KR820001324B1 - 세팔로스포란산의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포란산의 제조방법 Download PDF

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KR820001324B1
KR820001324B1 KR7803425A KR780003425A KR820001324B1 KR 820001324 B1 KR820001324 B1 KR 820001324B1 KR 7803425 A KR7803425 A KR 7803425A KR 780003425 A KR780003425 A KR 780003425A KR 820001324 B1 KR820001324 B1 KR 820001324B1
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다까시 가미야
쓰도무 데라지
요시하루 나가이
가즈오 사가네
지로오 고도오
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후지사와 유우기찌로오
후지사와 야구힝 고오교오 가부시기 가이샤
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포란산의 제조방법
본 발명은 신규의 세팔로스포란산 유도체 및 그의 제약 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세히 설명하자면, 본 발명은 살균 활성을 갖는 신규의 세팔로스포란산 유도체 및 그의 제약 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 병원성 세균에 대하여 높은 활성을 갖는 신규의 세팔로스포란산 유도체 및 그의 제약 가능한 염을 제공하는데 있다.
세팔로스로란산 유도체는 하기 일반 구조식(Ⅰ)으로 나타낸다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은
Figure kpo00002
가 수소, 아미노, 혹은 보호아미노기,
Figure kpo00003
및
Figure kpo00004
는 각각 소소, 할로겐, 저급알콕시 혹은 아릴티오 이며,
Z 는 N 혹은 CH인 하기 구조식의 기;
Figure kpo00005
R2는 수소 혹은 저급 알콕시;
R3는 수소 혹은 저급 알킬;
R4는 수소, 할로겐, 카르바모일옥시메틸, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시메틸,
저급 알노일티오메틸 혹은 적당한 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릭-티오메틸;
R5는 카르복시 혹은 그의 유도체;
X 는 저급 알킬렌 혹은 R6가 수소 혹은 적당한 치환체를 지닐 수 있는 유기물 및 그의 제약 가능한 무독성 염인 하기 구조식의 기이다.
Figure kpo00006
구조식(Ⅰ) 및 하기에서 설명되는 공정 1의 출발 물질(Ⅲ)의 경우, 하기 구조싯을 갖는 부분 구조물은 하기(A) 및 (B)로 표시되는 기타 구조식을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure kpo00007
그러므로, 상기에서 설명한 부분 구조물을 갖는 화합물에 있어서, (A)구조식으로 도시되는 기하 구조식을 갖는 화합물은 "신 이성체", (B)구조식으로 도시되는 구조식을 갖는 다른 화합물은 "안티 이성체"로 언급된다.
구조식(Ⅰ)화합물의 제약 가능한 염은 공지된 비독성 염으로, 예를들어, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등) 및 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염등)의 금속염 및 암모니움염과 같은 무기염;
예를들어 유기아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염 N,N-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드로옥시메틸아미노) 메탄염등)등의 유기염; 유기 카르복실 혹은 설폰산 첨가염 (예, 포르메이트, 아세테이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트등); 무기산 부가염 (예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 셀페이트, 포스페이트등), 염기성 혹은 산성 아미노산 예, 아르기닌, 아스파르틴산, 글루타민산등) 염등이 있다.
본 발명에 따라서, 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그의 제약 가능한 염은 하기에서 설명되는 방법으로 제조할 수 있다.
공정 1 : 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물 혹은 아미노기 혹은 그의 염위치의 반응 유도체를 구조식(Ⅱ)의 화합물 혹은 카르복시기 혹은 그의 염위치의 반응 유도체와 반응시켜 하기 구조식(Ⅰ) 혹은 그의 염을 제조하는 공정.
Figure kpo00008
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의 대로임.
공정 1의 출발 물질(Ⅲ)중 몇몇은 신규이며 하기 반응도식 혹은 그와 유사한 방법으로 서술된 공정 A에서 Q까지의 방법으로, 공지된 화합물 (A-1),(B-1),(C-1a) 및 (D-1a)를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(A-1),(B-1),(D-1a) 및 (D-1a)는 하기 문헌에 기재되어 있다.
[화합물(A-1)]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
여기서 Ra, R1 b, R1 c, R6, 및 Z는 상기 정의대로이며,
R1 a'는 보호된 아미노기,
R6는 적당한 치환체를 갖는 유기잔기,
R8'는 할로겐,
R9는 보호 카르복시기,
R10은 저급 알킬,
R11은 저급 알콕시 혹은 아릴티오,
R12는 수소 혹은 저급 알킬,
R13은 보호 카르복시기 혹은 X4가 저급 알킬렌, R6가 상기 정의대로이며, R14는 하기 정의대로인 하기 구조식의 기,
Figure kpo00014
R14는 카르복시 혹은 보호 카르복시기,
R15는 수소 혹은 할로겐,
X1은 저급 알킬렌 혹은 R6가 상기 정의대로인 하기 구조식의 기,
Figure kpo00015
X2는 저급 알킬렌 혹은 R6가 상기 정의대로인 하기 구조식의 기; 및
Figure kpo00016
X3는 R6가 상기 정의대로인 하기 구조식의 기이다.
Figure kpo00017
본 명세서의 상기 및 하기 설명에 있어서, 본 발명에 포함되는 범위내의 실시예 및 정의의 설명은 하기에서 보다 상세히 설명된다.
"저급"이란 용어는 다른 설명이 첨부되지 않는한 1 내지 6개까지의 탄소원자를 갖는기를 말한다.
"보호된 아미노기"란 용어는 아실 및 예를들어 아르(저급)알킬(예, 벤질, 트리틸, 디페닐메틸등), 치환된 페닐티오 (예, 2-니트로페닐티오등), 치환된 아랄킬리덴 (예, 4-니트로벤질리덴등), 치환된 알킬리덴(예, 1-메톡시카르보닐-2-프로필리덴등), 치환된 저급 사이클로알킬리덴(예, 2-에톡시카르보닐사이클로헥실리덴등)등의 공지된 보호기등을 의미한다.
아실기로는 카르복실산, 설폰산 혹은 카르바민산 등에서 유도해낸 것으로 특히 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 지방족 아실 및 방향족환(방향족 아실)혹은 헤테로 시클릭 환(헤테로 시클릭 아실)을 갖는 아실등이 있다.
지방족 아실의 예로는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일등); 저급 사이클로알칸카르보닐 (예, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐등); 저급 알콕시 카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐,펜틸옥시카르보닐, 3급-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등); 저급 사이클로알킬(저급) 알콕시카르보닐 (예, 1-사이클로프로필에톡시카르보닐등); 저급 알콕시알카노일 (예, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 메톡시트로피오닐등) 및 저급 알칸설포닐 (예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐등)이 있다.
방향족 아실의 예로는 아르(저급) 알카노일 (예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐등); 아르(저급) 알콕시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐등); 아렌설포닐 (예, 벤젠설포닐, 토실등); 및 아로일 (예, 벤조일, 톨루오일, 나트로일, 프탈로일, 인단카르보닐등)이 있다.
헤테로시클릭 아실의 예로는 헤테로시클릭(저급) 알카노일 (예, 티에닐 아세릴, 푸릴아세틸, 피롤릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 피페라지닐아세틸등); 헤테로시클릭 옥시카르보닐(예, 8-퀴놀릴옥시카르보닐등); 헤테로시클릭카르보닐 (예, 테노일, 푸로일, 니코티노일, 피롤카르보닐, 피롤리덴카르보닐, 테트라하이드로피란카르보닐등); 헤테로시클릭-(저급)-알콕시카르보닐-(예, 2-피리딜메톡시카르보닐등)이 있다.
치환 혹은 비치환된 카르바모일의 예로는 카르바모일, 저급알킬 카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일등), 아릴카르바모일 (예, 페닐카르바모일등), 저급 알카노일카르바모일 (예, 포르밀카르바모일, 아세틸카르바모일등), 모노 (혹은 디 혹은 트리) 할로 (저급) 알카노일 카르바모일 (예, 클로로아세틸카르바모일, 트리클로로아세틸 카르바모일등) 등이 있다.
상기에서 기술한 "아실"은 할로겐 (예, 클로린, 브로민, 요오딘 혹은 플루오린), 하이드록시, 시아노, 니트로, 저급 알콕시, 저급알킬, 저급 알케닐, 아실(대개는 모노 (혹은 디 혹은 트리) 할로 (저급) 알카노일 (예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸등)), 아릴 (예, 페닐, 톨릴등) 등의 치환체를 1 내지 3개임의 함유하기도 한다.
"보호된 아미노기"는 용어중 "보호기"의 적당한 예는 아실로서, 특히 저급 알카노일 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일등), 모노 (혹은 디 혹은 트리) 할로-(저급)-알카노일 (예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로 아세틸, 트리플루오로아세틸등) 및 저급 알콕시 카르보닐 (예, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등)이다.
"저급알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실등의 직쇄 혹은 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 잔기등이 있으며, 일반적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.
"적당한 치환체를 갖는 유기잔기"의 예로는 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸,헥실등); 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로 (저급) 알킬 (예, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로오메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸등); 저급 알케닐 (예, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 혹은 2 혹은 3-부티렐, 1혹은 2 혹은 3 혹은 4-펜테닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4 혹은 5-헥세닐등); 저급 알키닐 (예, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-메틸르로파르길, 1 혹은 2 혹은 3-부티닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4-펜티닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4 혹은 5-헥시닐등); 아릴 (예, 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐, 나프틸등); 페닐(저급) 알킬등의 아르(저급) 알킬 (예, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필등); 할로(저급) 알카노일 (예, 클로로 아세틸, 디클로로아세틸등)등이 있다.
적당한 "저급 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 , 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시등의 직쇄 혹은 측쇄물이 있으며 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 화합물이 바람직하다.
"할로겐"의 예로는 클로린, 브로민, 요오딘 혹은 플루오린등이다.
"저급 알카노일옥시메틸"의 예로는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸등이 있다.
"저급 알카노일티오메틸"의 예로는 아세틸티오메틸, 프로피오닐티오메틸, 부티릴티오메틸, 이소부티릴티오메틸, 발레릴티오메틸, 이소발레릴티오메틸, 피발로일티오메틸, 헥사노일티오메틸 등이 있다.
"치환체를 지닐 수 있는 헤테로 시클릭-티오메틸 "중" "헤테로시클릭 부분"은 질소, 황 및 산소원자에서 선택된 헤테로원자를 적어도 하나 함유하는 포화 혹은 불포화모노환식 혹은 폴리환식, 헤테로환식 기이며, 일반적으로 헤테로시클릭기는 예를들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴 (예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴등), 트리아졸릴, 래-1,2,3-테트라졸린 (예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등)과 같이 1 내지 디리아졸릴, 내-4개의 질소원자를 함유하는 3 내지 6원소의 불포화 헤테로모노시클릭기; 1 내지 4개의 질소원자 (예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐등)를 함유하는 3내지 6원소의 포화 헤테로모노시클릭기; 예를들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지이아다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로 피리다지닐 (예, 테트라졸로 [1,5-b] 피리다지닐등) 등과 같이 1내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화의 축합 헤테로시클릭기; 예를들어, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 예, 1,2,4-옥사디아졸릴 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등)과 같이 1내지 2개의 산소원자 및, 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 3 내지 6원소의 불포화 헤테로모노시클릭기; 1내지 2 개의 산소원자 및 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 (예, 모르폴리닐등) 3내지 6원소의 포화 헤테로모노시클릭기; 1내지 2개의 산소원자 및 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 질소원자 (예, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴등)를 함유하는 불포화의 축합 헤테로 시클로기; 예를들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴등)과 같이 1내지 2개의 황원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 3내지 6원소의 불포화 헤테로모노 시클릭기; 1내지 2개의 황원자 및 6원소의 불포화 헤르로모노 시클릭기; 1내지 2개의 황원자 및 1내지 질소원자 (예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴등)를 함유하는 불포화 축합 헤르로시클릭기와 같은 -함유 헤르로시클릭기로 상기 헤르로시클릭기는 일반적으로 저급 알킬 혹은 저급 사이클로알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실등), 저급 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 1 혹은 2 혹은 3-프로페닐, 3 혹은 2 혹은 3혹은 4-부테닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4 혹은 5-펜테닐등), 아미노 (저급) 알킬 (예, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실등), 저급알콕시카르보닐아미노 (저급) 알킬 (예, 3급-부톡시카르보닐아미노메틸등)등의 보호 아미노 (저급) 알킬기, 카르복시(저급) 알킬(예, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실등), 설포(저급) 알킬(예, 설포메틸, 2-설포에틸 2-설포프로필, 3-설포프로필, 4-설포부틸, 5-설포펜틸, 6-설포헥실등), 1내지 3개의 할로겐원자를 갖는 페닐(예, 페닐, 2 혹은 3 혹은 4-클로로페닐, 2 혹은 3 혹은 4-브로모페닐등), 및 저급 알킬아미노(저급) 알킬(예, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노) 에틸, 2-(N,N-디메틸아미노) 에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노) 에틸, 3-(N-메틸아미노) 피로필, 3-(N,N-디메틸아미노) 프로필, 3-(N,N-디메틸아미노) 프로필, 4-(N-메틸아미노) 부틸, 4-(N,N-디메틸아미노) 부틸, 4-N-메틸-N-에틸아미노) 부틸, 5-(N-메틸아미노 펜틸, 5-(N, N-디메틸아미노) 펜틸, 6-(N,N-디에틸아미노 헥실, 6-(N,N-디메틸아미노) 헥실등) 등에서 선택되는 1내지 4개의 치환체를 갖고 있다.
상기 "헤르로시클릭 부분"의 적당한 예로는 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프르필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), 아미노(저급) 알킬(예, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필등) 및 저급 알콕시카르보닐아미노(저급) 알킬(예, 메톡시카르보닐아미노메틸, t-부톡시카르보닐, 아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 등에서 선택되는 치환체를 갖는 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-디아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴등); 할로페닐 (예, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐등)을 함유하는 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등); 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), 카르복시(저급) 알킬(예, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필등) 및 저급알케닐(예, 비닐,알릴등)으로 구성된 기에서 선택되는 치환체를 갖는 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴); 피라지닐 및 테트라졸로피라다지닐 (예, 테트라졸로 [1,5-b] 피리다지닐등)이 있다.
"저급 알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸에틸렌등이 있으며 바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자보다 바람직하게는 1내지 2개의 탄소원자를 갖는 화합물로서 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
"카르복시 유도체"에는 에스테르화된 카르복시와 같은 보호된 카르복시기가 포함된다. 상기 에스테르의 적당한 예로는 저급알킬 에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-사이클로프로필 에틸에스테르등); 저급 알케닐에스테르 (예, 비닐에스테르, 알릴에스테르등); 저급알키닐 에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르등); 저급알콕시알킬 에스테르(예, 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르등); 저급 킬티오에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸디오에틸에스테르, 이소프로필 티오메틸에스테르등); 모노(혹은 디 혹은 트리)-할로(저급) 알킬에스테르(예, 2-요오드에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로 에틸에스테르 등); 저급 알카노일옥시(저급) 알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-피로피오닐옥시 에틸에스테르등); 저급 알칸설포닐(저급) 알킬에스테르(예, 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르 등); 치환체를 하나 혹은 둘이상 갖는 페닐(저급) 알킬에스테르와 같은 아르(저급) 알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메토옥시페닐) 메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질에스테르 등); 치환 혹은 비치환 페닐에스테르와 같이 치환체를 하나 혹은 그 이상 갖는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 큐메닐에스테르, 4-클로로페닐에스테르,4-메톡시페닐에스테르 등); 트리(저급) 알킬 사실릴에스테르; 저급 알킬티오에스테르 (예, 메틸티오에스테르, 에틸티오 에스테르)등이 있다.
"보호된 카르복시기"는 상기 설명한 대로 에스테르화된 카르복시를 포함한다.
"아릴티오"의 예로는 페닐티오, 톨릴티오, 크실릴티오, 메시틸티오, 나프틸티오 등이 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법은 하기에 자세하게 기재되어 있다.
공정 1
목적화합물(Ⅰ)혹은 그의 염은 7-아미노 세팔로스포란산 유도체(Ⅱ)혹은 그의 아미노기 혹은 염에 있는 반응 유도체를 카르복실산(Ⅲ)혹은 그의 카르복실산에 있는 반응 유도체 그의 염과 반응시켜 제조한다.
본 공정에 사용하는 출발물질로서 7-아미노 세팔로스포란산 유도체(Ⅱ)를 사용하여 왔으며 상기 화합믈은 세팔로스포린 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있고 카르복실산(Ⅲ)은 공정 A에서 Q까지에 기재된 방법으로 제조할 수 있다
화합물(Ⅱ)의 아미노기에 위치한 반응 유도체로는 예를들어, 화합물(Ⅱ)을 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 트리메틸실릴아세트 아미드 등과 같은 실릴 화합물과 반응시켜 제조하는 실릴 유도체, 이소시아네이토, 이소티오시아네이토 등;아미노기를 알데하이드 화합물(예, 아세트 알데하이드, 이소펜틸데하이드, 벤질데하이드, 살리실알데하이드, 페닐아세트알데하이드, p-니트로벤잘데하이드, m-클로로 벤잘데하이드, p-클로로벤잘데하이드, 하이드록시나프 토알데하이드, 푸르푸랄, 티오펜카르보알데하이드 등) 혹은 케톤 화합물(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤,아세틸아세톤, 에틸아세토 아세테이트 등)과 같은 카르보닐화합물과 반응시켜 제조하는 쉬프 염기 혹은 그의 호변 이성아민 형태의 이성질체등과 같이 아미노화 반응에 사용하는 공지된 반응 유도체를 들 수 있다.
화합물(Ⅱ) 및 그의 염의 카르복시기에 위치한 유도체의 예로는 화합물(Ⅰ)종류로 열거한 화합물이 적당하다.
화합물(Ⅱ)의 카르복시기에 위치한 반응유도체의 예로는 산할라이드, 산무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르등 및 바람직하게는 산클로라이드 및 산 브로마이드; 치환된 포스포린산(예, 디알킬포스포린산, 페닐포스포린산, 디페닐포스포린산, 디벤질포스포린산, 할로겐화된 포스포린산 등), 디알킬포스포러스산, 설포러스산, 티오설푸린산, 황산 알킬 카르보네이트(예, 메틸카르보네이트, 에틸카르보네이트, 프로필카르보네이트 등), 지방족 카르복실산(예, 피발린산, 펜타노인산, 이소펜타노인산, 2-에틸부티린산트리클로로초산 등), 방향족 카르복실산, (예, 벤조인산 등)과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭성 산무수물; 이미다졸, 4-치환의 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 혹은 테트라졸 등의 이미노작용기를 함유하는 헤테로시클릭 화합물로 활성화된 산아미드; 활성화된 에스테르(예, 시아노메틸에스테르, 메톡시에틸에스테르, 디메틸 아미노에틸에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길에스테르, p-니트로 페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타 클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실티오에스테르, 피페리디닐에스테르, 8-퀴놀릴티오에스테르, 혹은 N,N-디메틸 하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드로옥시트탈이미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로벤조트리아졸 등과 같은 N-하이드록시화합물과의 에스테르 등이 있다. 반응 유도체는 상기에서 설명된 화합물중 실제로 사용하는 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라 임의 선택된다.
화합물(Ⅲ)의 염은 알칼리 금속염(예, 나트륨 혹은 칼륨염), 알칼리토류 금속염(예, 칼슘 혹은 마그네슘염)과 같은 무기염기와의 염, 트리메틸아민, 트리에틸아민과 같은 유기염기와의 염산 및 부가염(예, 하이드로클로라이드) 등이다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 혹은 역반응을 일으키지 않는 기타 유기 용매등에서 실시한다. 상기 용매중, 친수성 용매는 물과의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 상기 용매는 냉각하에서 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서, 유리산 혹은 염 형태의 카르복실산(Ⅲ)을 사용할 경우, 상기 반응은 카르보디이미드 화합물(예, N,N'-디사이클로헥실 카르보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노 에틸카르보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노 사이클로헥실) 카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소트로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노트로필) 카르보디이미드등), 케텐이민 화합물(예, N,N'-카르보닐비스(2-메틸 이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-사이클로 헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민등); 올레핀성 혹은 아세틸렌성 에테르 화합물(예, 에톡시아세틸렌), β-클로로비닐에틸에테르, N-하이드록시벤조 트리아졸 유도체(예, 1-(4-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등)의 설폰산 에스테르, 포스포러스 화합물(예, 트리알킬 포스파이트, 에틸폴리포스페이트, 이소트로필 폴리포스페이트, 포스포릴클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 트리페닐포스핀 등), 티오닐 클로라이드, 옥살릴클로라이드, N-에틸-벤즈옥사졸리움염, N-에틸-5-페닐리족사졸리움-3-설포네이트, 디메틸포름아미드, 디에틸아세트아미드, N-메틸포름아미드와 같은 아미드 화합물의 티오닐클로라이드, 포스포릴클로라이드, 포스겐 등과 같은 할로겐 화합물과의 반응으로 생성되는 반응제("빌스마이어 반응제"로 명명)와 같은 축합제의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
상기에서 설명한 반응 및/혹은 반응 혼합물의 전처리에 있어서, 상기 설명한 기타 이성질체는 서로 다른 기하 이성질체로 전화하는 경우가 있으며, 상기 경우 또한 본 발명의 범위이다.
화합물(Ⅰ)이 4 위치에 유리 카르복시기를 갖거나 혹은 R1 a에 유리 아미노기를 갖는 경우, 상기 화합물은 공지 방법에 따라 그의 제약 가능한 염으로 전화된다.
본 발명의 대상 화합물(Ⅰ) 및 비독성인 그의 제약 가능한 염은 모두 신규이며, 높은 항균성을 나타내고, 그램+ 및 그램-박테리아를 포함하는 병원성 미생물의 성장을 억제할뿐 아니라 항균제로도 유용하다.
대상 화합물(Ⅰ)의 유용도를 나타내기 위하여, 본 발명의 대표적 화합물(Ⅰ)을 동물실험한 결과인 항균 활성도에 대한 실험 데이터를 하기에 도시한다.
[항균 활성도에 대한 동물실험]
[실험 방법]
항균 활성도에 대한 동물 실험에서 하기에 설명한대로 이층한천판 배지 희석방법으로 결정한다.
트립티카제-콩육즙 배지(ml당 약 106분산세포)에 있는 각 실험균주를 하룻밤 배양한 1백금 이량의 배양액을 단계농도의 항생물질을 함유하는 HI-한천배지 상에 접종하고 37℃로 20시간 배양한 다음 최저억제농도(MIC)㎍/ml를 측정한다.
[실험 화합물]
1번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
2번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-알릴-1-테트라-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
3번 7-[2-알릴옥시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
4번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-트로폭시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
5번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
6번7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
7번 7-[2-(6-아미노 피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
8번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
9번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세팔로스포란산 (신 이성질체)
10번7-[2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
11번7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
12번 7-[2-알릴옥시이미노-2-(6-아미노피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
13번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-트로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
14번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)
[실험 결과]
Figure kpo00018
치료를 목적으로, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그의 제약 가능한 염은 활성성분으로서의 상기 화합물을 경구, 비경구 혹은 외부 투여에 적당한 유기 혹은 무기의 고체 혹은 액체 부형제와 같은 제약 가능한 매개물과의 혼합물 형태로 함유하는 공지된 제약 제조물 형태로 사용된다.
상기 제약 제조물은 캡슐, 정제, 당의정, 연고 혹은 좌약 등의 고체형태 혹은 용액, 현탁액, 유탁액 등의 액체 형태이다. 필요에 따라서, 상기 제조물에 보조물질, 안정화제, 습윤 혹은 유화제, 완충제 및 기타 첨가제를 포함시킬 수도 있다.
화합물의 투여량은 환자의 연령, 상태, 병의 종류, 사용해야할 화합물(Ⅰ)의 종류등에 따라 달라진다.
일당 1mg 내지 2000mg 혹은 그 이상의 양을 환자에게 투여한다. 병원성균에 감염된 환자를 치료하는데 사용하는 평균적인 단일 투여량은 약 50, 100, 250 및 500mg의 본 발명 화합물(Ⅰ) 이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
[출발 화합물의 제조방법]
[제조 1]
(1) n-부틸리튬의 15% n-헥산용액 636g을 -20 내지 -30℃의 테트라=하이드로퓨란 500ml에 용해한 6-아미노-2-메틸피리딘 64.8g 용액에 1시간 동안 첨가하고 -8 내지 -10℃로 30분간 교반한다.
상기 용액에 -15 내지 -5℃의 트리메틸실릴 클로라이드 161.7g을 40분간 첨가하고 상기 용액을 실온으로 하룻밤 교반한다. 상기 용액을 실리카겔 180g으로 채워진 컬럼으로 여과한 다음 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 여액은 감압, 농축한다.
상기 잔사를 분별증류법으로 정제하여 비점이 95-97℃/5-6mm인 6-[N,N-비스(트리메틸 실릴)]-아미노-2-메틸피리딘 117.6g을 생성한다.
N.M.R, δPPM(CCl4) : 0.13(18H, s), 2.35(3H,s), 6.43(1H, d, J=8Hz), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz)
(2) n-부틸리튬의 15% n-헥산 용액 338.6g을 -20 내지 -30°의 테트라하이드로퓨란 300ml에 용해한 6-[N,N-비스(트리메틸실릴) 아미노]-2-메틸피리딘 100g 용액에 1시간 동안 첨가하고 20-23℃로 1시간 교반한다. 상기 용액을 분쇄된 드라이 아이스 1에 조금씩 교반, 첨가하고 실온이 될 때까지 교반한다. 상기 용액으로부터 테트라하이드로퓨란을 감압하에서 제거하고 상기 잔사에 100% 에탄올 1ℓ를 첨가한다. -5 내지 -10℃의 상기 용액에 염산의 30% 에탄올 용액 660ml를 적가하고 0-5℃의 염화수소개스를 30분간 뿜어 거품을 낸 다음 10℃로 하룻밤 교반한다. 에탄올을 제거하고, 잔사를 물에 용해한 다음 에틸 아세테이트로 3차례 세척한다.
상기 용액에 이탄산 나트륨을 첨가하여 pH7-8로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트로 추출물을 염화나트륨의 포화 수성용액으로 세척하고 건조한 다음 감압하에서 농축하여 54g의 조성물을 생성한다.
상기 생성물을 실리카겔 1kg 상에 에틸 아세테이트+벤젠으로 용출하는 컬럼 크로마토 그래피로 처리하여 66-68℃ 융점의 2-(6-아미노피리딘-2-일) 아세테이트 30.2g을 생성한다.
1R
Figure kpo00019
: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190cm-1
N.M.R. δppm(CDC13):1.25(3H, t, J=6Hz), 3.67(2H, s), 4.20(2H, q, J=6Hz), 5.33(2H, 넓은 s) 6.43(1H, b, J=8Hz), 6.62(1H, b, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz)
(3) 초산 무수물 16.6ml 및 98% 포름산 7.32ml를 실온에서 혼합하여 50 내지 66℃로 30분간 교반한다. 상기 용액을 20-23℃의 에틸아세테이트 250ml에 용해한 에틸 2-(6-아미노 피리딘-2-일) 아세테이트 26.5g 용액에 30분간 적가하고 동일 돈도로 1시간 교반한다.
상기 용액에 냉각된 물을 첨가하여 충분히 흔들어준다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 물, 이탄산나느륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 다음 건조하고 감압하에서 농축하여 35-38℃ 융점의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세테이트 28g을 생성한다.
1R
Figure kpo00020
: 3250, 3100,1738, 1690,1580, 1460, 1305, 1277cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.17(3H, t, J=8Hz), 3.75(2H, s), 4.08(2H, q, J=8Hz), 6.85(0.5H, 넓은 d, J=8Hz), 7.95(0.5H, 넓은 s), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, t, J=8HZ), 8.33(0.5H,s 넓은 d), 9.25(0.5H, 넓은 d), 10.58(1H, 넓은 s)
(4) 디옥산 260ml에 용해한 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세테이트 26g을 용액에 85-90℃의 이산화셀레늄 16.65g을 1시간 동안 조금씩 첨가한 다음 상기 온도로 1시간 교반한다. 상기 용액을 냉각하고 디옥산 층을 분리한 다음 감압하에서 농축하고 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한다. 상기 용액을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 활성탄으로 처리한 다음 감압하에서 농축한다.
상기 잔사를 디에틸에테르로 분마하여 124-126℃ 융점의 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 글리옥실레이트 14.3g을 생성한다.
IR
Figure kpo00021
: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.34(3H, t, J=8Hz), 4.44(2H, q, J=8Hz), 7.33(0.65H, 넓은 s), 7.8-8.2(O.35H), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, t, J=8Hz), 8.44(0.35H, 넓은 s), 9.22(0.65H, 넓은 s), 10.85(1H, 넓은 s).
(5) 2N 수산화나트륨 용액(용매:물(1부)+에탄올(4부)) 14.87ml를 실온의 에탄올 180ml에 용해한 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 글리옥실레이트 6.00g 용액에 첨가하고 동일 온도로 20분간 교반한다. 상기 용액에 2.71g에 메톡시아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 실온으로 1시간30분 교반한 다음 감압하에서 소량으로 농축한다. 침전물을 여과, 수집하고 에틸 아세테이트 및 물로 세척한 다음 메탄올에 용해하여 활성탄으로 처리한다. 상기 용액을 감압, 농축하고 침전물을 여과 수집하여 170-171℃(dec.) 융점의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 3.63g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00022
:3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(3H, s), 6.90(0.6H, 넓은 d), 7.9(0.4H, 넓은 s), 7.10(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, t, J=8Hz), 8.38(0.4H, 넓은 s), 9.25(0.6H, 넓은 d), 10.58(1H, 넓은 d).
(6) 에탄올 44ml에 용해한 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세테이트 4.4g 용액에 18-20℃의 2N 수산화나트륨(용매:물(1부)+에탄올(4부)) 15.9ml를 30분간 첨가하고 상기 용액을 1시간 교반한다.
상기 용액에 1N 염산 31.7ml를 첨가하고 상기 용액을 감압, 농축한다. 상기 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트 500ml로 추출하고, 상기 추출물을 감압, 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하여 125-126℃(dec.) 융점의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 초산 2.5g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00023
:3270, 1720, 1575, 1460cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.70(2H,s), 6.9 및 7.9(1H,m), 7.10(1H,d, J=8Hz), 7.75(1H, t, J=8Hz), 9.25 및 8.38(1H, 넓은 s).
(7) 메탄올 30ml에 용해한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메토옥시 이미노초산 1.5g 및 진한염산 0.77g의 현탁액을 실온으로 45분간 교반한다. 상기 용액을 감압, 농축한 다음 잔사를 디에틸 에테르로 세척한다. 침전물을 여과, 수집하여 100-105℃(dec.) 융점의 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 하이드로클로라이드 1.63g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00024
:3400-3150, 1730, 1670, 1245, 1050, 803cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.13(3H, s), 6.89(1H,d, J=8Hz), 7.22(1H,d, J=8Hz), 7.95(1H, dd, J=8.5Hz,8Hz).
(8) 에틸 아세테이트 5ml에 교반 현탁된 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메토옥시이미노-초산 하이드로클로라이드 410 현탁액에 1.61g의 비스(트리메틸실릴) 아세트 아미드를 일시에 첨가하고 40℃로 50분간 교반한다. 상기 용액에 -10 내지 -5℃의 트리플루오로-초산무수물 1.3g을 30분간 적가한 다음 동일 온도로 3시간 교반한다. 에틸 아세테이트 10ml 및 물 3ml를 첨가하고 상기 용액을 물 및 이탄산나트륨 포화수용액의 순으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압, 농축하여 194-195℃(dec.) 융점의 2-(6-트리플루오로 아세트아미도피리딘-2-일)-2-메토옥시이미노초산 470mg을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00025
:3350, 1680-1670, 1600, 1380, 1040, 850, 810cm-1
(9) 에탄올 100ml에 용해한 실온의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 글리옥실레니트 5.5g 교반 용액에 1N 수산화나트륨 27.5ml를 첨가하고 상기 용액을 동일 온도로 30분간 교반한다. 상기 용액에 1.9g의 하이드로옥시아민 하이드로 클로라이드를 일시에 첨가하고 상기 용액을 실온으로 2시간 교반한다. 감압하에서 에탄올을 제거하고, 상기 잔사에 아세테이트를 첨가한 다음, 이탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7로 조절한다. 수성층을 분리하고 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절한다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음 건조하여 191-192℃(dec.) 융점의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-하이드록시이미노초산 3.6g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00026
:3120, 1700, 1665, 1620cm-1
(10) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일하이드록시 이미노초산 3.6g, 디클로로 아세틸플로라이드 7.6g 및 염화메틸렌 100ml의 혼합물을 실온으로 5시간 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조하여 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-디클로로아세톡시 이미노초산 4.6g을 생성한다.
융점 88-90℃
I.R.
Figure kpo00027
:1800, 1720, 1620cm-1
[제조 2]
(1) 초산 무수물 32.7g 및 포름산 16.2g의 혼합물을 50-60℃로 30분간 교반한다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 300ml에 용해한 실온의 메틸 2-(2-아미노피리미딘-4-일) 아세테이트 17.93g 현탁액에 10분간 첨가하고 상기 용액을 실온으로 3시간 교반한다. 비용성물질을 여과, 제거하고 상기 여액에 물 300ml를 첨가한 다음 이탄산 나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물 및 유기층을 혼합하고 염화 나트륨 포화 수성용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조하여 활성탄으로 처리하고 감압하에서 농축한다.
상기 잔사를 디에틸 에테르로 분마하여 103-107℃(dec) 융점의 2-(2-포름아미도피리미딘-4-일) 아세테이트 14.62g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00028
:3000-3400(다중성), 1740, 1703, 1600, 1567cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(3H, s), 3.90(2H,s), 7.25(1H, d, J=5Hz), 8.60(1H,d,J=5Hz), 9.43(1H, 넓은 d, J=10Hz), 11.07(1H, 넓은 d, J=10Hz).
(2) 디옥산 200ml에 용해한 90-95℃의 2-(2-포름아미도피리딘-4-일) 아세테이트 14.52g용액에 산화 셀레늄 9.92g을 20분간 첨가하고 동일온도로 1시간 교반한다, 상기 용액을 냉각하고 실리카겔 20g으로 채운 컬럼으로 여과한 다음 디옥산으로 세척하여 감압, 농축한다. 상기 잔사를 아세톤에 용해하여 여과하고 여액은 감압 농축한다. 잔사를 클로로포름으로 분마하여 8.2g의 조 성물을 생성한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 첨가하고 가열한 다음 비용성 물질을 여과, 제거한다. 여액을 냉각하고 침전물을 여과, 수집하여 5.5g의 2-(2-포름아미도 피리미딘-4-일) 글리옥실이트를 생성한다.
상기 생성물을 에틸아세테이트(물로 포화된 것)로 재결정하여 143-144℃(dec.) 융점의 모노 하이드레이트물을 생성한다.
분석결과:C8H7N304·H2O
계산치 C 42.30 H 3.99 N 18.50
실험치 C 42.22 H 3.95 N 18.34
I.R.
Figure kpo00029
:3270, 3200, 1750, 1710, 1597, 1585, 1416, 1233cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.65(3H,s), 7.30(2H,s), 7.40(1H,d, J=5Hz), 8.63(1H,d,J=5Hz), 9.33(1H,d, J=10Hz), 10.95(1H,dd, J=10Hz).
(3) 메탄올 60ml에 용해한 2-(2-포름아미도 피리미딘-4-일) 글리옥실레이트 모노하이드레이트 4.5g 용액에 4N 수산화나트륨 10.85ml 첨가하고 상기 용액을 1시간 교반한다. 상기 용액에 1.82ml의 메톡시 아민 하이드로 클로라이드를 첨가하고 실온으로 30분 교반한 다음 얼음 냉각하에서 30분 더 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 물에 용해한다. 비용성 물질을 여과, 제거한다. 여액에 10% 염산을 첨가하여 pH 1로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 감압, 농축한다. 침전물을 여과, 수집하여 0.63g의 2-(2-포름아미도피리미딘-3-4-일-2-메톡시이미노초산을 생성한다. 상기에서 생성된 메탄올 용액을 감압, 농축하고 잔사를 물에 용해한다. 수성 용액을 활성탄으로 처리하고 10% 염산을 첨가하여 pH 1로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다.
상기 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 감압, 농축한다.
침전물을 여과 수집하여 180-182℃(dec.) 융점의 상기 동일 화합물 0.73g을 생성한다. 총수율 1.36
I.R.
Figure kpo00030
:3300-2400(다중성), 1750, 1670, 1590, 1573, 1408, 1240, 1048cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.00(3H,s), 7.47(1Hd, J=5Hz), 8.60(1H,d,J=5Hz), 9.23(1H,d, J=10Hz), 11.02, (1H, 넓은 d, J=10Hz).
[제조 3]
(1) 에탄올 30ml에 용해한 실온의 2-(6-포름아미도 피리딘-2-일) 글리옥실레이트 1.9g 교반용액에 1N 수산화나트륨용액 8.5ml를 첨가하고 상기 용액을 동일 온도로 30분간 교반한다. 상기 용액에 912mg의 에톡옥실아민 하이드 클로라이드를 일시에 첨가하고 상기 용액을 실온으로 4시간 교반한다. 상기 용액을 감압, 농축하고, 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨 수성 용액을 첨가한다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 10% 염산을 첨가하여 pH 1로 조절한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 감압, 농축한다.
상기 잔사를 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 분마하여 155-156℃(decC.) 융점의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-에톡시 이미노초산 920mg을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00031
:3250, 1740, 1650cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.3(3H, t, J=7Hz), 4.3(2H, q, J=7Hz), 6.8=8.2(3H,m),9.4(1H, 넓은 d), 10.5(1H, 넓은 d).
[제조 4]
(1) 초산무수물 41.3g 및 포름산 20g의 혼합물을 50℃로 30분간 교반한다. 상기 용액에 실온의 메틸 4-아미노-2-피리딘카르복실레이트 11g을 첨가하고 상기 혼합물을 70-75℃로 2시간 교반한다.
용매를 제거하고 잔사를 에탄올 160ml로 재결정하여 엷은 황색분말의 메틸 4-포름아미도-2-피리딘카르복실레이트 8.3g, 융점 185-186.5℃을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00032
:3200-3300, 1690, 1675, 1585, 1570, 1495, 1420, 1260, 990, 860, 840cm-1
(2) 메틸 4-포름아미도-2-피리딘 카르복실레이트 6.9g, 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드 6.82g 및 N,N-디메틸 포름아미드 200ml의 혼합물에 10℃의 50% 나트륨 하이드라이드 7.92g을 교반 첨가하고 45℃로 10시간 30분간 더 교반한다.
N,N-디메틸포름아미드를 제거하고 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 희석염산의 냉각혼합물을 첨가한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 잔류 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출한다.
추출물을 혼합하여 염화나트륨 수성 용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하여 용매를 증류, 제거한다. 6.0g의 잔사를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물로 세척하고 여과 수집한 다음 건조하여 132-32.5℃ 융점의 황갈색 분말 4-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸) 피리딘 1.96g을 생성한다.
여액을 농축하고 침전물을 여과, 수집한 다음 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 상기 화합물 1.11g을 생성한다. 총수율 3.07g
I.R.
Figure kpo00033
:3200-3225, 1680, 1580, 1290, 1170, 1020, 845cm-1
(3) 초산 무수물 14ml 및 포름산 136ml의 혼합물을 40-50℃로 10분간 교반한 다음 상기 용액에 4-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸) 피리딘 3.7g을 첨가한 다음 65℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 과산화나트륨 0.872g을 첨가하고 15분간 교반한 다음 용매를 제거하고 잔사는 에틸아세테이트에 용해한다.
상기 용액을 이탄산 나트륨 수성 용액, 티오황산 수성 나트륨 및 물의 순으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류, 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 세척하여 여과, 수직한 다음 건조하여 145-148℃(dec.) 융점의 S-메틸 2-(4-포름아미도피리딘-2-일) 티오글리옥실레이트 1.96g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00034
:3150-3300, 1690, 1690, 1585, 1570, 1500, 1420, 1265, 990, 860, 835, 745cm-1
(4) S-메틸 2-(4-포름아미도피리딘-2-일) 티오글리옥실레이트 1.07g, 메탄올 20ml 및 수산화나트륨 수성용액 5.7ml의 혼합물을 실온으로 50분간 교반하여 2-(4-포름아미도피리딘-2-일) 글리옥실산을 함유하는 용액을 생성한다. 상기 용액에 438mg의 O-메틸하이드로 옥실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 1시간 교반한다. 용매를 제거하고 상기 잔사에 물 5ml를 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 물은 증류, 제거한다.
잔사에 잔류하는 물을 에탄올 및 벤젠의 순으로 공비 제거하여 960mg의 엷은 갈색분말 2-(4-포름아미도피리딘-2-일)-2-메토옥시 이미노초산(등 이성체)을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.93(H,s), 7.6(1H, 넓은), 8.1(넓은 s), 8.55(넓은 s),8.45(1H, 넓은 s).
[제조 5]
(1) 초산무수물 1033.4g 및 포름산 559.3g의 혼합물을 40-50℃로 30분간 교반한 다음 40℃의 메틸 6-아미노-2-피리딘 카르복실레이트 616g을 첨가하여 80℃로 1시간 교반한다. 용매를 제거하고 상기 잔사는 벤젠 및 n-헥산의 혼합물에 용해하여 제거한다. 상기 침전물을 벤젠 2ℓ로 재결정하여 134-136℃ 융점의 메틸 6-포름아미도-2-피리딘카르복실레이트 647.8g을 생성한다.
분석결과:
계 산 치(%) C 53.33, H 4.48, N 15.55
실 험 치(%) 53.37, 4.40, 15.58
IR
Figure kpo00035
:3200, 1740, 1700cm-1
(2) 메틸 6-포름아미도-2-피리딘카르복실레이트 435.7g, 메틸메틸티오메틸설폭사이드 300g 및 N,N-디메틸포름아미드 2.2ℓ의 혼합물에 얼음 냉각중인 50% 나트륨 하이드라이드 348g을 교반, 첨가한 다음 상기 혼합물을 실온으로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 얼음 냉각중인 4.4ℓ의 벤젠을 첨가하고 침전물을 여과, 수집한다. 침전물을 염화 메틸렌 3ℓ, 얼음 2kg 및 진한 염산 730ml의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물에 이탄산나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 용매는 증류, 제거한다. 상기 잔사를 디에틸에테르로 결정하고 여과, 수집한 다음 건조하여 130-132℃ 융점의 6-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸) 피리딘 430g을 생성한다.
IR
Figure kpo00036
:3250,3150,3050,1710,1690,1600,1510cm-1
N.M.R. δppm(d6-아세톤+D2O):2.30(3H,s), 2.88(3H,s), 6.00(1H,s), 7.7-8.2(3H, m).
(3) 초산 2.1ℓ에 용해한 6-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸)피리딘 424g, 과산화나트륨 100g의 혼합물을 70℃로 30분간 교반한다. 용매를 제거하고 상기 잔사에 물 5ℓ 및 티오황산나트륨 116g을 첨가한 다음 이탄산나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한다. 침전물을 여과, 수집하고 물로 세척한 다음 건조하여 163-165℃ 융점의 S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)티오글리옥실레이트 246.4g을 생성한다.
상기 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 상기 화합물 12g을 생성한다.
IR
Figure kpo00037
:3250,3150,3080,1700,1670,1595,1580,1510cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):2.57(3H,s), 7.77-8.27(3H,m)
(4) a) S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)티오클리옥실레이트 4.48g, 메탄올 20ml 및 수산화나트륨 1N 수성용액 20ml 혼합물을 실온으로 50분간 교반하며 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 글리옥실산을 함유하는 용액을 생성한다. 상기 용액에 0-프로필하이드로옥실아민 하이드로클로라이드 2.23g을 첨가한 다음 실온으로 35분간 교반한다. 상기 혼합물에 염산을 첨가하여 pH7로 조절하고 메탄올을 증류, 제거한다.
잔류 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하고 10% 염산을 첨가하여 pH1로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 활성탄으로 처리한 다음 용매는 증류, 제거한다. 상기 생성물을 디에틸에테르 및 디이소프로필 에테르 혼합물로 세척한 다음 건조하여 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로폭시이미노초산(동 이성질체) 1.76g을 생성한다. 융점 140-142℃(dec)
I.R.
Figure kpo00038
:3250,3100,2600,1755,1670,1620,1380cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):0.96(3H,t, J=7Hz), 1.56-1.84(2H,m),4.2(2H,t,J=7Hz), 7.0-8.32(3H,m).
하기 화합물은 상기 방법으로 제조한다.
(4)-b) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노) 초산(동 이성질체)
융점 183-184℃ (dec).
IR
Figure kpo00039
:3220,1760,1680cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.78, 5.07(2H,ABq J=9Hz), 7.0-8.2(3H,m), 9.0-9.3(1H,m), 10.76(1H,m).
(4)-c) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-이소프로폭시이미노초산(동 이성체).
융점 140-150℃(dec)
IR
Figure kpo00040
:3300,2600,1750,1670,1620,1580,1510cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):1.3(6H,d, J=6Hz), 4.36-4.64(1H,m), 6.92-8.28(3H,m)
(4)-d) 2-알릴옥시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 초산(동 이성체). 140℃(dec)
IR
Figure kpo00041
:3250,3100,2600,1760,1670,1620,1580cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O): 4.67-4.9(2H,m), 5.17-5.6(H,m), 5.8-6.52(1H,m),7.0-8.33(3H,m)
(4)-e) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로파길옥시이미노초산(동 이성체). 융점 145-150℃(dec)
IR
Figure kpo00042
:3350,3250,3100,2600,1755,1685,1620,1580,1510cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):3.04(1H,t,J=2Hz),4.88(2H,d,J=2Hz),7.0-8.28(3H,m)
(4)-f) 2-부톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-초산(동 이성체). 융점 129-131℃(dec)
IR
Figure kpo00043
:3150,1755,1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.7-1.9(7H,m), 4.20(2H,t, J=7Hz), 7.0-8.1(3H,m), 10.7 (1H, 넓은 d)
(4)-g) 2-이소부토옥시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)초산(동 이성체). 융점 153-155℃(dec)
IR
Figure kpo00044
:3250,3150,1750,1680,1620,1580cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):0.96(6H,d, J=6Hz), 1.88-2.16(1H,m), 4.0(2H,d, J=6Hz), 7.0-8.28(3H, m)
(4)-h) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-펜옥시이미노초산(동 이성체). 융점 148-150℃(dec)
IR
Figure kpo00045
:1730,1660,1560cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):6.80-8.2(8H,m), 10.80(1H,d,J=8Hz)
[제조 6]
(1) 메틸 6-포름아미도-3-피리딘카르복실레이트(융점 218-220℃)는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00046
:3100,3020,1710,1605,1540cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.84(3H,s), 8.12-8.84(3H,m)
(2) 2-포름아미도-5-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸)피리딘(융점 125-127℃)는 제조 4-(2)와 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00047
:3200,1710,1660,1545cm-1
(3) S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-3-일) 티오글리옥실레이트(융점 152-154℃)는 초산 무수물 및 포름산 대신 초산을 사용하여 제조 4-(3)의 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00048
:3250,3150,3050,1730,1680,Z1600,1590,1510cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6+D2O):2.47(3H,s), 8.35-9.17(3H,m)
(4) S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-3-일) 13g, 에탄올 50ml, 수산화나트륨(수용액 58ml 및 물 150ml 혼합물을 실온으로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 0-메틸하이드로옥실아민하이드로콜로라이드 4.85g을 첨가하고 1시간 교반한다. 상기 반응 혼합물에 이탄산나트륨 수성용액을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 메탄올은 감압하에서 증류, 제거한다. 잔류 수성용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 에틸 아세테이트를 첨가한다. 상기 혼합물에 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절한 다음 염화나트륨을 첨가하여 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 건조하여 159-161℃ 융점의 (dec) 2-(2-포름아미도피리딘-3-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 2.0g을 생성한다.
IR
Figure kpo00049
:1735,1665,1590,1550cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.00(3H,s), 7.8-8.5(3H,m), 10.87(1H,d, J=6Hz)
여액에서 에틸 아세테이트 층을 분리하고 잔류 수성층을 에틸아세테이트로 세척한다. 에틸아세테이트층을 혼합하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류, 제거하여 분말이 2-(6-포름아미도피리딘-3-일)-2-메톡시이미노초산 동 및 항 이성체의 물혼합)을 생성한다.
상기 분말을 이탄산나트륨의 수성용액에 용해하고 10% 염산을 첨가하여 pH2-3으로 조절한다. 침전물을 여과, 수집, 건조하여 168-170℃ 융점의 (dec) 2-(6-포름아미도피리딘-3-일)-2-메톡시이미노초산(항 이성체) 1.45g을 생성한다.
IR
Figure kpo00050
:1705,1605,1535cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.00(3H,s), 7.8-8.5(3H,m), 10.80(1H,d, J=7Hz)
모액에 이탄산나트륨 수성용액을 첨가하여 pH3-4로 조절하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류, 제거하여 2-(6-포름아미도피리딘-3-일)-2-메톡옥시이미노초산(동 이성체) 2.5g을 생성한다.
[제조 7]
(1) 메틸 2-포름아미도-4-피리딘(융점 196-197℃)은 제조 4-(1)의 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00051
:3100,1740,1710,1580,1540cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.92(3H,s), 7.48-8.6(3H,m)
(2) 2-포름아미도-4-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세릴) 피리딘 융점 123-125℃(dec)은 제조 4-(2)의 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00052
:3150,3050,1690,1610,1565cm-1
(3) S-메틸 2-(2-포름아미도피리딘-4-일) 티오글리옥실레이트 융점 165-167℃(dec)는 초산무수물 및 포름산 대신 초산을 사용하여 제조 4-(3)의 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00053
:3250,3100,1710,1680,1610,1565,1520cm-1
N.M.R. δppm(CDCl3+D2O):2.48(H,s), 7.5-8.6(3H,m)
(4) 2-(2-포름아미도피리딘-4-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 융점 170-172℃(dec)는 제조 4-(4)의 방법에 따라서 2-(2-포름아미도피리딘-4-일) 글리옥실산으로 제조한다.
IR
Figure kpo00054
:2500,1710,1640,1615,1600,1520cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):4.02(3H,m), 7.0-8.6(3H,m)
[제조 8]
(1) 에틸 2-(4-아미노-6-하이드록시피리미딘-2-일0 아세테이트 15.8g 및 염화포스포릴 75ml의 혼합물을 80-90℃로 4시간 교반한다. 상기 용액을 냉각하고 염화 포스포릴은 증류, 제거한다. 잔류 오일성물질은 얼음-물 200ml 및 에틸 아세테이트 200ml 혼합물에 쏟아 넣고 암모니아 수성 용액을 첨가하여 중성화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다.
상기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류, 제거한다. 상기 잔사를 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 127-128℃ 융점의 (dec) 엷은 갈색결정체 에틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일) 아세테이트 8.1g을 생성한다.
IR
Figure kpo00055
:3250-3400,1700,1650,1520-1580,1320,1160-1210,860,840cm-1
(2) 에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세테이트(오일)은 제조 4-(1)와 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00056
:2800-3600,1680-1730,1560,1140-1190,1020cm-1
N.M.R. δppm(CDC13):1.30(3H,t, J=8Hz), 3.92(2H,s), 4.23(2H,q, J=8Hz), 8.3-9.3(1H, 넓은), 9.4-10.4(2H, 넓은)
(3) 80% 에탄올 50ml에 용해한 에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세테이트 2.3g 및 초산나트륨 0.93g 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 0.2g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온의 수소 대기하에서 8시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 농축한다. 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 소량의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 잔류 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트를 혼합한 다음 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 용매는 증류, 제거한다. 상기 오일성 물질 2.2g을 실리카겔 40상에서 벤젠 및 에틸 아세테이트 혼합물을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80-93℃ 융점의 (dec) 엷은 갈색 고체를 에틸 2-(4-포름아미노피리미딘-2-일) 아세테이트 1.3g을 생성한다.
IR
Figure kpo00057
:1710,1670,1530,1310,1170,840cm-1
N.M.R. δppm(CDCl3):1.23(3H,t, J=8Hz), 3.78(2H,s), 4.33(2H,q, J=8Hz), 6.5-8.3(1H, 넓은), 8.37(1H,d, J=5Hz), 9.15(1H, 넓은 s), 9.45(1H, 넓은 S)
(4) 초산 34ml에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세테이트 7.0g 용액에 물 12ml에 용해한 4.1g의 나트륨 나이트라이트 용액을 10℃로 교반, 적가한 다음 동일온도로 1시간 교반하고 실온으로 1시간 더 교반한다. 상기 혼합물을 얼음탕에서 교반하고, 물 50ml를 첨가한다. 침전물을 여과, 수집하고 물 및 디에틸 에테르의 순으로 세척한 다음 건조하여 164-180℃ 융점의 (dec). 분말인 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세테이트 상당량을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.30(3H,t, J=8Hz), 4.40(2H,q, J=8Hz), 7.5(1H, 넓은 s), 8.73(1H, d, J=6Hz), 9.05(1H, 넓은 s),
(5) 7.0g의 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세테이트를 디옥산 200ml에 가열, 용해하고 상기 용액을 얼음탕으로 냉각하여 실온으로 만든 다음 디에틸 에테르에 용해한 디아조메탄용액을 출발 물질이 완전 소모될 때까지 교반 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 얻은 갈색 오일을 전개 용매로서 벤젠 및 용출액으로서 벤젠 및 에틸아세테이트(3:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 140g 상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4.4g의 엷은 갈색 반고체물인 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트를 생성한다.
IR
Figure kpo00058
:3500-3600,2900-3400,1680-1740,1560,1500,1250,1020,840cm-1
N.M.R. δppm(CDCl3):1.40(3H,t, J=8Hz), 4.17(3H,s), 4.47(2H,q, J=8Hz), 7.5-8.6(1H, 넓은), 8.73(1H,d, J=6Hz), 8.9(1H, 넓은).
(6) 에탄올 100ml에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트 4.3g 및 수산화나트륨 10N 수성 용액 6.1ml 혼합물을 실온으로 3시간 교반한다. 상기 혼합물에 진한 염산을 교반 첨가하여 pH3으로 조절한다. 침전물을 여과 수집하고 에탄올 및 디에틸 에테르 순으로 세척한 다음 건조하여 흰색 결정체의 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산을 생성한다.
IR
Figure kpo00059
:2500-3300,1550-1650,1240,1000-1040cm-1
N.M.R. δppm(D2O-NaHCO3):4.05(3H,s), 6.67(1H,d, J=6Hz), 8.18(1H,d, J=6Hz)
여액 및 세척물을 혼합하고 용매는 증류 제거한 다음 잔사를 디에틸에테르로 분마하여 여과, 수집하고 건조하여 동일 화합물을 생성한다.
(7) 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메토옥시이미노초산(갈색분말). 융점 64-70℃(dec)는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.02(2H,s), 7.1-7.9(1H, 폭넓은), 8.73(1H,d, J=6Hz), 8.9(1H, 폭넓은).
[제조 9]
(1) 디메틸설폭사이드 30ml에 용해한 아세테이트 2.95g, 아산화셀레늄 1.73g 혼합물을 50-52℃로 1시간 가열한 다음 70-72℃로 30분 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과한 다음 여과 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 100℃ 이하의 감압하에서 농축하여 약 5ml로 만든다. 상기 잔사를 물 50ml에 쏟아넣고 10분간 교반한 다음 여과하고 여과 침전물을 물로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 이탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 염화나트륨으로 포화하여 에틸 아세테이트 및 에탄올(2:1) 혼합물로 추출한다. 상기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류, 제거하여 짙은 황색 오일의 에틸 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-글리옥실레이트 및 그모노하이드레이트, 즉, 에틸2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2,2,2-디하이드로아세테이트의 혼합물 2.4g을 생성한다.
(2) 에틸 2-(4-2-아미노피리미딘-2-일)-2 아세테이트 2.95g, 이산화셀레늄 1.87g 및 N,N-디메틸포름 아미드 15ml의 혼합물을 70℃로 1시간 교반하고 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과한 다음 여과 침전물을 소량의 N,N-디메틸포름아미드로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 용매는 증류, 제거한 다음 잔사를 물 60ml에 쏟아넣고 상기 혼합물을 10분간 교반한다. 상기 혼합물에 이탄산나트륨 수성용액을 첨가하여 pH6-7로 조절하고 비용성 물질을 여과 분리한 다음 물로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하여 디에틸에테르 및 에틸아세테이트 순으로 세척한다. 상기 수성 혼합물을 염화나트륨으로 포화하여 클로로포름 및 에탄올(1:1) 혼합물 60ml로 4번 추출한다. 상기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 용매는 증류 제거한다. 상기 오일성 물질 2.2g을 에틸아세테이트 10ml에 용해하고 용출액인 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 15g 상에서 컬럼 그로마토그래피 한다. 화합물을 함유하는 실리카겔 15g상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 화합물을 함유하는 용출물을 수집하고 용매는 증류, 제거한다. 상기 오일성 물질 1.5을 소량의 에틸 아세테이트에 용해하고 디이소프로필 에테르로 결정하여 74-78℃ 융점의 (dec) 엷은 갈색 결정체인 에틸 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2 글리옥실레이트 및 그의 모노하이드레이트, 즉 에틸 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-2,2-디하이드록시아세테이트혼합물 0.6g을 생성한다.
IR
Figure kpo00060
:32003400,1755,1690,1710,1595,1580,1280,1250,1215,,1135,1100,1030,850cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.16(1.8H,t, J=7Hz), 1.26(1.2H,t, J=7Hz), 4.10(1.2H,q,J=7Hz), 4.42(0.8H,q, J=7Hz), 6.97(1.2H, 넓은 s), 7.07-7.8(1H,m), 8.64(0.6H,d, J=6Hz), 8.90(0.4,d, J=6Hz), 8.8-9.6(1H,m), 11.15(1H, 넓은 s).
(3) 에탄올 30ml에 용해한 에틸 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-글리옥실레이트 및 제조 6-(1)에서 생성하고 그의 모노하이드레이트의 혼합물에 얼음 냉가중인 수산화칼륨 1N 에탄올 용액 11ml를 교반적가하고 실온으로 2시간 더 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 여과 침전물을 소량의 에탄올 및 디에틸에테르 순으로 세척한 다음 건조하여 갈색 분말의 칼륨 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2 글리옥실레이트0.4을 생성한다. 여액 및 세척물을 혼합하여 15ml로 농축한 다음 상기 잔사에 20m l의 디에틸 에테르를 첨가한다. 침전물을 여과 수집하고 소량의 에탄올 및 디에틸에테르 순으로 세척하여 엷은 갈색 분말의 칼륨 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-글리옥실레이트 및 그의 모노하이드레이트 혼합을 0.8g을 생성한다.
총수율 1.2g
IR
Figure kpo00061
:3380,3200,1715,1665,1600,1245,940,750cm-1
N.M.R. δppm(D2O):
Figure kpo00062
(4) 메탄올 6ml에 용해한 0-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 0.25g 용액에 2-(4-칼륨아미노피리미딘-2-일) 글리옥실레이트 및 그의 모노하이드레이트 혼합물을 실온으로 교반 첨가하고 4시간 더 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 방치하고 여과한 다음 여과 침전물을 에탄올로 세척한다.
여액 및 세탁물을 혼합하여 용매는 증류 제거하고 상기 오일성 물질은 아세톤 15ml로 분마하여 여과 수집한다. 상기 분말을 아세톤 및 디에틸에테르 순으로 세척한 다음 건조하여 엷은 갈색 분말의 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 290mg을 생성한다
IR
Figure kpo00063
:3100-3400,2500-2900,1540-1660,1250,990-1040cm-1
N.M.R. δppm(D2O+NaHCO3):4.05(3H,s), 6.63(1H,d, J=6Hz), 8.13(1H,d, J=6Hz)
[제조 10]
(1) 메틸 2-(2-포름아미도-6-클로로피리미딘-4-일) 아세테이트(결정체)는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00064
:3200,1740,1700,1675,1570,1560,1380,1270,1240,1180,1045,860,810,750cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6) 3.90(3H, s), 7.57(1H, s), 9.23(1H, d, J=9Hz), 11.40(1H, d, J=9Hz), 13.28(1H,s)
(3) 메틸 2-(2-포름아미도-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트(분말),(융점 165-175.5℃)는 제조 8-(5)와 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00065
:3150,1750,1700,1670,1645,1420,1380,1270,1250,1040,955,795,735cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.93-4.14(6H,s), 7.59(1H,s), 9.26(1H,d, J=9Hz), 11.50(1H, d, J=9Hz)
(4) 2-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노초산(분말)은 제조 8-(6)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00066
:3350,3200,1965-1740,1660,1365,1030cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.80(3H,s),
Figure kpo00067
(5) 2-(2-포름아미도-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메토옥시이미노초산(분말) (융점 138-142℃ (dec)은 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00068
:3400,3325,3200,1740,1695,1670,1550,1385,1250,1040,820cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.05(3H,s),
Figure kpo00069
, 9.38(1H,d, J=9Hz), 11.11 (1H, q, J=9Hz)
[제조d 11]
(1) n-부틸리륨의 15% n-헥산용액 636g을 -20내지 -38℃의 테트라하이드로퓨란 500ml에 용해한 2-아미노-6-메틸 피리딘 64.8g 용액에 1시간 동안 첨가하고 -8내지 -10℃로 30분간 교반한다. 상기 용액에 -15내지 -5℃의 티리메틸실릴클로라이드 161.7g을 40분간 첨가하고 상기 용액을 실온으로 하룻밤 교반한다.
상기 용액을 실리카겔 180g으로 채워진 컬럼으로 여과한 다음 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 여액은 감압, 농축한다. 상기 잔사를 분별 증류법으로 정제하여 비점이 95-7℃/15-6mmHg인 2-[N,N-비스(트리메틸실릴)-아미노]-6-메틸피리딘 117.6g을 생성한다.
N.M.R. δppm(CC14):0.13(18H,s), 2.35(3H,s), 6.43(1H,d, J=8Hz), 6.60(1H,d,J=8Hz), 7.25(1H,t, J=8Hz)
(2) n-부틸리튬의 15% n-헥산 용액 338.6g을 -20내지 -30℃의 테트라하이드로퓨란 300ml에 용해한 2[N,N-비스(트리메틸실릴)아미노]-2-메틸피리딘 100g 용액에 1시간동안 첨가하고 20-23℃로 1시간 교반한다. 상기 용액을 분쇄된 드라이 아이스 1kg에 조금씩 교반, 첨가하고 실온이 될 때까지 교반한다.
상기 용액으로부터 테트라하이드로퓨란을 감압하에서 제거하고 상기 잔사에 100% 에탄올 1ℓ를 첨가한다. -5내지 -10℃의 상기 용액에 염산의 30%에탄올 용액 660ml를 적가하고 0-5℃의 염화수소개스를 30분간 뿜어 거품을 낸다음 10℃로 하룻밤 교반한다.
에탄올을 제거하고, 잔사는 물에 용해한 다음 에틸아세테이트로 3차례 세척한다. 상기 용액에 이탄산나트륨을 첨가하여 pH7-8로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조한 다음 감압하에서 농축하여 54g의 조생성물을 생성한다. 상기 생성물을 실리카겔 1kg상에서 에틸 아세테이트+벤젠으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 66-68℃ 융점의 2-(6-아미노피리딘-2-일) 아세테이트 30.2g을 생성한다.
IR
Figure kpo00070
:3430,3340,3200,1730,1645,1480,1190cm-1
N.M.R. δppm(CDC13):1.25(3H,t, J=6Hz), 3,67(2H,s), 4.20(2H, q, J=6Hz), 5.33(2H, s), 6.43(1H,d, J=8Hz), 6.62(1H,d, J=8Hz), 7.40(1H, t,=8Hz)
(3) 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)아세테이트(융점 35-38℃는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00071
:3250,3100,1738,1690,1580,1460,1305,1277cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.17(3H,t, J=8Hz), 3.75(2H,s), 4.08(2H,q, J=8Hz), 6.85 (0.5H, 넓은 d, J=8Hz), 7.95(0.5H, 넓은 s), 7.08(1H,d, Jx8Hz), 7.73(1H,t, J=8Hz), 8.33(0.5H,넓은 s), 9.25(0.5H, 넓은 d), 10.58(1H, 넓은 s)
(4) 디옥산 260ml에 용해한 85-90℃의 에틸 2-(6-포름아미도 피리딘-4-일)아세테이트 26g 용액에 산화 셀레늄 16.65g을 1시간 첨가하고 동일온도로 1시간 교반한다. 상기 용액을 냉각하고 디옥산 층을 분리한 다음 감압, 농축하고 상기 잔사를 에틸아세테이트에 용해한다. 상기 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 활성탄으로 처리하여 감압 농축한다. 상기 잔사를 디에틸에테르로 분마하여 14.3g의 에틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)글리옥실레이트, 융점 124-126℃를 생성한다.
IR
Figure kpo00072
:3220,3100,1737,1690,1273,1233cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.34(3H,t, J=8Hz),4.44(2H,q, J=8Hz), 7.33(0.6H, 넓은 s), 7.8-8.2(0.35H), 7.84(1H,d, J=8Hz), 8.09(1, t, J=8Hz), 8.44(0.35H, 넓은 s), 9.22(0.65H, 폭넓은 s), 10.85(1H, 넓은 s)
(5) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메토옥시이미노초산(동 이성체) 융점 170-171℃(dec)는 제조 4-(4)의 방법에 따라서 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-글리옥실산으로 제조한다.
IR
Figure kpo00073
:3230,3132,1745,1680,1575,1450,1320,1208,1032cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(3H,s), 6.90(6H, 넓은 d), 7.9(0.4H, 넓은 s), 7.10(1H,d, J=8Hz), 7.75(1H,t, J=8Hz), 8.38(0.4H, 넓은 s), 9.25(0.6H, 넓은 d), 10.58(1H, 넓은 d)
(6) 메탄올 50ml에 용해한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성질체)5.0g 및 진한 염산 2.34g의 혼합물을 실온으로 40분간 교반한다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 상기 잔사는 디에틸에테르에 분마하고 여과 수집한 다음 건조하여 엷은 갈색분말의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(하이드로클로라이드(동이성체)5.2g을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):4.10(3H,s), 6.84(1H,d, J=7Hz), 7.23(1H,d,J=10Hz), 7.99(1H,dd, J=7Hz, 10Hz).
(7) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 하이드로 클로라이드(동 이성체) 초산 350ml 및 물 10ml 혼합물에 염소 개스를 1시간 30분간 유입하고 반응혼합물의 공기에 거품을 일으켜 과량의 염소 개스를 제거한 다음 용매를 증류, 제거한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르에 분마하고 여과 수집한 다음 상기 분말 9.8g에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트층 및 세척물을 혼합하여 물로 추출한다.
수성층을 혼합하고 수산화나트륨(1N)수용액을 첨가하여 pH4로 조절한 다음 용매는 감압 제거한다. 잔사의 잔류물을 벤젠으로 3차례 공비적으로 제거하여 얻은 갈색 분말을 데시케이터에서 건조하여 2-(6-아미노-3-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동이성체)3.27g을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.81(3H,s), 6.50(1H,d, J=9Hz), 7.48(1H,d, J=9Hz)
또한 잔류 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 용매는 증류 제거한다.
상기 잔사를 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 139-144℃융점의(dec.) 2-(6-아미노-3.5-디클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 2.4g을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.96(3H,s), 6.27-7.1(2H, 폭넓은), 7.83(1H,s)
(8) a) 2-(3-클로로-6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체)(분말)(융점 151-154℃)는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
IR
Figure kpo00074
:3200,1740,1580,1290,1250,1140,1050,840cm-1
(8) b) 2-(3,5-디클로로-6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체)(분말), (융점 164-165℃)는 제조 4-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
I.R.
Figure kpo00075
:3250,2300-2600,1712,1565,1410,1250,1035cm-1
N.M.R. δppm(DMSO):4.02(3H,s), 8.29(1H,s), 9.05(1H,d, J=10Hz), 10.77(1H,d,J=10Hz)
[제조 12]
메탄올 110ml에 용해한 에틸 3-에톡시아크릴이미데이트 하이드로클로라이드 4.0g 및 1-에톡시카르보닐포름아미딘 하이드로브로마이드 4.4g용액에 메탄올 110ml에 용해한 0℃의 금속나트륨 1g용액을 적가한다. 용액 혼합물을 0-5℃로 1시간 교반하고 다시 실온에서 4시간 더 교반한다. 상기 용액을 증발, 건조하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 수용액의 혼합물에 용해한 다음 유기층을 분리해내고 수성층은 에틸아세테이트로 5차례 세척한다. 유기층을 혼합하여 무수황산 마그네슘상에서 건조한 다음 증발, 건조한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분마하여 메틸 4-아미노피리미딘-2-카르복실레이트 1.33g을 생성한 다음 에틸 아세테이트로 재결정하여 140-142.5℃의 융점을 갖는다.
IR
Figure kpo00076
:3450,3300,3180,1730,1630,1585,1540cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.81(3H,s), 6.54(1H,d, J=6Hz), 7.23(2H,s), 8.16(1H,d,J=6Hz)
[제조 13]
0℃의 트리에틸아민 1.01g을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 4시간 교반하고 증발, 건조한 다음 상기 잔사를 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하고 에틸 아세테이트로 3차례 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발, 건조한다. 상기 잔사를 디에틸에테르로 분마하여 얻은 에틸 4-아미노피리미딘-2-카르복실레이트(480mg)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 재결정하여 101-104℃(융점의 dec)화합물을 생성한다.
IR
Figure kpo00077
:3450,3300,3180,1730,1630,1580,1540cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.30(3H,t, J=7Hz), 4.30(2H,q, J=7Hz), 6.60(1H,d, J=6Hz),7.31(2H,s),8.20(1H,d, J=6Hz).
하기 화합물은 트리에틸아민 혹은 탄산나트륨을 염기로 사용하는 제조 13-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 메틸 4-아미노피리미딘-2-카르복실레이트
IR
Figure kpo00078
:3450,3300,3180,1730,1630,1585,1540cm-1
[제조 14]
(1) 초산 무수물 204g 및 포름산 100g을 실온에서 혼합하여 30분간 교반한다. 상기 용액에 에틸 4-아미노피리미딘-2-카르복실레이트 30g을 첨가하고 상기 혼합물을 70-75℃로 1시간 30분 교반한 다음 증발, 건조한다. 상기 잔사를 에탄올로 분마하고 여과 수집한 다음 에탄올로 세척하여 205-206℃(융점의 dec.)에틸 4-포름아미도피리미딘-2-카르복실레이트 20.0g을 생성한다.
IR
Figure kpo00079
:3100,1720,1630,1570,1520cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.37(3H,t, J=7Hz), 4.40(2H,q, J=7Hz), 7.73(1H, 넓은 s)8.83(1H,d,J=4Hz), 9.00(1H, 넓은 s), 11.40(1H, 넓은 s)
하기 화합물은 제조 14-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 메틸 4-포름아미도피리미딘-2-카르복실레이트 융점 234-236℃
IR
Figure kpo00080
:3100,1735,1640,1570,1530,1510cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.93(3H,s), 7.73(1H, 넓은 s) 8.82(1H,d,J=5Hz), 9.00(1H, 넓은 s), 11.40(1H, 넓은 s)
[제조 15]
(1) 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 메틸 4-포름아미도피리미딘-2-카르복실레이트 1.3g 및 메틸 메틸티오설폭사이드 0.89g 용액에 10℃의 50%나트륨 하이드라이드 1.0g을 교반 첨가하고 실온으로 1시간 30분 교반한다. 상기 혼합물을 얼음탕에서 냉각하고 염화 메틸렌 30ml를 첨가한다. 여과, 수집한 침전물을 염화 메틸렌 50ml, 얼음물 및 진한 염산 2.1ml 혼합물을 교반하면서 부분, 첨가한다. 염화 메틸렌 층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 추출한 다음 혼합한 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발, 건조한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르를 분마하여 여과한 다음 디에틸 에테르로 세척하여 1.2의 4-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오 아세틸)피리미딘을 생성한다.
IR
Figure kpo00081
:1690,1560,1450,1370cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.23(s), 2.30(s) (3H), 2.73(s) (3H), 5.95(s) 6.07(s)(1H), 7.67(1H, 넓은 s), 8.92(1H,d, J=5Hz), 9.17(1, 넓은 s), 11.40(1H, 넓은 s)
제조 15-(1)의 대상 화합물인 상기 화합물은 하기 화합물로부터 동일방법으로 제조한다.
(2) 에틸 4-포름아미도피리미딘-2-카르복실레이트
[제조 16]
포름산 4.82g 및 무수초산 9.7g의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 상기 용액에 4-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸)피리미딘2.6g을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃로 1시간 30분간 교반한 다음 과산화나트륨 610mg을 부가하여 동일온도로 1시간 교반한다. 상기 혼합물을 증발, 건조하고, 잔사는 에틸 아세테이트 50ml 및 염화나트륨 수용액 20ml 혼합물에 용해한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3차례 추출한다. 혼합 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조하여 증발, 건조한다. 상기 잔사 2.0g을 에틸 아세테이트 및 벤젠(1:1부피비율)혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카겔 13g사에서 컬럼 크로마토그래피한다. 대상 화합물을 함유하는 분류물을 수집하여 증발, 건조하고 소량의 에틸 아세테이트로 결정하여 112-114℃(융점의 dec.) 정제 생성물 S-메틸, 4-포름아미도 피리미딘-2-티오글리옥실레이트 840mg을 생성한다.
IR
Figure kpo00082
:3480,3380,1715,1680,1585cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.17(3H,s), 7.20(1H, 넓은 s), 8.12(1H,d, J=6Hz), 9.17(1H, 넓은 s), 11.08(1H,d, J=7Hz)
[제조 17]
(1) 물 26ml에 용해한 S-메틸 4-포름아미도피리미딘-2-티오글리옥실레이트 3.0g 현탁액에 수산화나트륨 1N 수용액 12ml를 적가하고 동일온도로 30분간 교반한다.
상기 용액에 에톡시아민 하이드로클로라이드 1.3g, 물 10ml 및 이탄산나트륨 1.12g으로 제조한 에토시아민 수성용액을 첨가한다. 반응혼합물을 교반하고 1N염산 1.5ml를 첨가하여 pH4로 조절한다. 상기 용액을 실온으로 10분간 교반하고 1N염산을 첨가하여 pH3으로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 세척하다.
수성층을 염화하고 10% 염산을 첨가하여 pH1로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발, 건조한다. 결정된 잔사를 n-헥산으로 세척하여 2-에톡시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 초산(동 이성체) 2.22g을 생성한다.
융점 130-135℃(dec.)
IR
Figure kpo00083
:3250,1720,1630,1605,1570cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.28(3H,t, J=7Hz), 4.32(1H,q, J=7Hz), 7.4-7.7(1H,m) 8.72(1H,d, J=6Hz), 8.8-9.1(1H, m), 11.37(1H,d, J=6Hz)
하기화합물은 제조 17-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 융점 165-166℃(dec.)
IR
Figure kpo00084
:3400,3250,3150,1740,1700,1570cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):4.00(3H,s), 7.53(1H, 넓은 s), 8.72(1H,d, J=6Hz), 8.87(1H, 넓은 s), 11.23(1H,d, J=6Hz).
(3) 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2스프로폭시이미노초산(동 이성질체).
융점 145-148℃(dec.)
IR
Figure kpo00085
:3150,3100,3050,1750,1690,1615,1570,1540cm-1
(4) 2-알릴옥시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-초산(동 이성체)
융점 120-122℃(dec.)
IR
Figure kpo00086
:3250,3100,1710,1630,1570,1515cm-1
(5) 2-벤질옥시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)초산(동 이성체). 융점 75-77℃(dec.)
IR
Figure kpo00087
:3250,3050,1720,1630,1570cm-1
[제조 18]
243ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일)아세테이트 24.3g 및 이산화센레늄 16.65g 혼합물을 70-75℃로 1시간 교반하고 침전교체물을 여과, 제거한 다음 여액은 베큐오에서 농축한다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 500ml에 용해하고 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수황산마그네슘상에서 건조하여 증발, 건조한다. 잔나사를 디이소프로필에테르로 분마하여 분말인 에틸 6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일 글리옥실레이트 17.74g을 생성한다.
상기 생성물 1g을 에틸아세테이트 10ml로 재결정하여 114-117℃(융점의 dec.) 정제생성물 570mg을 생성한다.
IR
Figure kpo00088
:3400,3230-3100,1760,1720-1680,1580-1550,1250,1200,850,730cm-1
[제조 19]
에탄올 200ml에 용해한 에틸 6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일글리옥실레이트 10.6g 및 에톡시아민 하이드로클로라이드 3.34g 혼합물에 이탄산나트륨 3.36g의 수성용액 600ml를 첨가한 다음 실온으로 2시간 교반한다. 용매를 증발한 다음 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한다.
상기 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 증발하여 오일성 생성물 10.8g을 생성한다.
상기 생성물을 벤젠을 용출액으로 사용하는 실리카겔 118상에서 컬럼크로마토그래피한다. 대상화합물을 함유하는 분류물을 여과, 증발시키고 상기 오일성 생성물 5.6g을 디에틸에테르로 결정하여 116-119℃(융점의 dec.)
에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트(동 이성체)를 생성한다.
IR
Figure kpo00089
:3400,1750,1725,1665,1495,1270,1030cm-1
N.M.R δppm(CDCl3):1.35(3H,t, J=7Hz), 4.09(3H,s), 4.40(2H,q, J=7Hz), 6.5-8.3(1H, 넓은), 8.3-9.0(1H, 넓은), 9.2(1H, 넓은 s).
[제조 20]
240ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)아세테이트 50.0g 및 이산화셀레늄 31.87g 혼합물을 70-75℃로 1시간 교반한 다음, 실온으로 냉각한다.
침전 고체물을 여과, 제거하고 여액을 베큐오에서 증발시켜 오일성 생성물을 생성한다. 상기 오일을 물 750ml에 교반, 첨가하고 이 탄산나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한다. 침전된 황색물질을 여과, 제거하고 물로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 메톡시아민 하이드로클로라이드 19.95을 첨가한다. 상기 혼합물에 이탄산나트륨 수성용액을 첨가하여 pH4로 조절한 다음 실온으로 3시간 교반한다. 수성반응물을 에틸아세테이트로 추출하고 상기 추출물을 염화나트륨 수성용액을 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 증발하여 갈색의 오일 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일-2-메톡시아미노아세테이트(동 이성질체)31g을 생성한다.
N.M.R δppm(CDCl3):1.36(3H,t, J=7Hz), 4.12(3H,s), 4.42(2H,q, J=6Hz), 6.5-8.2(1H, 넓은), 8.66(1H,d, J=6Hz), 8.8-10.0(2H, 넓은)
[제조 21]
(1) 에탄올 308ml에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 30.8g 용액에 수산화칼륨 1N알콜용액 550ml를 첨가하고 실온으로 3시간 30분 교반한다.
반응 혼합물을 얼음탕에서 냉각하고 진한 염산 53ml를 첨가하여 pH3으로 조절한다. 고체물을 여과하고 에탄올, 60ml, 물 100ml 아세톤 100ml순으로 세척하여 28.8g의 조생성물을 생성한다. 상기 생성물 1g을 물 10ml로 재결정하여 178-183℃(융점의 dec.)
정제생성물인 2-(4-아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(디하이드레이트, 동 이성체) 0.4g을 생성한다.
하기 화합물은 제조 21-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체)
IR
Figure kpo00090
:3480,3380,3200,1640,1610-1580,1530,1040,720cm-1
N.M.R. δppm(D2O):4.10(3H,s) 6.76(1H,s).
[제조 22]
에탄올 255ml에 용해한 에틸 2-(4-클로로-6-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(동 이성질체 17g용액에 얼음탕에서 냉각중인 염화 포스포릴 14.7g을 적가하고 상기 혼합물을 실온으로 1시간 30분 교반한 다음 증발, 건조한다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하고 이탄산나트륨 수성용액을 첨가하여 pH7로 조절한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발, 건조한다. 상기 잔사를 n-헥산으로 분마하여 136-142℃(융점의 dec.)
에틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)-2-에톡시이미노아세테이트(동 이성체)9.99g을 생성한다.
IR
Figure kpo00091
:3500,3380,3200,1735,1640,1575,1535,1040cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.30(3H,t, J=7Hz), 4.03(3H,s), 4.30(2H,q, J=7Hz), 6.53(1H,s) 7.5(2H, 넓은 s)
[제조 23]
(1) 메탄올 200ml에 용해한 에틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)아세테이트 21.5g용액에 메탄올 130ml에 용해한 금속나트륨 7.25kg용액을 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 30분간 환류한다. 상기 혼합물을 얼음-소금량에서 냉각하고 건조 염화 수소로 포화시킨 다음 실온에서 하룻밤 방치한다. 상기 혼합물을 증발, 건조하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 이탄산나트륨 냉각 수성용액의 혼합물에 용해한다.
유기층을 분리, 제거하고 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 91-94℃(융점의 dec.)
메틸-2-(4-아미노-6-메톡시피리미딘-2-일) 아세테이트 14.2g을 생성한다.
IR
Figure kpo00092
:3480,3390,3210,1738,1660,1600cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.66(5H, s), 3.82(3H,s), 5.68(1H,s), 6.66(2H, 폭넓은 s).
(2) 2ml의 N,N-메틸포름아미드에 용해한 티오페놀 2.55g 용액에 얼음탕에서 냉각중인 50% 나트륨 하이드라이드 1.1g을 첨가하고 0-5℃로 20분간 교반한다.
상기 혼합물에 에틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트 2.0g을 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 6시간 교반한다. 상기 혼합물을 냉각된 물에 쏟아넣고 물은 염산을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발, 건조한다. 상기 잔사를 클로로포름 및 에틸 아세테이트(3:1부피비율) 혼합물을 용출액으로 사용하는 50g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 화합물을 함유하는 분류물을 여과하고 증발시켜 154-156℃(융점의 dec) 에틸 2-(4-아미노-6-페닐티오피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트(동 이성체) 460mg을 생성한다.
IR
Figure kpo00093
:3450,3280,3160,1720,1620,1550,1520,1300,1040,1025,700cm-1
N.M.R. δppm(CDCl3):1.34(3H,t, J=7Hz), 4.05(3H,s), 4.27(2H,q, J=7Hz), 5.2(2H, 넓은 s), 5.84(1H,s), 7.2-7.7(5H,m).
[제조 24]
제조 14-(1)의 방법에 따라서 메틸 2-(4-아미노-6-메톡시피리미딘-2-일) 아세테이트 14g을 14.7g의 포름산 및 30.4g의 무수초산과 반응시켜 61-63℃(융점의 dec) 메틸 2-(4-포름아미도-6-메톡시피리딘-2-일)아세테이트 139g을 생성한다.
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.73(3H, s), 3.87(2H,s), 3.96(3H,s), 6.1-7.8(1H, 넓은), 8.1-9.8(1H, 넓은), 10.87(1H, d, J=6Hz)
[제조 25]
제조 20의 방법에 따라서 메틸 2-(4-포름아미도-6-메톡시피리미딘-2-일) 아세테이트 12.24g을 이산화셀레늄 6.94g 및 메톡시아민 하이드로클로라이드, 4.51g과 차례로 반응시켜 12.47g의 메틸 2-(4-포름아미도-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(동 이성체)를 생성한다.
IR
Figure kpo00094
:3300,1750,1720,1660,1590,1565,1210,1035cm-1
[제조 26]
(1) 제조 21의 방법에 따라서 메틸 2-(4-포름아미도-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세테이트(동이성체)12.0g을 수산화칼륨 1N 에탄올성 용액 187ml와 반응시켜 127-129℃(융점의 dec)2-(4-아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성세 8.22g을 생성한다.
Figure kpo00095
:3420, 3380, 1650, 1615, 1590, 1250, 1050, 1025cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):3.78(3H,s), 3.95(3H,s), 5.78(1H,s).
(2) 제조 21의 방법에 따라서 에틸 2-(4-포름아미도-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡고시이미노아세테이트(동 이성체) 247mg을 수산화나트륨 1N 수용액 1.8ml와 반응시켜 136-138℃(융점의 dec) 2-(4-아미노-6-페닐티오피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체) 130mg을 생성한다.
IR
Figure kpo00096
:3300, 1650, 1600, 1560, 1150, 1040, 750cm-1
[실시예 1]
(1) 0.998g의 포스포릴 클로라이드를 5ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 첨가하고 40℃로 30분간 교반한다.
상기 용액에 -15℃의 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일-2-메톡시 이미노초산(신 이성체) 용액을 첨가하고 -10내지 -8℃로 50분간 교반한다(용액 A). 2.007g의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 7.22g의 트리메틸실릴 아세트아미드를 40℃의 메틸렌 클로라이드에 용해하여 냉각한다.
상기 냉각용액에 -20내지 -15℃의 상기 용액 A을 첨가하고 상기 온도로 40분간 교반한다. 상기 용액을 얼음 냉각하의 이탄산나트륨 30ml 및 물 40ml의 포화수 용액에 쏟아넣는다. 수요층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 상기 수용층에 에틸 아세테이트 50ml를 첨가한다. 상기 용액에 10%염산을 첨가하여 pH3으로 조절한다. 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 감압하에서 소량으로 농축한다. 응고물을 여과, 수집한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 7-[2-6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)873mg을 생성한다. 상기와 동일한 생성물을 126mg을 모액에서 회수하여 총수율은 999mg이다.
IR
Figure kpo00097
:3280, 1785, 1728, 1673, 1454, 1053cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.62, 3.76(2H, AB-q, J=8Hz), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s),4.24, 4.35(2H, AB-q, J=16Hz), 5.16(1H,d, J=5Hz), 5.85(1H,dd, J=5Hz,8Hz), 7.50(1H,d, J=8Hz), 7.80(1H,t, J=8Hz), 8.00(0.3H, 넓은 s), 6.88(0.7H, 넓은 d, J=8Hz), 9.28(0.7H, 넓은 d,J=10Hz), 8.28(0.3H, 넓은 s), 9.50(1H, 넓은 d,J=8Hz), 10.7(1H,m,J=10Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 3ml 및 포스포릴클로라이드 469mg의 혼합물을 37내지 40℃로 30분간 교반한다.
상기 용액에 -20내지 -25℃의 메틸렌클로라이드 3ml 및 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 6669mg를 첨가하고 -10내지 -15℃로 1시간 교반한다. -10내지 -15℃의 상기 용액에 메틸렌클로라이드 200ml에 용해된 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 670mg 및 트리메틸실릴아세트아미드 2g 용액을 첨가하고 상기 온도로 30분간 교반한다. 상기 용액을 감압, 농축한 다음 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 이탄산나트륨, 물 및 염화나트륨의 포화수성용액의 순으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하여 감압 농축한다. 상기 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 융점 195내지 200℃(dec)의 4-니트로벤질-7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2 메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 730mg을 생성한다.
IR
Figure kpo00098
:3350,3200,1790,1725,16990,1660cm-1
하기 화합물은 상기 실시예 1-(1) 및 (2)와 동일한 방법으로 제조한다.
(3) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 167 내지 169℃(dec)
IR
Figure kpo00099
:3270,1780,1670,1455,1370,1252,1052cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.65, 3.78(2H, AB-q, J=18Hz), 3.97(3H,s), 4.30,4.57(2H, AB-q, J=12Hz), 5.22(1H,d, J=5Hz), 5.93(1H,dd, J=5Hz,8Hz), 6.571H,넓은 d, J=7Hz), 7.58(1H,d, J=7Hz), 7.90(1H,t, J=7Hz), 9.3-9.8(2H,m), 9.63(1H,s), 10.62, 10.70(1H,m).
(4) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-(5-t-부톡시카르보닐 아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 178내지 186℃(dec)
IR
Figure kpo00100
:3280, 1785, 1720-1660(넓은, 1457, 1255, 1162, 1052cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.40(9H,s), 3.63, 3.78(2H, AB-q, J=18Hz), 3.98(3H,s),4.1-4.7(4H,m), 5.21(1H,d, J=4.5Hz), 5.89(1H,dd, J=4.5Hz,8Hz), 6.2-8.2(4H,m), 8.33(0.3H, 넓은s), 9.35(0.7H, 넓은 d, J=10Hz), 9.55(1H, 넓은 d, J=8Hz), 10.5-10.8(1H,m).
(5) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-2-일)-메톡시이미노아세트아미도] 세팔로스포란산(신 이성체). 융점:191내지 193℃(dec)
IR
Figure kpo00101
:3250, 1780, 1725, 1665, 1240, 1053cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.03(3H,s), 3.53, 3.62(2H, AB-q, J=17Hz), 3.97(3H,s),4.70, 5.02(2H,AB-q, J=13Hz), 5.18(1H,d, J=5Hz), 5.88(1H,dd, J=5Hz, 8Hz), 6.90(1H, 넓은 d,J=7Hz), 7.53(1H,d,J=7Hz), 7.82(1H,t,J=7Hz), 9.3(1H, 넓은 d,J=9Hz), 9.54(1H,d,J=8Hz), 10.6(1H,m).
(6) 4-니트로벤질-7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체). 융점 152 내지 168℃(dec)
IR
Figure kpo00102
:3200, 1780, 3735, 1690-1660, 1040cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70, 4.10(2H,AB-q,J=18Hz), 3.93(3H,s), 5.32(1H,d,J=5Hz), 5.45(2H,s), 5.98(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.9(1H,m), 7.50(1H,d,J=8Hz), 7.57(2H,d,J=8Hz), 7.83(1H,m), 8.26(2H,d,J=8Hz), 10.70(1H,m).
(7) 4-니트로벤질 7-[2-(6-포름 아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시-3-세펨-4-카르복실레이트.
I.R.
Figure kpo00103
:3700-3000, 1780, 1710-1640, 1050, 1010, 640cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.7(2H, 넓은 s), 3.84(3H,s), 3.99(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.36(2H,s), 5.77(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.9(1H,m), 7.52(1H,d,J=8Hz), 7.67(2H,d,J=8Hz), 7.8(1H,m),8.22(2H,d,J=8Hz), 9.3(1H,m), 9.52(1H,d,J=8Hz), 10.7(1H,m),
(8) 벤즈하이드릴 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체). 융점 145내지 150℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00104
:3230, 1780, 1725, 1680cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6):3.59(3H,s), 3.63,3.73(2H,AB-q,J=18Hz), 3.83(3H,s), 3.96(3H,s), 4.23, 4.43(2H,AB-q,J=13Hz), 5.10(1H,s), 6.86(1H,s), 7.16-7.80(13H,m)
(9) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 198내지 202℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00105
:3380-3070, 1790, 1735, 1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.47(3H,d,J=7Hz), 3.5-4.2(1H,m), 4.00(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 1.05(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.67(1H,d,J=6Hz), 6.9-8.7(3H,m).
(10) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 225내지 225.5℃(dec)
I.R.
Figure kpo00106
:3400, 3250, 3220, 1773, 1730, 1680-1650, 1560, 1160, 1050cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.02(3H,s), 3.3,3.6(2H,AB-q,J=18Hz), 3.96(3H,s), 5.13(1H,d,J=4.5Hz), 5.78(1H,dd,,J=4.5Hz,8Hz), 6.9-8.8(3H,m), 9.3-9.5(2H,m), 10.55(1H,m).
(11) 7-[2-(6-2-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세팔로스포란산(신 이성체). 융점 151내지 155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00107
:3260, 1775, 1730, 1690-1670, 1380, 1160, 1040cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.00(3H,s), 3.5(2H,넓은 s), 3.98(3H,s), 4.67, 5.03(2H,AB-q,J=62Hz),5.18(1H,d,J=5Hz), 5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.5-8.0(3H,m),9.51(1H,d,J=8Hz), 11.63(1H,m).
(12) 7-[2-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 185내지 190℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00108
:3200, 1790, 1700, 1700, 1665cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):23.60, 3.42(2H,AB-q,J=18Hz), 3.98(3H,s), 4.64,4.92(2H, AB-q,J=12Hz), 5.20(1H,d,J=4Hz), 5.90(1H,dd,J=4Hz,9Hz), 6.50(2H,s), 6.8-8.0(3H,s),9.58(1H,d,J=9Hz).
(13) 7-[2-(2-포름아미도피리딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 138내지 155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00109
:3300, 1787, 1565, 1408, 1043cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.63, 3.76(2H,AB-q,J=18Hz), 3.92(3H,s), 4.02(3H,s), 4.24,4.25(2H,AB-q,J=12Hz), 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.86(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 7.47(1H,d,J=6Hz), 8.63 (1H,d,J=6Hz), 9.37(1H,d,J=10Hz), 9.60(1H,d,J=9Hz), 11.00(1H,d,J=10Hz),
(14) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 150내지 155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00110
:3200, 1780, 1700, 1660cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.30(3H,t,J=7Hz), 3.65,3.80(2H,AB-q,J=16Hz), 3.95(3H,s), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.28(2H,s), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.8-8.2(3H,m), 9.4(2H,m), 10.6(1H, 넓은 d).
(15) 메틸렌클로라이드 3ml에 용해한 피바로일클로라이드 1.07g용액을 25ml에 용해한 -20 내지 -25℃의 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 초산 1.6g 및 1,5-디아자 바이사이클로 [5,4,0] 운데센-5 1.3g 용액에 첨가하고 상기 온도로 1시간 교반한다(용액 A), 메틸렌 클로라이드 60ml에 용해한 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.24g 및 1.5-디아자바이사이클로 [5,4,0]운데센-5-1.35g 용액을 실온으로 10분간 교분한다.
상기 용액에 -20내지 -25℃의 상기 용액 A를 첨가하고 상기 온도로 1시간 30분간 교반한다.
상기 용액에서 용매를 제거하고 상기 잔사에 에틸아세테이트, 물 및 이산화나트륨을 첨가한다. 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척한다. 상기 수성용액에 에틸 아세테이트 300ml를 첨가하고 5% 염산을 첨가하여 pH2내지 3으로 조절한 다음 충분히 흔들어준다.
에틸 아세테이트층을 분리하고 물로 세척한 다음 감압, 농축하여 7-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 2.2g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00111
:3320, 1782, 1690(넓은)cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.68(4H, 넓은 s), 3.93(3H,s), 4.33(2H, 넓은 s), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5,72(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.8,7.8(1H), 7.10(1H,d,J=8Hz), 7.73(1H,t,J=8Hz), 9.10(1H,d,J=9Hz), 8.33,9.37(1H, 넓은 s), 10.55(1H, 넓은 d,J=7Hz).
(16) N,N-디메틸포름아미드 14ml에 용해한 포스포릴클로라이트 2.14g 용액을 37내지 40℃로 30분간 교반한다.
상기 용액에 -20내지 -25℃의 메틸렌 클로라이드 14ml 및 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-디클로로아세톡시이미노초산(신 이성체) 4.46g을 첨가하고 -10내지 -15℃로 30분간 교반한다. (용액 A) 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해한 40℃의 트리메틸실릴아세트아미드 14g 용액에 4.6g의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 용해한 다음 -10내지 -15℃로 냉각한다. 상기 용액을 -10내지 -15℃의 용액 A에 첨가하고 동일온도로 30분간 교반한다.
감압하에서 상기 용액으로부터 메틸렌클로라이드를 제거하고 얼음물 및 에틸 아세테이트를 상기 잔사에 첨가한 다음 이 탄산나트륨의 수성용액을 첨가하여 pH4로 조절한다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 염화나트륨의 포화수성용액으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하여 감압, 농축한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄한다. 응집물을 여과 수집하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조하여 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)5.0g을 생성한다. 융점 110내지 115℃(dec)
I.R.
Figure kpo00112
:3240, 1780, 1700, 1660cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.73(2H, 넓은 s), 4.00(3H,s), 4.35(2H, 넓은 s), 5.20(1H,d,J=4Hz), 5.93(1H,dd,J=9Hz,4Hz), 6.83, 8.0(3H,m), 9.85(1H,d,J=9Hz).
[실시예 2]
2.6g의 염화포스로릴에 N,N-디메틸포름아미드 4ml를 첨가하고 상기 혼합물을 40-50℃로 30분간 교반한 다음 염화메틸렌 20ml을 첨가한다. 상기 혼합물에 -20 내지 -15℃로 냉각중인 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 1.9g을 교반, 첨가한 다음 상기 온도로 30분간 더 교반한다. 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 트리메틸실릴아세트아미드 11g을 염화메틸렌 66ml에 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 1시간 교반한 다음 상기 용액에 -20℃로 냉각중인 상기의 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 활성용액을 교반 첨가하고 동일온도로 1시간 및 실온으로 1시간 더 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압, 농축하고 에틸 아세테이트 및 이탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7-8로 조절한다. 수용층을 분리한 다음, 적정량의 에틸아세테이트를 첨가한다. 상기 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH1-2로 조절하여 염화한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 염화나트륨 수용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압하에서 증발, 건조시킨다. 상기 기포성 물질을 에틸에테르 용액에서 분마하고 여과, 수집한 다음 건조하여 2.9g의 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다. 상기 생성물을 메탄올 및 에틸아세테이트의 5ml (2:1부피비율) 혼합용액에 용해하고 상기 용액을 에틸에테르 40ml에 쏟아넣은 다음 상기 혼합물을 방치해둔다.
침전물을 여과, 수집하여 엷은 황색분말의 7-[2-(4-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(산 및 앤드 이성체의 혼합물) 0.5g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00113
: 3300, 1785, 1650-1730, 1570, 1240, 1175, 1040, 720cm-1
Figure kpo00114
[실시예 3]
1.6g의 염화포스포릴에 N.N-디메틸포름아미드 8을 첨가하고 40℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 -15℃로 냉각중인 N,N-디메틸포름아미드 8ml에 용해한 2-알릴옥시이미노-2-(6-아미도피리딘-2-일) 초산(신 이성체) 2.0g 용액을 교반, 첨가하고 -10 내지 -8℃-로 1시간 교반한다.
3.2g의 7-아미노-3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 11.5의 트리메틸 실릴 아세트아미드를 염화메틸렌 35ml에 첨가하고 상기 혼합물이 용액으로 될 때까지 30℃로 계속 교반한 다음 -15℃로 냉각한다.
상기 용액에 -15℃로 냉각중인 상기의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 교반, 첨가하고 동일 온도로 1시간 교반한다. 상기 반응혼합물을 3.2g의 이탄산나트륨 수성용액 80ml에 쏟아 넣고 수성층을 분리한 다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 상기 수성용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고 5% 염산을 첨가하여 pH3-4로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 잔류수성용액은 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 에틸 아세테이트용액 및 상기 추출물을 혼합하여 건조한 다음 감압하에서 건조, 증발한다. 잔사를 물로 결정하고 여과, 수집한 다음 건조하여 132-135℃(dec.) 융점의 7-[2-아린옥싱미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복신산(신 이성체) 1.81g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00115
:3300, 1785, 1670, 1580, 1545cm-1
N.M.R δppm(아세톤- d6및 D2O):3.83(2H, 넓은 s), 4.00(3H,s), 4.43(2H 넓은 s), 4.70-4.87(2H,m), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.13-5.60(2H,m), 5.83-6.27(2H,m), 7.00-8.00(3H,m).
[실시예 4-(1)]
1.61g의 염화포스포릴에 8ml N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 -15℃로 냉각중인 N,N-디메틸포름 아미드 8ml에 용해한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로프르길옥시이미노초산(신이성체)2.0g용액을 교반 첨가하고 -10 내지 -8℃로 40분간 교반한다.
3.25g의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 10.5g의 트리메틸실릴 아세트아미드를 염화메틸렌 40ml에 첨가하고 상기 혼합물이 용액으로 될 때까지 30℃로 계속교반한다.
상기 용액에 -15℃로 냉각중인 상기의 N,N-디메틸포름아미드 혼합물을 교반, 첨가하고 동일온도로 1시간 교반한다. 상기 반응혼합물을 4.0g의 이탄산나트륨 수용액 80ml에 쏟고 수성층 수성층을 분리해낸다. 잔류 염화메틸렌 용액을 이탄산나트륨 수용액으로 추출해낸다. 상기의 수성층 및 추출물을 혼합하고 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 물로 세척하고 건조한 다음 감압하에서 건조, 증발시킨다.
상기잔사를 물에서 분마하고, 여과 수집한 다음 건조하여 123-125℃(dec.) 융점의 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로프르길옥시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 2.41g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00116
: 3300, 1780, 1670, 1575, 1540cm-1
N.M.R δppm(아세톤- d6및 D2O):3.07(1H, t, f=2Hz), 3.83(2H,s), 4.00(3H,s), 4.43(2H,s), 4.87(2H, d, J=2Hz), 5.27(1H, d, J=5Hz), 6.07(1H, d, J=5Hz), 7.00-8.07(3H,m).
하기 화합물은 실시예 2 내지 8-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 7-[2-(2-포름아미도피리딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 138-140℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00117
: 3250, 1780, 1680, 1610, 1550cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.73(2H, 넓은 s), 3.97(3H,s), 4.03(3H,s), 4.40(2H, 넓은s), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.90(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz), 7.13-8.53(3H,m), 9.87(1H, d, J=8Hz), 10.73(1H, d, J=6Hz).
(3) 7-[2-(4-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 160-166℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00118
: 3300, 1780, 1690, 1590, 1520, 1380, 1040cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(2H,m), 3.95(6H,s), 4.32(3H, 넓은 s), 5.15(1H, d,J=4.5Hz), 5.85(1H, d, d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 8.10-8.50(4H, m), 9.52(1H, d, J=8Hz).
(4)7-[2-(6-클로로-2-포름아미도피리딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 및 앤티 혼합물).
I.R.
Figure kpo00119
: 3200-3300, 1780, 1700, 1680, 1550, 1380, 1040cm-1
Figure kpo00120
(5)7-[2-(3-클로로-6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 165-172℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00121
: 3300, 1790, 1710, 1670, 1645, 1370, 1270, 1050, 725cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.68(2H,m), 3.94(3H,s), 3.98(3H, s), 4.20, 4.38(2H, ABq,J=14Hz), 5.14(1H,d,J=4.5Hz), 5.82(1H,d,d,J=4.5Hz,8Hz), 6.90(1H,m), 7.94(1H,d,J=8Hz), 9.22(1H,m), 9.52(1H,d,J=8Hz), 10.72(1H,d,J=8Hz).
(6) 7-[2-(3,5-디클로로-6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 149-155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00122
: 3250, 1785, 1705, 1688, 1665, 1420, 1255, 1200, 1073, 1050cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(2H,m), 3.95(3H,s), 4.01(3H, s), 4.33(2H, 넓은 s),5.17(1H,d,J=4.5Hz), 5.87(1H,d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 8.31(1H.s), 9.18(1H,d, J=8Hz), 9.57(1H,d, J=8Hz),10.65(1H,d, J=8Hz).
(7) 7-[2-에톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 183-186℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00123
:3350, 3300, 1790, 1730, 1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.25(3H,t,J=7Hz), 1.40(3H,d,J=7Hz), 3.75(1H,m), 4.15(2H,q,J=7Hz), 5.10(1H,d,J=4Hz), 5.90(1H,dd,J=8Hz,4Hz), 6.50(1H,d,J=6Hz), 6.70-8.20(3H,m).
(8) 7-[2=(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로폭시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00124
: 3300, 1785, 1680, 1580, 1550cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-D6및 D2O):0.96(3H,t,J=7Hz), 1.64-1.84(2H,m), 3.72,3.82(2H, ABq,J=18Hz), 3.96(3H,t,J=7Hz), 4.40(2H, 넓은 s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 6.00(1H,d,J=5Hz), 6.88-8.20(3H,m).
(9) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-6-포름아미도피리딘-2-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
I.R.
Figure kpo00125
: 3300, 1785, 1680, 1580, 1540cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6및 D2O):1.32(6H,d,J=6Hz), 3.76,3.88(2H, ABq, J=18Hz),3.98(3H, 넓은 s), 4.40(2H, s), 4.36-4.64(1H, m), 5.24(1H,d,J=5Hz), 6.04(1H,d,J=5Hz), 6.92-8.20(3H,m).
(10) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로폭시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 145-150℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00126
: 3300, 1790, 1680cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.95(3H,t,J=8Hz), 1.45(3H, d, J=7Hz), 1.40-1.90(2H,m), 3.83(1H,m), 4.17(1H,d, J=6Hz), 5.17(1H,d, J=4Hz), 6.00(1H,d,d J=4Hz, 8Hz), 6.58(1H,d,J=6Hz), 6.80-8.20(3H,m).
(11) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 160-163℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00127
: 3300, 1790, 1735, 1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.30(6H,d,J=6Hz), 1.45(3H, d, J=7Hz), 3.80(1H,m), 4.45(1H,m), 5.15(1H,d, J=4Hz), 6.00(1H,dd,J=4Hz,8Hz), 6.58(1H,d, J=6Hz), 6.80-8.20(3H,m).
(12) 7-[2-부톡시이미노2-(16-포름아미노피리딘-2-일(아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 153-155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00128
: 43300, 1785, 1670, 1580, 1550cm-1
N.M.R. δppm(아세톤-d6및 D2O):0.80-1.07(3H, m), 1.23-1.83(4H, m), 3.83(2H,넓은 s), 3.97(3H,s), 4.23(2H,t, J=6Hz), 4.43(2H, 넓은 s), 5.27(1H, d, J=5Hz), 6.10(1H, d,J=5Hz), 6.97-8.00(3H,m).
(13) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-이소부톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 118-120℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00129
:3500, 3300, 1785, 1680, 1580, 1550cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.93(6H,d, J=6Hz), 1.77-2.17(1H,m), 3.70(2H, 넓은 s),3.93(3H,s), 4.00(2H,d, J=6Hz), 4.33(2H, 넓은 s), 5.18(1H,d, J=5Hz), 5.90(1H,dd,J=5Hz, 9Hz),6.83-8.00(3H,m).
(14) 7-[2-부톡시이미노-2-16-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 155-160℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00130
:3300, 1790, 1680cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.83-1.83(10H,m), : 3.67-4.(1H,m), 4.27(3H,t, J=4Hz), 5.22(d, J=4Hz), 6.03(1H,d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.62(1H,d, J=6Hz), 7.00-8.50(3H,m)
(15) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소부톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 152-154℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00131
: 3300, 1790, 1675cm-1
N.M.R δppm(DMSO-d6):0.90(6H,d, J=6Hz), 1.42(3H, d, J=6Hz), 2.00(1H,m),3.80(1H,m), 3.90(2H,d,J=6Hz), 5.10(1H,d, J=4Hz), 5.95(1H,d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.50(1H,d,J=6Hz), 6.80-8.20(3H,m).
(16)7-[2-알릴옥시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카프복실산(신 이성체) 융점 128-132℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00132
:3300,1790,1730,1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.45(3H,d, J=7Hz), 3.85(1H,m), 4.70(2H,d, J=5Hz), 5.20(1H,d, J=4Hz), 5.20-5.50(2H,m), 5.80-6.20(1H,m), 6.00(1H,d,d, J=4Hz,8Hz), 6.60(1H,d,J=6Hz), 6.80-8.20(3H.m).
(17) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파길옥시아미노아세트아미도메틸]-2-세펨-3-카르산(신 이성체) 융점 134-137℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00133
:3300, 1790, 1730, 1670cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.45(3H,d, J=7Hz), 3.50(1H,t, J=32Hz), 3.80(1H,m), 4.85(2H,d, J=2Hz), 5.15(1H, d, J=4Hz), 6.00(1H,d, d, J=4Hz,8Hz), 6.58(1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20(3H,m)
(18) 7-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00134
:3300, 1790, 1690cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.70(2H, 넓은 s), 3.93(3H, 넓은 s), 4.32(2H, 넓은 s), 4.70, 4.95(2H, ABq, J=9Hz), 5.15(1H, d, J=4Hz), 5.88(1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.00-8.00(3H, m), 9.33(1H,m), 9.67(1H,d,J-8Hz), 10.60(1H,m).
(19) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2- 펜옥시-이미노 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 150-155℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00135
:3250, 1780, 1720, 1650cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.50(3H,d, J=7Hz), 3.90(1H,m), 5.25(1H, d,d, J=4Hz), 6.10(1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.60(1H,d, J=6Hz), 7.0-8.2(8H,m), 9.86(1H,d,J=8Hz), 10.73(1H,d,J=8Hz).
(20) 7-[2-(6-포름아미도 피리딘-3-일(-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복신산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00136
:3250, 1780, 1680, 1250, 1175, 1035cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6): 3.75(2H, 넓은 s), 3.98(6H,s), 4.35(2H, 넓은 s), 5.22 (1H, d, J=7Hz), 5.87(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz), 7.8-8.5(3H, m), 9.83(1H d,J=8Hz), 10.87(1H,d, J=7Hz).
(21) 7-[2-(6-포름아미도피리딘-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(앤티 이성체)
I.R.
Figure kpo00137
:3300, 1780, 1680-1710, 1600, 1240, 1050cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6): 3.74(2H, s), 3.96(3H, 넓은 s) 4.00(3H, s), 4.28(2H,ABq, J=13Hz), 5.16(1H, sq, J=5Hz), 5.72(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz),7.80=8.50(3H, m), 9.28(1H, d, J=8Hz), 10.80(1H, d, J-8Hz).
[실시예 5]
(1) 염화 포스포릴 500mg을 0 내지 6℃ 온도하의 에틸아세테이트 5ml에 용해한 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(신 이성체) 250mg 현탁액에 교반, 적가하고, 상기 혼합물을 상기 온도로 45분간 교반한다. 상기 용액에 0 내지 6℃의 N,N-디메틸포름아미드 0.7ml를 6분간 교반, 적가하고, 상기 혼합물을 동일온도로 40분간 교반한다.
상기 용액에 -20℃로 냉각중인 에틸아세테이트 7ml에 용해한 365mg의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 1.5g의 트리메틸실릴아세트아미드 용액을 일시에 첨가하고 상기 혼합물을 0-6℃로 1시간 교반한다.
상기 반응 혼합물을 물 20ml에 쏟아넣고 이탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4로 조절한다. 수성층을 분리하고 잔류 유기층을 물로 추출한다. 상기 수성층을 혼합하고 상기 수성용액에 잔류하는 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거한다. 상기 수성용액을 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 HP-20" 20ml상에서 컬럼크로마토그래피한다.
상기 컬럼을 물로 세척한 다음, 5-10%, 메탄올 10ml, 20% 메탄올 150ml 및 20-30%, 메탄올 150ml의 순으로 용출하고 대상 화합물을 함유하는 분류물을 수집한다. 상기 수집물을 감압하에서 건조증발시킨 다음 친액성화하여 155-158℃ 융점의 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 110mg을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00138
:3380, 3220, 1780, 1630-1690, 1590, 1040, 840cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.65(2H,m), 3.94(3H,s), 4.32(2H, 넓은 s), 5.11(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz), 6.44(1H, d, J=6Hz), 7.04(2H, 넓은 s), 8.10(1H, d, J=6Hz), 9.43(1H, d, J=8Hz).
하기 화합물은 실시예 9-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(6-아미노피리딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 149-151℃(dec.)
(3) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파길옥시아미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 163-165℃(dec.)
(4) 7-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 175-177℃(dec.)
(5) 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 163-164℃(dec.)
(6) 7-[2-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(하이드로클로라이드, 융점 170-180℃(dec.)
(7) 7-[2-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성체),융점 155-160℃(dec.)
(8)7-[2-(6-아미노-3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 139-144℃(dec.)
(9) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 190-195℃(dec.)
(10) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-프로폭시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 138°-140℃(dec.)
(11) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 149-151℃(dec.)
(12) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로폭시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 190-195℃(dec.)
(13) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소프로폭시이미노 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 185-188℃(dec.)
(14) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-부톡시아미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 108-110℃(dec.)
(15) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소부톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 140-142℃(dec.)
(16) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-부톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 200-205℃(dec.)
(17) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소부톡시이미노 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-카르북실산(신 이성체). 융점 168-173℃(dec.)
(18) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(6- 아미노피리딘-2-일) 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 168-173℃(dec.)
(19) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 165-170℃(dec.)
(20) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 165-170℃(dec.)
(21) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-펜옥시이미노 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 145-147℃(dec.)
(22) 7-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 165-167℃(dec.)
(23) 7-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(앤티 이성체). 융점 153-157℃(dec.)
(24) 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 융점 164-171℃(dec.)
I.R
Figure kpo00139
:3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585, 1540, 1250, 1060, 1040, 985, 830, 720cm-1
N.M.R δppm(DMSO-d6):3.73(2H, 넓은 s), 3.95(3H,s), 4.28,4.65(2H,ABq,J=13Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz),6.48(1H, d, J=7Hz), 7.05(2H, 넓은s), 8.15(1H, d, J=7Hz), 9.47(1H, d, J=8Hz), 9.63(1H,s)
(25)7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 161-167℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00140
:3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585, 1250, 1045, 840, 720cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.70(3H, s), 3.70(2H, 넓은 s), 3,97(3H, s), 4.21, 4.58(2H, ABq, J=13Hz), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz), 6.47(1H, d, J=7Hz),7.05(2H, 넓은 s), 8.12(1H, d, J=7Hz), 9.47(1H, d, J=8Hz).
(26) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세팔로스포란산(신 이성체). 융점 149-159℃(dec.)
I.R
Figure kpo00141
:3370, 3220, 1780, 1730, 1630-1680, 1040, 725cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.03(3H, s), 3.36,3.62(2H, ABq, J=18Hz), 3.93(3H,s),4.7,5.0(2H, ABq, J=12Hz), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.77(1H, d, d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.43(1H,d, J=6.0Hz), 8.10(1H, d, J=6.0Hz), 9.40(1H, d, J=8.0Hz)
(27) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00142
:3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042cm-1
(28) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산
I.R.
Figure kpo00143
:3300, 1785, 1730,1670cm-1
(29) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-4-세펨-카르복실산
I.R
Figure kpo00144
:3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050cm-1
(30) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4,-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00145
:3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040cm-1
(31) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
I.R
Figure kpo00146
:3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050cm-1
(32) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00147
:3600 3080, 1763, 1698, 1663cm-1
(33) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산하이드로클로라이드(신 이성체)
I.R.
Figure kpo00148
:3300, 3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540, 1730cm-1
(34) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시-3-세펨-4-카르복실산.
I.R.
Figure kpo00149
:3300, 1775, 1700, 1650, 1045cm-1
(35) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00150
:3300, 1780, 1700, 1680cm-1
(36) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00151
:3400, 3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295, 1258, 1050cm-1
(37) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산 하이드로라이드(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00152
:3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050cm-1
(38) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00153
:3300, 1760, 1680cm-1
(39) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00154
:3400, 1780, 1720, 1670cm-1
(40)7-[2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
I.R.
Figure kpo00155
:3400, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043cm-1
(41) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00156
:3380, 3240, 1780, 1670cm-1
(42) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세팔로스포란산(신 이성체).
I.R.
Figure kpo00157
:3350, 3220, 1780, 1740, 1680, 1655, 1380, 1040cm-1
[실시예 6]
(1) N,N-디메틸포름아미드 12ml 및 염화포스포릴 1.84g의 혼합물을 실온으로 30분간 교반한다.
상기 혼합물에 -5 내지 0℃의 염화메틸렌 12ml 및 2-에톡시이미노-2-(4-포름아미도피리딘-2-일) 초산(신 이성체) 1.91g을 첨가하고 상기 혼합물을 동일온도로 1시간 교반한다.
염화메틸렌 120ml에 용해한 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 4.36g 및 트리메틸실릴 아세트아미드 12g의 혼합물을 청정용액으로 가열한다. 상기 용액을 -10℃로 냉각하고 상기에서 제조한 활성화 된 산 용액에 첨가한다.
상기 반응혼합물을 0℃로 40분간 교반한 다음 이탄산나트륨의 냉각수용액에 쏟아 놓는다. 수성층을 분리하고, 10% 염산은 첨가하여 pH 2로 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 증발, 건조시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 분마하여 무정형의 침전물 7-[2-에톡시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 3.6g을 생성한다
I.R.
Figure kpo00158
:3250, 1780, 1660, 1570cm-1
N.M.R δppm(DMSO-d6):1.30(3H, t, J=7Hz), 3.72(2H, 넓은 s), 4.27(2H, q,J=7Hz), 4.30, 4.57(2H, ABq, J=3Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, dd,J=5Hz,8Hz), 7.1-7.5(1H, m), 8.67(1H, d ,J=6Hz), 8.9-9.2(1H, m), 9.45(1H, d, J=8Hz), 9.52(1H, s), 11.10(1H, d,J=7Hz).
하기 화합물은 실시예 6-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.
(2) 7-[2-(4-포름아미도피리딘-2-일)-2-프로폭시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체). 융점 170-175℃(dec)
I.R.
Figure kpo00159
:3250, 3100, 1780, 1710, 1670, 1615, 1580cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.93(3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9(2H, m), 3.72(2H, 넓은s), 4.20(2H, t, J=7Hz), 4.33, 4.58(2H, ABq, J=13Hz), 5.20(1H, d, J=6Hz),5.92(1H, d, d, J=5Hz,8Hz), 7.0-7.7(1H, m), 8.67(1H, t, J=9Hz), 9.47(1H, d, J 8Hz), 9.53(1H, s), 11.23(1H, d,J=6Hz)
(3) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체). 융점 130-133℃(dec)
I.R.
Figure kpo00160
:320, 1780, 1720, 1660, 1570cm-1
N.M.R δppm(DMSO-d6):3.73(2H, 넓은 s), 4.80(2H, d, J=5Hz), 5.20(1H, d,J=5Hz), 5.1-5.6(2H, m), 5.90(1H, d, d, J=5Hz), 5.7-6.3(1H, m), 7.0-7.8(1H,m), 8.8-9.3(1H,m), 9.53(1H, d, J=8Hz), 9.57(1H, s), 11.23(1H, d, J=6Hz)
(4) 7-[2-벤질옥시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체). 융점 143-145℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00161
:3300, 1785, 1720, 1670, 1575cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.93(2H, 넓은 s), 4.28, 4.52(2H, ABq, J=13Hz), 5.13(1Hd, J=5Hz), 5.27(2H, s), 5.85(1H, d, d, J=5Hz,8Hz), 7.32(5H, s), 7.2-7.6(1H, m), 8.60(1H, d, J=6Hz), 8.8-9.2(1H, m), 9.52(1H, s), 9.55(1H, d,J=8Hz), 11.30(1H, d, J=6Hz).
(5) 7-[2-(6-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-1-일릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00162
:3300, 1785, 1700, 1670, 1580, 1380, 1260, 815cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.72(2H, 넓은 s), 3.95(3H, s), 4.20,4.50(2H, ABq,J=13Hz), 4.9-6.6(7H, m), 6.85-9.42(5H, m), 10.5(1H, m).
(6) 12℃에서 분해되는 7-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)-2-(6-포름아미도-피리딘-2-일) 아세트아미도 세팔로스포란산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00163
:3310, 1788, 1718, 1673cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.00(3H, s), 3.53(2H, 넓은 s), 4.5-5.0(4H, m), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, d, J=5Hz, 8Hz), 6.7-8.1(3H, m), 9.27(1H, 넓은 d, J=10Hz), 9.62(1H, d. J=8Hz), 10.40-10.85(1H, m).
(7) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도]-3-(5-3급-부톡시카르보닐아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
융점 170-180℃(dec)
I.R.
Figure kpo00164
:3300, 1788, 1720-1680cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.43(9H, s), 3.72(2H, 넓은 s), 4.1-4.9(6H, m), 5.1-6.3(5H, m), 6.75-8.1(3H, m), 9.1-9.5(1H, m), 9.58(1H, d, J=8Hz), 10.4-10.8(1H, m)
(8) 7-[2-(6-포름아미도피리딘)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오페틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체). 융점 152-156℃(dec)
I.R.
Figure kpo00165
:3300, 1780, 1670, 1580dm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.5(1H,m), 3.7(2H,m), 4.25-4.62(2H, ABq, J=13Hz), 4.8(2H, m), 5.77(1H,d,J=4.5Hz), 6.22(1H,d,d,J=4.5Hz,8Hz), 7.0-9.4(3H,m), 7.5(1H,d, J=7Hz), 7.85(1H,t, J=7Hz), 9.57(1H,s), 9.4-9.5(1H,m), 10.6(1H,m).
(9) 7-[2-(4-포름아미도피리딘-2-일)-2-페톡시이미노아세트아미도]-3-(테트라졸로[1.5-6] 피리다진-6-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00166
1:3250, 1780, 1710, 1680, 1570cm-1
(10) 7-[2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-페톡시이미노아세트아미도] 세팔로스프란산(동이성체). 융점 150-154℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00167
:3250, 1780, 1700, 1670, 1590cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.05(3H, s), 3.58(2H, 넓은 s), 4.00(3H, s), 4.73, 5.00(2H, ABq,J=13Hz), 5.20(1H,d,J=4Hz), 5.90(1H,d,d, J=4Hz,8Hz), 7.40(1H, 넓은 s), 8.68(1H,d, J=5Hz), 9.07(1H, 넓은 s), 9.53(1H,d,J=8Hz), 11.23(1H,d,J=8Hz).
(11) N,N-디페틸포름아미드 14ml 및 염화포스포질 2.5g의 혼합물을 40℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 -20℃의 염화페틸렌 14ml 및 2-(2,2-디클로로이세톡시이미노)-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 초산(신 이성체) 5.3g을 첨가한 다음 상기 혼합물을 -15 내지 -10℃로 30분간 교반한다.
염화페틸렌 150ml에 용해한 7-아미노-3-[(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 5.89g 및 트리메틸실린 아세트아미드 16g의 혼합물을 가열하여 청정용액을 만든다. 상기 용액을 -15℃로 냉각하고 상기에서 제조한 활성화된 사용액에 일시에 쏟아 넣는다.
상기 반응혼합물을 -15내지 0℃로 30분간 교반한 다음 실온으로 30분간 더 교반한다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사에 에틸아세테이트 150ml 및 물 100ml를 첨가하고 상기 혼합용액에 이탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 3으로 조절한다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 수용액으로 2번 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하고 증발 건조하여 갈색오일을 생성한다. 상기 오일을 디에틸에테르 70ml로 3차례 세척한 다음 디이소프로필에테르로 분마하여 74-84℃(dec.) 융점의 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체)분말을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00168
:3300, 1785, 1700-1675, 1580, 1380, 1260, 810cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):0.8-1.8(11H,m), 3.7(2H,m), 4.3(4H,m), 5.18(1H,d,J=4.5Hz), 5.95(1H,d,d,J=4.5Hz,8Hz), 7.5-9.43(5H,m), 10.6(1H,m).
하기 화합물은 실시예 6-(11)과 동일한 방법으로 제조한다.
(12) 7-[2-(6-포름아미도피리미딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체), 융점 88-91℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00169
:3300, 1785, 1700-1660, 1580, 1380, 1260, 815cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.63(2H, 넓은 s), 4.13,4.43(2H,ABq,J=13Hz), 4.93(2H,m), 5.0-5.2(1H,m), 5.25(2H,m), 5.67-6.16(2H,m), 6.38-8.08(3H,m), 9.3(1H,d,J=8Hz),10.55(1H,m).
(13) 염화메틸렌 10ml에 용해한 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산 디하이드레이트(동 이성체) 1.62g 및 염화포스포질 4.3g 혼합물을 0-5℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 N.N-디메틸포름아미드 5.3를 적가하고 상기 혼합물을 0-5℃로 30분간 교반한다.
염화메틸렌 35ml에 용해한 7-아미노-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 2.5g 및 트리메틸실릴아세트아미드 10g의 혼합물을 가열하여 청정용액을 만든다
상기 용액을 -5℃로 냉각하고 상기에서 제조한 활성화된 산용액에 첨가한다. 상기 반응혼합물을 5-10℃로 30분간 교반하고 실온으로 3분간 더 교반한다음 이탄산나트륨 냉각수용액에 쏟아놓는다. 수성층을 분리하고 10% 염산을 첨가하여 pH 3으로 조절한 다음 에틸아세테이트로 세척하고 70ml의 비이온성 흡수수지 "다이아이은 HP-20"상에서 컬럼크로마토그래피한다. 상기 컬럼을 물로 세척하고 30% 수성메탄올로 용출한다.
대상화합물을 함유하는 용출물을 감압하에서 증발시 메탄올을 제거한 다음 친액성화하여 151-156℃(dec.) 융점의 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체) 1.58g을 생성한다.
I.R.
Figure kpo00170
:3370, 3220, 1780, 1680-1640cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.7(2H,m), 3.95(3H,s), 4.23, 4.48(2H, ABq, J=13Hz),4.8-5.4(5H,m), 5.7-6.2(2H,m), 6.45(1H,d,J=7Hz), 7.05(2H, 넓은 s), 8.10(1H,d,J=7Hz), 9.45(1H, d,J=8Hz).
(14) 염화메틸렌 15ml에 용해한 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-메톡시이미노초산디하이드레이트(동 이성체) 2.32g 및 염화포스포릴 4.6g 화합물을 3℃로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 염화메틸렌 15ml에 용해한 디메틸포름아미드 3.0ml를 적가하고 상기 혼합물을 3℃로 40분간 교반한다.
염화메틸렌 60ml에 용해한 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 3.02g 및 트리메틸실릴 아세트아미드 15g의 혼합물을 -5℃로 냉각하고 상기에서 제조한 활성화된 산용액에 첨가한다. 상기 반응혼합물을 3-5℃로 30분간 교반하고 실온으로 30분간 더 교반한다.
용매를 증발시켜 건조하고, 잔사는 에틸아세테이트 200ml에 용해한다. 상기 용액을 이탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발 건조시킨다.
상기 잔사를 디에틸에테르로 세척하여 125-131℃(dec.) 융점의 4-니트로벤질 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일) 2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(동 이성체) 3.1g을 분말형태로 생성한다.
I.R.
Figure kpo00171
:3500, 3400, 3250, 1790, 1720, 1690, 1640, 1525, 1040, 855,740cm-1
하기 화합물을 실시예 6-(13) 및 (14)와 동일한 방법으로 제조한다.
(15) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체), 융점 175-181℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00172
:3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):1.45(3H,d, J=7Hz), 3.78(1H,d, J=7Hz), 3.95(3H,s), 5.10(1H,d,J=8.5Hz), 5.93(1H,d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.45(1H,d, J=7Hz), 6.57(1H,d, J=6Hz), 7.05(2H, 넓은 s), 4.10(1H,d,J=6Hz), 9.41(1H,d,J=8Hz).
(16) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체) 융점 169-175℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00173
:3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580, 1375, 1040, 920, 720cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.03(3H,s), 3.25,3.66(2H, ABq, J=18Hz), 3.95(3H,s),5.08(1H,d,J=4.5Hz), 5.76(1H,d,d,J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.43(1H,d,J=7Hz), 7.03(2H, 넓은 s), 8.10(1H,d,J=7Hz), 9.37(1H,d,J=8.0Hz).
(17) 7-[2-4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체), 융점 200-204℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00174
:3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.38, 3.61(2H, ABq, J=18Hz), 3.94(3H,s), 4.62, 4.90 (2H, ABq, J=13Hz), 5.15(1H,d,J=4.5Hz), 5.80(1H,d,d, J=4.5Hz,8Hz), 6.44(1H,d, J=7.0Hz), 6.58(2H,s), 7.03(2H, 넓은 s), 8.10(1H,d,J=7.0Hz), 9.41(1H,d,J=8.0Hz),
(18) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세틸티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체), 융점 168-173℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00175
:3400, 3240, 1780,1680-1630cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):2.33(3H,s), 3.2,3.7(2H,ABq,J=18Hz), 3.92(3H,s), 3.9-4.2(2H,m), 5.10(1H,d,J=4.5Hz), 5.78(1H,d,d,J=4.5Hz,8Hz), 6.40(1H,d,J=6Hz), 7.02(2H, 넓은 s), 8.08(1H,d,J=6Hz), 9.37(1H,d,J=8Hz).
(19) 4-니트로벤질 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트(동 이성체), 융점 100-108℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00176
:3370, 3210, 1780, 1740, 1680, 1630, 1520, 1375, 1350, 1220, 1040, 850, 735cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.75,4.07(2H,ABq,J=18Hz), 3.93(3H,s), 5.30(1H,d,J=4.5Hz), 5.45(2H,s), 5.95(1H,d,d, J=4.5Hz,8.0Hz), 6.42(1H,d,J=7.0Hz), 7.06(2H, 넓은 s), 7.68(2H,d,J=8.0Hz), 8.22(2H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,d,J=7.0Hz), 9.53(1H,d,J=8.0Hz).
(20) 나트륨 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사미아졸-2-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(동 이성체) 융점 211-221℃(dec)
I.R.
Figure kpo00177
:3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 728cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.3-3.7(2H,m), 3.90(3H,s), 4.4(2H,m), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.6(1H,m), 6.45(1H,d,J=7Hz), 7.05(2H, 넓은 s), 7.5-8.1(4H,m), 8.10(1H,d,J=7Hz),9.3(1H,m).
(21) 7-[2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체), 융점 173-178℃(dec.)
I.R.:3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.72(2H, 넓은 s), 400(3H, s), 4.28, 4.63(2H, ABq,J=13Hz), 5.17(1H,d,J=4.5Hz), 5.85(1H,d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.50(1H,s),7.4(2H, 넓은 s),9.50(1H,d, J=8.0Hz), 9.8(1H,s).
(22) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00179
3350, 3250, 1780, 1660, 1585cm-1
(23) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-프로폭시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00180
:3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540cm-1
(24) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00181
:3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540cm-1
(25) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-벤질옥시아미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일키노에틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00182
:3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540cm-1
(26) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시 이미노아세트아미도]-3-[(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00183
:3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725cm-1
(27) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-[1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00184
:3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805cm-1
(28) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카으복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00185
:3380, 3240, 1780, 1670, 1620cm-1
(29) 7-[2-(16-아미노피리딘-2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00186
:3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552cm-1
(30) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파질옥시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00187
:3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025cm-1
(31) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00188
:3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378, 1040, 985, 725cm-1
(32) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00189
:3460, 3400, 3260, 1773, 1680-1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860cm-1
(33)7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피라진-2-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체).
I.R.
Figure kpo00190
:3350, 3250, 1780, 1660, 1590cm-1
(34) 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(테트라졸로[1.5-b]피리다진-6-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체)
I.R.
Figure kpo00191
:3350, 1770, 1660, 1530cm-1
(35) 7-[2-(4-아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 융점 161-163℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00192
:3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040cm-1
N.M.R δppm(DMSO-d6): 3.73(2H, 넓은 s), 3.83(3H,s), 3.97(3H, s), 4.27,463(2H, ABq, J=13Hz), 5.17(1H,d, J=4.5Hz), 5.73(1H,s), 5.87(1H,d,d J=4.5Hz, 8Hz), 6.77(2H,넓은 s), 9.45(1H,m), 9.57(1H,s).
(36) 7-[2-(4-아미노-6-페닐티오피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 융점 148-160℃(dec.)
I.R.
Figure kpo00193
:3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 722cm-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6):3.7(2H,m), 3.95(3H,s), 4.28, 4.60(2H,ABq, J=13Hz),5.16(1H,d, J=4.5Hz), 5.8(2H,m), 6.98(2H, 넓은 s), 7.60(5H,s), 9.47(1H,d,J=8Hz), 9.59(1H,s)
[실시예 7]
7-[2-(4-아미노피리딘-2-일-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸-1-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카테복실산(동 이성체)은 7-아미노 세팔로스포란 산 및 1-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)1H-테트라졸-5-티올로 제조하는 7-아미노-3-[1-2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 6-(1)의 방법에 따라서 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산(동 이성체)와 반응시켜 제조한다.
7-아미노-3-[1-(2-3급-부톡시카르보닐 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 융점은 185-189℃(dec.)이다.
I.R.
Figure kpo00194
:3420, 3200, 1810, 1700, 1620, 1525, 1290, 1175cm-1
N.M.R. δppm(N2HCO3+D2O):1.33(9H,s), 3.3-3.9(4H,m), 4.20,4.40(2H,ABq,J=13Hz), 4.5-4.9(2H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.51(1H,d,J=5Hz).
7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성체)의 물리적 상수는 하기화 같다.
I.R.
Figure kpo00195
:3400, 3220, 1790, 1720-1640, 1530, 1260, 1175, 1055, 725cmp-1
N.M.R. δppm(DMSO-d6+D2O):1.66(9H, s), 3.0-3.7(2H, m), 3.7(2H, m), 4.12(3H, s), 4.4(4H,m), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.90(1H,d,J=7Hz),8.23(1H,d,J=7Hz).

Claims (1)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 그 염과 하기 구조식(Ⅲ)의 아실화제 혹은 카르복시기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 그 염을 반응시켜서 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 혹은 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00196
    상기 식에서
    R1은 Ra1가 수소, 아미노 혹은 보호된 아미노기,
    Rb1와 Rc1는 각각 수소, 할로겐 저급알콕시 혹은 아릴티오이며 Z는 N 혹은 CH인
    Figure kpo00197
    R2는 수소 혹은 저급알콕시,
    R3는 수소 혹은 저급알킬,
    R4는 수소, 할로겐, 카르바모닐옥시메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노닐옥시메틸, 저급알카노일티오메틸, 혹은 알맞는 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릭-티오메틸,
    R5는 카르복시 혹은 그 유도체,
    X는 저급알킬렌 혹은 R6가 수소 혹은 알맞는 치환체를 지닐 수 있는 다음의 기임.
    Figure kpo00198
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