BRPI0619552A2 - combinações úteis de antibióticos monobactam com inibidores de beta-lactamase - Google Patents

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BRPI0619552A2
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BR
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hydrogen
amino
alkyl
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BRPI0619552-0A
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Eric Desarbre
Berangere Gaucher
Malcolm G P Page
Patrick Roussel
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Basilea Pharmaceutica Ag
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Abstract

COMBINAçõES úTEIS DE ANTIBIóTICOS MONOBACTAM COM INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE. A presente invenção refere-se a composição farmacêutica, compreendendo uma combinação de um composto antibioticamente ativo da fórmula I: com um inibidor de <225>-Iactamase de uma das fórmulas II a XIII é ativa contra- bactérias Gram-negativas, em particular tais bactérias que se tornaram resistentes contra antibióticos tais como aztreonam, carumonam e tigemonam. Opcionalmente as composições podem compreender outro inibidor de <225>- lactamase de uma das fórmulas II a XIII, particularmente de fórmula V ou fórmula VI.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÕES ÚTEIS DE ANTIBIÓTICOS MONOBACTAM COM INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a com composições farmacêuti- cas e métodos para tratar infecções causadas por bactérias gram-negativas patogênicas.
Antecedente da invenção
Antibióticos β-Lactam foram amplamente usados para o trata- mento de infecções bacterianas tanto em hospitais quanto no público geral. Existem diversas classes de antibióticos β-lactam que têm encontrado apli- cação clínica, estas incluem as penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, car- bacefemos, oxacefemos, carbapenemos e monobactams.
A eficiência de todas estas classes para curar infecções bacteri- anas foi prejudicada pelo aparecimento de bactérias que são resistentes com respeito aos antibióticos. A causa prevalente desta resistência em bac- térias Gram-negativas é a expressão pelas bactérias de enzimas conhecidas como β-lactamases que são capazes de hidrolisar os antibióticos β-lactam tornando-os inativos. As bactérias são capazes de produzir uma variedade de β-lactamases, incluindo penicilinases, cefalosporinases, cefamicinases, carbapenemases, monobactamases, β-lactamases de amplo espectro e β- Iactamases de espectro estendido.
A possibilidade de salvar antibióticos β-lactam individuais por combinação com um inibidor de β-lactamase que inativa a β-lactamase antes que ela possa hidrolisar o antibiótico β-lactam foi demonstrada com combi- nações clinicamente úteis entre penicilinas tais como amoxicilina, ampicilina e ticarcilina e inibidores de β-lactamase tais como ácido clavulânico, sulbac- tam e tazobactam. Além disso, combinações potenciais foram descritas en- volver cefalosporinas e recentemente inibidores de β-lactamase desenvolvi- dos incluindo derivados de monobactams em ponte, penam sulfonas, éste- res de fosfonato, penams de exometileno e diazabiciclooctano.
Monobactams foram considerados como estáveis com respeito a muitas β-lactamases. Entretanto, existem atualmente muitas cepas de bacté- rias Gram-negativas que exibem resistência mediada por β-lactamase com respeito aos antibióticos monobactam (aztreonam, carumonam e tigemo- nam).
A presente invenção objetiva fornecer medicamentos melhora- dos com novos antibióticos monobactam e combinações de antibióticos mo- nobactam com inibidores de β-lactamase que são ativos contrabactérias Gram-negativas aeróbicas que são resistentes contra tratamentos com anti- bióticos monobactam.
Sumário da invenção
O objetivo estabelecido é solucionado por uma composição far- macêutica, compreendendo uma combinação de
a) um composto antibioticamente ativo da seguinte fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 significa SO3H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, 5- tetrazolila, SO2NHRb ou CONHRc,
em que Ra e Ra1 são independentemente selecionados de hi- drogênio; alquila; alila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substi- tuintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquila e um anel heteroaromáti- co de 5 a 6 membros que podem ser substituídos com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio;
em que Rb é hidrogênio; alquila; alcoxicarbonila; alquilaminocar- bonila; benzilaminocarbonila em que a benzila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou fenilaminocarbonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio;
em que Rc é hidrogênio; alquila; fenila que podem ser substituí- dos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino e halogênio; alcoxicarbonila; S02fenila; SO2NHaIquiIa; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino e halogênio;
R2 e R3 independentemente significam hidrogênio; alquila; al- quenila; alquinila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; azido; halogênio; dihalogenometila; trihalogenometila; alcoxicarbonila; carboxila; sulfonila ou CH2XI,
em que X1 é azido; amino; halogênio; hidroxila; ciano; carboxila; aminossulfonila; alcoxicarbonila; alcanoilamino; fenilaminocarbonila; alquila- minocarbonila; aminocarbonila; carbamoilóxi; alquilaminossulfonila; fenilami- nossulfonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; ou benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio;
R4 significa hidrogênio; alquila; C(Rx)(Ry)Z, em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; alila; (C3-C6)cicloalquila; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilami- no, dialquilamino e halogênio; (C2-C7) alqueno e (C2-C7)alquina; ou Rx e Ry tomados juntos podem formar uma ponte de alquileno -(CH2)n- com η sendo um número inteiro de 2 a 6; e
Z é COOH; CH2N(OH)COR' em que
R1 é hidrogênio, alquila, alquilamino, alcóxi, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio;
ou Z é um dos seguintes seis grupos
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que os grupos
Rd, Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogê- nio; alquila; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquila; alcoxicarbonila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; dife- nilmetila; tritila; e ORg
em que
Rg é hidrogênio; alquila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, al- quilamino e halogênio; ou fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substitu- intes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino e halogê- nio; ou, quando Re e Rf forem substituintes vicinais, Re e Rf toma- dos juntos poderão também ser -O-CH=CH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)- C(OH)=CH-;
Ri é hidrogênio; alquila; alquilamino; alcóxi; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila e hidroxila; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio;
R5 significa hidrogênio, alquila, halogenometila, dihalogenometi- la, trihalogenometila, alcóxi, formilamino ou alquilcarbonilamino;
R6 significa fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituin- tes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilami- no e halogênio; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
e um ou mais inibidores de β-lactamase selecionados dos se- guintes grupos b1) a b11):
b1) um derivado de monobactam em ponte da seguinte fórmula
II:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R7 significa SO3H, OSO3H ou OCRjRj'COOH,
em que Rj e Rj' são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecio- nados de aiquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; alquilamino e alcoxialquila;
R8 é alcoxicarbonilamino, o resíduo de acila de um α ou β- aminoácido, ou um resíduo da fórmula Q-(X)r-Y-,
em que Q é um anel de 3 a 6 membros que opcionalmente con- tém nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio e que é opcionalmente fundido a um anel de fenila ou a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros e que é opcio- nalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de aiquila, alila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida que pode ser substituída, ácido carboxílico, carbonilalcóxi, aminocarbonila, alquilami- nocarbonila, halogênio, halogenometila, dihalogenometila, trihalogenometila, sulfamida, sulfamida substituída com substituintes selecionados de aiquila, alila, fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de aiquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de aiquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, halogênio e benzila, ureía que pode ser substi- tuída com aiquila, aminoalquila ou alcóxi e carbamato que pode ser substitu- ído com aiquila, aminoalquila ou alcóxi,
X significa um espaçador linear de 1 a 6 átomos de comprimento e contendo átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, dos quais até 2 átomos podem ser átomos de nitrogênio e 1 átomo pode ser oxigênio ou enxofre,
r é um número inteiro de 0 a 1; e
Y é selecionado de -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- e -SO2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou
b2) um derivado de monobactam da fórmula geral III:
<formula>formula see original document page 7</formula> em que
R4' significa hidrogênio, alquila ou CH(Rx1)Z1, em que
Rx' é selecionado de hidrogênio; (C1-C6)alquila; alila; fenila e (C3-C6)cicloalquila; e Z1 significa COOH ou um grupo de uma das duas se- guintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
Rd' é hidrogênio ou hidróxi; e
R6 é como definido para fórmula I; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou
b3) um derivado de penam sulfona das fórmulas gerais IV ou V:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R9 significa COOH ou um grupo heteroaromático monocíclico ou policíclico de 5 a 6 membros;
R10 significa hidrogênio ou halogênio;
R11 significa CH2R12; CH=CHR12 em que R12 é hidrogênio, halogênio, ciano, ácido carboxílico, acila tal como acetila, carboxamida que pode ser substituída, alcoxicarbonila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecio-
nados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; ou que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; CH=NR12' em que R12' é amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, acilamino tal como acetilamino, hidróxi, alcóxi,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
ou b4) um derivado de oxapenam da fórmula geral VI:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
em que
R13 significa OR14; S(O)nRI4 ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; pelo qual η = O, 1 ou 2, e R14 é hidrogênio, alquila, (C2-C7)alqueno, (C2- C7)alquina ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
ou
b5) um derivado de penem da fórmula geral VII:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R15 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou que é opcional- mente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros e/ou que é opcionalmente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador -CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E),
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
ou
b6) um derivado de cefem sulfona da fórmula geral VIII: <formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R16 significa C00R17, pelo qual R17 significa hidrogênio ou alquila; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros sendo opcional- mente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halogênio; e/ou sendo opcional- mente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador -CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E),
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b7) um derivado de carbapenem da fórmula geral IX:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R18 significa -S-alquila, -S-(CH2)2-NH-CH=NH ou um grupo das du- as seguintes fórmulas;
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Rk e RI são individualmente selecionados de hidrogênio, alquila, 2-, 3-, 4-carboxifenila e sulfamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes;
ou
b8) um derivado de boronato da fórmula geral X:
<formula>formula see original document page 10</formula> em que R19 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com amino, alquilamino, dialquilamino ou alquilsulfóxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b9) um derivado de boronato da fórmula geral XI:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R20 e 21 são independentemente selecionados de um anel he- teroaromático de 5 a 6 membros ou fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 subs- tituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b10) um derivado de fosfonato da fórmula geral XII:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R22 é selecionado de um anel heteroaromático de 5 a 6 mem- bros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alqui- la, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio e que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; fe- nila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b11) um derivado de diazabiciclooctano da fórmula geral XIII:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
R23 significa hidrogênio, ácido carboxílico, alcoxicarbonila ou carboxamida que pode ser substituída, e
R24 significa SO3H, OSO3H ou OCRjRj1COOH, em que Rj e Rj1 são como definidos para fórmula II,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Como uma modalidade preferida da invenção, as composições farmacêuticas podem compreender dois ou mais compostos selecionados de uma das fórmulas II a XIII de b1) a b11), estes dois ou mais compostos sen- do diferentes um do outro.
O objetivo estabelecido é também solucionado pelos novos anti- bióticos monobactam de fórmula Ia como descrito a seguir, que podem ser usados nas mesmas combinações como delineado acima.
Outros objetivos da invenção são visíveis a partir da descrição a
seguir e das reivindicações anexas. Descrição detalhada da invenção
Foi surpreendentemente descoberto que a eficácia de antibióti- cos monobactam da fórmula I contrabactérias Gram-negativas aeróbicas pode ser potencializada co-utilizando um inibidor de β-lactamase de acordo com qualquer uma das fórmulas II a XIII.
Na fórmula I, quando o anel de oxoazetidina está situado no pla- no do papel, preferivelmente os pontos R3 estão abaixo do plano, e os pon- tos R2 estão acima do plano.
Para os propósitos da presente invenção, os compostos da fór- mula III acima não são considerados como compostos "antibioticamente ati- vos" no sentido da reivindicação 1. Os compostos na fórmula I têm o grupo oximino predominantemente a configuração "syn" mostrada na fórmula I, enquanto os compostos III têm o grupo oximino especificamente na configu- ração "anti" mostrada na fórmula III.
O termo "alquila", como usado no presente pedido, preferivel- mente significa (C1-C7)alquila de cadeia linear ou ramificada tal como em particular metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, isopropila, isobutila, terc-butila ou neopentila.
O termo "alcóxi", como usado no presente pedido, preferivel- mente significa (C1-C7)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, tal como em particular metóxi, etóxi, propóxi, 1- ou 2-butóxi, 1-, 2-, ou 3-pentilóxi, 1-, 2- ou 3-hexilóxi, 1-, 2-, 3-, ou 4-heptilóxi ou terc-butóxi. O termo "alquilhidroxila" como também usado, deve ser considerado sinônimo a "alcóxi"; em particu- lar para a alquila em "alquilhidroxila" a mesma definição deve-se aplicar co- mo mencionado acima para "alquila".
O termo "carboxamida que pode ser substituída" preferivelmente tem o significado de que a carboxamida tem 0 a 2 átomos de hidrogênio Ii- gados à porção amino, com o restante dos substituintes na porção amino sendo alquila ou fenila que pode ser substituída.
O termo "imina que pode ser substituída" preferivelmente signifi- ca que a imina transporta no nitrogênio de imina hidrogênio, alquila, fenila que podem ser substituídos ou benzila que pode ser substituída.
Os termos "fenila opcionalmente substituída" e "benzila opcio- nalmente substituída", se fornecidos sem substituintes especificamente indi- cados, devem preferivelmente significar que uma fenila ou benzila é opcio- nalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, alcóxi, dialquilamino e halogênio, em que a "alquila" propriamente dita e a alquila em dialquilamino e alcóxi têm o significado como definido acima.
O termo "espaçador linear", como usado no presente pedido, preferivelmente significa um grupo divalente linear selecionado de -O-, -S-, -NH-, -NH-NH -, -CH2-, -CO-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -S- CH2-, -SO2-, -CH2-, -O-CH2-, -S-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-, -CH2-NH-CO- CH2CH2-, -CH2-NH-CO-O-CH2CH2, -CH2-NH-CO-NH-CH2CH2, -CH2-O-CO- NH-CH2CH2-, -CH(OH)-, -CH(COOH)-, -CH(OSO3H)-, -CH(OCONH2)- e -CH[CH(CH3)2]-. Alguns compostos de fórmula I podem, quando eles contiverem um grupo acídico (tal como quando R1 for SO3H, OSO3H, CraRa'COOH, OCRaRa'COOH ou SO2NHRb) estar presentes como um sal com uma base inorgânica farmaceuticamente aceitável (por exemplo NaOH, KOH, NH3, K2CO3, Na2CO3, Na2HPO4 ou K2HPO4) ou base orgânica (por exemplo Net3, HniPr2, trietanolamina, TRIS ou aminoácidos básicos tais como arginina e lisina). O uso de tais sais de compostos de fórmula I é abrangido pela inven- ção. Além disso, alguns dos compostos de fórmula I, quando eles contive- rem tanto um grupo acídico (tal como quando RI for SO3H, OSO3H, Cra- Ra'COOH, OCRaRa'COOH ou SO2NHRb) e um grupo básico (tal como quando R6 for 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5- amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 3-aminoisoxazol-5-ila, 5-amino-1-metilpirazol-3- ila, 5-aminopirazol-3-ila, 6-amino-2-piridila, 4-aminopirimidin-2-ila, 2- carbonilamino-1,3-tiazol-4-ila ou 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila) podem for- mar um sal zwiteriônico, interno; tais sais internos destinam-se também a serem abrangidos pelas reivindicações.
Quando R4 contiver uma porção de 4-piridona, em que Rd é se- lecionado de hidrogênio e hidróxi, existe a possibilidade de tautomerismo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
A invenção pretende abranger o uso de quaisquer tais tautôme- ros.
Um primeiro grupo de exemplos preferidos de compostos da fórmula I para as combinações da invenção é aztreonam, carumonam, tige- monam, e compostos de acordo com a seguinte Tabela 1 (R5 é nestes com- postos sempre H): Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 16</column></row><table> Tabela 1(continuacao)
<table>table see original document page 17</column></row><table> Tabela 1 (continucao)
<table>table see original document page 18</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 19</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 20</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 21</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 22</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 23</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 24</column></row><table> Tabela 1 (contiuaҫão)
<table>table see original document page 25</column></row><table> Tabela 1 (continuacao)
<table>table see original document page 26</column></row><table> A numeração dos compostos como fornecido na Tabela 1 acima é usada a seguir devido à concisão.
Os compostos da Tabela 1 acima são, quando seus números de composto forem sublinhados e negritados, parte da presente invenção.
Entre os compostos de fórmula I que são mais preferidos nas combinações da invenção e que são novos por si só são aqueles da seguin- te fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
Rz é SO3H ou CraRa'COOH, em que Ra e Ra' são como defini- dos para fórmula I;
R2, R3, R5 e R6 são como definidos para fórmula I;
R4 é CH2Z; pelo qual Z é um grupo de uma das fórmulas
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Rd, Re e Rf são como definidos para os compostos de fórmula I; e os sais farmaceuticamente aceitáveis ou sais internos destes. Este primeiro grupo de compostos forma parte da invenção. Quando Rz for SO3H, então preferivelmente tanto R2 quanto R3 serão metila. Quando Rz for Cra- Ra'COOH, então R2 será preferivelmente selecionado de hidrogênio, metila, fluorometila e carbamoiloximetila; e R3 será preferivelmente selecionado de hidrogênio e metila; e mais preferivelmente aqui, a configuração absoluta no átomo de carbono transportando R2 e R3 será (S). Preferivelmente, Ra e Ra1 são cada qual hidrogênio. Preferivelmente para todos os compostos de fórmula Ia, os Rd, Re e Rf são individualmente selecionados de hidrogênio e hidróxi, com a condição de que pelo menos dois de Rd, Re e Rf sejam hidró- xi (mais preferivelmente Rd e Re sejam hidróxi e Rf seja hidrogênio). R5 é preferivelmente hidrogênio. R6 está preferivelmente no anel heteroaromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por cloro e opcionalmente substituído por amino, este anel sendo mais preferivelmente selecionado de 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5-amino-1,2,4- oxadiazol-3-ila, 3-aminoisoxazol-5-ila, 5-amino-1-metilpirazol-3-ila, 5- aminopirazol-3-ila, 6-amino-2-piridila, 4-aminopirimidin-2-ila, 2- carbonilamino-1,3-tiazol-4-ila, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e 2-tienila.
Mais exemplos preferidos do composto de fórmula Ia são os compostos (12), (22), (23), (24), (25), (26), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47) e (48) da Tabela 1 aci- ma. Os compostos de fórmula Ia mais preferidos são compostos (22), (23), (26) e (31).
Os compostos de fórmula Ia, se Rz for SO3H, podem ser prepa- rados por uma metodologia como delineado no esquema 4 abaixo, até o hi- droxissulfonato de 3-amino-2-oxoazetidina R2,R3-dissubstituído, e reação deste também de uma maneira conhecida por si só para unir os substituintes de 3-amino. Os compostos de fórmula Ia, se Rz for CraRa1COOH, podem ser preparados seguindo o esquema de síntese de compostos II a X como descrito em US-A-4,939,253 (coluna 15, linha 26 à coluna 17, linha 25), e reagindo a oxoazetidina X obtida também de acordo com o esquema 1 des- crito a seguir.
Um segundo grupo de compostos de fórmula I que é preferido nas combinações da invenção e é novo, é aquele da seguinte fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 28</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a fórmula I. Este segundo grupo de compostos também forma parte da invenção. Preferivelmente, nestes com- postos R1 é SO3H1 R2 é H, R3 é metila e R4 é C(Rx)(Ry)Z; pelo qual Rx = Ry = H, e Z é um grupo de uma das fórmulas
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Rd,Re e Rf são individualmente selecionados de hidrogênio e hidró- xi, com a condição de que pelo menos dois de Rd1 Re e Rf sejam hidróxi (mais preferivelmente Rd e Re sejam hidróxi e Rf seja hidrogênio).
Os monobactams antibioticamente ativos de fórmula I podem primeiramente ser combinados com
b1) inibidores de β-lactamase da fórmula geral II acima. Na fórmula II, R8 é preferivelmente da fórmula Q-(X)r-CO-. Os seguintes subgrupos são mais preferíveis dentro desta fórmula:
a) com X = -CH2- e r = 1; em que Q é um grupo piridínio que po- de ser substituído com um a três substituintes, preferivelmente um a dois substituintes, selecionados de alquila; perfluoroalquila, em particular trifluo- rometila; fenila; benzila; RuRvN-, em que Ru e Rv são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, pirrolidinila, carbamoíla e N- (carbamoilalquil)carbamoíla, ou em que Ru e Ry tomados juntos formam uma ponte de alquileno -(CH2)-W, com w sendo um número inteiro de 3 a 6; al- quilcarbonila; RuRvNCO-, em que Ru e Rv são como definidos anteriormente; (alcoxicarbonil)alquila; tiocarbamoíla e alcoxicarbonila; ou em que Q é um grupo piridínio que é fundido com um carbociclo de 5 a 6 membros; e tioami- da. Exemplos dentro deste subgrupo são piridínio, 2-, 3- ou 4-aminopiridínio, 3-N-metilaminopiridínio, 3-N,N-dimetilaminopiridínio, 4-(N-metilamino)- piridínio, 4-(N,N-dimetilamino)piridínio, 3-carbamoilpiridínio, 3-(N-metilcarba- moil)piridínio, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)piridínio, 4-carbamoilpiridínio, 4-(N- metilcarbamoil)piridínio, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)piridínio, 3-(N-ciclopropil- carbamoil)piridínio, 4-(N-cilopropilcarbamoil)piridínio, 4-(N-metilcarbamoil)- piridínio, 3-(metoxicarbonil)piridínio, 3-(etoxicarbonil)piridínio, 4-(metoxicar- bonil)piridínio, 4-(etoxicarbonil)piridínio, 3-tiocarbamoilpiridínio, 3-(N- metiltiocarbamoil)piridínio, 3-(N,N-dimetiltiocarbamoil)piridínio, 4-tiocarba- moilpiridínio, 4-(N-metiltiocarbamoil)piridínio, 4-(N,N-dimetiltiocarbamoil)- piridínio, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3,6-dimetilpiridínio, 3- ou 4-isopro- pilpiridínio, 3- ou 4-(triflorometil)piridínio, 3- ou 4-fenilpiridínio, 3- ou 4- benzilpiridínio, quinolínio, isoquinolínio, 5,6,7,8-tetraidroquinolínio e 5,6,7,8- tetraidroisoquinolínio. Neste subgrupo, R7 é preferivelmente -SO3' ou - OSO3", para formar um sal interno farmaceuticamente aceitável. Os próprios compostos II deste subgrupo a) são por si só também parte da invenção, porém o composto 102 da tabela 2 abaixo é conhecido de J. Med. Chem. 1998, 41 (21), 3961, e por si só não forma parte da invenção.
b) com X = -SCH2- e r = 1; em que Q é 1,2,3,4-tetrazol-5-ila, que pode ser substituído em sua posição 1 com um substituinte selecionado de alquila, aminoalquila ou alcoxialquila. Exemplos para este substituinte são metila, etila, propila, butila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N,N- dimetilamino)etila, 3-aminopropila, 3-(N-metilamino)propila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 2-(N-etilamino)etila, 2-(N,N-dietilamino)etila, 3-(N- etilamino)propila e 3-(N,N-dietilamino)propila. Nestes compostos, R7 é prefe- rivelmente -SO3H ou OSO3H, pelos quais a possibilidade de formação de um sal de adição de ácido, interno pode ser permitida, para formar um sal interno farmaceuticamente aceitável.
c) com X = -CH2NH2- e r = 1; em que Q é fenila que pode ser substituída com um a dois substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi, ou um heterociclo de 5 a 6 membros que preferivelmente é selecionado de oxa- zol-2-ila, -3-ila ou -4-ila, furan-2-ila ou 3-ila, tiofen-2-ila ou -3-ila, 1,3-tiazol-2- ila, -3-ila, -4-ila ou -5-ila e que opcionalmente pode ser substituído com um a dois substituintes selecionados de alquila e alcóxi.
d) com X = -NH2- e r = 1, em que Q é fenila que pode ser substi- tuída com um a dois substituintes selecionados de hidróxi; alcóxi e uma uré- ia substituída da fórmula H2N[(CH2)mO]n(CH2)0HNCONH- ou um carbamato substituído da fórmula H2N[(CH2)mO]n(CH2)0HNCOO-, em que m e o são independentemente números inteiros de 2 a 3 e n é um número inteiro de O a 1. Exemplos para Q aqui são fenila, 2-, 3- e 4-hidroxifenila, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4-, 3,5- e 3,6-diidroxifenila, 2-, 3- e 4-metoxifenila, 3-[N'-{2-(2-aminoetóxi)- etil}carbamoilamino]fenila, 3-[N'-{2-(3-aminopropóxi)etil}carbamoilamino]fe- nila, 3-[N'-{3-(2-aminoetóxi)propil}carbamoilamino]fenila, 3-[N'-{3-(3-amino- propóxi)propil}carbamoilamino]fenila, 4-[N'-{2-(2-aminoetóxi)etil}carbamoila- mino]fenila, 4-[N,-{2-(3-aminopropóxi)etil}carbamoilamino]fenila, 4-[N'-{3-(2- aminoetóxi)propil}carbamoHamino]fenila, 4-[N'-{3-(3-aminopropóxi)propil}- carbamoilamino]fenila, 3-[N'-{2-(2-aminoetóxi)etil}carbamoilóxi]fenila, 3-[N'- {2-(3-aminopropóxi)etil}carbamoilóxi]fenila, 3-[N'-{3-(2-aminoetóxi)propil}car- bamoilóxi]fenila, 3-[N'-{3-(3-aminopropóxi)propil}carbamoilóxi]fenila, 4-[N'-{2- (2-aminoetóxi)etil}carbamoilóxi]fenila, 4-[N'-{2-(3-aminopropóxi)etil}carba- moilóxi]fenila, 4-[N'-{3-(2-aminoetóxi)propil}carbamoilóxi]fenila e 4-[N'-{3-(3- aminopropóxi)propil}carbamoilóxi]fenila.
Exemplos particularmente preferidos dos compostos de fórmula II são de acordo com a seguinte Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>
A numeração dos compostos preferidos de fórmula Il como for- necido na Tabela 2 acima é usada a seguir devido à concisão.
Os compostos da Tabela 2 acima são, quando seus números de composto são sublinhados e negritados, parte da presente invenção. De ou- tra maneira eles são descritos em EP-A-0-508 234, US-B-6,566,355 e J. Med. Chem. 1998. 3961. Estas publicações são por meio deste incorporadas por referência.
Os compostos de fórmula I podem também ser combinados com outros inibidores de β-lactamase. Estes outros inibidores são: b2) derivados de monobactam da fórmula geral Ill acima:
Exemplos destes compostos são descritos em WO-A-99/10324 e WO-A-98/47895, incorporados aqui por referência. Um exemplo preferido destes compostos é ácido 3-{(2E)-3-[(1,5-diidróxi-4-oxo(2-hidropiridil))- metóxi]-2-(2-tienil)-3-azaprop-2-enoilamino}(3S,4S)-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico descrito em WO-A-98/47895.
b3) derivados de penam sulfona das fórmulas gerais IV e V aci- ma:
Aqui, exemplos preferidos do anel heteroaromático de 5 a 6 membros como R12 são 1,3-tiazol-2-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila e 1,2,3-triazol- 1-ila.
Exemplos particularmente preferidos dos compostos de fórmula V são sulbactam, tazobactam e os compostos da seguinte Tabela (em pa- rênteses da fonte):
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Os números usados na coluna mais à direita desta Tabela são também usados nos testes para atividade biológica (vide abaixo).
b4) derivados de oxapenam da fórmula geral VI acima:
Um composto preferido de fórmula VI é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável habitual deste (isto é um clavulanato).
b5) derivados de penem da fórmula geral VII acima:
Aqui, exemplos preferidos do anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser ligado sobre um espaçador -CH=CH- como R15 são 1,2,3-triazol-4-ila, 2H,3H-imidazo[2,1-b]1,3-tiazolidin-6-ila e 2'-[1-metil-1,2,3- triazolin-4-il]vinilideno.
Exemplos preferidos para inibidores de fórmula Vll são por e- xemplo ácido e-[íl-metil(1,2,3-triazol-4-il))metileno]-5-oxo-6aH-azetidino[2,l-
b]1,3-tiazolina-3-carboxílico e ácido 6-(2H,3H-imidazo[2,1-b]1,3-tiazolidin-6- ilmetileno)-5-oxo-6aH-azetidino[2,1-b]1,3-tiazoliha-3-carboxílico (como des- crito em Antimicrob. Agents Chemother. 1989. 1580 e Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1748), e ácido 6-[(2E)-3-(1-metil(1,2I3-triazolin-4-il))prop- 2-enilideno]-5-oxo-6aH-azetidino[2,1-b]1,3-tiazolina-3-carboxílico (como des- crito em J. antibiotic 1997. 50, 350).
b6) derivados de cefem sulfona da fórmula geral Vlll acima:
Aqui, um exemplo preferido do anel heteroaromático de 5 a 6 membros como R16 é 2-tienila.
Exemplos preferidos são aqui ácido 3-(acetiloximetil)-1,1,6- trioxo-7-(2-piridilmetileno)-2H,7aH-azetidino[2,1 -b]1,3-tiazina-4-carboxílico (Biorg. Med. Chem. Lett. 2000. 853 e Biorg. Med. Chem. Lett. 2000. 847) e ácido 3-(acetiloximetil)-7-{[(terc-butil)oxicarbonil]metileno}-1,1,6-trioxo- 2H,7aH-azetidino[2,1-b]1,3-tiazina-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1995. 38, 1022).
b7) derivados de carbapenem da fórmula geral IX acima:
Aqui, combinações preferidas para Rk e Rl são: Rk = hidrogênio e Rl = sulfamoíla ou 3-carboxifenila (ou vice-versa); e Rk = Rl = metila.
Exemplos preferidos destes compostos são imipenem, merope- nem, ertapenem e doripenem.
b8) derivados de boronato da fórmula geral X acima.
b9) derivados de boronato da fórmula geral Xl acima:
Exemplos destes compostos são ácido 3-[(4-fenilsulfonil-2- tienilsulfonil)amino]fenil]borônico (Chem. Biol. 2001. 8, 593) e ácido [3-[[4- [(4-carboxifenilsulfonil)amino]fenilsulfonil]amino]fenil]borônico (Chem. Biol. 2001. 8, 594).
b10) derivados de fosfonato da fórmula geral Xll acima
Exemplos preferidos destes são {[(4-nitrofenóxi)(hidroxifos- foril)]metil}[benzilsulfonil]amina, {[(4-nitrofenóxi)(hidroxifosforil)]metil}(fenilsul- fonil)amina e {[(4-nitrofenóxi)(hidroxifosforil)]metil}(2-tienilsulfonil)amina, (benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil){[(4-nitrofenóxi)(hidroxifosforil)]metil}amina e 2-[(4- nitrofenóxi)(hidroxifosforil)]-1-(fenilsulfonil)hidrazina (todos descritos em US- A-2004/082546 e US-A-2004/029836); e b11) derivados de diazabiciclooctano da fórmula geral Xlll aci- ma:
Um exemplo preferido destes é ácido (1R, 2S, 5R)2- (aminocarbonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-sulfônico (como descri- to em WO-A-2002/01219, WO-A-2002/010172, FR-A-2835186 e FR-A- 2848210).
As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender, além do composto de fórmula I, dois ou mais compostos sele- cionados das fórmulas acima II a XIII, sendo diferentes um do outro. Compo- sições farmacêuticas compreendendo combinações triplas de um composto de fórmula I e dois diferentes compostos selecionados dos grupos b1) a b11) são uma modalidade preferida da invenção.
Combinações preferidas para as composições farmacêuticas da invenção são compostos de fórmula I, onde
R1 é SO3H, OSO3H ou OCRaRa'COOH, em que Ra e Ra' são como definidos para fórmula I;
R2, R3 e R5 são como definidos para fórmula I;
R4 é C(Rx)(Ry)Z, com:
- Rx = Ry = H e Z é um grupo de uma das fórmulas
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que Rd, Re e Rf são como definidos para fórmula I; ou
- Rx = Ry = metila e Z = COOH;
ou R4 é 4-hidroxipiridíno[3,2-b]piridin-3-il)metóxi; e
R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, 5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5-aminopirazol-3-ila ou 4-aminopirimidin-2-ila;
com um de :
ácido (1S,5R)-2-[2-(3-carbamoilpiridil)acetil]-7-oxo-2,6-diazabici- clo[3.2.0]heptano-6-sulfônico, ácido (1S,5R)-2-[2-(4-aminopiridil)acetil]-7- oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfônico, ácido (1S,5R)-2-[2-(3-carba- moil-6-metilpiridil)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2O]heptano-6-sulfônico, ácido (1S,5R)-2-[2-(5-metil(1,3,4-tiadiazol-2-iltio))acetil]-7-oxo-2,6-diazabici- clo[3.2.0]heptano-6-sulfônico, sal de sódio, ácido (1S,5R)-2-[2-(1- metil(1,2,3,4-tetraazol-5-iltio))acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6- sulfônico, sal de sódio, ácido (1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-aminoetóxi)etil]- amino}carbonilamino)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6- sulfônico, ácido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)- carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfônico ou ácido (2S,3S,5R)-3-((1Z)-2-cianovinil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1 - azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico.
Mais preferidas são composições em que as combinações du- plas acima são também combinadas com um de sulbactam, ácido clavulâni- co ou um sal farmaceuticamente aceitável habitual destes, isto é um clavula- nato. Estas composições desse modo compreendem combinações triplas.
Particularmente preferidas são composições com as seguintes combinações duplas e triplas (os números são como nas tabelas preceden- tes 1a, 1b, 2a e 2b):
<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Composições farmacêuticas com combinações triplas do com-
posto n°. 1 de acordo com a fórmula I com qualquer um dos compostos de fórmula II e com clavulanato formam uma modalidade particularmente prefe- rida da invenção, tal como do kits-de-partes (artigos) com esta combinação.
Os compostos de fórmula I são compostos conhecidos das refe- rências de literatura citadas acima, ou podem ser preparados de uma manei- ra análoga, ou podem ser preparados como descrito a seguir. Se nos se- guintes esquemas um número é designado a um intermediário então este intermediário é por si só suposto novo e pode formar parte da invenção.
Os compostos de fórmula I podem geralmente ser preparados por reação de ácidos carboxílicos de arila ou heteroarila de fórmula geral A com compostos 3-amino-azetidin-2-ona de fórmula geral B (esquema 1). Neste esquema, R4 pode também ter o significado de um grupo de proteção, que pode então ser removido, a fim de subseqüentemente unir o R4 real- mente desejado. Esquema 1
A reação de acoplamento de compostos de fórmula geral A com compostos de fórmula geral B pode ser realizada com os cloretos de acila correspondentes dos ácidos carboxílicos de arila ou heteroarila de fórmula geral A ou com os ácidos carboxílicos A por si próprios e DCC (Chem. Pharm. Bull 1983. 2200) ou com um éster ativado dos ácidos carboxílicos de arila ou heteroarila de fórmula geral A, tal como o N-hidroxissucinimidil éster (vide Org. Process Res.& Dev. 2002. 863) ou o benzotiazolil tioéster (vide J. antibiotics 2000. 1071). Alternativamente, compostos de fórmula I podem também ser preparados como delineado no esquema 2 (com R1 = SO3H vide também J. antibiotics 1985. 346; J. Org. Chem. 1981. 1557).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 50</formula>
A) Preparação dos compostos B
A preparação de compostos de fórmula geral B pode ser realiza- da de diferentes maneiras de acordo com os substituintes presentes em 1, 3 e 4-posições (Esquema 3, 4, 5). (J. Org. Chem. 1980. 410; J. Org. Chem. 1985. 3462; J. antibiotics 1985. 346; J. antibiotics 1985. 813; J. antibiotics 1986. 76; Tetrahedron Lett. 1986. 2789, J. Med. Chem. 1985. 1447; Chem. Pharm. Bull. 1984. 2646, J. Am. Chem. Soe. 1990. 760). Esquema 3
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 5
<formula>formula see original document page 51</formula>
A-1) Nos esquemas acima 3 e 5, geralmente um aminoácido 1000 β-hidróxi N-protegido enantiomericamente puro é requerido como o material de partida. Este precursor 1000 pode ser preparado de diferentes maneiras, como delineado nas seguintes seções A-1-I) a A-1-IV):
A-1-I) onde R2 = R3 = R e preferivelmente é alquila, alquenila, alquinila, benzila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substitu- ída, uma síntese de acordo com o seguinte esquema A-1-I ou esquema A-1- la pode ser usada:
Esquema A-1-I
<formula>formula see original document page 52</formula>
No esquema acima A-1-I, a configuração dos átomos de a- carbono no dietil tartarato de partida não necessita ser definida. O catalisa- dor de Jacobsen quiral indicado para a síntese de Strecker assimétrica do aminoácido (2S)-1006 foi conhecido por Angew. Chem. Int. Ed. 2000 1279. Como o catalisador está disponível em ambos enantiômeros, o aminoácido β-hidróxi correspondente com a configuração D no átomo de α carbono ((2R)-1006) pode também ser produzido. O último é adequado para produ- ção de aminoácidos β hidróxi N-protegidos 1000a onde o átomo de hidrogê- nio no átomo de α carbono é substituído por R5 (vide Seção A-1-IV abaixo). Esquema Α-1-la
<formula>formula see original document page 53</formula>
No esquema acima Α-1-la, a preparação do a-aminoácido 1000 β-hidróxi β,β-dialquilsubstituído inicia do N-BOC serina metil éster 1007 e- nantiomericamente puro comercialmente disponível (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996. 11673). A síntese segue a química baseada na me- todologia de Rapoport, que é conhecida manter a integridade conformacional do aminoácido de partida (J. Org. Chem. 1989. 1866, J. Org. Chem. 1990. 3511).
A-1-II) Similarmente, onde R2 e R3 são diferentes um do outro e são preferivelmente independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, benzila opcionalmente substituída e fenila opcionalmente substituí- da, o seguinte esquema A-1-II, modificado do esquema A-1-1, pode ser usa- do para produzir 1000: Esquema A-1-II
<formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula>
Neste esquema R2 é particularmente preferivelmente metila. A introdução do segundo resíduo R3 em 1011 por reação de Grignard fornece, de acordo com Cram, predominantemente o diastereômero mostrado de 1012, devido ao efeito de quelação do átomo de oxigênio do substituinte de α-acetonida. Na etapa de síntese de Strecker sem auxiliar quiral, ambos os aminoácidos diastereoméricos (2S)-1014 e (2R/-1014 podem formar-se co- mo uma mistura devido aos átomos de α-carbono quirais recentemente for- mados. Os diastereômeros dos aminoácidos 1014 β-hidróxi desse modo produzidos podem ser separados empregando-se cromatografia de permuta de íon com tampões aquosos como a fase móvel, como é habitual na técni- ca. O diastereômero (2SJ-1014 correto pode ser identificado como aquele que produz mais rápido um dipeptídeo, quando cada dos diastereômeros (2S)-1014 e (2R)-1014 é reagido sob condições de outra maneira idênticas com N-benzoil L-alanina metil éster e carboxipeptidase Y como a enzima de formação de dipeptídeo (para um procedimento experimental apropriado vi- de exemplo 1 de EP-A-O 017 485). O outro, diastereômero (2R)-1014 inde- sejado pode ser usado para a produção de aminoácidos 1000a β-hidróxi N- protegidos onde o átomo de hidrogênio no átomo de α carbono é substituído por R5 exceto hidrogênio (vide Seção A-1-IV abaixo). Esquema a-1-lla
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema Α-1-lla esboça um procedimento alternativo iniciando de serina protegida 1007 e levando a derivados de hidroxila dissubstituídos 1016 controlando-se a estereoquímica da adição do segundo substituinte; ou com R3Li, fornecendo o aduzido de Felkin como o produto principal, ou com R3MgX, para obter o aduzido anti-Felkin como o produto principal (Tetrahe- dron 1995, 8121).
A-1-III) onde R2 é preferivelmente aíquila, alquenila, alquinila, benzila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída, e R3 é H, ou R2 é H e R3 é preferivelmente alquila, alquenila, alquinila, benzila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída, uma síntese de acordo com o seguinte esquema A-1-III) pode ser adotada para formar 1000: Esquema Α-1-III
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esta metodologia foi desenvolvida por Seebach (Helv. Chim. Ac- ta 1987. 237). No esquema A-I-III, as conversões na série de reação à es- querda produzem o aminoácido 1000 β-hidróxi N-protegido onde R2 = hidro- gênio, em configuração definida. As conversões na série de reação à direita produzem o aminoácido 1000 β-hidróxi N-protegido onde R3 = hidrogênio, também em configuração definida.
A-1-IV) quando a azetidinona B contiver R5 exceto hidrogênio, então um aminoácido 1000a β-hidróxi α-R5-substituído N-protegido é reque- rido, análogo a um aminoácido 1000 acima correspondente, exceto para o substituinte R5 adicional. Este aminoácido 1000a pode ser usado nos es- quemas acima 3 e 5 no lugar de 1000.
Α-1-lva) quando R5 for preferivelmente alquila, e um de R2 e R3 for preferivelmente hidrogênio, e o outro preferivelmente será alquila, alque- nila, alquinila, fenila opcionalmente substituída ou benzila opcionalmente substituída (ou ambos de R2 e R3 serão preferivelmente independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, fenila opcionalmente substituída e benzila opcionalmente substituída) a tecnologia descrita na parte A-1-III (Helv. Chim. Acta 1987. 237) pode ser empregada, porém empregando-se 2- terc-butil-N-benzoil-1,3-oxazolidinona como indutor quiral (esquema Α-1-lva abaixo). A introdução do eletrófilo R5-X leva ao composto 1029. Uma con- densação com aldeído R2CHO como segundo eletrófilo fornece a oxazolidi- nona R2,R5-dissubstituída 1030 com controle da estereoquímica. Se dese- jado, a configuração no álcool secundário recentemente formado em 1030 pode ser invertida, tal como sob condições de Mitsunobu, para formar a oxa- zolidinona R2,R5-dissubstituída epimérica 1031. Se em 1029 uma conden- sação com cetona R2C(0)R3 como o segundo eletrófilo é realizada, em se- guida oxazolidinonas R2,R3,R5-trissubstituídas 1032 podem ser produzidas. Se necessário os epímeros formados de 1032 podem ser separados, tal co- mo por cromatografia. Todos os três compostos 1030, 1031 e 1032 podem subseqüentemente ser convertidos por hidrólise do grupo benzoíla e o anel de oxazolidinona e re-proteção dos compostos 1000a desejados de grupo amino.
Esquema Α-1-IVa
<formula>formula see original document page 57</formula>
Α-1-lvb) quando a azetidinona B contém alcóxi como R5 e um de R3 ou R2 preferivelmente como hidrogênio, e o outro preferivelmente como alquila, alquenila, alquinila, fenila opcionalmente substituída ou benzila op- cionalmente substituída, em seguida outro exemplo de preparação de ami- noácidos 1000a é delineado no seguinte esquema A-1-Ivb (no esquema R3 é assumido como hidrogênio). Ele é baseado na descrição química escrita em Biochemistry 2004. 3385 e Fortschr. Chem. Org. Naturst.. 1979. 327. O método conta com a oxidação estabelecida de um N-acil α-amino éster em um intermediário altamente reativo N-acil α-imino éster, que em seguida adi- ciona nucleófilos contendo R5 (álcoois RmOH em que RmO = R5). Os vários grupos de proteção R1 e R" seriam removidos subseqüentemente (não mos- trados no esquema).
Α-1-lvc) Similarmente, para o caso onde azetidinona B contém alcóxi como R5 e tanto R3 quanto R2 são preferivelmente independentemen- te selecionados de alquila, alquenila, alquinila, fenila opcionalmente substitu- ída e benzila opcionalmente substituída, um método de acordo com o se- guinte esquema A-1-Ivc pode ser usado. Por este esquema é possível pre- parar aminoácidos 1000a N-protegidos β-dissubstituídos seguindo a série de reação sintética descrita no esquema A-1-Ia e esquema A-1-IIa.
Esquema A-1-IVb
<formula>formula see original document page 58</formula>
Esquema A-1-IVc
<formula>formula see original document page 58</formula>
No esquema acima Α-1-Ivc, as conversões 1000 a 1035 são a- nálogas às conversões de 1000 a 1034 no esquema acima A-1 -Ivb.
A-2) Uma faixa de compostos B, onde R2 = CH2X1 e R3 = H, pode ser diretamente realizada em analogia ao procedimento descrito em J. antibiotics, 1983 1201 seguido por conversões de grupo funcional padrão (esquema A-2):
Esquema A-2
<formula>formula see original document page 59</formula>
Este esquema mostra como formar compostos B onde X1 é pre- ferivelmente selecionado de halogênio, azido, amino, hidroxila, ciano, carbo- xila, alcoxicarbonila, alcanoilamino, fenilaminocarbonila, alquilaminocarboni- la, aminocarbonila, carbamoilóxi, alquilaminossulfonila e fenilaminossulfonila opcionalmente substituída. O material de partida comum mostrado na es- querda superior do esquema A-2 é conhecido de J. Org. Chem. 1982. 2765.
Neste esquema, em todos os compostos B obtidos a remoção final do grupo de proteção Cbz por hidrogenólise não é mostrada.
B) Preparação de compostos A
A preparação de compostos de fórmula geral A requeridos nos esquemas 1 e 2 pode ser realizada de uma maneira habitual por reação de um cetoácido apropriadamente R6-substituído A3 com uma hidroxilamina apropriadamente R4-eterifiçada (esquemas 6 e 7 abaixo) Esquema 6
<formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema 7
<formula>formula see original document page 60</formula>
O cetoácido R6-substituído A3 requerido em ambos os esque- mas 6 e 7 pode ser preparado por meio de 2 diferentes séries de reações sintéticas, como descrito a seguir.
A3 pode primeiramente ser obtido por oxidação de um éster A1 levando ao derivado de glioxalato A2, seguido por hidrólise do grupo éster (esquema 6). O agente de oxidação usado na conversão de A1 em A2 não é crucial. Exemplos de agentes de oxidação adequados são SeO2 (J. Antibio- tics 1983, p. 1020ff), DMSO, X2 (Buli. Chem. Soe. Jpn. 1994, 1701), X2 e piridina-N-óxido (Bioorg. Med. Chem. 2003. 591) onde X2 é um halogênio; com SeO2 sendo preferido.
O cetoácido R6-substituído A3 pode também ser preparado por meio da condensação de metil metiltiometil sulfóxido de acordo com o es- quema acima 7 (J. Antibiotics, 1984. 546, J. antibioties, 1984. 557) em uma síntese de etapa 4 dos ésteres A4 R6COOCH3 ou R6C00Et. O metil metilti- ometilsulfóxido é primeiro condensado com derivados de A4 para fornecer o composto metil tioglioxilato A6 após tratamento acídico.
Exemplos de preparação de intermediários AO, A1 ou A4 (es- quemas 6 e 7) são como delineados nas seguintes subseções Β-1-la) a B-2- Id). Alguns destes intermediários são também comercialmente disponíveis.
B-1-1) R6 pode ser um anel heteroaromático de 5 membros con- tendo 1 a 4 heteroátomos tais como N, O, S e que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquila- mino, carbonilamino e halogênio tais como F, Cl, Br ou I, preferivelmente Cl.
B-1 -Ia) Derivados de tiadiazol
A preparação de derivados AO, A1 ou A4, onde R6 é um tiadia- zol, especialmente 1,2,4-tiadiazol, pode ser realizada como descrito em Bi- org. Med. Chem. 2006, 1644, incluso aqui por referência. Exemplos de com- postos A1, podem ser preparados iniciando de 3-amino-5-metoxiisoxazol ou metil amidina na presença de tioésteres, tiocianato de potássio ou isotiocia- nato como delineado no esquema B-1-Ia (Buli Chem Soc Jpn. 1994. 1701, J. antibiotics 1983, 1020). Neste esquema, R é preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila, alcóxi, amino, alquilamino e carbonilamino.
Esquema B-1-Ia
<formula>formula see original document page 61</formula>
B-1-Ib) Esquema B-1-Ib esboça exemplos de materiais de parti- da AO, A1 e A4 (Helv. Chim. Acta 1982. 2606; Russ. J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979. 2827) obtidos de tiohidrazinas substituídas. Empregando-se BrCN e este como material de partida, 1049 pode ser prepa- rado e em seguida pode levar a ácido 2-amino-(1,3,4-tiadiazol-5-il)acético 1050. No esquema B-1-Ib, R é preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila, alcóxi, amino, alquilamino e carbonilamino. Esquema B-1 -Ib
<formula>formula see original document page 62</formula>
Nos esquemas acima Β-1-Ia e Β-1-Ib, a reação com base / CO2, opcionalmente por proteção de silila do grupo amino, pode ser realizada de acordo com J. antibiotics, 1984. 532 anteriormente citado.
B-1-Ic) Derivadosde 1,2,4-oxadiazol
Como delineado na parte superior do esquema B-1-Ic indicado abaixo, derivados de oxima de amida 1051, em que R é preferivelmente se- lecionado de hidrogênio, alquila e alcóxi podem ser reagidos com compostos tais como derivados de ácido carboxílico, cloreto de acila ou ciano para for- mar anéis de 1,2,4-oxadiazol 1052, que são novos exemplos de derivados de heterociclos A1. A parte mais baixa do esquema B-1-Ic, em que R1 é pre- ferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila, alcóxi, carbonilamino e ha- logênio (em particular Cl), mostra a síntese de carboxilatos 1054, 1056 do tipo A1 que são isoméricos a 1052 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990. 1128, J. Pep. Research 2003. 233, Z. Chem. 1975. 57). Por exemplo, o composto 1056 pode ser obtido da con- densação de 1055 com BrCN. Esquema Β-1-Ic
<formula>formula see original document page 63</formula>
B-1-Id) Derivados de triazol
Outros exemplos de ácidos AO delineados no esquema B-1-Id mostrado abaixo são derivados de ácido triazolil acético, tais como ácidos 1,2,4-triazolil acético 1057, que podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte R preferivelmente selecionado de amino, alquila, alcóxi e carbonilamino. A síntese exemplar de ácido 2-(5-amino-1,2,4-triazol-3- il)acético (R = NH2) por este esquema é conhecida de Russ. J. Org. Chem. 1995, 240.
Esquema B-1-Id
<formula>formula see original document page 63</formula>
B-1-Ie) Derivados de tiazol e oxazol
Uma maneira versátil para formação de intermediários AO, A1 ou A4, em que o resíduo R6 é um 1,3-tiazol-4-ila ou 1,3-oxazol-4-ila opcional- mente substituído, é de acordo com as reações conhecidas de uma tioamida ou amida com uns derivados de α-halocetona, como delineado no esquema B-1-Ie): Esquema Β-1-le
<formula>formula see original document page 64</formula>
Neste esquema, R pode preferivelmente ser selecionado de hi- drogênio, alquila, alcóxi, amino, e alquilamino; e R1 é preferivelmente sele- cionado de hidrogênio e alquila. A partir de tioamidas substituídas, e etil ha- logeno piruvato substituído 1058 ou compostos 1059, 1,3-tiazol-4-ilas substi- tuídas 1060, 1061 podem ser obtidas de acordo com exemplos descritos na literatura tal como Tetrahedron Lett. 2005. 66; J. Chem. Soe. 1966. 1357; J. Chem. Soe. 1960. 925; J. Med. Chem. 1971. 1075; J. Het. Chem. 1980. 1255: J. Med. Pharm. Chem. 1959. 577.
A partir de derivados de ceto éster 1059 similares nas presenças de derivados de amida ou tioamida, ésteres de ácido 1,3-oxazol-4-ilacético substituído podem ser preparados como relatado por exemplo em Bioorg. Med. Chem, 2003. 4325; Heterocycles, 2001. 689; Chem. Pharm. Buli. 1986. 2840; Tetrahedron Lett. 1992. 1937. A preparação de compostos 1062 de ureía com etil bromo piruvato é um exemplo de preparação de derivados de 1,3-oxazol.
Se R' é hidrogênio e X é enxofre, então a porção de tiazol em 1060 ou 1061 pode subseqüentemente ser clorinada empregando-se o pro- cedimento como descrito na "Preparação 1" de EP-A-O 055 465. Β-1-lf) Derivados de pirazol.
Outro exemplo de intermediários heterocíclicos AO, A1 ou A4 pode ser sintetizado a partir de etil piruvatos substituídos na presença de hidrazina ou hidrazinas substituídas de acordo com o esquema B-1-If (J. Chem. Soe. 1945. 114; Helv. Chim. Acta 1955. 670, J. Am. Chem. Soe. 1959, 2456). Neste esquema, R é preferivelmente selecionado de hidrogê- nio, alquila e carbonilamino, e R' é preferivelmente selecionado de hidrogê- nio, alquila, alcóxi, carbonilamino, hidroxila, amino, alquilamino e halogênio (em particular Cl).
Esquema Β-1-lf
<formula>formula see original document page 65</formula>
A reação mostrada na parte mais baixa do esquema é análoga a uma síntese descrita em J. Org. Chem. 2004. 5168.
B-1-Ig) Derivados de isoxazol
Muitos isoxazóis com um substituinte de carboxila na posição 3 e com um ou dois substituintes selecionados de amino, alquila (em particular metila e etila) e hidroxila são comercialmente disponíveis. Isoxazóis comer- cialmente disponíveis similares com um substituinte de metila na posição 3 e 20 opcionalmente um ou dois substituintes R' e R" preferivelmente independen- temente selecionados de alquila, alcóxi e halogênio, podem novamente ser convertidos em isoxazóis contendo carboxilato correspondente por conver- são daquele substituinte de 3-metila em carboxilato empregando-se base e dióxido de carbono (esquema Β-1-lg). Por exemplo, em US-A-4.394.504 áci- do 3-amino-5-isoxazolil-2-acético 1065 foi preparado de 3-amino-5- metilisoxazol desta maneira. Esquema Β-1-Ια
<formula>formula see original document page 66</formula>
B-2) R6 pode também ser um anel de fenila que pode ser substi- tuído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, ami- no, alquilamino, carbonilamino e halogênio ou um anel heteroaromático de 6 membros contendo 1 a 5 heteroátomos tal como N e que pode ser substituí- do com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogênio (tal como F, Cl, Br, I, preferivelmente Cl).
Β-2-la) Uma maneira muito geral de obter ceto ácidos A3 para os esquemas acima 6 e 7 é por acilação de Friedel-Crafts direta de uma feni- la correspondente apropriadamente substituída ou heterociclo R6-H, empre- gando-se excesso de cloreto de oxalila. Esta maneira é praticável para todos os ceto ácidos A3 onde R6 é fenila ou um heterociclo que pode ser substitu- ído por um a cinco substituintes selecionados de alquila, alcóxi, dialquilamino e halogênio (em particular cloro), com a condição de que uma fenila ou hete- rociclo tenha pelo menos um átomo de carbono não substituído (o átomo de carbono que transportará o substituinte de giloxaloíla). A fenila correspon- dente apropriadamente substituída ou heterociclo R6-H (onde H é ligado ao referido átomo de carbono não substituído) é reagido com excesso de clore- to de oxalila sob condições de Friedel-Crafts, seguido por remoção de ex- cesso de cloreto de oxalila e hidrólise do grupo cloreto de acila livre restante da porção de glioxaloíla introduzida. Acilação de Friedel-Crafts é também praticável para tais fenilas ou heterociclos onde alguns dos um a cinco subs- tituintes são hidroxila, amino, alquilamino. Estes substituintes, entretanto, são preferivelmente protegidos como antes da etapa de acilação e subse- qüentemente desprotegidos.
Β-2-Ib) Exemplos de intermediários A4 são ácidos piridinacarbo- xílicos comercialmente disponíveis, tais como picolina (ácidos 2- piridinacarboxílicos), ácido nicotínico (ácidos 3-piridinacarboxílicos) ou ácido isonicotínico (ácidos 3-piridinacarboxílicos), que podem opcionalmente ser substituídos na piridila por um substituinte selecionado de alcóxi, halogênio (em particular cloro) e amino.
Β-2-Ic) Outros exemplos de ácidos AO são ácidos 2-piridil acéti- cos, tais como ácidos 2-(piridil-2)acéticos, ácidos 2-(piridil-3)acéticos ou áci- dos 2-(piridil-4)acéticos que podem opcionalmente ser substituídos na piridila por um substituinte selecionado de alcóxi, halogênio (em particular cloro) e amino.
Estes podem ser obtidos por desprotonação de uma metilpiridina apropriadamente substituída com uma base forte tal como N-BuLi ou LDA e reação do ânion com dióxido de carbono. Nesta reação, o substituinte de metila da metil piridina está na posição onde o ácido acético estará. O subs- tituinte de amino opcional na piridina pode ter sido apropriadamente protegi- do de antemão, tal como com TMS-CI. Uma reação exemplar deste tipo po- de ser encontrada em DE-OS-2848912 e J. antibiotics 1984. 532.
Β-2-Id) R6 pode também ser um derivado de pirimidina.
O Esquema Β-2-Id (abaixo) mostra que derivados de amidina (J. Org. Chem. 1962, 3608) podem levar a pirimidina 2-substituída A1 ou A4 (DE-OS-2848912, J. antibiotics 1984, 546). Compostos 1068 (R = CI) podem facilmente ser obtidos por reação com cloreto de fosforila de 1067. O cloro pode em seguida facilmente ser substituído por nucieófilos tais como amô- nia, alquilaminas ou álcoois e levar a compostos 1068 com R = amino, alqui- lamino ou alcóxi (J. Antibiotics 1984, 546). Esquema Β-2-ld
<formula>formula see original document page 68</formula>
Outro grupo de ésteres comercialmente disponíveis ou sinteti- camente acessíveis A4 é pirimidil-4 (5,6-diaminopirimidina-4-carboxilato de etila, 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxilato de etila), pirimidil-5 (2,4- diaminopirimidina-5-carboxilato de etila, 2-cloro-4-amino-5-carboxilato de etila, 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila) ou pirimidil-6 (2-cloro-4- amino-pirimidina-6-carboxilato de etila, 4,5-diaminopirimidina-6-carboxilato de etila) que é também considerado como Exemplo de anéis heterocíclicos de 6 membros como R6 (Tetrahedron Lett. 1967, 1099; Chem Pharm. Buli. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45).
ma 6 e 7, podem ser preparadas em diversos métodos, como delineado no esquema 8 abaixo. acordo com J. antibiotics, 2000, 1072 com N-hidroxiftalimida por meio de condições de reação Mitsunobu na presença dos álcoois R4-OH ou por al- quilação de N-hidroxiftalimida na presença de compostos ativados R4-X (X pode ser halogênio tipo Cl, Br, I, ou ésteres de sulfonato ativados tipo mesi- lato, tosilato, triflato, etc.). Quando R4 tiver a estrutura C(Rx)(Ry)Z, com am- bos Rx e Ry diferentes de hidrogênio, ou for uma alquila terciária, então N- hidroxiftalimida poderá simplismente ser tratada com uma quantidade estoi- quiométrica de BF3.Et20 com o álcool correspondente R4-OH (Tetrahedron Lett., 2005, 6667). A formação das hidroxilaminas finais pode ser realizada na presença de hidrazina ou hidrazina de metila. A tecnologia de oxaziridina B-3) As hidroxilaminas requeridas em ambos os esquemas aci-
Estas hidroxilaminas podem ser preparadas primeiramente de desenvolvida por Ellman pode também ser empregada para fornecer hidroxi- laminas O-substituídas diretamente desprotegidas (J. Org. Chem. 1999. 6528) (esquema 8).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 69</formula>
Álcoois R4-OH ou compostos R4-X são comercialmente disponí- veis ou podem ser preparados como descrito nas seguintes Seções Β-3-la) a Β-3-le).
Β-3-la) Um primeiro método, onde R4 é C(Rx)(Ry)Z, com Z = CH2N(OH)COR', é delineado, como exemplo, no seguinte esquema Β-3-la, empregando-se a-halogenoálcoois 1069 ou 1071 e N-Boc-O-(p- metoxibenzil)hidroxilamina. Os D-halogenoálcoois 1071 podem ser prepara- dos de epóxidos derivatizados 1070 que podem ser abertos em condições acídicas (Eur. J. Org. Chem. 2004. 2557). Os a-halogenoálcoois 1069 po- dem ser obtidos por redução quiral de α-halogenocetonas correspondente (Tetrahedron:Asymmetry 2005, 3955).
Esquema Β-3-la
<formula>formula see original document page 69</formula> No esquema acima Β-3-la, os epóxidos meso-1070 podem ser preparados de uma cetona com dois resíduos idênticos Rx = Ry = R com iodeto de trimetilsulfônio e base. Para os epóxidos (R)-1070 e (S)-1070 a síntese pode iniciar de uma cetona com dois diferentes resíduos Rx φ Ry1 empregando-se uma reação de formação de epóxido assimétrico tal como a epoxidação catalítica desenvolvida por Aggarwal (Accounts of Chemical Re- search, 2004. 37, pp. 611ff.). A conversão de 1069 e 1071 em 1072 é análo- ga ao procedimento de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6(17), 2077ff. Na conversão de 1072 em 1073, novamente a tecnologia de oxaziridina desenvolvida por Ellman pode ser empregada para fornecer a hidroxilamina (J. Org. Chem. 1999, 6528).
Β-3-lb) Um segundo método, particular adequado para hidroxi- laminas onde R4 é C(Rx)(Ry)COOH, é delineado no seguinte esquema B-3- Ib. Estas hidroxilaminas podem ser obtidas dos álcoois correspondentes R4- 15 OH por meio de condições de reação Mitsunobu na presença de N- hidroxiftalimida. O material de partida R4-OH sucessivamente pode ser obti- do, como mostrado nas partes superiores do esquema Β-3-lb, de uma ceto- na apropriadamente Rx,Ry-substituída. A esta cetona é adicionado cianeto de trimetilsilila, com ou sem um catalisador quiral, para obter uma cianoidrina protegida por silila 1074. O catalisador de tiouréia quiral indicado no esque- ma Β-3-lb, se usado, e suas condições para uso foram descritas em J. Am. Chem. Soe. 2005, 8964. A cianoidrina protegida é em seguida reduzida com LiAIH4 no aldeído correspondente 1075 e em seguida esterificada em 1076. Como uma alternativa à reação Mitsunobu empregando-se R4-OH, o grupo hidroxila de N-hidroxiftalimida pode também ser alquilado na presença de compostos ativados R4-X (X pode ser halogênios tipo Cl, Br, I, ou ésteres de sulfonato ativados tipo mesilato, tosilato, triflato etc; estes são facilmente obteníveis do R4-OH correspondente). A formação da hidroxilamina deseja- da pode ser realizada na presença de hidrazina ou hidrazina de metila, como mostrado na parte mais baixa do esquema Β-3-lb, seguindo o procedimento descrito em J. antibioties, 2000. 1071. Esquema Β-3-lb
<formula>formula see original document page 71</formula>
Β-3-lc) Uma outra variante para a preparação de hidroxilaminas onde R4 é C(Rx)(Ry)COOH1 pode iniciar com os epóxidos 1070 mostrados no esquema acima Β-3-la. Estes epóxidos podem ser abertos, como é habi- tual, com base aquosa para formar um diol vicinal; em que o grupo hidróxi primário é em seguida convertido no aldeído e em seguida no éster como delineado no esquema acima Β-3-lb na conversão de 1075 em 1076.
Β-3-ld) Para hidroxilaminas onde em R4 Z é
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que Re e Rd são Org (Rg sendo preferiveimente selecionado de hidro- gênio, alquila ou benzila opcionalmente substituída para cada Re e Rd), Rd é preferiveimente hidrogênio, alquila, amino, monoalquilamino, benzila op- cionalmente substituída, alcoxicarbonila ou Org (em que Rg é como para Re e Rd); e em que Rx = Ry = Η; o seguinte esquema sintético Β-3-ld pode ser adotado: Esquema Β-3-Id
<formula>formula see original document page 72</formula>
Este esquema pertence ao procedimento sintético descrito em EP-A-O 251 299. O ácido kojic usado como o material de partida é comerci- almente disponível. Na conversão do ácido kojic silil-protegido em 1077 os reagentes H2N-Rd são aminas, quando Rd for hidrogênio, alquila ou benzila opcionalmente substituída, eles serão hidrazinas, quando Rd for amino ou monoalquilamino; eles serão carbamatos, quando Rd for alcoxicarbonila; e quando Rd for Org, estes reagentes serão hidroxilaminas. Na conversão de 1078 em 1079, os reagentes Rg-X são haletos de hidrogênio, haletos de al- quila ou haletos de benzila, em que X é preferivelmente Br ou I. Estes rea- gentes Rg-X são conhecidos ou facilmente preparados dos álcoois corres- pondentes Rg-OH. No esquema acima, no lugar de trimetilsilila outros gru- pos de proteção podem também ser usados, tais como benzila, difenila ou tritila como relatado em J. antibiotics 1990. 1450.
Β-3-Ie) Para hidroxilaminas onde em R4 Z é
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que Re e Rd são Org (Rg sendo preferivelmente selecionado de hidro- gênio, alquila ou benzila opcionalmente substituída para cada Re e Rd), Rf é preferivelmente alcoxicarbonila ou alquilaminocarbonila; e em que Rx = Ry = Η; ο seguinte esquema sintético Β-3-le pode ser adotado:
Esquema Β-3-le
<formula>formula see original document page 73</formula>
A síntese inicia de ácido kojic e é baseada na química conhecida descrita em Biorg Med Chem Lett 2004, 3257; J. Med Chem 2002. 633; Bio- org Med. Chem. 2001 563 e J. antibiotics 1990 1454. No esquema acima, o grupo de prpteção difenilmetano em 1082 pode subseqüentemente ser re- movido e, se desejado, o grupo hidróxi livre pode ser reagido com um haleto apropriado R-X1 em que R é alquila ou benzila opcionalmente substituída. Estas últimas etapas não são mostradas no esquema acima.
Β-3-lf) Para hidroxilaminas onde em R4 Z é
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que Re e Rd são Org (Rg sendo preferivelmente selecionado de hidro- gênio, alquila ou benzila opcionalmente substituída para cada Re e Rd), Rf é preferivelmente alquila; e em que Rx = Ry = H; novamente iniciando de áci- do kojic e com estratégia de grupo de proteção adaptada, outros exemplos de derivados de piridona que podem ser preparados são de acordo com o seguinte esquema Β-3-lf:
Esquema Β-3-lf
<formula>formula see original document page 74</formula>
A parte superior do esquema Β-3-If é baseada na possibilidade de conduzir uma reação Wittig (J. Med. Chem 2004, 6349) no aldeído obtido após oxidação Swern. O produto resultante 1083 pode ser submetido à hi- drogenólise na presença de Pd/C similarmente à preparação de composto 10'j em J. Med. Chem 2004. 6349. O composto resultante 1084 pode em seguida ser tratado como anteriormente delineado no esquema acima 8 para obter hidroxilaminas desejadas 1085. A parte mais baixa do esquema Β-3-If mostra a preparação de hidroxilaminas com alquila linear ou ramificada co- mo Rf. Nesta parte do esquema, R1 e R" são preferivelmente selecionados de alquila (em particular metila e etila) e hidrogênio; mais preferivelmente um de R e R" é hidrogênio, ou ambos R1 e R" são hidrogênio. Uma redisposição térmica de produtos 1086, obteníveis por alquilação do grupo 4-hidroxila de ácido kojic com brometos de alila apropriadamente R',R"-substituídos (J. Am. Chem. Soe. 1956. 2816) leva às piridonas 6-substituídas 1087. Estas podem novamente ser convertidas da maneira habitual em hidroxilaminas 1089. Nas hidroxilaminas formadas acima 1085 e 1089 o grupo difenilmetano pode subseqüentemente ser removido e, se desejado, o grupo hidróxi livre pode ser reagido com um haleto apropriado R-X, em que R é alquila ou benzila opcionalmente substituída. Estas últimas etapas não são mostradas no es- quema acima.
Β-3-Ig) Para hidroxilaminas onde em R4 Z é
<formula>formula see original document page 75</formula>
em que Re é Org (Rg sendo preferivelmente selecionado de hidrogênio, al- quila ou benzila opcionalmente substituída), e Rd é preferivelmente selecio- nado de hidrogênio, alquila, amino, monoalquilamino, benzila opcionalmente substituída ou alcoxicarbonila; e em que Rx = Ry = H; uma síntese análoga ao esquema Β-3-lg mostrada abaixo pode ser usada. Detalhes das sínteses na parte superior deste esquema podem ser encontrados em J Med. Chem. 2004, 6349.
Esquema Β-3-Iq
<formula>formula see original document page 75</formula> <formula>formula see original document page 76</formula>
Nas hidroxilaminas 1090 obtidas no esquema acima Β-3-lg o grupo difenilmetano pode subseqüentemente ser removido e, se desejado, o grupo hidróxi livre pode ser reagido com um haleto apropriado R-X1 em que R é alquila ou benzila opcionalmente substituída. Estas últimas etapas não são mostradas no esquema acima.
B-3-II) Para hidroxilaminas onde Z é
o seguinte esquema B-3-II pode ser usado. Neste esquema, a hidroxilamina de naftiridina pode ser obtida de éster etílico de 4-hidróxi-1,5-naftiridina-3- carboxílico comercialmente disponível após proteção de difenila do grupo hidroxila e redução do grupo éster. Reação Mitsunobu na presença de N- hidroxiftalimida e desproteção com hidrazina leva ao composto desejado 1093.
Esquema B-3-II
<formula>formula see original document page 76</formula>
B-3-III) Outras hidroxilaminas adequadas são aquelas onde Z é selecionado de:
<formula>formula see original document page 76</formula> em que Ri é como definido na reivindicação 1. Aqueles anéis de 5 membros substituídos são conhecidos como bioisósteres (Curr. Med. Chem. 2004. 11, 945) do grupo ácido carboxílico. Uma hidroxilamina particularmente preferida deste tipo, tetrazol metil hidroxilamina 1094, pode ser obtida de cloro metil tetrazol comercialmente com N-hidroxiftalimida de acordo com o método descrito em J. antibiotics 2000. 1071 (esquema Β-3-llla abaixo). Esquema Β-3-IIIa
<formula>formula see original document page 77</formula>
Análogos de isoxazol (J. heterocíclicos Chem. 1997. 345, J. Med. Chem. 1996. 183) ou isotiazóis (J. Med. Chem. 1998. 930) são também conhecidos como bioisósteres do grupo ácido carboxílico e podem ser pre- parados de maneira similar como delineado no esquema Β-3-IIIb abaixo com base na seguinte literatura (J. Chem. Soc., Perkin 1 1993. 2153; Synthesis 1996. 1177, Acta Chem. Scand. 1990. 96.
Esquema Β-3-IIIb
<formula>formula see original document page 77</formula> Neste esquema, a remoção do grupo de proteção de benzila nos isoxazóis contendo hidroxilamina resultantes e isotiazóis 1095 não é mostra- da.
Após formação do derivado de cetoácido A3, a condensação com hidroxilamina O-substituída (preparada ou comercialmente disponível tipo O-metil hidroxilamina) pode ser realizada para levar a compostos de fórmula geral A. A condensação das hidroxilaminas FM-ONH2 com os deri- vados de cetoácido A3 para formar os compostos A pode então seguir o procedimento descrito em J. antibiotics 2000. 1071 e W0-A-02/22613. B-4) Como uma alternativa de preparação de compostos A, os ésteres A1 podem primeiramente ser oxidados para formar compostos A2 como mostrado no esquema 6, em seguida reagidos com hidroxilamina, se- guido por O-proteção e hidrólise de éster, para levar ao intermediário C, que pode ser acoplado à azetidinona B. Substituintes R4, podem ser introduzidos por alquilação. Esta rotina alternada é mostrada no seguinte esquema 9: Esquema 9
Os compostos de fórmula Il são compostos conhecidos das refe- rências de literatura citadas acima (EP-A-0 508 284 e US-B-6,566,355) ou podem ser preparados de uma maneira análoga ou podem ser preparados como descrito no seguinte esquema 10.
O composto intermediário D (J. Med. Chem. 1998. 3961 e EP-A- 0 508 234) fornece acesso aos compostos de fórmula IIA, IIB ou ao IIC em- pregando-se diferentes rotinas sintéticas delineadas no esquema 10. Esquema 10
<formula>formula see original document page 79</formula>
Para a preparação de derivados de piridínio carboximetila de fórmula MA, duas rotinas sintéticas são possíveis (esquema 11):
- Primeira série de reação: composto F, preparado de composto D na presença de brometo de bromo acetila de acordo com os procedimen- tos descritos em J. Med. Chem. 1998. 3961 e EP-A-O 508 234, pode ser sul- fonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160). Derivados de piridina, condensados em temperatura ambiente em dimetilformamida, são comercialmente dispo- níveis ou sintetizados de acordo com procedimentos da literatura conheci- dos.
- Segunda série de reação: composto D pode ser primeiro hidro- genado na presença de BOC2O para fornecer o intermediário G (Tetrahe- dron Lett. 1988, 2983). Em seguida sulfonação do composto G seguida por remoção do grupo de proteção BOC gera o composto H (J. Med. Chem. 1998, 3961 eJ. Org. Chem. 1982, 5160).
Naquele estágio os derivados de piridínio carboximetila (prepa- rados por analogia de acordo com os procedimentos descritos em Synthesis 2000. 1733 ou J. Chem. Soe, Perkin Trans. I 1977. 1692) podem ser introdu- zidos para gerar os compostos MA. Esquema 11
<formula>formula see original document page 80</formula>
Os compostos de fórmula IIB podem ser obtidos de composto H e derivados de sucinimidila de acordo com o seguinte esquema 12: Esquema 12
<formula>formula see original document page 80</formula>
O Composto H pode ser preparado como previamente descrito no esquema 11. Em seguida os derivados de sucinimidila podem ser sinteti- zados e introduzidos de acordo com os procedimentos descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961.
Os Compostos de fórmula IIC podem ser obtidos a partir do composto E ou composto H de acordo com o seguinte esquema 13: Esquema 13
<formula>formula see original document page 81</formula>
Os compostos IIC podem ser sintetizados por meio de duas dife- rentes rotinas:
- ou do composto E primeiro acoplando-se com os derivados de ácido tioacético, seguido por uma etapa de sulfonação (J. Med. Chem. 1998, 3961),
- ou diretamente do composto H (veja esquema 11) e derivados de ácido tioacético.
A preparação de sal de sódio de composto de fórmula Iell pode ser realizada com os procedimentos descritos em WO-A-02/22613, US-B- 6,566,355, J. Med. Chem. 1998. 3961 ou em J. antibiotics, 1985. 346.
Nas descrições acima, os reagentes são reagidos juntamente com um solvente adequado em temperaturas elevadas ou baixas durante tempo suficiente para permitir que a reação prossiga até a conclusão. As condições reacionais dependerão da natureza e reatividade dos reagentes. Em qualquer caso que uma base é usada em uma reação, ela é selecionada de por exemplo trietilamina, tributilamina, trioctilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato de sódio, dicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio.
A desproteção de grupos funcionais pode ser realizada por hi- drogenação ou hidrólise com ácidos apropriados tais como ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido p- toluenossulfônico; em solventes tais como metanol, etanol, propanol, acetato de etila, acetonitrila, cloreto de metileno ou cloreto de etileno. A hidrogena- ção é geralmente realizada na presença dé um catalisador de metal, tal co- mo Pd, Pt ou Rh sob pressão normal a elevada.
Os solventes de escolha para a reação são selecionados com base nos reagentes usados e de solventes tais como benzeno, tolueno, ace- tonitrilo, tetraidrofurano, etanol, metanol, clorofórmio, acetato de etila, cloreto de metileno, formamida de dimetila, sulfóxido de dimetila, triamida fosfórica de hexametila ou similares. Misturas de solventes podem também ser usa- das.
Temperaturas de reação geralmente variam entre -70°C a 150°C. A relação molar preferida dos reagentes é 1:1 a 1:5. A faixa de tempo de reação é de 0,5 a 72 horas, dependendo dos reagentes.
Os compostos de fórmula I, Ia e Ib e seus sais farmaceuticamen- te compatíveis podem ser usados de acordo com a invenção no controle ou prevenção de doença em mamíferos, seres humanos e não humanos, espe- cialmente em combinação com inibidores de β-lactamase.
Desse modo, o composto de fórmula I ou sais farmaceuticamen- te compatíveis deste com bases podem ser administrados antes, simultane- amente com ou após a administração ou ingestão de um ou mais inibidores de β-lactamase de fórmula II-XIII. Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas contendo a combinação de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente compatível deste com uma base, e um ou mais inibidores de β-lactamase de fórmula II-XIII; alternativamente, eles podem também ser administrados se- paradamente dos inibidores de β-lactamase, simultânea ou seqüencialmen- te, em cujo caso a combinação de acordo com a invenção pode estar pre- sente como um kit-de-partes. Artigos com tais combinações farmacêuticas são também um objeto da presente invenção.
Os compostos de fórmula I são ativos contra uma variedade de organismos bacterianos. Eles são ativos contrabactérias Gram-negativas 30 aeróbicas que não produzem β-lactamases, incluindo Enterobacteriaceae, por exemplo Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aeroge- nes, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxitoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgerr, Pseudomonas por exemplo P. aeruginosa; A- cinetobacter por exemplo A. baumannii] Burkholderia, por exemplo B. cepa- cea; Stenotrophomonas por exemplo S. maltophilia. Combinações de com- postos de fórmula I e fórmula Il são ativos contra cepas dos organismos a- cima que produzem β-lactamases e esta atividade pode ser aumentada adi- cionalmente combinando-se compostos de fórmula Ill-Xlll com a combinação compreendendo compostos de fórmulas I e II.
FORMULAÇÕES
As composições farmacêuticas e artigos (kits-de-partes) de a- cordo com a presente invenção são administrados por qualquer rotina, prefe- rivelmente na forma de uma composição farmacêutica, ou Wf-de-partes de composições individuais, adaptada a uma tal rotina. Dosagem e rotina de administração devem ser determinadas por suscetibilidade dos organismos causadores, severidade e sítio de infecção, e a condição do paciente. Os tipos preferidos de composições farmacêuticas são, por exemplo, adminis- tradas intravenosamente ou por injeção intramuscular.
Formulações para administração parenteral podem ser na forma de suspensões ou soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas. Estas soluções ou suspensões podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos ou liofilizados. Os compostos podem ser dissolvidos em água estéril ou em vá- rios tampões estéreis que podem conter cloreto de sódio, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, sacarose, glicose, arginina, lisina, ou ácido lático. As composições secas podem conter de 0,1% a 99% em peso, preferivelmente 10% - 60% em peso, de cada um dos ingredientes ativos. Se as composi- ções contiverem unidades de dosagem, cada unidade preferivelmente conte- rá de 50 mg a 4 g de cada substância ativa.
A taxa de antibiótico β-lactam (compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente compatíveis destes com uma base) e inibidores de β- lactamase (compostos de fórmula Il e fórmula lll-XIII, ou sais farmaceutica- mente compatíveis destes com uma base) pode também variar dentro de amplos limites e será adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, uma relação entre 1 parte de antibiótico de fórmula ge- ral I para 5 partes de qualquer um inibidor de β-lactamase de fórmula geral II ou III-XIII e 20 partes de antibiótico de fórmula geral I para 1 parte de qual- quer um inibidor de β-lactamase de fórmula geral II ou III-XIII deve ser apro- priada.
A dosagem do composto de fórmula I e dos sais farmaceutica- mente compatíveis deste com bases pode variar dentro de amplos limites e será adaptada em cada caso particular às necessidades individuais e ao pa- tógeno de produção de β-lactamase a ser controlado. Em geral, uma dosa- gem de cerca de 0,1 a cerca de 2 g de antibiótico administrada uma a quatro vezes durante um período de 24 horas deve ser apropriada.
A presente invenção é também ilustrada pelos seguintes exem- plos não limitantes.
Exemplo 1
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1.3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidróxi-1 -metil-4- oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (6)
Preparação de 5-(difenilmetóxi)-2-(hidroximetil)-1 -metilhidropiridin-4-ona 5-(Difenilmetóxi)-2-(hidroximetil)piran-4-ona (J. Antibiotic 1990, 189) (5,0 g, 16,22 mmols) e metil amina (80,6 g, 1,04 mol) foram agitados em temperatura ambiente durante a noite na presença de metanol (1 mL). O precipitado observado foi filtrado e o licor mãe foi extraído 3 vezes com ace- tato de etila. As fases orgânicas foram secadas e o solvente evaporado. A quantidade total de produto coletado foi 2,1 g.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 3,49 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,20 -7,60 (m, 11H).
Preparação de 2-(í5-(difenilmetóxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridin metó- xilbenzofcl azolina-1.3-diona
Em THF (10,0 mL), contendo trifenilfosfina (0,470 g, 1,79 mmol) e N-hidroxiftalimida (0,293 g, 1,79 mmol) foi adicionado 5-(difenilmetóxi)-2- (hidroximetil)-1-metilhidro-piridin-4-ona (0,240 g, 0,75 mmol). Após resfria- mento da solução em 0°C, dietil-azodicarboxilato (0,312 g, 1,79 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado durante 30 minutos nesta temperatura. A solução foi em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada du- rante a noite. Uma suspensão foi observada, filtrada e lavada para fornecer 210 mg do composto desejado.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 3,78 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,69 (s, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 4H),
Preparação de 2-[(aminoóxi)metil1-5-(difenilmetóxi)-1 -metilhidropiridin-4-ona
Hidrato de hidrazina (0,023 mL, 0,47 mmol) foi adicionado a eta- nol (10 mL) anteriormente contendo 2-{[5-(difenilmetóxi)-1-metil-4-oxo-2- hidropiridil]metóxi}benzo[c] azolina-1,3-diona (0,200 g, 0,43 mmol). A solu- ção resultante foi refluxada durante 2 horas. Após resfriamento em tempera- tura ambiente o precipitado foi coletado e o etanol foi evaporado. O resíduo resultante foi triturado em acetato de etila para fornecer 130 mg do composto esperado.
1H-RMN (DMSO-dí?) d: 3,51 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,29 ( br s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,56 (s,1 H).
Preparação de ácido (2Z)-3-(r5-(difenilmetóxi)-1-metil-4-oxo(2-hidropiridil)1 metóxi)-2-(2-r(trifenilmetil)aminoH1.3-tiazol-4-il))-3-azaprop-2-enóico
Em uma mistura de etanol (5 mL) / clorofórmio (3mL), 2- [(aminoóxi)metil]-5-(difenilmetóxi)-1-metilhidropiridin-4-ona (0,076 g, 0,23 mmol) e ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}acético (0,085 ~g, 0,21 mmol) foram agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Os solventes foram evaporados e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A suspensão resultante foi filtrada para fornecer 77 mg do composto deseja- do.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 3,49 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 25H), 7,57 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). Preparação de ácido (3S.4S)-3-((2Z)-3-(r5-(difenilmetóxi)-1-metil-4-oxo(2- hidropiridil)1metóxi)-2-(2-[(trifenilmetil)amino1(1.3-tiazol-4-il))-3-azaprop-2- enoilamino)-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico
Ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetóxi)-1 -metil-4-oxo(2-hidropiridil)]metó- xi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico (0,380 g, 0,52 mmol), dicicloexilcarbodiimida (0,160 g, 0,78 mmol) e 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (0,106 g, 0,78 mmol) foram agitados em temperatura ambi- ente durante 3 horas. Em seguida ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (0,103 g, 1,04 mmol) e uma quantidade catalítica de trietilamina foram adicionados à solução anterior que foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e o re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente; dicloro- metano e metanol, 95/5, v/v). 100 mg de composto desejado foram obtidas.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 1,35 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,55 - 3,60 (m, 1H) 3,83 (s, 3H), 4,34 (dd, 1H, J = 2,5, 7,7 Hz), 5,21 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s br, 1H), 7,15 - 7,60 (m, 26H), 8,39 (s br, 1H) 8,83 (s, 1H), 9,33 (d, IH1J = 7,7 Hz).
Ácido (3S.4S)-3-((2Z)-2-(2-amino(1.3-tiazol-4-il))-3-r(5-hidróxi-1 -metil-4- oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilaminoM-metil-2- oxoazetidinassulfônico (6)
Ácido (3S,4S)-3-((22)-3-{[5-(difenilmetóxi)-1-metil-4-oxo(2- hidropiridil)]metóxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2- enoilamino)-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico (0,076 g, 0,08 mmol) foi dissol- vido em diclorometano (3 mL). Trietilsilano (0,021 ml_, 0,25 mmol) foi adicio- nado em -10°C e ácido trifluoroacético (0,327 mL, 4,25 mmols) foi adiciona- do gota a gota e agitado durante 1 hora na mesma temperatura. A solução reagiu em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida diclorometano foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 35 mg do composto desejado.
Exemplo 2
Hidroxissulfonato de (3S,4S)-3-((2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5- diidróxi-4-oxo(2-hidropiridil))metóxil-3-azaprop-2-enoilaminoM-metil-2- oxoazetidinila (12)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1, ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2- [(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a - cordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1990. 1450 e WO-A- 02/22613 e hidroxissulfonato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinila foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soe, 1982. 6053 e J. Antibiotic, 1985, 1536.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1. Exemplo 3
Ácido (3S,4S)-3-((2Z)-2-(4-aminopirimidin-2-il)-3-[(1,5-diidróxi-4-oxo(2- hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino}-metil-2- oxoazetidinassulfônico (21)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 8. Ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{4- [(trifenilmetil)amino]pirimidin-2-il}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acor- do com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1984, 546 e ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1980. 410.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1. Exemplo 4
Ácido 2-((3S,4S)-3-((2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-diidróxi-4-oxo(2- hidropiridil))metóxn-3-azaprop-2-enoilaminoM-metil-2- oxoazetidinilóxi)acético (22)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1, ácido (2Z)-3-{[1,5-Bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2- [(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a- cordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1990, 1450 e WO-A- 02/22613 e ácido 2-((3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinilóxi)acético foi preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem. 1985. 1447 e J. Antibiotic, 1985, 813.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1. Exemplo 5
Ácido (2S)-2-((3S,4S)-3-((2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-diidróxi-4- oxo(2-hidropiridil))metóxi]-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2- oxoazetidinilóxi)propanóico (23)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1, ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2- [(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a - cordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1990. 1450 e WO-A- 02/22613 e ácido (2S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidínilóxi)- propanóico foi preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem. 1985. 1447 e J. Antibiotic. 1985, 813.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 6
Hidroxissulfonato de (3S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-diidróxi- 4-oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4,4-dimetil-2- oxoazetidinila (26)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1, ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridii)]metóxi}-2-{2- [(trifenilmetii)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a- cordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1990. 43, 1450 e WO-A-02/22613 e hidroxissulfonato de (3S)-3-amino-4,4-dimetil-2- oxoazetidinila foi preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 2003. 177 e Tetrahedron Lett., 1986. 2789.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 7
Hidroxissulfonato de (3S,4S)-3-((2Z)-2-(2-amino-5-cloro(1.3-tiazol-4-il))-3- f(1.5-diidróxi-4-oxo(2-hidropiridin)metóxn-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2- oxoazetidinila (29)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1, ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{5-cloro-2- [(trifenilmetii)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a - cordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic, 1990. 1450 e WO-A- 02/22613 e hidroxissulfonato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinila foi preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Am. Chem. Soe, 1982, 6053 e J. Antibiotic, 1985, 1536.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 8
Ácido (3S,4S)-3-(2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidróxi-1-metóxi-4-oxo(2- hidropiridil))metóxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (5)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1.
O derivado de álcool 5-(difenilmetóxi)-2-(hidroximetil)-1- metoxihidropiridin-4-ona foi obtido de acordo com o seguinte procedimento;
5-(difenilmetóxi)-2-(hidroximetil)-1-metoxihidropiridin-4-ona
A uma solução de DMF (20 mL) contendo 5-(difenilmetóxi)-1- hidróxi-2-(hidroximetil)hidropiridin-4-ona (J. Antibiotic 1990. 1450) (2,0 g, 6,19 mmols) em 0°C foi primeiro adicionado terc-butóxido de potássio (0,971 g, 8,66 mmols) e em seguida iodo metano (4,23 g, 8,66 mols). A mistura re- sultante foi agitada durante 30 minutos em 0°C e em seguida 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida acetato de etila (20 mL) e água (50 mL) foram adicionados. O precipitado observado foi filtrado e lavado com acetato de etila adicional. O total de quantidade de produto coletado foi 1,4 g.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 3,87 (s, 3H), 4,38 (d, 2H, J = 5,8Hz), 5,55 (t, 1H, J= 5,8Hz) 6,13 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,88 (s, 1H).
O composto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetóxi)-1- metóxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}- 3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 e ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1980, 410.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similarmente de a- cordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 9 Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1-hidróxi-5-metóxi-4- oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (7)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1.
2-(hidroximetil)-5-metoxipiran-4-ona foi preparado de ácido kojic de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1950, 221.
Em seguida a preparação do composto de fórmula A ácido (2Z)- 3-{[1 -(difenilmetóxi)-5-metóxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2- [(trifenirmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi realizada de a- cordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 e ácido (3S,4S)-3- amino-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico foi preparado de acordo com os pro- cedimentos descritos em J. Org. Chem. 1980. 410.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 10
Acido (3S,4S)-3-{(2,Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[2- (hidroxiacetilamino)etóxn-3-azaprop-2-enoilamino}4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (10)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1.
A preparação do composto de fórmula A ácido (2Z)-3-(2-{N-[(4- metoxifenil)metóxi]acetilamino}etóxi)-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4- il)}-3-azaprop-2-enóico foi realizada de acordo com os procedimentos descri- tos em Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. 2077 e ácido (3S,4S)-3-amino-4- metil-2-oxoazetidinassulfônico foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos em J. Org. Chem. 1980. 410.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 11
Ácido (3S.4S)-3-(2-(2-amino(1.3-tiazol-4-il))-3-í(1-amino-5-hidróxi-4-oxoi2- hidropiridil))metóxn-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2- oxoazetidinassulfônico (11)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1. 1-[(1E)-2-(4-nitrofenil)-1 -azavinil]-5-(difenilmetóxi)-2- (hidroximetil)hidropiridin-4-ona foi preparado de ácido kojic de acordo com o procedimento descrito em Helv. Chim. Acta 1960, 461
Composto de fórmula A ácido 3-({1-[(1E)-2-(4-nitrofenil)-1- azavinil]-5-(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)}metóxi)(2Z)-2-{2- [(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de a- cordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 e ácido (3S,4S)-3- amino-4-metil-2-oxoazetidinassulfônico foi preparado de acordo com os pro- cedimentos descritos em J. Org. Chem. 1980, 410.
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1.
Exemplo 12
Ácido 2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino-5-cloro(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-diidróxi-4- oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4- [(aminocarbonilóxi)metil]-2-oxoazetidinilóxi)acético (42)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1. A preparação do composto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[1,5- bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil) ami- no](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi obtido de acordo com os procedi- mentos descritos em J. Antibiotic, 1990. 1450 e W0-A-02/22613 empregan- do-se ácido 2-{5-Cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-2-oxoacético (obtido de ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}acético (DE2710902A1) e etapa de clorinação obtida de acordo com os procedimen- tos descritos em EP-A-O 055 465) e 2-[(aminoóxi)metil]-5-(difenilmetóxi)-1- metilhidroxiridina-4-ona (descrito no exemplo 1).
A preparação do composto de fórmula B {(3S,4S)-3-amino-4- [(aminocarbonilóxi)metil]-2-oxoazetidinilóxi}acetato de 2-(trimetilsilil)-etila foi realizada como a seguir:
Preparação de 2-[(terc-butóxi)carbonilamino]-3,4-diidróxi-N-(fenilmetóxi)- butanamida.
À solução de tetraidrofurano (THF, 6L) e tampão de ácido fosfó- rico (0,025 M, KH2PO4/Na2HPO4; relação 1/1, 2L) contendo 3-[(terc- butóxi)carbonilamino]-2-hidróxi-3-[N-(fenilmetóxi) carbamoil]propanoato de etila (composto preparado de tartarato de dietila de acordo com os procedi- mentos descritos em Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983. 3556 e US-A-4,794,108) (120 g, 31,38 mmols), boroidreto de sódio (59,35 g, 156,9 mmols) foi adicionado porção a porção em 0°C durante 1 hora. A mis- tura resultante foi agitada em 0°C durante mais 1 hora e em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi resfriada em 0°C antes da adição de 1 M de solução aquosa contendo H3PO4 até o pH alcançar 8, NaCI (100g) foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi separada. Extração com ace- tato de etila (3 χ 1,5 L) foi realizada e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secadas sobre MgS04 e evaporadas sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se hexano/acetona como eluente para obter 50 g de sólido branco.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 339 [M-1]+. Preparação de 2-f(terc-butóxi)carbonilamino1-3-hidróxi-N-(fenilmetóxi)-4- (1,1,2,2-tetrametil-1-silapropóxi)butanamida.
[(7erc-butóxi)carbonilamino]-3,4-diidróxi-N-(fenilmetóxi)- butanamida (47 g, 138 mmols), imidazol (37,5 g, 552 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (57,7 g, 386,4 mmols) foram agitados em 0°C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante mais 1 hora em uma mistura de diclorometano (1,7 L) e dimetilformamida (17 mL). Água (250 mL) foi adicio- nada e após decantação, água (2 X 250 mL) e salmoura (250 mL) foram u- sadas para lavar as fases orgânicas, que foram secadas sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se uma mistura de acetato de etila/ hexano (1/4) como eluente para obter 28 g do produto desejado.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,06 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 3,65 - 3,70 (m, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,65 - 5,75 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H).
Preparação de N-U3S.4S)-2-oxo-1 -(fenilmetóxi)-4-f(1.1,2,2-tetrametil-1 - silapropóxi)metil1azetidin-3-il)(terc-butóxi)carboxamida.
Uma solução de THF (1,5L) contendo 2-[{terc- butóxi)carbonilamino]-3-hidróxi-N-(fenilmetóxi)-4-(1,1,2,2-tetrametil-1- silapropóxi)butanamida (9,8 g, 21,56 mmols), trifenilfosfina (17,5 g, 66,8 mmols) e azodicarboxilato de dietila (11,26g, 64,7 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado sob cromatografia de coluna empregando-se uma mistura de acetato de etila e hexano (1/4) como eluente para obter 7,25 g do produto desejado.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,09 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 3,40 - 3,45 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,51 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,35 - 7,45 (m, 5H).
Preparação de N-f(3S,4S)-4-(hidroximetil)-2-oxo-1 -(fenilmetóxi)azetidin-3- il1(terc-butóxi)carboxamida.
N-{(3S,4S)-2-oxo-1 -(fenilmetóxi)-4-[(1,1,2,2-tetrametil-1 - silapropóxi)metil]azetidin-3-il}(terc-butóxi)carboxamida (2,80 g, 6,41 mmols) foi dissolvido em THF (50 mL) e piridina (5 mL). Complexo piridina- hidrofluoreto (4,0 mL, 2,6 eq de piridina, 24 eq de HF) foi adicionado em - 20°C. Após 10 minutos, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3,5 horas. Tampão de ácido fosfórico (0,025 M, KH2PO4ZNaaHPO4; relação 1/1, 400 mL) foi adicionado e a solução resultan- te foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado em vácuo. 2,04 g do produto dese- jado foram obtidos e usados para a próxima etapa.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,38 (s, 9H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 1H), 4,70 - 4,80 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 - 5,10 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H), 7,35 -7,50 (m, 5H).
Preparação de aminooato de {(2S,3S)-3-[(terc-butóxi)carbonilamino1-4-oxo- 1 -(fenilmetóxi)azetidin-2-il}metila (reação feita de acordo com procedimentos descritos em Chem., Eur. J. 2005. 1949)
Em diclorometano anidroso (100 mL), N-[(3S,4S)-4- (hidroximetil)-2-oxo-1-(fenilmetóxi)azetidin-3-il](terc-butóxi)carboxamida (1,0 g, 3,1 mmols) e cloreto de tricloroacetila (1,11 mL, 9,3 mmols) foram agita- dos em 5°C durante 30 minutos. Em seguida óxido de alumínio (9,6g) foi adicionado e o solvente foi removido em vácuo. Após 2 horas em temperatu- ra ambiente, o resíduo foi apreendido com acetato de etila (40 ml_) e agitado durante 30 minutos. O eluente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se acetato de etila/hexano (1/2) como eluente para fornecer 0,895 g do composto desejado.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,39 (s, 9H), 3,90 - 4,20 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,50 - 6,80 (faixa ampla para NH2, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,55 - 7,60 (m, 1H).
Preparação de aminooato de {(2S,3S)-3-[(terc-butóxi)carbonilamino1-1- hidróxi-4-oxoazetidin-2-il}metila.
Aminooato de {(2S,3S)-3-[(terc-butóxi)carbonilamino]-4-oxo-1- (fenilmetóxi)azetidin-2-il}metila (0,086 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (4 mL) e metanol (4 mL) sob atmosfera de hidro- gênio em temperatura ambiente na presença de Pd/C (10 %, 25 mg). A rea- ção foi agitada durante 2 horas e a mistura foi filtrada sobre leito de celita. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 0,055g do composto desejado.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,39 (s, 9H), 3,95 - 4,10 (m, 3H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 6,45 - 6,70 (faixa ampla para NH2, 2H), 7,57 (d, 1H, J= 6,0 Hz).
Preparação de 2-{(3S.4S)-3-amino-4-[(aminocarbonilóxi) metin-2- oxoazetidinilóxi}acetato de (trimetilsilil)-etila.
O composto do título foi preparado de aminooato de {(2S,3S)-3- [(terc-butóxi)carbonilamino]-1-hidróxi-4-oxoazetidin-2-il}metila de acordo com os procedimentos descritos em J. Med. Chem. 1985. 1447 e J. Antibiotic, 1985, 813,
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,02 (s, 9H), 0,99 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 1,37 (s, 9H), 3,90 - 4,30 (m, 5H), 4,53 (dd, 2H, J = 16,4, 21,6 Hz), 4,84 (dd, 1H,J = 5,4, 9,4 Hz), 6,70 - 6,40 (faixa ampla para NH2, 2H), 7,48(d, 1H, J = 9,6 Hz,)
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1 e J. Med. Chem. 1985, 1447.
Exemplo 13 Aminooato de ((2S,3S)-3-((2Z)-2-(5-amino(1,2,4-tiadiazol-3-il))-3-[(1,5- diidróxi-4-oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-1- (hidroxissulfonilóxi)-4-oxoazetidin-2-il)metila (48)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 1.
A preparação do composto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[1,5- bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4- tiadiazol-3-il)}-3-azaprop-2-enóico foi obtida de acordo com os procedimen- tos descritos no exemplo 1 de ácido 2-oxo-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4- tiadiazol-3-il)}acético (EP-A-0 333 154 e GB-A-2102423).
A preparação do composto de fórmula B aminooato de_K2S,3S)- 3-amino-1-(hidroxissulfonilóxi)-4-oxoazetidin-2-il]metila foi obtida de acordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotic 1985, 1536 de aminooato de {(2S,3S)-3-[(terc-butóxi)carbonilamino]-1-hidróxi-4-oxoazetidin-2-il}metila (exemplo 12).
Etapas de desproteção e montagem finais foram feitas similar- mente de acordo com o método descrito para o exemplo 1 e J. Med. Chem. 1985, 1447.
Composto 8 foi preparado em analogia aos procedimentos des- critos em WO-A-02/22613. O derivado de hidroxilamina correspondente
(NH2-0-R4) foi preparado em analogia ao procedimento descrito em J. Med. Chem. 2004, 6349.
Composto 9 foi preparado em analogia aos procedimentos des- critos em W0-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente de fórmula B foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em J. Am. Chem.
Soe. 1980, 7076 e J. Org. Chem. 1982. 5160.
Composto 13 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente ou fórmula B foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em J. An- tibiotic 1986, 76.
Composto 14 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. A azetidinona correspondente de fórmula B foi preparada em analogia aos procedimentos descritos em DE-A-3229439. Composto 15 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O heterocíclo correspondente do derivado de ácido carboxílico de fórmula A foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em Russ. J. Org. Chem. 1995. 240 e J. Antibiotic 1983 1020.
Composto 16 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O heterocíclo correspondente do derivado de ácido carboxílico de fórmula A foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em Z. Chem 1975, 233 e J. Antibiotic 1983, 1020.
Composto 17 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O heterocíclo correspondente do derivado de ácido carboxílico de fórmula A foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em US-A-4,394,504 e J. Antibiotic 1983, 1020.
Compostos 18 e 19 foram preparados em analogia aos procedi- mentos descritos em WO-A-02/22613. Os heterociclos correspondentes dos derivados de ácido carboxílico de fórmula A foram preparados em analogia aos procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soe. 1959. 2452, WO-A- 95/33724 e J. Antibiotic 1983. 1020 empregando-se respectivamente a hi- drazina de metila e hidrazina como material de partida.
Composto 20 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O heterocíclo correspondente do derivado de ácido carboxílico de fórmula A foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em US-A-4,394,504 porém empregando-se 2-amino-6-picolina co- mo material de partida.
Composto 24 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em W0-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente de fórmula B foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exem- plo 13 e J. Antibiotic 1983. 1201.
Composto 25 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em W0-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente de fórmula B foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exem- plo 13.
Composto 27 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos em WO-A-02/22613. O derivado de hidroxilamina correspondente (NH2-O-R4) foi preparado de acordo com o esquema sintético B-3-II.
Composto 30 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 7 empregando-se o mesmo composto de fórmula Beo composto de fórmula A descrito no exemplo 13.
Composto 31 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 6 empregando-se o mesmo composto de fórmula Beo composto de fórmula A descrito no exemplo 12.
Composto 32 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 6 empregando-se o mesmo composto de fórmula Beo composto de fórmula A descrito no exemplo 13.
Composto 35 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplos 4 e 6 para preparação do composto de fórmula B e de exemplo 13 para preparação do composto de fórmula A. Composto 36 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 4 empregando-se o mesmo composto de fórmula Beo composto de fórmula A descrito no exemplo 12.
Composto 37 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 4 empregando-se o mesmo composto de fórmula Beo composto de fórmula A descrito no exemplo 13.
Composto 38 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 6 e após redução do grupo N-hidróxi para NH (J. Am. Chem. Soe. 1980. 7076), a sulfonilação final foi realizada em analogia ao exemplo 3 para obter o composto de fórmula B. Procedimentos de exemplo 12 foram usados para preparação do composto de fórmula A.
Composto 39 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 6 e após redução do grupo N-hidróxi para NH (J. Am. Chem. Soe. 1980. 7076), a sulfonilação final foi realizada em analogia ao exemplo 3 para obter o composto de fórmula B. Composto 40 foi preparado em analogia aos procedimentos
descritos no exemplo 6 e após redução do grupo N-hidróxi para NH (J. Am. Chem. Soe. 1980, 7076), a sulfonilação final foi realizada em analogia ao exemplo 3 para obter o composto de fórmula B. Procedimentos de exemplo 13 foram usados para preparação do composto de fórmula A.
Composto 41 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 12 para preparação do composto de fórmula B.
Composto 43 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 12 para preparação do composto de fórmula B. Proce- dimentos de exemplo 13 foram usados para preparação do composto de fórmula A.
Composto 44 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos rio exemplo 12 e J. Antibiotic 1983, 1201 para preparação do com- posto de fórmula B.
Composto 45 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 12 e J. Antibiotic 1983. 1201 para preparação do com- posto de fórmula B. Procedimentos de exemplo 12 foram usados para prepa- ração do composto de fórmula A.
Composto 46 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 12 e J. Antibiotic 1983, 1201 para preparação do com- posto de fórmula B. Procedimentos de exemplo 13 foram usados para prepa- ração do composto de fórmula A.
Composto 47 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos ro exemplo 12 para preparação do composto de fórmula B. Proce- dimentos de exemplo 12 foram usados para preparação do composto de fórmula A.
Na seguinte tabela X os dados analíticos para todos os compos- tos de fórmula (I) preparados são apresentados: Tabela X
<table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> Número do Composto (Número do Exemplo) 1H-RMN (DMSO-d6) δ em ppm Massa m/z: 47 4,06 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,40 - 6,60 (br, s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,34 (d, 1H, J= 7,7 Hz). 48 (13) 4,07 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,30 - 6,50 (br, s, 2H), 7,03 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,36 (d, 1H, J= 7,7 Hz).
Exemplo 14
(1S.5f?)-2-f2-(3-carbamoil-6-metilpiridínio)acetil1-7-oxo-2.6- diazabiciclor3,2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (111)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11.
a) Preparação de brometo de 5-carbamoil-1-carboximetil-2-metil-piridínio
Uma solução de nicotinamida de 6-metila (400 mg, 2,94 mmols, 1,0 eq) e ácido bromoacético (408 mg, 2,94 mmols, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura de reação foi monitorada por LCMS. O solvente foi em seguida evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 136 mg do composto esperado.
1H-RMN (DMSO-cfe) δ (ppm): 2,80 (s, 3H); 5,66 (s, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,24 (d, J = 8,3, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,92 (dd, J = 1,8 e 8,3, 1H); 9,47 (s, 1H).
b) (1 S.5fí)-2-r2-(3-carbamoil-6-metilpiridínio)acetill-7-oxo-2,6-diazabiciclo- r3.2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (111)
Brometo de 5-carbamoil-1-carboximetil-2-metil-piridínio (91 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução agitada de ácido (7S,5fl)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hèptano-6-sulfônico (J.
Med. Chem. 1998, 3961) (90 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) em DMSO (4 mL), se- guido por 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,52 mmol, 1,1 eq), dicicloexilcarbo- diimida (106 mg, 0,52 mmol, 1,1 eq) e diisopropiletilamina (96 μί, 0,56 mmol, 1,2 eq). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O Iiquor mãe foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em CH2Cb (4 mL) e filtrado. O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 46 mg do composto esperado.
1H-RMN (DMSO-cfe) δ (ppm): 1,82 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,73 (d, J = 5,3, 3H); 3,25 e 3,55 (2m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,40 e 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,19 e 5,31 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,12 (d, J= 7,0, 1H); 8,22 (d, J= 8,3, 1H); 8,53 (d, J= 10,0, 1H); 8,89 (dd, J = t,8 e 8,3, 1H); 9,36 (dd, J= 1,8 e 10,0, 1H). Exemplo 15
(1S,5R)-2-(2-[3-(N-metilcarbamoil)piridínio1acetil)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (101)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a nicotinamida de N- metila comercialmente disponível como materiais de partida. +Espectro de ESI-MS: m/z: 289 [M+H-S03]+.
Exemplo 16
(1S,5R)-2-[2-(4-aminopiridínio)acetin-7-oxo-2,6-diazabiciclor3,2,0]heptano-6- sulfonato. sal interno (103)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (7S,5fl)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4-aminopiridina co- mercialmente disponível como materiais de partida. +Espectro de ESI-MS: m/z: 326 [M]+.
Exemplo 17
(1S,5R)-2-(2-(2-isoauinolínio)acetil)-7-oxo-2.6-diazabicicloí3,2,0]heptano-6- sulfonato. sal interno (104)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a isoquinolina comer- cialmente disponível como materiais de partida.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 360 [M-1]+.
Exemplo 18
(1 S,5fí)-2-f2-(4-carbamoilpiridínio)acetil1-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3.2,01heptano-6-sulfonato, sal interno (105)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a isonicotinamida co- mercialmente disponívetcomo materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,20 e 3,50 (2m, 1H); 4,05 e 4,12 (2m, 1H); 4,43 e 4,60 (2t, J= 4,7, 1H); 5,21 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no 15N espectro, 2H); 8,27 (m, 1H); 8,46 (m, 2H); 8,65 (m, 1H); 9,12 (m, 2H).
Exemplo 19
(1 S.5fí)-7-oxo-2-(2-(2-5.6,7.8-tetraidroisoquinolínio)acetil)-2,6- diazabiciclo[3,2,01heptano-6-sulfonato, sal interno (106)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 5,6,7,8- tetraidroisoquinolina comercialmente disponível como materiais de partida. +Espectro de ESI-MS: m/z: 365 [M]
Exemplo 20
(1S.5fí)-2-r2-(3-aminopiridínio)acetil1-7-oxo-2.6-diazabiciclof3,2.01heptano-6- sulfonato, sal interno (107)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 3-aminopiridina co- mercialmente disponível como materiais de partida. +Espectro de ESI-MS: m/z: 326 [M]
Exemplo 21
(1S.5/?)-2-(2-f3-ÍN-(carbamoilmetil)carbamoinpiridínio)acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3.2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (108) O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e 3-[N- (carbamoilmetil)carbamoil]piridina como materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 411 [M]+.
3-[/V-(carbamoilmetil)carbamoil]piridina foi preparado por reação do cloridrato de cloreto de nicotinila comercialmente disponível com cloridra- to de glicinamida. Exemplo 22
(1S,5R)-2-{2-[3-(N-ciclopropilcarbamoil)piridínio]acetil}-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (109)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o cloridrato de cloreto de nicotinoíla comercialmente disponível e ciclopropilamina como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 0,60 (m, 2H); 0,78 (m, 2H); 1,77 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,23 e 3,50 (2m, 1H); 4,01 e 4,10 (2m, 1H); 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,58 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N1 2H); 8,30 (m, 1H); 8,95 (m, 1H); 9,01 - 9,13 (m, 2H); 9,36 (m, 1H). Exemplo 23
(1S,5R)-2-(2-í4-(dimetilamino)piridínio]acetil}-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato. sal interno (112)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 14 empregando-se ácido {1S,5R}-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4- (dimetilamino)piridina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,74 (m, 1H); 30 2,38 (m, 1H); 3,20 - 3,50 (m, 1H); 3,98 e 4,08 (2dd, J = 8,6 e 11,2, 1H); 4,38 e 4,48 (2t, J = 4,7, 1H); 5,00 - 5,45 (m, 3H); 7,02 e 7,07 (2d, J = 7,9, 2H); 8,11 e 8,16 (2d, J= 7,9, 2H). Exemplo 24
2-(2-{3-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoil]piridínio}acetil)(1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (122) Preparação de (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]- heptano-6-sulfonato de sódio
Uma solução de complexo trióxido de enxofre.DMF (4,92 g, 32,10 mmols, 1,5 eq) em DMF (10 ml_) foi adicionada em 0°C a uma solução agitada de (5S,1 fí)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F, 5,25 g, 21,40 mmols, 1,0 eq) em DMF (110 mL). Após 5~horas de agitação em 0°C, a mistura de reação foi concentrada. O óleo restante foi dissolvido em uma quantidade mínima de H2O e o pH foi ajustado para 6 com solução de NaHCO3 saturada. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 8,3 g do (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7- oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio esperado como um óleo marrom.
Preparação de (3S)-3-(3-piridilcarbonilamino)pirrolidinacarboxilato de terc- butila
Cloridrato de cloreto de nicotinoíla (286 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução agitada de (S)-3- amino-1-N-BOC-pirrolidina (300 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (9 mL), seguido por trietilamina (337 μL, 2,42 mmols, 1,5 eq). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída e a ca- mada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer 457 mg do composto esperado.
Preparação de 2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(terc-butil)oxicarbonil]pirrolidin-3- il)carbamoil)piridínio]acetil)(1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6- sulfonato, sal interno
Uma solução de ácido (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (200 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq) e (3S)-3- (3-piridilcarbonilamino)pirrolidinacarboxilato de terc-butila (149 mg, 0,51 mmol, 0,8 eq) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi monitorada por LCMS. Em seguida DMF foi evaporado para fornecer 330 mg do produto bruto esperado que foi diretamente usado na próxima etapa.
Preparação de 2-(2-(3-rN-((3S)Dirrolidin-3-il)carbamoillpiridínio)acetil)- (15.5fl)-7-oxo-2,6-diazabiciclof3,2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (122)
Uma solução de 2-{2-[3-(N-{(3S)-1 -[(terc- butil)oxicarbonil]pirrolidin-3-il}carbamoil)piridínio]acetil}(1S,5/?)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno em DMF (4 mL) foi resfria- da a 0 °C antes da adição de ácido trifluoroacético (729 μί, 9,45 mmols, 15,0 eq). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 37 mg do composto esperado.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,80 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,33 (m, 5H); 4,01 e 4,10 (2m, 1H); 4,13 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,18 e 5,30 (2d, J = 4,1, 1H); 5,60 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,35 (m, 1H); 9,07 (m, 3H); 9,38 (m, 1H); 9,44 (s, 1H). Exemplo 25
(1S.5R)-2-[2-(3-carbamoilpiridínio)acetil]-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (102)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a nicotinamida comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gfe): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,23 e 3,50 (2m, 1H); 4,03 e 4,13 (2dd, J = 8,6 e 11,0, 1H); 4,42 e 4,63 (2t, J =4,7, 1H); 5,20 e 5,32 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,18 (d, J= 3,7, 1H); 8,33 (q, J = 6,2 e 7,9, 1H); 8,57 e 8,62 (2s, 1H); 9,02 - 9,12 (m, 2H); 9,42 (d, J = 6,5, 1H).
Exemplo 26
(1S,5R)-2-[2-(3,4-dicarbamoilpiridínio)acetil]-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato. sal interno (110) O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a dicarboxamida de 3,4-piridina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Cy6): 1,74 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,25 e 3,49 (2m, 1H); 4,03 e 4,11 (2m, 1H); 4,41 e 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,22 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55 - 6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,04 (m, 1H); 8714 (d, J= 10,8, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,45 (d, J= 9,1, 1H); 9,10 (m, 1H); 9,24 (2s, 1H).
Exemplo 27
(1 S.5fí)-2-(2-f4-(isopropil)piridínio1acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3.2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (113)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1/:?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a piridina de 4-isopropila comercialmente disponí- vel como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,28 e 1,30 (2d, J = 2,3, 6H); 1,77 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 3,10 - 3,55 (m, 2H); 4,00 e 4,10 (2m, 1H); 4,40 e 4,60 (2t, J = 4,7, 1H); 5,19 e 5,29 (2d, J= 4,2, 1H); 5,45 - 5,90 (parte AB de um sistema ABX1 a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,11 (m, 2H); 8,81 (d, J= 6,7, 1H); 8,87 (d, J= 7,1, 1H).
Exemplo 28
MS.5R)-2-(2-í3-(metoxicarbonil)-5-metilpiridínio1acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3,2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (114)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e o metil-5-metilnicotinato comercialmente disponí- vel como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Qf6): 1,77 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,58 (d, J= 5,9, 3H); 3,24 e 3,49 (2m, 1H); 3,98 (d, J = 2,5, 3H); 4,02 e 4,12 (2m, 1H); 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H); 5,20 e 5,29 (2d, J= 4,3, 1H); 5,55 - 6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,95 (m, 1H); 9,06 e 9,15 (2s, 1H); 9,41 e 9,45 (2s, 1H).
Exemplo 29
(1S,5R)-2-(2-[3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridínio]acetil}-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato. sal interno (115)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e o éster metílico de ácido nicotínico de 2-metila comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,82 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,81 (d, J = 2,8, 3H); 3,29 e 3,57 (2m, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,40 e 4,62 (2t, J = 4,8, 1H); 5,20 e 5,34 (2d, J = 4,3, 1H); 5,65 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,17 (m, 1H); 8,91 (m, 1H); 9,08 (m, 1H).
Exemplo 30
(1S,5R)-2-(2-[3-(metoxicarbonil)piridínio]acetil}-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (116)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e o éster metílico de 3-carboxipiridina comercial- mente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,80 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 3,22 e 3,52 (2m, 1H); 3,98 (d, J= 2,3, 3H); 4,01 e 4,12 (2m, 1H); 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H); 5,20 e 5,29 (2d, J= 4,2, 1H); 5,65 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,35 (m, 1H); 9,07 (m, 1H); 9,13 e 9,21 (2m, 1H); 9,57 e 9,62 (2s, 1H); 12,75 (br, 1H).
Exemplo 31
(1S,5R)-7-oxo-2-[2-(4-propanoilPiridínio)acetill-2,6- diazabiciclof3,2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (117)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fí)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a piridina de 4-propionila comercialmente disponí- vel como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-ofe): 1,13 (dt, J = 2,5 e 7,1, 3H); 1,80 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,15 - 3,55 (m, 3H); 4,02 e 4,11 (2dd, J =8,8 e 11,1, 1H); 4,41 " e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,60 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,53 e 8,56 (2d, J = 7,1, 2H); 9,11 e 9,18 (2d, J = 7,1, 2H). Exemplo 32
nS.5/?)-2-l2-f4-(aminotioxometil)piridínio1acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3.2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (118)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1 f?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e a carbotioamida de 4-piridina comercialmente dis- ponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,79 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 3,24 e 3,49 (2m, 1H); 4,00 e 4,10 (2m, 1H); 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 e 5,28 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55 - 5,95 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,28 (dd, J= 6,8 e 10,8, 2H); 8,96 e 9,02 (2d, J= 6,8, 2H); 10,31 e 10,74 (2br, 2H); 12,7 (br, 1H).
Exemplo 33
(1S.5R)-2-(2-(3-r(etoxicarbonil)metillpiridínio)acetil)-7-oxo-2.6- diazabicicloí3.2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (119)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S',1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e o acetato de etil-3-piridila comercialmente dispo- nível como materiais de partida. 1H-RMN (DMSO-cfe): 1,22 (dt, J= 0,9 e 7,1, 3H); 1,75 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,22 e 3,49 (2m, 1H); 4,05 (m, 3H); 4,15 (dq, J = 0,9 e 7,1, 2H); 4,40 e 4,61 (2t, J= 4,6, 1H); 5,20 e 5,30 (2d, J= 4,3, 1H); 5,50 - 5,95 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,19 (m, 1H); 8,61 (m, 1H); 8,87 e 8,92 (2m, 1H); 8,89 e 8,97 (2s, 1H). Exemplo 34
(1S,5R)-7-oxo-2-l2-r3-(triflúor-metil)piridíniolacetil)-2,6- diazabiciclof3,2.01heptano-6-sulfonato. sal interno (120)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fí)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a 3-(trifluorometil)piridina comercialmente dispo- nível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,80 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,24 e 3,51 (2m, 1H); 4,04 e 4,12 (2m, 1H); 4,42 e 4,62 (2t, J= 4,7, 1H); 5,21 e 5,29 (2d, J= 4,1, 1H); 5,65 - 6,05 (parte AB de um sistema ABX1 a parte X estando no espectro 15N, 2H); 8,47 (m, 1H); 9,17 (m, 1H); 9,24 e 9,30 (2d, J= 6,2, 1H); 9,67 e 9,76 (2s, 1H); 12,7 (br, 1H). Exemplo 35
(1S.5R)-2-[2-(3,4-dimetilpiridínio)acetil1-7-oxo-2,6-diazabiciclor3,2,0]heptano- 6-sulfonato. sal interno (121)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e a 3,4-lutidina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,78 (m, 1H); 2,40 (d, J= 3,7, 3H); 2,47 (m, 1H); 2,55 (d, J= 3,6, 3H); 3,21 e 3,49 (2m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,40 e 4,60 (2t, J= 4,7, 1H); 5,20 e 5,28 (2d, J= 4,3, 1H); 5,40 - 5,85 (parte AB de um sis- tema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 7,97 (m, 1H); 8,70 (m, 2H).
Exemplo 36 (1S.5f?)-7-oxo-2-(2-r3-benzilpiridínio1acetil)-2.6-diazabiciclo[3,2,0lheptano-6- sulfonato. sal interno (123)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1/?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a 3-benzilpiridina comercialmente disponível co- mo materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,21 e 3,41 (2m, 1H); 4,01 e4,10(2m, 1H); 4,21 (d, J = 7,3, 2H); 4,40 e 4,60 (2t, J =4,7, 1H); 5,20 e 5,28 (2d, J = 4,2, 1H); 5,50 - 5,95 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 7,31 (m, 5H); 8,12 (m, 1H); 8,55 (t, J = 7,6, 1H); 8,80 e 8,85 (2d, J = 6,3, 1H); 8,90 e 9,00 (2s, 1H).
Exemplo 37
(1 S.5fí)-7-oxo-2-í2-(3-fenilpiridínio)acetil1-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano-6- sulfonato. sal interno (124)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1/?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a piridina de 3-fenila comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-afe): 1,80 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,23 e 3,51 (2m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,42 e 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 e 5,33 (2d, J = 4,2, 1H); 5,60 - 6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espec- tro 15N, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,28 (m, 1H); 8,93 (2d, J= 6,3, 1H); 8,99 (m, 1H); 9,41 e 9,48 (2s, 1H).
Exemplo 38
2-(2-(3-fN-((3f?)pirrolidin-3-il)carbamoillpiridínio)acetil)(1S.5R)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3.2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (125)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1/?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e os cloridrato de cloreto de nicotinoíla e (R)-3- amino-1-N-BOC-pirrolidina comercialmente disponíveis como materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 423 [M]+.
Exemplo 39
(1S,5R)-2-[2-(4-amino-3-carbamoilpiridínio)acetil1-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (126)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a 4-amino-3-piridinacarboxamida comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,75 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,22 e 3,45 (2m, 1H); 4,01 e 4,10 (2dd, J = 8,6 e 11,3, 1H); 4,40 e 4,60 (2t, J= 4,8, 1H); 4,95 - 5,50 (m, 3H); 7,03 (dd, J = 7,4 e 9,4, 1H); 7,83 (br, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,15 (br, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,99 e 9,04 (2br, 2H).
Exemplo 40
(1S.5R)-2-[2-(3-carbamoil-5-metilpiridínio)acetin-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (127).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a nicotinamida de 5-metila comercialmente dispo- nível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,78 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 2,54 (m, 3H); 3,23 e 3,49 (2m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H); 5,20 e 5,29 (2d, J= 4,3, 1H); 5,50 - 6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estan- do no espectro 15N, 2H); 8,52 (d, J= 16,0, 1H); 8,89 (d, J= 7,2, 1H); 8,95 e 9,04 (2s, 1H); 9,24 (m, 2H); 12,6 (br, 1H).
Exemplo 41
(1S,5R)-2-{2-f3-(aminocarbonilamino)piridínio1acetil)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (128).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e 3-piridilcarbamida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,23 e 3,49 (2m, 1H); 3,98 e 4,10 (2m, 1H); 4,40 e 4,59 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 e 5,28 (2d, J = 4,2, 1H); 5,40 - 6,00 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 6,51 (br, 2H); 8,00 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,49 (m, 1H); 9,20 (m, 1H); 9,67 (d, J= 12,2, 1H).
3-Piridilcarbamida foi preparada de acordo com o procedimento descrito em Heterociclos 1983. 1899.
Exemplo 42
(1S.5/?)-2-f2-(5-amino-3-carbamoilpiridínio)acetin-7-oxo-2.6- diazabicicloí3,2,01heptano-6-sulfonato. sal interno (129).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 e em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1/?)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e a 5-amino-3-piridinacarboxamida comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gi6): 1,78 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,22 e 3,46 (2m, 1H); 3,98 e 4,09 (2m, 1H); 4,40 e 4,59 (2t, J = 4,6, 1H); 5,20 e 5,26 (2d, J = 4,1, 1H); 5,40 - 5,85 (parte AB de um sistema ABX, a parte X estando no espectro 15N, 2H); 6,88 (d, J = 11,5, 2H); 7,95 (m, 1H); 8,07 (m, 2H); 8,41 (m, 2H).
Exemplo 43
Ácido (7S,5/:?)-2-rA/-(4-(f(2-aminoetil)amino1carbonilamino)fenil)carbamoin-7- oxo-2.6-diazabicicloí3.2.01heptano-6-sulfônico (324)
Preparação de (ferc-butóxi)-N-(4-r(fluoren-9-ilmetóxi)carbonilamino1- fenillcarboxamida
Trietilamina (7,36 mL, 52,82 mmols, 1,1 eq) foi adicionada em 0°C a uma solução agitada de diamina de /V-BOC-1,4-fenileno (10,00 g, 48,02 mmols, 1,0 eq) em CH3CN (240 mL), seguido por cloreto de 9- fluorenilmetiloxicarbonila (14,90 g, 57,62 mmols, 1,2 eq). A mistura resultan- te foi deixada atingir a temperatura ambiente. Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada para fornecer 20,60 g do produto bruto esperado como um pó branco que foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,46 (s, 9H); 4,29 (t, J = 6,6, 1H); 4,44 (d, J = 6,3, 2H); 7,30 - 7,45 (m, 8H); 7,75 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 9,22 (br, 1H); 9,59 (br, 1H).
Preparação de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetóxi)carboxamida
TFA (55,30 mL, 717,76 mmols, 15,0 eq) foi adicionado em O0C a uma solução agitada de (terc-butóxi)-N-{4-[(fluoren-9- ilmetóxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (20,60 g, 47,85 mmols, 1,0 eq) em CH2CI2 (900 mL). A solução resultante foi deixada atingir a temperatura am- biente. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi triturado em água. Em seguida a mistura foi filtrada para fornecer 15,80 g do produto bruto espera- do como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-afe): 4,30 (t, J = 6,4, 1H); 4,49 (d, J = 6,4, 2H); 7,06 (d, J = 7,7, 2H); 7,40 (m, 6H); 7,74 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 8,95 (br, 2H); 9,73 (br, 1H).
Preparação de N-(4-f(2.5-dioxoazolidinilóxi)carbonilamino1fenil)(fluoren-9- ilmetóxOcarboxamida
Λ/,/V-Dissucinimidilcarbonato (16,20 g, 63,26 mmols, 1,1 eq) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução agitada de N-(4- aminofenil)(fluoren-9-ilmetóxi)carboxamida (20,00 g, 60,53 mmols, 1,0 eq) em CH3CN (1100 mL). Após agitação durante a noite em temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi filtrada para fornecer 28,50 g do produto bruto esperado como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-cfe): 2,83 (br, 4H); 4,31 (t, J = 6,4, 1H); 4,48 (m, 2H); 7,20 - 7,50 (m, 8H); 7,5 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 9,72 (br, 1H); 10,67 (br, 1H).
Preparação_de_N-(4-r(l2-f(terc-butóxi)carbonilamino1etil)amino)- carbonilaminolfenil)(fluoren-9-ilmetóxi)carboxamida Uma solução de N-{4-[(2,5-dioxoazolidinilóxi)carbonilamino]- fenil}(fluoren-9-ilmetóxi)carboxamida (16,10 g, 34,15 mmols, 1,0 eq) em H20/CH3CN (1/1, v/v, 360 mL) foi reagida em temperatura ambiente com NaHCO3 (2,86 g, 34,15 mmols, 1,0 eq) e diamina de /V-BOC-etileno (5,47 g, 34,15 mmols, 1,0 eq). Após agitação durante a noite em temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi filtrada para fornecer 16,36 g do produto bruto esperado como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,37 (s, 9H); 2,98 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,29 (t, J= 6,4, 1H); 4,44 (d, J = 6,4, 2H); 6,10 (m, 1 Hfr 6,85 (m, 1H); 7,30 - 7,50 (m, 8H); 7,74 (d, J = 7,4, 2H); 7,90 (d, J = 7,4, 2H); 8,40 (s, 1H); 9,53 (br, 1H).
Preparação de N-(4-aminofenil)(f2-r(terc-butóxi)carbonilamino1etil)amino)- carboxamida
Piperidina (9,68 mL, 97,75 mmols, 5,0 eq) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução agitada de N-{4-[({2-[(ferc- butóxi)carbonilamino]etil}amino)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetóxi)- carboxamida (10,10 g, 19,55 mmols, 1,0 eq) em DMF (140 mL). Após 2 ho- ras de agitação em temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação e a precipitação ocorreu. A mistura resultante foi filtrada, e a fase líquida foi concentrada para fornecer 6,75 g do produto esperado como um óleo laranja:
1H-RMN (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H); 2,98 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 4.69 (s, 2H); 6,00 (t, J = 5,5, 1H); 6,44 (d, J= 8,6, 2H); 6,81 (t, J= 5,3, 1H); 6,97 (d, J = 8,6, 2H); 8,00 (s, 1H).
Preparação de ((2-f(terc-butóxi)carbonilamino1etil)amino)-N-(4-[(2,5- dioxoazolidinilóxi)carbonilaminolfenil)carboxamida
N,N-Dissucinimidilcarbonato (5,49 g, 21,44 mmols, 1,1 eq) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução agitada de N-(4- aminofenil)({2-[(terc-butóxi)carbonilamino]etil}amino)carboxamida (6,75 g, 19,49 mmols, 1,0 eq) em CH3CN (350 mL). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e para fornecer 9,70 g do produto bruto esperado como um sólido marrom claro. 1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,37 (s, 9H); 2,82 (br, 4H); 2,99 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 6,12 (t, J= 5,2, 1H); 6,85 (t, J= 5,5, 1H); 7,27 (d, J= 8,9, 2H); 7,36 (d, J = 8,9, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Preparação de f(2-aminoetil)amino1-A/-(4-f(2.5-dioxoazolidinilóxi)carbonila- minolfenillcarboxamida
TFA (11,59 mL, 150,54 mmols, 5,0 eq) foi adicionado em tempe- ratura ambiente a uma suspensão agitada de ({2-[(íerc-butóxi)- carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidinilóxi)carbonilamino]fenil}- carboxamida (13,8 g, 30,11 mmols,"1,0 eq) em CH2CI2 (165 mL). Após agita- ção durante a noite em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi triturado com Et2O para fornecer 14,2 g do produto bruto esperado como um sólido bege e como o sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (DMSO-Of6): 2,82 (br, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 6,51 (t, J= 5,6, 1H); 7,30 (d, J= 8,9, 2H); 7,40 (d, J= 8,9, 2H); 7,77 (br, 3H); 8,85 (s, 1H); 10,61 (s, 1H).
Preparação de ácido (7S,5/?)-2-fA/-(4-(f(2-aminoetil)amino1carbonilamino)- fenil)carbamoin-7-oxo-2.6-diazabiciclof3,2.01heptano-6-sulfônico (324)
Ácido (7S,5fl)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H, 2,0 g, 10,41 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em H2O (12,5 mL). Em seguida CH3CN (100 mL) foi adicionado em temperatura ambiente à so- lução, seguido por NaHCO3 (1,57 g, 18,73 mmols, 1,8 eq) e [(2- aminoetil)amino]-/V-{4-[(2,5-
dioxoazolidinilóxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (6,89 g, 14,57 mmol, 1,4 eq). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada para fornecer 3,27 g do ácido (7S,5/?)-2-[/V-(4-{[(2- aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico esperado como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,65 (m, 1H); 2,30 (dd, J= 5,8 e 13,5, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,98 (m, 1H); 4,41 (t, J= 4,7, 1H); 5,22 (d, J= 4,3, 1H); 6,23 (t, J= 5,7, 1H); 7,28 (d, J= 8,2, 2H); 7,33 (d, J = 8,2, 2H); 7,65 (br, 3H); 8,38 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Exemplo 44 (1S.5f?)-2-fN-(3,4-diidroxifenil)carbamoil1-7-oxo-2,6-diazabiciclor3,2,01- heDtano-6-sulfonato de sódio (306)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o 4-amino-1,2- benzenodiol comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gfe): 1,64 (m, 1H); 2,29 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,93 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H); 4,37 (t, J = 4,8, 1H); 5,20 (d, J = 4,3, 1H); 6,50 - 6,70 (m, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,84 e 8,15 (2s, 1H); 8,35 e 8,43 (2s, 1H); 8,77 e 8,82 (2s, 1H).
Exemplo 45
(1S.5/?)-2-(N-f3-(acetilamino)fenincarbamoil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- f3.2.01heptano-6-sulfonato de sódio (307)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o 1-acetamido-3- aminobenzeno comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,66 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 2,31 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,98 (dd, J= 8,3 e 11,0, 1H); 4,40 (t, J= 4,8, 1H); 5,27 (d, J= 4,3, 1H); 7,05 - 7,25 (m, 3H); 7,64 (m, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,86 (s, 1H).
Exemplo 46
(1S.5ff)-7-oxo-2-fN-(3-sulfamoilfenil)carbamoin-2.6-diazabiciclor3,2.01- heptano-6-sulfonato de sódio (308)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a sulfonamida de 3- aminobenzeno comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gfe): 1,68 (m, 1H); 2,32 (dd, J= 5,8 e 13,5, 1H); 3,21 (m, 1H); 4,02 (dd, J = 8,5 e 11,2, 1H); 4,43 (t, J = 4,7, 1H); 5,28 (d, J = 4,2, 1H); 7,31 (br, 2H); 7,38 - 7,46 (m, 2H); 7,72 e 7,74 (2t, J= 1,9, 1H); 8,05 (t, J= 1,7, 1H); 8,89 (br, 1H). Exemplo 47
(1S,5R)-2-{N-[4-(dimetilamino)fenil1carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclof[3,2,0]- heptano-6-sulfonato de sódio (309)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4- (dimetilamino)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 354 [Μ + Η]+
Exemplo 48
(1S,5R)-2-[N-(4-{N-[2-(dimetilamino)etincarbamoinfenil)carbamoin-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (310)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os ácido 4- aminobenzóico e 2-(dimetilamino)etilamina comercialmente disponíveis co- mo materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 425 [M+H].
Exemplo 49
(1S,5R)-2-(N-{4-[N-(carbamoilmetil)carbamoil1fenil)carbamoil)-7-oxo-2,6- : diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (312)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os ácido 4- aminobenzóico e cloridrato de glicinamida comercialmente disponíveis como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,68 (m, 1H); 2,32 (dd,J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,78 (d, J = 5,7, 2H); 4,02 (dd, J= 8,3 e 11,1, 1H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,28 (d, J= 4,6, 1H); 7,02 (br, 1H); 7,23 (br, 1H); 7,58 (d, J= 9,1, 2H); 7,79 (d, J = 9,1, 2H); 8,50 (t, J = 5,8, 1H); 8,78 (s, 1H).
Exemplo 50
(1S,5R)-2-[N-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)carbamoin-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano-6-sulfonato de sódio (318) O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 3-(1,3-oxazol-5- il)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-ofe): 1,68 (m, 1H); 2,33 (dd, J = 5,8 e 13,7, 1H); 3,21 (m, 1H); 4,02 (dd, J= 8,1 e 11,0, 1H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,27 (d, J = 4,3, 1H); 7,30 - 7,40 (m, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,72 (br, 1H). Exemplo 51
(1S,5R)-7-oxo-2-[N-(2-oxo(3-hidrobenzimidazol-5-il))carbamoill-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (319)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- díazabiciclo[3,2,0]heptáno-6-sulfônico (composto H) e a 5(6)- aminobenzoimidazolona comercialmente disponível como materiais de parti- da.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,65 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,96 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H); 4,39 (t, J= 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,3, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 8,07 e 8,37 (2s, 1H); 10,34e 10,39 (2s, 1H); 10,46 e 10,50 (2s, 1H). Exemplo 52
(1S,5R)-2-{N-[3-(etoxicarbonil)fenincarbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]- heptano-6-sulfonato de sódio (320)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o éster etílico de ácido 3-aminobenzóico comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gi6): 1,32 (t, J =7,1, 3H); 1,68 (m, 1H); 2,32 (dd, J= 5,8 e 13,5, 1H); 3,20 (m, 1H); 4,02 (dd, J= 8,3 e 11,0, 1H); 4,31 (q, J = 7,1, 2H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,27 (d, J = 4,5, 1H); 7,39 (t, J = 8,0, 1H); 7,56 (2dd, J= 1,2 e 1,6, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,14(t, J= 1,9, 1H); 8,81 (br, 1H). Exemplo 53 (1S,5R)-2-{N-[3-(hidroximetil)fenillcarbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]- heptano-6-sulfonato de sódio (321)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 3- (hidroximetil)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,31 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,99 (dd, J = 8,3 e 11,4, 1H); 4,41 (t, J =4,7, 1H); 4,45 (d, J = 5,8, 2H); 5,15 (t, J= 5,6, 1H); 5,27 (d, J= 4,3, TH); 6,90 (m, 1H); 7,18 (t, J = 7,8, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 8,52 (br, 1H).
Exemplo 54
Ácido (1S,5R)-2-{N-[4-(([2-(2-aminoetóxi)etillamino)carbonilamino)feni]- carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (323)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os diamina de 1,4- benzeno e diidrocloreto de 2,2-oxidietilamina comercialmente disponíveis (Eur. J. Org. Chem. 2002. 3004) como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-c/6): 1,65 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,49 (t, J= 5,7, 2H); 3,60 (t, J= 5,2, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,39 (t, J= 4,7, 1H); 5,20 (d, J =4,3, 1H); 6,13 (t, J= 5,7, 1H); 7,24 (d, J= 8,2, 2H); 7,31 (d, J= 8,2, 2H); 7,73 (br, 3H); 8,35 (s, 1H); 8,37 (s, 1H).
Exemplo 55
Ácido (1S,5R)-7-oxo-2-(N-(4-[(4-piperidilamino)carbonilamino1fenil}- carbamoil)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (325)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os diamina de 1,4- benzeno e cloridrato de 1-BOC-4-amino-piperidina comercialmente disponí- veis como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,52 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 2,31 (dd, J = 6,0 e 13,6, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,23 (m, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,97 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H); 4,40 (t, J = 4,8, 1H); 5,21 (d, J = 4,2, 1H); 6,28 (d, J = 7,5, 1H); 7,23 (d, J= 9,2, 2H); 7,32 (d, J= 9,2, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,28 (br, 1H); 8,38 (s, 1H).
Exemplo 56
Ácido (1 S,5/?)-7-oxo-2-(N-f4-(piperazinilcarbonilamino)fenil1cárbamoil)-2.6- diazabiciclof3,2,01heptano-6-sulfônico (326)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43' empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os diamina de 1,4- benzeno e 1-BOC-piperazina comercialmente disponíveis como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,65 (m, 1H); 2,32 (dd, J= 5,7 e 13,6, 1H); 3,13 (m, 4H); 3,19 (m, 1H); 3,62 (m, 4H); 3,97 (dd, J= 8,3 e 11,2, 1H); 4,40 (t, J= 4,7, 1H); 5,31 (d, J= 4,3, 1H); 7,28 (d, J= 9,2, 2H); 7,36 (d, J= 9,2, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,63 (br, 1H).
Exemplo 57
(1 S.5/?)-2-fN-(4-aminofenil)carbamoin-7-oxo-2,6-diazabicicloí3,2.01heptano- 6-sulfonato de sódio (327)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5fí)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o diamina de N-BOC- 1,4-fenileno comercialmente disponível como materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 326 [M + H]+.
Exemplo 58
(1S.5R)-2-[N-(2-carbamoilfenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabicicloí3.2.01- heptano-6-sulfonato de sódio (328)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido {1S,5R)- 7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 2-aminobenzamida comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,36 (dd, J = 6,0 e 13,8, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,24 (d, J = 4,2, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,72 (br, 1H); 7,79 (dd, J = 1,2 e 7,9, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,28 (br, 1H); 8,37 (dd, J = 1,2 e 8,4, 1H).
Exemplo 59
(1S,5R)-7-oxo-2-[N-(4-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]acetilamino}fenil)- carbamoil]-2,6-diazabicciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sodio (329)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os diamina de 1,4- 10 benzeno e N-carbobenzoxiglicina comercialmente disponíveis como materi- ais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,66 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,78 (d, J= 6,1, 2H); 3,98 (dd, J = 8,0 e 11,1, 1H); 4,40 (t, J= 4,8, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,23 (d, J= 4,5, 1H); 7,22 - 7,58 (m, 10H); 8,49 (s, 1H); 9,83 (s, 1H).
Exemplo 60
Acido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilamino}fenil)- carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (330)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os diamina de 1,4- benzeno e N-(2-aminoetil)morfolina comercialmente disponíveis como mate- riais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,31 (dd, J= 6,1 e 13,7, 1H); 3,00 - 3,25 (m, 5H); 3,40 - 3,75 (m, 6H); 3,97 (m, 3H); 4,41 (t, J= 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,2, 1H); 6,28 (br, 1H); 7,28 (d, J = 9,2, 2H); 7,33 (d, J = 9,2, 2H); 8,39 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,47 (br, 1H).
Exemplo 61
Ácido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilamino)etil)- amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6- sulfônico (331)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto Η) e os diamina de 1,4- benzeno, N-(2-aminoetil)morfolina e etilenodiamina comercialmente disponí- veis como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-cfe): 1,66 (m, 1H); 2,31 (dd, J= 6,1 e 13,7, 1H); 3,00 - 3,22 (m, 11H); 3,49 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 3,96 (m, 3H); 4,39 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,5, 1H); 6,11 (t, J= 5,8, 1H); 6,32 (m, 2H); 7,24 (d,J = 9,1, 2H); 7,33 (d, J = 9,1, 2H); 8,38 (d, J = 4,4, 1H); 9,53 (br, 1H).
Exemplo 62
Ácido (1 S,5R)-2-(N-(4-[N-(2-aminoetil)carbamoil1fenil)carbamoil)-7-oxo-2.6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (332)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e os 4-aminobenzamida e 2-bromo-etanamina comercialmente disponíveis como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,69 (m, 1H); 2,33 (dd, J= 5,8 e 13,7, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 4,01 (dd, J= 8,2 e 11,0, 1H); 4,43 (t, J= 4,7, 1H); 5,27 (d, J= 4,5, 1H); 7,61 (d, J= 9,1, 2H); 7,75 (m, 5H); 8,43 (m, 1H); 8,81 (s, 1H).
Exemplo 63
(1S,5R)-2-(N-(4-f(terc-butóxi)carbonilamino1fenil)carbamoin-7-oxo-2,6- diazabiciclof[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (333)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o diamina de N-BOC- 1,4-benzeno comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,46 (s, 9H); 1,64 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,97 (dd, J= 8,5 e 11,3, 1H); 4,39 (t, J =4,8, 1H); 5,22 (d, J= 4,3, 1H); 7,25 - 7,35 (m, 4H); 8,41 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
Exemplo 64
(1S,5R)-2-IN-f(3,4-diidroxifenil)metincarbamoil}7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (303)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oXo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e 3,4- diidroxibenzilamina comercialmente disponível.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 356 [Μ - H]+.
Exemplo 65
Ácido (1S,5R)-2-(N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenincarbamoil)-7-oxo-2,6-diazabi- cicloí3,2,0]heptano-6-sulfônico (334).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido "(1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4- (morfolinometil)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-ofe): 1,67 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,25 (m, 3H); 3,60 (t, J = 11,8, 2H); 3,97 (m, 3H); 4,26 (br, 2H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,25 (d, J = 4,3, 1H); 7,36 (d, J = 8,2, 2H); 7,60 (d, J = 8,2, 2H); 8,74 (br, 1H); 9,61 (br, 1H). Exemplo 66
Ácido (1S,5R)-2-[N-(4-morfolin-4-ilfenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo [3,2,0]heptano-6-sulfônico (335)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4-morfolinoanilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Oi6): 1,67 (m, 1H); 2,32 (dd, J= 5,8 e 13,6, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,32 (br, 4H); 3,85 (br, 4H); 3,98 (m, 1H); 4,42 (t, J= 4,7, 1H); 25 5,25 (d, J= 4,3, 1H); 7,24 (br, 2H); 7,50 (d, J= 8,6, 2H); 8,60 (br, 1H). Exemplo 67
Ácido (1S,5R)-2-[N-(3-morfolin-4-ilfenil)carbamoill-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3,2,0]heptano-6-sulfônico (336).
O composto dò título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido {1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 3-morfolino-4- ilanilina comercialmente disponível como materiais de partida. 1H-RMN (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,32 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,26 (br, 4H); 3,82 (br, 4H); 3,99 (m, 1H); 4,42 (t, J= 4,7, 1H); 5,25 (d, J= 4,3, 1H); 6,84 (d, J = 7,5, 1H); 7,15 (d, J= 8,1, 1H); 7,23 (t, J = 8,1, 1H); 7,48 (br, 1H); 8,60 (br, 1H). Exemplo 68
Ácido (1S,5R)-7-oxo-2-(N-[3-(piperazinilmetil)fenil]carbamoil}-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (337).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e o 4-(3- aminobenzil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila comercialmente disponí- vel como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,32 (dd, J= 5,8 e 13,6, 1H); 2,58 (br, 4H); 3,09 (br, 4H); 3,19 (m, 1H); 3,49 (br, 2H); 3,98 (m, 1H); 4,41 (t, J = 4,7, 1H); 5,25 (d, J = 4,3, 1H); 6,89 (d, J = 7,5, 1H); 7,21 (t, J = 8,1, 1H); 7,37 (t, J= 8,1, 1H); 7,52 (br, 1H); 8,44 (br, 2H); 8,55 (br, 1H).
Exemplo 69
Ácido 2-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoil](1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo [3,2,0]heptano-6-sulfônico (338).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e (S)-3-amino-1-N-BOC- pirrolidina comercialmente disponível como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 305 [M+H]+.
Exemplo 70
Ácido 2-[N-(4-{[((3S)pirrolidin-3-il)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]- (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (339).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto Η) e a diamina de 1,4- benzeno comercialmente disponível e também (S)-3-amino-1 -N-BOC- pirrolidina comercialmente disponível como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,65 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,31 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H); 3,06 (dd,J=5,1 e 11,8, 1H); 3,19 (m,2H); 3,29 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 8,3 e 11,1, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,40 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,3, 1H); 6,40 (d, J = 6,0, 1H); 7,26 (d,J = 9,2, 2H); 7,33 (d, J = 9,2, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,70 (br, 2H).
Exemplo 71
Ácido (1S,5R)-2-(N-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil1carbamoil)-7-oxo-2,6-diazabi- ciclor[3,2,0]heptano-6-sulfônico (340).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4-(2-morfolin-4- iletóxi)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,66 (m, 1H); 2,31 (dd, J= 5,8 e 13,6, 1H); 3,18 (m, 3H); 3,54 (m, 4H); 3,70 (m, 2H); 3,96 (m, 3H); 4,29 (m, 2H); 4,41 (t, 20 J= 4,7, 1H); 5,21 (d, J = 4,3, 1H); 6,93 (d, J = 9,0, 2H); 7,41 (d, J = 9,0, 2H); 8,44 (s, 1H); 9,81 (br, 1H).
Exemplo 72
Ácido (1S.5R)-2-({N-[3-(2-morfolin-4-iletóxi)fenincarbamoil)-7-oxo-2,6-diazabi- ciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (341).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 3-(2-morfolin-4- iletóxi)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-d6): 1,66 (m, 1H); 2,31 (dd, J= 5,8 e 13,6, 1H); 3,18 (m, 3H); 3,54 (m, 4H); 3,70 (m, 2H); 3,98 (m, 3H); 4,29 (m, 2H); 4,41 (t, J= 4,7, 1H); 5,23 (d, J= 4,3, 1H); 6,61 (dd, J= 1,9 e 8,1, 1H); 7,04 (dd, J = 1,1 e 8,1, 1H); 7,19 (t, J= 8,1, 1H);7,38 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,81 (br, 1H). Exemplo 73
Ácido (1S,5R)-7-oxo-2-[N-(4-piperidilfenil)carbamoil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]- heptano-6-sulfônico (342).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4-(1- piperidino)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Cfe): 1,40-2,00 (m, 7H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H-); 3,22 (m, 1H); 3,45 (br, 4H); 3,98 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,24 (d, J = 4,3, 1H); 7,50 - 7,75 (m, 4H); 8,85 (br, 1H); 10,80 (s, 1H). Exemplo 74
Ácido (1S,5R)-2-[N-(6-morfolin-4-il(3-piridil))carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabici- clo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (343).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 6-morfolinopiridina- 3-amina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,70 (m, 1H); 2,34 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,54 (m, 4H); 3,76 (m, 4H); 3,98 (dd, J= 8,3 e 11,0, 1H); 4,42 (t, J = 4,7, 1H); 5,19 (d, J = 4,4, 1H); 7,38 (d, J = 9,7, 1H); 8,06 (dd, J= 2,4 e 9,7, 1H); 8,29 (d, J= 2,4, 1H); 8,88 (br, 1H).
Exemplo 75
Ácido (1S,5R)-2-(N/-[4-(4-metilpiperazinin)fenil]carbamoil)-7-oxo-2,6-diazabi- ciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (344).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 e em analogia ao exemplo 43 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e a 4-(4- metilpiperazino)anilina comercialmente disponível como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-CZ6): 1,65 (m, 1H); 2,31 (dd, J= 5,8 e 13,6, 1H); 30 2,69 (m, 2H); 2,99 (m, 2H); 3,05 - 3,25 (m, 8H); 3,96 (dd, J= 8,3 e 11,0, 1H); 4,39 (t, J = 4,7, 1H); 5,31 (d, J = 4,3, 1H); 6,91 (d, J = 9,0, 2H); 7,35 (d, J = 9,0, 2H); 8,36 (s, 1H). Exemplo 76
Ácido (1S,5R)-2-{2-[1-(dimetilamino)-2-oxoidropirímidin-4-iltio]acetil}-7-oxo- 2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (203)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 12 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1R)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-[1-(dimetilamino)-2- oxoidropirimidin-4-iltio]acético. O composto resultante foi em seguida sulfo- natado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 404 [M+H]
Ácido 2-[1 -(dimetilamino)-2-oxoidropirimidin-4-iltio]acético foi preparado do 3-(dimetilamino)-6-sulfanil-3-hidropirimidin-2-ona (US-A- 4,348,518) e ácido bromoacético de acordo com os procedimentos descritos em Russian J. Org. Chem. 2000, 761.
Exemplo 77
(1 S,5R)-7-oxo-2-{2-[4-(2-piridínioacetilamino)feniltio]acetil)-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato, sal interno (204)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1R)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e o ácido 2-[4-(2- piridilacetilamino)feniltio]acético como materiais de partida. O composto re- sultante foi em seguida sulfonatado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 397 [M+H-S03]
Exemplo 78
Ácido (1S,5R)-2-(2-{1-[2-(dimetilamino)etil](1,2,3,4-tetraazol-5-iltio)}acetil)-7- oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (205)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1R)-4J- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-{1-[2- (dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetraazol-5-iltio}acético como materiais de partida. O composto resultante foi em seguida sulfonatado de acordo com o proce- dimento descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Ácido 2-{1 -[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetraazol-5-iltio}acético foi preparado de 1-(2-dimetilaminoetil)-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol comerci- almente disponível e ácido bromoacético de acordo com os procedimentos descritos em Russian J. Org. Chem. 2000, 761
+Espectro de ESI-MS: m/z: 406 [M+H]+.
Exemplo 79
(1 S,5R)-2-[2-(1-metil](1,3,4-tiadiazol-2-iltio))acetil]-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (202)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1fl)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e o ácido 2-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-iltio)acético comercialmente disponível como materiais de partida. O composto resultante foi em seguida sulfonatado de acordo com o proce- dimento descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 363 [M - H]+.
Exemplo 80
Ácido (1 S,5 R)-2-[2-(4-{N-[2-(dimetilamino)etil]carbamoil)feniltio)acetin-7-oxo- 2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (207).
Ácido [5-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)feniltio]acético
A uma suspensão de ácido 4-mercaptobenzóico comercialmente disponível (1,54 g, 10 mmols) em água foi adicionado NaOH (0,88 g, 22 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida éster etílico de ácido bromoacético (1,67 g, 10 mmols) foi lentamente adicionado à solução anterior. Após agitação em tem- peratura ambiente durante 2 horas, uma solução aquosa contendo HCI (1M) foi adicionada. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer 1,5g de ácido 4-etoxicarbonilmetiltio benzóico.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 239 [M-H]+.
Em seguida o cloreto de ácido correspondente de ácido 4- etoxicarbonilmetiltio benzóico foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Synthesis, 1985, 517 e a condensação da 2-dimetilaminoetil a- mina comercialmente disponível e a hidrólise do grupo éster foram realiza- das em analogia ao procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 283 [M+H] Ácido (1 S,5ff)-2-f2-(4-(N-[2-(dimetilamino)etillcarbamoil)feniltio)acetin-7-oxo- 2.6-diazabiciclof3,2,01heptano-6-sulfônico (2071
Ácido [5-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)feniltio]acético (144 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução agitada de ácido (7S,5F?)-7-OXo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H, 100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) em DMSO (4 mL), seguido por hexafluorofosfato de 0-(benzotriazo-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU) (225 mg, 0,59 mmol, 1,2 eq) e trietilamina (83 μΙ_, 0,59 mmol, 1,2 eq). Após 4 ho- ras de agitação em temperatura ambiente, DMSO foi evaporado, o bruto foi tratado com acetonitrilo. A mistura resultante foi filtrada para fornecer o pro- duto bruto como um sólido amarelo que foi purificado por HPLC preparativa: 74 mg (30%).
1H-RMN (DMSO-Gf6): 1,70 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,83 (s, 6H); 3,14 e 3,38 (2m, 1H); 3,26 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,96-4,23 (m, 3H); 4,34 e 4,51 (2t, J = 4,7, 1H); 5,16 e 5,31 (2d, J = 4,3, 1H); 7,43 (dd, J= 8,5 e 12,6, 2H); 7,78 (dd, J= 2,4 e 8,5, 2H); 8,62 (m, 1H); 9,18 (br, 1H). Exemplo 81
Ácido (1 S,5ff)-2-f2-(5-(N-r2-(dimetilamino)etillcarbamoil)(2-piridiltio)) acetill- 7-oxo-2.6-diazabiciclor3.2.01heptano-6-sulfônico (208).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido [5-(2- dimetilaminoetilcarbamoil)piridin-2-iltio]acético como materiais de partida.
1H-RMN (DMSO-Gfe): 1,66 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,15 e 3,48 (2m, 1H); 3,26 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 3,98-4,55 (m, 4H); 5,16 e 5,35 (2t, J = 4,3, 1H); 7,48 (d, J= 8,4, 1H);8,02(m, 1H);8,75(m, 1H); 8,85 (dd, J= 1,8 e 7,5, 1H); 9,16 (br, 1H).
Ácido [5-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)piridin-2-iltio]acético foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517 empregando-se éster etílico de ácido bromoacético e 2- dimetilaminoetil amina comercialmente disponível.
Exemplo 82
Ácido (1S,5R)-2-(2-{4[N-(2-aminoetil)carbamoillfeniltio)acetil)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (209).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido {1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido [4-(2-terc- butoxicarbonilaminoetilcarbamoil)feniltio]acético como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realiza- da em analogia ao exemplo 1.
1H-RMN (DMSO-Cfe): 1,72 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,97 (t, J = 6,0, 2H); 3,14 e 3,38 (2m, 1H); 3,48 (q, J = 6,0, 2H); 3,95-4,24 (m, 3H); 4,34 e 4,51 (2t, J = 4,8, 1H); 5,17 e 5,32 (2d, J= 4,3, 1H); 7,42 (dd, J= 8,5 e 13,1, 2H); 7,78 (dd, J= 2,5 e 8,5, 2H); 8,55 (m, 1H).
Ácido [4-(2-7erc-butoxicarbonilaminoetilcarbamoil)feniltio]acético foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 80 empre- gando-se ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzóico e éster ferc-butílico de ácido (2-aminoetil)carbâmico comercialmente disponível.
Exemplo 83
Ácido (1S,5R)-2-(2-{4-[N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamoinfeniltio)acetil)-7-oxo- 2,6-diazabicicloí3,2,01heptano-6-sulfônico (210).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido {4-[(2-terc- butoxicarbonilaminoetil)metil-carbamoil]feniltio}acético como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 441 [M-H]+
Ácido {4-[(2-Terc- butoxicarbonilaminoetil)metilcarbamoil]feniltio}acético foi preparado em ana- logia ao procedimento descrito no exemplo 80 empregando-se ácido 4- etoxicarbonilmetilsulfanilbenzóico e éster terc-butílico de ácido (2- metilamino-etil)carbâmico comercialmente disponível.
Exemplo 84
Ácido (1S,5f?)-2-r2-(4-(N-r2-(metilamino)etil1carbamoil)feniltio)acetin-7-oxo- 2.6-diazabiciclof3.2.01heptano-6-sulfônico (211)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5fí)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido {4-[2-(terc- butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil] feniltiojacético como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 441 [M-H]+
Ácido {4-[2-( Terc-
butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil]feniltio}acético foi preparado em ana- logia ao procedimento descrito no exemplo 80 empregando-se ácido 4- etoxicarbonil metiltiobenzóico e éster terc-butílico de ácido (2- aminoetil)metilcarbâmico comercialmente disponível.
Exemplo 85
Ácido_(1S.5R)-7-oxo-2-(2-í4-(piperazinilcarbonil)feniltio1acetil)-2.6-
diazabiciclof3.2.01heptano-6-sulfônico (212).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e éster terc-butílico de ácido 4-(4-carboximetiltiobenzoil)piperazina-1-carboxílico como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 453 [M-H]+
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-carboximetilsulfanil- benzoil)piperazina-1-carboxílico foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 80 empregando-se ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzóico e éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico comercialmente dispo- nível.
Exemplo 86
Ácido (1S.5/?)-2-(2-r4-(2-aminoetóxi)feniltiolacetil)-7-oxo-2.6-diazabiciclo- f3.2.01heptano-6-sulfônico (213).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido [4-(2-terc- butoxicarbonilaminoetóxi)feniltio]acético como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético,"foi realizada em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 400 [M-H]+
Ácido [4-(2-rerc-butoxicarbonilaminoetóxi)feniltio]acético foi pre- parado em analogia ao procedimento descrito em J. Med Chem.2000, 721 empregando-se primeiro éster etílico bromoacético e em seguida o éster terc-butílico de ácido (2-bromoetil)carbâmico comercialmente disponível.
Exemplo 87
Ácido (1 S.5/?)-2-(2-(5-fA/-(2-aminoetil)carbamoill(2-piridiltio))acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclor3,2,01heptano-6-sulfônico (214).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido [4-(2-terc- butoxicarbonilaminoetilcarbamoil)feniltio]acético como materiais de partida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realiza- da em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 428 [M-H]+
Ácido [4-(2-rerc-butoxicarbonilamino-etilcarbamoil)- feniltiojacético foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Bio- org. Med. Chem. Lett. 2003. 1517 empregando-se éster etílico de ácido bro- moacético e éster terc-butílico de ácido (2-aminoetil)carbâmico comercial- mente disponível.
Exemplo 88
Ácido (1 S.5fl)-2-r2-(5-(/V-r2-(metilamino)etillcarbamoil)(2-piridiltio))acetin-7- oxo-2,6-diazabiciclo[3,2.0]heptano-6-sulfônico (215).
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 e em analogia ao exemplo 80 empregando-se ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (composto H) e ácido {4-[2-(terc- butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil]feniltio}acético como materiais de par- tida. A etapa de desproteção final, empregando-se ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia ao exemplo 1.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 442 [M-H]+
Ácido {4-[2-(rerc-butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil]feniltio}- acético foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. 1517 empregando-se éster etílico de ácido bromoacético e éster terc-butílico de ácido (2-metilamino-etil)carbâmico comercialmente disponível. Exemplo 89
Ácido (1S,5R)-2-{2-[(3-carbamoilpiridil-4)carbonilamino1acetil)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfônico (402)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonatado (J. Org. Chem. 1982. 5160) e a dicarboxamida de 3,4-piridina comercialmente disponível como materiais de partida.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 398 [M+H]+.
Exemplo 90
2-{[(4S)-2-(2-hidroxifenil)(4,5-diidro-1,3-tiazolin-4-il)]carbonil}(1S,5R)-7-oxo- 2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (404)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1 R)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e o ácido (4S) 4,5-diidro-2-(2- hidroxifenil)-4-tiazolcarboxílico (JP59141554). O composto resultante foi em seguida sulfonatado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1982. 5160.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 397 [M+H]+. Exemplo 91
(1S,5fí)-2-(24(5-flúor-2-oxoidropirimidin-4-il)amino1acetil)-7-oxo-2.6- diazabiciclor3.2,01heptano-6-sulfonato de sódio (405)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 11 em analogia ao exemplo 22 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) e a 4-amino-5-flúor piridina-2- ona comercialmente disponível.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 361 [M+H] Exemplo 92 -
Ácido (1S,5fí)-2-r2-amino-2-(4-carbamoilfenil)acetin-7-oxo-2,6-diazabiciclo- r3.2.01heptano-6-sulfônico (406)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 14 empregando-se (5S,1f?)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-amino-2-(4- carbamoilfenil)acético, obtido de acordo com o procedimento descrito em Eur. J. Med. Chem. 2003. 289 de ácido 4-{[(terc- butóxi)carbonilamino](metoxicarbonil)metil}benzóico (WO-A-2000/076970). O composto resultante foi em seguida sulfonatado de acordo com o procedi- mento descrito em J. Org. Chem. 1982. 5160.
+Espectro de ESI-MS: m/z: 368 [M+H]+.
Exemplo 93
(1S.5/?)-2-(2-r4-(imidazolilcarbonil)-1-metilpiperazíniolacetil)-7-oxo-2.6- diazabicicloí3.2,01heptano-6-sulfonato· sal interno (407)
O composto do título foi preparado seguindo o esquema 13 em analogia ao exemplo 24 empregando-se (5S,1fl)-4-(2-bromoacetil)-4,7- diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) e 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)- 4-metil-piperazina (Ind. J. Chem., Seção B, 1987. 748). +Espectro de ESI-MS: m/z: 426 [M]
Exemplo 94
(1 S.5/?)-2-(f(4-carbamoilfenil)amino1carbonilamino)-7-oxo-2.6- diazabiciclof3.2.01heptano-6-sulfonato de sódio (408)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 18 de US-B - 6.566.355 empregando-se (5S,IR)- 4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e 4-[(3-fenil-1,2-oxaziridin- 2-il)carbonilamino]benzamida. O composto resultante foi em seguida sulfo- natado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1982. 5160.
-Espectro de ESI-MS: m/z: 369 [M+H]+.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Atividade antimicrobiana dos compostos e de suas combinações foi determinada contra uma seleção de organismos de acordo com os pro- cedimentos-padrão descritos pelo National Committee for Clinicai Laboratory Standards (National Committee for Clinicai Laboratory Standards (2000). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically-Fifth Edition: Approved Standard M7-A5, NCCLS1 Wayne1 PA, USA).
Os compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO a 100% ou caldo estéril de acordo com sua solubilidade aquosa e foram diluí- dos para a concentração de reação final (0,06 - 32 μg/mL) em veículos de crescimento microbiano (Caldo IsoSensiTest + 16 pg/mL de 2,2'-bipiridila). Em todos os casos a concentração final de DMSO incubado com as bacté- rias é menor do que ou igual a 1 %. Para estimativa das concentrações inibi- tórias mínimas (MIC), diluições de 2 vezes de compostos foram adicionadas às cavidades de uma placa de microtítulo contendo 106 bactérias/mL. As placas foram incubadas durante a noite em uma temperatura apropriada (30°C ou 37°C) e densidades óticas avaliadas por olho. O valor de MIC é definido como a mais baixa concentração de composto completamente ini- bindo o crescimento visível do organismo teste. Quando combinações entre compostos de fórmula I com compostos de fórmula Il e Ill-Xlll são avaliadas os compostos de fórmula I são testados em séries de diluição como descrito acima enquanto os compostos de fórmula Il e Ill-Xlll estão presentes em todas as cavidades em uma concentração constante de 4 pg/mL cada.
Os valores de MIC (em mg/L) de compostos representativos e de combinações representativas incluindo estes compostos são listados nas tabelas 3, 4 e 5, Tabela 3 lista os valores de MIC obtidos para dois antibióti- cos representativos de fórmula I quando combinados com um composto de fórmula II ou com um composto de fórmula III-XIII em comparação com a atividade obtida com uma combinação envolvendo o antibiótico de fórmula I com um composto de fórmula II e um composto de fórmula III-XIII ao mesmo tempo. A Tabela 4 lista a atividade de compostos representativos de fórmula I sozinhos ou em combinação com compostos de fórmula Il e fórmula III-XIII. A Tabela 5 lista os valores de MIC obtidos para compostos representativos de fórmula II com compostos selecionados de fórmula I e fórmula III-XIII.
Se na Tabela 4 nas três fileiras superiores uma célula for deixa- da vazia, então isto significa que na combinação daquela coluna o composto da categoria daquela fileira foi usado. Tabela 3
<table>table see original document page 140</column></row><table> tabela 4: Atividade de combinacoes de antibioticos representativos
<formula>formula see original document page 141</formula> Tabela 4 (continuacao)
<table>table see original document page 142</column></row><table> Tabela 4
<table>table see original document page 143</column></row><table> Tabela 4 (continuacao) Tabela 4
<table>table see original document page 145</column></row><table> Tabela 4 (continuacao)
<table>table see original document page 146</column></row><table> Tabela 4 (continuacao)
<table>table see original document page 147</column></row><table> Tabela 4
<table>table see original document page 148</column></row><table> Tabela 5: Ativadade compostos formula geral IIem combinacaosrepresentativas
<table>table see original document page 149</column></row><table> Tabela 5
<table>table see original document page 150</column></row><table> Tabela 5 (continuacao)
<table>table see original document page 151</column></row><table> Tabela 5
<table>table see original document page 152</column></row><table> Tabela 5 contibnnuacao
<table>table see original document page 153</column></row><table> Outros objetivos da invenção de acordo com os seguintes pará- grafos 1 -2 são também descritos aqui:
1. Uma composição farmacêutica, compreendendo uma combi- nação de
a) um composto antibioticamente ativo da seguinte fórmula I:
<formula>formula see original document page 154</formula>
em que
R1 significa SO3H, OSO3H1 CRaRa1COOH1 OCRaRa1COOH1 5- tetrazolila, SO2NHRb ou CONHRc,
em que Ra e Ra1 são independentemente selecionados de hi- drogênio; alquila; alila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substi- tuintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquila e um anel heteroaromáti- co de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes sele- cionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e ha- logênio;
em que Rb é hidrogênio; alquila; alcoxicarbonila; alquilaminocar- bonila; benzilaminocarbonila em que a benzila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou fenilaminocarbonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio;
em que Rc é hidrogênio; alquila; fenila que podem ser substituí- dos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino e halogênio; alcoxicarbonila; S02fenila; SO2NHaIquiIa; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino e halogênio;
R2 e R3 independentemente significam hidrogênio; alquila; al- quenila; alquinila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; azido; halogênio; dihalogenometila; trihalogenometila; alcoxicarbonila; carboxila; sulfonila ou CH2X1,
em que X1 é azido; amino; halogênio; hidroxila; ciano; carboxila; aminossulfonila; alcoxicarbonila; alcanoilamino; fenilaminocarbonila; alquila- minocarbonila; aminocarbonila; carbamoilóxi; alquilaminossulfonila; fenilami- nossulfonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; ou que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio;
R4 significa hidrogênio; alquila; C(Rx)(Ry)Z,
em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; alila; (C3-C6)cicloalquila; fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, al- quilamino, dialquilamino e halogênio; (C2-C7) alqueno e (C2-C7)alquina; ou Rx e Ry tomados juntos podem formar uma ponte de alquileno -(CH2)n- com n sendo um número inteiro de 2 a 6; e
Z é COOH; CH2N(OH)COR' em que
R1 é hidrogênio, alquila, alquilamino, alcóxi, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, diaiquilamino e halo- gênio;
ou Z é um dos seguintes seis grupos
<formula>formula see original document page 156</formula>
em que grupos
Rd, Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogê- nio; alquila; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquila; alcoxicarbonila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, diaiquilamino e halogênio; dife- nilmetila; tritila; e ORg em que
Rg é hidrogênio; alquila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, al- quilamino e halogênio; ou fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substitu- intes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino e halogê- nio;
ou, quando Re e Rf são substituintes vicinais, Re e Rf tomados juntos podem também ser -O-CH=CH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)-C(OH)=CH-;
Ri é hidrogênio; alquila; alquilamino; alcóxi; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, diaiquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila e hidroxila; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquila- mino, diaiquilamino e halogênio;
R5 significa hidrogênio, alquila, halogenometila, dihalogenometi- la, trihalogenometila, alcóxi, formilamino ou alquilcarbonilamino;
R6 significa fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituin- tes selecionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino, dial- quilamino e halogênio; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogênio; ou um sal farma- ceuticamente aceitável destes;
com um inibidor de β-lactamase de um dos seguintes grupos b1) a b11):
b1) um derivado de monobactam em ponte da seguinte fórmula
II:
<formula>formula see original document page 157</formula>
em que:
R7 significa SO3H1 OSO3H ou OCRjRj1COOH1 em que Rj e Rj' são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilami- no e halogênio; benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilami- no e halogênio; alquilamino e alcoxialquila;
R8 é alcoxicarbonilamino, o resíduo de acila de um α ou β- aminoácido, ou um resíduo da fórmula Q-(X)r-Y-,
em que Q é um anel de 3 a 6 membros que opcionalmente con- tém nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio e que é opcionalmente fundido a um anel de fenila ou a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros e que é opcio- nalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, alila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida que pode ser substituída, ácido carboxílico, carbonilalcóxi, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, halogênio, halogenometila, dihalogenometila, trihalogeno- metila, sulfamida, sulfamida substituída com substituintes selecionados de alquila, alila, fenila que podem ser substituídas com 1 a 5 substituintes sele- cionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcoxialcóxi, amino, alquilamino, halogênio e benzila, ureía que pode ser substituída com alquila, aminoalquila, alcoxialquila ou aminoal- coxialquila, e carbamato que pode ser substituído com alquila, aminoalquila, alcoxialquila ou aminoalcoxialquila,
X significa um espaçador linear de 1 a 6 átomos de comprimento e contendo átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, dos quais até 2 átomos podem ser átomos de nitrogênio e 1 átomo pode ser oxigênio ou enxofre,
r é um número inteiro de O a 1; e Y é selecionado de -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- e -SO2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
ou
b2) um derivado de monobactam da fórmula geral III:
<formula>formula see original document page 158</formula>
em que
R4' significa hidrogênio, alquila ou CH(Rx')Z', em que Rx' é selecionado de hidrogênio; (C1-C6)alquila; alila; fenila e (C3-C6)cicloalquila; e Z' significa COOH ou um grupo de uma das duas se- guintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 158</formula>
em que
Rd' é hidrogênio ou hidróxi; e
R6 é como definido para a fórmula I; ou um sal farmacêutica- mente aceitável destes; ou
b3) um derivado de penam sulfona das fórmulas gerais IV ou V:
<formula>formula see original document page 159</formula>
em que
R9 significa COOH ou um grupo heteroaromático monocíclico ou policíclico de 5 a 6 membros;
R10 significa hidrogênio ou halogênio;
R11 significa CH2R12; CH=CHR12 em que R12 é hidrogênio, halogênio, ciano, ácido carboxílico, acila tal como acetila, carboxamida que pode ser substituída, alcoxicarbonila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; ou que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; CH=NR12' em que R12' é amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, acilamino tal como acetilamino, hidróxi, alcóxi,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b4) um derivado de oxapenam da fórmula geral VI:
<formula>formula see original document page 159</formula>
em que
R13 significa 0R14; S(O)nRI4 ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; pelo qual η = O, 1 ou 2, e R14 é hidrogênio, alquila, (C2-C7)alqueno, (C2- C7)alquina ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
ou
b5) um derivado de penem da fórmula geral VII:
<formula>formula see original document page 160</formula>
em que
R15 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou que é opcional- mente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros e/ou que é opcionalmente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador -CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E)1 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b6) um derivado de cefem sulfona da fórmula geral VIII:
<formula>formula see original document page 160</formula>
em que
R16 significa C00R17, pelo qual R17 significa hidrogênio ou alquila; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros sendo opcional- mente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halogênio; e/ou sendo opcional- mente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador -CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b7) um derivado de carbapenem da fórmula geral IX:
<formula>formula see original document page 161</formula>
em que R18 significa -S-alquila, -S-(CH2)2-NH-CH=NH ou um grupo das du- as seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 161</formula>
em que Rk e RI são individualmente selecionados de hidrogênio, alquila, 2-, 3-, 4-carboxifenila e sulfamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes; ou
b8) um derivado de boronato da fórmula geral X:
<formula>formula see original document page 161</formula>
em que R19 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com amino, alquilamino, dialquilamino ou alquilsulfóxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b9) um derivado de boronato da fórmula geral XI:
<formula>formula see original document page 161</formula>
R20 e 21 são independentemente selecionados de um anel he- teroaromático de 5 a 6 membros; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 subs- tituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou
b10) um derivado de fosfonato da fórmula geral XII:
<formula>formula see original document page 162</formula>
5 em que
R22 é selecionado de um anel heteroaromático de 5 a 6 mem- bros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alqui- la, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio e que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; fe- nila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
15 ou
b11) um derivado de diazabiciclooctano da fórmula geral XIII:
<formula>formula see original document page 162</formula>
em que
R23 significa hidrogênio, ácido carboxílico, alcoxicarbonila ou carboxamida que pode ser substituída, e
R24 significa SO3H, OSO3H ou OCRjRj1COOH, em que Rj e Rj' são como definidos para fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Qualquer modalidade como descrita nas seguintes reivindica- ções 2 a 45, com sua dependência ou referência à reivindicação 1 sendo substituída por uma referência ao parágrafo 1 precedente.

Claims (45)

1. Composição farmacêutica, compreendendo uma combinação de a) um composto antibioticamente ativo da seguinte fórmula I: <formula>formula see original document page 163</formula> em que R1 significa SO3H, OSO3H, CRaRa1COOH, OCRaRa1COOH, tetrazol-5-ila, SO2NHRb ou CONHRc, em que Ra e Ra1 são independentemente selecionados de hi- drogênio; alquila; alila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substi- tuintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substitu- intes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquila e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 subs- tituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; em que Rb é hidrogênio; alcoxicarbonila; alquilaminocarbonila; benzilaminocarbonila em que a benzila pode ser substituída com 1 a 5 subs- tituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou fenilaminocarbonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alqui- lhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; em que Rc é hidrogênio; alquila; fenila que podem ser substituí- dos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; benzila que pode ser substitu- ída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; alcoxicarbonila; SOafenila; SO2NHaIquiIa; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alqui- lhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; R2 e R3 independentemente significam hidrogênio; alquila; al- quenila; alquinila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; azido; halogênio; dihalogenometila; trihalogenometila; alcoxicarbonila; carboxila; sulfonila ou CH2X1, em que X1 é azido; amino; hidroxila; ciano; carboxila; aminossui- fonila; alcoxicarbonila; alcanoilamino; fenilaminocarbonila; alquilaminocarbo- nila; alquilaminossulfonila; fenilaminossulfóxi em que a fenila pode ser subs- tituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidro- xila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alqui- lhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; R4 significa hidrogênio; alquila; C(Rx)(Ry)Z, em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; atila; (C3-C6)cicloalquila; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; (C2-C7) alqueno e (C2-C7)alquina; ou Rx e Ry tomados juntos podem formar uma ponte de alquileno -(CH2)n- Com η sendo um número inteiro de 2 a 6; e Z é COOH; CH2N (OH)COR1 em que R' é hidrogênio, alquila, alquilamino, alquilhidróxi, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino, dialquilamino e halogênio, fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino, dialquilamino e halogênio, ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; ou Z é um dos seguintes seis grupos <formula>formula see original document page 165</formula> em que grupos Rd é hidrogênio; amino; monoalquilamino; carboxilamino alquila; alcoxicarbonila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; difenilmetila; tritila; ou ORg pelo qual Rg é hidrogênio, alquila, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de al- quila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogênio; alquila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de al- quila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; ORg pelo qual Rg é hidrogênio, alquila, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halo- gênio; difenilmetila; tritila ou alcoxicarbonila; ou, quando Re e Rf são substi- tuintes vicinais, Re e Rf tomados juntos podem também ser -O-CH=CH-CH2- , -O-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)-C(OH)=CH-; Ri é hidrogênio; alquila; alquilamino; alquilhidróxi; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hi- droxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substitu- ído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; R5 significa hidrogênio, alquila, halogenometila, dihalogenometi- Ia, trihalogenometila, alcóxi, formilamino ou alquilcarbonilamino; R6 significa fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituin- tes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, di- alquilamino e halogênio; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- Ia, alquilhidróxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; com um inibidor de β-lactamase de um dos seguintes grupos b1) a b11): b1) um derivado de monobactam em ponte da seguinte fórmula em que: II: <formula>formula see original document page 166</formula> R7 significa SO3H, OSO3H ou OCRjRj1COOH, em que Rj e Rj1 são independentemente selecionados de hidro- gênio; alquila; fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquila- mino e halogênio; benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialqui- lamino e halogênio; alquilamino e alcoxialquila; R8 é alcoxicarbonilamino, o resíduo de acila de um α ou β- aminoácido, ou um resíduo da fórmula Q-(X)r-Y-, em que Q é um anel de 3 a 6 membros que opcionalmente con- tém nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio e que é opcionalmente fundido a um anel de fenila ou a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros e que é opcio- nalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, alila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida que pode ser substituída, ácido carboxílico, carbonilalcóxi, aminocarbonila, aiqui- laminocarbonila, halogênio, halogenometila, dihalogenometila, trihalogeno- metila, sulfamida, sulfamida substituída com substituintes selecionados de alquila, alila, fenila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes sele- cionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, halogênio e benzila, uré- ia que pode ser substituída com alquila, aminoalquila ou alquilhidroxila e carbamato que pode ser substituído com alquila, aminoalquila ou alquilhidro- xila, X significa um espaçador linear de 1 a 6 átomos de comprimento e contendo átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, dos quais até 2 átomos podem ser átomos de nitrogênio e 1 átomo pode ser oxigênio ou enxofre, r é um número inteiro de 0 a 1; e Y é selecionado de -GO-, -CS-, -NHCO- e -SO2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou b2) um derivado de monobactam da fórmula geral III: <formula>formula see original document page 167</formula> em que R4' significa hidrogênio, alquila, C(Rx')(Ry')Z', em que Rx' e Ry' são independentemente selecionados de hi- drogênio, alquila e (C3-C6)cicloalquila; e Z' significa COOH ou um grupo de uma das duas seguintes fórmulas <formula>formula see original document page 168</formula> em que Rd é hidrogênio; amino; monoalquilamino; alquila; alcoxicarboni- la; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; difenilmetila; tritila; ou ORg pelo qual Rg„é hidrogênio, alquila, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alqui- lhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogênio; alquila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecio- nados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de al- quila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halogênio; ORg pelo qual Rg é hidrogênio, alquila, benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino e halo- gênio; difenilmetila; tritila ou alcoxicarbonila; ou, quando Re e Rf são substi- tuintes vicinais, Re e Rf tomados juntos podem também ser -O-CH=CH-CH2- , -O-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)-C(OH)=CH-; R6' significa fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituin- tes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, di- alquilamino e halogênio; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com amino, alquilamino, carbonilamino ou halogênio; ou b3) um derivado de penam sulfona das fórmulas gerais IV ou V: <formula>formula see original document page 169</formula> em que R9 significa COOH ou um grupo heteroaromático monocíclico ou policíclico de 5 a 6 membros; R10 significa hidrogênio ou halogênio; R11 significa CH2R12; CH=CHR12 em que R12 é hidrogênio, halogênio, ciano, ácido carboxílico, carboxamida que pode ser substituída, alcoxicarbonila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcio- nalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; CH=NR12' em que R12' é amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, hidróxi, alquilhidróxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b4) um derivado de oxapenam da fórmula geral VI: <formula>formula see original document page 169</formula> em que R13 significa OR14; S(O)nR14 ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; pelo qual η = 0, 1 ou 2, e R14 é hidrogênio, alquila, (C2-C7)alqueno, (C2-C7)alquina ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alqui- lhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b5) um derivado de penem da fórmula geral VII: <formula>formula see original document page 170</formula> em que R15 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxi- la, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; ou que-é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros e/ou que é opcionalmente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador - CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E)1 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b6) um derivado de cefem sulfona da fórmula geral VIII: <formula>formula see original document page 170</formula> em que R16 significa COOR17, pelo qual R17 significa hidrogênio ou alquila; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 membros sendo opcional- mente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino, halogênio; e/ou sendo op- cionalmente ligado ao grupo exo-metileno sobre um espaçador -CH=CH- estando preferivelmente na configuração (E), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b7) um derivado de carbapenem da fórmula geral IX: <formula>formula see original document page 171</formula> em que R18 significa -S-alquila, -S-(CH2)2-NH-CH=NH ou um grupo de uma das duas seguintes fórmulas <formula>formula see original document page 171</formula> em que Rk e R1 são individualmente selecionados de hidrogênio, alquila, 2-, -3-, 4-carboxifenila e sulfamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes; ou b8) um derivado de boronato da fórmula geral X: <formula>formula see original document page 171</formula> em que R19 significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com amino, alquilamino, dialquilamino ou alquilsulfóxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b9) um derivado de boronato da fórmula geral XI: <formula>formula see original document page 171</formula> em que R20 e 21 são independentemente selecionados de um anel he- teroaromático de 5 a 6 membros; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino, dialquilamino e halogênio e benzila que pode ser substituída com 1 a -5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alqui- lamino, dialquilamino e halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou b10) um derivado de fosfonato da fórmula geral XII: <formula>formula see original document page 172</formula> em que R22 é selecionado de um anel heteroaromático de 5 a 6 mem- bros que pode ser substituído com 1 a~5 substituintes selecionados de alqui- la, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio e que é opcionalmente fundido com um anel heteroaromático de 5 a 6 mem- bros; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; e benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquilhidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino e halo- gênio; ou b11) um derivado de diazabiciclooctano da fórmula geral XIII: <formula>formula see original document page 172</formula> em que R23 significa hidrogênio, ácido carboxílico, alcoxicarbonila ou carboxamida que pode ser substituída, e R24 significa SO3H, OSO3H ou OCRjRj1COOH, em que Rj e Rj' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, fenila que pode ser substituída, benzila que pode ser substituída, aminoalquila e alcóxi.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, além disso compreendendo um composto de uma das fórmulas II a XIII como definido na reivindicação 1, porém diferente do composto de b1) a b11) da reivindica- ção 1.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que na fór- mula I: R1 é SO3H, OSO3H ou CRaRa'COOH; R4 é C(Rx)(Ry)Z1 ou: - Rx = Ry = H e Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 173</formula> em que Rd, Re e Rf são como definidos para fórmula I; ou - Rx = Ry = metila e Z = COOH; ou R4 é 4-hidroxipiridino[3,2-b]piridin-3-il)metóxi; e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, 5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5-amino-1 H-1,2,4-triazol-3-ila, 5-aminopirazol-3- ila ou 4-aminopirimidin-2-ila; e em que o composto de uma das fórmulas II a XIII é um com- posto de fórmula II tendo R7 e R8 de acordo com uma das fileiras da seguin- te tabela: <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> ou um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1Z)- -2-cianovinila.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que na fór- mula I: R1 é SO3H ou OSO3H; R2 e R5 são hidrogênio; R3 é metila; R4 é C(Rx)(Ry)Z, com: - Rx = Ry = H e Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 174</formula> em que Rd1 Re e Rf são individualmente selecionados de hidrogênio e hidró- xi, com a condição de que pelo menos dois de Rd1 Re e Rf sejam hidróxi, preferivelmente de que Rd e Re sejam hidróxi e Rf seja hidrogênio; ou - Rx = Ry = metila e Z = COOH; e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-aminopirazol-3-ila ou 4- aminopirimidin-2-ila; e em que o composto de uma das fórmulas Il a Xlll é um composto de fór- mula Il tendo R7 e R8 de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 175</column></row><table>
5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 4, além disso compreendendo sulbactam ou ácido clavulânico.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do uma das seguintes combinações A) a W): A) como o composto de fórmula I, aztreonam e um composto dé fórmula Il (102), em que R7 é SO3- e R8 é <formula>formula see original document page 176</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou B) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 176</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou C) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1 Z)-2- cianovinila, ou D) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (103), èm que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 177</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou E) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (111), em que R7 é SO3' e R8 é <formula>formula see original document page 177</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou F) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (202), em que R7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 178</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou G) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (206), em que R.7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 178</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou H) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 178</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou I) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 179</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou J) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 179</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou K) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (103), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 180</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou L) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 180</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou M) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 180</formula> e um composto de fórmula V1 que é sulbactam ou N) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 181</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou O) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 181</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou P) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 181</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou Q) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 182</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou R) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 182</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou S) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 183</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou T) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin- 2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 183</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou U) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin- 2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 183</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou V) como o composto de fórmula I, o composto (26) em que R1 é OSO3H1 R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 tf-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 184</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou W) como o composto dé fórmula I, o composto (26) em que R1 é OSO3H, R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 184</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Artigos contendo um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, como um agente para tratar infecções causadas por bacté- rias gram-negativas patogênicas, e um composto de uma das fórmulas Il a Xlll como definido na reivindicação 1, como uma combinação para a admi- nistração simultânea, separada ou sucessiva no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas patogênicas.
8. Artigos de acordo com a reivindicação 7, além disso contendo outro composto de uma das fórmulas Il a Xlll como definido na reivindicação -1.
9. Artigos de acordo com a reivindicação 7, em que para o com- posto de fórmula I: R1 é SO3H ou OSO3H; R2 e R5 são hidrogênio; R3 é metila; R4 é C(Rx)(Ry)Z1 com: - Rx = Ry = H e Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 185</formula> em que Rd1 Re e Rf são individualmente selecionados de hidrogênio e hidró- xi, com a condição de que pelo menos dois de Rd1 Re e Rf sejam hidróxi, preferiveimente de que Rd e Re sejam hidróxi e Rf seja hidrogênio; ou - Rx = Ry = metila e Z = COOH; e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-aminopirazol-3-ila ou 4- aminopirimidin-2-ila; e em que o composto de uma das fórmulas Il a Xlll é selecionado dos com- postos de fórmula Il em que R7 e R8 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table>
10. Artigos de acordo com a reivindicação 7, em que para o composto de fórmula I: R1 é SO3H, OSO3H ou OCHRaRa'COOH; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é metila; R4 é C(Rx)(Ry)Z, com: - Rx = Ry = H e Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 187</formula> em que Rd, Re e Rf são como definidos para fórmula I; ou - Rx = Ry = metila e Z = COOH; ou R4 é 4-hidroxipiridino[3,2-b]piridin-3-il)metóxi; R5 é hidrogênio; e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, 5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-ila, 5-aminopirazol-3- ila ou 4-aminopirimidin-2-ila; e em que o composto de uma das fórmulas II a XIII é selecionado dos com- postos de fórmula II em que R7 e R8 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table> e um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1Z)-2- cianovinila.
11. Artigos de acordo com a reivindicação 7 ou 9, além disso compreendendo sulbactam ou ácido clavulânico.
12. Artigos de acordo com a reivindicação 7 ou 10, compreen- dendo como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1 Z)-2-cianovinila.
13. Artigos de acordo com uma das reivindicações 7, 10 ou 12, além disso contendo outro composto de uma das fórmulas Il a Xlll como de- finido na reivindicação 1.
14. Artigos de acordo com a reivindicação 13, em que o outro composto é um composto da fórmula V ou um composto da fórmula VI.
15. Artigos de acordo com a reivindicação 14, compreendendo uma das seguintes combinações A) a V): A) como o composto de fórmula I, aztreonam e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 189</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel destes, ou B) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 189</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou C) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (103), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 190</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou D) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (111), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 190</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou E) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (202), em que R7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 190</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou F) como o composto de fórmula I1 o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (206), em que R7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 191</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou G) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 191</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou H) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 192</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou I) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 192</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceutícamente aceitável destes ou J) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (103), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 192</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou Κ) como ο composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 193</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou L) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 193</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou M) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 193</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou N) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e-R8 é <formula>formula see original document page 194</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou O) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 194</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou P) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin- -2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 195</formula> um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou Q) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin- 2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 195</formula> um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou R) como o composto de fórmula I, o composto (26) em que R1 é OSO3H, R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 195</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou S) como o composto de fórmula I, o composto (26) em que Ri é OSO3H, R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 196</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou T) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3' e R8 é <formula>formula see original document page 196</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou U) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 197</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou V) como o composto de fórmula II o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 197</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam.
16. Compostos de fórmula I como definidos na reivindicação 1, em que R6 é 4-aminopirimidin-2-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
17. Compostos da fórmula I como definidos na reivindicação 1, em que R5 é hidrogênio, pontos R2 acima do plano do anel de azetidinona e pontos R3 abaixo do plano do anel de azetidinona, e R1, R2, R3, R4 e R6 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; e compostos da seguinte fórmula Ia: <formula>formula see original document page 200</formula> em que Rz é SO3H ou CRaRa'COOH, em que Ra e Ra' são independentemente selecionados de hidrogênio; alquila; alila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquila e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; R2 e R3 independentemente significam hidrogênio; alquila; al- quenila; alquinila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; azido; halogênio; dihalogenometila; trihalogenometila; alcoxicarbonila; carboxila; sulfonila ou CH2X1, em que X1 é azido; amino; halogênio; hidroxila; ciano; carboxila; aminossulfonila; alcoxicarbonila; alcanoilamino; fenilaminocarbonila; alquila- minocarbonila; aminocarbonila; carbamoilóxi; alquilaminossulfonila; fenilami- nossulfonila em que a fenila pode ser substituída com 1 a 5 substituintes se- lecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; ou benzila que pode ser substituída com 1 a 5 substituintes seleciona- dos de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogê- nio; R4 é CH2Z, com Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 201</formula> em que Rd, Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogê- nio; alquila; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquila; alcoxicarbonila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogênio; dife- nilmetila; tritila; e ORg em que Rg é hidrogênio; alquila; benzila que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, al- quilamino e halogênio; ou fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substitu- intes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino e halogê- nio; ou, quando Re e Rf forem substituintes vicinais, Re e Rf toma- dos juntos poderão também ser -O-CH=CH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)- C(OH)=CH-; R5 significa hidrogênio, alquila, halogenometila, dihalogenométí: la, trihalogenometila, alcóxi, formilamino ou alquilcarbonilamino; R6 significa fenila que pode ser substituída com 1 a 5 substituin- tes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilami- no e halogênio; ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal interno deste.
18. compostos de acordo com a reivindicação 17, que são um composto de fórmula Ia como definido na reivindicação 17, e em que R6 é um anel heteroaromático de 5 a 6 membros opcionalmente cloro-substituído e opcionalmente amino-substituído, sendo preferivelmente selecionado de 2- amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 5-amino-1,2,4-oxadiazol- -3-ila, 3-aminoisoxazol-5-ila, 5-amino-1-metilpirazol-3-ila, 5-aminopirazol-3-ila, -6-amino-2-piridila, 4-aminopirimidin-2-ila, 2-carbonilamino-1,3-tiazol-4-ila, 2- amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e 2-tienila.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R5 é hidrogênio.
20. Compostos de acordo com uma das reivindicações 17 a 19, em que Rz é SO3H.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 20, em que R2 e R3 são metila.
22. Compostos de acordo com a reivindicação 20, em que R5 é hidrogênio, e R2, R3, R4 e R6 são de acordo com uma das fileiras da se- guinte tabela: <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal interno deste.
23. Compostos de acordo com a reivindicação 21, em que R5 é hidrogênio, e R4 e R6 são de acordo com a seguinte table: <table>table see original document page 204</column></row><table>
24. Compostos de acordo com a reivindicação 21, em que R5 é hidrogênio, e R4 e R6 são de acordo com a seguinte tabela: <table>table see original document page 204</column></row><table>
25. Compostos de acordo com uma das reivindicações 17 a 19, em que Rz é CRaRa1COOH.
26. Compostos de acordo com a reivindicação 25, em que Ra e Ra' são selecionados de hidrogênio e metila.
27. Compostos de acordo com a reivindicação 26, em que Rz é <formula>formula see original document page 205</formula>
28. Compostos de acordo com uma das reivindicações 21 ou 23 a 27, em que R2 é selecionado de hidrogênio, metila, fluorometila e carba- moiloximetila; e R3 é selecionado de hidrogênio e metila.
29. Compostos de acordo com a reivindicação 28, em que a con- figuração no átomo de carbono ao qual R2 e R3 são ligados é (S).
30. Compostos de acordo com a reivindicação 25, em que R5 é hidrogênio, e Rz, R2, R3, R4 e R6 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table> <table>table see original document page 207</column></row><table>
31. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em uma das reivindicações 17 a 30.
32. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é um composto de fórmula Ia como definido na reivin- dicação 17.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, compreen- dendo dois ou mais compostos diferentes um do outro e sendo selecionados das fórmulas II a XIII como definido na reivindicação 1.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, em que um dos dois ou mais compostos selecionados das fórmulas II a XIII é um com- posto de fórmula V ou um composto de fórmula VI.
35. Composições de acordo com a reivindicação 6, em que a combinação é uma de I), J), K), L), P), Q), R), S), T), U) ou T).
36. Compostos da fórmula Il como definidos na reivindicação 1, em que R7 e R8 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table> <table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> <table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table>
37. Uso de uma combinação de um composto antibioticamente ativo da fórmula I como definido na reivindicação 1, e um inibidor de β- lactamase de acordo com uma das fórmulas Il a XIII, como definido na rei- vindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica contra- bactérias Gram-negativas.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que além disso outro composto de uma das fórmulas Il a Xlll como definido na reivindicação -1 é usado.
39. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que na fórmula I: R1 é SO3H ou OSO3H; R2 e R5 são hidrogênio; R3 é metila; R4 é C(Rx)(Ry)Z, com: - Rx = Ry = H e Z = um grupo de uma das fórmulas <formula>formula see original document page 215</formula> em que Rd, Re e Rf são individualmente selecionados de hidrogênio e hidró- xi, com a condição de que pelo menos dois de Rd, Re e Rf sejam hidróxi, preferivelmente de que Rd e Re sejam hidróxi e Rf seja hidrogênio; ou - Rx = Ry = metila e Z = COOH; e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, 5-aminopirazol-3-ila ou 4- aminopirimidin-2-ila; e em que o composto de uma das fórmulas Il a Xlll é selecionado dos com- postos de fórmula Il em que R7 e R8 são de acordo com uma das fileiras da seguinte tabela: <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table> e um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1Z)-2- cianovinila.
40. Uso de acordo com a reivindicação 37 ou 39, em que além disso sulbactam ou ácido clavulânico é usado.
41. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hi- drogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula V (501) em que R10 é hidrogênio e R11 é (1Z)-2- cianovinila, é usado.
42. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que o outro com- posto é um composto de fórmula V ou um composto de fórmula VI.
43. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que uma das se- guintes combinações A) a V) é usada: A) como o composto de fórmula I, aztreonam e um composto de fórmula I (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 217</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou B) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 218</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam; ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou C) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (103), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 218</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou D) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2 il)metiieno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (111), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 219</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti camente aceitável destes ou E) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2 il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (202), em que R7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 219</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou F) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (206), em que R7 é SO3Na e R8 é <formula>formula see original document page 219</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou G) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxò-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 220</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou H) como o composto de fórmula I, o composto (1) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 220</formula> um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou I) como o composto de fórmula If o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 221</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou J) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (103), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 221</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou K) como o composto de fórmula I, o composto (12) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 221</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou L) como o composto de fórmula I, o composto (12) ém que R1 e OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2 il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 222</formula> um composto de fórmula V, que é sulbactam ou M) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 222</formula> um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceutícamente aceitável destes ou N) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metíleno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula II (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 223</formula> e um composto de fórmula V1 que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou O) como o composto de fórmula I, o composto (21) em que R1 é SO3H1 R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 4-amino-pirimidin-2-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 223</formula> H H e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou P) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila, e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3' e R8 é <formula>formula see original document page 223</formula> um composto de fórmula V1 que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou Q) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin- 2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 224</formula> e um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuti- camente aceitável destes ou R) como o composto de fórmula I, o composto (22) em que R1 é OCH2COOH, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 W-piridin- 2-il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 224</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou S) como o composto de fórmula I, o composto (26) em que R1 é OSO3H, R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (102), em que R7 é SO3" e R8 é <formula>formula see original document page 225</formula> um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula Vl1 que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou T) como o composto de fórmula I, o composto (26) em que R1 é OSO3H, R2 é CH3, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 225</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam, ou um composto de fórmula VI, que é ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou U) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1 H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula Il (323), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 225</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam ou V) como o composto de fórmula I, o composto (29) em que R1 é OSO3H, R2 é hidrogênio, R3 é CH3, R4 é (1,5-diidróxi-4-oxo-1H-piridin-2- il)metileno, R5 é hidrogênio e R6 é 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ila e um composto de fórmula II (324), em que R7 é SO3H e R8 é <formula>formula see original document page 226</formula> e um composto de fórmula V, que é sulbactam.
44. Uso de acordo com uma das reivindicações 37 a 43, em que as bactérias Gram-negativas são especialmente aquelas que são resistentes contra antibióticos monobactam disponíveis para uso clínico, tal como aztre- onam, carumonam e tigemonam.
45. Uso de acordo com uma das reivindicações 37 a 44, em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas de: espécie Achromobacter (incluindo A. xilosooxidans)·, espécie Acinetobacter (incluindo A. baumannii, A. junii, A. Iwoffi)] espécie Burkholderia (incluindo B. cepacia)·, Enterobacteri- aceae incluindo, porém não exclusivamente espécie Enterobaeter (tal como E. aerogenes, E. eioaeae), espécie Eseheriehia (tal como E. eoli), espécie Klebsiella (tal como K. oxitoea, K. pneumoniae), espécie Proteus (tal como P. mirabilis, P. penneri, P. vulgaris), espécie Serratia (tal como S. marees- cens); espécie Pseudomonas (incluindo P. aeruginosa e P. putida)·, Steno- trophomonas maltophilia.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007300531A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel inhibitors of beta-lactamase
NZ579375A (en) * 2007-03-23 2012-02-24 Basilea Pharmaceutica Ag Combination medicaments for treating bacterial infections
DK2197881T3 (da) * 2007-09-17 2013-06-24 Basilea Pharmaceutica Ag Fremgangsmåde til fremstillingen af brokoblede monolactam-mellemprodukter
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
BRPI0819983A2 (pt) * 2007-12-04 2015-06-16 Basilea Pharmaceutica Ag Processo para a preparação de derivados de ácido 2-(amino primário/secundário)hidrocarbil)carbamoil-7-oxo-2, 6-diaza-biciclo-[3.2.0]-heptano-6-sulfônico
DK2666774T3 (en) * 2008-01-18 2015-03-23 Merck Sharp & Dohme Beta-lactamase INHIBITORS
KR20110095856A (ko) 2008-12-01 2011-08-25 글레이드 올가닉스 프라이비트 리미티드 아즈트레오남과 카르바페넴류인 메로페넴 및 에르타페넴의 상승작용적 조합
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
BR112013003045B1 (pt) 2010-08-10 2021-08-31 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Composto e respectivo uso, composição farmacêutica, recipiente estéril e método para preparar composição farmacêutica para administração
ES2542431T3 (es) 2010-11-29 2015-08-05 Pfizer Inc Monobactamas
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20140128364A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Rempex Pharmaceuticals Therapeutic uses of tigemonam and carumonam
US9422314B2 (en) 2012-12-07 2016-08-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
CN103435650B (zh) * 2012-12-28 2015-12-02 南京海融医药科技有限公司 单环β-内酰胺类化合物、制备方法及其制药用途
CN104994844A (zh) 2013-01-04 2015-10-21 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US9132140B2 (en) 2013-01-04 2015-09-15 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
ES2730013T3 (es) 2013-01-10 2019-11-07 Venatorx Pharmaceuticals Inc Inhibidores de betalactamasa
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN103554112B (zh) * 2013-11-07 2016-04-13 中国科学院昆明植物研究所 顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法
CN103823014B (zh) * 2014-02-12 2017-03-29 长春大合生物技术开发有限公司 组合物、试剂盒及其用途和用其分析氨基酸方法
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
EP4356736A2 (en) 2014-05-05 2024-04-24 Melinta Therapeutics, Inc. Synthesis of boronate salts
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CA2947041A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10399996B2 (en) 2015-09-11 2019-09-03 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
KR20180093925A (ko) 2015-12-15 2018-08-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법
MA43811A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Composés d'arylmonobactame bicycliques et leurs méthodes d'utilisation pour le traitement des infections bactériennes
ES2894251T3 (es) 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
CN107641119B (zh) * 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
US10889600B2 (en) 2016-08-04 2021-01-12 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
BR112019012994A2 (pt) 2016-12-21 2019-12-03 Aicuris Gmbh & Co Kg terapia de combinação com compostos de b-lactama de amidina substituída e inibidores de b-lactamase para infecções com cepas bacterianas resistentes a antibiótico
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218190A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
KR102425959B1 (ko) * 2017-10-02 2022-07-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물
IL273551B2 (en) 2017-10-11 2024-02-01 Qpex Biopharma Inc Boronic acid derivatives and their synthesis
EP3747883A4 (en) 2018-01-29 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. B-LACTAM MONOCYCLIC COMPOUND FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION
JP7179185B2 (ja) 2018-12-18 2022-11-28 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 医薬の製造おける単環式β－ラクタム化合物の使用
EP4046998B1 (en) 2019-11-22 2024-02-28 Suzhou Erye Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylurea ring substituted monocyclic beta-lactam antibiotics
EP4079305A4 (en) 2019-12-19 2024-01-10 Shenzhen Optimum Biological Tech Co Ltd APPLICATION OF A COMPOUND IN THE PREPARATION OF DRUG
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN111675641B (zh) * 2020-06-04 2023-09-08 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法
WO2023091438A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam antibiotics
WO2023250467A2 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Baylor College Of Medicine Inhibitors of antimicrobial resistance and methods using same
CN115304594B (zh) * 2022-10-12 2023-02-14 苏州二叶制药有限公司 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
US4348518A (en) 1974-05-05 1982-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins
FR2278335A1 (fr) 1974-07-04 1976-02-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives d'azetidinones et leurs procedes de preparation
GB1570278A (en) * 1975-10-06 1980-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof
ES467601A1 (es) 1977-03-12 1979-06-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem.
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
JPS6339237B2 (pt) 1979-04-06 1988-08-04 Karuruberugu Baiotekunorojii Ltd As
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
EP0055465B1 (en) 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
IT1211080B (it) 1981-07-21 1989-09-29 Craf Sud Idrazonocefem derivati biologicamente attivi.
US4499016A (en) * 1981-08-06 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
US4394504A (en) 1981-10-07 1983-07-19 American Home Products Corporation Cephalosporin derivatives
DE3372768D1 (de) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4939253A (en) 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
JPS59141554A (ja) 1983-02-01 1984-08-14 Sogo Yatsukou Kk 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
EP0135194A1 (en) * 1983-09-16 1985-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azetidinones and their production
US5137884A (en) * 1983-11-16 1992-08-11 Merck & Co., Inc. N-tetrazolyl beta-lactams
FI82471C (fi) * 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
US4826833A (en) * 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US4638061A (en) * 1985-01-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate
CA1283404C (en) 1986-07-01 1991-04-23 Shigeru Sanai Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
DE68928174T2 (de) 1988-03-16 1997-12-18 Eisai Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
IT225640Y1 (it) 1991-04-02 1997-01-13 Beltrame Ernesto Off Spa Dispositivo di supporto per posate
ES2090393T3 (es) * 1991-04-11 1996-10-16 Hoffmann La Roche Beta-lactamas.
EP0544307A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminoakylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
TW383308B (en) 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
AU2737295A (en) 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
US5629306A (en) 1994-12-09 1997-05-13 Research Corporation Technologies, Inc. 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same
US5686441A (en) * 1995-08-04 1997-11-11 Syphar Laboratories, Inc. Penam sulfones as β-lactamase inhibitors
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
AU5546000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Protherics Molecular Design Limited Compounds
US6884791B2 (en) 1999-07-06 2005-04-26 Methylgene, Inc. Inhibitors of β-lactamase
US6921756B2 (en) * 1999-07-06 2005-07-26 Methylgene, Inc. Inhibitors of β-lactamase
WO2002001219A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Peeze Binkhorst, Ignatius, Aloysius, Gerardus, Maria Method and apparatus for determination of the adhesion of layers of repair mortar to concrete constructions
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
DE60111757T2 (de) 2000-09-14 2006-04-27 Pantherix Ltd. 3-(Heteroarylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure-derivate als antibakterielle Mittel
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN103724330A (zh) 2014-04-16
US9346799B2 (en) 2016-05-24
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CA2629570C (en) 2012-11-27
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KR101448553B1 (ko) 2014-10-13
MX338505B (es) 2016-04-20
PT1965798E (pt) 2011-12-22

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