JP2012512255A - ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2012512255A
JP2012512255A JP2011542411A JP2011542411A JP2012512255A JP 2012512255 A JP2012512255 A JP 2012512255A JP 2011542411 A JP2011542411 A JP 2011542411A JP 2011542411 A JP2011542411 A JP 2011542411A JP 2012512255 A JP2012512255 A JP 2012512255A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
ylamino
phenoxy
phenyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2011542411A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012512255A5 (ja
Inventor
アレン，ジエニフアー・アール
チエン，ニン
フオルシー，ジエイムズ・アール
フローン，マイケル
ハリントン，ポール
フー，エツサ
カラー，マシユー・アール
クンツ，ロクサーヌ
メルセデ，ステフアニー・ジエイ
グエン，トーマス・テイー
ピイツクレル，アレクサンダー・ジエイ
ライヒエルト，アンドレアス
ランフエルト，シヤノン
ルザサ，ロバート・エム
シヤム，ケルビン
ジークムント，アーロン・シー
テグリー，クリストフアー・エム
ヤオ，クオミン
Original Assignee
アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アムジエン・インコーポレーテツド filed Critical アムジエン・インコーポレーテツド
Publication of JP2012512255A publication Critical patent/JP2012512255A/ja
Publication of JP2012512255A5 publication Critical patent/JP2012512255A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

ピリジンおよびピリミジン化合物：（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、本明細書に定義される通りである）；（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａ、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、および環Ａは、本明細書に定義される通りである）；（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、および環Ａは、本明細書に定義される通りである）；それらを含有する組成物、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセス。肥満、非インスリン依存型糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な疾患または疾病を治療する方法も、本明細書に提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００８年１２月１７日に出願された米国仮出願第６１／１３８，４４３号、および２００８年１２月１７日に出願された米国仮出願第６１／１３８，４３４号の利益を主張するものとし、参照により本明細書に援用される。
ＰＤＥ１０阻害剤である特定のアミノピリジンおよびカルボキシピリジン、そのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスを、本明細書に提供する。肥満、非インスリン依存型糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な疾患または疾病を治療する方法も、本明細書に提供する。
神経伝達物質およびホルモン、ならびに光および臭い等の他の種類の細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変化させることにより細胞内シグナルを生成する。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、イオンチャネル、酵素、および転写因子を含む、多くの種類のタンパク質の機能をリン酸化し、調節する。ｃＧＭＰシグナル伝達の下流媒介物は、キナーゼおよびイオンチャネルも含む。キナーゼにより媒介される作用に加え、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合し、それらの作用を直接調節する。
環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、およびＧＴＰをｃＧＭＰに変換する、アデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの作用から産生される。細胞外シグナルは、多くの場合、Ｇタンパク質共役受容体の作用を通して、シクラーゼの作用を調節する。代替的に、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の作用を調節することにより変化し得る。細胞恒常性は、刺激誘発された増大後、環状ヌクレオチドの急速な分解により維持される。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。
それらの独特なアミノ酸配列、触媒および調節特性、ならびに小分子阻害剤に対する感度に基づき、１１のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が識別される。これらのファミリーは、２１の遺伝子によりコードされ、さらに多くのこれらの遺伝子から多数のスプライス変異体が転写される。遺伝子ファミリーのそれぞれの発現パターンは独特である。ＰＤＥは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するそれらの親和性に関して異なる。異なるＰＤＥの作用は、異なるシグナルにより調節される。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ２＋／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２作用は、ｃＧＭＰにより刺激される。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰにより阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は、網膜で発現する。
ＰＤＥ１０配列は、生物情報学、および他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報を使用して識別されている（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ２３４：１０９−１１７，１９９９、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６：７０７１−７０７６，１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性、および組織分布に基づき区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００ｋｂを超え、スプライス変異体のそれぞれをコードする、最大２４のエキソンを有する。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（ｃＧＭＰを結合する）、触媒領域、ならびに選択的にスプライスされたＮおよびＣ末端を特徴とする。少なくとも３つの選択的エキソンがＮ末端をコードし、２つのエキソンがＣ末端をコードするため、多数のスプライス変異体が可能である。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのＫｍ値は、それぞれ、０．０５および３．０マイクロモルである。ヒト変異体に加え、高度の相同性を有するいくつかの変異体が、ラットおよびマウス組織、ならびに配列バンクの両方から単離されている。
ＰＤＥ１０ ＲＮＡ転写物は、最初に、ヒトの精巣および脳中で検出された。後の免疫組織学的解析により、最高レベルのＰＤＥ１０は、基底核で発現することが明らかになった。具体的には、嗅結節、尾状核、および側座核の線条体ニューロンで、ＰＤＥ１０が濃縮される。ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降は、海馬および皮質組織で可能であったが、ウェスタンブロット法では、他の脳組織にＰＤＥ１０の発現を認めなかった。これは、これらの他の組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルが、線条体ニューロンより１００倍低いことを示す。ＰＤＥ１０は、線条体ニューロンの末端、樹状突起、および軸索で発現するが、海馬での発現は、細胞体に限定される。
ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、例えば、基底核を含むニューロンにおけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるために使用可能であり、したがって、肥満、非インスリン依存型糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の基底核に関与する、種々の精神神経系状態を治療するのに有用であることを示す。
Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９ Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ２３４：１０９−１１７，１９９９ Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６：７０７１−７０７６，１９９９
本発明は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害等のＰＤＥ１０媒介疾病および他の病患等の、疾病の治療に有用な新規クラスのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物を含む。したがって、本発明は、化合物を含む薬学的組成物、本発明の化合物および組成物を使用することにより、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害等のＰＤＥ１０媒介疾病および他の病患を治療するための方法、および本発明の化合物の調製に有用な中間体およびプロセスも含む。
本発明の化合物は、以下の一般構造
Figure 2012512255
 により表されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、以下に定義される。
本発明の他の化合物は、以下の一般構造
Figure 2012512255
 により表されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａ、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、および環Ａは、以下に定義される。
本発明の他の化合物は、以下の一般構造
Figure 2012512255
 により表されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、および環Ａは、以下に定義される。
前述は、本発明の特定の態様を単に要約するものであり、決して本発明を制限するものではなく、そのように解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｘ３およびＸ６のそれぞれは、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のうちの３つ以下が、Ｎであり、
ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｙは、ＮＲ８もしくはＣ（＝Ｏ）であるか、または
代替的に、ＹがＮＲ８である時、ＹおよびＲ３は、該ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される、５員または６員の環を形成してもよく、
Ｒ１は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択されるか、または
環Ａであり、該環Ａは、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄからなる群から選択されるが、但し、環ＡがＲｃである時、該Ｒｃは、シクロペンタジエニルではないか、または
Ｃ０−４ａｌｋ連結された不飽和の５もしくは６員の単環式環；または０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する９もしくは１０員の二環式環であり、
かつＹが、−ＮＲ８である時、環Ａは、
Figure 2012512255
 ではなく、
Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−８ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換され、
Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｅは、
（ａ）０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換されるか、あるいは
（ｂ）連結窒素、ならびに０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｙは、ＮＲ８である。
別の実施形態において、Ｙは、ＮＨである。
別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
Figure 2012512255
からなる群から選択される。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
別の実施形態において、基
Figure 2012512255
 である。
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｂ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｄ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｅ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｆ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉｇ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
別の実施形態において、Ｙは、ＮＨであり、該ＹおよびＲ３は、該ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される５から６員の環を形成する。
別の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８のそれぞれは、Ｃである。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、Ｃである。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、Ｃである。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、および−ＮＲａＲｃから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋからなる群から選択されるＲｂであり、該フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された部分的に飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２つの基により置換されるが、但し、Ｙが−ＮＲ８である時、Ｒ１は、
Figure 2012512255
 ではない。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された部分的に飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、連結窒素および０、１、または２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環からなる群から選択されるＲｄであり、複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、
Figure 2012512255
Figure 2012512255
からなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、
Figure 2012512255
Figure 2012512255
からなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、非置換ピリミジル、メトキシピリミジニル、またはアミノピリミジルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ジヒドロピラニル、ピリジル、モルフォリニル、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ベンジル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンズアミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピぺラジニル、テトラヒドロチオピラニル、およびオクサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニルからなる群から選択されるＲｃであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、−ＣＨ３、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ジヒドロピラニル、３−ピリジル、２−ピリジル、モルフォリニル、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ベンジル、５−キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ピぺラジニル、テトラヒドロチオピラニル、オクサスピロ［３．５］ノニル、およびアゼパニルからなる群から選択されるＲｃであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、−ＣＨ３、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ１は、環Ａであり、該環Ａは、窒素連結されたピぺリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピぺラジニル、およびジアゼパニルからなる群から選択されるＲｄであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、−ＣＨ３、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはエチルである。
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、Ｃ１−２ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋである。
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、または−Ｏ−Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋである。
別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
別の実施形態において、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される。
別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、または２つの基により置換される。
別の実施形態において、Ｒｄは、連結窒素、０個の追加の窒素原子を含有し、かつ０また１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、または部分的に飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、または２つの置換基により置換される。
別の実施形態において、Ｒｅは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、または２つの基により置換される、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたオキサジアゾリル、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたピリジル、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたフェニル、およびＣ０−４ａｌｋ連結されたピぺリジニルからなる群から選択される。
別の実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０である。
別の実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１である。
別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＣ１−４ａｌｋである。
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る該症状が、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫衝動からなる群から選択される、方法に関する。
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る該症状が、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される、方法に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素連結された飽和、または炭素連結された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員の炭素環式環であるか；または連結窒素および０、１、または２個の追加のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素連結された飽和、窒素連結された部分的に飽和、または窒素連結された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員環の複素環であり、
Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−８ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒｅ、およびオキソからなる群から選択され、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３つの基により置換され、
Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｅは、
（ａ）０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換されるか、あるいは
（ｂ）連結窒素、ならびに０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
本発明の別の態様は、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）：
Figure 2012512255
 からなる群から選択される、式（ＩＩ）の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩｂ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成軌道を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成軌道を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、５員環の飽和複素環である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、６員環の飽和複素環である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、４員環の不飽和炭素環である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、５員環の飽和炭素環である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、６員環の飽和炭素環である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、７員環の飽和炭素環である。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関し、該症状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫衝動からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関し、該症状は、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2012512255
 の一般構造式を有する化合物、
またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素連結された飽和、または炭素連結された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員の炭素環式環であるか；または連結窒素および０、１、または２個の追加のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素連結された飽和、窒素連結された部分的に飽和、または窒素連結された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員環の複素環であり、
Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒｅ、およびオキソからなる群から選択され、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等の−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３（−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等）、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３つの基により置換され、
Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３（−Ｃ１−４ａｌｋ（ＯＨ）１−３等）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｅは、
（ａ）０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換されるか、あるいは
（ｂ）連結窒素、ならびに０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）：
Figure 2012512255
 からなる群から選択される、式（ＩＩＩ）の一般構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物、および以下の他のいずれかの実施形態に定義される通りである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩＩｂ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成軌道を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成軌道を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成軌道を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、５員環の飽和複素環である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、６員環の飽和複素環である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、４員環の不飽和炭素環である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、５員環の飽和炭素環である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、６員環の飽和炭素環である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態において、環Ａは、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソと置換される、７員環の飽和炭素環である。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関し、該症状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫衝動からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法に関し、該症状は、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
Figure 2012512255
 の一般構造を有する化合物、
またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択されるが、但し、Ｒ１は、２−メチルアミノピリミジン−４−イルではなく、
Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ０−３ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換され、
Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の５、６、もしくは７員環の複素環であり、複素環は、オキソ、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、Ｃ３−４ａｌｋである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンから選択され、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、ピリミジンである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジンおよびピリミジンから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、飽和の５または６員の炭素環式環である。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2012512255
 から選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ１ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ１ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、Ｃである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃであり、Ｘ２は、Ｃである。
本発明の別の態様は、有効量の上記の実施形態のいずれかを使用して、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、患者におけるＰＤＥ１０の阻害により治療可能である疾患を治療する方法に関し、該方法は、上記の実施形態のいずれかに従う化合物の有効量を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、薬剤として上記の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬剤の製造において、上記の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、一般構造（Ｖ）：
Figure 2012512255
 を有する化合物、
またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択され、
Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ０−３ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換され、
Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の５、６、もしくは７員環の複素環であり、該複素環は、オキソ、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、Ｃ３−４ａｌｋである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン、およびピリミジンから選択され、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジンおよびピリミジンから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、飽和の５または６員の炭素環式環である。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2012512255
Figure 2012512255
から選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ１ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、または１個の原子を含有する、Ｃ１ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、Ｃである。
上記、または以下の実施形態のいずれかに関連する別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃであり、Ｘ２は、Ｃである。
本発明の別の態様は、有効量の式（Ｖ）の化合物を使用して、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、患者におけるＰＤＥ１０の阻害により治療可能である疾患を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｖ）の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、式（Ｖ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、薬剤として上記の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬剤の製造において、上記の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−（モルフォリノメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−クロロピリジン−２−アミン、
２−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
４−メチル−Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
２−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−（メチルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
（Ｓ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
（Ｓ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
（Ｒ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−（３−メ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−オール、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
メチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
２−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
Ｎ−（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オン、
メチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール、
エチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
メチル４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート、
（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール、
１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール、
１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−オール、
Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，６−ジメチルモルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２−（４−メトキシフェニル）モルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（４−メトキシフェニル）モルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール、
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール、
メチル１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−エチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−フェネチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−イソブチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−モルフォリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イルアミノ）エタノール、
Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール、
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
（Ｓ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
Ｎ−（４−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−（３−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
１−（４−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（４−（３−モルフォリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
１−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェノール、
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェノール、
（３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノール、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
Ｎ−（４−（３−（３−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
Ｎ−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２’−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（４−（５’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−ｍ−トリルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（イソキノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オール、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−ブチン−２−オール、
（Ｓ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−ブチン−２−オール、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−アミノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フェニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール、
Ｎ−（４−（３−（イソキノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−（アミノメチル）フェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−フルオロ−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−フルオロ−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）フェノール、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ナフタレン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−ベンジルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アセテート、
ピリジン−２−イル（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
ピリジン−２−イル（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
６−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ニコチノニトリル、
３−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（ｒａｃ）−Ｅ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（ｒａｃ）−Ｚ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン、
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−エチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
（ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
ピリジン−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（４−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
メチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−メチル−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
メチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
メチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−メトキシ−１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキソ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−メチル−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
エチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピル（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（ｒａｃ）Ｎ−（４−（（３−（（３）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミン、
１−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン、
１−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
メチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネート、
Ｎ−イソブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−アリル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−フェネチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−フェネチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ブチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ブチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（ブタ−３−エニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−（３−メトキシピペリジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
（ｒａｃ）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、
（４−メトキシピペリジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
（ｒａｃ）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（メチルチオ）プロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン、
Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（１，４−オキサゼパン−４−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルフォリノ）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルアリル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（２−メチルチアゾリジン−３−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−エチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−ネオペンチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド塩酸塩、
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノヒドラジド、
Ｎ−フェニル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン、
２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，３Ｓ）−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｒ，３Ｒ）−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、および
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンからなる群から選択される。
本発明の別の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−フルオロピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル、
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル、
Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（７−クロロキノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、および
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンからなる群から選択される。
本発明の化合物は、一般的に、いくつかの不斉中心を有してもよく、典型的に、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的にラセミ化した混合物、ならびに単独のエナンチオマー、およびジアステレオマーを包含するものとする。
本発明は、１つ以上の原子が、同じ原子番号であるが、自然界では支配的である原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置換される、本発明の全ての薬学的に許容される、同位体的に標識された化合物を含む。
本発明の化合物に包含するのに適した同位元素の例としては、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の炭素、３８Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位元素が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位元素を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、その取り込みの容易性および敏速な検出の手段を考慮して、本目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位元素との置換は、例えば、生体内半減期の増加、または設定用量の低減等の、より大きな代謝安定性により生じる治療的利点をもたらす場合があり、よって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等のポジトロン放出同位元素との置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）の研究に有用であり得る。
本発明の同位体的に標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法、または以前利用された標識されない試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を使用する、付随する実施例および調製に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ等の、結晶化の溶媒が、同位体的に置換され得るものを含む。
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例に例示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を含む。特に記載のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲に見出される用語に適用される。
「Ｃα−βａｌｋ」とは、分枝、環状、もしくは線状関係における最小のαおよび最大のβ炭素原子、または３つのあらゆる組み合わせを含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。本項に記載されるアルキル基は、１つもしくは２つの二重または三重結合も含有し得る。Ｃ０ａｌｋの表示は、直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例としては、以下の
Figure 2012512255
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃα−βａｌｋ連結された」とは、分枝、環状、もしくは線状関係における最小のαおよび最大のβ炭素原子、または３つのあらゆる組み合わせを含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表し、該アルキル基は、その炭素原子の１つを介して、特定の環系に連結される。本項に記載されるアルキル基は、１つもしくは２つの二重または三重結合も含有し得る。Ｃ０ａｌｋの表示は、直接結合を示す。例えば、「０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有するＣ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される」という用語は、以下の
Figure 2012512255
 を含むが、これらに限定されない。
「ベンゾ基」とは、単独で、または組み合わせて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その一表示は、別の環に近接的に結合される時、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルの場合）および＝Ｓ（チオカルボニルの場合）を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「ＣＶ−Ｗｈａｌｏａｌｋ」とは、上述のａｌｋ基を意味し、ａｌｋ鎖に結合される、少なくとも１つの、あらゆる数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩにより置換される。
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａ等は、２つのＲａ基が、環を一緒に形成し、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を含む置換基を含み、
Figure 2012512255
 等の基を含む。
αおよびβが、上記のように定義される、基Ｎ（Ｃα−βａｌｋ）Ｃα−βａｌｋは、２つのＣα−βａｌｋ基が、環を一緒に形成し、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を含む置換基を含み、
Figure 2012512255
 等の基を含む。
「炭素環」とは、それ自体を含むか、または特に記載のない限り、「Ｃα−βａｌｋ」の環式型を表す他の用語と組み合わせた環を意味する。したがって、「炭素環」という用語は、用語「Ｃα−βａｌｋ」に含まれるものとする。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレン等が挙げられる。
「複素環」とは、少なくとも１つの炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される、少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に見出される複素環の例としては、炭素連結または窒素連結され得る以下の
Figure 2012512255
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「窒素連結された」複素環とは、該複素環が、その環窒素原子のうちの１つを介して別の部分に連結される、上に定義される複素環のいずれかを意味する。例としては、以下の
Figure 2012512255
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素連結された」系とは、該炭素環または複素環が、その環炭素原子のうちの１つを介して別の部分に連結される、上に定義される炭素環または複素環のいずれかを意味する。例としては、以下の
Figure 2012512255
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」とは、従来の手段で調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基塩が挙げられる。本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸機能を含む場合、カルボキシ基に適切な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオン等を含む。「薬学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
「飽和、部分的に飽和、または不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和された置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
「脱離基」とは、一般的に、アミン、チオール、またはアルコール求核等の求核により容易に置換され得る基を指す。このような脱離基は、当該分野において周知である。このような脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書の適切な箇所に示される。
「保護基」とは、一般的に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される、当該分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、適切な箇所で、本明細書に示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキル、および置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と置換され得る、ベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩類が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換されたシクロアルケニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これに限定されない。適切なアシル基、アルコキシカルボニル基、およびアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含む。一級アミノ基が、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方により保護され得る等、保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用され得る。アミノ保護基は、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等の、それらが結合する窒素と複素環式環も形成することができ、これらの複素環式基はさらに、隣接するアリール、およびシクロアルキル環を含むことができる。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジル等の、一、二、または三置換され得る。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の添加塩の形成を通して、酸化等の望ましくない反応に対しても保護され得る。多くのアミノ保護基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、アラルキル基である。アルキル基は、ｔｅｒｔ−ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基を保護するのに適した基でもある。
シリル保護基は、任意に、１つ以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基により置換される、ケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、個別の反応ステップとして、またはアルコール基との反応中の原位置でのいずれかで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて処理することにより、容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−塩化ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチル塩化シリル、またはイミダゾールもしくはＤＭＦとのそれらの組み合わせ産物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステル、またはアミノアルコール化学を含む、有機化学分野の当業者に周知である。
保護基は、分子の残存部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は、当該分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の適切な溶媒系中でパラジウム坦持炭素を利用して水素化分解することにより、ベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去され得る。得られたアミノ塩は、遊離アミンを得るために、容易に中和され得る。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解下で除去され得る。
本発明の化合物は、以下の例
Figure 2012512255
 に図示される、環式および非環式アミジン、ならびにグアニジン基、ヘテロ原子置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含み得、一形態が本明細書で命名、記載、表示、および／または特許請求されるが、全ての互変異性形態が、このような命名、記載、表示、および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されることに留意されたい。
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明により提供される。プロドラッグは、プロドラッグを患者へ投与後、加水分解、代謝等の生体内の生理作用を通して本発明の化合物に化学的に変化する、活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する適性および技法は、当業者に周知である。エステルに関するプロドラッグの一般的な説明は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の種々のエステルが挙げられる。アミンは、生体内でエステラーゼにより切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされた（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされた。欧州特許第ＥＰ０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製物、および使用を開示している。
本明細書および特許請求の範囲は、「〜および〜から選択される」、および「〜または〜である」（しばしば、マーカッシュグループと称される）の用語を使用する、化学種の一覧を含む。本用語が、本出願に使用される場合、特に記載のない限り、グループ全体、もしくはそのあらゆる単一構成要素、またはそのあらゆるサブグループを含むものとする。本用語の使用は、単に、省略表記の目的であり、必要に応じて、個別の要素またはサブグループの除去を決して制限するものではない。
有用性および使用方法
ＰＤＥ１０酵素を阻害することにより、疾患または疾病を治療するための方法を、本明細書に提供する。本方法は、一般的に、疾患または疾病を治療するために、有効量の本発明のいずれかの化合物、または個別の立体異性体、立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な疾患または疾病を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、したがって、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞中のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの不十分な量により生じる疾病の治療に有用であろう。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、標準を超えるレベルへのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の上昇が、治療効果をもたらす場合においても、有益であろう。ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢神経系、心血管疾患、癌、胃腸系疾患、内分泌疾患、および泌尿器疾患の疾病を治療するために使用され得る。
単独で、または他の薬物と併用するかのいずれかで、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る適応症は、基底核、前頭前野、および海馬によりある程度媒介されると考えられるこれらの疾病を含むが、これらに限定されない。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫衝動を含む。
精神病は、個人の現実性の認識に影響を与える疾病である。精神病は、妄想および幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害を含むが、これらに限定されない精神病のあらゆる形態を患う患者の治療に使用するのに適している。治療は、統合失調症の陽性症状、ならびに認知障害および陰性症状向けであり得る。ＰＤＥ１０阻害剤の他の適応症は、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存症、癲癇、狼瘡、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体を伴う認知症、または低血糖症によって生じる精神病を含む。外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および統合失調質人格等の他の精神障害も、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る。
強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭線条体神経経路の欠損と関連している（Ｓａｘｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｓｕｐｐｌ，３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路におけるニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに投射される。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニューロンでｃＡＭＰを上昇させ、ｃＡＭＰの上昇は、ＣＲＥＢリン酸化の増加をもたらし、これにより、これらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがって、ＯＣＤの兆候における使用に適している。ＯＣＤは、いくつかの場合において、基底核において自己免疫反応をもたらす連鎖球菌感染により生じ得る（Ｇｉｅｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３，２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経保護の役割を果たし得るため、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は、繰り返される連鎖球菌感染後の基底核への損傷を防ぎ、これにより、ＯＣＤの発達を防ぐ。
脳において、ニューロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルは、記憶の質、特に、長期記憶に関係すると考えられている。いかなる特定のメカニズムにも拘束されるわけではないが、ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するため、この酵素のレベルは、動物、例えば、ヒトの記憶に影響を与えることが提唱されている。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、これにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加することができ、これは、転写因子をリン酸化するタンパク質キナーゼ（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）を同時に活性化する。次いで、リン酸化された転写因子は、長期記憶に重要である遺伝子を活性化するために、ＤＮＡプロモーター配列に結合する。このような遺伝子がより活性であるほど、長期記憶も良好である。したがって、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶は、強化され得る。
認知症は、記憶喪失および記憶とは別の付加的知能障害を含む疾病である。本発明の化合物は、認知症のあらゆる形態の記憶障害を患う患者の治療に使用するのに適している。認知症は、それらの原因により分類され、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心障害）、血管性およびアルツハイマー病の混合、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝的（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬物治療）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング症、精神病的（例えば、うつ病および統合失調症）、および水頭症を含む。
記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の障害および／または以前に学習した情報を呼び戻すことができないことにより示される。本発明は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）および老人性認知力低下を含む、認知症とは別の記憶喪失に対処するための方法を含む。本発明は、疾病の結果としての記憶障害に対する治療の方法を含む。記憶障害は、認知症の初期症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、失血管疾患、および頭部外傷、ならびに老人性認知力低下等の疾病に関連する症状でもあり得る。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、発作、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、大脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期曝露による記憶障害、多発脳梗塞性認知症、および急性神経疾患を含む他の神経学的症状、ならびにＨＩＶおよび心血管疾患による、記憶障害の治療での使用に適している。
本発明の化合物は、ポリグルタミンリピート病として知られる疾患のクラスの治療での使用にも適している。これらの疾病は、共通の病原性変異を共用する。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を導く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連している。ハンチントン病を持たない個人において、ハンチンチンは、約８から３１のグルタミン残基を含有する、ポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個人において、ハンチンチンは、３７を超えるグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）に加え、他の公知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）、脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）、脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）、脊髄小脳失調症３型（マシャド−ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）、脊髄小脳失調症６型（α１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）、脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）、および脊髄延髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が含まれる。
基底核は、運動ニューロンの機能を調節するために重要であり、基底核の疾患は、運動障害をもたらす。基底核機能に関連する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１７−３０，２００４）。基底核の機能不全に関連する他の運動障害は、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺および脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、ならびに舞踏病を含む。本発明の化合物は、基底核ニューロンの機能不全に関連する運動障害を治療するための使用にも適している。
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの上昇に有用であり、ニューロンがアポトーシスを受けるのを防ぐ。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞のｃＡＭＰを上昇させることによる、抗炎症性であり得る。抗アポトーシス性および抗炎症性特性の組み合わせ、ならびにシナプス可塑性およびニューロン新生に対する正の効果によって、発作、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む、あらゆる疾病または損傷により生じる神経変性を治療するために、これらの化合物が有用なものとなる。
基底核に影響を与える自己免疫疾患または感染症は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、ツレット病、シデナム舞踏病を含む、基底核の疾患をもたらし得る。加えて、発作、代謝異常、肝臓病、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過量服用、または副作用、および頭部外傷を含む、脳へのあらゆる侵襲は、基底核を潜在的に損傷し得る。したがって、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、ニューロン新生、抗炎症性、神経細胞再生、およびアポトーシスの減少を含む効果の組み合わせにより、脳における疾病の進行を停止する、または損傷した回路を回復するために使用され得る。
いくつかの癌細胞の成長は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害される。形質転換時、細胞は、ＰＤＥ１０を発現し、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を減少させることにより癌性になる場合がある。これらの種類の癌細胞において、ＰＤＥ１０活性の阻害は、ｃＡＭＰを上昇させることにより細胞成長を阻害する。いくつかの場合において、ＰＤＥ１０は、形質転換された、癌性細胞で発現し得るが、親細胞株では発現しない。形質転換された腎癌細胞において、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤は、培養物中の細胞の成長率を低下させる。同様に、乳癌細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により阻害される。多くの他の種類の癌細胞も、ＰＤＥ１０の阻害による成長停止に対して感受性があり得る。したがって、本発明に開示される化合物は、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の成長を停止するために使用することができる。
本発明の化合物は、ｃＡＭＰシグナル伝達系の調節に重点を置くことにより、肥満症等の、糖尿病および関連疾患の治療での使用にも適している。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａを阻害することにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇し、これにより、インスリン含有分泌顆粒の放出が増加し、したがって、インスリン分泌が増加する。例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、国際公開第ＷＯ２００５／０１２４８５号を参照のこと。本発明の化合物は、米国特許出願第２００６／０１９９７５号に開示される疾病を治療するためにも使用され得、本開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
投与および薬学的組成物
一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を有する薬剤に許容される投与形式のいずれかにより、治療有効量で投与され得る。本発明の化合物の実際の量、すなわち、活性成分は、治療される疾病の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の有効性、投与の経路および形態、ならびに他の要因等の、多くの要因に依存する。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当り約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．５〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは、１日当り３．５ｍｇ〜７０ｍｇの範囲であり得る。
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより薬学的組成物として投与することができる：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、もしくは座剤により）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下）投与。好ましい投与方式は、苦痛の程度に応じて調整できる、便利な毎日投与法の使用による経口投与である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固形、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態を取ることができる。
製剤の選択は、薬物投与の形式（例えば、経口投与については、錠剤、ピル、またはカプセルの形態での製剤が好まれる）、および薬物原料の生体利用能等の、種々の要因に依存する。近年、生体利用能が、表面積を増大することにより、すなわち、粒子の大きさを低減することにより増加され得る原理に基づき、特に低い生体利用能を示す薬物のための薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が、マクロ分子の架橋マトリクス上で支持される、１０〜１，０００ｎｍの範囲の大きさの粒子を有する薬学的製剤を説明する。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面修飾剤の存在下で、薬物原料をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）に微粉砕した後、液体媒体に分散し、顕著な高生体利用能を示す薬学的製剤を得る、薬学的製剤の生産を説明する。
組成物は、一般的に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容される賦形剤は、非毒性の補助投与であり、本発明の化合物の治療的有益性に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、一般的に当業者に利用可能である、あらゆる固形、液体、半固形であり得、あるいはエアロゾル組成物の場合には、気体賦形剤であり得る。
固形の薬学的賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体および半固形賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等の、石油、動物、植物または合成由来のものを含む種々の油から選択され得る。特に注入可能な溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
本発明の化合物を分散するために圧縮気体をエアロゾル形態で使用することができる。本目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素等である。
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ ｅｄ．，１９９５）に記載されている。
製剤における化合物のレベルは、当業者により利用される最大範囲内で変動し得る。典型的に、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に基づき、約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物であり、残りは１つ以上の適切な薬学的賦形剤を含有する。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。
化合物は、単一活性剤として、または精神病、特に、統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害および／または記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチンα−７作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２修飾因子、アデノシン受容体修飾因子、アンパキン、ＮＭＤＡ−Ｒ修飾因子、ｍＧｌｕＲ修飾因子、ドーパミン修飾因子、セロトニン修飾因子、カンナビノイド修飾因子、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタンアミン）等の他の薬学的薬剤と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせにおいて、各活性成分は、それらの通常の用量範囲に従い、またはそれらの通常の用量範囲以下の投与量のいずれかで投与され得、同時、または経時的のいずれかで投与され得る。
本発明の化合物との併用に適した薬物は、これらに限定されないが、Ｃｌｏｚａｒｉｌ、Ｚｙｐｒｅｘａ、Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、およびＳｅｒｏｑｕｅｌ等の他の適切な統合失調症薬物；これらに限定されないが、Ｌｉｔｈｉｕｍ、Ｚｙｐｒｅｘａ、およびＤｅｐａｋｏｔｅを含む双極性障害薬物；これらに限定されないが、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｐａｒｌｏｄｅｌ、Ｐｅｒｍａｘ、Ｍｉｒａｐｅｘ、Ｔａｓｍａｒ、Ｃｏｎｔａｎ、Ｋｅｍａｄｉｎ、Ａｒｔａｎｅ、およびＣｏｇｅｎｔｉｎを含むパーキンソン病薬物；これらに限定されないが、Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ａｋａｔｉｎｏｌ、Ｎｅｏｔｒｏｐｉｎ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｅｓｔｒｏｇｅｎ、およびＣｌｉｑｕｉｎｏｌを含むアルツハイマー病の治療に使用される薬剤；これらに限定されないが、Ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ、およびＥｘｅｌｏｎを含む認知症の治療に使用される薬剤；これらに限定されないが、Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｌｕｍｉｎｏｌ、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、Ｄｅｐａｋｏｔｅ、Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｚａｒｏｎｔｉｎ、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ、Ｂａｒｂｉｔａ、Ｓｏｌｆｅｔｏｎ、およびＦｅｌｂａｔｏｌを含む癲癇の治療に使用される薬剤；これらに限定されないが、Ｄｅｔｒｏｌ、Ｄｉｔｒｏｐａｎ ＸＬ、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ａｖｏｎｅｘ、アザチオプリン、メトトレキサート、およびＣｏｐａｘｏｎｅを含む多発性硬化症の治療に使用される薬剤；これらに限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅを含むハンチントン病の治療に使用される薬剤；これらに限定されないが、ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン等の作動薬、拮抗薬）、インスリン分泌促進剤（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド等のスルホニル尿素薬物、ならびに非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース等）、インスリン増感剤（ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば、グリタゾン；ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ阻害剤等）、肝グルコース産生低下化合物（グルカゴン拮抗薬およびメタホルミン等、例えば、グルコファージおよびグルコファージＸＲ）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長期および短期作用形態ならびに製剤の両方）を含む糖尿病の治療に有用な薬剤；ならびにこれらに限定されないが、β−３作動薬、ＣＢ−１作動薬、ニューロペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、Ｏｒｌｉｓｔａｔ）を含む抗肥満薬剤を含む。
実験
特に記載のない限り、全ての材料は、商業的供給者から購入し、さらなる精製をせずに使用された。全ての部分は、特に記載のない限り、重量であり、温度は、摂氏度である。全てのマイクロ波促進反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）のＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて実施された。全ての化合物は、それらの付与された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で決定され、未修正である。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法により決定された。全ての実施例は、高速液体クロマトグラフィーにより決定されるように、＞９０％純度に精製された。特に記載のない限り、反応は室温で実行された。
以下の略語を使用する。
ＤＣＭ− ＤＣＭ
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ− ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ− 酢酸エチル
ＭｅＯＨ− メチルアルコール
ＥｔＯＨ− エチルアルコール
ＩＰＡ− イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ− アセトニトリル
ＭｅＩ− ヨードメタン
ＮＭＰ− １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ− ＤＣＭ
ＴＦＡ− トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ− メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＩＰＥＡ− ジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ− ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＡＴＵ− Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｓａｔ．− 飽和
ｈ− 時間
ｍｉｎ− 分
ｍＬ− ミリリットル
ｇ− グラム
ｍｇ− ミリグラム
ＲＴ− 室温
ｍｗ− マイクロ波
ｒａｃ− ラセミ
本発明の化合物のＴＦＡまたはＨＣｌ塩形態等の塩が調製される場合には、遊離塩基形態も、本発明の化合物である。このような遊離塩基は、公知の方法により得ることができ、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮し、対応する化合物の遊離塩基を得た。
以下のスキームにおいて、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹ等のそれらの定義と同様に、本発明の化合物は、上述の通りである。代表的な本発明の化合物は、以下の生物学的実施例１のｍＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害アッセイにより測定される、有用なＰＤＥ１０活性を有する。ＩＣ５０データは、各化合物の平均ＩＣ５０データを表す。
Figure 2012512255
実施例１． Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ピリジン
５０ｍＬの丸底フラスコに３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０１３５ｇ、５．７５９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．４５７７ｇ、７．１４１ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．２１３８ｇ、０．２８７９ｍｍｏｌ）含有１，２−ジメトキシエタンを添加した。炭酸セシウム（１．５６７ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、温度を８０℃にした。反応を完了までＬＣＭＳで監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をエーテルで洗浄し、濾過し、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ピリジンを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、９０℃で、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ピリジン（１．００８０ｇ、５．７８７ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（．７１０２ｇ、５．７９３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．３８７ｇ、６．９４５ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシドを添加した。反応を完了までＬＣＭＳで監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１％〜５％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．０９６５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．０３４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２１３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を攪拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１２０℃で４５分間、加熱した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１％〜５％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０００６５９。
Figure 2012512255
実施例２． Ｎ−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。完全に転換されるまで、さらなる量のＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰを添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ビス−Ｂｏｃ保護生成物を得た。窒素雰囲気下で、ビス−Ｂｏｃ保護化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．３３ｍｍｏｌ、およびクロロピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）含有トルエン（１．０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波オーブンで加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７０．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１４０１。
表ＩＡ：実施例３から３３を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＩＢ：実施例３から３３の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例３４． Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ３−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン
３−ブロモ−２−クロロピリジン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（６．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）含有１００ｍＬ ＤＭＳＯの混合物を、一晩、攪拌しながら９０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン
窒素下で、密封管に、３−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）−ピリジン（７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１８０ｍＬのアセトニトリル／水（５：１）を添加した。得られた混合物を、一晩、７５℃に加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。固体および残留物を混合し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、固体として、２−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．８（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
窒素下で、密封管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製した。固体沈殿物が、富化画分（ｒｉｃｈ ｃｕｔ）の回転蒸発時に形成された。固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００３３４３。
Figure 2012512255
実施例３５． Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール
マイクロ波反応槽に、４−ブロモフェノール（５．５７７３ｍＬ、５９．３１７ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（５．５９４２ｇ、５９．３１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３６５８ｇ、１．４８２９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２．５３４６ｇ、５．９３１７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０７９８ｇ、１１８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。槽に蓋をし、アルゴンでフラッシングした。トルエンを添加し、槽をアルゴンでフラッシングした。温度を１００℃にし、一晩、攪拌した。反応を完了までＬＣＭＳで監視した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジ（ＫＰ−Ｓｉｌ ３４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、１．５％〜６％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８７．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、８０℃で、３−ブロモ−２−クロロピリジン（４．１２９２ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（４．７９１２ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０８２ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシドを添加し、攪拌した。反応を完了までＬＣＭＳで監視した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、０．５％〜４％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．９６。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−モルフォリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）ピリジン−２−アミン（１．０３３０ｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３５３ｍＬ、３．６３６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．３６８８ｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、一晩、５０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−フェニル（ピリジン−２−イル）カルバメートを得た。
マイクロ波反応槽をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル（ピリジン−２−イル）カルバメート（０．６１４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３０６ｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０９３２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５２１９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で充填した。槽を、５分間、真空下に置いた。モルホリン（０．３１６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）含有トルエンの溶液を槽に添加した。反応物を、１０分間、９０℃で加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１０％〜５０％アセトン含有ヘキサンの勾配で溶出した。生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＴＦＡを添加し、一晩、攪拌した。溶媒を除去し、残留物を炭酸フィルタを通して濾過し、Ｎ−（４−（３−モルフォリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０３０２０７。
Figure 2012512255
実施例３６． Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．３１ｍｍｏｌ）含有トルエン（３．５ｍＬ）の混合物を、１８時間、９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ８０Ａカラム、１００Ｘ５０ｍｍ、８０ｍｌ／分、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１５分勾配）で精製した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜４０％）で再精製した後、ＭｅＯＨから再結晶化し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０６３。
表ＩＩＡ：実施例３７から６８を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＩＩＢ：実施例３７から６８の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例６９． １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2012512255
ステップ１． Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１４．５５１ｇ、７８．１４ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピラジン（１１．６４ｇ、７８．１４ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯの溶液に、炭酸セシウム（３０．５５ｇ、９３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩、６０℃に加熱した。水処理をＤＣＭ抽出物で実行し、水と鹹水の溶液で交互に洗浄した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜２％、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、固体として純粋な生成物を産生した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８．８（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．４７５。
Figure 2012512255
ステップ２． １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−フェニル）ピリジン−２−アミン（０．２３７６ｇ、０．７９５４ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯを入れた。ピペリジン−４−カルボニトリル（０．４３６３ｇ、３．９７７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃にし、一晩、攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１％〜５％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００６０４８。
Figure 2012512255
実施例７０：２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2012512255
ステップ１． ２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
メチルＮ−ベンジル−３−ピロリジンカルボキシレート（１．０１３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ）含有ＴＨＦ（５０ｍＬ）の冷却した（０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、７．５ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、混合物を、２時間、室温に温めた。反応物を冷却（０℃）し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした後、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮し、淡い黄色の油状物を得た。ｍ／ｚ：２２０．０［Ｍ＋１］。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
圧力槽を、２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．０１３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、活性炭素（非乾燥）上のパラジウム（１０重量％）（乾燥ベース）（０．９０４ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で充填した。反応槽を水素で加圧（５０ｐｓｉ）し、３回、パージした。槽を５０ｐｓｉで加圧し、室温で、一晩、攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。
Figure 2012512255
ステップ３． ２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
３ｍＬのＤＭＳＯ中のＮ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（０．１８７ｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管に密封し、一晩、８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出させる逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｍ Ｃ１８ １１０Ａ ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により精製した。所望の生成物を含有する画分を１つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、淡い黄色の結晶固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２８８２。
Figure 2012512255
アミン化合物の代表的な実験
アミン（２８０ｍｇ、９３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５当量）、およびアミン（４６８７μｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液を、７２時間、７０℃に加熱した。次いで、反応物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲル上で精製し、生成物を産生した。
表ＩＩＩＡ：実施例７１から１１８を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＩＩＩＢ：実施例７１から１１８の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例１１９． （４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2012512255
ステップ１． Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥＤＣＩ（２．３０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３６ｇ、０．００９ｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を、１５分間、攪拌した後、トリエチルアミンを添加し、次いで、０℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。得られた混合物を、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲル、および溶出剤として０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２． （４−メトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン
−７８℃で、ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０．０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）含有無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の攪拌した溶液に、新しく調製した４−ブロモアニソール（２０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のグリニャール試薬を添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出剤として０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルカラムにより精製し、生成物を得た。
Figure 2012512255
ステップ３． （４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン
（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン（１０．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１４０ｍＬ）の攪拌した溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（１７．８ｍＬ、０．１８７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、２４時間、攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出剤として０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルカラムにより精製し、生成物を得た。
Figure 2012512255
実施例４． （４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン
（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン（２．５ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）含有ＤＭＦ（３５ｍＬ）の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（６．１４ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）を添加した。０℃で、２，３−ジクロロピラジン（１．８７ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）を添加する前に、得られた混合物を、１５分間、攪拌した。反応混合物を、１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）３０。
Figure 2012512255
実施例１２０：１−（４−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ガラス製マイクロ波反応槽に、８０℃で、（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．２５０５ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（０．４１２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（２．６８ｍＬ）を添加し、攪拌した。完了したら、反応混合物を、水および鹹水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、１−（４−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）３．４９８。
表ＩＶＡ：実施例１２１から１２４を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＩＶＢ：実施例１２１から１２４の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例１２５． Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン
２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７４８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（６．５ｍＬ）、エタノール（１．９ｍＬ）、ならびに水（０．４７ｍＬ）の混合物を、２時間、９５℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。１つにまとめた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０→２０％）を使用して残留物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
２−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）の混合物を、４時間、８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。１つにまとめた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０→４０％）を使用して残留物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２２。
Figure 2012512255
実施例１２６：Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）アニリン
３−ブロモ−２−クロロピリジン（７５．５０ｇ、３９２．３ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（５１．４６ｇ、４７１．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５６．８０ｇ、７８８．２ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）の混合物を、一晩、８０℃で加熱した。反応物を冷却（０℃）し、水で希釈した。３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）と水（３００ｍＬ）に分配した。有機層を、水（３×３００ｍＬ）および鹹水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮し、褐色の非結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６４．９，２６６．９［Ｍ＋１］。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）アニリン（５０．０１ｇ、１８８．６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン（２２．５０ｍｌ、２３８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、３５０ｍＬのネジ蓋フラスコに未希釈のまま密封し、１６０℃で、３．５時間、加熱した。反応物を室温に冷却し、一晩、Ｅｔ２Ｏ上で攪拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、灰色の非結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．９，３４３．９［Ｍ＋１］。ＰＤＥ１０ ＩＣ５０（ｕＭ）０．９６。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（０．２５７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．１１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム無水物（０．３５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）含有６：３：２ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨの混合物を、アルゴン下でマイクロ波管に密封し、マイクロ波で、１５分間、１４５℃で加熱した（Ｅｍｒｙｓ ｂｙ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ／鹹水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層をシリカゲル上で蒸発させ、２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ、（４０グラム）］により精製し、白色の非結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋１］。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２６１２。
Figure 2012512255
実施例１２７：Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
圧力層に、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）アニリン（７．２３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチルピリジン（３．０３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（１３．６１ｍＬ）を添加し、１７０℃で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。
Figure 2012512255
ステップ２： Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン（０．２０１７ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（０．３００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（０．９０６ｍＬ）および水（０．２２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１００℃で、３０分間、加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００３５４８。
表ＶＡ：実施例１２８から１６９を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＶＢ：実施例１２８から１６９の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例１７０：３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）プロプ−２−ＹＮ−１−オール
Figure 2012512255
ステップ１． Ｎ−（４−（３−ヨードピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
２５０−ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−３−ヨードピリジン（５．３２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（４．９６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１．２７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を、一晩、８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）の中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：１９）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ，（３３０グラム））により精製した。材料をＭｅＯＨに溶解し、シリカゲル上で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→３：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（３３０グラム））によりさらに精製し、白色の非結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．９。ＩＣ５０（ｕＭ）＝０．２２８４。
Figure 2012512255
ステップ２． ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）プロプ−２−ＹＮ−１−オール
Ｎ−（４−（３−ヨードピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．９１μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、およびプロパギルアルコール（０．１５０ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、３．５時間、アルゴン雰囲気下で、室温で攪拌した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（６０グラム））により精製した。材料をＭｅＯＨ上で攪拌し、濾過し、真空中で乾燥させ、白色の結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８．０。ＩＣ５０（ｕＭ）＝０．２６１２。
表ＶＩＡ：実施例１７１から１７４を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＶＩＢ：実施例１７１から１７４の調製物を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例１７５：Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．２８９０ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（０．１６８４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３５５ｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥを添加した。炭酸セシウム（０．２１３ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、温度を８０℃にし、一晩、攪拌した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５６．１。ＩＣ５０（ｕＭ）＝０．０３３。
Figure 2012512255
実施例１７６：Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−６−カルボニトリル：
４−クロロキノリン−７−カルボニトリル（７２５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９４３ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の懸濁液を、５分間、アルゴンを注入した後、適切に密封されたバイアルで、４０分間、１２５℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に分配した。その後、分離した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、２０＞６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて生成物を溶出させるシリカ（４０ｇ）上で精製し、白色の固体として標記化合物を得た。ボロン酸において、ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９９．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−６−カルボニトリル（５６３ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の懸濁液を、５分間、アルゴンを注入した後、３０分間、９５℃に加熱した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に分配した。次いで、分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥シリカ（１０ｇ）上で濃縮し、２．０〜３．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出させるシリカ（４０ｇ）上で精製し、白色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００３８。
表ＶＩＩＡ：実施例１７７から２１４を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＶＩＩＢ：実施例１７７から２１４の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２１５：Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン
丸底フラスコに、１１０℃で、２，３−ジクロロピラジン（７．３５８２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（５．３９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４８．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）を添加し、一晩、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２２．１。
Figure 2012512255
ステップ２． ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
ガラス製マイクロ波バイアルに、４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１．０５９１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン水和物、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２６８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（２．５３ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（７．６５ｍＬ）および水（１．９１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１５分間、１００℃で加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９５．２。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１８７４ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０７５ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰＨＯＳプレ触媒（１０．１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５３ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを真空下に設置した後、アルゴンでフラッシングした。ジオキサン（２．１２２ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、一晩、攪拌した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７２．０、ＩＣ５０（ｕＭ）＝０．００２９０３。
Figure 2012512255
実施例２１６：Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ、１１７２μｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（８７０ｍｇ、２３４３μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、２３４μｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の懸濁液に、３分間、アルゴンを注入した後、槽を適切に密封した。次いで、槽を、２０分間、マイクロ波（３バール、１３０ワット）で１６０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、２〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて生成物を溶出させるシリカ（４０ｇ）上で精製し、白色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０３４。
Figure 2012512255
実施例２１７：Ｎ−（４−（３−ベンジルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、ベンジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ）含有ＴＨＦ（６．７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間、アルゴンを注入した後、２時間、７０℃に加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に分配した。単離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、１．５〜２．０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカ（４０ｇ）上で精製した。その後、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０．１０５ｍＬのＨＣｌ（５Ｍ、０．１０５ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体を濾過により単離し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．２５０。
Figure 2012512255
実施例２１８：ＴＥＲＴ−ブチル２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アセテート
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）塩化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ）含有エーテル（２．２ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）のＮ２パージされた溶液に、触媒（３４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＡ−Ｐｈｏｓ（２３．７０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃に加熱した。１時間、攪拌した後、ＬＣ−ＭＳは、ｍ／ｚ＝３７９（ＭＨ＋）の発達ピークを示した。さらに１６時間後、ＬＣ−ＭＳは、初期のＬＣ−ＭＳ以上の進展を示さなかった。さらに、ＺｎＣｌ溶液（４ｍＬ）を添加し、加熱を続けた。１６時間後、反応を飽和ロッシェル塩でクエンチし、数日、攪拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、黄金色の油状物を得た。粗油状物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）により、２０分かけて、１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）含有水（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配を用いて、９０ｍＬ／分で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８，１１０Å，Ａｘｉａ，１００ｘ５０ｍｍ）上で精製し、ＴＦＡ塩としてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アセテートトリス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．３３４１。
Figure 2012512255
実施例２１９：（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン
丸底フラスコに、８０℃で、（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０６１７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１８．９９％収率）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（０．３６２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（０．５４７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥおよび水を添加した。完了したら、反応混合物を水および鹹水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０６１７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１８．９９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．４９３９。
表ＶＩＩＩＡ：実施例２２０から２２１を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＶＩＩＩＢ：実施例２２０から２２１の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２２２：５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピラジン
ガラス製マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（４．６１３２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４７２ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（１３．８９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（４１．９ｍＬ）および水（１０．４９ｍＬ）を添加し、一晩、８０℃で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８０．１。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
丸底フラスコ（ｒｂｆ）に、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２．１３２０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、および水酸化パラジウム（０．８３５ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＡｃ（３９．７ｍＬ）を添加した。丸底フラスコを、３回、アルゴンでフラッシングした後、真空下に設置した。次いで、水素バルーンを反応物に取り付けた。完了したら、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８２．１。
Figure 2012512255
ステップ３． ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン
丸底フラスコに、１１０℃で、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（２．１５６ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（１．９４８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１．６３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（３９．７ｍＬ）を添加し、一晩、攪拌した。完了したら、反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．１。
Figure 2012512255
ステップ４． ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１６７ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．０８８８ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰＨＯＳプレ触媒（８．２６ｍｇ、１０．３２μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２４ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを真空下に設置した後、アルゴンでフラッシングした。ジオキサン（１．７ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、一晩、攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィーを行い、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配で溶出し、５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２３８７。
表ＩＸＡ：実施例２２３から２２５を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＩＸＢ：実施例２２３から２２５の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２２６：３−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミン
３５ｍｌの圧力槽に、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０．７０９５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルピリジン（０．５７５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１６０℃で、３時間、攪拌した。完了したら、粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５６．０。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミン
丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミン（０．２８９８ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１４ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（０．４３１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（１．３０２ｍＬ）および水（０．３２５ｍＬ）を添加し、一晩、８０℃で攪拌した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６０．０。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００７０１。
Figure 2012512255
ステップ３． ３−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
圧力槽に、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリジン−２−アミン（０．２４００ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、および炭素坦持水酸化パラジウム（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＡｃ（２．２２６ｍＬ）を添加した。丸底フラスコを、３回、窒素でフラッシングした後、真空下に設置した。反応物を４０ｐｓｉ下に設置した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、３−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．１。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００６８７３。
表ＸＡ：実施例２２７から２２８を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＸＢ：実施例２２７から２２８の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２２９． ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
室温で、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、塩化イソプロピルマグネシウム（５．１１ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、別の等量の塩化イソプロピルマグネシウムを添加し、得られた混合物を、室温で、一晩、攪拌した。溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．５４０ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、１時間、攪拌し続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し、生成物を産生した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６４．０。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０４１７２。
Figure 2012512255
実施例２３０：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 2012512255
ステップ１：４−（ＴＥＲＴ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン（７．７１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃に冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（３５．４ｒｎＬ、３５．４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦの１Ｍ溶液を滴下して添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．００ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下して添加する前に、得られたオレンジ色の溶液を、１時間、攪拌した。１２時間かけて、攪拌しながら、黄色の懸濁液を室温に温めた。６０ｍＬの飽和水溶性ＮａＨＣＯ３で希釈した後、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させ、未精製で使用されたオレンジ色の油状物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−３−エノール
排気し、窒素で再充填（３×）する前に、２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、第三リン酸カリウム（０．３５４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）（０．１２１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．６１６ｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）、および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．２６５ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（７．１２ｍＬ）：水（１．４２５ｍＬ）の混合溶媒を添加し、内容物をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１５０℃で照射した。二相溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黒褐色の残留物を得た。残留物を５ｍＬのＤＣＭに取り込み、シリカ（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン後、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に直接適用した。得られた黄色の油状物を、さらに調節することなく後に使用した。
Figure 2012512255
ステップ３：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
１５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−３−エノール（３２４ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（１４．０００ｍｌ）：テトラヒドロフラン（２．８０ｍｌ）、および炭素坦持パラジウム（１０重量％）（３２．４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を後者に曝す前に、系を排気し、窒素および水素で再充填した。１ａｔｍで１６時間、攪拌した。最初に使用した同様の手順を使用して、槽の内部を水素雰囲気下に設置する前に、さらに２０重量％のＰｄ／Ｃを添加した。また、反応物を４０℃に加熱した。さらに２時間後、反応が完了した。黒色の懸濁液を室温に冷却し、２回の酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄しながら、セライト上で濾過した。透明な濾液を、減圧下で濃縮し、精製せずに使用した。
Figure 2012512255
ステップ４：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１４３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０２ｍｌ、１．２８１ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（１．０２４ｍｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、メタノールとともに０．４５ｕｍのシリンジフィルタを通して濾過し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ（５％の０．１％ＴＦＡ含有水から５０％の０．１．％ＴＦＡ含有アセトニトリル）で、４つのアリコートに精製した。全ての画分を、１０時間かけて、真空下、および低温で減量し、最初の画分一式から、オフホワイト色の固体としてトランス異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１２。
Figure 2012512255
実施例２３１：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
実施例１２と同様のステップに従い、５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１４３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０２ｍｌ、１．２８１ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（１．０２４ｍｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、メタノールとともに０．４５ｕｍのシリンジフィルタを通して濾過し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ（５％の０．１％ＴＦＡ含有水から５０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）で、４つのアリコートに精製した。全ての画分を、１０時間かけて、真空下、および低温で減量し、最初の画分一式から、オフホワイト色の固体としてシス異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１５。
Figure 2012512255
実施例２３２：（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 2012512255
ステップ１． １，４−ジオキサスピロ［４．５］ＤＥＣ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
アルゴン下、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（６．２４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１７．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ含有ヘキサン）をゆっくり添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（６．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する前に、混合物をその温度で、３０分間、攪拌した。混合物を、−７８℃で、さらに３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液として、ｎ−フェニルトリフリミド（ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）（１３．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を徐々に室温に温めながら、一晩、攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存油状物を３：１酢酸エチル／ヘキサンと水に分配した。層を分離し、有機層を水（３×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ＤＥＣ−７−エン−８−イル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０．２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）含有１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）、ならびに水性炭酸ナトリウム（５３．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、２Ｎ）の混合物に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、１時間、８５℃で攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、混合物を水（２×）、飽和塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３６．１。
Figure 2012512255
ステップ３． ２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−イル）ピリジン（７．９９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、パラジウム坦持炭素（１０％活性、０．８０ｇ）を添加した。混合物を１気圧の水素下に設置し、４０℃で、５時間、攪拌した。混合物をアルゴン雰囲気下に設置し直した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮し、２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサンスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３８．１。
Figure 2012512255
ステップ４． ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン（７．８８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）含有アセトン（３５０ｍＬ）の溶液に、水性塩酸（３９．９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加した。混合物を、５時間、４５℃に加熱した後、室温に冷却した。大半の有機溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×）、水（１×）、飽和水性塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９４．１。
Figure 2012512255
ステップ５． （１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
アルゴン下、乾燥塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．６１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、２時間、４０℃で攪拌した後、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（２．１７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、３分かけて滴下して添加し、混合物を、−７８℃で、さらに３０分間攪拌した。４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（１．０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を、滴下して添加し、混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温め、数回、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な立体異性体化合物として、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。各化合物において、ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１０．１。立体化学は、２Ｄ ＮＭＲにより決定された。
Figure 2012512255
ステップ６． （１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、および（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物を、２回、排気し、アルゴンで再充填することによりアルゴンの雰囲気下に設置した。次いで、混合物を、３６時間、１２０℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を水性の１Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、水（１×）、飽和水性塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１ｓ，４ｓ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．１。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２３。
Figure 2012512255
実施例２３３：（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．２６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０．０９８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、２回、排気し、アルゴンで再充填することによりアルゴンの雰囲気下に設置した。次いで、混合物を、２４時間、１２０℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を水性の１Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、水（１×）、飽和水性塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．２。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０６２。
Figure 2012512255
実施例２３４：４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．２９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素雰囲気下に設置し、１６時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１×）、飽和塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６０．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２。
Figure 2012512255
実施例２３５：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
窒素雰囲気下、０℃で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．４２ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１００ｍＬ）の攪拌した溶液に、シリンジを介して、ボランテトラヒドロフラン複合体（２９．７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。５Ｍ水性水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）および３０％水性過酸化水素（２０ｍＬ）の混合物を添加する前に、反応混合物を、３時間、０℃で攪拌した。反応混合物を室温に温め、３時間、攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
塩化クロム酸ピリジニウム（１１．０２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）含有ＤＣＭ（１００ｍＬ）の攪拌した混合物に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３．４８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液を添加した。室温に冷却し、真空中で部分濃縮する前に、反応混合物を３時間、還流した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。
Figure 2012512255
ステップ３．５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（３．０６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５０ｍＬ）の攪拌した溶液に、ブチルリチウム（８．７３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１．８２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１５ｍＬ）を、シリンジを介してゆっくり添加する前に、混合物を５分間攪拌した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１５ｍＬ）を、シリンジを介してゆっくり添加する前に、混合物を、さらに１５分間攪拌した。次いで、室温に温め、１時間攪拌する前に、反応混合物をさらに１５分間、−７８℃で攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。
Figure 2012512255
ステップ４． ３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジン
アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム（２９．０ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を、シリンジを介して５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２．７２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（８２ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。反応混合物を、１７時間、８０℃で攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する前に、反応混合物を室温に冷却した。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ５． ２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン
パラジウム（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、活性炭素上１０重量％）を、３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジン（０．１０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下に設置し（バルーン）、４時間、室温で攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮し、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ６． Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に混合した。反応混合物を窒素雰囲気下に設置し、１６時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１×）、飽和塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１２。
Figure 2012512255
実施例２３６． （ＲＡＣ）−シス−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 2012512255
ステップ１． ３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−２−エノン
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（２４．０３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルメチルアミン（３０．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５８ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（８０ｍＬ）の溶液を、６時間、１０５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ジオキサンを、減圧下で蒸発させた。水（２００ｍｌ）を添加し、混合層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色の結晶として、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−２−エノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９１．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． （ＲＡＣ）−３−（２−フルオロピリジン−３イル）シクロヘキシ−２−エノールおよび（ＲＡＣ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．０５５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−２−エノン（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を、１０分間、攪拌し、氷水浴で冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）を添加した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物の混合物を次のステップに直接使用した。
Figure 2012512255
ステップ３． （ＲＡＣ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３イル）シクロヘキサノール
前のステップ（１．８ｇ）からの生成物の混合物および１０重量％パラジウム坦持炭素（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、１時間、５０ｐｓｉの水素ガス下、室温で攪拌した。混合物を、ＴＨＦで洗浄されたセライトパッドを通して濾過した。１つにまとめた濾液および洗液を、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として、（ｒａｃ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． （ＲＡＣ）−シス−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
（ｒａｃ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（４７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（４ｍｌ）の混合物を、１．５時間、１８０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，１００×５０．０ｍｍ、１０％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として、（ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１１０２４。
Figure 2012512255
ステップ１． （ＲＡＣ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキシ−２−エノール
−７８℃で、塩化メチルマグネシウム含有テトラヒドロフラン（４．８８ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ溶液を、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシ−２−エノン（２．００ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を、徐々に室温に温めながら、一晩、攪拌した。氷水浴で冷却し、蒸留水（５ｍｌ）をゆっくり添加した。混合物を、減圧下で濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の液体として（ｒａｃ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキシ−２−エノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０８．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２：（ＲＡＣ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
（ｒａｃ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキシ−２−エノール（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム坦持炭素（０．２７７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍｌ）の懸濁液を、７時間、５０ｐｓｉの水素ガス下の圧力反応器中で攪拌した。混合物を、ＴＨＦで洗浄されたセライトパッドを通して濾過した。１つにまとめた濾液および洗液を減圧下で濃縮した後、シリカゲル（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色の固体として（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−Ｚ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：それぞれ、２１０．０（Ｍ＋１）および２１０．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
実施例２３７． （ＲＡＣ）−Ｅ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
上記のスキーム２４ａに記載されるように調製された（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１９７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（３５１ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６１３ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（４ｍｌ）の混合物を、２回、１．５時間、１８０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として、（ｒａｃ）−Ｅ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ΕＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２６４５。
Figure 2012512255
実施例２３８：（ＲＡＣ）−Ｚ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
上記のスキーム２４ａに記載されるように調製された（ｒａｃ）−Ｚ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（８２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１４６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物を、１時間、１８０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として、（ｒａｃ）−Ｚ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０８９４６。
Figure 2012512255
実施例２３９：（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． （±）−Ｎ−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
排気し、窒素で再充填（２×）する前に、２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（７５０ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（５．６５９ｍｌ）を添加した後、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．８４０ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６６ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃に加熱した。開始材料の消費が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で揮発物を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー後、ラセミ混合物として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．０。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０６４。
Figure 2012512255
ステップ２： （±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
（±）−Ｎ−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（２３３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびパラジウム坦持炭素（非乾燥）（７１．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＨ／ジオキサンの混合物を、水素ガスの雰囲気下に設置し、２４時間、攪拌した。次いで、混合物を、セライトケーキを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％アセトン／ヘキサン）により精製し、ラセミ混合物として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．１４９。
Figure 2012512255
実施例２４０：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１： Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
密封し、排気し、窒素で再充填（２×）する前に、２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（９００ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（１１．９００ｍｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．００８ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロフラン（０．７０１ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した後に、黒色の懸濁液を、５時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する前に、材料をＤＣＭに取り込み、シリカ上に吸着させ、後続の反応に使用された、２−および３−ジヒドロフラニル生成物の混合物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
活性炭素上のパラジウム（１０重量％）（７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する前に、１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（６６０ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（７９６７μＬ）を添加した。水素下で、室温で攪拌する前に、フラスコを排気し、大気圧下、水素で再充填した。反応は、３時間後に完了した。酢酸エチルで希釈した後、淡い黄色の残留物に濃縮する前に、黒色の懸濁液を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗い流しながら、セライトパッドを通して濾過した。残留物を５ｍＬのＤＣＭに取り込み、精製（３５分かけて、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）のためにシリカに直接適用した。標的化合物を、白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３４．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．２２５。
Figure 2012512255
実施例２４１：Ｎ−４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１：Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
密封し、排気し、窒素で再充填する前に、２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（９００ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（１１．９００ｍｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．００８ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロフラン（０．７０１ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した後に、黒色の懸濁液を、５時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する前に、材料をＤＣＭに取り込み、シリカ上に吸着させ、分離せずに使用された、２−および３−ジヒドロフラニル生成物の混合物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
活性炭素上のパラジウム（１０重量％）（７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する前に、１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（６６０ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（７９６７μＬ）を添加した。水素下で、室温で攪拌する前に、フラスコを排気し、大気圧下、水素で再充填した。反応は、３時間後に完了した。酢酸エチルで希釈した後、淡い黄色の残留物に濃縮する前に、黒色の懸濁液を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗い流しながら、セライトパッドを通して濾過した。残留物を５ｍＬのＤＣＭに取り込み、精製（３５分かけて、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）のためにシリカに直接適用した。標的化合物を、白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３４．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１９。
Figure 2012512255
実施例２４２：３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（６００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（４ｍＬ）の懸濁液を、ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（１．００８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応物を、１５分間、２３℃で攪拌した後、２−シクロペンテン−１−オン（０．６４１ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応槽に蓋をし、脱気し、アルゴンで再充填し、１０５℃で加熱した。６時間後、反応物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０．５〜３％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１５。
Figure 2012512255
実施例２４３：３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール
Figure 2012512255
ステップ１． ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノール
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン（７９１ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、実施例１）含有テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５．００ｍＬ）の懸濁液を、窒素下で、０℃に冷却し、１５分かけて、４ロットで、水酸化ホウ素ナトリウム（３４９ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。反応物を２３℃に温め、窒素下で攪拌した。２４時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１〜４％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノールを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール
３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノール（１９０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を、活性炭素上のパラジウム（１０重量％）（５８．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。反応混合物を、真空−水素サイクル（３×）でパージし、水素下、２３℃で攪拌した。５時間後、反応物を４５℃に加熱した。２４時間後、反応物を２３℃に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を１つにまとめ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０．５〜４％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール（９４ｍｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１０。
Figure 2012512255
実施例２４４：１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 2012512255
ステップ１：３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン
密封し、排気し、窒素で再充填する前に、丸底フラスコに、ビス（ｔトリ−ｔ−ブチル）ホスフィンパラジウム（０．５９１ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、ジオキサン（２５ｍＬ）を添加する前に、シクロペント−２−エノン（７．４８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１４．７３ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−フルオロピリジン（４．０７ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、１６時間、１１０℃で攪拌した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する前に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、オレンジ色の固体として、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７８．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２：３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペント−２−エノール
３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２８．２ｍＬ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．７０ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下して添加した。水性塩化アンモニウムでゆっくりクエンチする前に、暗褐色の溶液を、室温で、３時間攪拌した。粗反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で、暗褐色の油状物に濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、透明の油状物として、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペント−２−エノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３：３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノール
パラジウム坦持炭素（１０重量％）（１５０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（３．７３ｍｌ）で洗い流す前に、１５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペント−２−エノール（２８２．８ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ、７８％収率）およびエタノール（１４．９００ｍｌ）を添加した。室温で、２時間攪拌する前に、反応槽は、空気でパージされ、水素で再充填された。反応混合物を、酢酸エチルとともにセライトパッドを通して濾過し、減圧下で、淡い黄色の油状物に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９６．２（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４：１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１９１ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、および３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノール（２００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（２０４９μＬ）を添加した。スラリーを、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で、３時間、２００℃に加熱した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で暗オレンジ色の油状物に濃縮する前に、反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。油状物を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、０．４５μｍシリンジフィルタを通して、分取ＨＰＬＣバイアルに移した。粗化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ上で、試料当り、２５分かけて３つのアリコートに精製した（１５分かけて、５％の０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水から８０％、８０％で１０分間維持）。飽和水性重炭酸ナトリウム（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として生成物を得る前に、主ピークを収集し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０３５。
Figure 2012512255
実施例２４５：Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． オキセパン−４−オン
−２５℃で、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１３．８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（４００ｍＬ）の攪拌した溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５４．９０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）を、シリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を、−２５℃で２．５時間、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、１０：１飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オキセパン−４−オンを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． （Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩および（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．４０ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。オキセパン−４−オン（１．３４ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（７ｍＬ）を、シリンジを介してゆっくり添加する前に、混合物を約３５分間、攪拌した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．１９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、シリンジを介してゆっくり添加する前に、混合物を、−７８℃で、さらに３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を徐々に室温に温めながら、一晩、攪拌した。混合物を真空中で部分濃縮した後、３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよび水に分配した。有機層を分離し、水（２×）で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩：（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の約７：３混合物を得た。さらに精製することなく、この粗物質を次のステップに使用した。
Figure 2012512255
ステップ３． （Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンおよび（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム（１５．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を、シリンジを介して、（Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩：（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２．４９ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の約７：３混合物、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１．４３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）含有１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。反応混合物を、３時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンおよび（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンの約７：３混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． ２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジン
パラジウム（０．２０ｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、活性炭素上１０重量％）を、（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン：（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン（０．７５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１５ｍＬ）の約７：３混合物の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下に設置し（バルーン）、４．５時間、室温で攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ５． Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジン（０．０６１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）中に混合した。反応混合物を窒素雰囲気下に設置し、１７時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、１Ｍの水性水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２６。
Figure 2012512255
実施例２４６：３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
２０ｍＬのトルエン中の４−ブロモアニソール（１．０ｇ、０．００５３ｍｏｌ）、２−アミノ−３−フルオロピリジン（０．９ｇ、０．００８０ｍｏｌ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０１７ｇ、０．０１ｍｏｌ．）の溶液を、１５分間、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン）（０．１１２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに、１５分間、脱気した。反応混合物を、３．０時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０×３ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた酢酸エチル層を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ、溶媒：１５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１９．１９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ４−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノール
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（０．５０ｇ、０．００２ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、−４０℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．１４ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を、窒素下、３０分かけて滴下して添加した。反応混合物を１時間、−４０℃で攪拌した後、室温で、さらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。３０分間、攪拌した後、反応物を酢酸エチル（２０×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次のステップに直接使用された、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．１９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピラジン−２−アミン
４−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）および２，３−ジクロロピラジン（１．０１ｇ、０．００６ｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、水で希釈し、沈殿させた。１時間攪拌した後、固体を濾過により収集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させ、黄褐色の固体として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．０５（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン（０．２８２４ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８１ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（０．４７３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（２．３７８ｍＬ）および水（０．５９４ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）で、２０分間、１００℃で加熱した（６０ワット、出力最大機能オン、ランプ時間：５分）。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０．０２１７。
Figure 2012512255
ステップ５． ３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン（０．１４３３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）含有酢酸エチルを添加した。水酸化パラジウム（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｘｎを４０ｐｓｉ圧力下に設置した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１７７２。
表ＸＩＡ：実施例２４７から２４８を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＸＩＢ：実施例２４７から２４８の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２４９：５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン
ガラス製マイクロ波バイアルに、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１．６４８５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３１９ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４１３ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸ナトリウム（３．９０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）含有ＤＭＥ（１９．６３ｍＬ）および水（４．９１ｍＬ）を添加し、一晩、８０℃で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィーを行い、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８１．１。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
丸底フラスコに、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン（１．１７５４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）および炭素坦持水酸化パラジウム（０．４５８ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＡｃ（２１．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３回、アルゴンでフラッシングした後、真空下に設置した。次いで、水素バルーンを反応物に取り付けた。一晩、攪拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８３．１。
Figure 2012512255
ステップ３． ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
丸底フラスコに、１１０℃で、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（１．１１４７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．８０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（２０．３９ｍＬ）を添加し、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２．１。
Figure 2012512255
ステップ４． ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．２５１ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．１３３ｇ、０．７７０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰＨＯＳプレ触媒（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８５ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを真空下に設置した後、アルゴンでフラッシングした。ジオキサン（２．５７ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、一晩、攪拌した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３．１。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０００１７８。
Figure 2012512255
実施例２５０：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン
アルゴン下、２，３−ジクロロピラジン（２．６７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（２．２９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．２１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）を、１８時間、１００℃で攪拌した。冷却した反応混合物を、水（１００ｍＬ）の中へ注ぎ、レンガ色の固体の沈殿が生じた。１０分間攪拌した後、褐色のスラリーを濾過し、比較的純粋な収穫物である４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（３．６７ｇ、７９％収率）を、レンガ色の固体として得た。［Ｍ＋１］＝２２２．１。
Figure 2012512255
ステップ２． ４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、および１８ｍＬの４：１ＤＭＥ−水を密封管に入れた。混合物を５分間脱気した後、反応物を、１８時間、８０℃で攪拌した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、淡い黄色の固体として、４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１．０９ｇ、９０％収率）を得た。［Ｍ＋１］＝２７０．１。
Figure 2012512255
ステップ３． ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１．０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）含有エタノール（４０ｍＬ）の溶液を、炭素上（非乾燥、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥＷ）の水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ）（乾燥ベース）（０．２８４ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）に添加し、４時間、室温で、水素化した（二重壁バルーン圧）。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介してクロマトグラフィーを行い、白色の固体として、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．６４８ｇ、５９％収率）を得た。［Ｍ＋１］＝２７２．０。
Figure 2012512255
ステップ４． Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）プリジン（０．０７３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を密封管に混合し、３０分間、１８０℃で、その後、３０分間、２００℃でマイクロ波合成器中で未希釈のまま照射した。冷却した反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して直接クロマトグラフィーを行い、白色の非結晶固体として、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．１０５ｇ、６８．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１７．０。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０６４。
表ＸＩＩＡ：実施例２５１から２５２を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＸＩＩＢ：実施例２５１から２５２の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２５３：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１．２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ｉｉ）複合体（０．１９３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４８ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（３０ｍＬ）中に混合した。反応混合物を、１７時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
Figure 2012512255
ステップ２．２−クロロ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン
炭酸ナトリウム（６．４８ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、２，３−ジクロロピラジン（１．２８ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（１６ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する前に、反応混合物を、１６時間、８０℃で攪拌した。混合物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９７．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３．４−（３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
２−クロロ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．１５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管のＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合した。管を密封し、窒素雰囲気下に設置した。反応混合物を、１２０℃で２．５時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４−（３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４．４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
パラジウム（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、活性炭素上１０重量％）を、４−（３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（３ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下に設置し（バルーン）、２３時間、室温で攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ５．Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン（０．０７２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中で未希釈のまま一緒に混合した。１６０℃に温め、２時間攪拌する前に、管を密封し、４５分間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２１。
Figure 2012512255
ステップ１：３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド含有ＴＨＦ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を、−５０℃で、シクロヘキサン−１，３−ジオン（１１．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２００ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を１５分間、−５０℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を通して添加した。添加の完了後、反応混合物をゆっくり室温に温めた。次いで、反応混合物を−３０℃に冷却し、２００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくり添加した。溶媒を減圧下で除去し、残存水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色の油状物として、３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４５．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノン
３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．３０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７．２３ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジオキサンに懸濁した。反応混合物にアルゴンを５分間吹き込み、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）（２．１０７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間、８０℃で攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（３００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色の結晶として、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノンを得た。
Figure 2012512255
ステップ３． ３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノン
２−フルオロ−３−ヨードピラジン（２．５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノン（３．１０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３．５５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍｌ）および蒸留水（５ｍｌ）に懸濁した。得られた混合物にアルゴンを３分間吹き込み、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ｉｉ）（０．４３１ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間、８０℃で攪拌し、反応物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡い黄色の固体として、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９３．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４．（ＲＡＣ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ＲＡＣ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
水酸化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を、室温で、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキシ−２−エノン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の溶液に、少しずつ添加した。添加の完了後、反応混合物を、３０分間、室温で攪拌した。次いで、氷水浴で冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍｌ）を滴下して添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、透明な油状物として、（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：それぞれ、１９７．０（Ｍ＋１）およびＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９７．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
実施例２５４． （ＲＡＣ）−シス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
スキーム３５ａに従い調製された（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（４８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（９１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物を、０．５時間、１５０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体として、（ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０２８３７。
Figure 2012512255
実施例２５５． （ＲＡＣ）−トランス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
スキーム３５ａに従い調製された（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（３５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（６６．４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）含有ＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を、３０分間、１５０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として、（ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１０４９。
Figure 2012512255
実施例２５６：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．６０３ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９４ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのマイクロ波槽を、アルゴンの雰囲気下で蓋をした。槽に、ＤＭＦ（３ｍＬ）、２，５−ジヒドロフラン（０．７００ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（１．０００ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。槽を８時間、８０℃で加熱した。反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。アルゴンの雰囲気下で、混合物に炭素上（非乾燥、ｄｅｇｕｓｓａタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ）の水酸化パラジウム（２０重量％ｐｄ）（０．２２１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素で排気／パージし（バルーン、３×）、室温で７時間攪拌した。反応物をシリンジフィルタを通して濾過し、濾液をシリカゲル上で蒸発させ、２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（８０グラム））により精製し、２５６ｍｇの淡いオレンジ色のタールを得た。材料をＭｅＯＨに溶解し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出させる逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ Ｃ１８ １１０Ａ ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を１つにまとめ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ、次いで、２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させるＳＣＸ２カートリッジ上に装填し、白色の結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１０２７。
表ＸＩＩＩＡ：実施例２５７から２６３を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＸＩＩＩＢ：実施例２５７から２６３の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２６４：ピリジン−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
ガラス製マイクロ波反応槽を、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．４０００ｇ、２．２０７ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．６６０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１５８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）含有Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（７．３６ｍＬ）で充填した。反応混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１８０℃で、３０分間、加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．５５６１。
Figure 2012512255
実施例２６５． １−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． １−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ジイソプロピルアミン（１８．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに取り込み、−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（５１．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１０分後、１−アセチルピペリジン−４−オン（１５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、６０ｍＬのＴＨＦに添加した。３０分後、ｎ−フェニルトリフリミド（４１．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのＴＨＦに滴下して添加した。反応混合物を、１時間、−７８℃で攪拌した後、１６時間かけて、ゆっくり室温に温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび５％のクエン酸で抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色の油状物として、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。
Figure 2012512255
ステップ２．１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６．７７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．０１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を伴う１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ｉｉ）複合体を、ジオキサン（８３ｍＬ）に取り込んだ。混合物を窒素でパージした後、８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水および５０ｍＬの鹹水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（０％〜９０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、オレンジ色の油状物として、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５２．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． １−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（０．３８８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＡｍｐｈｏｓ（０．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの３：１のアセトニトリルおよび水の混合物に取り込んだ。混合物を窒素でパージした後、１５時間、９０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機物を３０ｍＬの鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲル（１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、次いで、５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄褐色の固体として、１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２６９８。
Figure 2012512255
実施例２６６．１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０９０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、および炭素上（非乾燥）の水酸化パラジウム（２０重量％ｐｄ）（乾燥ベース）（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、圧力反応器中でＴＨＦ（７．８ｍＬ）に懸濁した。混合物を、１６時間、５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液に、炭素上（非乾燥）の水酸化パラジウム（２０重量％ｐｄ）（乾燥ベース）（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２４時間、５０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、固形Ｎａ２ＣＯ３で処理した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、次いで、５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色の固体として、１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２８４４。
Figure 2012512255
実施例２６７：１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． １−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
アルゴン下の１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．６８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（２．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、次いで、４−アミノフェノール（０．８７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１８時間、８０℃で攪拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、黄褐色の固体として、１−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． １−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．９８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）含有エタノール（１６ｍＬ）の溶液に、炭素坦持パラジウム（１０重量％）（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、１８時間、水素化した（二重壁バルーン圧）。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介してクロマトグラフィーを行い、淡い黄褐色の固体として、１−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルｌ）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． １−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリジン（０．０４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．０１２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．６ｍＬ）を、密封管に添加した。混合物を５分間脱気した後、反応物を、１６時間、１００℃で攪拌した。冷却した反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２９％〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、所望の生成物の粗収穫物を得た。逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製し、白色の非結晶固体として、１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２８４４。
表ＸＩＶＡ：実施例２６８から２７３を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＸＩＶＢ：実施例２６８から２７３の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例２７４． １−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−フルオロ−３−ヨードピラジン
ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、８８１ｍＬ、２．０１ｍｏｌ）および１．５Ｌの乾燥ＴＨＦを、火炎乾燥させた５．０Ｌの丸底フラスコの中に充填した。フラスコを−５０℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１２．０ｍＬ、２．２０ｍｏｌ）を滴下して添加した。冷浴を取り外すことなしに反応混合物を０℃に温め、２０分間、その温度を保持した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し、１５０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロピラジン（１８０ｇ、１．８４ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を５分間、−７８℃で保持した。５００ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（４６４ｇ、１．８４ｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を、１時間、−７８℃で保持した。反応物を、−７８℃で、２５０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、２５０ｍＬのＭｅＯＨ、および２５０ｍＬのＴＨＦを添加してクエンチした。その後、冷浴を取り外し、水性重亜硫酸ナトリウムを添加し、未反応のヨウ素の痕跡を取り除いた。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ｐＨ８に調節した。混合物を酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。１つにまとめた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ、溶媒：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の固体として、標記化合物を得た。
Figure 2012512255
ステップ２： ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
オーブン乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）、亜鉛粉（０．４３０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を充填した。クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０５ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ゆっくり添加しながら、混合物を室温で攪拌した。得られたスラリーを１５分間、成熟させた。ｎ−ｂｏｃ−４−ヨード−ピペリジン（１．６５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）含有ＤＭＡ（２．６ｍＬ）の溶液を、上記混合物にゆっくり添加した。亜鉛スラリーを、ヨウ素を徐々に添加しながら発熱反応させた。３０分間、攪拌した後、得られた乳白色の溶液を室温に冷却し、次のステップに直接使用した。
オーブン乾燥させたフラスコに、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（０．８２９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを伴う１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ｉｉ）複合体（０．０９１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．０４２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、真空／窒素パージを交互に行い脱気した。前のステップからの（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１．９５１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）溶液を、混合物の中に濾過した。さらにもう１回脱気した後、１６時間、攪拌しながら８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３ｍｌ）および１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（１３ｍｌ）で処理した。有機層をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮＨ４Ｃｌに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配で溶出し、オレンジ色の油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２６．０（Ｍ−５６）。
Figure 2012512255
ステップ３． １−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（９９％）（１．３９ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、１時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物にＤＣＭを添加した後、蒸発させた。プロセスを２回繰り返した。残留物をＤＣＭに再溶解し、固形ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を１時間攪拌し、濾過し、濃縮した。オレンジ色の油状物を次のステップに直接使用した。
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン（０．３１１ｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２８６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化アセチル（０．１３４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間、室温で攪拌した後、ＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色の油状物として、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２４．０（Ｍ−５６）。
Figure 2012512255
ステップ４． １−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（０．８５ｍＬ）の混合物を、２０時間、８０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと鹹水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーにより精製し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、次いで、３％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、オフホワイト色の固体として、１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００３５８９。
Figure 2012512255
実施例２７５：１−（４−（３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール
４−アミノ−２−フルオロフェノール（０．９８３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（３ｍＬ）および２−フルオロピリジン（０．６７０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２．５時間、１２０℃に加熱し、温度を１５０℃に上げた。９時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の油状物として、２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．２（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． １−（４−（３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．３３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．５４７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、１．５時間、１２０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（２×）、鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１−（４−（３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００８０５６。
Figure 2012512255
実施例２７６：１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． １−（４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１５３ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．０７９ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４６ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（０．６８５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を、密封管に混合し、２０時間、８０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ精製し（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡い褐色の油状物として、１−（４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イルｌ）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． １−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
２−クロロ−５−メチルピリジン（０．０５５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１４８ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．０１６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２４ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．１６ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、密封管に添加した。混合物を５分間脱気した後、反応物を、１８時間、１００℃で攪拌した。冷却した反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ精製（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を行い、白色の非結晶固体として、１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００００４。
Figure 2012512255
実施例２７７：１−（４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１５０−ｍＬのフラスコに、４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）（実施例２１５のステップ１を参照のこと）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．７８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、および３０ｍＬの４：１のＤＭＥ−水を入れた。混合物を５分間脱気した後、反応物を、１８時間、８０℃で攪拌した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で逆抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＣ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、クリーム色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６９．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．８７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）の溶液に、炭素（非乾燥、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥＷ）上の水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ）（乾燥ベース）（０．２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１日、室温で水素化した（二重壁バルーン圧）。反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介してクロマトグラフィーを行い、クリーム色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋１＋Ｎａ］。
Figure 2012512255
ステップ３． ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−アミノフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０７３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）を、密閉管に添加した。混合物を５分間脱気した後、反応物を、１８時間、１００℃で攪拌した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＣ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、黄色の泡状物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． １−（４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、室温で攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、山吹色の油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の山吹色の粗油状物の溶液を、０℃に冷却し、無水酢酸（０．０４１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温に温め、１時間、攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の生成物の粗収穫物を得た。逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製し、オフホワイト色の非結晶固体として、１−（４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２４．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００１。
Figure 2012512255
実施例２７８：ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ２パージしたＮ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（４．８９１ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン：水（１６０ｍＬ、１０：１）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．０３ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ−Ｐｈｏｓ（１．５ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、予熱した油浴（１２０℃）に設置し、１．５時間、攪拌した。溶液を室温に冷却し、水中に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、黄色の泡状物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１２９８。
Figure 2012512255
実施例２７９：Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ＴＥＲＴ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０．０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（４．１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を含有するＮ２パージしたフラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加した。４分間、Ｈ２を溶液に吹き込んだ後、溶液をＨ２のバルーンで蓋をした。４８時間後、ＬＣ−ＭＳは、完全な転換を示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り込み、シリカゲルのプラグ上（８００ｍＬフリット）に充填し、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、淡い黄色の泡状物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−４２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、さらに５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサンを添加した。さらに１６時間後、沈殿物がフラスコの壁に付着し、透明の攪拌溶液を他の容器に移した。沈殿物をさらに５０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、溶液を再び別の容器に移した。フラスコを３０分間真空下に設置し、吸湿性の黄色の固体として、Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を得た。
Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２１８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）を添加した。有機層を、１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭとともに、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４ｇ）を通して溶出し、オフホワイト色の泡状物として、Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４８．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．２２１５。
Figure 2012512255
実施例２８０：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（１６９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）、次いで、無水トリフルオロ酢酸（５０．０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後ＬＣ−ＭＳは、約１０％の開始材料の残存を示し、さらに無水トリフルオロ酢酸（５μＬ）を添加した。３０分後、溶液を３ｍＬの容量に濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４ｇ）上に装填した。カラムを別のＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４ｇ）上に重ね、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、オフホワイト色の泡状物として、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００１５３７。
Figure 2012512255
実施例２８１：１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
実施例２７９（ステップ１）の再合成中、不完全な水素化は、実施例２７９（ステップ２）を通して次に進められる、僅かなｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例２７８）を生じ、これは、後に、塩化アセチルを使用して同様の様式で処理された。ＭｅＯＨ（１％ジエチルアミン）を使用してＳＦＣにより主要な生成物から不純物を分離し、白色の固体として、１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２３４。
Figure 2012512255
実施例２８２：２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． ４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノール
４−アミノフェノール（２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルピリジン（２．５７ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間で、１８０℃で未希釈のまま加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、暗紫色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ＴＥＲＴ−ブチル−４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．７４７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物を、２４時間で、室温で攪拌した。水を添加し、反応混合物をエーテル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＩＳＣＯ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡い褐色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． ２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２０ｇ、０，４３４ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ酢酸（０．０７７ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．３０５ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で攪拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製した後、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００００５８。
Figure 2012512255
実施例２８３：メチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．２７８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）（実施例２８２のステップ３を参照のこと）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌した混合物に、クロロギ酸メチル（０．０５１ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、室温で攪拌した。反応混合物をＩＳＣＯカラム（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０００１０７。
Figure 2012512255
実施例２８４：（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（３．５８ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）（実施例２８２のステップ３を参照のこと）、ＨＯＢＴ（０．０１５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸（０．０４９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０９１ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、Ｈ２Ｏに取り込んだ。固体を濾過により収集し、空気乾燥させ、ＩＳＣＯカラム（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０００４５２。
Figure 2012512255
実施例２８５：（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（３．５８ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）（実施例２８２のステップ３を参照のこと）、ＨＯＢＴ（０．０１５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．０４９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０９１ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏに取り込んだ。固体を濾過により収集し、空気乾燥させ、ＩＳＣＯカラム（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０００３３５。
表ＸＶＡ：実施例２８６から２９９を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＸＶＢ：実施例２８６から２９９の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例３００：Ｎ−（４−（（３−（（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミンおよびＮ−（４−（（３−（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミン
Figure 2012512255
ステップ１． ＴＥＲＴ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）含有乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ブチルリチウム（１３．２５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後、反応物を、３０分間、−７８℃で攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）含有乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。さらに２０分後、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１３．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）含有乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を、反応物に滴下して添加した。溶液をゆっくり室温に温めた。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機物を鹹水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、透明の油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012512255
ステップ２． ＴＥＲＴ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ２パージしたｔｅｒｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．７２５ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．７１４ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン複合体（８６３ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却した。混合物をセライトのカートリッジを通して濾過し、セライトをジオキサン（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルの４×１７ｃｍカラムを通して溶出し、ビス（ピナコラト）ジボロンが混入した粗生成物を得た。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、透明のシロップとして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012512255
ステップ３． ＴＥＲＴ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
マイクロ波バイアルを、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（１．３２５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水和物（２１６６ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、触媒（２１１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（０．８５７ｍＬ）、および水（１．２８６ｍＬ）で充填した。バイアルに蓋をし、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで、１５分間、１４０℃に加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、透明のシロップとして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012512255
ステップ４． ２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩
Ｎ２パージしたｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６７３ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）含有ＲＢＦに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。５分間攪拌した後、５Ｎ ＨＣｌ含有ｉＰｒＯＨ（４．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをＨ２のバルーンで蓋をした。１６時間後、ＬＣ−ＭＳは、約３０％の転換を示した。バルーンを再充填した。さらに５日後、ＬＣ−ＭＳは、開始材料の完全な消費を示した。反応物をセライトカートリッジを通して濾過し、カートリッジをＤＣＭ：１０％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗い流した。濾液を真空中で濃縮し、黄色の泡状物として、２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩を得た。材料をさらに精製することなく次に進めた。
Figure 2012512255
ステップ５． １−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１イル）エタノン
２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩（６１２ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２０２２μＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）の氷冷却された溶液に、無水酢酸（２２９μＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後、反応物を水に注ぎ、水性混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回、逆抽出した。１つにまとめた有機物を０．５Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出し、淡い黄色のシロップとして、１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２３．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ６． Ｎ−（４−（（３−（（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミンおよびＮ−（４−（（３−（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミン
１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１０８ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで、３０分間、１６０℃で加熱した。マイクロ波中で、２時間、１８０℃で加熱を繰り返した。反応物を水（４０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機物を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃで溶出し、オフホワイト色の泡状物として、Ｎ−（４−（（３−（（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミンおよびＮ−（４−（（３−（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミン（４４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の１：１混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２２４８。
表ＸＶＩＡ：実施例３０１を以下の表に示す。
Figure 2012512255
表ＸＶＩＢ：実施例３０１の調製物を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
実施例３０２：１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2012512255
ステップ１． １−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ）含有ヘキサン（８ｒｎＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１−メチルピペリジン−２−オン（２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。１０分間攪拌した後、１６ｍＬのテトラヒドロフラン中の塩化フェニルセレネニル（４．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、１−メチル−３−（フェニルセラニル）ピペリジン−２−オン含有ジクロロメタンの粗収穫物を得た。アルゴン下、０℃で、粗１−メチル−３−（フェニルセラニル）ピペリジン−２−オン含有ジクロロメタン（５０ｍＬ）に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（７．９２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、徐々に室温に温めた。オレンジ色の懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×）で逆抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）を行い、褐色の油状物として、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１１２．２（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を密封管に入れた。混合物を５分間脱気した後、反応物を、３時間、１００℃で加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）を介して、褐色の残留物を直接精製し、黄褐色の固体として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０７．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）の溶液に、活性炭素上のパラジウム（１０重量％）（０．０３５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、４０℃で水素化した（二重壁バルーン圧）。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、乳白色の油状物として、比較的純粋な４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンの収穫物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． １−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．１４４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２７４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）を、密封管に混合し、１８時間、１００℃で加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサンでＩＳＣＯ精製し、黄褐色の非結晶固体として、１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（０．０５３ｇ、４２．１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７５．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００５。
Figure 2012512255
実施例３０３：１−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
Figure 2012512255
ステップ１． ＴＥＲＴ−ブチル３−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート
イミダゾール（２．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦに混合し、氷浴で冷却した。次いで、新しく調製した２０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（９．７６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部の温度を１２℃以下に保つ速度で添加した。添加終了後、反応物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯｔＢｕと１０％ＮａＨＳＯ３に分配した。水層をＭｅＯｔＢｕ（２×）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配で溶出し、透明の油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４１．６（Ｍ−５６）。
Figure 2012512255
ステップ２． ＴＥＲＴ−ブチル３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
オーブン乾燥させた２５ｍＬのＲＢＦに、乾燥ＤＭＡ（４ｍＬ）、亜鉛粉（１．５６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を充填した。クロロトリメチルシラン（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．１７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ゆっくり添加しながら、混合物を室温で攪拌した。得られたスラリーを１５分間、成熟させた。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート（５．７２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＡ（１０ｍＬ）の溶液を、上記混合物にゆっくり添加した。亜鉛スラリーを、ヨウ素を徐々に添加しながら発熱反応させた。６０分間、攪拌した後、得られた乳白色の溶液を室温に冷却し、次のステップに直接使用した。
オーブン乾燥させたフラスコに、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（３．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを伴う１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ｉｉ）複合体（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、真空／窒素パージを交互に行い脱気した。前のステップからの（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（６．９８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）溶液を、標準フィルタを通して混合物中に濾過した。さらにもう１回脱気した後、１６時間、攪拌しながら８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、１つにまとめたＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＮＨ４Ｃｌでもう１回、次いで鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配で溶出し、オレンジ色の油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ−５６）。
Figure 2012512255
ステップ３． １−（３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＤＣＭで数回洗浄し、次のステップに直接使用した。
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解した２−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イル）ピラジン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．５０２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、Ｎ２下、室温で攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭ（３×）で逆抽出し、１つにまとめたＤＣＭ層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色の油状物として、１−（３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１０．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． １−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
ガラス製マイクロ波反応槽を、１−（３−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１３９ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）で充填した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でフラッシングし、２０時間、８０℃で油浴中で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーを行い、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、次いで、５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、オフホワイト色の固体として、１−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１６４。
Figure 2012512255
実施例３０４：１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2012512255
ステップ１． （Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリレート
Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（０．２１０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）、アクリル酸メチル（２．００ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３．６０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、５分間、１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により精製し、Ｃｙ２ＮＭｅを含有する生成物を得た。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈することにより、Ｃｙ２ＮＭｅを除去した。溶液を５ｍＬの容量に濃縮し、固体沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させ、白色の固体として、（Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノエート
（Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリレート（０．９４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）に、ニトロメタン（１０．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１２０ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で攪拌し、１時間、５０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として、メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノエートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
０℃で、メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノエート（０．９９１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化ニッケル（０．５３２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間、０℃で攪拌し、３０分かけて室温に温め、３０分間、室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性ＫＨ２ＰＯ４でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６×）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５％〜１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
０℃で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．２５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（０．０９０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中に６０重量％分散、０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間、０℃で攪拌し、室温に温め、３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチし、鹹水および水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（６×）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）含有ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の油状物として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ５． １−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
炭酸セシウム（０．５５９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．３２０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１１０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、２時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を、１Ｍ ＮａＯＨ（１×）、鹹水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）含有ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体およびエナンチオマーの１：１の混合物として、１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１４０６。
Figure 2012512255
実施例３０５：Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ２−クロロ−Ｓ−シクロペンチルピラジン
亜鉛粉（２．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２０ｍＬ）の懸濁液に、塩化トリメチルシリルおよび１，２−ジブロモエタン（７：５、ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ総量）の混合物を５分かけて滴下して添加した。ヨウ化シクロペンチル（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して添加する前に、混合物を１５分間攪拌した。この混合物をさらに１５分間攪拌した後、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ＩＩ）（０．６５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロピラジン（１．６６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３０ｍＬ）の混合液に、シリンジを介して、５分かけて添加した。混合物を、７時間、８０℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムに分配した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。１つにまとめた抽出物を水（２×）、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−３−シクロペンチルピラジンを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
アルゴン下、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−シクロペンチルピラジン（０．２９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間、１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を水性の１Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、飽和水性塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３３．３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１２。
Figure 2012512255
実施例３０６：Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン
窒素雰囲気下、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（４．３４ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液）含有ＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌した溶液に、２，６−ジフルオロピリジン（０．７９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジを介してヨウ素（２．２１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加する前に、混合物を４５分間、−７８℃で攪拌した。反応物を、−７８℃でさらに３０分間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジンを得た。
Figure 2012512255
ステップ２． ２−フルオロ−３−ヨード−６−メトキシピリジンおよび６−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシピリジン
窒素雰囲気下、金属ナトリウム（０．１４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。シリンジを介して、２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（１．４２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加する前に、溶液を０℃に冷却した。一晩、徐々に室温に温める前に、反応混合物を、３時間、０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−フルオロ−３−ヨード−６−メトキシピリジンおよび６−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシピリジンの混合物を得た。２−フルオロ−３−ヨード−６−メトキシピリジン。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（３−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−（５−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
２−フルオロ−３−ヨード−６−メトキシピリジンおよび６−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．４０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸セシウム（０．６４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素雰囲気下に設置し、３時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（３−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−（５−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンの混合物を得た。両方の異性体において、ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−（３−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−（５−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０４９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１．２ｍＬ）に混合した。シリンジを介して、炭酸ナトリウム（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を添加し、反応混合物を、１６時間、８０℃で攪拌した。次いで、室温に冷却する前に、反応混合物をさらに４時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−（２’−フルオロ−２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−６−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンの混合物を得た。次いで、逆相ＨＰＬＣにより位置異性体を分離した。次いで、所望の位置異性体をＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００２。
Figure 2012512255
実施例３０７：Ｎ−（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ５−ヨード−２−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、２−メトキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびｎ−ヨードスクシンイミド（３．５７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に混合した。反応混合物を、７０℃で２．５時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭに懸濁し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、５−ヨード−２−メトキシピリミジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５２．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． Ｎ−（４−（５−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
５−ヨード−２−メトキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（Ｖ）（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（４ｍＬ）の攪拌した混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（０．１４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．２７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応混合物を、３０分間、室温で攪拌した。反応混合物をさらに１時間、室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（５−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． Ｎ−（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−（５−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン（０．０６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）に混合した。シリンジを介して、炭酸ナトリウム（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を添加し、反応混合物を、２０時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０１６。
Figure 2012512255
実施例３０８： Ｎ−（４−（２’−フルオロ−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2012512255
ステップ１． ５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン
０℃で、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１０．００ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．１６ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）含有水（１００ｍＬ）の攪拌した混合物に、鉄（１１．７６ｇ、２１１ｍｍｏｌ、粉末−３２５メッシュ）を添加した。混合物を室温に温め、４時間、攪拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。その後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた濾液を、前の水性抽出からの有機層と合わせた。次いで、２つの有機混合物を水（２ｘ）で洗浄し、飽和，塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０７．９および２０９．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２． ５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルアセテート
０℃で、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（７．５７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）含有テトラフルオロボロン酸（７０ｍＬ、５３６ｍｍｏｌ、水中４８重量％溶液）の攪拌した混合物に、亜硝酸ナトリウム（２．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）含有水（７０ｍＬ）を１０分かけてゆっくり添加した。反応混合物を、１時間、０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を無水酢酸（７０ｍＬ、７４２ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間、７０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルアセテートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４９．９および２５１．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３． ５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール
０℃で、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルアセテート（３．９８ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌した混合物に、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、水中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を４５分間、０℃で攪拌した。反応混合物を一部濃縮した後、酢酸を添加して約７のｐＨにした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０７．９および２０９．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ４． ３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン
窒素雰囲気下、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２．９５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｍＬ、２１．２３ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（４５ｍＬ）の攪拌した混合物に、ヨードメタン（０．９３ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間、室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２１．９および２２３．９（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ５． Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノール（０．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＮＭＰ（４ｍＬ）に混合した。反応混合物を、１６時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウム（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物は、かなりの不純物を含有した。不純物を逆相ＨＰＬＣにより除去した。所望の生成物をＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８６．１および３８８．１（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ６． Ｎ−（４−（２’−フルオロ−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０５６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（０．８ｍＬ）に混合した。シリンジを介して、炭酸ナトリウム（０．３０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を添加し、９０℃に温め、２４時間攪拌する前に、反応混合物を２０時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（２’−フルオロ−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．００４。
Figure 2012512255
実施例３０９：２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸
Figure 2012512255
ステップ１：エチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸塩
１５０ｍＬの圧力槽にエチル２−クロロニコチネート（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（３．１４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯを添加した。溶液を密封し、２０時間、１００℃に加熱した。冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。混合有機物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、暗褐色の残留物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製する前に、残留物をジクロロメタンに取り込み、シリカゲル上に吸着させ、淡いオレンジ色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３６．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２：２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸
エチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネート（６．２３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（０．２８Ｍ）の溶液に、水酸化リチウム（１．３３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加した。追加当量の水酸化リチウム、ならびにＴＨＦ：メタノール：水の３：２：１溶液を作製するように、ＴＨＦに対してメタノールおよび水の容量を添加する前に、反応物を１６時間攪拌した。得られた懸濁液を１．５時間、４０℃に加熱した。濾過物から固体を濾過し、淡いオレンジ色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０８．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）８．９５５。
Figure 2012512255
実施例：３１０．３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012512255
ステップ１：メチル３−クロロピラジン−２−カルボキシレート
３−クロロピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１ｇ、９５ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦの懸濁液に、ヨードメタン（５．９ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４８時間攪拌した。その後、反応物を攪拌から取り外し、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで５回抽出した。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油状物として、標記材料を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７３．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ２：メチル３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート
３５０ｍＬの密封可能な管に、ＤＭＳＯとともに４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（５．１６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロピラジン−２−カルボキシレート（４．７８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、３日間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた暗褐色有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。褐色の残留物を高真空下、シリカ上に吸着させ、（０．５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上でフラッシュ精製し、淡い黄褐色の固体として生成物（７．４４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
ステップ３：３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（７．４４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合溶媒を添加した。水酸化リチウム（１．６６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加しながら、黄褐色溶液を室温で攪拌した。白色の沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ：ジエチルエーテルでｐＨ３に酸性化し、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化し、濃ＨＣｌでｐＨ７に中和した。沈殿物を濾過して収集し、生成物と認識した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）１８．８３５。
Figure 2012512255
実施例３１１および３１２：２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミドおよびメチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネート
Figure 2012512255
ステップ１． 塩化２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノイル
塩化オキサロイル（３．８６ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸（１５８０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の懸濁液にゆっくり添加した。ＤＭＦ（０．０４０ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を２時間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に懸濁し、濾過し、さらに精製せずに使用された黄色の固体として、塩化２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノイルを得た。
Figure 2012512255
ステップ２：２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミドおよびメチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネート
前のステップからの粗生成物をアンモニア含有メタノール（２０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に溶解し、混合物を２０時間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシニコチンアミドおよびメチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネートを得た。それぞれ、ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０７．０（Ｍ＋１）、ＩＣ５０（ｕＭ）０．９１９８およびＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ＋１）、ＩＣ５０（ｕＭ）０．１９４９ （Ｍ＋１）。
Figure 2012512255
実施例３１３：Ｎ−イソブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド
ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸（１３１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびジイソピロピルエチルアミン（１４８μＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を１０分間、室温で攪拌した。イソブチルアミン（６３．５μＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、室温で攪拌した。混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、Ｎ−イソブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．０９３４４。
Figure 2012512255
実施例３１４：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸（０．３３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン塩酸塩（０．１１６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５００ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦを添加し、５分間、攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．２３１４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１８７０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通してクロマトグラフィーを行い、１％〜５％メタノール含有ＤＣＭの勾配で溶出し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）０．８３１。
表ＸＶＩＩＡ：実施例３１５から４４１を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
表ＸＶＩＩＢ：実施例３１８から４４４の調製を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
以下の化合物は、一連の試料が、アミロースまたはセルロース系キラル固定相（ＣＳＰ）を使用して、超臨界液体クロマトグラフィーを介して精製された等の、公知の方法によるラセミ体からキラルＨＰＬＣ分離により得られた。移動相としての超臨界流体二酸化炭素への添加剤として、アルコールを使用した。各キラル化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てられる。
表ＸＶＩＩＩ：実施例４４２から４５５を以下の表に示す。
Figure 2012512255
Figure 2012512255
Figure 2012512255
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、例えば、以下の生物学的実施例に記載される生体外および生体内アッセイを使用して検査され得る。
生物学的実施例
実施例１
ＭＰＤＥ １０Ａ７酵素活性および阻害
酵素活性．ＩＭＡＰ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、酵素活性（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）を分析するために使用された。５μＬの連続希釈されたＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）または組織均質化物を、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で、６０分間、室温で、等量の希釈したフルオレセイン標識されたｃＡＭＰまたはｃＧＭＰとともにインキュベートした。インキュベート後、６０μＬの希釈した結合試薬を添加することにより反応を停止させ、３時間から一晩、室温でインキュベートした。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移について、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）でプレートを読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）で分析した。
酵素阻害．阻害プロファイルを確認するために、５μＬの連続希釈された化合物を、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で、３０分間、室温で、５μＬの希釈したＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）または組織均質化物とともにインキュベートした。インキュベート後、１０μＬの希釈したフルオレセイン標識されたｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ基質を添加し、室温で、６０分間インキュベートした。６０μＬの希釈した結合試薬を添加することにより反応を停止させ、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移について、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）でプレートを読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）で分析した。
実施例２
抗精神病活性についての生体内試験である、ラットの驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発障害
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルタにかける、またはゲートで制御することができないことに起因し得る。感覚運動情報をゲートで制御するための能力は、多くの動物ならびにヒトで試験することができる。通常使用される試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発障害の反転である。驚愕反応は、爆音等の、突然の激しい刺激に対する反射作用である。本実施例において、ラットは、例えば、ラットの反射活性が測定される、４０ミリ秒間、１２０ｄｂのレベルの突然の爆音に曝される。爆音に対するラットの反射作用は、背景（６５ｄｂ）の３ｄｂ〜１２ｄｂ上の低強度の刺激で驚愕刺激を先行することにより減衰され得、これは、驚愕反射作用を２０％〜８０％減衰する。
上述の驚愕反射作用のプレパルス抑制は、ＣＮＳの受容体シグナル伝達経路に影響を与える薬物により減衰され得る。一般的に使用される薬物の１つは、ドーパミン受容体作動薬アポモルフィンである。アポモルフィンの投与は、プレパルスにより引き起こされる驚愕反射作用の阻害を低減する。ハロペリドール等の抗精神病薬は、アポモルフィンが、驚愕反射作用のプレパルス抑制を低減するのを防ぐ。本アッセイは、これらが驚愕のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発障害を低減するため、ＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病薬の効果を試験するために使用され得る。
実施例３
抗精神病活性についての生体内試験である、ラットの条件付き回避反応（ＣＡＲ）
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、音および光が、軽度の足部ショックの開始を予測することを、動物が学んだ時に生じる。対象は、音および光がついている時、チャンバを離れ、安全領域に入らなくてはならないことを学ぶ。全ての公知の抗精神病薬は、鎮静状態を生じない用量で、この回避反応を低減する。条件回避を抑制するための試験化合物の能力の検査は、有用な抗精神病特性を有する薬物のスクリーニングのために、５０年近くの間、広く使用されてきた。
本実施例において、動物は、チャンバが２つあるひ箱に置かれ、光および音からなる中立条件付き刺激（ＣＳ）、次いで、ひ箱チャンバの床グリッドを通して、軽度の足部ショックからなる有害無条件刺激（ＵＳ）を受ける。動物は、一方のチャンバから、グリッドに電流が流れていない他方のチャンバへ逃げることにより、ＵＳから自由に逃げられる。ＣＳ−ＵＳ対に数回曝された後、動物は、典型的に、ＣＳの存在中、チャンバを離れ、ＵＳを完全に避けることを学ぶ。臨床的に妥当な用量の抗精神病薬で処置された動物は、ショック自体に対するそれらの逃避反応に影響はないが、ＣＳの存在下で、回避率が抑制される。
具体的には、条件付き回避トレーニングは、ひ箱（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）を使用して実施される。ひ箱は、それぞれ、光源、作動時に８５ｄＢ音を発するスピーカ、および乱雑な足部ショックを供給できる電気グリッドを収容する、２つの同等の個室に分割される。セッションは、１０秒の照射、同時に１０秒の音信号に続き、最大１０秒間印加される０．５ｍＡショックの送達の、１日当り２０回の試験（試験間の間隔は２５〜４０秒）から成る。１０秒の条件刺激（光および音）中、逆の個室への横断として定義される能動的回避は、ショックの送達を防ぐ。ショックの送達後の他の個室への横断は、ショックの送達が停止され、逃避反応として記録される。動物がショックの送達中、条件付きチャンバを離れない場合、逃避失敗として記録される。２日連続で２０回の試験中１６もしくはそれ以上のショックの回避（８０％回避）が達成されるまで、トレーニングは、毎日続けられる。この基準が達成された後、ラットは、薬理試験を１日受ける。試験日、ラットを無作為に試験群に分け、体重を量り、対照または化合物の溶液のいずれかを用いて、腹腔内に（ｉ．ｐ．）（１ｃｃ ツベルクリンシリンジ、２６ ３／８ゲージ針）または経口（ｐ．ｏ．）（１８ゲージ餌料針）で注入する。ｉ．ｐ．投与において１．０ｍｌ／ｋｇで、そしてｐ．ｏ．投与において１０ｍＬ／ｋｇで、化合物を注入する。化合物は、急性的または慢性的のいずれかで、投与され得る。試験のために、各ラットは、ひ箱に置かれ、トレーニング試験用の上述と同じパラメータで２０回の試験を受ける。回避数、逃避数、および逃避失敗数を記録する。
実施例４
ＰＣＰ誘発過剰亢進（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
使用した機器：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから購入した４×８家用ケージ光線活動システム（ＰＡＳ）フレーム。以下の変動要素を使用して、ＰＡＳプログラムを読み込み、試験セッションを準備する。
多重試験
３００秒／間隔（５分）
１２の区間（１時間）
個別の画面上スイッチ
最初の光線が遮断された後に記録を開始
区間の終了後セッション終了
ケージの準備：
上部フィルタであり、ワイヤの蓋ではないＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（商標）ラットケージ。約４００ｍＬの寝床および餌料ペレット１つをケージに設置し、上部フィルタ上のホルダーに２５０ｍＬのｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔの水差しを設置する。ＰＡＳフレームに準備したケージを設置する。寝床およびペレットが光線を遮断しないように確認する。
動物の準備：
ラットに印をつけ、体重を記録する。ラットを試験室に運ぶ。
第Ｉフェーズ：馴化
試験セッションの開始。ラットを密閉箱に入れる。ラットが光線を遮断するのを検知した時に、コンピュータは、記録を開始するはずである。コンピュータは、１時間記録をする。馴化フェーズ中、リスペリドン（陽性対照）を調製：リスペリドンを量り分け、１ｍｇ／ｍＬ濃度で最終量を計算し、最終量の１％氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解したら、最終量に生理食塩水を添加し、１ｍｇ／ｍＬの濃度を作製する。シリンジ（２３ｇの１／２針または経口強制給飼針を備える３ｍＬシリンジ）を、Ａｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）またはリスペリドン（２３ｇの１／２針を備える１ｍＬシリンジ）対照（１ｍＬ／ｋｇ）ｓ．ｃ．で充填する。
第ＩＩフェーズ：化合物前処理
第Ｉフェーズが終了したことを確認する。ラットを密閉箱から取り出し、画面上個別スイッチを使用して次のフェーズを開始し、化合物をｐ．ｏまたはｉ．ｐ．で、および対照をｓ．ｃ．投与し、ラットを密閉箱に戻す。ラットが光線を遮断するのを検知した時に、コンピュータは、記録を開始するはずである。コンピュータは、１時間記録をする。
第ＩＩフェーズ中、ｐｃｐを調製：５ｍｇ／ｍＬの濃度にｐｃｐを生理食塩水に溶解する。
シリンジ（２６ｇの３／８針を備える１ｍＬシリンジ）をｐｃｐ溶液（１ｍＬ／ｋｇ）で充填する。
第ＩＩＩフェーズ：ＰＣＰ投与
第ＩＩフェーズが終了したことを確認する。ラットを密閉箱から取り出し、画面上個別スイッチを使用して次のフェーズを開始しｐｃｐをｓ．ｃ．投与し、ラットを密閉箱に戻す。コンピュータは、１時間記録をする。
処理：
コンピュータがデータを収集できるように、セッションを終了し、実験を終了する。データ分析のため、生データをエクセルファイルに出力する。ラットを安楽死させ、ＰＫに必要な組織／試料を採取する。
データ生成：
データ分析のため、生データをエクセルファイルに出力する。移動の合計時間は、コンピュータにより、光線遮断の回数として記録される。移動の合計時間（秒）は、５分瓶で合算され、７〜１０の数の動物の各処置群の平均である。データは、二元ＡＮＯＶＡ、次いで、多重比較のためにＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定を使用して、統計学的有意性について分析される。
前述の発明は、明確性および理解を目的とするための例示および実施例として、詳細に説明された。変更および修正が付属の特許請求の範囲内において実践されてもよいことは、当業者に明らかであろう。したがって、上記の説明は、図示的なものであり、制限するものではないことを理解されたい。本発明の範囲は、したがって、上記の説明を参照にして決定されるべきではなく、そのような特許請求が認める等価物の全範囲と共に、以下の付属の特許請求を参照に決定されるべきである。
本出願に引用される全ての特許、特許出願ならびに刊行物は、個々の特許、特許出願、または刊行物がそのように個別に表示されるものと同程度に、全ての目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、急性の炎症性および神経因性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性および非血管性症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ疾患、変形性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定な膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚難色の病気、慢性の炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛、神経因性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛、糖尿病神経障害疼痛、灼熱痛、交換神経維持疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器系、尿生殖器系、消化器系、または血管領域での臓器運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死剤により誘発された胃病変、発毛、血管運動またはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱疾患等の、ＰＤＥ１０関連疾病の治療のための、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸的に、または局所的に投与され得る。本明細書に使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。
本明細書の疾病および疾患の治療は、例えば、疼痛、炎症等の予防的治療を必要とする思われる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）に、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの薬学的組成物の予防的投与も含むものとする。
ＰＤＥ１０受容体媒介疾患、癌、および／または高血糖を本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投与法は、疾病の種類、年齢、体重、性別、患者の病状、症状の重篤度、投与経路、および利用される特定の化合物を含む、種々の要因に基づく。したがって、投与法は、幅広く変動し得るが、日常的に標準的な方法を使用することにより決定され得る。１日当りの体重のキログラム当り約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与レベルが、本明細書に開示される使用の全ての方法において有用である。
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬学の方法に従い処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与するための薬剤を生成し得る。
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁剤、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、所与の活性成分量を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｍｇ、より好ましくは、約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳類への適切な日用量は、患者の状態および他の要因に応じて幅広く変動し得るが、これもまた、日常的な方法を使用することにより決定され得る。
活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む、適切な担体とともに組成物としても、注入により投与され得る。毎日非経口投与法は、総体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
減菌注入可能水性または油性懸濁剤等の注入可能調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の方法に従い製剤化され得る。減菌注入可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注入可能溶液または懸濁剤でもあり得る。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、減菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来利用される。本目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注入可能物の調製に使用される。
薬物の直腸投与用の座剤は、常温で固体であるが、直腸内温度で液体となり、したがって、直腸で溶け、薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール等の、適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製され得る。
本発明の化合物の活性成分の適切な局所的用量は、１〜４回、好ましくは、１日に１〜２回投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与について、１０％ｗ／ｗと同程度、しかし、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を含み得るが、活性成分は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１重量％〜２重量％を含み得る。
局所投与に適切な製剤は、皮膚（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）を通した浸透に適切な液体または半液体調製物、および眼、耳、または鼻の投与に適切な液滴を含む。
投与において、本発明の化合物は、通常、示される投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は、ラクトース、スクロース、澱粉の粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩ならびにカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、従来の投与用に錠剤化、またはカプセル封入され得る。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与形式は、薬学分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独、またはワックスとともに、もしくは当該分野において周知の他の材料等の徐放化物質を含み得る。
薬学的組成物は、固形形態（顆粒、粉末、または座剤を含む）に、または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）に構成され得る。薬学的組成物は、減菌等の従来の薬学的工程の対象となり得、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含み得る。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含み得る。このような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、または澱粉等の、少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の実践のように、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤等の不活性希釈剤以外の追加物質も含み得る。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤およびピルは、さらに腸溶コーティングで調製され得る。
経口投与用の液体剤形は、水等の当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤等のアジュバントも含み得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を保有することができ、したがって、光学異性体の形態、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、例えば、ジアステレオマー塩の形成による、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いた処理による、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分割により得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ酒石酸、ジトルオイル酒石酸、および樟脳スルホン酸であり、その後、結晶化、次いで、これらの塩から光学活性塩基の遊離によりジアステレオマーの混合物を分離する。異なる光学異性体の分離プロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性化された形態の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアン酸と反応させることによる、共有結合性ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華等の従来の手段により分離された後、加水分解され、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学的に活性な本発明の化合物は、同様に、活性開始材料を使用することにより得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。
同様に、本発明の化合物は、異性体として存在し得る、つまり、同じ分子式の化合物であるが、原子が、相互に関して、異なって配置される。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常に、かつ好ましく配置され、左から右に読まれる、これらの基のそれぞれの定義に示される分子に挿入される。しかしながら、特定の場合において、これらの置換基が、分子の他の原子に関して方向が逆である本発明の化合物を調製することが可能であることを、当業者は理解するであろう。つまり、挿入される置換基は、逆方向で分子に挿入されることを除き、上に記載するものと同じであり得る。本発明の化合物のこれらの異性体形態は、本発明の範囲内に包含されるものとすることを、当業者は理解するであろう。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。塩は、これらに限定されないが、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアラルキルハロゲン化物、およびその他のそのような薬剤と四級化され得る。水または油溶性もしくは分散性生成物は、これによって得られる。
薬学的に許容される酸添加塩を形成するために利用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸、およびリン酸等のそのような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等のそのような有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属を伴う、または有機塩基を伴う塩が挙げられる。
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を生成するもの、および化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長するものである。プロドラッグ形態は、投与した時に、分子の活性形態ではないが、代謝、例えば、酵素による切断または加水切断等の、ある生体内作用または生体内分解後、治療的に活性になるものである。エステルに関するプロドラッグの一般的な説明は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の種々のエステルが挙げられる。アミンは、生体内でエステラーゼにより切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされた（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされた。欧州特許第ＥＰ０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製物、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の適切なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含み得る。
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水等の通常の溶媒から結晶化され得る、結晶固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物の多形、溶媒和物、および／もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される塩として存在し得る。このような形態の全ては、同様に、本発明の範囲内に属するものとする。
本発明の化合物は、単独で活性薬剤として投与され得るが、これらは、本発明の１つ以上の化合物、または他の薬剤と併用して使用され得る。併用して投与される時、治療薬は、同時に、または異なる時間に与えられる、別々の組成物として製剤化され得るか、または治療薬は、単一組成物として与えられ得る。
前述は、単に、本発明の例示であり、開示される化合物に本発明を制限するものではない。当業者に明らかである変形および変更は、付属の特許請求に定義される本発明の範囲内および性質であるものとする。
前述から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件にそれを適応するように、本発明の種々の変更および修正を行うことができる。

Claims (41)

  1. Figure 2012512255
     の構造を有する化合物、またはそのあらゆる薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
    Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２の１または２は、Ｃであり、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｘ３およびＸ６のそれぞれは、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のうちの３つ以下がＮであり、
    ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、３、または４であり、
    ｎは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、または３であり、
    Ｙは、ＮＲ８もしくはＣ（＝Ｏ）であるか、または
    代替的に、ＹがＮＲ８である時、ＹおよびＲ３は、前記ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される、５員または６員の環を形成してもよく、
    Ｒ１は、
    （ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃであるか、または
    （ｂ）環Ａであり、前記環Ａは、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄからなる群から選択されるが、但し、環ＡがＲｃである時、前記Ｒｃは、シクロペンタジエニルではないか；またはＣ０−４ａｌｋ連結された不飽和の５もしくは６員の単環式環；または０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０、１、または２個の原子を含有する、９員もしくは１０員の二環式環であり、
    Ｙが−ＮＲ８である時、環Ａは、
    Figure 2012512255
     ではなく、
    Ｒ２は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒ３は、それぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−２ａｌｋ、およびＣ１−２ｈａｌｏａｌｋから選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−８ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
    Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたＲｂであり、
    Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
    Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋ ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換され、
    Ｒｄは、連結窒素、および０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換され、
    Ｒｅは、
    （ａ）０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換されるか、あるいは
    （ｂ）連結窒素、ならびに０、１、もしくは２個の追加の窒素原子を含有し、０または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、化合物、またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
  2. Ｙは、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記基
    Figure 2012512255
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記基
    Figure 2012512255
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙは、ＮＨであり、前記ＹおよびＲ３は、前記ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される、５から６員の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ１は、Ｃであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、および−ＮＲａＲｃから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋからなる群から選択される、Ｒｂであり、前記フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和した３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋ ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された部分的に飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２つの基により置換されるが、但し、Ｙが−ＮＲ８である時、Ｒ１は、
    Figure 2012512255
     ではない、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ１−４ａｌｋ連結された不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であるＲｃであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−Ｃ１−６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１は、環Ａであり、前記Ａは、連結窒素および０、１、または２個の追加の窒素原子を含有し、かつ０もしくは１個の硫黄または酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であるＲｄであり、前記複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１は、
    Figure 2012512255
    Figure 2012512255
    からなる群から選択される、環Ａである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ジヒドロピラニル、３−ピリジル、２−ピリジル、モルフォリニル、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ベンジル、５−キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ピぺラジニル、テトラヒドロチオピラニル、オクサスピロ［３．５］ノニル、およびアゼパニルからなる群から選択されるＲｃであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、−ＣＨ３、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１は、環Ａであり、前記環Ａは、ピぺリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピぺラジニル、およびジアゼパニルからなる群から選択されるＲｄであり、全て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、−ＣＨ３、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、２、または３つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはエチルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ５はＨである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、Ｃ１−２ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ７は、Ｈまたは−Ｏ−Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ８は、Ｈであり、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、２、または３つの置換基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される、０、１、または２個の原子を含有する、Ｃ０−４ａｌｋ連結された飽和、部分的に飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環、または８、９、１０員の二環式環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｅ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、およびオキソから選択される、０、１、または２つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒｄは、連結窒素および０個の追加の窒素原子を含有し、かつ０もしくは１個の硫黄または酸素原子を含有する、窒素連結された飽和、または部分的に飽和の４、５、６、もしくは７員環の複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｒｅ、−ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６ａｌｋ（ＯＲａ）１−３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される、０、１、または２つの置換基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｒｅは、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたオキサジアゾリル、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたピリジル、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたフェニル、Ｃ０−４ａｌｋ連結されたピぺリジニルからなる群から選択され、これは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、および−Ｓ−Ｃ１−４ａｌｋから選択される、０、１、または２つの基により置換される、請求項１に記載の化合物。
  29. ｍは、０であり、ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。
  30. ｍは、０であり、ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ２は、ＯＣ１−４ａｌｋである、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ１−４ａｌｋ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  36. ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療され得る症状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  37. 前記症状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫衝動からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記症状は、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
  40. Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−（モルフォリノメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−クロロピリジン−２−アミン、
    ２−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
    ２−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
    ３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    ４−メチル−Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    ４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    ２−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）イソニコチノニトリル、
    Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−（メチルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｒ）−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール、
    （Ｓ）−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
    （Ｓ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
    （Ｓ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
    （Ｒ）−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−オール、
    Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    メチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
    ２−（１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
    Ｎ−（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    １−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オン、
    メチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート、
    Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール、
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
    （１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール、
    エチル１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート、
    Ｎ−メチル−１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    メチル４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート、
    （１−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール、
    １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    ２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール、
    ２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
    １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール、
    １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−オール、
    Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２，６−ジメチルモルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｓ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
    １−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２−（４−メトキシフェニル）モルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（４−メトキシフェニル）モルフォリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｒ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
    （１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール、
    Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール、
    メチル１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート、
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−エチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−イソプロピル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−ベンジル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−フェネチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−イソブチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−モルフォリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イルアミノ）エタノール、
    Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール、
    Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール、
    （Ｒ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
    （Ｓ）−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール、
    Ｎ−（４−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    １−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（４−（３−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
    １−（４−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
    （Ｓ）−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
    （４−（３−モルフォリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
    １−（３−（４−ピコリノイルフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    （４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
    Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェノール、
    ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェノール、
    （３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノール、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
    Ｎ−（４−（３−（３−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
    Ｎ−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２’−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（４−（５’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−ｍ−トリルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロヘキシルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（イソキノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オール、
    Ｎ−（４−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−ブチン−２−オール、
    （Ｓ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−ブチン−２−オール、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−アミノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    ３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−フェニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール、
    Ｎ−（４−（３−（イソキノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−（アミノメチル）フェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−フルオロ−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−フルオロ−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）フェノール、
    Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ナフタレン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−ベンジルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アセテート、
    ピリジン−２−イル（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
    ピリジン−２−イル（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キノリン−２−アミン、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ６−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ニコチノニトリル、
    ３−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
    （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （ｒａｃ）−Ｅ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （ｒａｃ）−Ｚ−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン、
    ３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    １−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    ５−エチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ５−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    （ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
    （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
    （（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
    （（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノール、
    ピリジン−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
    １−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（４−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（２−（４−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（３−（４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
    Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
    ２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    メチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    （Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
    （Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
    ２−メチル−１−（４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
    Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    メチル４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    メチル４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ２−メチル−１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
    ２−メトキシ−１−（４−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    ５−メチル−Ｎ−（４−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキソ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−メチル−１−（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
    エチル４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    シクロプロピル（４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    （ｒａｃ）Ｎ−（４−（（３−（（３）−１−アセチル−３−ピぺリジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−ピリジンアミン、
    １−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
    １−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン、
    １−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
    １−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    メチル２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチネート、
    Ｎ−イソブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−アリル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−フェネチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−メチルフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−フェネチル−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ブチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ブチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）−３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（ブタ−３−エニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−（３−メトキシピペリジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    アゼチジン−１−イル（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、
    （４−メトキシピペリジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    （ｒａｃ）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−（メチルチオ）プロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン、
    Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （１，４−オキサゼパン−４−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−エトキシプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルフォリノ）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルアリル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （２−メチルチアゾリジン−３−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロペンチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−エチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−ネオペンチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド塩酸塩、
    Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン、
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノヒドラジド、
    Ｎ−フェニル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン、
    ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （ｒａｃ）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，３Ｓ）−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｒ，３Ｒ）−１−メチル−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    （１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノール、
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    （１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール、
    （Ｓ）−１−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、および
    （Ｒ）−１−（３−（２−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. 化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−メチル−４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−フルオロピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−フェニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
    ５−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル、
    Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    ４−（３−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル、
    Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（７−クロロキノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
    （４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
    Ｎ−（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、
    Ｎ−（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン、および
    Ｎ−（４−（２’−フルオロ−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリジン−２−アミンからなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
JP2011542411A 2008-12-17 2009-12-16 ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物 Ceased JP2012512255A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13843408P 2008-12-17 2008-12-17
US13844308P 2008-12-17 2008-12-17
US61/138,443 2008-12-17
US61/138,434 2008-12-17
PCT/US2009/068330 WO2010077992A1 (en) 2008-12-17 2009-12-16 Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012512255A true JP2012512255A (ja) 2012-05-31
JP2012512255A5 JP2012512255A5 (ja) 2013-02-14

Family

ID=41718257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011542411A Ceased JP2012512255A (ja) 2008-12-17 2009-12-16 ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8637500B2 (ja)
EP (1) EP2376455B1 (ja)
JP (1) JP2012512255A (ja)
AR (1) AR074775A1 (ja)
AU (1) AU2009333214B2 (ja)
CA (1) CA2746307C (ja)
ES (1) ES2397934T3 (ja)
MX (1) MX2011006575A (ja)
TW (1) TW201035051A (ja)
WO (1) WO2010077992A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020526547A (ja) * 2017-07-12 2020-08-31 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６−または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
EP2601192B1 (en) * 2010-08-04 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
AU2012219316A1 (en) 2011-02-18 2013-10-03 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
US8975261B2 (en) 2011-05-24 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryloxmethyl cyclopropane derivatives as PDE10 inhibitors
EA027418B1 (ru) * 2011-06-27 2017-07-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРИЛ-4-МЕТИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНОКСАЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ИХ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
RS54788B1 (sr) * 2011-08-25 2016-10-31 Merck Sharp & Dohme Inhibitori pirimidina pde10
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
WO2013148537A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Ning Xi Substituted spirobicyclic compounds and methods of use
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CA2872216C (en) * 2012-06-26 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
RU2760373C2 (ru) 2015-09-18 2021-11-24 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Биарильное производное и содержащее его лекарственное средство
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
US10906905B2 (en) 2016-10-14 2021-02-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof
KR20220113545A (ko) 2017-03-23 2022-08-12 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN108997230B (zh) * 2018-07-26 2020-08-04 山东大学 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
CN116583577A (zh) 2020-12-17 2023-08-11 默克专利股份有限公司 杂芳族异硫氰酸酯
WO2023217156A1 (zh) * 2022-05-09 2023-11-16 浙江同源康医药股份有限公司 多环类化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
WO2005021529A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20070185111A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-09 Cee Victor J Aurora kinase modulators and method of use
JP2007527918A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒガンマ活性の治療的調節

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO2001056990A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
ATE392896T1 (de) 2003-04-04 2008-05-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
US20060019975A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
HUE028504T2 (en) 2006-01-23 2016-12-28 Amgen Inc Aurora kinase modulators and method for their application
WO2007129183A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
CA2672440A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2009081259A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
AU2009271414A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl GPR119 agonists and uses thereof
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
WO2005021529A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2007527918A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒガンマ活性の治療的調節
US20070185111A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-09 Cee Victor J Aurora kinase modulators and method of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKAGI T ET AL, J PESTICIDE SCI, vol. 20(3), JPN6014008772, 1995, pages 279 - 90, ISSN: 0002757562 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020526547A (ja) * 2017-07-12 2020-08-31 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６−または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
JP7234201B2 (ja) 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010077992A1 (en) 2010-07-08
US20100160280A1 (en) 2010-06-24
AU2009333214B2 (en) 2013-09-26
AR074775A1 (es) 2011-02-09
US8637500B2 (en) 2014-01-28
CA2746307C (en) 2013-11-19
CA2746307A1 (en) 2010-07-08
AU2009333214A1 (en) 2011-06-30
EP2376455A1 (en) 2011-10-19
MX2011006575A (es) 2011-10-06
ES2397934T3 (es) 2013-03-12
TW201035051A (en) 2010-10-01
EP2376455B1 (en) 2012-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2376455B1 (en) Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP2364306B1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP5746972B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのピラジン化合物
JP2013526546A (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としてのヘテロアリ−ルオキシヘテロシクリル化合物
AU2011253003A1 (en) Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
US20110130380A1 (en) Heteroaryl Kinase Inhibitors
WO2012101063A1 (en) N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121214

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140304

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140529

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140814

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150127

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20150526