HU182959B - Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új l-detia-l-oka-3-oka-3-cefem-számazékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására. Részletesebben, a találmány olyan új cefalosporin-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására vonatkozik, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítása és ezek terápiás felhasználása emberi és állati fertőző megbetegedések kezelésére.

A találmány célja patogén mikroorganizmusokkal szemben rendkívül aktív új cefalosporin-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítása.

A találmány további célja olyan gyógyszerészeti készítmények előállítása, amelyek aktív összetevőként a fenti cefalosporin-analógokat vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit tartalmazzák . A találmány további célja eljárás az ember és az állatok patogén baktériumok okozta fertőző megbetegedéseinek kezelésére. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az I. általános képleten megadott cefalosporin-analógok előállítására, ahol az általános képletben

R¹ amino- vagy acilaminocsoport, ahol az acilcsoport adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil(1—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, feniloxi-(l —6 szénatomos)-alkanoilcsoport, tetrazolilcsoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált tiazolilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkanoil-amino-tiazolilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy R³ —A-CO— általános képletű csoport, ahol

R³ fenilcsoport vagy adott esetben amino- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-dihidro-oxa-tiinil-, piridil-, pirimidinil-, tiadiazolil- vagy furilcsoport és

A karbonil-, hidroxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 1-6 szénatomos alkoxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkeniloxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 2—6 szénatomos alkiniloxi-imino(1—6 szénatomos)-alkilén-, ciklo-(3—6 szénatomos)alkoxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén- vagy fenil(1—6 szénatomos)-alkoxi-imino-(l—6 szénatomos)alkiléncsoport,

R₂ karboxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, és

Y hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.

A találmány oltalmi köréhez tartoznak érthetően nemcsak az I. általános képletű vegyületek, hanem a molekulákban jelenlévő aszimmetrikus szénatom vagy szénatomok és/vagy kettős kémiai kötés vagy kötések jelenléte miatt létező egy vagy több sztereoizomer-pár, mint például az optikai és/vagy geometriai izomerek is. Ezen izomerek részletes ismertetését a következőkben adjuk meg. Ami a találmány szerinti célvegyületeket illeti, ezek például két izomer módosulattal rendelkeznek a gyűrű hatos szénatomján, ezek közül az egyik az úgynevezett oxa-de-tia-cefalosporin, amelynek alapkémiai vázát a

XVI. képleten adjuk meg. A nomenklatúra szerint a vegyület az l-oxa-de-tia-3-cefém-mel azonos.

A képletben a vastagon kihúzott vegyértékvonal (3-konfigurációt, a szaggatott vegyértékvonal a-konfigurációt jelöl.

A találmány szerinti eljárás ismertetése során az l-oxa-de-tia-3-cefém kifejezés alatt a XVI. képleten megadott kémiai szerkezetet értjük.

Az I. általános képletű cefalosporin-analógokat a ta- a.

lálmány szerint az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő:

a) egy Ilb általános képletű vegyületet, ahol R¹, R² ’ és Y a fent megadott, és R⁵ 1—6 szénatomos alkil-, fenilvagy di-(l-6 szénatomos)-alkil-aminocsoport, vagy annak a formilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját semleges körülmények között vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy

b) egy III. általános képletű vegyületet, ahol R , R² és Y a fent megadott, R^3a és R^3b együttesen - P(R⁵)₃ képle'ű csoportot alkot, ahol R⁵ jelentése a fenti, vagy annak a hidroxi-metilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját oxidálószerrel, valamely sav vagy bázis jelenlétében vagy anélkül, oldószer jelenlétében vagy anélkül, hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy hevítéssel oxidálunk, vagy

c) az lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott, egy la általános képletű vegyületről, ahol R^la adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil-(l— 6 szénatomos)-alkanoilcsoport, fenoxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilcsoport, tetrazolil(1 -6 szénatomos)-alkanoilcsoport, adott esetben aminovagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R³ -A-CO- képletű csoport, ahol R³ és A a fent megadott, és R² és Y ugyancsak a fent megadott, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk az acilcsopo rtot, vagy

d) az la általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^la, R² és Y a fent megadott, egy lb általános képletű vegyületet, ahol R^z és Y a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját R^{1 a}—OH általános képletű acilezőszerrel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R^{1 a} a fenti, vagy

e) ez Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ia és Y a fent megadott, egy Ic általános képletű vegyületről, ahol R^{1 a} és Y a fent megadott és R^{2 a} fenil(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, vagy

f) az If általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott és R^lc amino-tiazolilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy vilamely R³—A-CONH- képletű csoport, ahol A a fenti és R³ aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy ezek sóinak előállítására egy le általános képletű vegyületről, ahol P² és Y a fent megadott, és R^lb 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsz ituált 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy B³ A CONH - képletű csoport, ahol A a fenti és

R³' 1 -6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szub- , sztituá t tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolílcsoport, vagy annak sójáról lehasitjuk az amino-védőcsopor.ot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet ‘ sóvá alakítunk.

Az eljárás során használt II. és III. általános képletű vegyületek új vegyületek, és az alábbiakban ismertetett

182 959 eljárással állíthatók elő. Az eljárás ismertetésekor megadott általános képletekben

R¹, R², R^3a, R³° és Y az előzőekben megadott jelentésűek;

R⁶ rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁷ hidroxi-metilcsoport, védett hidroxi-metilcsoport • vagy formilcsoport,

R^{7 a} védett hidroxi-metil- vagy formilcsoport,

R^7b védett hidroxi-metilcsoport, és X halogénatom.

Egy előnyös kivitelezési változat szerint a II. és III. általános képletű vegyületek előállítására első reakciólépésként egy IV. általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját egy V. általános képletű vegyülettel, vagy ennek a formilcsoporton képzett származékával reagáltatunk, amikor VI. általános képletű vegyületet, vagy ennek a formilcsoporton képzett származékát vagy egy sóját kapjuk meg. A VI. általános képletű vegyületet szubsztituáljuk, majd az így kapott VII. általános képletű vegyületet (vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját) oxidatíve hasítjuk, amiután megkapjuk a VIII. és a IX. általános képletű vegyületeket (vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóikat). A továbbiakban a VIII. általános képletű vegyületeket redukálva, illetve a IX. általános képletű vegyületeket egy X. általános képletű vegyülettel reagáltatva előállítjuk a XI. általános képletű vegyületeket, vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit. A XI. általános képletű vegyületeket halogénezve megkapjuk a XII. általános képleten bemutatott vegyületeket (vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit), amelyeket átalakítunk a XIII. általános képleten bemutatott vegyületekké, vagy ezek formilcsoporton képzett származékaivá vagy' sóivá.

A következő reakciólépésben lehasítjuk a XIII. általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról a védőcsoportot, amikor megkapjuk a III. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit, amelyeket oxidálva megkapjuk a II. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit.

A IV. általános képletű kiindulási vegyület előállítására például a Canadian Journal of Chemistry, 50. kötetének 2894—2905. oldalán (1972) ismertettek szerint járunk el.

A találmány szerinti I. általános képletű cefalosporinszármazékok előnyös gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói nem toxikus sók és például az alábbi fémsók lehetnek: alkálifémsó (például nátríumsó, káliumsó), alkáliföldfémsó (például kalciumsó, magnéziumsó), ammóniumsó, szerves aminsó (például trimetilaminsó, trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó, díciklo-hexilaminsó, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminsó), egy szerves sav sója (például maleát, tartarát, metánszulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát), egy szervetlen sav sója (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, foszfát), vagy egy aminosav sója (például arginin, aszparaginsav, lizin, glutaminsav).

A szabadalmi leírás megelőző és további részében pél- dákkal és a meghatározások különböző szemléltetésével adjuk meg a találmány oltalmi köréhez tartozó vegyületeket.

1-6 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, pentiloxi-, hexiloxicsoport vagy hasonlók.

-6 szénatomos alkilcsoport lehet például egyenes és elágazó szénláncú csoport, például ihetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, hexilcsoport vagy hasonlók.

A halogénatom előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom.

Az acilaminocsoportban vagy az aciloxicsoportban szereplő acilcsoport például karbamoilcsoport, alifás acilcsoport, vagy olyan acilcsoport, amely aromás gyűrűt tartalmaz, és amely utóbbit aromás acilcsoportnak nevezünk; tartalmazhat az acilcsoport heterociklusos gyűrűt is, ebben az esetben heterociklusos acilcsoportnak nevezzük.

Az előnyös acilcsoportokat az alábbiakban ismertetjük:

1—6 szénatomos alkanoilcsoport például a forrni!-, ficetil-, szukcinil- vagy hexanoilcsoport.

A heterociklusos csoportok kapcsán az alábbiakat jegyezzük meg. Abban az esetben, ha a heterociklusos csoport tiazolilcsoport, amely amino- vagy acil-aminoosoporttal van szubsztituálva, úgy ez a tiadiazolilcsoport autómér izomereket is jelent, amelyek a tiazolgyűrű különleges viselkedése miatt léteznek. Például ezt az aminovagy védett amino-tiazolilcsoportot a XVII. általános képlettel írhatjuk le, ahol R⁸ amino- vagy acil-amino;soport; a XVII. általános képletű csoport létezhet a XVIII. általános képletben megadott alakban is, ahol R⁸ imino- vagy acil-aminocsoport; a XVIII. általános képletű csoport tautomer alakjában is ábrázolható, amit a XIX. általános képleten mutatunk be, ahol az általános képletben R⁸' imino- vagy védett iminocsoport.

A XVIII. és XIX. általános képletű csoportok tautomer egyensúlyi állapotban léteznek, az egyensúlyi állapotot az A egyenlettel adjuk meg, ahol R⁸ és R⁸’ az előzőekben megadott jelentésűek.

A 2-amíno-tiazol-származékok és a 2-imino-tiazolinszármazékok fentiekben ismertetett tautomer módosulatai jól ismertek, és a szakember előtt nyilvánvaló, hogy a tautomer izomerek egyensúlyban vannak egymással és egymássá átalakulnak, ily módon ezek a tautomer izomerek hasonló vegyületcsoportba tartoznak. Ily módon a tautomer alakok mindegyike a találmány oltalmi köréhez tartozik. A jelen leírásban a kiindulási és az előállított vegyületek közül azokat, amelyek ilyen tautomer izomereket képeznek, csak egyféleképpen, azaz a XVIII. általános képletben ismertetett 2-amino- (vagy védett amino-)-tiazolil-csoportként adjuk meg.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal részletesen szemléltetjük. Az 1-16. példák részben az eljárásokat, részben a kiindulási anyagok előállítását szemléltetik általánosságban.

1. példa

Az előzőekben ismertetett I. általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására az a) és b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy II. általános képletű vegyületet, vagy ennek a formilcsoporttal képzett reakcióképes származékait vagy ezek sóit ciklizáljuk.

A II. általános képletű vegyületek előnyös sói például szerves savak savaddíciós sói (például az acetátok, maleátok, tartarátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok), vagy szervetlen savakkal (például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett savaddíciós sók; például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal képzett fémsók: ammóniumsók, szerves aminokkal képzett sók (például trietilamin-só, diciklohexil-amin-só) és a fentiekhez hasonlóak.

182 959

A II. általános képletű vegyületek formilcsoportnál képzett reakcióképes származékai között szerepelnek a formilcsoporttal képzett összes ismert reakcióképes származékok, továbbá az adott reakcióban egyenértékűen használhatóan reakcióképes származékok. Ilyen reakcióképes származék például az acetál-származék (például a dimetil-acetál, dietil-acetál), a hemiacetál-származék, a hidrát-(diol)-származék, a tio-acetál-származék, a hemitioacetál-származék; továbbá például a mono- vagy a di-acilezett diol-származék.

Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként olyan

II. általános képletű vegyületet használunk, ahol az általános képletben szereplő R^3a és R^3b egymással összekapcsolódva egy =P-(R⁵ )₃ általános képletű csoportot alkot, (Ilb általános képletű vegyület) ahol R^s az előzőekben megadott jelentésű, úgy a reakciót általában semleges reakciókörülmények között, vagy a későbbiekben ismertetett bázis jelenlétében végezzük. A reakciót általában benzollal, metilén-kloriddal, dimetil-szulfoxiddal, etil-acetáttal, tetrahidrofuránnal vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készítjük el. A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük a reakciót.

2. példa

Az I. általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására a b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy III. általános képletű vegyületet, vagy ennek a hidroxi-metil-csoporton képzett reakcióképes származékát vagy ennek egy sóját oxidáljuk.

A III. általános képletű vegyületek előnyös sói azonosak az előző példában a II. általános képletű vegyületek kapcsán ismertetett sókkal.

A III. általános képletű vegyületeknek a hidroximetil-csoporton képzett előnyös reakcióképes származékai például azok a vegyületek, amelyekben a III. általános képletű vegyületben szereplő hidroxi-metil-csoportot olyan metil-csoporttá alakítjuk, amely egy savas jellegű csoporttal van szubsztituálva, például halogénatommal (például klór- vagy brómatommal), aril-szulfoniloxi-csoporttal (például para-toluol-szulfoniloxi-, paranitro-benzol-szulfoniloxi-csoporttal), halogén-formiloxicsoporttal (például klór-formiloxi-csoporttal). Az oxidációs reakció során előnyös oxidálószerként olyan ismert vegyületet használunk, amely a hidroxi-metil-csoportot vagy ennek reakcióképes hidroxi-metil-csoporton képzett származékát formilcsoporttá képes alakítani.

Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként az azetidinon-gyűrű 4-es atomján 2-hidroxi-etoxi-csoportot tartalmazó vegyületet használunk, úgy oxidálószerként az alábbi vegyületeket adagoljuk a reakcióelegyhez:

1. dimetil-szulfoxid és diciklo-hexil-karbodiimid, dimetil-szulfoxid és ecetsav-anhidrid, dimetil-szulfoxid és foszfor-pentoxid, dimetil-szulfoxid és kéntrioxid-piridin, dimetil-szulfoxid és keténimin, dimetil-szulfoxid és klór, dimetil-szulfoxid és higany-acetát, dimetil-szulfid és N-klór-szukcinimid vagy például dimetil-szulfid (vagy metil-fenil-szulfid) és klór reakciójával előállított aktivált dimetil-szulfoxidot;

2. krómvegyületet, például krómtrioxid-piridint, krómtrioxid-kéfisavat, alkálifém-dikromátot (például nátrium-dikromátot, kálium-dikromátot), rövidszénláncú-alkil-kromátot (például tercier-butil-kromátot) vagy hasonlókat.

A dimetil-szulfoxiddal és a diciklo-hexil-karbodiimiddel végzett oxidációs reakciót előnyösen proton-donor jelenlétében, például egy sav (például foszforsav, trifluorecetsav, diklórecetsav), egy sav és egy bázis elegyének (például trifluorecetsav és piridin, vagy foszforsav és piridin elegyének) vagy hasonlók jelenlétében végezzük.

Az ismertetett oxidációs reakciót sav vagy bázis jelenlétében, vagy anélkül végezzük, attól függően, hogy milyen oxidálószert használunk.

Az ismertettt oxidációs reakciót végezhetjük oldószer nélkül, de végezhetjük oldószer, például benzol, toluol, kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, dietil-éter, dimetil-formamid vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószer jelenlétében: az oldószert a használt oxidálószertől függően választjuk ki.

Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületben jelenlévő hidroxi-metil-csoport reaktív származékként van jelen, úgy az ismertetett oxidációs reakcióhoz előnyösen például dimetil-szulfoxidot használunk oxidálószerként. Az oxidációt ebben az esetben előnyösen egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietilamin jelenlétében végezzük el.

Az oxidációs reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítés vagy forralás közben végezzük. A reakció-hőmérsékletet a használt oxidálószertől függően választjuk meg.

A fentiekben ismertetett oxidációs reakciót követően egy II. általános képletű vegyületet kapunk, amit izolálás nélkül közvetlenül ciklizálva előállítjuk az I. általános képletű vegyületet.

3. példa

Az Ib általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját a c) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy az la á’talános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját dezacilezzük.

A dizacilezési reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-savval kivitelezett dezacilezéssel, vagy oly módon végezzük, hogy az la általános képlett vegyületet imino-halogénezőszerrel, majd ezt követően imino-éterezőszerrel reagáltatjuk, majd adott esetben az így előállított vegyületet hidrolizáljuk.

A fentiekben ismertetett módszerek közül előnyösnek számít az, amikor az la általános képletű vegyületet imino-Ialogénezőszerrel, majd ezt követően imino-éterezőszerrd reagáltatjuk, majd adott esetben az előállított vegyületet hidrolizáljuk.

Imiro-halogénezőszerként előnyösen foszfor-halogenidet (például foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, foszfor-tribromidot, foszfor-pentabromidot), foszfor-oxikloridot, tionil-kloridot, foszgént vagy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük.

Abban az esetben, ha az la általános képletű vegyület szabad karboxilcsoporttal rendelkezik a 4-es helyzetben, úgy a eakciót előnyösen úgy végezzük, hogy szililezőszerrel [például trimetil-szilil-kloriddal, trimetil-szililacetamiddal, bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal] védjük a reakció előtt a szabad karboxilcsoportot.

Az imino-halogénezőszer reakciója után kapott terméket imino-éterezőszerrel reagáltatjuk, imino-éterezőszerként előnyösen például alkoholt vagy fém-alkoxidot használunk. Alkoholként előnyösen például alkanolt (például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, bu-41

182 959 tanolt vagy tercier-butanolt) használunk, amely alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy butoxicsoporttal) lehet szubsztituálva. Fémalkoxidként előnyösen alkálifém-alkoxidot (például nátriumakoxidot, kálium-alkoxidot), akáli-földfém-alkoxidot (kalcium-alkoxidot, bárium-alkoxidot) vagy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

A fentieket követően kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk. A hidrolízist könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a fentiek szerint kapott reakcióelegyet vízhez öntjük, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a vízhez előzőleg hidrofil oldószert (például metanolt vagy etanolt), bázist (például alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy trialkil-amint) vagy savat (például híg hidrogénkloridot vagy ecetsavat) adunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, aszerint választjuk meg, hogy az aminocsoport milyen védőcsoportot tartalmaz, továbbá függ a fentiekben ismertetett eliminációs módszertől is. Az ismertetett reakciót előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhén növelt hőmérsékleten végezzük.

A találmány oltalmi köréhez tartozik az az eljárás is, amelynek során a védett karboxilcsoportot a reakciókörülmények és a védőcsoport természetétől függően a reakció során, vagy azt követően szabad karboxilcsoporttá alakítjuk. A hidrolízist végezhetjük savval vagy ·.. bázissal. A módszert az eltávolítandó acilcsoport természete szerint választjuk meg.

Savként szerves vagy szervetlen savat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzol-szulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, vagy például hidrogénkloridot használunk.

A reakcióhoz megfelelő savat a hasítandó acilcsoport szerint választjuk ki. Ha a dezacilezési reakciót savval végezzük, úgy a reakcióelegyet oldószerrel vagy oldószer nélkül készíthetjük el. Oldószerként szerves oldószert, vizet vagy oldószer-elegyet használunk. Abban az esetben, ha trifluorecetsavat adunk a reakcióelegyhez, úgy a dezacilezési reakciót előnyösen aniszol jelenlétében végezzük.

Bázisként előnyösen például szervetlen bázist, mint például alkálifém hidroxidot (például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot), alkáli-földfémhidroxidot (például magnéziumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot), alkálifém-karbonátot (például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkáli-földfémkarbonátot (például magnéziumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot), alkálifémhidrogén-karbonátot (például nátriurn-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-acetátot (például nátrium-acetátot, kálium-acetátot), alkáli-földfém-foszfátot (például magnéziumfoszfátot, kalciumfoszfátot) alkálifém-hidrogénfoszfátot (például dinátrium-hidrogénfoszfátot vagy dikálium-hidrogénfoszfátot), vagy ezekhez hasonlókat, vagy szerves bázist, mint például trialkil-amint (például trimetil-amint, trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, l,5-diaza-bicikIo[4,3,0]-non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt, 1,5-diaza biciklo[5,4,0]undec-5-ént vagy hasonlókat használunk. A bázissal kivitelezett hidrolíziskor vízzel, hidrofil szerves oldószenei, vagy oldószereleggyel készítjük el a reakcióelegyet.

A redukciót például alkálifém-bórhidriddel (például nátrium-bórhidriddel) vagy katalitikus redukcióval végezzük.

A Lewis-sawal kivitelezett dezacilezési reakciót az 5. példában megadottak szerint végezzük el.

4. példa

Az la általános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját a d) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy egy Ib általános képletű vegyületet, vagy ennek az amirocsoporton képzett reakcióképes származékát, vagy ennek egy sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk.

Az Ib általános képletű vegyületek aminocsoporton líépzett reakcióképes származékai például az ismert módon képzett Schiff-bázis típusú imino- vagy ennek tautomer enamin-típusú származékai, amelyeket az Ib általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület (például aldehid vagy keton) vagy izocianát reakciójával állítunk e-ő; vagy például az Ib általános képletű vegyület és egy síül-származék (például a bisz-(trimetil-szilil)-acetamid vrgy a trimetil-szÜil-acetamid) reakciójával előállított szilil-származékok; továbbá az Ib általános képletű vegyü20 le tek foszfortrikloriddal vagy foszgénnel előállított származékai.

Az Ib általános képletű vegyületek előnyös sói azok, amelyeket a II. általános képletű vegyületek ismertetésekor megadtunk.

A fenti reakcióhoz használt acilezőszer előnyösen a XIV. általános képletű vegyület, ahol R^{1 a} az előzőekben megadott jelentésű, továbbá ezek reakcióképes, a karb axilcsoporton képzett származékai vagy ezek sói.

A XIV. általános képletű vegyületek karboxilcso30 parton képzett előnyös reakcióképes származékai például a savhalidok, savanhidridek az aktivált amidok, az aktivált észterek és hasonlóak.

Előnyösen használhatunk például savkloridot, savazidot, egy savval, mint például szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsawal, fenil-foszforsawal, difenilfeszforsawal, dibenzil-foszforsawal vagy halogénezett fc szforsawal), dialkil-foszforsawal, kénessawal, tiokcnessawal, kénsawal, alkil-karbonsawal, alifás karbonsawal (például pivaloilsawal, valeriánsawal, 2-etil-vajsav40 v&l vagy triklórecetsawal), vagy aromás karbonsawal (például benzoesavval) képzett vegyesanhidridet; előnyösen használhatunk továbbá szimmetrikus savanhidridet; imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollal, dimetil-pirazolla\ triazollal vagy tetrazollal aktivált amidot; aktivált ⁴⁵ észtert (például fahéjsav-metilésztert, metoxi-metilésztert, dimetil-imino-metil- [/CHa/xhf = CH—] észtert, vinf észtert, propargilésztert, para-nitrofenilésztert, 2,4-dinitro-fenilésztert, triklórfenilésztert, pentaklórfenilésztert, mezil-fenilésztert, fenil-azofenilésztert, fenil-tioésztert, para-nitrofenil-tioésztert, para-krezil-tioésztert, karboxi-metil-tioésztert, piranilésztert, piridilésztert, piaeridilésztert, 8-kinolil-tioésztert; használhatunk továbbá Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-[lH]-piricónnal, N-hidroxi-szukcinimiddal, N-hidroxi-ftálimíd55 dél vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazolIal képzett észtéi t, vagy más hasonló vegyületeket). A karboxilcsoporto ι képzett reakcióképes származékokat a használt XIV. általános képletű vegyület szerint választjuk ki.

A XIV. általános képletű vegyületek használt sói leθθ hetnek szervetlen bázissal képzett sók, például alkálifém-sók (például nátrium- vagy káliumsók), vagy alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsó), lehetnem továbbá szerves bázissal, például trimetil-aminnal, triítil-aminnal vagy diciklo-hexil-aminnal képzett

182 959

Az Ib általános képletű vegyületek reakcióját a XIV. általános képletű vegyülettel általában közönséges oldószerrel, például vízzel, acetonnal, dioxánnal, acetonitrillel, kloroformmal, metilénkloriddal, etilénkloriddal, tetrahidrofuránnal, etil-acetáttal, N,N-dimetil-formamiddal vagy piridinnel, vagy bármely más szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amely oldószerelegy a reakciót nem befolyásolja.

Oldószerelegyként használhatunk hidrofil oldószerek és viz elegyeit is.

Abban az esetben, ha a XIV. általános képletű vegyületet szabad savként vagy sójaként használjuk a reakcióban, úgy a reakciót előnyösen ismert kondenzálószer, mint például karbodiimid-származék (például N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropUkarbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid), N,N’-karbonil-bisz-(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexilimin, alkoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klóretilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, N-etil-benz-izoxazoliumsó, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonát, 1 -(para-klórbenzol-szulfoniloxi)6-klór-lH-benzotriazol, Vilsmeier-reagens (például [klórmetilénjdimetil-ammóniumklorid; amit dimetilformamid és foszfor-oxiklorid reakciójával állítunk elő), vagy más hasonló vegyületek jelenlétében végezzük.

Elvégezhetjük a reakciót más szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében is, ilyenkor például alkálifém-bikarbonátot, alkálifém-karbonátot, tri-'(rövidszénláncú)alkil-amint, piridint, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolint, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-benzilamínt, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-anilint vagy más hasonló vegyületet adunk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha a bázis vagy a kondenzálószer folyadék, úgy azt oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

A fentiekben ismertetett reakcióban az la általános képletű vegyületek syn-izomeijeinek előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy az Ib vegyületet a XIV. általános képletű vegyület syn-izomerjével reagáltatjuk például Vilsmeyer-reagens jelenlétében és semlegeshez közeli pH-n.

5. példa

Az Id általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására az e) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy Ic általános képletű vegyületrőlvagy ennek egy sójáról eltávolítjuk a karboxil-védőcsoportot.

Az Ic általános képletű vegyületek megfelelő sói azonosak a II. általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak ismertetésekor megadottakkal.

A karboxilcsoportokat védő csoportok hasítására az ilyen típusú eliminációs reakciókhoz használt ismert módszereket alkalmazzuk, például hidrolízist, redukciót, Lewis-sawal végzett eliminációt stb. Ha a karboxil-védőcsoport észter, azt hidrolízissel vagy Lewis-sawal hasítjuk. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen például szervetlen bázisokat, vagy az előzőekben ismertetett szerves bázisokat használjuk.

Savként előnyösen például szerves savakat (például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat), vagy szervetlen savakat (például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot vagy kénsavat) használunk.

A hidrolízises reakciót általában szerves oldószerrel, vízzel vagy oldószereleggyel készült reakcióelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakció-hőmérsékletet a karboxil-védőcsoport természetétől és az eliminációs módszertől függően választjuk meg.

A Lewis-sawal kivitelezett elimináció előnyösen alkalmazható szubsztituált vagy nem szubsztituált ar-(rövidszénláncú)-alkilészterek hasítására, a reakciót úgy végezzük, hogy az Ic általános képletű vegyületet vagy ennek sóját Lewis-sawal (például bór-trihalogeniddel, bór-trikloriddal, bór-trifluoriddal), titán-tetrahalogeniddel (például titán-tetrakloriddal vagy titán-tetrabromiddal), ón-tetrahalogeniddel (például ón-tetrakloriddal vagy ón-tetrabromiddal), alumínium-halogeniddel (például alumíniumkloriddal vagy alumíniumbromiddal), trihalogén-ecetsawal (például triklórecetsawal, trifluorecetsawal) vagy hasonlókkal reagáltatjuk.

A:: eliminációs reakciót előnyösen kationt lekötő vegyület (például aniszol, fenol) jelenlétében általában oldószer (mint például nitroalkán, nitrometán vagy nitroetán), alkilén-halogenid (például metilénklorid vagy etilénklorid), dietiléter, széndiszulfid, vagy más olyan oldószer jelenlétében végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja. Használhatjuk a fenti oldószerek elegyét is.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.

A reduktív hasítást előnyösen az alábbi védőcsoportok eltávolítására használjuk: halogén-(rövidszénláncú)alkil-észter (például 2-jódetil-, 2,2,2-triklóretil-észter), vagy 'ar-(rövidszénláncú)-alkil-észter-csoport (például benzil-észter-csoport) vagy hasonlóak.

A redukciós lépést például fém (például cink, cinkamalgám stb.) vagy egy krómsó (például krómklorid, króm acetát) és egy szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav vagy hidrogénklorid) kombinációjával végezzük; végezhető a redukció ismert katalitikus redukcióval, ismert fémes katalizátor (például szénporos palládium, Raney-nikkel) jelenlétében.

A karboxil-védőcsoportok ismertetett eliminációs reakciója magába foglalja azt az esetet is, amikor az Ic általános képletű vegyületben jelenlévő védett aminocsopcrtot a reakció során vagy a reakció után a védőcsopcrt természetétől függően megválasztott reakciókörülmények között szabad aminocsoporttá alakítjuk.

6. példa

A találmány szerinti f) eljárásváltozat értelmében az If általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására az le általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit olyan reakciókörülmények közé helyezzük, amikor az aminocsoportot védő csoport lehasad.

Az le általános képletű vegyületek előnyös sói a fémsók, ammóniumsók, szerves aminokkal képzett sók és hasonlók.

Az eliminációs reakciót ismert módszerekkel végezzük, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-sawal. Eljárhatunk oly módon is, hogy azt az le általános képletű vegyületet, ahol a védőcsoport acilcsoport, imino-halo-61

182 959 génezőszerrel reagáltatjuk, majd imino-éterezőszerrel, majd adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk.

A hidrolízist savval, bázissal vagy hidrazinnal végezhetjük. A módszert a hasítandó védőcsoport természete szerint választjuk meg.

A védőcsoport hasítására előnyösen például savval végzett hidrolízist alkalmazunk, például akkor, ha a hasítandó csoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoport (például tercier-pentiloxi-karbonil-csoport), alkanoilcsoport (például formilcsoport), cikloalkoxi-karbonil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoport (például benziloxikarbonil-csoport vagy szubsztituált benziloxi-karbonilcsoport), szubsztituált fenil-tio-csoport, szubsztituált 15 aralkilidéncsoport, szubsztituált alkilidéncsoport vagy szubsztituált cikloalkilidéncsoport vagy hasonlóak.

Savként előnyösen szerves vagy szervetlen savat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzol-szulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, hidrogénkloridot vagy hasonló- 20 kát használunk. A reakcióhoz előnyös savat a hasítandó védőcsoport természete szerint választjuk meg. A sav jelenlétében végzett eliminációs reakciót oldószerrel vagy anélkül végezzük. Előnyös oldószer lehet egy szerves oldószer, víz vagy ezek elegye. Abban az esetben, ha tri- 25 fluorecetsavat használunk, úgy az eliminációs reakciót előnyösen anizol jelenlétében végezzük.

Ha az eltávolítandó védőcsoport például szukcinilvagy ftaloilcsoport, úgy a hidrolízist általában hidrazinnal végezzük. 30

Az acilcsoport, például egy halogén-alkanoil-csoport (például trifluor-acetil-csoport) eltávolítására előnyösen bázisos hidrolízist végzünk. Bázisként előnyösen szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxidot (nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot), alkáli-földfémhidroxi- 35 dót (például magnéziumhidroxidot, kalciumhidroxidot), alkálifém-karbonátot (például nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot), alkáli-földfém-karbonátot (például magnéziumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátot (például nátrium-hidrogén- 40 karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-acetátot (például nátriumacetátot vagy káliumacetátot), alkáli-földfém-foszfátot (például magnéziumfoszfátot vagy kalcium-foszfátot), alkálifém-hidrogénfoszfátot (például dinátrium-hidrogénfoszfátot vagy dikálium-hidrogénfosz- 45 fátot) vagy hasonlókat, továbbá például szerves bázist, tnint például trialkil-amint (például trimetil-amint vagy trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt, vagy l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-ént 50 vagy hasonlókat használunk. A bázisos hidrolízist gyakran vízzel vagy hidrofil szerves oldószerrel, vagy ezek elegy ével készült reakcióelegyben végezzük.

A védőcsoportok közül az acilcsoportot általában a fentiekben ismertetett hidrolízissel, vagy más ismert hid- 55 rolízises reakcióval hasítjuk. Abban az esetben, ha az acilcsoport halogénnel szubsztituált alkoxi-karbonilvagy 8-kinoliloxi-karbonil-csoport, úgy ezeket nehéz fémes kezeléssel, például rézzel vagy cinkkel vagy hasonlókkal hasítjuk.

A reduktív eliminációs reakciót általában a következő védőcsoportok hasítására használjuk: halogén-alkoxikarbonil-csoport (például triklóretoxi-karbonü-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil10 csoport (például benziloxi-karbonil- vagy szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport), 2-piridil-metoxi-karbonilcsoport.

A redukciót végezhetjük alkálifém-bórhidrides (például nátrium-bórhidrides) vagy katalitikus redukcióval.

A Lewis-sawal végzett eliminációs reakciót az 5. példában megadottak szerint alkalmazzuk.

A fentiekben megadott eljárás során imino-halogénezőszerként előnyösen például foszforhalogenidet (például foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, foszforribromidot vagy foszfor-pentabromidot), foszfor-oxidóridot, tionilkloridot, foszgént vagy hasonlókat használunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük.

A fenti reakció után kapott reakcióterméket iminoíterezőszerrel reagáltatjuk. Előnyös imino-éterezőszerként például alkoholt, fém-alkoxidot vagy hasonlókat használunk. Alkoholként például alkanolt (például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt vagy terúer-butanolt) használunk, amely alkoxicsoporttal (péliául metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi;soporttal) lehet szubsztituálva. Fém-alkoxidként előnyösen például alkálifém-alkoxidot (például nátriumilkoxidot vagy kálium-alkoxidot), alkáli-földfém-alkoxiiot (például kalcium-alkoxidot vagy bárium-alkoxidot) /agy hasonlókat használunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

Az így előállított terméket adott esetben hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen úgy végezzük, hogy a fentiek szerint előállított reakcióelegyet vízbe öntjük, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a vízhez előzőleg egy hidrofil oldószert (például metanolt vagy etanolt), bázist (például alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy trialkil-amint) vagy savat (például híg hidrogénkloridot vagy ecetsavat) adunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában az aminocsoportot védő csoport természete szerint és a kiválasztott eliminációs reakciótól függően választjuk meg; előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy enyhén növelt hőmérsékleten végezzük a reakciót.

A találmány szerinti eljárás oltalmi körébe tartozik az az eset is, amikor a reakció közben, vagy a reakciót követően a védett karboxilcsoportot az adott reakciókörülmények között szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át.

Az 1-6. példákban ismertetett 6 lépéses reakciósor során kapott és az előzőekben ismertetett geometriai izomerek és/vagy tautomer izomerek adott esetben más geometriai izomerekké és/vagy tautomer izomerekké alakíthatók át, és ezek az eljárások szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak.

Abban az esetben, ha az la általános képletű célvegyület szabad karboxilcsoporttal és/vagy szabad aminocsoporttal rendelkezik, úgy a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká alakítható az előzőek szerint ismert módszerekkel.

A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási θθ vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük.

Az V-IX. és XI—XIII. általános képletű vegyületek formilcsoporton képzett előnyös származékai például az acetál-származékok (például a dimetil-acetál- vagy a dietil-acetál-származék), a hemiacetál-származék, a hid-7182 959 rát-(diol)-származék, a tio-acetál-származék, a hemitioacetál-származék, a mono- (vagv di-)-acilezett diol-származék és mások.

A IV., VI—IX. és XI—XIII. általános képletű vegyületek előnyös sói azonosak a II. általános képletű vegyületek sói ismertetésekor megadottakkal.

7. példa

A VI. általános képletű vegyület és ennek formilcsoporton képzett származékainak vagy egy sójának előállítására egy IV. általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját egy V. általános képletű vegyülettel, vagy ennek a formilcsoporton képzett származékával reagáltatjuk.

A reakciót előnyösen szervetlen fémsó, mint például ezüstsó (például ezüst-tetrafluor-borát, ezüstoxid vagy ezüst-perklorid), ónklorid, cinkklorid vagy hasonlók jelenlétében végezzük.

A reakciót általában metilénkloriddal, toluollal, kloroformmal vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerekkel készült reakcióelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

8. példa

A VII. általános képletű vegyületek vagy ezek formilcsoporton képzett származékainak vagy sóinak előállítására a VI. általános képletű vegyületet vagy ennek formilcsoporton képzett származékait vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót gyakorlatilag a 4. példában megadottak szerint végezzük.

A fenti acilezési reakciókhoz tartoznak azok az esetek, amikor a VI. általános képletű vegyületben jelenlévő aminocsoportot és hidroxilcsoportot az adott reakciókörülmények között és a bevezetett csoport természetétől függően a reakció során és/vagy a reakciót követően a megfelelő acilezett csoporttá alakítjuk át.

9. példa

A VIII. általános képletű vegyületek vagy ezek formilcsoporton képzett származékainak vagy sóinak előállítására egy VII. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját ozonolizáljuk, majd adott esetben az előállított terméket redukáljuk.

A fenti reakciót általában oldószerrel, például etilacetáttal vagy metilacetáttal, vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerekkel készült reakcióelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

Ahhoz, hogy a megfelelő VIII. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékait vagy sóját kapjuk meg, a reakció során kapott megfelelő ozonid-származékot ismert redukálószenei, például savas nátriumszulfittal, dimetilszulfiddal, vagy trimetil-foszfittal vagy hasonlókkal redukáljuk.

A reakciót általában oldószerrel, például etilacetáttal, vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült oldószerelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

10. példa

A IX. általános képletű vegyületek vagy ezek formilcsoporton képzett származékai vagy sóinak előállítására a VII. általános képletű vegyületeket, vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit oxidativ hasítási reakciónak vetjük alá.

Oxidálószerként a fenti reakcióban például ózont, nátdumdikromátot, káliumpermanganátot vagy hasonlókat használunk.

A reakciót előnyösen oldószerrel, például etilacetáttal, metilacetáttal, vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.

11. példa

A XI. általános képletű vegyületeket, vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit úgy állítjuk elő, hogy egy VIII. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját redukáljuk.

A redukciót ismert módszerekkel végezzük, olyanokkal, amelyeket a —CO-csoport —CH(OH)-csoporttá való redukálására alkalmazunk. A redukciót például egy fém (például cink) és egy szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav, hidrogénklorid) kombinációjával, vagy lítium-bórhidriddel, nátrium-bórhidriddel, alumínium-amalgámmal, katalitikus hidrogénezéssel végeztük.

A reakciót előnyösen oldószerrel, például metilénklo iddal, tetrahidrofuránnal, vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete ném lényeges, előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.

12. példa

A XI. általános képletű vegyületeket, vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit úgy állítjuk elő. hogy egy IX. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját egy X. általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószeres reakcióelegyben vízmentes reakciókörülmények között végezzük. Oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószert használunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen melegítés vagy forralás közben végezzük.

13. példa

A XII. általános képletű vegyület, vagy ennek formilcsoporton képzett származékainak vagy sójának előállításéra egy XI. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját halogénezzük.

A halogénezést ismert halogénezőszerekkel, például foszfor-trihalogeniddel, foszfor-pentahalogeniddel, foszfor-oxikloriddal vagy tionil-halogeniddel vagy hasonlókkal végezzük.

A reakciót előnyösen bázis, például lutidin, piridin vág;/ hasonlók jelenlétében végezzük.

182 959

A reakciót előnyösen oldószerrel, például metilénkloriddal, vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült oldószerelegyben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben végezzük.

14. példa

A XIII. általános képletű vegyületek, vagy ezek formilcsoporton képzett származékainak vagy sóinak előállítására egy XII. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját az alábbi általános képletű vegyületek egyikével reagáltatjuk:

P(0R⁴)3 vagy HPOfOR⁴), vagy P(R⁵)3, ahol R⁴ és R^s az előzőekben megadott jelentésűek. Abban az esetben, ha a HPO(OR⁴)2 általános képletű vegyületet használjuk a fenti reakcióban, úgy a reakciót előnyösen az előzőekben megadott egyik bázis jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen oldószerrel, például metilénkloriddal, benzollal vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.

15. példa

A III. általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására egy XHIa általános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját olyan elimínációs reakciónak vetjük alá, amely közben a hidroxilcsoport védőcsoportja lehasad.

Az elimínációs reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel vagy hasonlókkal végezzük.

A hidrolízist előnyösen a 6. példában megadottak szerint eljárva, bázis vagy sav jelenlétében végezzük.

A reakcióhoz előnyösen oldószerrel, például metanollal, etanollal vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyet használunk.

A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.

16. példa

A II. általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására a III. általános képletű vegyületeket, vagy ezek sóit oxidáljuk.

A reakciót a 2. példában megadottak szerint végezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított II. általános képletű vegyület jelentős baktériumellenes aktivitással rendelkezik, és több mikroorganizmus, köztük patogén Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium növekedését gátolja.

A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-analógokat terápiás adagolásra olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában használjuk, amelyek a fenti vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal, például az orális, parenterális vagy externális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd halmazállapotú, például kapszula, tabletta, drazsé, kúp vagy szuppozitórium, vagy lehet folyékony halmazállapotú, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A készítmények adott esetben tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, pufferokat, vagy más általánosan használt adalékanyagokat.

A hatóanyagok adagolásának mértéke függ ugyan a kezelendő személy korától és állapotától, általában azonbin egy adagként 50 mg, 100 mg, 250 mg vagy 500 mg mennyiségű aktív vegyületet adagolunk több betegségokozó baktérium okozta fertőző megbetegedés hatékony kezelésére. Naponta általában 1 mg és körülbelül 1000 mg, vagy még több hatóanyagot adagolunk,

A találmány szerinti eljárással előállított la általános képletű vegyületek használhatóságának bizonyítására a továbbiakban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület baktériumellenes hatékonyságát.

Az alábbi vegyületeket vizsgáljuk:

1. 7/3-[2-metoxi-ímino-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer);

2. 7(3-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamid< > ] -1 -oxadetia-3-ce fém-4-karbonsav (syn-izomer);

3. 7j3-[2-izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (sy-izomer);

4. 70-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a;etamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer);

5. 7/3-[2-metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer).

Az in vitro baktérium ellenes aktivitást az alábbiakban ismertetett kétszeres hígítási sorral kivitelezett agarlemez-módszerrel határozzuk meg.

Trypticase-szója táptalajban egy éjszakán át nőtt vizsgált törzsből egy kacsnyi mennyiségű (10⁶ élő sejt/ml) baktérium-szuszpenziót HI-agarra (heart infusion) szélesztünk. Az agar az antibiotikumokat koncentráeió-grádiens szerint tartalmazza. A legkisebb növekedésgátló koncentrációt ag/ml-ben adjuk meg, miután a tenyészetet 20 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

Az eredményeket a táblázatban ismertetjük.

Táblázat

Legkisebb növekedésgátló koncentráció (Mg/ml)

Vizsgált baktérium	Vegyület
1.	2.	3.	4.	5.
Est herichia coli 31	0,05	0,05	0,20	0,025	0,025
Kit bsiella pneumoniae 20	0,10	0,025 0,05	0,05	0,05
Proteus mirabilis	0,05	0,05	0,10	0,10	0,05
Prc teus vulgáris 2	0,2	0,05	0,10	0,10	0,10

A találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületekként előnyösen azokat a XV. általános képletű vegyületeket használjuk, ahol

R¹ amino- vagy szubsztituált aminocsoport;

R² karboxil- vagy védett karboxilcsoport;

R hidroxi-metil- vagy védett hidroxi-metil- vagy formil cső port;

R’ hidrogénatom és

R” hidroxilcsoport, halogénatom, vagy -PO(OR⁴)2 általános képletű csoport, ahol R⁴ rövidszénláncú alkilcsoport, vagy ahol R’ és R” együttesen egy -CO vagy egy =P(R^S)3 csoportot alkot, ahol R^s rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, és ahol

182 959

Y hidrogénatom vagy rövidszénláncú-alkoxi-csoport.

Kiindulási vegyületekként használhatjuk a fenti vegyületek sóit is.

A következő példákon mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. Ezekben a példákban az előző csoporttal ellentétben konkrét vegyületekre hivatkozva mutatjuk be a célvegyületek előállítását. A példákban akitermelés 30—85% között van.

1. példa (a) A kiindulási vegyület előállítása:

(1) BenziI-2-(2-oxo-3(3-amino-4-klór-azetidin-l -il)-3metil-2-butenoát-p-toluolszulfonát 4a- és 40-izomeqének keverékét (118, 2 g) metilén-kloridban (300 ml) oldjuk és az oldathoz etilénglikolt (132,0 g) adunk. A keverékhez keverés közben, —30° és —25 °C közötti hőmérsékleten ezüst-oxidot (68,5 g) és ezüst-[tetrafluoro-borát]ot (57,6 g) adunk, -35° és -30°C között 30 percig keveqük, majd a keveréket 40 percig tovább keverve a hőmérsékletet -30 °C-ról fokozatosan 2-3 °C-ra növeljük. A reakciókeveréket benzolba (2,0 liter) öntjük és jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (0,7 liter) és nátrium-kloridot (80 g) adunk hozzá. A keveréket 30 percig keveqük, majd celiten átszűqük. A szerves réteget elválasztjuk, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal (0,8 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva benzil-2-[-2-oxo-30-amino-4-(2-hidroxietoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 4j3-izomerjének keverékéből álló olajat (47,4 g) kapunk.

Infravörös spektrum (IR) (film):

3350, 1770, 1730 cm'¹.

Mágneses magrezonancia spektrum (NMR)

CDC1₃,s):

2,00 (3H, s),

2,25 (3H, s),

3,10 (IH, széles s),

3,4-3,8 (4H, m),

5.1- 5,6 (4H, m),

7.2- 7,5 (5H,m).

(2) Benzil-2-[2-oxo-3(S-amino-4-2-hidroxi-etoxi/-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40-izomeijének keverékét (47, 4 g) metilén-kloridban (0,8 liter) oldjuk és —30 °C-on piridint (23,7 g), majd cseppenként fenoxiacetil-kloridot (51,15 g) adunk az oldathoz. A keveréket -30° és -20 °C között 1 óráig, majd jeges hűtés közben 30 percig keveqük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot (1 liter) és 0,5n sósavoldatot (0,4 liter) adunk. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal (0,3 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (83,8 g) szilikagél oszlopon (2,0 kg) kromatografáljuk és benzol-etil-acetát (5:1 vagy 3:1) eleggyel eluálva először benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido4a-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (1,1 g) kapunk.

IR(CH₂C1₂): 3400, 1770, 1720, 1690 cm'¹.

NMR (CDC1₃, «): 2,02 (3H, s),

2,25 (3H, s),

3,65 3,95 (2H,m),

4,10-4,40 (2H, m),

4,50 (2H, s),

4,63 (2H, s),

5,00-5,45 (4H, m),

6,85—7,50 (15H vagy 16H, m).

Az ezután következő frakciókból benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40-izomeqének keverékét (19,4 g) kapjuk.

A további frakciókból benzil-2-[2-oxo-30-fenoxiacetamido-4^(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (17,2 g) kapunk.

IR(CH₂C1₂): 3400,1770, 1720,1690 cm'¹.

NMR(CDC1₃,«): 2,00 (3H,s),

2,25 (3H, s),

3,5-3,75 (2H, m),

4,0-4,3 (2H, m),

4.55 (4H,s),

5,15-5,52 (4H,m),

6,75-7,50 (15H vagy 16H, m).

(3) (i) Benzil-2-[2-oxo-3í?-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-ilj-3-metil-2-butenoátot (13,3 g) etil-acetátban (165 ml) oldunk és az oldatba -60° és -62 °C között, 1 óráig ózongázt vezetünk be. A keverék hőmérsékletét jeges hűtés hőmérsékletéig növeljük és etil-acetátot (160 ml) és vízben (280 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfitot (28,1 g) és nátriumszulfitot (7,0 g) adunk hozzá. 5 perc keverés után a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (16,1 g) kapunk. Az olajat dietil-éter és metanol (10:1) (120 ml) keverékéből kristályosítva ben.dl-2-[2-oxo-3j3-fenoxi-acetamido-4|3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-ilj-glioxilát kristályokat (10,0 g) kapunk. Az anyalúgból még további fenti vegyülethez (0,71 g) jutunk; olvadáspont 102—103 °C (bomlás).

IR (nujol): 3380, 1810, 1750,1735, 1710,

1670 cm'¹.

NMR(CDC1₃,5): 3,92-4,40 (4H,m),

4.56 (2H, s),

4,59 (2H, s),

5,35 (2H,s),

5,50-5,77 (2H,m),

7,80-8,50 (15H vagy 16H, m).

(ii) Benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40izomeqének keverékét (18,0 g) etil-acetátban (180 ml) oldjuk, az oldatba —60° és —64 °C között 80 percig ózongázt vezetünk be, majd vízben (300 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfitot (31,2 g) és nátrium-szulfitot (8,0 g) adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (16,1 g) dietil-éter-metanol (10:1) (80 ml) keverékből kristályosítjuk és a kristályokai szűréssel összegyűjtve benzil-2-[2-oxo-3p-fenoxí-acetamido40(-2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glioxiláttot (5,96 g) kapunk; olvadáspont 103 °C (bomlás).

(iii) Benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido40-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (3,0 g) metil-acetátban (60 ml) oldunk és az oldaton —55° és -60 °C között 15 percig ózongázt bocsátunk át. A reakció keveréket etil-acetát (300 ml) és vízben (100 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfit (9,0 g) és nátrium-hidroxid (1,1 g) elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (2,76 g) metanolban (40 ml) oldjuk, az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 óráig keveqük és csökkentett nyo-101

182 95?

máson bepároljuk. A kapott olajat (3,2 g) szilikagél oszlopon (30 g) kromatografálva, kloroform-metanol (í:l) eleggyel eluálva olajos 2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (970 mg) kapunk. Az olajat dietil-étermetanol (10:1) elegyből kristályosítva a fenti vegyületet kristályos formában állítjuk elő; olvadáspont 100—102 °C (bomlás).

Tömegspektrum (m/e /:414 /M*).

IR (nujol): 3380, 3200, 1785,1760, 1720,

1660 cm^-1.

NMR(CDC1₃, δ): 3,72 (2H, t, J = 5 Hz),

4,31 (2H, m),

4,54 (2H, s),

4,64 (2H, s),

5,07 (lH,d, J = 4Hz),

5,45 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 6,85-7,50 (12H,m).

(iv) Benzil-2-[2-oxo-3í}-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 4(3izomeijének keverékét (20,88 g) metil-acetátban (400 ml) oldjuk és az oldatba -60° és —62 °C között, 60 percig ózongázt vezetünk be. A reakciókeverék hőmérsékletét jeges hűtés hőmérsékletére emeljük és etil-acetát (2,0 liter) és vízben (600 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfit (63,0 g) és nátrium-hidroxid (7,8 g) elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (1,0 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat (19,1 g) metanolban (400 ml) oldjuk, az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva olajat(17,0g) kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (350 g) kromatografálva, benzol-etil-acetát (2:3 vagy 1:2) eleggyel eluálva olajos 2-oxo-3(}-fenoxi-acetamido-4(3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (3,65 g) kapunk. Az olajat dietil-éter-metanol (10:1) keverékből kristályosítva kristályos terméket (2,27 g) kapunk. Olvadáspont, IR- és NMR-spektrum alapján a vegyület azonosnak bizonyult az 1. (a) (3) (iii) példa szerint előállított vegyülettel.

(4) (i) Benzil-2-[2-oxo-3(3-fenoxi-acetamido40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glioxilátot (5,50 g) metilén-klorid (27,5 ml) és ecetsav (27,5 ml) elegyében oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben cinkport (5,50 g) adunk. A keveréket a fenti hőmérsékleten 1 óráig és környezeti hőmérsékleten 30 percig keveijük. A cinkport celiten keresztül leszűijük és a celit-réteget háromszor etil-acetáttal (10 ml) mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és etil-acetátba (150 ml) öntjük. Az etil-acetátos réteget vízzel (70 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (70 ml) és vízzel (2X50 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva habos, por alakú benzil-2-[2-oxo-3(3-fenoxi-acetamido-4(3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glikolátot (5,50 g) kapunk (a 2-helyzetű szénatomon ellentétes tér alkatú epimerek keveréke formájában).

IR(CH₂=C1₂): 3410, 1780, 1740, 1690 cm·¹.

(ii) 2-Oxo-30-fenoxi-acetamido-4j3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (414 mg) benzolban (40 ml) oldunk és íerc-butil-glioxilát-monohidrátot (1,48 g) adunk hozzá. A keveréket visszafolyatás közben 23 óráig forraljuk, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajos íerc-butil-2{2-oxo-3/3-fenoxi-acetaniido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)azetidin-l-il]-glikolátot kapunk (2-helyzetű epimerek keverékeként) (680 mg).

IR(CHC1₃): 3500, 3420, 1780, 1735, 1690 cm^-1.

NMR (CDC1₃, δ ): 1,45 (9H, s),

3.5- 3,9 (2H, m),

4,0-4,4 (2H, m),

4,50 (2H, s),

4,58 (2H,s),

5,17 (1H, d, J = 4 Hz),

5,27 (1H, s),

5,45 (1H, dd, J = 4, 9 Hz), 6,75-7,45 (11H, m).

(5) Benzil-2-[2-oxo-3í3-fertoxi-acetamido-40-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glikolátot (2-helyzetű epimelek keveréke) (5,50 g) metilén-kloridban (100 ml) oldunk, jeges hűtés közben 2,6-lutidint (3,10 g), majd cseppenként metilén-kloridban (5 ml) oldott tionilkloridot (3,45 g) adunk hozzá. Jeges hűtés közben 45 percig keveijük, majd a reakciókeveréket kétszer hideg, 'ízes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepálolva habos, por alakú benzil-2-klór-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot kapunk (2-helyzetű epimerek keveréke) (5,90 g).

IR(CH₂C1₂): 3400, 1790,1760, 1690 cm^-1.

(6) Benzil-2-klór-2-[2-oxo-3/3-fenoxi-acetamido-40-(2fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (2-helyzetű epimerek keveréke) (5,90 g) metilén-kloridbín (60 ml) oldunk, trifenil-foszfint (3,80 g) adunk hozzá és a keveéket nitrogéngáz átáramoltatása mellett 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket etilacetátba (300 ml) öntjük. A keveréket 5% vizes nátium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) és vízzel (2X <50 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott habos rnyagot (8,80 g) szilikagél oszlopon (90 g) kromatogafáljuk, és benzol-etil-acetát (1 :1) eleggyel eluálva habos, porszerű benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo3í3-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin1 -il]-acetátot (4,84 g) kapunk.

IR (CHC1₃): 3400, 1760,1680 cm^-1.

NMR(CDC1₃, δ): 3,5-3,8 (2H,m),

3.9-4,1 (2H,m),

4,44 (4H.s),

4.5- 4,9 (2H, m),

5,0-5,3 (2H, m).

(7) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4/3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (1,50 g) metanol (40 ml) és víz (10 ml) elegyében oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben In vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 ml) adunk. A keveréket jeges hűtés közben 15 percig és környezeti hőmérsékleten 11/2 óráig keveijük. Ezután körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk és etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml) és vízzel (30 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (1,42 g) kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (15 g) kromatografálva, etil-acetáttal eluálva babos, porszerű benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-icetátot (960 mg) kapunk.

IR(CHC1₃): 3400, 1760, 1740, 1680 cm¹.

NMR(CDC1₃,«): 3,2-3,7 (4H, m),

-111

182 959

4,24 (2Η, s),

4.76 (2H, s),

4.9- 5,2 (2H, m).

(b) A célvegyület előállítása:

(1) Diciklohexil-karbodiimidet (310 mg) és piridint (40 mg) adunk dimetil-szulfoxid (1,5 ml) és benzol (3 ml) elegyéhez, majd keverés közben benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (344 mg) adunk hozzá. A keverékhez cseppenként benzolban (0,2 ml) oldott trifluor-ecetsavat (28 mg) adunk és 14 óráig környezeti hőmérsékleten keveqük. A reakcióban benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-(2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4(j-formil-metoxi-azetidin-l -il]-ace tá t képződik, melyből azonnali ciklizáció után a célvegyület jön létre. E vegyületet a következőképpen tisztítjuk:

A reakciókeverékhez benzolt (30 ml) adunk és a nem oldódott anyagot leszűijük. A szűrletet 1% sósavoldattal (10 ml), vízzel (10 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és vízzel (2X 10 ml) mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (380 mg) szilikagél oszlopon (8 g) kromatografálva és benzol-etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva por alakú benzil-73-fenoxi-acetamido-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilátot (173 mg) kapunk.

IR(CHC1₃): 3420, 1795, 1720, 1690 cm¹.

NMR (CDd₃, 5): 4,52 (4H, széles s),

5,06 (lH,d, J = 4Hz,

5,28 (2H, s),

5.76 (1H, dd, J = 4,10 Hz),

6,50 (1H, t, J = 2 Hz),

6.9- 7,5 (llH,m).

(2) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-3/3-fenoxi-acetamido4j5-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-ace tatot (180 mg) dimetil-szulfoxid (1,8 ml) és ecetsavanhidrid (1,8 ml) elegyében oldunk és az oldatot környezeti hőmérsékleten, nitrogéngáz áramban 15 óráig keveqük. A reakció folyamán benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-(2-oxo-3(S-fenoxi-acetamido-40-formil-metoxi-azetidin-l-il)-acetát képződik, majd ciklizálódik. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson térfogatának mintegy felére bepároljuk és a maradékhoz benzolt adunk. A keveréket vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat (200 mg) preparativ vékonyrétegkromatográfiával tisztítva benzil-7j3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. E vegyület IR spektruma alapján azonosnak bizonyult az 1. (b) (i) példa szerint előállított vegyülettel.

(3) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-3j3-fenoxi-acetamido-40-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (200 mg) metilén-kloridban (4 ml) oldunk és az oldatot jeges hűtés és keverés közben metilén-kloridban (9 ml) oldott króm-trioxid-piridin komplexhez (465 mg) adunk. 1 órai keverés után króm-trioxid-piridin komplexet (470 mg) adunk hozzá és a keveréket 30 percig keveqük. A reakcióban benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-(2-oxo-3(!-fenoxi-acetamido-4(i-formil-metoxi-azetidin-l-ilJ-acetát képződik, melyből ciklizálódás után a célvegyület jön létre. A reakciókeveréket 5% sósavoldattal, 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (150 mg) preparativ vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk; benzol-etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva benzil-7/J-fenoxí-acetamido-l12

-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. E vegyület IR spektruma alapján azonos az 1. (b) (i) példa szerint előállítót: vegyülettel.

2. példa

Az 1. példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő:

1. Benzil-7/5-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olaj.

IR(CHC1₃): 3350, 1785,1720 cm'¹.

2. Benzil-7/3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonát, olvadáspont 148-153 °C (bomlás).

3. ’⁷β-Amino-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav.

IR (nujol): 2700-2270, 2120,1805,1630,

1540, 1505 cm'¹.

4. 3enzil-7a-metoxi-7ű-amino-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olaj.

IR (CH₂C1₂): 1785, 1725 cm'¹.

5. Benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), por.

IR (nujol): 3250, 1795, 1725, 1690,1680 cm'¹.

6. Benzil-7j3-[2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 120 °C.

7. Benzil-7|3-[2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), kristály, olvadáspont 162—166 °C.

8. Benzil-7f3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamidoj-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilát (színizomer), 170 °C felett bomlik.

9. Benzil-70-(D,L-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, amorf szilárd anyag.

IR (CH₂C1₂): 3280, 1790,1720, 1670,1635 cm'¹.

IC. Benzil-7|3-[2-metoxí-immo-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szinizomer), olvadáspont 120—137 °C.

1]. Benzil-70-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazúl-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer).

IR (nujol): 3450, 3360, 3240,1790, 1735,

1675 cm'¹.

12. Benzil-7/3-[2-n-butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karb oxilát (szín izomer).

IR (nujol): 1780,1720, 1670,1630 cm'¹.

13. Benzil-70-[2-n-pentil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer), olvadáspont 136-147 °C.

14. Benzil-7/3-(2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido)-1-oxadetia-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 157-158,5 °C.

í. Benzil-70-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-glioxil-amido]-¹ -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olvadáspont 220— 221 ’C (bomlás).

ló. Benzil-7|3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-ace tamido]-1-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).

IR (nujol): 3400,1795, 1725,1680, 1640 cm’¹.

17. Benzil-7j3-[2-(lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát, olvadáspont 181 — 183 ’C.

15. Benzil-70-[2-metoxi-imino-2-2-furil)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szíri-izomer).

IR (nujol): 3390,1795, 1730,1690,1635 cm'¹.

-121

182 959

19. 70-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazoM-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), mely 150 °C-tól kezdve fokozatosan bomlik.

20. 7í3-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-formainido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 171-210 °C (bomlás).

21.7(3-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), mely 65—70 °C-on meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik.

22. 7/3-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-} -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), mely 165 °C-ig elbomlik.

23. 7(3-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamído]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), 200 °C felett bomlik.

24. 7β-[2 '«-Pentil-oxi-ímino-2-(2-formamido-tiazol-4 -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 142-147 °C (bomlás).

25. 7/3-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amina-tiazol-4-il)-ace tamido]-l-oxa-detia-3-cefemA-karbonsav-hidroklorid (szin -izomer) (por), olvadáspont 118-124 °C (bomlás).

26. 7/?-[2-Metoxi-imino-2-(6-formariiido-píridin-2-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 130-160 °C (bomlás).

7. 7/3-[ 2-Me toxi-imino-2-(6 -amin o-piridin-2-il)-acetamidoJ-l-oxa-detia-3-cefenM-karbonsav-hidro klorid (szín-izomer) (por), olvadáspont 100-140 °C (bomlás).

28. 7^-(2-Metoxi-imino-2-fenil-acetamido)-l -oxa-detia-3-eefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 80— 95 °C (bomlás).

29. 70-[2-Formamido-tiazol-4-il/-glioxil-amido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 200—220 °C (bomlás).

30. 7/3-[2-(2-Amino-tiazol4-il)-glioxil-amido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, 240 °C felett bomlik.

31.7β-{ 2-( 1 Η-1,2,3,4-Te trazol-1 -il)-acetamido] -1 -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 164—167 C (bomlás).

32. 75-[2-Metoxi-ímino-2-(2-furil)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin -izomer), olvadáspont 197 °C (bomlás).

33. 70-[2-Metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-1 -oxa-detía-3-cefem-4-karbonsav (anriizomer), olvadáspont 163—165 °C (bomlás).

34. 7f3-(D,L-2-szulfo-2-fenil-acetarnido)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (amorf szilárd anyag).

IR (KBr): 1790, 1730, 1680 cm^-1.

35. 7(3-Fenoxi-aeetamido-l-oxa-detía-3-cefem4-karbonsav, olvadáspont 174-176 °C.

36. 7(3-[2-Metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3600-2200, 1780, 1720, 1670 cm'¹.

37. 7/?-[2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin -izomer).

IR (nujol): 3400-2400,1780,1730,1680,

1640 cm'¹.

38. 70-[2-Metoxi-imíno-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (por).

IR (nujol): 3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm’¹.

39. Benzil-7|3-[2-allil-oxi-imino-2-(2-formamído-tiazol-4-il)-ace tamido]-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), amorf, szilárd anyag.

IR(CH₂C1₂): 3370, 3250-3020, 1790,1720,

1680, 1630 cm’¹.

40. Benzil-7β-[2- -2-propínil-oxi-imino -2-(2-formamico-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR(CH₂C1₂): 3380, 3290, 1790,1720,1680,

1635,1540 cm’¹.

41. Benzil-7(3-[2-benzíl-oxi-imino-2-(2-formamido-tiaz ü-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).

IR(CH₂Ci₂): 3350, 3270-3120,1790,1720,

1680, 1630, 1540 cm’¹.

42. 70-[2-Metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), kristály.

IR (nujol): 3460, 3350, 13 260,1780, 1630 cm'¹.

43. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), por.

IR (nujol): 3400, 3350, 3260, 1780,1700,

1640 cm’¹.

44. 7j3-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-aretamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR (nujol): 3450, 3330, 3170, 1770,1690,

1645,1635, 1620, 1540 cm’¹.

45. 7/3-[2-(2-Propinil-oxi-imíno)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3250, 1780, 1720, 1680,1660 cm’¹.

46. 7j3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)· -ac stamidoj-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), kristályos szilárd anyag.

ÍR (nujol): 3250, 1780, 1670,1540 cm’¹.

47. 7/3-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetam do]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

TR(nujol): 3300, 1780, 1660, 1540 cm¹.

48. 7/3-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szi 2-izomer), mely elszíneződés közben 160 °C-ig fokozatosan elbomlik.

^£-9. 7/3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetami lo]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150—170 °C (elszíneződés közben fokozaté san elbomlik).

50. Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l,4-oxatün-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (anfí-izomer), olvadáspont 142-44 °C.

51. Benzil-7a-metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer), amorf szilárd anyag.

IR (CH₂C1₂): 3350, 1780, 1720, 1690 cm'¹.

2. Benzil-7a-metoxi-7ő-[2-(2-formamido-tíazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát.

IR(CH₂C1₂): 3350, 1780,1720, 1690 cm'¹.

53. 7a-Metoxi-7(3-[2-metoxi-imíno-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ace tamido]-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer), amorf szilárd anyag.

NMR (aceton-d₆, Ő): 3,58 (3H,s),

3,97 (3H, s),

-13182 959

4,68 (2Η, m),

5,16 (lH,s),

6,40 (1H, t, J = 3 Hz),

7,60 (1H, s),

8,70 (lH,s), 5

8,75 (1H, s).

54. 7a-Metoxi-7/3-[2-(2-formamido-tiazol-4-i])-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-kaibonsav, amorf szilárd anyag.

IR (nujol): 3290, 3150, 1765,1680 cm^-1.

55. 7a-Metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4- io -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroldorid (szin-izomer).

ÍR (nujol): 1780, 1720, 1680, 1630 cm’¹.

56. 7a-Metoxi-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid, por. 15

IR(KBr): 1780, 1700,1630 cm'¹.

57. 7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), kristály, olvadáspont 132—139 °C.

58.7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetami- 20 do]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás).

59. Benzil-70-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát.

IR(nujol): 3300,3110,1780,1725,1695, 25

1650, 1540 cm’¹.

60. 7j3-[2-(2-Formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav.

IR (nujol): 3280, 3100, 1770,1720, 1695,

1650 cm’¹. 30

61.70-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav.

IR (nujol): 3540, 3480, 3250, 3050,1770,

1660 cm”¹.

3. példa

Az 1. (a) (2) példában kapott benzil-2-[2-oxo-3/?-fenoxi-acetamido-4a-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot az 1. (a) (3) (i), az 1. (a) (4) (i), az 1. (a) (5), az 1. (a) (6), az 1. (a) (7) és az 1. (b) (1) 40 — 1. (b) (3) példában leírtak szerint kezelve 1 szerkezeti képletű 4-benzil-oxi-karbonil-70-fenoxi-acet-amido-loxa-5-aza-60-biciklo[4.2.O]okt-3-én-8-ont kapunk; olvadáspont 131—134 °C.

IR (nujol): 3300, 1780, 1715, 1675 cm'¹. 45

NMR(CDC1₃,S): 4,55 (4H,m),

4.9- 5,3 (2H,m),

5.37 (2H, s),

6,43 (1H, t, J = 3 Hz),

6.9- 7,5 (llH.m). 50

4. példa

Benzil-70-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (690 mg) metilén-kloridban (25 ml) oldunk és az oldathoz -20° és -25 °C között piridint (194 mg) 55 és foszfor-pentakloridot (510 mg) adunk. A keveréket 30 percig —20° és —25 °C között, jeges hűtés közben 2 óráig és környezeti hőmérsékleten 1,1/2 óráig keverjük. A reakciókeverékhez —20 °C-on cseppenként metanolt (520 mg) adunk és a hőmérsékletet 30 perc alatt 60 0 °C-ig emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Ezután vizet (0,5 ml) adunk hozzá és a keveréket 0 °C-on 1 óráig keveijük. A reakciókeveréket háromszor vízzel (3 ml) extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 7—8-ra 65 állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk (20 ml és 10 ml). A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajos benzÜ-7/3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (190 mg) kapunk.

IR(CHC1₃): 3350, 1785,1720 cm’¹.

NMR (CDC1₃,6): 4,4-4,6 (3H, m),

5,02 (1H, d, J = 4 Hz),

5,25 (2H, s),

6,50 (lH,t, J = 2 Hz),

7,45 (5H, s).

5. példa

Benzil-70-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (408 mg) a 3. példában leírt módon kezelünk és a reakciókeveréket vízzel (10 ml és 5 ml) extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, jeges hűtés közben nát ium-hidrogén-karbonáttal pH 7-8-ra állítjuk be és etil acetáttal (25 ml és 15 ml) extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk, p-Toluolszulfonsav (170 mg) etil-acetáttal (5 ml) készült olditát hozzácsepegtetve csapadék válik ki. 1 órai keverés után a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kevés etilacetáttal mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva benzil-70-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (230 mg) kapunk; olvadáspont 148-153 °C (bomlás).

ÍR (nujol): 1795, 1720 cm’¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 2,30 (3H,s),

4,67 (2H, d, J = 3 Hz),

5,03 (1H, d, J = 4Hz),

5,30 (1H, d,J = 4Hz),

5,32 (2H, s),

6,70 (lH,t, J = 3 Hz),

7,10 (2H, d, J = 8 Hz),

7,38 (5H, s),

7,52 (2H, d, J = 8 Hz).

6. példa

7/3-F en oxi-acetamido-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karb onsavat (740 mg) metilén-kloridban (15 ml) oldunk és keverés és jeges hűtés közben, egymás után trietil-amint (282 mg) és trimetil-szilil-kloridot (380 mg) adunk hozzá. A keveréket a fenti hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd lehűtjük —45 °C-ra és a keverékhez N,N-dimetil-anilint (646 mg) és elporított foszfor-pentakloridot (956 mg) adunk. A keveréket 1,1/2 óráig —35° és —30 °C között keverjük, lehűtjük —45 °C-ra és metanolt (2,1 ml) adunk hozzá. A hőmérsékletet 70 perc alatt 0 °C-ig emeljük, vizet (2,1 ml) adunk a keverékhez és 0°C-on 20 percig keveijük. A reakciókeverék pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metilén-kloriddal mossuk és vízben (2 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját In sósavoldattal 3-ra állítjuk be és a csapadékot szűréssel összegyűjtve 7/3-amino-l-o>a-detia-3-cefem-4-karbonsavat (247 mg) kapunk. Az anyalúgot hűtés közben állni hagyjuk; a csapadékot leszűrve további (8 mg) fenti vegyülethez jutunk.

IR (nujol): 2700-2270, 2120, 1805, 1630,

1540, 1505 cm’¹.

NMR (DC1 + D₂ Ο, δ) (belső standard DSS):

4,77 (2H, m),

5,06 (1H, d, J = 4 Hz),

5,40 (1H, d, J = 4Hz),

6,81 (1H, t, J = 3 Hz).

-141

182 959

7. példa

A 4. és a 6. példában leírt módon a következő vegyületet állítjuk elő:

Benzil-7a-me toxi-73-amino-l-oxa-detia-3-cefemM-karboxilát, olaj.

ÍR (CH₂-C1₂): 1785,1725 cm¹.

8. példa

Benzil-70-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (1,12 g) és 3,5-di(ierc-butil)4-hidroxi-benzaldehídet (1,12 g) metilén-kloridban (40 ml) oldunk és az oldatot 3A-molekulaszitával dehidrálva 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A benzil-7/3-[3,5-di(fcrc-butil)4-hidroxi-benzilidén]-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot tartalmazó reakciókeverékhez metilén-kloridot (30 ml) adunk, lehűtjük —10° és —15 °C közötti hőmérsékletre és a reakciókeverékhez magnézium-szulfátot (4 g) és nikkel-peroxidot (2,8 g) adunk. A keveréket -15° és -10 °C között 30 percig és szobahőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A benzil-7Í3-[3,5-di(íerc-butil)4-oxo-fenilidén]-metil-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot tartalmazó szűrlethez metanolt (40 ml) adunk, a keveréket 3 óráig szobahőmérsékleten keveqük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott benzil-7a-metoxi-7/3-[3,5-di(ferc-butil)4-hidroxi-benzilidén]-amino-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilátot metanol (40 ml) és tetrahidrofurán (10 ml) keverékében oldjuk, majd (karboxi-metil)-trimetil-ammónium-klorid-hidrazídot (1,01 g) adunkhozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 1,1/2 óráig keverjük, majd körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz vizet (20 ml) adunk és a keveréket etil-acetáttal (50 ml) extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett száríq'uk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (10 g) kromatografáljuk és először metilén-kloriddal, majd metilén-klorid-etil-acetát (1:1) eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva olajos benzil-7a-metoxi-7/}-amino-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (850 mg) kapunk.

IR(CH₂-C1₂): 1785, 1725 cm'¹.

NMR (CDC1₃, δ): 3,50 (3H,s),

4,52 (2H, m),

4,82 (1H, s),

5,30 (2H,s),

6,38 (1H, t, J = 3 Hz),

7,36 (5H, s).

9. példa

Dimetil-formamidhoz (65 mg) etil-acetátot (1 ml) adunk, és jeges hűtés és keverés közben foszforil-(tri)kloridot (137 mg) csepegtetünk hozzá. Jeges hűtés közben 1 óráig keveqük, majd 2-metoxi-imino-2-(2-fonnamido-tiazol-4-ü)-ecetsavat (szin-izomer) (170 mg) adunk hozzá és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1 óráig keveqük.

Külön edényben benzíl-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (150 mg) etil-acetát (7 ml) és bisz(trimetil-szilil)-acetamid (370 mg) keverékében oldunk. Ehhez az oldathoz -30 °C-on hozzáadjuk a fenti etil-acetátos oldatot. A keveréket —20° és —25 °C között 1 óráig és 0—5 °C-on 1 óráig keveqük. A reakciókeverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk és a keveréket 5% sósavoldattal (10 ml), vizzel (10 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és vízzel (2X 10 ml) mossuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (240 mg) kapunk. Az olajat dietil-éterrel (20 ml) eldörzsöljük és a port szűréssel összegyűjtve dietil-éterrel mossuk. Szárítás után por alakú benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (95 mg) kapunk.

IR (nujol): 3250,1795,1725,1690,1680 cm¹.

NMR (CDCIj,δ): 3,96 (3H,s),

4,50 (2H, széles s),

5,12 (1H, d,J = 4Hz),

5,24 (2H, s),

5,78 (1H, dd, J = 4,8Hz),

5,48 (1H, t, J = 2 Hz),

7,23 (lH,s),

7,34 (5H,s),

7.56 (1H, d, J = 8 Hz),

9.56 (1H, s).

10. példa

N,N-dimetil-formamid (591 mg) és etil-acetát (6 ml) elegyéhez jeges hűtés közben foszforil- triklorid (620 mg) és etil-acetát (3 ml) keverékét adjuk és a keverést jeges hűtés közben folytatjuk. A kapott oldathoz keverés közben 2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) (94S mg) adunk és a keverést jeges hűtés közben 1 óráig folytatva oldatot kapunk.

Külön edényben benzil-7/3-amino-l -oxa-detia-3 -cefem4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,45 g) vizes nátriu m-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékéhez adunk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradó vizes réteget kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban (25 ml) oldjuk és lehűtjük ~50 °C-ra. Az oldathoz —50 °C-on piridint (0,65 ml) adunk, majd hozzáadjuk a fentebb előállított homogén oldatot. A reakcíókeverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk és a keveréket 1,1/2 óráig keveqük. A keverékhez vizet adunk és 3 °C-on tovább keveqük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után In sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézi jm-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elporítva, szűréssel összegyűjtve és megszárítva benzil-73-[2-etoxí-imíno-2-(2-formamido-tiazol-^zf-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (1,55 g) kapunk; olvadáspont 120 °C.

IR (nujol): 1785, 1720,1680 cm¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,22 (3H, t),

4.12 (2H,q),

4,54 (2H, m),

5.12 (1H, d, J = 4 és 9 Hz),

5,28 (2H, s),

5,66 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,60 (1H, m),

7,40 (6H,s),

8,50 (1H.S),

9,38 (1H, d, J = 9 Hz),

12,60 (lH,s).

11, példa

N,N-Dimetil-formamid (0,540 g) és etil-acetát (10 ml) elegyéhez jeges hűtés közben etil-acetátban (3 ml)

-15182 959 oldott foszforil- trikloridot (0,610 g) adunk, majd jeges hűtés közben 80 percig keveijük. A keverékhez 2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavat (szinizomer) (950) mg) adunk és a képződött homogén oldatot a fenti hőmérsékleten 70 percig keveijük, majd lehűtjük —20 °C-ra.

Külön edényben benzil-7ű-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,27 g) adunk etilacetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott benzil-7j3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot etil-acetátban (20 ml) oldjuk és lehűtjük —50 °C-ra. Az oldathoz —50 °C-on piridint (584 mg) adunk, majd egy részletben a fentebb előállított homogén oldatot. A keverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 75 perc alatt fokozatosan -20 °C-ig, majd 110 perc alatt —10 °C-ig emeljük. Viz hozzáadása után az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradt vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után In sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítva kristályos benzil-7ű-[2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamído] -1 -oxa-detia-3 -cefem4-karb oxilátot (szin-izomer) (1,16 g) kapunk; olvadáspont 162-166 °C. Az anyalúgból további fenti vegyülethez jutunk.

IR (nujol): 3290,3150,1790,1710,1690,1640 cm'¹.

NMR (DMSO-d«, δ): 1,25 (6H, d, J = 6 Hz),

4,38 (1H, m),

4,60 (2H, d, J = 3 Hz),

5,24 (1H, d, J = 4 Hz),

5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

5,31 (2H,s),

6,65 (1H, t, J = 3 Hz),

7,43 (6H, s),

8,56 (lH,s),

9,35 (1H, d, J = 8 Hz),

12,70 (1H, s).

12. példa

Foszforil- trikloridot (411 mg) metilén-kloridban (5 ml) oldunk, jeges hűtés közben N,N-dimetíl-formamidot (3,5 ml) adunk hozzá és szobahőmérsékleten 40 percig keveijük. A keveréket lehűtjük -25 °C-ra, 2-metoxiimino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-ecetsavat (szin -izomer) (600 mg) adunk hozzá, majd körülbelül —20 °C-on 50 percig keverjük.

Külön edényben benzil-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,0 g) adunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékéhez, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot (636 mg) metilénkloridban (25 ml) oldjuk, lehűtjük -50 °C-ra, piridint (0,44 ml) adunk hozzá, majd egy adagban a fentebb előállított, lehűtött oldatot. A hőmérsékletet 1 óra alatt fokozatosan —10°C-ig emeljük. A reakciókeveréket etilacetát (150 ml) és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat lehűtött keverékébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes oldatot kétszer etilacetáltal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldat5 tál, In sósavoldattal és vizes nátrium-Klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályosított maradékot dietil-éterrel mosva és megszárítva benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamidó-pirid2-il)-acetamído]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot 10 (szin-izomer) (819 mg) kapunk, amely 170 °C-ig elbomlik.

ÍR (nujol): 3280,1810,1720,1615 cm'¹.

NMR (DMSO-de, 5): 4,60 (2H, d, J =-3 Hz),

6,63 (1H, t, J = 3 Hz),

5,23 (1H, d, J = 4 Hz),

5,75 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz),

9,33 (1H, d, J = 9 Hz),

3,99 (3H,s),

5,30 (2H, s),

9,38 (1H, d, J = 8 Hz),

10,60 (1H, d, J — 8 Hz).

13. példa

Benzil-7/3-amino- l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonáthoz (1,50 g) etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat lehűtött keverékét adjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-k'oridban (25 ml) oldjuk, jeges hűtés közben hozzáadunk D,L-2-szulfo-2-fenil-ecetsavanhidridet monoetilkarboráttal (trietil-amin-só, 1,36 g), majd a fenti hő35 mérsékleten 1 óráig keveijük. A keverékhez ismét hozzáadunk D,L-2-szulfo-2-fenil-ecetsavanhidridet monoetíl-karbonáttal (trietil-amin-só, 90 mg), majd 15 percig keveijük. A reakciókeverékhez metilén-kloridot (100 ml) adunk és a keveréket egymás után híg sósavoldattal (2x) és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárazra párolva amorf szilárd benzil-7/?-(D,L-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (1,6 g) ka45 púnk.

1R(CHjC1j):3280, 1790, 1720,1670,1635 cm¹ NMR (DMS0-d₆, Ő): 4,5-1,57 (3H, m),

5,15;5,17 (1H, dd, J = 4Hz),

5,27 (2H, s),

5,63 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,63 (1H, m),

7,17-7,56 (10H, m),

8,94; 9,00 (1H, dd, J = 9 Hz).

14. példa

- M e t o xi-imino-2 -(4-amino-pirimidin-2-il)-ecetsav-dihidrát (szín-izomer) (600 mg) és metilén-klorid (10 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben foszforil-(tri)klori60 dót (0,95 ml) adunk és a keveréket 30 percig keveijük. N,N-Dimetil-formamid (1,86 ml) hozzáadása után a keveréket hűtés közben 40 percig keveijük, majd lehűtjük

-50 °C-ra (A. oldat).

Bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot (2,62 g) metilén-klo65 ridban (10 ml) oldunk és az oldathoz

-16182 959 benzil-70-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxiIát-ptoluolszulfonátot (1,07 g) adunk jeges hűtés közben és a keveréket 20 percig keverjük. A kapott oldatot hozzáadjuk a fenti A. oldathoz, majd a hőmérsékletet 90 perc alatt 0°C-ig emeljük. A reakció keveréket etil-acetát és ₅ hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget etilacetáttal tovább extraháljuk. A szerves réteget az etilacetátos réteggel egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A terméket szilikagél oszlopon (13,5 g) kromatografáljuk, etilacetáttal eluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva benzil-7(3-( 2-metoxi-imLio-2-(4-amino-pirimidin-2-il)- -jg acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szin-izomer) (661 mg) kapunk; olvadáspont 120-137 °C.

IR (nujol): 3400, 3300, 1780, 1720, 1670, 1630 cm^-1.

NMR (DMSO-de, δ): 3,94 (3H, s), ₂0

4,55 (2H, d, J = 2 Hz),

5,20 (1H, d, J = 4 Hz),

5,30 (2H,s),

5,74 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6,40(lH,d,J = 6Hz), ₂5

6,62 (1H,t,J = 2Hz),

7,00 (2H, széles s),

7,41 (5H,s),

8,10 (lH,d, J= 6 Hz),

9,12 (1H, d, J = 9 Hz). ₃₀

75. példa

-Metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tia-'diazol-3-il)-ecetsav (szin-izomer) (600 ml) és metilén-klorid (10 ml) 35 szuszpenziójához foszforil- trikloridot (0,545 ml) adunk szobahőmérsékleten és a keveréket 1 óráig keverjük. —22 °C-on N,N-dimetil-formamidot (1,13 g) adunk hozzá, a keveréket 70 percig —15° és -7 °C között keverjük és lehűtjük —25 °C-ra (A. oldat). 40

Bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (2,82 g) metilén-kloridban (10 ml) oldunk, jeges hűtés közben benzil-7/3-amino-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,12 g) adunk az oldathoz és a keveréket 30 percig keverjük. A kapott oldatot lehűtjük —25 °C-ra, hozzáadjuk 45 a fenti A. oldatot, majd 70 perc alatt a hőmérsékletet —3 °C-ig emeljük. A reakciókeveréket etil-acetát és hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 50 bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (15 g) kromatografáljuk, benzol-etil-acetát (1:4) eleggyel eluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szin-izo- 55 mer) (1,03 g) kapunk.

IR (nujol): 3450, 3360, 3240,

1790,1735, 1675 cm’¹.

NMR (DMSO-d₆, δ) 3,92 (3H, s),

4,55 (2H, d, J = 2 Hz), 60 5,19 (1H, d, J = 4Hz),

5,30 (2H, s),

5,70 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,61 (1H, t, J = 2 Hz),

7,40 (5H, s), 65

8.10 (2H, széles s),

9.28 (1H, d, J = 9 Hz).

16. példa

A 9—15. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

1. Benzil-7(3-[2-n-butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szinizomer).

IR (nujol): 1780, 1720, 1670,1630 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1,0-1,9 (4H,m),

4.10 (2H, d,J = 3 Hz),

4,57 (2H, m),

5,20 (1H, d, J = 4Hz),

5.29 (2H, s),

5,67 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,61 (1H, t, J = 3 Hz),

7,40 (6H, s),

8,55 (lH,s),

9,38 (1H, d, J = 8 Hz),

12,70 (lH,s).

2. Benzil-7/3-[2-n-pentil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (zin-izomer), olvadáspont 136-147 °C.

IR (nujol): 1780, 1725, 1690, 1670,1630 cm’¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,0-1,7 (6H, m),

4,07 (2H, t),

4,54 (2H, d, J = 3 Hz),

5,16 (1H, d,J = 4Hz),

5,25 (2H,s),

5,63 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6.59 (1H, t, J = 3 Hz), 7,36 (6H,s),

8.50 (1H, s),

9,34 (1H, d,J = 8Hz).

3. Benzil-7/3-[ 2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido]-l -oxadetia-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), olvadáspont 157—158,5 °C.

IR (nujol): 3280, 1770, 1730,1660,1630 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,92 (3H,s),

4.59 (2H, d, J = 3 Hz),

5,24 (1H, d, J = 4 Hz),

5.30 (2H,s),

5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,61 (1H, t, J = 3 Hz), 7,4-7,65 (10H, m),

9,49 (1H, d,J = 8Hz).

4. Benzil-7/3-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-glioxil-amido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olvadáspont 220— 221 °C (bomlás).

IR (nujol): 3150, 1780, 1725, 1695, 1670 cm^-1.

NMR (DMS0-d₆, δ): 4,60 (2H, d, J = 3 Hz),

5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,70(lH, dd, J = 4 és 8 Hz),

5,33 (2H, s),

6,66 (1H, t,J = 3Hz),

7,45 (5H, s),

8,48 (lH,s),

8,61 (lH,s),

9,60 (1H, d, J = 8 Hz),

12.50 (1H, széles s).

-17182 959

5. Benzil-70-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-ízomer).

IR (nujol): 3400, 1795,1725, 1780,1640 cm’¹.

NMR(CDC1₃, S): 3,05(2H,m),

4,00 (3H,s),

4,43 (2H, m),

4,57 (2H, d, J = 3 Hz),

5,14 (IH, d, J=4Hz),

5,31 (2H, s),

5,71 (IH, dd, J = 4 és 9 Hz),

5,95 (IH, s),

6,54(1H, t, J = 3 Hz),

6,54 (lH,s, J = 9 Hz),

7,42 (5H, s).

6. Benzil-7/5-[2-(lH-l ,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olvadáspont 181—183 C.

IR (nujol). 3280,1790, 1690, 1675 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, S): 4,62 (2H, d, J = 3 Hz),

5,25 (IH, d, J = 4Hz),

5.33 (2H, s),

5,40 (2H,s),

5,65 (IH, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,70 (lH,t, J = 3 Hz),

7.43 (5H, s),

9.33 (IH, d, J = 8 Hz),

9,38 (IH, s),

7. Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-furil)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3390, 1795, 1730, 1690, 1635 cm’¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,90 (3H,s),

4,56 (2H, d, J = 3 Hz),

5,22 (IH, d, J = 4 Hz),

5,30 (2H,s),

5,65 (IH, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,62 (3H, m),

7,83 (lH,m),

7.44 (5H, s),

9,54 (IH, d, J = 8 Hz).

8. 7j3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), mely 150 °C-tól kezdve fokozatosan elbomlik.

9. 70-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 171—210 °C (bomlás).

10. 7/3-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il) -acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), mely 65-70 °C között meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik.

11. 7/3-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), mely 165 °C-ig elbomlik.

12. 7/3-[2-n-Butoxi-imino-2-{2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 200 °C (bomlás).

13. 70-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 142—147 °C (bomlás).

14. 7)3-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer) (por), olvadáspont 118—124 °C (bomlás).

15. 7(3-[2-Metoxi-imino-2<6-formamído-piridin-2-il)acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 130—160 °C (bomlás).

16. 70-[2-Metoxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer (por), olvadáspont 100—140 °C (bomlás).

17. 70-(2-Metoxi-imino-2-fenil-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefe:n4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 80-95 °C (bomlás).

18. 7(3-[2-(6-Formamido-tiazol4-il)-glioxil-amido]-loxa-detia-3-cefem4-karbonsav, olvadáspont 200—220 °C (bomlás).

19. 7/J-[2-(2-Amino-tiazol4-il)-glioxil-amido-]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, bomlási hőfok 240 °C felett.

20. 7/3-)2-( 1 H-l ,2,3,4-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, olvadáspont 164—167 °C (bomlás).

21. 7/3-)2-Metoxi-imino-2-(2-furil)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 197 °C (bomlás).

22. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (anfi-izomer), olvadáspont 163—165 °C (bomlás).

23. 7/3-(D,L-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefent4-karbonsav (amorf szilárd anyag).

IR(KBr): 1790, 1730,1680 cm’¹.

Benzil-7/3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát, por.

IR(CHC1₃):3420,1795,1725, 1690 cm’¹.

4-Benzil-oxi-karbonil-7/3-fenoxi-acetamido-l-oxa-5-aza-6 -biciklo[4.2.0]okt-3-én-8-on, olvadáspont 131 — 134 °C.

7/3-Fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, olvadáspont 174—176 °C.

7/3-[2-Metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3600-2200, 1780,1720,1670 cm'¹.

28. 7(3-) 2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamidoj-1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer).

IR(nujol): 3400-2400,1780,1730,1680,1640cm’¹.

· 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido;-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), por.

IR (nujol): 3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm'¹

30. Benzil-7/3-[2-allil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-icetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szinizomer), amorf szilárd anyag.

IR(CH₂C1₂): 3370,3250-3020, 1790, 1720,

1680, 1630 cm’¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 4,6 (4H, m),

5,22, d,

5,12-5,44 (5H J = 4Hz, 5,29 (s),

5,67(1H, dd, J = 4 és 8 Hz). 5,76-6,16 (IH, m),

6,61 (IH, m),

7,42 (5H+ IH, s),

8,53 (IH, s),

9,49 (IH, d, J = 8 Hz),

12,63(1H, s).

31. Benzil-7(3-[2- 2-propinil-oxi-imino -2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR(CH₂C1₂): 3380, 3290, 1790, 1720, 1680,

1635, 1540 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 3,67 (IH, t, J = 2 Hz),

-181

182 959

4,59 (2Η, m),

4,78 (2H, d, J = 2 Hz),

5,25 (1H, d, J = 4 Hz),

5,30 (2H, s),

5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,66 (lH,s),

7,47 (5H+ 1H, s),

8,61 (lH,s),

9,57 (1H, d, J = 8Hz).

32. Benzil-7/3-[2-benzil-oxi-imino-2-(2-formamid o-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detía-3-cefem-4-karboxilát (szinizomer).

IR(CH₂C1₂): 3350,3270-3120, 1790, 1720,

1680, 1630, 1540 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, δ): 4,56 (2H, m),

5,20 (2H, s),

5,28 (2H,s),

5,22 (1H, d,J = 4Hz),

5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,62 (1H, m),

7,4(llH,s),

8,52 (lH,s),

9,55 (lH,d, J= 8 Hz), 12,56 (lH,s).

33. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(4-ammo-pirimidin-2-il)-acet-amido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), kristály.

IR (nujol): 3460,3350, 3260,1780, 1630 cin ¹.

34. 7(3-[2-Metoxi-imino-2-{5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), por.

IR (nujol): 3400,3350,3260,1780,1700,

1640 cm^-1.

35.70-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).

ÍR (nujol): 3450,3330,3170, 1770,1690,

1645,1635,1620, 1540 cm'¹.

36. 70-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-fbrmamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3250,1780,1720,1680, 1660 cm'¹.

37. 7(3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), kristályos szilárd anyag.

IR (nujol): 3250, 1780,1670, 1540 cm'¹.

8. 70-[ 2-Allil-oxi-imin o-2-(2-amino-tiazol-4 -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3300, 1780, 1660,1540 cm'¹.

39. 7/3-[2á2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), mely elszíneződés közben 160 °C-ig fokozatosan elbomlik.

40. 70-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 150—170 °C (elszíneződés közben fokozatosan elbomlik).

41. Benzil-70-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxa-tiin-2-il)-acetamido]-1 -oxa-detia-3 -cefem-4 -karboxilát (anti-izomer), olvadáspont 142-144 °C.

42. Benzú-7a-metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), amorf szilárd anyag.

IR(CH₂C1₂): 3350,1780,1720, 1690 cm'¹.

NMR(CDC1₃, δ): 3,68 (3H,s),

3.96 (3H,s),

4,58 (2H, d, J = 2 Hz),

5, 20 (1H, s),

5,35 (2H, s),

6,53 (1H, t, J = 2 Hz),

7,43 (5H, s),

7,50 (1H, s),

8,70 (1H, s).

43. Benzil-7a-metoxi-7j3-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamid ο]-1-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát.

IR(CH₂C1₂): 3350,1780, 1720,1690 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆ ,δ): 3,44 (3H, s),

3.65 (2H,s),

4.54 (2H, d,J = 3Hz),

5,14 (1H,S),

5,35 (2H,s),

6,62(lH,t,J = 3Hz),

7,03 (1H, s),

7,50 (5H, s),

7,45 (lH,s),

8.55 (lH,s),

12.38 (1H,széless).

44. 7a-Metoxi-7/5-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-ti azol4-il)-acetamid ο]-1 -oxa-detia-3 -cefem4 -karb onsav (fzin-izomer), amorf szilárd anyag.

NMR (aceton—d₆, δ): 3,58 (3H,s),

3.97 (3H, s),

4,68 (2H, m),

5.16 (lH,s),

6,40 (1H, t, J = 3 Hz),

7,60 (lH,s),

8,70 (1H, s),

8,75 (1H, s).

45. 7a-Metoxi-7/3-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetainico]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, amorf szilárd anyag.

IR (nujol): 3290, 3150,1765, 1780 cm'¹.

46. 7a-Metoxi-7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-J)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

IR (nujol): 1780,1720,1680, 1630 cm'¹.

47. 7a-Metoxi-7/3-[2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid, por.

IR(KBr): 1780,1700, 1630 cm'¹.

48. 70-[2-Etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acet£mido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), kristály, olvadáspont 132-139 °C.

49. 7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetaimcto] -1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás).

50. Benzil-7/3-[2-(2-fonnamido-tiazol4-il)-acetainido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát.

IR (nujol): 3300,3110,1780, 1725, 1695,

1650, 1540 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,64 (2H, s),

4,57 (2H, d, J = 3 Hz),

5.17 (1H, d, J = 4 Hz),

5,29 (2H, s),

5,60(lH, dd, J = 4és8Hz),

6.65 (1H, t, J = 3 Hz),

6,96 (1H, s),

7.38 (5H, s),

8,47 (1H, s),

8,80 (1H, d, J = 8 Hz).

51.70-[2-(2-Formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3 -cefe m4 -karbonsav.

-191

182 959

IR (nujol): 3280,3100, 1770,1720,1695,1650 cm’¹.

52. 7/3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-oxa-detia-3· -cefem4-karbonsav.

IR (nujol): 3540, 3480, 3250,3050,

1770, 1660 cm’¹.

17. példa

Anizolt (950 mg) adunk benzil-7/3-fenoxi-acetamidol-oxa-detia-3-cefem-4-karb oxilát (370 mg) metilén-kloriddal (20 ml) készült oldatához. Jeges hűtés közben nitro-metánban (5 mT) oldott alumínium-kloridot (5 80 mg) cseppentetünk hozzá és a keveréket jeges hűtés közben 30 percig és környezeti hőmérsékleten 105 percig keverjük. A rekciókeverékhez etil-acetátot (100 ml) adunk, a keveréket hideg 5%-os sósavoldattal (20 ml) mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml és 10 ml) extraháljuk. A kivonatokat 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal (50 ml) extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és dietil-éterrel mosva 7/3-fenoxi-acetamido-loxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (190 mg) kapunk; olvadáspont 174-176 °C.

IR (nujol): 3400,3200-2400, 1800,

1740,1660 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 4,5--4,6 (4H, m),

5,12 (IH, d, J = 4Hz),

5.56 (IH, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,45 (IH,t,J = 2Hz),

6,8-7,4 (5H, m),

8,75 (IH, d, J = 8 Hz).

18. példa

Benzil-7(3-[2 -metoxi-imino-2 -(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szinizomer) (97 mg) vízmentes metilén-kloridban (97 mg) oldunk, az oldathoz anizolt (220 mg), majd cseppenként, keverés és jeges hűtés közben nitro-metánban (2 rnl) oldott alumínium-kloridot (133 mg) adunk.

A keveréket jeges hűtés közben 15 percig és környezeti hőmérsékleten 11/2 óráig keveijük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (40 ml) hígítjuk, kétszer 2%-os sósavoldattal (10 ml) mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (45 ml és 10 ml) extraháljuk. A kivonatokhoz etil-acetátot (30 ml) adunk és a keverék pH-ját 5%-os sósavoldattal 1-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget kétszer tovább extraháljuk etil-acetáttal (20 ml). Az etilacetátos kivonatokat egyesítve és csökkentett nyomáson bepárolva por alakú 7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-U-acetamidoj-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (24 mg) kapunk.

IR (nujol): 3600-2200, 1780, 1670 cm’¹.

NMR (DMSO-'de, δ): 3,90 (3H, s),

4.57 (2H, széles s),

5,20 (IH, d, J = 4Hz),

5,63 (IH, dd, J = 4 és 8Hz),

6,33 (IH, t, J = 2Hz),

7,40 (lH,s),

8,53 (lH,s),

9,42 (lH,s),

12,66 (IH, széles s).

19. példa

Bea zil-7 d-[2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il) acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) (1,22 g) metilén-kloridban (25 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (3,84 g), majd jeges hűtés közben, 10 perc alatt nitro-metánban (10 ml) oldott alumíniumkloridot (1,58 g) adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 3 1/2 óráig keveijük. A reakciókeverékhez egymás után jeges vizet és etil-acetátot adunk, majd keveijük. A keverék pH-ját In sósavoldattal 2-re állítjuk be, összerázzuk és az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, jól összerázzuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-ját 2%-os kénsavoldattal 2-re állítjuk be és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtve 7(3-[2-izopropoxi-imino-2-(2formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4karbcnsavat (szín-izomer) (529 mg) kapunk; olvadáspont 171-21O°C (bomlás). A szűrletből eltávolítjuk az etilacetátos réteget és a visszamaradó vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítva a fenti célvegyülethez (81 g) jutunk.

IR (nujol): 3250,1785,1690,1650,1620 cm'¹.

NMR(DMSO-d₆,S): 1,20 (6H, d, J = 6Hz),

4,32 (lH,m),

4,50 (2H, d, J = 3 Hz),

5,15 (IH, d, J = 4 Hz),

5,72 (IH, d, J = 4 és 9 Hz),

6,46 (IH, t, J = 3 Hz),

7,36 (lH,s),

8,52 (IH, s),

9,27 (IH, d, J = 9 Hz), 12,80(IH, széles s).

20. példa

Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (848 mg) metilén-kloridban (40 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (2,88 g), majd cseppenként, jeges hűtés közben nitrometánban (10 ml) oldott alumínium-kloridot (1,18 g) adunk. Szobahőmérsékleten 2 óráig keveijük, majd a reakci ókeveréket etil-acetát és jeges víz keverékébe öntjük. In sósavoldattal a keverék pH-ját 1-2-re állítjuk be, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karborát-oldattal (6X5 ml) és vízzel mossuk. A mosófolyadékokhoz etil-acetátot (100 ml) adunk és a keverék pHját In sósavoldattal 1-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteghez nátrium-kloridot adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük etil-acetát és dietil-éter keverékével és a csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 7d-[2-metoxi-imino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) (366 mg) kapunk; olvadáspont 130—160 °C (bomlás).

IR (nujol): 3260,1780, 1720,1675,1640 cm'¹.

-201

182 959

NMR (DMSO—de, δ): 3,92 (3H, s),

4,50 (2H, m),

5,15 (IH, d, J = 4 Hz),

5,62 (IH, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,44 (lH,m),

9,36 (IH, d, J = 9 Hz),

6,42 (IH, d, J = 8 Hz),

7,46 (IH, d, J = 8 Hz),

7,76 (IH, t, J = 8 Hz),

9,26 (IH, d, J = 8 Hz),

10,56 (IH, d, J = 8 Hz),

21. példa

Benzil - 7β-[ 2 -metoxi - imino-2-(4-amino-pirimid-2-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot («/«-izomer) (400 mg) etanol (8 ml) és etil-acetát (4 ml) elegyében oldva Pd/C felett (300 mg), légköri nyomáson 90 percig hidrogénezünk. A reakciókeveréket celiten átszűrjük és a szűrőt metanol-víz eleggyel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanollal eldörzsölve kristályos 7(3-[2-metoxiimino-2-(4-amino-pirimid-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karb onsavat (szín-izomer) (234 mg) kapunk, mely 230 °C-ig elbomlik.

IR (nujol): 3460, 3350,3260, 1780,1630 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ); 3,94 (3H, s),

4,53 (2H, m),

5,15 (1H, d, J = 4 Hz),

5,65 (IH, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,41 (IH, d,J = 6Hz),

6,44 (lH,m),

7,0 (2H, széles s),

8.10 (IH, d, J = 6 Hz),

9.11 (IH, d, J = 9 Hz).

22. példa

Ben zil-7 j3-[2-metoxi-imino-2-(5 -amino-1,2,4-tiadiazol-3 - il) - acetamido] -1-oxa-detia-3 - cefem-4-karboxilátot («/«-izomer) (889 mg) metilén-kloridban (15 ml) oldunk, az oldathoz anizolt (889 mg) és jeges hűtés közben nitro-metánban (7 ml) oldott aluminium-kloridot (1,29 g) adunk, és a keveréket környezeti hőmérsékleten 1,8 óráig keveqük. Nitro-metánban (1,5 ml) oldott alumínium-klorid (266 mg) hozzáadása után az oldatot még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát és jeges víz keverékébe öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a mosófolyadék pH-ját 3-ra állítjuk be. A vizes réteget és a mosófolyadékot egyesítjük, nátriumkloriddal telítjük és «-butanollal extraháljuk. A kivonat bepárlása után a maradékhoz metanolt adunk, a keveréket átszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és a keveréket szűrjük. A szürlet pH-ját In sósavoldattal 3-ra állítjuk be, oszlopon kromatografáljuk (nemionos adszorpciós gyanta, Diaion HP—20, Mitsubishi Chemical Industries) (70 ml) és az oszlopot egymás után vízzel és metanol—víz (1:1) eleggyel mossuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterral mosva és megszárítva por alakú 7β-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (sz/n-izomer) (310 mg) kapunk, amely 220 °C-ig elbomlik.

IR (nujol): 3400, 3350, 3260,

1780, 1700 1640 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,94 (3H,s),

4,53 (2H, d, J = 3 Hz),

5,17 (IH, d, J = 4Hz),

5,69 (IH, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,50 (IH, t, j = 3 Hz),

8.10 (2H, széles s),

9,29 (IH, d, J = 9 Hz).

23. példa

A 17-22. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

1. 7)3 - [ 2-Metoxi-imíno-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer).

IR (nujol): 3400-2400, 1780,1730,1680,

1640 cm'¹.

2. 70-[2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), por.

IR (nujol): 3600-2400, 1785,1720,1660 cm'¹.

3. 7^-[2-«-Butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-1 -oxa-de tia-3 -ce fem-4 -karbonsav (sz in -izomer), mely 165 °C-ig elbomlik.

IR (nujol): 3600-2500, 1795, 1690, 1670 cm¹.

NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, t, J = 6 Hz),

4.10 (2H, t,J = 6Hz),

4,57 (2H, d, J = 2 Hz),

5,23 (IH, d, J=4Hz),

5,66 (IH, dd, J -4 és 8 Hz),

6.50 (lH,t, J = 2 Hz),

7,40 (IH, s),

8.55 (IH, s),

9,37 (IH, d,J = 8Hz).

5. 7/3-(2-Metoxi-imino-2-fenil-acetamido)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), kristályok, olvadáspont 80-95 °C (bomlás).

IR (nujol): 3250, 1780,1720,1660,1630 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,95 (3H,s),

4.56 (2H, d, J = 3 Hz),

5,21 (IH, d,J = 4Hz),

5,66 (IH, dd, J = 4és8 Hz), 6,5O(1H, t, J = 3 Hz), 7,4-7,7 (5H, m),

9.50 (IH, d, J = 8 Hz),

6.7/3-( 2-(2-F ormamido-tiazol-4 -il)-glioxil-amid ο] -1 -oxa-detia-3-cefemR-karbonsav, olvadáspont 200—220 °C (bomlás).

IR (nujol): 3140, 1780,1700,1670 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 4,56 (2H, m),

5,20(IH, d, J = 4 Hz), 5,67(lH,dd,J = 4és9Hz),

6,53 (lH,m),

8,50 (IH, s),

8,64 (lH,s),

9,60 (IH, d, J = 9 Hz),

12,80 (1H, széles s),

7. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (anti-izomer), olvadáspont 163-165 °C (bomlás).

IR (nujol): 3300, 1780,1720, 1660,1635 cm¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,00(2H,m),

3,84 (3H,s),

4.11 (2H, m),

-211

182 959

4.46 (2Η, d, J = 3 Hz),

5,05 (1H, d, J = 4 Hz),

5.49 (1H, dd, J = 4és9Hz),

6,33 (lH,s),

6,40 (1H, t, J = 3 Hz),

8,83 (1H, d, J = 9 Hz).

8. 7(3-[ 2-( 1 Η-1,2,3,4-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, olvadáspont 164-167 °C.

IR (nujol): 3340, 1790, 1720, 1670 cm^-1.

NMR (DMSO-de, δ): 4,60 (2H, d, J = 3 Hz),

5,18 (1H, d, J = 4 Hz),

5,43 (2H, s),

5,60 (1H, dd,J = 4és9Hz),

6.57 (1H, t, J = 3 Hz),

9,37 (1H, d,J = 9Hz),

9,42 (1H, s).

9. 7j3-[2-Metoxi-imino-2-(2-furil)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefémA-karbonsav (szin -izomer), olvadáspont 197 °C (bomlás).

IR (nujol): 3270, 1750, 1720, 1660,1630 cm ’.

NMR (DMSO—d₆, δ): 3,92 (3H,s),

4.57 <2H, d, J = 3 Hz),

5,21 (1H, d, J = 4 Hz),

5,63 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

6,51 (1H, t, J = 3 Hz),

6,69 (2H, m),

7,86 (1H, m),

9.50 (1H, d).

10. 7(3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), mely 150 °C-tól fokozatosan elbomlik.

11. 7|3-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acctamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), mely 65-70 °C-on meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik.

12. 70-[2-«-Butoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamído]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin -izomer), bomlási hőfok 200 °C felett.

13. 7|3-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), olvadáspont 118—124 °C (bomlás).

14. 70-[2-Metoxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), por, olvadáspont 100—140 °C (bomlás).

15. 7|8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-glioxil-amido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, bomlási hőfok 240 °C felett.

16. 7(3-(D,L-2-szulfo-2-feml-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (amorf szilárd anyag).

IR (KBr): 1790, 1730, 1680 cm’¹.

NMR (DMSO-de, δ): 4,44-4,60 (3H, m),

5,12 (lH,m),

5,72 (1H, dd,J=4és8 Hz),

6.46 (lH,m),

7,12-7,56 (5H,m), 8,88és8,94(lH,dd,J = 8 Hz).

17. 7|S-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido] l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3450, 3330, 3170, 1770, 1690, 1645, 1635, 1620,1540 cm’¹.

NMR(DMSO-d₆, δ): 4,7 (4H, m),

5,21 (1H, d, J = 4 Hz), 5,2-6,25 (4H, m),

6,50 (lH,m),

7,40 (1H, s),

8.54 (1H, s),

9,45 (1H, d, J = 8 Hz),

12,70 (lH,s).

18. 7/3-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-formamido-tiazo4-il)-a;etamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szinizomei), kristályos szilárd anyag.

IR (nujol): 3250,1780, 1720,1680,1660 cm’¹.

NMR (DMSO-de, δ): 3,48 (1H, t, J = 2,5 Hz),

4.54 (2H, d, J = 2 Hz),

4.75 (2H, d, J = 2,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 4 Hz),

5,60 (1H, dd,J = 4és8Hz),

6,48 (1H, t, J=2Hz),

7,43 (lH,s),

8.54 (1H, s),

9.50 (1H, d, J = 8 Hz),

12,68 (lH,s).

70-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), kristályos szilárd anyag.

IR (nujol): 3250, 1780,1670,1540 cm’¹.

NMR (DMSO-de, δ): 4,55 (2H, m),

5.20 (1H, d, J = 4 Hz),

5.21 (2H,s),

5,65 (1H, dd, J = 4és8Hz),

6.50 (lH,m),

7,39; 7,40 (6H, ss),

8.55 (lH,s),

9,53 (1H, d, J = 8 Hz),

12,67 (1H, s).

20. 7/3-Amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav.

IP (nujol): 2700-2270, 2120,1805,1630,1540, 1505 cm”¹.

21.7/3-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR (nujol): 3300, 1780, 1660, 1540 cm’¹.

22. 70-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetimido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin izomer), mely elszíneződés közben fokozatosan elbomlik 160 °C-ig.

23. 7|3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 150—170 °C (elszíneződés közben fokozatosan elbomlik).

24. 7a-Metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiaz)l-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer), amorf szilárd anyag.

5. 7a-Metoxi-7(3-[2-(2-formamido-tiazo4-il)-acetamido]-;-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav, amorf szilárd anyag.

IR (nujol). 3290, 3150,1765,1680 cm’¹.

NMR(aceton-d6,ö): 3,45 (3H,s),

3.75 (2H, s),

4,53 (2H, d, J = 3 Hz),

5,05 (lH,s),

6,50 (1H, t, J = 3 Hz),

7,05 (1H, s),

8,16 (lH,s),

8,65 (1H, s).

6. 7a-Me t oxi-7 β- [ me toxi-imino-2-(2-amino-tiazol4 -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

IR (nujol); 1780,1720, 1680,1630 cm’¹.

7. 7a-Metoxi-7/?-[2-(2-amino-tiazo-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid, por.

IR(KBr): 1780, 1700,1630 cm’¹.

-221

182 959

28. 7(3-[2-Etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazoM-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (szz«-izomer), kristály, olvadáspont 132-139 °C.

IR (nujol): 3200, 3090, 3040,1770, 1720,1670, 1650 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, S): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),

4.17 (2H, q, J = 7 Hz),

4.55 (2H, m),

5,20 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5,66 (ÍH, dd,J=4és8Hz),

6.50 (ÍH, m),

7,40 (ÍH, s),

8.56 (ÍH, s),

9,38 (ÍH, d, J = 8 Hz),

12,7 (ÍH, széles).

29. 7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szinizomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás).

30. 7/l-[2-(2-Formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav.

IR (nujol): 3280,3100, 1770, 1720, 1695,

1650 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 3,62 (2H, s),

4.53 (2H, m),

5,14 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5.54 (ÍH, dd, J = 4 és 8,5 Hz),

6,50 (ÍH, t, J = 2 Hz),

6,98 (ÍH, s),

8,52 (ÍH, s),

8,88 (ÍH, d, J = 8,5 Hz),

12,3 (ÍH, széles).

31.7/3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav.

IR (nujol): 3450, 3480, 3250, 3050, 1770,

1660 cm'¹.

24. példa

Metanolban (0,6 ml) oldott tömény sósavoldatot (170 mg) adunk cseppenként, keverés közben, környezeti hőmérsékleten metanolban (3 ml) oldott. 7(3-[2-metoxi-imin o-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavhoz (szin-izomer) (170 mg) és a keveréket környezeti hőmérsékleten 4 óráig keverjük. A metanolnak mintegy felét lepároljuk és dietilétert (30 ml) adunk a maradékhoz. A kivált port szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva 7(3-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidrokloridot (szin-izomer) (95 mg) kapunk.

IR (nujol): 3400-2400,1780, 1730,1680,

1640 cm'¹.

NMR (DMS0-d₆, δ): 3,96 (3H,s),

4,61 (2H,m),

5.18 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5,55 (ÍH, dd,J = 4és9Hz),

6.51 (ÍH, m),

6,95 (ÍH, s),

9,59 (ÍH, d, J = 9 Hz).

25. példa

70-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsavat (szin-izomer) (550 mg) jeges hűtés közben metanolban (25 ml) szí szpendálunk és 1,68 millimólos metanolos sósavoldatot (1,4 ml) adunk hozzá a fenti hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten 2 óra 50 percig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson eredeti térfogatának mintegy 1/4-ére bepároljuk és lassanként dietil-étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, dietil-éterrel mosva és foszfor-pentaoxid felett szárítva 7|3-[2-izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-ac;tamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorido (szm-izomer) (508 mg) kapunk, mely 65—70 °C-on meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik.

IR (nujol): 1765, 1700, 1660, 1630 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): Γ,23 (6H, d, J = 6 Hz),

4,34 (ÍH, m),

4.50 (2H, m),

5,10 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5.48 (ÍH, dd, J-4és8Hz),

6,44 (lH,m),

6,86 (ÍH, s),

9,41 (ÍH, d, J = 8 Hz).

26. példa

A 24—25. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

1. 7ű-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (sz;«-izomer), mely 150 °C-tól kezdve fokozatosan elbomlik.

2. 7/3-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido}-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), bomlási hőfok 200 °C felett.

ÍR (nujol): 3330, 1785, 1670,1630 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1,1-1,8 (4H, m),

4,05 (2H, t, J = 6 Hz),

4,54 (2H, m),

5,15 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5.58 (ÍH,dd, J = 4 és 8Hz),

6.48 (lH,m)

6,75 (ÍH, s),

9,28(lH,d,J = 8Hz).

3. 7|3-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szh-izomer), por, olvadáspont 118-124 °C (bomlás).

ÍR (nujol): 3400-2400, 1790, 1730, 1680,

1630 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1,0-1,9 (6H, m),

4,17 (2H, t, J = 6 Hz),

4.58 (2H, m),

5,20 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5.56 (ÍH, dd, J = 4és8Hz),

6,52 (lH,m),

6,97 (ÍH, s),

9.56 (ÍH, d, J = 8 Hz).

4. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetado]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), por, olvadáspont 100-140 °C (bomlás).

(R (nujol): 1780 cm¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 4,12 (3H,s),

4,60 (2H, d, J = 3 Hz),

5,23 (ÍH, d, J = 4 Hz),

5,63 (lH,dd,J = 4és8Hz),

6.50 (ÍH, t, J = 3 Hz),

6,78 (lH,d, J = 8 Hz),

-23182 959

7.19 (1Η, d, J = 9Hz),

7,98 (1H, dd,J = 8és9Hz),

9,73 (1H, d, J = 8 Hz).

5. 7j3-[2-(2-Amino-tiazol-4-íl)-glioxil-amido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, bomlási hőfok 240 °C felett.

IR (nujol): 3350,1780, 1700,1650 cm^-1.

NMR (DMSO—d₆, δ): 4,50 (2H,m),

5,14 (1H, d, J = 4 Hz),

5,54 (1H,dd, J =4és8Hz),

6,45 (1H, m),

7,36 (2H, széles s),

7.84 (lH,s),

9,42 (1H, d, J = 8 Hz).

6. 7/3-[2-Metoxí-imino-2-(2-amino-tíazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), por.

IR (nujol): 3600-2400, 1785,1720, 1660 cm^-1.

7. 7/?-[2-ÁUil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín -izomer).

IR (nujol): 3300, 1780, 1660, 1540 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 4,6 (4H, m),

5.19 (1H, d, J = 4 Hz), 5,1-6,2 (4H, m),

6.50 (lH,m),

6,80 (lH,s),

7.2 (2H, széles),

9,35 (1H, d, J = 8 Hz).

8. 7/3-[2-(2-Propinil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), mely elszíneződés mellett 160 °C-ig fokozatosan elbomlik. C

IR (nujol): 1760,1700, 1660, 1620 cm'¹.

NMR (DMSO—d_á, δ): 3,58 (1H, t, J = 2,5 Hz),

4.58 (2H,m),

4.84 (2H, d, J = 2,5Hz),

5.20 (1H, d, J = 4 Hz),

5,56 (lH,dd,J = 4és8Hz),

6.51 (1H, m),

7,00 (1H),

8.2 (széles),

9,61 (1H, d, J = 8 Hz).

9. 7|3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 150-170 °C (elszíneződés közben fokozatosan elbomlik).

IR (nujol): 3250,3080,1780,1660,1630,1580 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 4,52 (2H, m),

5,18 (3H, s és d),

5.58 (1H, dd, J =4 és 8 Hz),

6.48 (lH,m),

6,82 (lH,s),

7,38 (5H, s),

9.48 (lH,d, J = 8Hz).

10. Benzil-7)3-[2-metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), olvadáspont 120—137 °C.

11. Benzil-7|3-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiádiazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3450,3360,3240,1790,1735,1675 cm'¹.

12. 7í?-[2-Metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), kristály.

IR (nujol). 3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm'¹.

] 3. 70-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-rcetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomei), por.

ÍR (nujol):3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm'¹.

4. 7a-Metoxi-7(3-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-i’)-acetamido]-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

IR (nujol): 1780, 1720, 1680,1630 cm¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 3,50 (3H, s),

4,00 (3H, s),

4,68 (2H, m),

5,20 (lH,s),

6,55 (1H, m),

7,04 (1H, s),

8,5 (széles),

11,75 (1H, s).

15. 7a- Metoxi-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-1 -< )xa-detia-3-cefem-4-karb onsav-hidroklorid, por.

ÍR (KBr): 1780, 1700, 1630 cm'¹.

NMR (DMSO—d₆, δ): 3,44 (3H, s),

3,67 (2H, s),

4,52 (2H, m),

5,08 (1H, s),

6,50 (1H, t, J = 3 Hz),

6,73 (1H, s),

11,0 (lH,s).

16. 7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás).

NMR (DMSO-d₆, Ő): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz),

4.20 (2H, q, J = 7 Hz),

4,57 (2H, m),

5.20 (1H, d, J = 4 Hz), 5,60(lH,dd,J = 4 és 8 Hz),

6.53 (1H, m),

6,97 (IH,s),

9,80 (1H, d,J = 8Hz).

17. 7/3-[2-(2-Amino-tiazo-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav.

IR (nujol): 3540,3480,3250,3050,1770,1660 cm’¹.

NMR (DMSO-d₆, δ): 3,40 (2H,s),

4.53 (2H, m),

5,09 (1H, d, J = 4 Hz),

5,51 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz),

6,27 (1H,.s),

6,49 (1H, m),

6,93 (2H, széles),

8,67 (1H, d, J = 9 Hz).

27. példa

Benzil-7/?-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (1,05 g) metilén-kloridban (100 ml) oldunk, majd jeges hűtés közben; keverés mellett nitro-metánban (30 ml) oldott alumínium-kloridot (2,66 g) csepegtetünk hozzá. A keveréket jeges hűtés közben 15 percig és környezeti hőmérsékleten 41/2 óráig keveq'ük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (400 ml) hígítjuk és kétszer 5%-os sósavoldattal (20 ml) extraháljuk. A sósavas réteget n-butanollal (1X30 ml és 3X15 ml) extraháljuk, és a n-butanolt csökkentett nyomáson lepárolva olajos iraradékot (760 mg) kapunk. Az olajat vízben (20 ml)

-241

182 959 oldjuk és az oldat pH-ját 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal körülbelül 3-ra állítjuk be. A kapott « oldatot Diaion HP—20 gyanta-oszlopon (Mitsubishi

Chemical Industries) kromatografáljuk. A szennyező anyagokat az oszlopról vizes mosással eltávolítjuk és _Λ 50%-os vizes metanololdattal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel (30 ml) elporítva por alakú 7/J-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (315 mg) kapunk.

IR (nujol): 3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm^-1. NMR (DMSO-d₆, Ő): 3,88 (3H,s),

4.55 (2H, m),

5.17 (1H, d,J = 4 Hz), 5,88(1H, dd,J = 4és9Hz),

6,50 (1H, m),

6,78 (lH,s),

9,34 (lH,d, J =9 Hz).

28. példa

Benzil-7p[2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) (1,52 g) metilén-kloridban (30 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (4,94 ml) adunk jeges hűtés közben. A keverékhez cseppenként nitro-metánban (13 ml) oldott alumínium-kloridot (2,02 g) adunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát (100 ml), In sósavoldat (30 ml) és jeges víz (100 ml) keverékébe öntjük és keverés közben etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal (2X50 ml) mossuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be és n-butanollal összerázzuk. A n-butanolos fázist elválasztjuk és bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elporítjuk és szűréssel összegyűjtve a nyerstermékhez(437 mg)jutunk. A vizes rétegből és a dietil-éteres szűrletből további, azonos terméket (584 mg) kapunk. A terméket vízben (15 ml) szuszpendáljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 7-8-ra állítjuk be és leszűqük. A szűrlet pH-ját In sósavoldattal 3-ra állítjuk be és oszlopon kromatografáljuk (nemionos adszorpciós gyanta, Diaion HP-20, Mitsubishi Chemical Industries), először vízzel, majd víz-metanol (1:1) eleggyel eluálva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, dietil-éterrel mosva és szárítva kristályos 7/3-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (336 mg) kapunk, amely 150 °C-tól kezdve fokozatosan elbomlik.

NMR (DMS0-d₆, δ): 1,20 (3H, t, J = 6 Hz),

4,06 (2H, q,J =6 Hz),

4,52 (2H, m),

5,14 (1H, d, J = 4 Hz),

5.56 (1H, dd,J =4és8Hz), _e 6,46 (1H, m),

6,74 (lH,s),

7.18 (2H, széles s),

9,26 (1H, d, J = 8 Hz).

a

29. példa

A 27. és a 28. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

I. 7fS-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), mely 65—70 °C-on meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik.

2.7j3-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), bomlási hőfok 200 °C felett.

3. 7(?-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 118—124 °C (bomlás).

4. 7/J-[2-Metoxi-imino-2-(6-amino-píridin-2-il)-acetami· do]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), por, olvadáspont 100-140°C (bomlás).

5. 7/3-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-glioxil-amido]-l-oxa-detia15 -3-cefem-4-karbonsav, bomlási hőfok 240 °C felett.

6. 7/J-[2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

IR (nujol): 3400-2400,1780, 1730, 1680,

1640 cm¹.

7. 7/3-[2-Metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), kristály.

IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm¹.

8.7/?-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), por.

IR (nujol): 3400, 3350,3260, 1780, 1700,

1640 cm¹.

9.7/3-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).

IR (nujol): 3300, 1780,1660, 1540 cm'¹.

10. 7/3-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer), amely elszíneződés közben 160 °C-ig fokozatosan elbomlik.

II. 7í3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 150-170 °C (elszíneződés közben fokozato40 san bomlik).

12. 7)3-Metoxí-7-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

IR (nujol): 1780, 1720, 1680, 1630 cm¹.

13.7/S-Metoxi-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav-hidroklorid, por.

IR(KBr): 1780, 1700, 1630 cm¹.

14. 70-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin50 -izomer), kristály, olvadáspont 150-158 °C (bomlás).

15. 7/3-(2-(2-Amino-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav.

IR (nujol): 3540, 3480, 3250, 3050, 1770,

1660 cm¹.

30. példa

Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamído]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szin-izomer) (168 mg) metilén-kloridban (5 ml) oldunk, az oldathoz anizolt (630 mg), majd jeges hűtés közben nitro-metánban (1,5 ml) oldott alumínium-kloridot (244 mg) adunk, és a fenti hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakciókeverékhez egymás után jeges vizet és etil-acetátot adunk, a keveréket In sósavoldattal meg25

-25182 959 savanyítjuk és összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, benzol-aceton (4:1) eleggyel eluálva. Kristályos, 142-144 °C-on olvadó benzil-7j3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (anti-izomer) (64,4- mg) kapunk.

IR (nujol): 3225, 1780, 1735, 1660, 1630 cm’¹. NMR (DMSO—d₆, δ): 3,00 (2H, m),

3,86 (3H, s),

4,12 (2H,m),

4,49 (2H,m),

5,10(lH,d,J = 4Hz),

5,52 (IH, dd, J = 4 és9Hz),

5,24 (2H, s),

6,33 (lH,s),

6,56 (IH, m),

7,36 (5H, m),

8,81 (IH, d, J = 9 Hz).

Claims (33)

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I. általános képletű l-detia-l-oxa-3-cefem-vegyületek és ezek sói előállítására, ahol az I. általános képletben

R¹ amino- vagy acilaminocsoport, ahol az acilcsoport adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil(1—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, feniloxi-(l—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, tetrazolilcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált tiazolilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkanoil-amino-tiazolilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy R³ — A—CO— általános képletű csoport, ahol

R³ fenilcsoport vagy adott esetben amino- vagy 1 —6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált tiazolil dihidro-oxa-tiinil-, piridil-, pirimidinil-, tiadiazolil- vagy furilcsoport és

A karbonil-, hidroxi-imino-(l—6 szénatomos)-alkilén-, 1—6 szénatomos alkoxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkeniloxiimino-(l-6 széna tomos)-alkilén-, 2—6 szénatomos alkiniloxi-imino-(l—6 szénatomos)-alkilén-, ciklo-(3—6 szénatomos)-alkoxi-imino-(l -6 széna tomos)-alkilén- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-imino-(l -6 szénatomos)-alkiléncsoport,

R² karboxi- vagy fenil-(1— 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és

Y hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy Ilb általános képletű vegyületet, ahol R¹, R² és Y a fent megadott, és R³ 1 —6 szénatomos alkil-, fenilvagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, vagy annak a formilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját semleges körülmények között vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy

b) egy III általános képletű vegyületet, ahol R¹, R² és Y a fent megadott, és R^3a és R^3b együttesen = P(R⁵ képletű csoportot alkot, ahol R⁵ jelentése a 26 fenti, ^vagy annak a hidroximetilcsoporton kialakított reakci óképes származékát vagy sóját oxidálószenel, valamely sav vagy bázis jelenlétében vagy anélkül, oldószer jelenlétében vagy anélkül, hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy hevítéssel oxidálunk, vagy

c) az Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott, egy la általános képletű vegyületről, ahol R^ia adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil-(l—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, fenoxi-(l—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, tetrazolil-(l—6 szénatomos)-alkanoilcsoport, adott esetben amino- vagy 1 -6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolil csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R³ -A-CO- képletű csoport, ahol R³ és A a fent megadott, és R² és Y ugyancsak a fent megadott, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk az acilcsoportot, vagy

d) sz la általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ia, R² és Y a fent megadott, egy Ib általános képlet j vegyületet, ahol R² és Y a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját R^ia-0H általános képletű acilezőszerrel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R^{1 a} a fenti, vagy

e) az Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^{1 a} és Y a fent megadott, egy Ic általános képletű vegyül étről, ahol R^{1 a} és Y a fent megadott és.R^2a fenil(1—6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, vagy

f) az If általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott és R^lc amino-tiazolilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy valamely R³ -A-CONH képletű csoport, ahol A a fenti, és R³ ” aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolil-csoport, vagy ezek sóinak előállítására egy le általános képletű vegyületről, ahol R² és Y a fent megadott, és R^{1 b} 1 -6 szénatomos alkancil-aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkanoil-artiinocsoport, vagy R³'-A- CONH- képletű csoport, ahol A a fenti és R³⁷ 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy annak sójáról lehasítjuk az amino-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1978. december 23.)

2. Eljárás olyan I. általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ amino- vagy acilaminocsoport, ahol az acilcsoport adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált feni-(1 -6 szénatomos)-alkanoilcsoport, fenoxi-(l—6 szénatcmos)-alkanoilcsoport, tetrazolilcsoporttal szubsztituált (1-6 szénatömos)-alkanoilcsoport, adott esetben amino- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsopo ttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R³—A-COkénletű csoport, ahol

R³ fenilcsoport vagy adott esetben amino- vagy 1 -6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, dihidrooxa-tiinil-piridil-, pirimidinil-, tiadiazolil- vagy furilcsoport, és

A karbonil-, hidroxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 1 —6 szénatomos alkoxi-imino-(l —6 szénato-261

182 959 mos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkeniloxi-imino(1 -6 szénatomos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkiniloxi-imino-(l -6 szénatomos)-alkílén- vagy ciklo-(3—6 szénatomos)-alkoxí-imíno-(l —6 szénatomos)-alkiléncsoport,

R² karboxi- vagy fenil-(l-6 szénát omos)-alkoxi-karbonil-csoport, és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

a) egy Ilb általános képletű vegyületet, ahol R¹, R² és Y a fent megadott, és R⁵ 1 —6 szénatomos alkil-, fenilvagy di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, vagy annak a formilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy. sóját semleges körülmények között vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy

b) egy III általános képletű vegyületet, ahol R', R² és R^3b együttesen =P(R⁵)3 képletű csoportot alkot, ahol R⁵ jelentése a fenti, vagy annak a hidroxi-metil-csoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját oxidálószerrel, valamely sav vagy bázis jelenlétében vagy anélkül, oldószer jelenlétében vagy anélkül, hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy hevítéssel oxidálunk, vagy

c) az Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott, egy la általános képletű vegyületről, ahol R^ia adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil-(l -6 szénatomos)-alkanoilcsoport, fenoxi-(l -6 szénatomos)-alkanoilcsoport, tetrazolil-(l -6 szénatomos)-alkanoílcsoport, adott esetben amino- vagy 1 —6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, tiazolílcsoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkanoílcsoport, vagy R^3a-A-CO- képletű csoport, ahol R³ és A a fent megadott, és R² és Y ugyancsak a fent megadott, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk az acücsoportot, vagy

d) Az la általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^la, R² és Y a fent megadott, egy Ib általános képletű vegyületet, ahol R² és Y a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját R^{1 a}—OH általános képletű acilezőszerrel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R^{1 a} a fenti, vagy

e) az Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^{1 a} és Y a fent megadott, egy Ic általános képletű vegyületről, ahol R^{1 a} és Y a fent megadott és R^{2 3} fenil(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, vagy

f) Az If általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott és R^{1 c} amino-tiazolil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy valamely R³—A—CONH képletű csoport, ahol A a fenti, és R³'' aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy ezek sóinak előállítására egy le általános képletű vegyületről, ahol R² és Y a fent megadott, és R^lb 1—6 szénatomos alkanoil-ámino-csoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy R³'-A-CONH— képletű csoport, ahol A a fenti és R³' 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy annak sójáról lehasítjuk az amino-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége; 1977. december 23.)

3. Eljárás olyan I. általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ amino- vagy acil-aminocsoport, ahol az acilcsoport adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil(1 -6 szénatomos)-alkanoilcsoport, fenoxi-(l —6 szénatomos)-alkanoil-csoport, tetrazolilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben amino- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolílcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R³—A— CO- képletű csoport, ahol

R³ fenilcsoport vagy amino- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált tiazolil-dihidrooxa-tiinil-, piridil-, pirimidinil-, tiadiazolil- vagy furilcsoport és

A karbonil-, hidroxi-imino-(l—6 szénatomos)-akilén-, 1-6 szénatomos alkoxí-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkeníloxi-imino-(l-ó szénatomos)-alkilén-, 2—6 szénatomos alkiniloxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén- vagy ciklo-(l-6 szénatomos) -alkoxi-imino-( 1 -6 szénatomos)-alkiléncsoport,

R² karboxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és

Y 1—6 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

a) az la általános képletű vegyületek előállítására, atol R^la, R² és Y a fent megadott, egy Ib általános képletű vegyületet, ahol R² és Y a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes Származékát vagy sóját R^ia-OH általános képletű ai ilezőszerrel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R^{1 a} a fenti, vagy

b) az Id általános képletű vegyületek előállítására, al· ol R^{1 a} és Y a fent megadott, egy Ic általános képletű vegyületről, ahol R’^a és Y a fent megadott és R^2a fenil-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoporto , vagy

c) az If általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és Y a fent megadott és R^{1 c} amino-tiazolil-csoporttal szí bsztituált 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vagy valamely R³”-A~CONH- képletű csoport, ahol A a fenti, és R³ aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, pir.dil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy ezek sóinak előállítására egy le általános képletű vegyületről, ahcl R² és Y a fent megadott, és R^lb 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesített tiazolílcsoporttal szu)sztituált 1—6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vág;/ R³ A— CONH— képletű csoport, ahol A a fenti és R³' 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy annak sójáról lehasítjuk az anüno-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége; 1978.június 16.)

4. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), e) és í) eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ egy R³-A-CONH~ általános képletű csoport, ahol

It³ és A, továbbá R² és Y az 1. igénypontban megadott jelentésüek,

-27182 959 azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. december 23.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek szin-izomeqeinek előállítására - ahol R¹, R² és Y a 4. igénypont szerinti —, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. december 23.)

6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ egy R³ —A—CONH— általános képletű csoport, ahol

R³ amino-tiazolil-, amino-tiadiazolil-, amino-piridilvagy amino-pirimidinilcsoport és

A 1 —6 szénatomos alkoxi-imino-metilén-, 1 —6 szénatomos alkeniloxi-imino-metilén-, 1-6 szénatomos alkiniloxi-imino-metilén- vagy fenil-(l — 6 szénatomos)-alkoxi-imino-metiléncsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. december 23.)

7. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállitására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetil-aminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer), vagy ennek hidrogén-klorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-oxadetia-3-cefém-4 -karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 70-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-loxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavbenzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

10. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7^-[2-izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) és ennek hidrogén-klorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4il)-acetamido]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzilészterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

11. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7/3-[2-butoxi-imino-2-(2-amino-tíazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-butoxi-ímino-2-(2amino-tiazot4-il)-acetamido}l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

12. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7f-[2-pentiloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer) vagy ennek hidrogén-klorid sójának előállitására, azzal jelle- ⁵ mezve, hogy 7(3-[2-pentiloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)

-acetamido} l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki. y (Elsőbbsége: 1977. december 23.)

13. A 3. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-i )-acetil-aminocsoport,

R² kaiboxilcsoport és

Y metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. június 16.)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7a-metoxi-7/3-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol - 4 il) - acetamido ] -1 - oxadetia - 3 - cefém -4 -karbonsav (syn-izomer) vagy ennek hidrogén-klorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 7a-metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki. (Elsőbbsége: 1978. június 16.)

15. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállhására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkeniloxi-imino-2-(2-amino-tiazol -4-il)-acetil-aminocsoport,

R² kai boxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anya- , gokbó^; indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7/J-[2-alliloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido}l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 7)3-[2-alliloxi-imino-2(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavbenzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

17. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkiniloxi-imino-2-(2-amino-tiazol -4-il)-acetil-aminocsoport,

R² kaiboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 70-[2-(2-propinlloxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4il)-acetamido]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) vagy ennek hidrogén-klorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 7/3-[2-(2-propiniloxi-imino)-2-(2amino-tiazol-4-il)-acetamido}l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-berzil-észterből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

19. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

-281

182 959

R¹ 2-fenil-(l—6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-aminoc söpört,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

í (Elsőbbsége: 1977. december 23.)

20. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7/?-[2-benziloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-benziloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

21. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-(5-ainino-l,2,4tiadiazol-3-il)-acetil-aminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

22. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7j8-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido)-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 7|3-[2-metoxi-imin o-2-(5 -amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977. december 23.)

23. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénato mos)-alk oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetil-aminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

24. A 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7í3-[2-metoxi-irmno-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) és ennek hidrogén-klorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 7/?-[2-metoxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il) acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

25. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(l -6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-(4-amino-piriniidin-2-íl)-acetil-aminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

26. A 25. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7j3-[2-metoxi-imíno-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-[2-metoxi-imino2-,4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-1 -oxadetia-3-cefém-4 karbonsav-benzil-észterből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

27. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű syn-izomerek előállítására, ahol az általános képletben

R 2-(1-6 szénatomos)-alkoxi-imino-2-fenil-acetil-aminocsoport,

R^? karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, az’.al jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

28. A 27. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7/?-[2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jel emezve, hogy 7(3-[2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido]l-exadetia-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észterből (synizc mer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

29. A 2. igénypont szerinti a), b), ej, e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomos)-alkoxi-imino-5-(5,6-dihidro-l,4oxatiin-2-il)-acetil-aminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

30. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ 2-(1-6 szénatomös)-alkoxi-imino-2-(2-furil)-acetilaminocsoport,

R² karboxilcsoport és

Y hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

31. A 30. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mólja a 70-[2-metoxi-imino-2-(2-furil)-acetamido]-loxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy 7|3-[2-metoxi-imino-2-(2-furil)ace ~amido]-1 - oxadetia-3-cefém- 4-karbonsav-benzil-észterl ől (syn-izomer) indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

32. A 2. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előéllítására, ahol az általános képletben

R¹ agy R³ A—CONH— általános képletű csoport, ahol

R³ fenil-, amino-tiazolil-, amino-tiadiazolil-, aminopiridil-, amino-pirimidinil-, dlhidro-oxa-tiinilvagy furilcsoport és í 1—6 szénatomos alkoxi-imino-metilén-, 1 —6 szénatomos alkenil-oxo-imino-metilén-, 1-6 szénatomos alkiniloxi-imino-metilén- vagy fenil-(l—6 szénatomos)-alkoxi-imino-metiléncsoport,

R² fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport és

Y lúdrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1977. december 23.)

-29182 959

33, Az 1. igénypont szerinti a), b), c), e) és f) eljárás foganatosítási módja az I. általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ egy R³ —A—CONH— általános képletű csoport, ahol

R³ 1—6 szénatomos alkanöil-amino-tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoil-tiadiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-piridil- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-pirimidinilcsoport, és

A 1-6 szénatomos aíkoxi-imino-metilén-, 1-6 szénatomos alkeniloxi-imino-metilén-, 1—6 szénatomos alkiniloxi-imino-metilén- vagy fenil-(l— 6 szénatomos)-alkoxi-imino-metilén-csoport,

R² karboxil- vagy fenil-(l-6 szénatotnos)-alkQxi-karbonilcsoport és

Y hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott anya5 gokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. december 23.) 34. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-33. igénypontok bármelyike szerint előállított I. általános képletű vegyületet 10 vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját — ahol R¹, Y és R² az 1. igénypontba megadott - összekeverjük legalább egy semleges vivőanyaggal. (Elsőbbsége: 1978. december 23.)