CN108997230B - 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108997230B
CN108997230B CN201810837110.1A CN201810837110A CN108997230B CN 108997230 B CN108997230 B CN 108997230B CN 201810837110 A CN201810837110 A CN 201810837110A CN 108997230 B CN108997230 B CN 108997230B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoxalin
ethyl
diphenyl
arh
propanoate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810837110.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108997230A (zh
Inventor
李荀
武继锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201810837110.1A priority Critical patent/CN108997230B/zh
Publication of CN108997230A publication Critical patent/CN108997230A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108997230B publication Critical patent/CN108997230B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用，本发明合成了一系列具有特异性基质金属蛋白酶‑9和/或基质金属蛋白酶‑13抑制活性的喹喔啉衍生物，该类化合物可作为MMP‑9和/或基质金属蛋白酶‑13特异性抑制剂，进而可成为治疗指数较高的可用于临床的药物，解决了现有技术中治疗骨关节炎、骨质疏松、牙周病药物种类较少、疗效不够确切等问题。

Description

具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其是骨活性相关的疾病治疗领域，其中涉及系列具有抑制基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13作用的喹喔啉类衍生物及其制备方法。
背景技术
骨活性相关的疾病主要包括骨质疏松、骨关节炎和牙周疾病等。现阶段，这些与骨活性相关的疾病及牙周组织缺损一直没有有效的治疗药物，寻找高效低毒的治疗药物已成为临床亟待解决的问题。
基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一类活性依赖于锌离子的肽链内切酶，其主要的生理功能是降解和重建细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。近年来越来越多的研究发现，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶-13(MMP-13)在这些与骨活性相关疾病的发生、发展过程中起了重要作用，它们的过度表达与滑膜、关节软骨、软骨下骨、牙周膜功能改变密切相关。
早期发现的MMP抑制剂多为广谱抑制剂，对MMP家族的所有亚型均有活性，但随着MMP亚型不断发现，其在体内发挥的生理作用也逐渐被揭示出来，目前已发现了至少28种哺乳动物的MMP亚型。人们由此意识到，如此分类众多的MMPs家族成员，且因MMPs成员参与了人体众多生理过程，因此通过开发广谱MMP抑制剂(MMP inhibitors,MMPIs)来抑制所有MMPs家族成员的活性显然是不合适的。
发明内容
本发明的设计思路如下：根据PDB蛋白数据库中MMP蛋白晶体结构(PDB code:1HOV)的信息，其活性结合域有两个关键疏水腔—S1和S1’口袋(如图1所示)，催化Zn2+位于两个口袋交界位置。根据MMP靶蛋白的晶体结构特征，MMP抑制剂在设计上要考虑以下几个结构特征：(i)抑制剂的核心骨架为至少含一个N原子五元或六元的杂环或苯并杂环，可以与靶酶中心通过氢键、疏水键等作用将其牢固“锚定”在活性结合腔处；(ii)含有一个羧酸或羧酸酯基团，可以与S1或S1’口袋中的关键氨基酸形成稳定的氢键或者盐桥作用；(iii)含有苄基酰胺结构片段，其含有的氢键供体(NH)和受体(O＝C)可以与S1或S1’口袋中的关键氨基酸(如Thr247,Thr245,Ala238等)形成稳定的氢键结合，从而增强抑制剂分子与靶酶之间的结合。
进一步地，考虑到与MMPs家族其他成员相比，MMP-9和-13的S1’口袋特别大，几乎占据了整个活性区域的全部，这是MMP-9和-13区别于其他MMP亚型的重要结构特征(也是本发明设计新型高特异性MMP-9和-13抑制剂的主要依据)，本发明以含氮原子的喹喔啉母环为基本骨架，根据两个活性口袋S1和S1’二面夹角的要求，在喹喔啉母环的2-和3-位分别引入能伸入S1和S1’口袋作用的疏水性侧链，同时羧酸或羧酸酯还可作为潜在的与活性结合域催化Zn2+结合的基团(zinc-binding group,ZBG)。此外，本发明在目标化合物喹喔啉母环2-位上还设计引入了肼基、酰肼基、1,3,4-噁二唑等基团，以期通过取代基与S1和S1’口袋的关键氨基酸作用来产生对MMP的选择性抑制，从而避开与体内其他锌酶的作用，尽可能减少广谱MMP抑制剂产生的毒副作用。特别地，喹喔啉2-位上引入的这些柔性侧链希望通过伸入靶酶狭长的S1和S1’结合域产生有效的范德华结合力(氢键、疏水力等)来增强对靶酶的抑制活性。
为了证实本化合物对锌酶的选择性抑制作用，本发明同时比较了化合物对另外一种锌酶—氨肽酶N(APN)的抑制作用。APN是一种依赖锌离子发挥催化活性的外肽酶，它从肽键的N-端对酶进行水解。与APN不同的是，MMP是一种内肽酶，它通过切开特定氨基酸的肽键发挥对酶的水解作用。如果化合物对MMP的抑制活性高而对APN抑制活性较低，则可以说明化合物对MMP有特异性作用。
具体的，针对现有技术，本发明公开了以下技术内容：
首先，本发明公开了具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物，以及其光学异构体、非对映异构体、消旋混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征是所述喹喔啉衍生物具有如下通式(I)的结构：
Figure BDA0001744715000000021
其中：(1)R1,R2,R3和R4相同或不同，各自独立地为氢、硝基、氰基、氨基、卤素、取代芳基羰基、取代杂芳基羰基、取代芳基磺酰基、取代杂芳基磺酰基、C1～8直链或支链烷基、C2-8直链或支链烯基、C2-8直链或支链炔基、杂烷基、C3-12环烷基；
芳基是指芳族碳环基团，进一步的，选自含有6-8碳原子芳环，更进一步的是苯环。杂芳基是指芳族杂环，可以是单环或多环，进一步的，杂芳基包括：噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪、噻唑基、喹啉基、异喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基、四氢哌嗪基等。
如下取代基，且至少一个为如下取代基：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1～8直链或支链烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1～8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1～8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1～8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1～8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1～8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1～8烷氧基或C1～8卤代烷基；
进一步的，R1～R4独立的选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、含取代基的芳基酰胺基、含取代基的芳基磺酰胺基；更进一步的，选自氢和卤素；
R6选自
Figure BDA0001744715000000031
这其中，
R7选自氢、C1-8直链或支链的烷基；
R8选自氢、羟基、芳基、杂芳基、芳基C1-8烷基、杂芳基C1-9烷基、芳基C2-6烯基、杂芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂芳基C2-6炔基、直链或支链C1-6烷基、杂烷基或环烷基、任选被一个或多个如下基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、卤C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基；
R9选自氢、C2-8直链或支链烷基羰基、含取代基的芳基羰基、含取代基的杂芳基羰基、具有明确生物活性的天然羧酸的酰基、含取代基的脂肪族亚酰基、含取代基的芳香族亚酰基、C1-8烷基取代的磺酰基、含取代基的芳基磺酰基、杂芳基取代的磺酰基；
所述的具有明确生物活性的天然羧酸包括烷基羧酸，芳基羧酸，杂芳基羧酸，含有保护基或取代基的芳基羧酸，以及含有保护基或取代基的杂芳基羧酸；这其中优选咖啡酸、没食子酸、琥珀酸、阿魏酸、肉桂酸、N-羟基肉桂酸、对羟基苯甲酸、异阿魏酸、桂皮酸、苯丙酸、硫辛酸、植酸、原儿茶酸、香英兰酸、食子酸、甘草酸、甘草次酸、迷迭香酸、白果酸、乌头酸、对羟基桂皮酸、油酸、鞣花酸、奎宁酸、香豆酸、莽草酸、芥子酸等。
R10选自氢、相应α-或β-氨基酸α-碳上的取代基；这其中，α-氨基酸优选甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、酪氨酸；β-氨基酸优选β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸；
*是立体构型为S或R光学纯体或其消旋体；
n是1或2；R11选自OH、OR13、NHR14；
R12选自C1-8直链或支链的烷基、含取代基的芳基、含取代基的杂芳基；这其中，芳基优选含有6-8碳原子的芳环，更优选地是苯环。杂芳基是指芳族杂环，可以是单环或多环，优选的杂芳基包括：噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基、四氢哌嗪基等。
如下取代基，且至少一个为如下取代基：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基。
R13选自直链或支链C1-4烷基，更优选地，为甲基和乙基；
R14选自氢、直链或支链C1-8烷基、芳基、杂芳基；更优选地，为氢、乙基、芳基；
Ar为含有取代基的芳基、芳杂环、芳基氧基、杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链烷基酯基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基。
Ar优选自含取代基或不含取代基的苯基。
本发明中，杂烷基指饱和或不饱和的，支链或直链的，被取代的或未取代的至少含有一个杂原子的烷基；芳基是指芳族碳环基团，优选的芳环含有6～8个碳原子；卤或者卤素包括氟、氯、溴、碘；环烷基是饱和的或者不饱和，取代的或未取代的环状基团，该环可以是单环或者稠环，桥环或者螺环或者含有杂原子的环系，单环优选3～9个原子，多环优选7～13个原子；杂原子是指氮、硫、磷、氧等；杂芳基是芳族杂环，可以是单环或多环，是指含有1或2个氮、氧、或硫原子的饱和或不饱和单环或多环式杂环基团，该基团也可以具有1个以上的取代基，优选的杂芳基包括：噻吩基、吡咯烷基、呋喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基、四氢哌嗪基等等。
本发明其中的实施例中，所述的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物，为下列化合物之一：
乙基3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-74)；
3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-47)；
3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼(代号XQH-3-1)；
N'-乙酰基-3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼(代号XQH-3-2)；
2-(2-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(代号XQH-3-3)；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-12S)；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-53)；
3-(3-([1,1'-]-4-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)-N-羟基丙酰胺(代号XQH-2-72)；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酰肼(代号XQH-2-73)；
2-(2-(3-([1,1'-二苯基]-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)乙基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(代号XQH-2-72-1)；
乙基3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-87)；
3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-7)；
甲基2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯(代号XQH-2-49)；
甲基4-甲基-2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯(代号XQH-2-51)；
乙基3-(7-溴-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-24s)；
甲基4-((6-溴-3-(3-乙氧基-3-氧丙基)喹喔啉-2-基)氧)苯甲酸甲酯(代号XQH-2-30s)；
乙基3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-41s)；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-90)；
乙基3-(7-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-44s)；
乙基3-(3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-75)；
乙基3-(3-(3-甲氧基硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-28)；
乙基3-(7-溴-3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-23s)；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-40x)；
乙基3-(6-溴-3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-43)；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-22)；
3-(3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-48)；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-60s)；
3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-57)；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-60)；
乙基3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-89)；
3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-1-89s)；
乙基3-(6-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-44x)；
乙基3-(6-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-41x)；
乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-45s)；
乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯琥珀酸盐(代号XQH-2-46)。
本发明中，关于化合物的光学异构体、非对映异构体、消旋混合物，尤其是具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物，当R6选自
Figure BDA0001744715000000061
时，其具有光学异构体、非对映异构体、消旋混合物等形式。
本发明中，关于药学上可接受的盐，尤其是具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物的药学上可接受的盐，具有如下通式的结构：
Figure BDA0001744715000000062
其中，R5为药学上可以接受的无机酸或有机酸，优选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、六氟硼酸、二磷酸、碳酸、饱和烃酸、不饱和烃酸、多酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸、巴莫酸、软脂酸或硬脂酸；
本发明所述的具有基质金属蛋白酶-9和-13抑制活性的喹喔啉衍生物可以游离形式或以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物任一酸性基团(如羧基)形成的阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成的阳离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐，以及喹喔啉类衍生物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸、六氟磷酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。此外，本领域熟练技术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。参见J.Honig等，The Van NostrandChemist's Dictionary,p.650(1953)。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂(如乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)浓缩时形成溶剂合物的方法。这些溶剂应该不干扰本发明所列化合物的生物活性。
本发明公开了上述化合物的制备方法，本发明以3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺(1)为起始原料，具体说明该类化合物的制备方法。
Figure BDA0001744715000000071
上述制备流程中所用的试剂分别为：a)2-氧代戊二酸和反应溶剂；b)乙醇和浓硫酸；c)三氯氧磷或氯化亚砜；d)含取代基的羟基化合物和碱性试剂；e)水合肼和反应溶剂；f)方法一：含R12取代基的羧酸、POCl3和反应溶剂；方法二：含R12取代基的羧酸、HATU、DIPEA、Burgess试剂、THF、室温；g)方法一：含R9取代基的酰氯、无水碳酸钠(或碳酸钾)，反应溶剂；方法二：R9取代基的酰氯、TBTU，DIPEA，室温～50℃；h)DIPEA，TsCl，室温～50℃。
所述的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物的制备，包括以下步骤：
Figure BDA0001744715000000081
(1)3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺(1)与2-氧代戊二酸在一定溶剂中反应制备喹喔啉酮羧酸化合物(II)；
(2)化合物(II)在浓硫酸催化下在烷基醇R7OH溶液中反应成喹喔啉酮羧酸酯中间体(III)；
(3)化合物(III)在POCl3或SOCl2中发生氯代反应生成中间体(IV)；
(4)中间体(IV)与含羟基的各类化合物于70～90℃，在一定溶剂中反应，在碱性试剂存在下反应，得到产物(V)；
(5)化合物(V)在无水乙醇或无水甲醇反应溶剂中与质量分数30％-80％的水合肼在60～80℃发生肼解反应得到肼基取代的中间体(VI)；
(6)酰肼中间体(VI)在乙腈溶剂中与O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，于室温～50℃发生酰化反应生成取代酰肼衍生物(VII)；
(7)中间体(VII)在对甲苯磺酰氯(TsCl)、DIPEA中，于室温～50℃发生酰化成环反应生成喹喔啉噁二唑衍生物(VIII)；
此外，酰肼中间体(VI)亦可在POCl3溶剂中与各类含取代基R7的羧酸反应，在90～120℃温度下反应，直接得到1,3,4-噁二唑最终产物(VIII)。酰肼中间体(VI)还可在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、DIPEA、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)中，于室温～50℃℃与含取代基R12的羧酸反应，发生环合生成1,3,4-噁二唑产物(VIII)。
上述步骤(1)中所述的溶剂为无水乙醇、无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水1,4-二氧六环；所述的溶剂的用量为每毫摩尔的3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺用6～7mL溶剂；所述的3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺与2-氧代戊二酸用量的摩尔比为1:1.0～1.2。
步骤(2)中所述的酸为浓硫酸。当无水甲醇做溶剂时生成甲酯；当无水乙醇做溶剂时生成乙酯；当烷基醇R7OH做溶剂时生成含R7取代基的酯；所述的化合物(II)与浓硫酸催化剂用量的摩尔比为1:0.01～0.02；所述的烷基醇R7OH的用量为每毫摩尔的化合物(II)用5～25mL溶剂。
步骤(3)中所述的化合物(III)与三氯氧磷或氯化亚砜摩尔比为1:2～4。
步骤(4)中所述反应溶剂为无水乙醇、无水甲醇、无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、丙酮或无水N,N-二甲基甲酰胺，化合物(IV)与含取代基的羟基化合物摩尔比为1:1.2，所述的碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或Et3N，优选无水碳酸钾。化合物(IV)与含羟基的各类化合物与弱碱催化剂用量的摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5，反应溶剂的用量均为每毫摩尔的化合物(IV)用5～20mL溶剂。
步骤(5)中所述的化合物(V)与质量分数30％-80％水合肼摩尔比为1:2～2.5，反应溶剂的用量为每毫摩尔的化合物(V)用2.5～5mL溶剂，优选质量分数为80％的水合肼。
步骤(6)中所述反应溶剂为无水乙醇、无水甲醇、无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水N,N-二甲基甲酰胺，化合物(VI)与含R12取代基的羧基化合物摩尔比为1:1.0～1.2，化合物(VI)与POCl3用量的摩尔比为1:2～4，反应溶剂的用量均为每毫摩尔的化合物(IV)用5～10mL溶剂。
此外，本发明公开了上述喹喔啉衍生物在制备预防或治疗与基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13活性异常表达相关的哺乳动物(尤其是人类)疾病的药物，特别是在制备预防或治疗癌症、骨性炎症、骨质疏松、多发性硬化病、各种组织溃疡、各种组织溃疡性病症和牙周病的药物中的应用。本发明的这些化合物能够抑制至少一种哺乳动物基质金属蛋白酶，如MMP-9和MMP-13。因此，本发明设计含有式(I)结构化合物为主要活性成分的药学上可接受的药物组合物。
本发明所述化合物对基质金属蛋白酶-9和/基质金属蛋白酶-13具有抑制活性。此外，在体外抑制破骨细胞增殖活性和促进成骨细胞生长活性中均表现出较好的活性，同时具有显著促进牙周膜干细胞成骨效果，为有效的基质金属蛋白酶-9和/基质金属蛋白酶-13抑制剂，因此，本发明所述的式(I)结构的化合物、药用盐或这些化合物为主要活性成分的药学上可接受的药物组合物可以用于制备抗骨质疏松、骨关节炎或牙周疾病的药物。
本发明的式(I)结构的化合物具有明确的基质金属蛋白酶-9和/基质金属蛋白酶-13抑制活性，通常该类化合物还可具有抗炎、抗真菌、抗菌、耐药逆转剂、抗艾滋病、抗糖尿病活性，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。
一种药物组合物，除含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂外，还至少包含一种含有治疗量的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉类衍生物。该种组合物可制成口服制剂和肠胃外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
本发明包含含有治疗剂量的本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。使用的药物载体可以为固体或者液体。
本发明取得了以下有益效果：本发明合成了一系列具有特异性基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物，该类化合物可作为MMP-9和/或基质金属蛋白酶-13特异性抑制剂，进而有可能成为治疗指数较高的可用于临床的药物，解决了现有技术中治疗骨关节炎、骨质疏松、牙周病药物种类较少、疗效不够确切等问题。
附图说明
图1.MMP(PDB:1HOV)催化活性区域示意图
具体实施方式
Figure BDA0001744715000000101
式中反应条件：a)2-氧代戊二酸,无水乙醇,室温；b)浓硫酸,无水乙醇,回流；c)三氯氧磷(或二氯亚砜),回流；d)4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-醇,碳酸钾，DMF，回流；e)氢氧化锂，水/二氧六环，冰浴至室温；f)水合肼,无水乙醇,回流；g)方法一：苯甲酰氯，无水碳酸钠(或碳酸钾)，THF；方法二：TBTU，DIPEA，苯乙酰氯，乙腈，室温-50℃；h)DIPEA，TSCl，r.t-50℃；i)POCl3,回流(或微波反应)。
实施例1.乙基3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(化合物4，代号XQH-1-74)的制备
2-(3-氧-3,4-二氢喹喔啉-2-基)丙酸(中间体1)的制备方法
称取邻苯二胺(10.81g，0.10mol)，加入250ml无水乙醇中，常温搅拌15min至溶解，加入2-氧代戊二酸(16.11g，0.10mol)，有乳白色固体生成，继续搅拌1h，反应完毕。抽滤，得白色固体，乙醇重结晶得到2-(3-氧-3,4-二氢喹喔啉-2-基)丙酸(化合物1)20.73g，产率为95.7％，m.p.253-254℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.28(m,1H),7.45(m,1H),7.67(m,1H),8.28(br,1H,NH),12.26(s,COOH,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,ppm):δ173.8,160.1,154.5,131.6,131.4,129.4,128.0,123.0,115.2,29.6,27.5；ESI-MS:217.38[M-H]-。
乙基3-(3-氧-3,4-二氢喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(中间体2)的制备方法
将中间体1(1.75g，8mmol)溶于25ml的乙醇中，加0.1ml浓硫酸，在78℃下回流过夜，TLC检测至反应完毕。加冰水淬灭反应，并使反应物完全析出，用NaHCO3中和至pH＝7，减压过滤，得黄色粉末粗品2.0g，将其用乙酸乙酯溶解，用饱和NaCl洗，用无水硫酸镁干燥，PE/EA＝10/1～5/1柱层析分离，得1.62g化合物2纯品，产率82.2％。M.p.173-175℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.22(br NH,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,ArH),7.44(dd,J1＝6.6Hz,J2＝6.7Hz 1H),7.23-7.26(m,1H),9.06(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),4.08(2H,OCH 2CH3,m),2.53(2H,CH2COO,m),1.96(m,N＝CCH2,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,CH3,3H)；ESI-MS:247.67[M+H]+。
乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(中间体3)的制备方法
将中间体2(0.44g，1.8mmol)溶解于15ml的POCl3中，在120℃下回流5h，用TLC检测反应至原料已无剩余。蒸掉POCl3，在冰浴下用氨水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，所得的粗品用PE/EA＝60/1柱层析纯化,得油状纯品0.45g，产率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.00(dd,J＝10.8,7.9Hz,2HArH),7.73(d,J＝4.4Hz,2H ArH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H CH2 CH3),3.46(t,J＝7.0Hz,2HCH2CH2 ),2.99(t,J＝7.0Hz,2H CH2CH2 ),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:265.66[M+H]+。
乙基3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(化合物4，代号XQH-1-74)的制备方法
将中间体3(0.5g，2.03mmol)溶解于无水DMF(10ml)中，将4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-醇(0.61g,2.44mmol)和K2CO3(0.34g,2.44mmol)溶解于DMF(5ml)中的溶液逐滴滴加到中间体3的溶液中，所形成的混合物在85℃下回流12h，用TLC检测反应至原料无剩余。加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，所得的粗品用PE/EA＝50/1过柱子，得白色固体0.73g，产率75％。M.P.277-279℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.97(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H，ArH),7.75–7.70(m,1H ArH),7.63(d,J＝8.6Hz,2HArH),7.58(d J＝7.7,4H ArH),7.49(d,J＝8.5Hz,2H ArH),7.36(d,J＝8.6Hz,2HArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H，CH2 CH3),3.49(t,J＝7.2Hz,2H CH2CH2 )),3.03(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH2 ),1.28(t,J＝7.1Hz,4H,CH2CH3 )；ESI-MS:477.82[M+H]+。
实施例2.3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸(化合物5，代号XQH-2-47)的制备方法
将0.1g的化合物4、0.02g的氢氧化锂溶于9ml的二氧六环和3ml的水中，室温下下反应12h后，将溶液蒸干，加水20ml。用乙酸乙酯洗涤两次，再向水相中加稀盐酸调pH至酸性，有固体沉淀析出，即为产品，产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.95–8.01(m,1H,ArH),7.81(s,2H,ArH),7.73–7.62(m,7H,ArH),7.43(d,J＝8.5Hz,2HArH),3.33(s,2H,CH2CH2 ),2.87(t,J＝6.7Hz,2H,CH2 CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,ppm)δ:156.03,150.38,139.42,139.29–138.81(m),136.48,132.33,129.99,129.26,128.44,127.96,127.23,122.97,121.39,31.12,28.42；ESI-MS:447.23[M-H]-。
实施例3.3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼(化合物6，代号XQH-3-1)的制备方法
称取化合物4(0.48g,1mmol)，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至溶解，滴加80％水合肼(0.5g,10mmol)，滴加完毕，回流反应10h，TLC检测反应完毕，减压蒸除溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得白色固体0.4g，产率为87％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.9(m,1H,CONH),7.77–7.81(m,2H,ArH),7.68(s,2H,ArH),7.62–7.66(m,4H,ArH),7.58(d,J＝1.8Hz,2H,ArH),7.22(d,J＝0.9Hz,2H,ArH),5.57(br,2H,NH2),3.31(t,J1＝7.1Hz,J2＝6.8Hz,2H,N＝CCH 2CH2),2.68(t,J1＝J2＝6.7Hz,2H,CH2CH2 C＝O)；ESI-MS:463.65[M+H]+。
实施例4.N'-乙酰基-3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼(化合物7，代号XQH-3-2)的制备方法
称取化合物6(0.46g,1mmol)，无水碳酸钠(0.12g,1.1mmol)，加入20ml无水四氢呋喃中，然后加入苯乙酰氯(0.154g,1mmol)，常温搅拌12h，反应完毕。减压蒸除溶剂得浅红褐色固体，加少量水洗涤，过滤；滤饼用95％乙醇重结晶，得到白色粉末0.32g，产率为56.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.32(s,1H,NHCOPh),10.19(s,1H,CONH),8.22(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),8.01(m,1H,ArH),7.79–7.85(m,2H,ArH),7.66-7.68(m,4H,ArH),7.64–7.65(m,4H,ArH),7.53(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.22(d,J＝0.9Hz,2H,ArH),3.27(t,J1＝7.1Hz,J2＝6.8Hz,2H,N＝CCH 2CH2),2.68(t,J1＝J2＝6.7Hz,2H,CH2 CH2 C＝O)；ESI-MS:567.38[M+H]+。
实施例5.2-(2-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(化合物8，代号XQH-3-3)的制备方法
方法一：化合物6(0.46g,1mmol)、苯甲酸(0.1ml,1mmol)溶于POCl3(5mL)中，所得的混合溶液加热至回流或者置于微波中进行反应，用TLC(石油醚:乙酸乙酯：甲酸＝5:4:1或环己烷：丙酮＝9:1,v:v)监测反应至原料已无剩余。将反应液自然冷却至室温，加入碎冰，用饱和NaHCO3调节pH至中性。所得的固体粗品过滤后用少量蒸馏水洗涤，用乙醇重结晶，得0.2g化合物8，产率37％。
方法二：室温下，化合物6(0.46g,1mmol)、苯甲酸(0.1ml,1mmol)、HATU(0.38g,1mmol)、Hünig’s base(即DIPEA，0.4ml,2mmol)依次加入到反应瓶中，加入无水四氢呋喃10ml，该混合溶液在室温下搅拌30分钟后，加入Burgess试剂(0.6g,2.5mmol)，所得的溶液在室温下反应1小时直至TLC监测原料已无剩余。整掉反应溶剂，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，所得的粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:20～2:3,v:v)，得0.3g化合物8，产率55％。
方法三：室温下，称取化合物6(0.46g,1mmol)，DIPEA(0.5ml,3mmol)和苯甲酸(0.1ml,1mmol)于15ml无水乙腈中，充分搅拌后分批加入TBTU(0.36g,1.1mmol)，室温下反应1-20小时，所得的混合溶液不用分离纯化直接用于下一步反应。依次加入DIPEA(0.4ml,2mmol)和TsCl(0.43ml,3mmol)，所得的混合溶液在室温下继续反应2-10小时，至TLC监测反应至原料已无剩余，加入10ml14％的氨水猝灭反应，用二氯甲烷(20ml)萃取后，蒸馏水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩，过滤掉后处理过程中生成的苯磺酰胺杂质后，粗品溶于10ml二氯甲烷中，依次用2N NaOH(5ml)溶液和蒸馏水(5ml)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩，柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:20～2:3,v:v)，产率43％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.89(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),7.82(m,1H,ArH),7.76–7.79(m,2H,ArH),7.66-7.69(m,4H,ArH),7.64–7.66(m,4H,ArH),7.53-7.55(d,J＝1.6Hz,2H,ArH),7.11-7.12(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),3.60(t,J＝6.6Hz 2H,CH 2C＝NN＝CO),3.14(t,J1＝7.1Hz,J2＝6.8Hz,2H,N＝CCH 2CH2)；ESI-MS:549.49[M+H]+。
实施例6.乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-12s)的制备方法
Figure BDA0001744715000000141
乙基3-(7-溴-3-氧-3,4-二氢喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(中间体1)的合成
称取4-溴-1,2-邻苯二胺(1.87g，10mmol)，加入250ml无水乙醇中，常温搅拌15min至溶解，加入2-氧代戊二酸(1.611g，10mmol)，有乳白色固体生成，继续搅拌1h，直至TLC监测显示反应完毕。抽滤，得白色固体，将该白色固体溶于15ml的乙醇中，加2ml浓硫酸，在78℃下回流12h，用TLC检测反应完毕。加冰水使反应物完全析出，用NaHCO3中和至pH＝7，减压过滤，粗产物用无水乙醇重结晶得到2-(3-氧-3,4-二氢喹喔啉-2-基)丙酸(化合物1)2.99g，产率为92％，m.p.277-278℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.59(s,1H,NH),7.65(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.48–7.39(m,2H,ArH),4.17(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.29(t,J＝6.9Hz,2H,CH2CH2 ),2.90(t,J＝6.8Hz,2H,CH 2CH2),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 ).ESI-MS:325.56[M+H]+.
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-12s)的制备方法
将中间体1(1g,4.06mmol)溶解于15ml POCl3中，所得的混合溶液在120℃下回流5h，直至反应完毕。蒸掉POCl3，在冰浴下用氨水淬灭反应，用EA萃取三遍，每次15ml，合并有机相，用饱和NaCl洗涤后用无水硫酸镁干燥,浓缩后真空干燥。取其中0.1g(0.29mmol)溶于10ml DMF中，分次加入K2CO3(0.05g,0.34mmol)，将反应混合液在85℃下回流12h，再加入[1,1'-二苯基]-4-醇(0.06g,0.34mmol)，继续回流12h直至用TLC检测反应完毕。在反应混合物中加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(3×15ml)，饱和NaCl洗，无水硫酸镁干燥，PE/EA＝50/1(v:v)柱层析，得目标化合物0.95g，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.14(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.70–7.61(m,5H,ArH),7.59(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.47(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),4.20(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.49(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH2 ),3.02(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2),1.29(t,J＝7.1Hz,4H,CH2CH3 )；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:173.04,155.72,152.02,150.04,140.42,139.90,138.57,138.12,132.58,130.73,128.76(d,J＝21.8Hz),128.31,127.37,127.13,121.96,120.50,60.64,30.39,28.02,26.93,14.33；ESI-MS:477.63[M+H]+.
实施例7.3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-53)的制备方法
制备方法同化合物5，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.11(s,1H,COOH),8.16(s,1H,ArH),7.82–7.67(m,5H,ArH),7.60(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝15.1Hz,2H,ArH),7.44–7.36(m,3H,ArH),3.31(s,2H,CH2CH 2),2.84(d,J＝5.8Hz,2H,CH2 CH2)；ESI-MS:447.52[M-H]-。
实施例8.3-(3-([1,1'-]-4-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)-N-羟基丙酰胺(代号XQH-2-72)的制备方法
将盐酸羟胺(140mg,2.41mmol)和KOH(170mg,2.41mmol)溶于5ml甲醇中，常温下搅拌30分钟后，过滤，滤除盐，制成NH2OK的甲醇溶液。将该溶液加入XQH-2-12S(57.3mg,0.12mmol)中，室温下反应过夜，加入100-200目硅胶粉2g拌样，蒸除溶剂，所得的样品用柱色谱洗脱纯化，三氯甲烷:甲醇(50:1～5:1,v:v)，得淡黄色固体35.66mg，经FeCl3溶液显色为红色，产率64％，熔点163～164℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.22(s,1H,ArH),8.01–8.03(b,1H,C＝ONH),7.62–7.68(m,5H,ArH),7.51–7.52(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.42–7.44(d,J＝12.1Hz,2H,ArH),7.33–7.36(m,3H,ArH),2.87(s,2H,CH2CH 2),2.66(d,J＝5.8Hz,2H,CH2 CH2),2.21(brs,1H,OH)；ESI-MS:464.81[M+H]+。
实施例9.3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酰肼(代号XQH-2-73)的制备方法
称取XQH-2-12s(57.3mg,0.12mmol)加入5ml无水乙醇，常温搅拌至溶解，滴加80％水合肼(60ml,1.2mmol)，滴加完毕，回流反应10h，TLC检测反应完毕，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯萃取三次(3×5ml)，乙酸乙酯旋干得固体，用乙酸乙酯重结晶得白色固体47.8mg，产率为86％，m.p.201-202℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.21–8.23(s,1H,ArH),8.01–8.03(t,J1＝1.8Hz,J2＝2.1Hz,1H,NH),7.62–7.80(m,5H,ArH),7.51–7.56(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.41–7.42(dd,J1＝12.1Hz,J2＝6.2Hz,2H,ArH),7.03–7.06(m,3H,ArH),2.87(s,2H,CH2CH 2),2.55(d,J＝5.8Hz,2H,CH2 CH2),2.21(brs,1H,NH2)；ESI-MS:463.77[M+H]+。
实施例10.2-(2-(3-([1,1'-二苯基]-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)乙基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(代号XQH-2-72-1)的制备方法
室温下，化合物XQH-2-73(0.46g,1mmol)、乙酸(52μl,1mmol)、HATU(0.38g,1mmol)、DIPEA(0.4ml,2mmol)依次加入到反应瓶中，加入无水四氢呋喃10ml，该混合溶液在室温下搅拌30分钟后，加入Burgess试剂(0.6g,2.5mmol)，所得的溶液在室温下反应1小时直至TLC监测原料已无剩余。整掉反应溶剂，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，所得的粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:20～2:3,v:v)，得234mg化合物XQH-2-72-1，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.28(s,1H,ArH),7.87–7.88(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.66–7.67(dd,J1＝J2＝6.6Hz,2H,ArH),7.49–7.53(m,5H,ArH),7.44(dd,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.11–7.13(dd,J1＝J2＝1.6Hz,2H,ArH),3.55(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.24(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.69(s,3H,CH3)；ESI-MS:487.66[M+H]+。
实施例11.乙基3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-87)的制备方法
室温下，将4-苯氧基苯酚(0.6g,2.5mmol)和无水K2CO3(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，此后加入乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.45g,2.23mmol)，继续回流直至TLC监测原料已无剩余。加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(3×15ml)，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥后硅胶粉拌样，进行柱层析纯化，PE/EA＝40:1(v:v)洗脱，得产物0.61g，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.96(d,J＝9.2Hz,1HArH),7.72(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.61–7.52(m,2H,ArH),7.37(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝9.3Hz,2H,ArH),7.10(dd,J1＝13.9,J2＝7.7Hz,5H,ArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.47(t,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH2 ),3.02(t,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH2),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:173.13,157.37,155.62,154.31,148.81,148.19,139.28,129.83,129.25,128.33,127.23(d,J＝9.2Hz),123.35,122.92,119.79,118.82,60.57,30.73,28.13,14.32；ESI-MS:415.53[M+H]+。
实施例12.3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-7)的制备方法
制备方法同化合物5，产率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.12(s,1H,COOH),7.99-7.93(m,1H,ArH),7.63(d,J＝10.0Hz,3H,ArH),7.43(t,J＝7.9Hz,2H,ArH,7.34(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.16(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.10(m,4H,ArH),3.28(t,J＝7.4Hz,2H,CH2CH 2),2.73(t,J＝7.3Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:385.46[M-H]-。
实施例13.甲基2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯(代号XQH-2-49)的制备方法
冰浴下，将化合物XQH-2-7(75mg,0.2mmol)溶于25ml无水二氯甲烷中，依次加入L-丙氨酸甲酯(24.75mg,0.24mmol)、HOBt(40.53mg,0.3mmol)和EDCI(57.54mg,0.3mmol)。所得的溶液在冰浴下搅拌15分钟，加入N-甲基吗啡啉(37μl,0.34mmol)。撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应4-5小时直至TLC监测反应已经完毕。反应液依次用5％KHSO4水溶液(3×10ml),饱和NaHCO3溶液(3×10ml),饱和食盐水(25ml)洗涤，有机层合并后用无水MgSO4干燥，浓缩后用二氯甲烷–正己烷(1:4,v:v)重结晶得到白色固体目标物80.3mg，产率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.04(d,J＝6.7,1H,ArH),7.77–7.71(m,1H,ArH),7.61(t,J＝7.2,3.5Hz,2H,ArH),7.40–7.33(m,2H,ArH),7.24(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.14(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.12–7.06(m,4H,ArH),6.77(d,J＝7.0Hz,1H,NH),4.66–4.57(m,1H,CH),3.71(s,3H,OCH3),3.54(t,J＝6.6Hz,2H,CH2 CH2 ),2.98(t,J1＝J2＝6.7Hz,2H,CH2 CH2),1.41(d,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:173.59,171.85,157.31,155.74,154.41,149.02,148.03,139.42,138.25,129.84,129.58 127.64,127.53,127.40,123.38,122.91,119.76,118.85,52.46,48.10,32.60,28.16,18.63；ESI-MS:472.44[M+H]+。
实施例14.甲基4-甲基-2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯(代号XQH-2-51)的制备方法
冰浴下，将化合物XQH-2-7(75mg,0.2mmol)溶于25ml无水二氯甲烷中，依次加入D-亮氨酸甲酯(34.85mg,0.24mmol)、HOBt(40.53mg,0.3mmol)和EDCI(57.54mg,0.3mmol)。所得的溶液在冰浴下搅拌反应15分钟，加入N-甲基吗啡啉(37μl,0.34mmol)。撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应4-5小时直至TLC监测反应已经完毕。反应液依次用5％KHSO4水溶液(3×10ml),饱和NaHCO3溶液(3×10ml),饱和食盐水(25ml)洗涤，有机层合并后用无水MgSO4干燥，浓缩后用二氯甲烷-正己烷(1:4,v:v)重结晶得到白色固体目标物79.1mg，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.97(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.97(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝2.4Hz,2H ArH),7.47(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.35(s,1H),7.29–7.16(m,2H,ArH),7.27–7.21(m,2H,ArH),7.10(m,5H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H,NH),4.66(s,1H,NHCH),3.68(s,3H,OCH3),3.52(t,J＝9.2Hz,2H,CH2),2.95(s,2H,CH2),1.65–1.54(m,2H,CH2 CH),1.25(s,1H,CH2 CH),0.90–0.85(m,6H,2×CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:173.67,172.26,157.35,155.68,154.33,149.07,148.11,139.29,139.03,129.83,129.31,128.09,127.28(d,J＝15.5Hz),123.35,122.93,119.75,118.83,52.25,50.69,41.85,32.30,28.36,24.82,22.79,21.90；ESI-MS:514.58[M+H]+。
实施例15.乙基3-(7-溴-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-24s)的制备方法
将4-苯氧基苯酚(0.6g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(7-溴-3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.77g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.583g，产率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.68–7.63(m,1H,ArH),7.58(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.24–7.20(m,2H,ArH),7.14–7.05(m,5H,ArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.46(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2 ),3.00(t,J＝7.0Hz,2H,CH 2CH2),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:173.02,157.26,155.82,154.52,149.96,147.90,139.85,138.11,132.56,130.72,129.85,128.60,123.43,122.92,120.44,119.74,118.88,60.63,30.37,27.97,14.32；ESI-MS:493.73[M+H]+。
实施例16.甲基4-((6-溴-3-(3-乙氧基-3-氧丙基)喹喔啉-2-基)氧)苯甲酸甲酯(代号XQH-2-30s)的制备方法
将4-羟基苯甲酸甲酯(0.38g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(7-溴-3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.77g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.522g，产率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.15(d,J＝8.5Hz,3H,ArH),7.70–7.64(m,1H,ArH),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.95(s,3H,OCH3 ),3.46(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH2 ),3.01(t,J＝7.0Hz,2H,CH 2CH2),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:459.78[M+H]+。
实施例17.乙基3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-41s)的制备方法
将3-甲氧基苯酚(0.31g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,7-二氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.67g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.397g，产率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.95(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.51(m,1H,ArH),7.35(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.84(m,3H,ArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.45(t,J＝7.1Hz,2H,CH2CH2 ),3.00(t,J＝7.1Hz,2H,CH 2CH2),1.27(d,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:172.98,160.71,155.62,153.67,150.05,139.55,137.86,132.63,129.94,128.49,127.42,113.83,111.25,107.73,60.58,55.48,30.43,28.03,14.30；ESI-MS:387.57[M+H]+。
实施例18.乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-90)的制备方法
将[1,1'-二苯基]-4-醇(0.43g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.59g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.27g，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.03-7.97(m,1H,ArH),7.78–7.74(m,1H,ArH),7.68(m,4H),7.62–7.58(m,2H,ArH),7.49(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.39(t,J＝7.6Hz,3H ArH),4.22(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.52(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH 2),3.06(t,J＝7.1Hz,2H,CH 2CH2),1.30(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:399.66[M+H]+。
实施例19.乙基3-(7-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-44s)的制备方法
将4-苯氧基苯酚(0.6g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,7-二氯喹喔啉-2-基)(0.67g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.55g，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.95(s,1H,ArH),7.64(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.26–7.21(m,2H,ArH),7.09(m,5H,ArH),4.19(m,2H,CH2 CH3),3.46(t,J＝6.8Hz,2H,CH2CH 2),3.00(t,J＝6.8Hz,2H,CH 2CH2),1.28(t,J＝7.0Hz,3H,CH2 CH3 )；ESI-MS:449.34[M+H]+。
实施例20.乙基3-(3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-75)的制备方法
将对硝基苯酚(0.35g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.59g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.50g，产率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.35(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),8.05-7.95(m,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.62(m,2H,ArH),7.48(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.47(t,J＝7.1Hz,2H,CH2CH 2),3.03(t,J＝7.1Hz,2H,CH 2CH2),1.27(d,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3 )；ESI-MS:368.55[M+H]+。
实施例21.乙基3-(3-(3-甲氧基硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-28)的制备方法
将3-甲氧基苯酚(0.31g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.59g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.52g，产率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.97–7.92(m,1H,ArH),7.67(s,3H,ArH),7.40(t,J＝8.2Hz,1H,ArH),6.91(t,J＝10.1Hz,3H,ArH),4.09(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.78(s,3H,OCH3),2.95(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH 2),1.18(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:353.37[M+H]+。
实施例22.乙基3-(7-溴-3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-23s)的制备方法
将4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-醇(0.622g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(7-溴-3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.77g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.26g，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.91(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝8.7Hz,3H,ArH),7.59(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.50(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.47(t,J＝7.1Hz,2H,CH2CH 2),3.02(t,J＝7.1Hz,2H,CH 2CH2),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 )；ESI-MS:555.05[M+H]+。
实施例23.乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-40x)的制备方法
将[1,1'-二苯基]-4-醇(0.43g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,6-二氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.667g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.55g，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.98(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.70–7.61(m,5H,ArH),7.53(m,1H,ArH),7.47(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.36(m,3H,ArH),4.19(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.49(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH2 ),3.03(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:433.88[M+H]+。
实施例24.乙基3-(6-溴-3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-43)的制备方法
将对硝基苯酚(0.35g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(6-溴-3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.77g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.547g，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.36(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),7.89(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.85(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),7.49～7.43(m,2H,ArH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.45(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2 ),3.02(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ:172.86,157.63,155.07,149.00,145.13,131.27,129.67(d,J＝6.5Hz),125.47,122.42,30.41,14.29；ESI-MS:446.61[M+H]+。
实施例25.3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-22)的制备方法
制备方法同化合物5，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.18(s,1H,COOH),7.82～7.84(d,J＝1.9Hz,2H,ArH),7.66～7.69(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.54(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.41(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.31(t,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.91(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),2.91(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH 2),2.65(t,J＝6.7Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:369.85[M-H]-。
实施例26.3-(3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-48)的制备方法
制备方法同化合物5，产率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.07(s,1H,COOH),7.80～7.83(d,J＝0.9Hz,2H,ArH),7.66～7.68(d,J＝5.2Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.16(dd,J1＝8.0Hz,J1＝8.2Hz,1H,ArH),6.58～6.63(m,2H,ArH),3.81(s,3H,OCH3),2.87(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH 2),2.55(t,J＝6.0Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:323.68[M-H]-。
实施例27.3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-57)的制备方法
制备方法同化合物5，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.11(s,1H,COOH),7.27–7.29(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.16–7.18(m,4H,ArH),6.52–6.58(m,2H,ArH),3.84(s,3H,OCH3),2.86(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH 2),2.57(t,J＝2.6Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:357.57[M-H]-。
实施例28.3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-60s)的制备方法
将[1,1'-二苯基]-4-醇(0.43g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(6-溴-3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.766g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.564g，产率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.28(s,1H,ArH),7.88(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.60-7.62(dd,2H,J＝1.6Hz,ArH),7.50-7.56(m,5H,ArH),7.41(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),4.16(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),3.03(t,J＝7.0Hz,2H,CH2CH2 ),2.93(t,J＝7.0Hz,2H,CH2 CH2),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3 )；ESI-MS:477.44[M+H]+。
实施例29.3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-2-60)的制备方法
制备方法同化合物5，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.07(s,1H,COOH),8.26(s,1H,ArH),7.88(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.58～7.62(m,3H,ArH),7.50～7.54(m,4H,ArH),7.44(dd,J1＝9.0Hz,J1＝9.2Hz,1H,ArH),7.03～7.06(dd,J＝6.7Hz,2H,ArH),2.85(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH 2),2.54(t,J＝2.6Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:447.76[M-H]-。
实施例30.乙基3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-1-89)的制备方法
将4'-羟基-[1,1'-二苯基]-4-腈(0.31g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.59g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.453g，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.82-7.85(m,4H,ArH),7.80(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.62-7.63(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),4.29(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.2Hz,2H,CH 2CH3),3.33(t,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH2 ),2.62(t,J＝6.0Hz,2H,CH2 CH2),1.29(t,J＝9.1Hz,3H,CH2 CH3 )；ESI-MS:424.39[M+H]+。
实施例31.3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸(代号XQH-1-89s)的制备方法
制备方法同化合物5，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:11.22(s,1H,COOH),7.80-7.88(m,6H,ArH),7.60-7.68(m,4H,ArH),7.02-7.06(dd,2H,J1＝1.6Hz,J1＝1.2Hz,ArH),2.84(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH 2),2.56(t,J＝2.6Hz,2H,CH 2CH2)；ESI-MS:394.55[M-H]-。
实施例32.乙基3-(6-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-44x)的制备方法
将4-苯氧基苯酚(0.6g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,6-二氯喹喔啉-2-基)(0.67g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1，得类白色固体目标物0.55g，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.42-7.45(m,2H,ArH),7.26-7.28(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.21-7.24(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.12-7.15(m,5H,ArH),7.21(d,1H,J＝0.9Hz,ArH),4.28(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.2Hz,2H,CH 2CH3),3.35(t,J＝7.2Hz,2H,CH2CH2 ),2.60(t,J＝6.0Hz,2H,CH2 CH2),1.52(t,J＝7.0Hz,3H CH2CH3)；ESI-MS:449.73[M+H]+。
实施例33.乙基3-(6-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-41x)的制备方法
将3-甲氧基苯酚(0.31g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,6-二氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.667g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.26g，产率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.22～7.25(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.16～7.18(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.15～7.17(dd,J1＝6.9Hz,J2＝7.6Hz,1H,ArH),7.10～7.13(m,3H,ArH),6.52～6.54(m,2H,ArH),4.29(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.2Hz,2H,CH 2CH3),3.30(t,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH2 ),2.59(t,J＝6.0Hz,2H,CH2 CH2),3.82(s,3H,OCH3),1.50(t,J＝7.0Hz,3H CH2 CH3)；ESI-MS:387.88[M+H]+。
实施例34.乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(代号XQH-2-45s)的制备方法
将4'-羟基-[1,1'-二苯基]-4-腈(0.31g,2.5mmol)和碳酸钾(0.39g,2.5mmol)溶于DMF中，在85℃下回流12小时，再加入乙基3-(3,7-二氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯(0.667g,2.23mmol)，继续回流反应至TLC监测原料已无剩余，加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍(3×15ml)，柱层析分离纯化，PE/EA＝40:1(v:v)，得类白色固体目标物0.562g，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.82～7.85(m,4H,ArH),7.66～7.68(d,J＝1.6Hz,2H,ArH),7.12～7.15(m,3H,ArH),7.13～7.15(d,J＝6.6Hz,2H,ArH),4.29(t,J1＝7.1Hz,J2＝7.2Hz,2H,CH 2CH3),3.48(t,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH2 ),3.06(t,J＝6.0Hz,2H,CH2 CH2),1.28(t,J1＝J2＝7.6Hz,3H,CH2 CH3)；ESI-MS:458.66[M+H]+。
实施例35.乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯琥珀酸盐(代号XQH-2-46)的制备方法
方法一：将琥珀酸(0.118g,1mmol)在研钵中研细，加热溶解在15ml无水乙醇中，放冷，过滤。向此滤液中逐滴加入化合物XQH-2-45s(0.458g,1mmol)与5ml无水乙醇的溶液，充分搅拌混匀后，室温下放置5天，减压蒸除一部分乙醇浓缩至约3ml，缓慢加入无水乙醚约5ml，放置冰箱中过夜，有白色固体析出，抽滤，真空干燥后过滤，再用95％的乙醇或正丁醇重结晶，得白色固体0.19g，产率33％。
方法二：将琥珀酸钠(162mg,1mmol)在研钵中充分研细，溶于无水乙醇20ml中，将该溶液置于冰浴中，于搅拌下加入XQH-2-45s(0.458g,1mmol)与5ml无水乙醇的溶液，边加边搅拌，有白色粘稠物形成，用95％的乙醇或正丁醇重结晶，得白色粉末状固体0.23g，产率33％。ESI-MS:577.36[M+H]+。Anal Calcd for C30H26ClN3O7:C,62.56；H,4.55；N,7.30.Found:C,62.50；H,4.61；N,7.37.
实施例36.目标化合物抑制基质金属蛋白酶活性试验(In vitro)
实验材料：人源化的MMP-9和MMP-13ELISA检测试剂盒(Human MMP-9and MMP-13ELISA KIT)购自美国Solarbio公司，阳性对照药SB-3CT购自上海鼎贤试剂公司。
实验原理：MMP的水解底物thiopeptolide(Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2-CO-Leu-Gly-OC2H5])中的硫酯键可产生巯基，巯基与另一底物DTNB[5,5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)，Ellman’s试剂]反应形成2-硝基-5-硫代苯甲酸衍生物，通过检测该产物在412nm处的吸光度可以间接反应MMP的抑制活性。通过在反应体系中加入待测化合物，可以测得待测化合物对酶活性的抑制效果。
抑酶活性测试步骤：96孔板中加入MMP-9(30nM)在反应Buffer(50nM Tris-HCl,150mMNaCl,10mMCaCl2,0.05％Brij-35,pH 7.5)中，配成终浓度为200μL。化合物溶解于DMSO中，加入buffer稀释，配成终浓度为1μM，与上述MMP-9的溶液室温孵育30分钟，加入终浓度5μM的底物，室温继续孵育20min，酶标仪于450nm波长处测定吸收度值。100％组不含抑制剂，空白组为同体积的DMSO(阴性对照)。按照如下公式计算化合物在1μM下的抑制率，实验结果如表1所示。
抑制率＝(100％组吸收度-化合物组吸收度)/(100％组吸收度-空白组吸收度)×100％
实施例37.目标化合物抑制氨肽酶N活性试验(In vitro)
实验原理：APN与其底物(L-亮氨酰-p-硝基苯胺)相互作用，产生在405nm有吸收的p-硝基苯胺，并且p-硝基苯胺的浓度与APN酶活性呈正相关。通过检测405处的吸光度可以确定p-硝基苯胺的含量，从而间接反映出化合物对APN的酶活性抑制程度。
实验材料：APN与其底物L-亮氨酰-p-硝基苯胺均购自Sigma公司。
抑酶活性测试步骤：APN溶解在缓冲溶液中配成0.1IU/mL的溶液，底物溶解在DMSO中配成16mM溶液置于冰箱中备用。向96孔板中加入APN溶液10μL，底物5μL，不同梯度浓度的待测化合物40μL，以50mM磷酸缓冲溶液(50nM Tris-HCl,150mMNaCl,10mMCaCl2,0.05％Brij-35,pH 7.5)补足200μL。，配成终浓度为200μL。100％组不含抑制剂，空白组只加5μL底物做阴性对照，以缓冲液补足200μL。37℃孵育30分钟，酶标仪于405nm波长处测定吸收度值。按照如下公式计算化合物在1μM下的抑制率，实验结果如表1所示。
抑制率＝(100％组吸收度-化合物组吸收度)/(100％组吸收度-空白组吸收度)×100％
表1.化合物抑酶活性测试结果
Figure BDA0001744715000000251
Figure BDA0001744715000000261
Figure BDA0001744715000000271
Figure BDA0001744715000000281
从上表可以得出以下几点构效关系的结论：1)所有化合物表现出了对MMP的特异性作用，对APN的抑制作用很弱，说明本发明化合物是MMP特异性抑制剂。2)从化合物对MMP的抑制活性来看，结构相类似的乙酯化合物和其酸，酸的活性普遍比酯高，如XQH-2-60v.s.XQH-2-60s；XQH-2-7v.s.XQH-1-87；XQH-1-89s v.s.XQH-1-89。3)异羟肟酸基、肼基、噁二唑基对MMP抑制活性的影响顺序是，异羟肟酸基>肼基>噁二唑基。4)Ar为联苯取代基时MMP抑制活性最好，而联苯上有取代基活性则下降，可能由于联苯的结构和π共轭体系更能适合靶酶MMP狭长的S1’口袋。Ar为联苯之外的取代基时活性相差不大。5)当喹喔啉母环上7-位有卤素取代时MMP的抑制活性有所下降，6-位卤素取代活性有所增加。6)与原型物XQH-2-7相比，其氨基酸部分进一步与D-亮氨酸形成的类肽化合物XQH-2-51以及与L-丙氨酸所形成的类肽化合物XQH-2-49对MMP和APN的抑制活性均有所提高，说明含有类肽结构的化合物可能是潜在的酶抑制剂。7)XQH-2-45s与琥珀酸成盐后与原型物XQH-2-45s相比，其MMP和APN的抑制活性均有所提高，可能与水溶性的改善有关系。
实施例38.目标化合物抑制破骨细胞活性试验(In vitro)
实验原理：如前所述，破骨细胞与成骨细胞的平衡维持了体内骨的正常新陈代谢过程，而一旦破骨细胞的活性表达异常，则会打破平衡，导致与骨相关的疾病，如骨质疏松、骨关节炎、牙周疾病等。已经证实，MMP-9和MMP-13的高表达可以引起破骨细胞的高活性，因此，本发明进一步检测了体外对MMP-9和MMP-13有显著抑制活性的化合物抑制破骨细胞增殖的情况，如果能显著抑制破骨细胞的增殖，则说明本发明所述化合物对上述骨相关的疾病有预防和治疗作用。
破骨细胞活性测试步骤：破骨前体细胞Raw246.7置于10％FBS中，以5000细胞/孔的密度均匀接种于96孔板中，其后分别以不同的浓度(0、1.25、2.5、5、10、20、40μg/mL)待测化合物及阳性对照(SB-3CT)分别干预24,48,72小时，然后每孔加入20μl的CCK8试剂，再置于37℃培养箱48小时，移除上层培养液，每孔加入二甲基亚砜150μl，于450nm的波长处检测各孔的吸收度。每个浓度及时间段设置6个复孔，检测待测化合物及阳性对照对破骨细胞增殖活性的影响。GraphPad Prism 6软件计算IC50值，结果如表2所示。
表2.化合物抑制破骨细胞增殖活性测试结果
化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
XQH-1-89 4.99±0.19 XQH-2-23s 4.04±0.33 XQH-2-55 26.45±0.49
XQH-1-90 2.14±0.07 XQH-2-28 9.65±0.21 XQH-2-12s 5.32±0.13
XQH-3-2 3.82±0.16 XQH-2-60 0.68±0.07 XQH-2-60s 4.12±0.14
XQH-1-87 5.63±0.05 XQH-1-75 11.2±0.23 XQH-2-49 1.65±0.03
XQH-1-74 1.79±0.06 XQH-2-44s 7.75±0.13 XQH-2-41x 20.2±0.14
XQH-2-43 8.65±0.22 XQH-2-44x 5.28±0.04 XQH-3-1 3.11±0.31
XQH-2-57 4.40±0.08 XQH-2-48 9.67±0.58 XQH-2-30s 18.6±0.65
XQH-2-45s 2.57±0.10 XQH-2-47 2.05±0.11 XQH-3-3 4.77±0.16
XQH-2-72-1 2.05±0.02 XQH-2-22 1.03±0.02 XQH-2-41s 13.5±0.31
XQH-2-53 3.17±0.15 XQH-2-7 10.36±0.28 XQH-2-40x 3.54±0.19
XQH-1-89s 6.66±0.26 XQH-2-46 1.33±0.03 XQH-2-24s 17.38±1.02
XQH-2-51 2.22±0.05 XQH-2-72 0.65±0.02 XQH-2-73 0.79±0.04
SB-3CT 3.33±0.01
注：表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。SB-3CT为阳性对照组。

Claims (11)

1.具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物以及其药学上可接受的盐，其特征在于,所述喹喔啉衍生物为下列化合物之一：
乙基3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酸；
3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼；
N'-乙酰基-3-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)丙酰肼；
2-(2-(3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)喹喔啉-2-基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酸；
3-(3-([1,1'-]-4-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)丙酰肼；
2-(2-(3-([1,1'-二苯基]-基氧)-7-溴喹喔啉-2-基)乙基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑；
乙基3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸；
甲基2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯；
甲基4-甲基-2-(3-(3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酰胺)丙酸甲酯；
乙基3-(7-溴-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
甲基4-((6-溴-3-(3-乙氧基-3-氧丙基)喹喔啉-2-基)氧)苯甲酸甲酯；
乙基3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(7-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(3-(3-甲氧基硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(7-溴-3-((4'-溴-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-氯喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(6-溴-3-(4-硝基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)喹喔啉-2-基)丙酸；
3-(3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(7-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸；
3-(3-([1,1'-二苯基]-4-基氧基)-6-溴喹喔啉-2-基)丙酸；
乙基3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
3-(3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸；
乙基3-(6-氯-3-(4-苯氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(6-氯-3-(3-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯；
乙基3-(7-氯-3-((4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)氧基)喹喔啉-2-基)丙酸乙酯琥珀酸盐。
2.权利要求1所述的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002545012870000021
(1)3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺(1)与2-氧代戊二酸在一定溶剂中反应制备喹喔啉酮羧酸化合物(II)；
(2)化合物(II)在浓硫酸催化下在烷基醇R7OH溶液中反应成喹喔啉酮羧酸酯中间体(III)；
(3)化合物(III)在POCl3或SOCl2中发生氯代反应生成中间体(IV)；
(4)中间体(IV)与Ar-OH化合物于70～90℃，在一定溶剂中反应，在碱性试剂存在下反应，得到产物(V)；
(5)化合物(V)在无水乙醇或无水甲醇反应溶剂中与质量分数30％-80％的水合肼在60～80℃发生肼解反应得到肼基取代的中间体(VI)；
(6)酰肼中间体(VI)在乙腈溶剂中与O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，于室温～50℃发生酰化反应生成取代酰肼衍生物(VII)；
(7)中间体(VII)在对甲苯磺酰氯(TsCl)、DIPEA中，于室温～50℃发生酰化成环反应生成喹喔啉噁二唑衍生物(VIII)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为无水乙醇、无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水1,4-二氧六环；所述的溶剂的用量为每毫摩尔的3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺用6～7mL溶剂；所述的3-、4-、5-、6-位分别被R1、R2、R3、R4取代的邻苯二胺与2-氧代戊二酸用量的摩尔比为1:1.0～1.2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当烷基醇R7OH做溶剂时生成含R7取代基的酯；所述的化合物(II)与浓硫酸催化剂用量的摩尔比为1:0.01～0.02；所述的烷基醇R7OH的用量为每毫摩尔的化合物(II)用5～25mL溶剂。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的化合物(III)与三氯氧磷或氯化亚砜摩尔比为1:2～4。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应溶剂为无水乙醇、无水甲醇、无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、丙酮或无水N,N-二甲基甲酰胺，所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或Et3N；反应溶剂的用量均为每毫摩尔的化合物(IV)用5～20mL溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为无水碳酸钾。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的化合物(V)与质量分数30％-80％水合肼摩尔比为1:2～2.5，反应溶剂的用量为每毫摩尔的化合物(V)用2.5～5mL溶剂。
9.根据权利要求1所述的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物以及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗以基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13为治疗靶点的哺乳动物疾病的药物中应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述应用为在制备预防或治疗癌症、骨性炎症、骨质疏松、多发性硬化病、各种组织溃疡和牙周病的药物中的应用。
11.一种药物组合物，除含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂外，还至少包含一种含有治疗量的根据权利要求1所述的具有基质金属蛋白酶-9和/或基质金属蛋白酶-13抑制活性的喹喔啉衍生物以及其药学上可接受的盐。
CN201810837110.1A 2018-07-26 2018-07-26 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN108997230B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810837110.1A CN108997230B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810837110.1A CN108997230B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108997230A CN108997230A (zh) 2018-12-14
CN108997230B true CN108997230B (zh) 2020-08-04

Family

ID=64598053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810837110.1A Expired - Fee Related CN108997230B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108997230B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485655B (zh) * 2018-12-20 2021-06-25 河北百灵威超精细材料有限公司 一种生物素马来酰亚胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965558A (en) * 1995-06-19 1999-10-12 Ontogen Corporation Modulators of proteins with phosphotyrosine recognition units
JP2000063362A (ja) * 1998-08-14 2000-02-29 Kureha Chem Ind Co Ltd α−（オキシイミノ）−３−フェノキシピラジン酢酸誘導体及び、農園芸用殺菌剤
US8637500B2 (en) * 2008-12-17 2014-01-28 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
CN101704792B (zh) * 2009-11-02 2012-10-03 山东大学 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法和应用
MX368833B (es) * 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
CN104529915B (zh) * 2015-01-27 2018-07-24 山东大学 具有dna拓扑异构酶ii抑制活性的喹喔啉酮类似物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108997230A (zh) 2018-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2951153B1 (en) Selective hdac3 inhibitors
KR102021642B1 (ko) 암을 치료하는 방법
CN109071567B (zh) 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途
AU2007272082A1 (en) Use of AMPK-activating imidazole derivatives, preparation process therefor and pharmaceutical compositions comprising them
BRPI0707689A2 (pt) inibidores de polimerase viral
Khan et al. Identification of novel quinazolin-4 (3H)-ones as inhibitors of thermolysin, the prototype of the M4 family of proteinases
WO2018177126A1 (zh) 一种酞嗪酮的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
RU2661895C2 (ru) Соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты
Huan et al. Novel N-hydroxybenzamides incorporating 2-oxoindoline with unexpected potent histone deacetylase inhibitory effects and antitumor cytotoxicity
WO2021262998A1 (en) Compounds for sensing reactive oxygen species and methods for using the same
CN107151236B (zh) 一种2,3-环氧丁二酰衍生物及其制备方法和用途
CN108997230B (zh) 具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
Routholla et al. Design, synthesis and binding mode of interaction of novel small molecule o-hydroxy benzamides as HDAC3-selective inhibitors with promising antitumor effects in 4T1-Luc breast cancer xenograft model
AU1982500A (en) Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
Coro et al. Synthesis and antiprotozoan evaluation of new alkyl-linked bis (2-thioxo-[1, 3, 5] thiadiazinan-3-yl) carboxylic acids
CN108409608B (zh) 芳香氮芥类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
EP2045246A1 (en) Derivatives of benzo[d] isothiazoles as histone deacetylase inhibitors
JP7423655B2 (ja) キノリル含有化合物、医薬組成物およびその使用
CN115304603A (zh) 喹唑啉类抑制剂的制备及其应用
AU2022353123A1 (en) Inhibitors of molluscum contagiosum infection and methods using the same
KR20080031287A (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서의 2-시아노-피리미딘 및-트리아진
JP5881460B2 (ja) 新規アミド化合物及びその用途
CN112979577A (zh) 一种噁二唑衍生物的制备方法
Steinebach et al. In situ generation and trapping of thioimidates: an intermolecular tandem reaction to 4-acylimino-4 H-3, 1-benzothiazines
JP7007292B2 (ja) 薬剤としての使用のため、特にパーキンソン病の治療のための新規二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200804

Termination date: 20210726