, que tiene el potencial de restaurar la inhibición del comportamiento que está alterada en enfermedades cognitivas tales como esquizofrenia. La regulación e integración de las portaciones glutamatérgicas y dopaminérgicas puede potenciar el comportamiento cognitivo, suprimiendo o reduciendo al mismo tiempo el comportamiento indeseado. Por tanto, en una realización, los compuestos de la invención proporcionan un método para tratar o mejorar enfermedades o afecciones en que la hipofunción del cuerpo estriado es una característica prominente o aquellos en que la

35 disfunción de los ganglios basales desempeña un papel, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos, adicción y psicosis. Otras afecciones para las cuales los inhibidores descritos en este documento pueden tener un efecto deseable y útil incluyen aquellas que requieren una reducción en la actividad y respuesta reducida a estimulantes psicomotores o donde sería deseable reducir respuestas de evitación condicional, que a menudo es predictivo de actividad antipsicótica clínica.

Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor selectivo de PDE10" se refiere a una molécula orgánica que inhibe de forma eficaz un enzima de la familia PDE10 a un grado mayor que enzimas de las familias PDE1-9 o PDE11. En una realización, un inhibidor selectivo de PDE10 es una molécula orgánica que tiene una Ki para inhibición de PDE10 que es menos de o aproximadamente una décima parte que para una sustancia que es un 45 inhibidor para otra enzima PDE. En otras palabras, la molécula orgánica inhibe la actividad PDE10 al mismo grado a una concentración de aproximadamente una décima parte o menos que la concentración requerida para cualquier otra enzima PDE. Preferiblemente, el inhibidor selectivo de PDE10 es una molécula orgánica, que tiene una Ki para la inhibición de PDE10 que es menor de o aproximadamente una centésima parte que para una sustancia que es un inhibidor para otra enzima PDE. En otras palabras, la molécula orgánica inhibe la actividad PDE10 al mismo grado a una concentración de aproximadamente una centésima parte o menos que la concentración requerida para cualquier otra enzima PDE. Un "inhibidor selectivo de PDE10" puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de una molécula orgánica de inhibir la actividad PDE10 con su capacidad de inhibir enzimas PDE de las otras familias de PDE. Por ejemplo, una molécula orgánica puede ensayarse para su capacidad de inhibir la actividad PDE10, así como PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A,

55 PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A, y/o PDE11A.

Las enzimas fosfodiesterasa incluyendo PDE10 se han implicado en una amplia gama de funciones biológicas. Esto ha sugerido un papel potencial para estas enzimas en diversos procesos patológicos en seres humanos y otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Se describe un método para tratar la esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una 65 herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos psicóticos inducidos por sustancias. Como se usa en este documento, la expresión "esquizofrenia o

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humana (número de acceso AF127480, identificador de Genbank 4894716), que contenía una secuencia consenso Kozak, y un cebador inverso correspondiente a los nucleótidos 2406-2413 de PDE10A2 humana (número de acceso AF127480, identificador de Genbank 4894716). La amplificación con polimerasa Easy-A (Stratagene, La Jolla, CA) fue de 95 ºC durante 2 minutos seguido por 33 ciclos de 95 ºC durante 40 segundos, 55 ºC durante 30 segundos, y 5 72 ºC durante 2 minutos 48 segundos. La extensión final fue de 72 ºC durante 7 minutos. El producto de PCR se clonó TA en pcDNA3.2-TOPO (Invitrogen, Carlsbad, CA) de acuerdo con un protocolo convencional. Se transfectaron de forma transitoria células AD293 con confluencia del 70-80 % con PDE10A2 humana/pcDNA3.2-TOPO usando Lipofectamine 2000 de acuerdo con las especificaciones del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las células se recogieron 48 horas postransfección y se lisaron por sonicación (ajuste 3, 10 pulsos x 5 sec) en un 10 tampón que contenía HEPES 20 mM, EDTA 1 mM y cóctel inhibidor de proteasa (Roche). El lisado se recogió por centrifugación a 75.000 xg durante 20 minutos. Se usó el sobrenadante que contenía la fracción citoplasmática para evaluación de la actividad PDE10A2. El ensayo de polarización de fluorescencia para fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos se realizó usando un kit IMAP® FP suministrado por Molecular Devices, Sunnyvale, CA (producto n.º R8139). La tecnología IMAP® se ha aplicado previamente a ensayos de fosfodiesterasa (Huang, W., et 15 al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 384 pocillos con un volumen de incubación de 20,2 µl. Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo DMSO y se diluyeron en serie con DMSO para producir 8 µl de cada una de las 10 soluciones que diferían en factor 3 en concentración, a 32 diluciones en serie por placa. Se determina la inhibición del 100 % usando un inhibidor conocido de PDE10, que puede ser cualquier compuesto que esté presente a 5.000 veces su valor Ki en el ensayo 20 descrito del siguiente modo, tal como papaverina (véase, Siuciak, et al. Neuropharmacology (2006) 51:386-396; Becker, et al. Behav Brain Res (2008) 186(2): 155-60; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785-795), ácido 2-{4-[piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina succínico o ácido 2-[4-(1-metil-4piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetil]quinolina succínico (véase Schmidt, et al. J Pharmacol Exp Ther (2008) 325:681-690; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785-795). El 0 % de inhibición se determina

25 usando DMSO (concentraciones finales del 1 %).

Se usa un Labcyte Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA) para distribuir 200 nl desde cada pocillo de la placa de titulación a la placa de ensayo de 384 pocillos. Se prepara una solución de enzima (dilución 1/1600 a partir de alícuotas; suficiente para producir el 20 % de conversión de sustrato) y una solución diferente de AMPc de PDE

30 marcada con FAM de Molecular Devices (producto n.º R7506), a una concentración de 50 nM en el tampón de ensayo (Tris HCI 10 mM, pH 7,2, MgCl2 10 nM, NaN3 al 0,05 %, Tween-20 al 0,01 %, y DTT 1 mM). La enzima y el sustrato después se añaden a las placas de ensayo en dos adiciones consecutivas de 10 µl, y después se agitan para mezclarlos. Se permite que la reacción transcurra a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se prepara una solución de unión a partir de los componentes del kit, compuesta por solución A al 80 %, solución B al

35 20 % y reactivo de unión a un volumen de 1/600 de la solución de unión total. La reacción enzimática se detiene por adición de 60 µl de la solución de unión a cada pocillo de las placas de ensayo y las placas se precintan y agitan durante 10 segundos. La placa se incuba a temperatura ambiente durante al menos una hora antes de determinar la polarización de fluorescencia (FP). Se midió la fluorescencia paralela y perpendicular de cada pocillo de la placa usando un lector de placa Perkin Elmer EnVision™ (Waltham, MA).

40 Se calculó la polarización de fluorescencia (mP) a partir de la fluorescencia paralela (S) y perpendicular (P) de cada pocillo de muestra y los valores análogos para el pocillo de control de media, que contenía solamente sustrato (So y Po), usando la siguiente ecuación: Polarización (mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po).

45 Los perfiles de dosis-inhibición para cada compuesto se caracterizaron ajustando los datos mP a una ecuación de cuatro parámetros dada a continuación. La constante de inhibición aparente (KI), la inhibición máxima en la meseta baja respecto al "control de inhibición del 100 %" (Imax; por ejemplo 1=> igual que este control), la inhibición mínima a la meseta alta respecto al "control de inhibición del 0 %" (Imin, por ejemplo 0=> igual que el control sin fármaco) y la pendiente de Hill (nH) se determinan por un ajuste no lineal de mínimos cuadrados de los valores mP como una

50 función de la dosis del compuesto usando un software propio basado en los procedimientos descritos por Mosser et al., JALA, 2003, 8: 54-63, usando la siguiente ecuación:

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55 La señal media de los "controles de inhibición del 0 %" (0 % mP) y la señal media de los "controles de inhibición del 100 %" (100 % mP) son constantes determinadas a partir de los controles localizados en las columnas 1-2 y 23-24 de cada placa de ensayo. Se determinó una (Km) aparente para AMPc marcado con FAM de 150 nM en experimentos diferentes a través de variación de concentraciones de sustrato y fármaco seleccionado.

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compuesto activo diferente, sino también con dos o más compuestos activos diferentes. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad

5 habitualmente usada para ellos, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención. La relación ponderal del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación ponderal del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.

15 En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y los otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, de forma concurrente con, o posterior a la administración del otro u otros agentes.

Por consiguiente, los presentes compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes que se sabe que son beneficiosos en las presentes indicaciones u otros fármacos que afectan a receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia o reducen los efectos secundarios indeseados o toxicidad de los compuestos de la presente invención. El presente compuesto y otro agente pueden coadministrarse, en terapia concomitante o en una combinación fija.

25 En una realización, el presente compuesto puede emplearse en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, AINE incluyendo ibuprofeno, vitamina E, y anticuerpos antiamiloide.

En otra realización, el presente compuesto puede emplearse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas pirazolopirimidinas, tranquilizantes suaves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, antipsicóticos atípicos, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, 35 butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, cloralhidrato, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenzona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, cuazepam, cuetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotiexeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón,

45 ziprasidona, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos y similares, o el presente compuesto puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como con fototerapia o estimulación eléctrica.

En otra realización el presente compuesto puede emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperideno (opcionalmente como su sal clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida

55 y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromihidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. Habitualmente de usan lisurida y pramipexol en una forma no salina.

En otra realización, el presente compuesto puede emplearse en combinación con un compuesto de las clases fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agente neuroléptico. Ejemplos adecuados de fenotiazinas se incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes 65 neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con el presente compuesto pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por

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Ejemplo 8

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5 6-cloro-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amina 81

El compuesto del título se preparó a partir de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina y (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanamina de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1, para proporcionar 81 en forma de un sólido. LRMS (ES) (M+H)+: observado = 256,1, calculado = 256,7.

10 6-((2-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amina 82

El compuesto del título se preparó a partir de 81 de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1, para proporcionar 82 en forma de un sólido. LRMS (ES) (M+H)+: observado = 447,0/449,0, calculado = 447,3/449,3.

15 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-((2-(5-(tiazol-4-il)piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina 83

A una solución agitada de 82 (50 mg, 0,11 mol) en tolueno (0,8 ml) se le añadieron Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) y 4-(tributilestannil)tiazol (84 mg, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se irradió por microondas a 140 ºC durante

20 2 horas. La solución se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa (10-30 %, TFA al 0,1 % en H2O/acetonitrilo) para dar 83 en forma de un sólido. (19 mg, 38 %). HRMS (ES) (M+H)+: observado = 452,1322, calculado = 452,1322.

TABLA 3

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 8, usando el reactivo de estaño apropiado. Los materiales de partida no ilustrados previamente están disponibles en el mercado, se describieron en la bibliografía, o se sintetizaron fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica sin demasiada experimentación.

Comp.: Estructura Nombre HRMS/LRMS

84: 6-{[2-(2,3'-bipiridin-6'il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin4-amina C23H23N7OS [M+H] calc. 446,1758 obs. 446,1760

85: 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-5-il)piridin-2il]ciclopropil}metoxi)pirimidin-4-amina C21H21N7OS2 [M+H] calc. 452,1322 obs. 452,1321

86: 6-{[2-(3,4'-bipiridin-6il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin4-amina C23H23N7OS [M+H] calc. 446,1758 obs. 446,1762

87: 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2il]ciclopropil}metoxi)pirimidin-4-amina C21H21N7OS2 [M+H] calc. 452,1322 obs. 452,1328

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2(2((5metil1,3,4tiadiazol2il)metilamino)6(((1S,2S)2(5metilpiridin2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin4

il)propan2ol (1714)

Un matraz de reacción de 50 ml se cargó con 2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin

5 2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-carboxilato de etilo (175) (100 mg, 0,23 mmol) y THF (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Después, se a la mezcla se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,57 ml, 1,0 M en THF, 0,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por TLC Prep. (éter de petróleo/EtOAc = 0/1) para dar 1714 (30mg, 30%) y 1716 (19 mg, 20 %). 1714: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,46 (dd, J =

10 11,5, 6,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,39 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 2,35 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1H), 1,99 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H), 1,53-1,32 (m, 8H); LRMS m/z (M+H) 427,1 observado, 427,1 requerido. 1716: 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ 8,07 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,81 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,59 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 0,96 (m, 1H); LRMS m/z (M+H) 411,2 observado, 411,1 requerido.

15 TABLA 8

Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 17 a continuación o de una manera análoga a los ejemplos del ejemplo 17, usando los materiales de partida apropiados. Los materiales de partida no ilustrados previamente están disponibles en el mercado, se describieron en la bibliografía, o se sintetizaron fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica sin demasiada experimentación.

Comp.: Estructura Nombre LRMS (M+H)

171: imagen61 N-metoxi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida 456,5

172: imagen62 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanona 411,5

173: imagen63 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol (ent1) 413,5

174: imagen64 ácido 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metilamino)-6-((1R,2R)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2carboxílico 413,1 observado, 413,1 requerido

175: imagen65 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metilamino)-6-((1R,2R)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2carboxilato de etilo 441,1 observado, 441,1 requerido

176: imagen66 2-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan2-ol 427,5

64 65

178: imagen67 2-(6-((1S,2S)-2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4iloxi)metil)ciclopropil)piridin-3-il)propan-2ol 427,2

179: imagen68 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carboxilato de metilo 427,5

1710: imagen69 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carbonitrilo 394,4

1711: imagen70 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida 412,4

1712: imagen71 6-(((1S,3S)-2-terc-butoxi-3-(5-metilpiridin2-il)ciclopropil)metoxi) -2-metil-N-((5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4amina 455,6

1713: imagen72 2-etil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina 397,1

1714: imagen73 2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2-il)propan2-ol 427,1 observado, 427,1 requerido

1715: imagen74 N-((5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina 425,6

1716: imagen75 1-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5metilpiridin-2il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2-il)etanona 411,2 observado, 411,1 requerido

imagen76

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-6-{[2-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 6-({2-[5-(fluorometil)piridin-2-il]ciclopropil}metoxi)-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 6-({2-[5-(difluorometil)piridin-2-il]ciclopropil}metoxi)-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina 2-metil-6-{[2-(6-metilpiridazin-3-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)ciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; 2-metil-6-{[2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-{[2-(-metil-1H-pirazol-3-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; N-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-quinolin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-quinolin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(1,5-naftiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-6-{[2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-2,4-diamina; S,S-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-2,4-diamina; 2-metoxi-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-2-metoxi-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; 2,5-dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-2,5-dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; N-6-{[2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4amina; S,S-N-6-{[2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin4-amina; 6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; S,S-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4amina; N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; S,S-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; S,S-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]pirimidin-4-amina; 6-{[(1S,2S)-2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamina; S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4diamina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilciclopropil]metoxi}pirimidin-4amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-[(1S,2S)-2-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilciclopropil]metoxi}pirimidin-4amina; 6-{[2-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4amina; 2-metil-6-{[2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4amina; 2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]pirimidin-4-amina; 5-cloro-2-metil-6-{[2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; S,S-5-cloro-2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]pirimidin-4-amina;

72

imagen6

il)metil)pirimidin-2,4-diamina; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)metil)pirimidin-2,4-diamina; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil)pirimidin-2,4-diamina; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)metil)pirimidin-2,4-diamina; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil)pirimidin-2,4-diamina; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)metil)pirimidin-2,4-diamina; 6-((2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil)pirimidin-2,4-diamina; S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-5-fluoro-N4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)metil)pirimidin-2,4-diamina; 5-bromo-N-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina; 4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino)-2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-5-carbonitrilo; 2-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-5-carbonitrilo; 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-pirimidin-2-carboxamida; 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-pirimidin-2-carbonitrilo; 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-((2-(5-(tiazol-4-il)piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina; 6-{[2-(2,3'-bipiridin-6'-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-5-il)piridin-2-il]ciclopropil}metoxi)pirimidin-4-amina; 6-{[2-(3,4'-bipiridin-6-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-({2-[5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]ciclopropil}metoxi)pirimidin-4-amina; 6-{[2-(3,3'-bipiridin-6-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2-(5-piridazin-4-ilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina; 6-((2-(5-etilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4-amina; 6-{[2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina; 6-((2-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)pirimidin-4amina; 6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloxi)metil)ciclopropil)nicotinonitrilo; 2-metil-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-pirimidin-4-amina; N-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; S,S-N-(isotiazol-5-ilmetil)-2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; 2-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-N-(pirimidin-5-ilmetil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-N-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina; 2-metil-6-[(2-piridin-2-ilciclopropil)metoxi]-N-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina; 2-metil-N-((3-metilpiridin-4-il)metil)-6-((2-(piridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina; 6-(2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloxi)metil)ciclopropil)piridina; 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5carbonitrilo; 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5carbonitrilo; y S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo; y 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin5-carbonitrilo; S,S-2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo; N-metoxi-N-metil-5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4tiadiazol-2-carboxamida; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)etanona; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)etanol; ácido 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2carboxílico; 4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2carboxilato de etilo; 2-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)propan-2-ol; 2-(6-((1S,2S)-2-((2-metil-6-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)pirimidin-4-iloxi)metil)ciclopropil)piridin-3il)propan-2-ol; 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2

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carboxilato de metilo; 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carbonitrilo; 5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida; 6-(((1S,3S)-2-terc-butoxi-3-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)-2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil)pirimidin-4-amina; 2-etil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina; 2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2il)propan-2-ol; N-((5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4amina; 1-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilamino)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-2il)etanona; 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1R,2R)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina; 1-(5-((2-metil-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)etanol; 2-cloro-N-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(((1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2-il)ciclopropil)metoxi)pirimidin-4-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 2-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 2-metil-6-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil]metoxi}-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es S,S-N[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-2-metil-6-[(2quinolin-2-ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es S,S-2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-6-{[2(1,5-naftiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoxipiridin-2il)ciclopropil]metoxi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 2-etil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-[(2-piridin-2ilciclopropil)metoxi]pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 5-fluoro-6-{[(1S,2S)-2-(5-metoxipiridin-2il)ciclopropil]metoxi}-N-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 6-{[2-(3,3'-bipiridin-6-il)ciclopropil]metoxi}-2-metil-N-[(5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 6-{[2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)ciclopropil]metoxi}-2-metilN-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 2-metil-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-((2-(piridin-2il)ciclopropil)metoxi)-pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es 2-amino-4-{[(1S,2S)-2-(5-metilpiridin-2il)ciclopropil]metoxi}-6-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquier reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en medicina.
26.

Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos

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