Verfahren zur Herstellung von 2 i-Fluor-A 4'6-pregnadienen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-Z14,6-pregnadienen der Formel
EMI1.1
worin X Fluor oder Chlor und R den Acylrest einer physiologisch verträglichen Säure bedeutet.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man das entsprechende 6-Halogen-21 -fluor-1 ,2a-methylen -A 4,1 -pregnadien- 17 a- ol-3,20-dion verestert.
Bevorzugte physiologisch verträgliche Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesonders niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyoder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Die erfindungsgemässe Veresterung kann nach be kannten Methoden durchgeführt werden. Speziell ge nannt seien der Umsatz mit Säureanhydriden in Gegenwart einer Säure, die Reaktion nach Schotten-Baumann oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigs äureanhydrid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Ester zeigen eine überraschend starke gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 6-Chlor-2 1-fluor- 1 ,2a-methylen-A4X6-pregnadien-
17a-ol-3,20-dion-17-acetates (I).
Als Vergleichssubstanz dient das strukturell sehr ähnliche und gestagen bereits sehr stark wirksame 6-Chlor- 1,2a-methylen-X4s6-pregnadien- 1 7a- ol-3,2(}-dion-17-acetat (II).
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg Test geprüft.
Ein besonderer Vorteil der neuen Ester ist weiter, dass sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen (Tabelle), die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gestagene ist.
Die antiandrogene Wirkung wurde an männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von etwa 100 g geprüft.
1 Woche nach der Kastration beginnend, wurde die Testsubstanz in abgestuften Dosen über 7 Tage verabfolgt. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat s.c. Tötung am 8. Tag und Bestimmung der Gewichte von Samenblasen und Prostata. Als WD50 wurde jene Tagesdosis ermittelt, die das durch das Testosteronpropionat allein bewirkte Organgewicht auf die Hälfte reduziert.
Tabelle
Antiandrogenwirkung
Substanz gestagene Wirkung WD50 WD50
Schwellenwert Samenblase Prostata
I 1-3y 1 mg > 1 mg
II 1Qy 0,25mg 0,22 mg
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.
Die Herstellung der Arzueimittelspezialiäten erfolgt in der Regel in üblicher Weise, indem man die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien verarbeitet.
Beispiel 1
Herstellung des Ausgangsmaterials a) Das neue 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion kann auf folgendem Weg hergestellt werden: 20,0 g 6-Chlor-1,2a-methylen-A4ç6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion (dargestellt gemäss DBP Nr. 1189 991) und 1,07 g a,a'-Azo-bis-isobutyronitril werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml absolutem Methanol gelöst. Es werden dann 37 g Calciumoxid zugesetzt und unter Rühren 1/3 einer Jodlösung, hergestellt aus 30,9 g Jod, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Methanol, zugetropft. Nach 30 Minuten werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugegeben und in 30minutigen Abständen zweimal je 18,5 g Calciumoxid zugesetzt.
Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden wird das Calciumoxid abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-2 jod-l ,2a-methylen-A4'6-pregnadien-
1 7a-ol-3 20-dion wird in 500 ml Aceton gelöst, mit 143 ml Triäthylamin und 93 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, und es werden 15,5 g 6-Chlor-1,2a-methylen-A4,6-pregnadien-17a- 21-diol-3,20-dion-21-acetat als Ö1 erhalten. Diese werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Methanol gelöst, bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 1,65 g Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol versetzt und 80 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und es werden 9,8 g 6-Chlor-1 ,2a-methylen-A46regnadien1721- diol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 230,5 bis 233,50 C (Zers.) erhalten.
UV: E282 = 17000.
5,0 g der so erhaltenen Verbindung werden in 1100 ml absolutem Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 4 ml Methansulfochlorid in 10 ml Chloroform versetzt und 3 Stunden nachgerührt. Anschliessend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 5,25 g 6-Chlor-1,2a-methylen Z14,6 - pregnadien17a,21-diol-3,20-dion-21-mesylat vom Schmelzpunkt 173 bis 1750 C (Zers.). Diese werden in 275 ml Dimethylformamid mit 8,29 g Kaliumhydrogenfluorid 18 Stunden bei 1100 C gerührt.
Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält 2,1 g 6-Chlor-21 -fluor-1,2a-methylen-Zl4ss-pregnadien-
17a-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,5 bis 2530 C.
UV: EZSZ = 17300.
b) 700 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 14 ml Essigsäureanhydrid mit 350 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zur Trockne wird aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 605 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-pregnadien-
1 7a-ol-3 ,20-dion-1 7-acetat vom Schmelzpunkt 193 bis 194,50 C.
UV: e2g2 = 17100.
Beispiel 2
100 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17o-ol-3,20-dion werden in 1 ml Propionsäure anhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach anschliessender Wasserdampfdestillation und Ätherextraktion wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 81 mg 6-Chlor-21-fluor 1,2a-methylen-zl4ç6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-pro- pionat vom Schmelzpunkt 17e1720 C.
UV: EZSZ = 17000.
Beispiel 3
100 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17ceol-3,20-dion werden in 1 ml Buttersäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man umkristallisiert aus Isopropyl äther 95 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17α-ol-3,20-dion-17-butyrat vom Schmelzpunkt 173,5 bis 174 C.
UV: e2g1 = 16800.
Beispiel 4
6-Chlor-21-fluor-l ,2a-methylen-d46-pr4gnadien- 17a- ol-3,20-dion werden in 1 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 370 C gerührt.
Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man
6-Chlor-21 -fluor-1,2α-methylen-#4,6-pregnadien- 17a-ol-3,20-dion- 17-capronat als Öl. UV: e282 = 17000.
Process for the preparation of 2 i-fluoro-A 4'6-pregnadienes
The invention relates to a process for the preparation of 21-fluoro-Z14,6-pregnadienes of the formula
EMI1.1
wherein X is fluorine or chlorine and R is the acyl radical of a physiologically acceptable acid.
According to the invention, the new compounds are prepared by esterifying the corresponding 6-halo-21-fluorine-1,2a-methylene-A 4,1 -pregnadiene-17 a-ol-3,20-dione.
Preferred physiologically tolerable acids are those with up to 15 carbon atoms, especially lower and medium aliphatic carboxylic acids. Furthermore, the acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, eg. B. by hydroxy or amino groups or halogen atoms, be substituted. Also suitable are cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can likewise be substituted in a suitable manner. The common inorganic acids, such as. B. sulfuric and phosphoric acid into consideration.
The esterification according to the invention can be carried out by known methods. The conversion with acid anhydrides in the presence of an acid, the reaction according to Schotten-Baumann or the conversion with the desired acid in the presence of trifluoroacetic anhydride are specifically mentioned.
The esters prepared according to the invention show a surprisingly strong gestagenic activity, especially after oral administration. The following table shows the superiority of the new compounds using the example of 6-chloro-2 1-fluoro-1, 2a-methylene-A4X6-pregnadiene-
17a-ol-3,20-dione-17-acetates (I).
The structurally very similar and gestagenic 6-chloro-1,2a-methylene-X4s6-pregnadiene-17aol-3,2 (} - dione-17-acetate (II) serves as a reference substance.
The gestagenic effect was tested in the usual Clauberg test.
Another particular advantage of the new esters is that they show practically no anti-androgen effect (table), which is a very troublesome side effect of many gestagens.
The antiandrogenic effect was tested on male castrated rats weighing about 100 g.
Beginning 1 week after castration, the test substance was administered in graduated doses over 7 days. For the same period of time, the animals received 0.1 mg testosterone propionate s.c. Killing on the 8th day and determining the weights of the seminal vesicles and prostate. The WD50 was determined to be the daily dose that reduces the organ weight caused by testosterone propionate alone by half.
table
Antiandrogen effect
Substance gestagenic effect WD50 WD50
Threshold seminal vesicle prostate
I 1-3y 1 mg> 1 mg
II 1Qy 0.25mg 0.22 mg
The main field of application of the active ingredients that can be prepared according to the invention is the treatment of the following gynecological disorders: primary amenorrhea and secondary amenorrhea of longer duration, menstrual disorders with insufficient luteum function, endometriosis, uterine hypoplasia, premenstrual complaints and mastopathy.
The pharmaceutical specialties are generally produced in the customary manner, by processing the active ingredients produced according to the invention with suitable additives, carrier substances and flavor additives.
example 1
Preparation of the starting material a) The new 6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione can be prepared in the following way: 20.0 g of 6 -Chlor-1,2a-methylene-A4ç6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione (shown according to DBP No. 1189 991) and 1.07 ga, a'-azo-bis-isobutyronitrile in 250 ml of absolute Tetrahydrofuran and 250 ml of absolute methanol dissolved. 37 g of calcium oxide are then added and 1/3 of an iodine solution prepared from 30.9 g of iodine, 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 100 ml of absolute methanol are added dropwise with stirring. After 30 minutes the remaining 2/3 of the iodine solution are added and 18.5 g calcium oxide each time are added twice at 30 minute intervals.
After a total reaction time of 4 hours, the calcium oxide is separated off and washed well with methylene chloride. The organic phase is washed with sodium thiosulphate solution and water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The crude 6-chloro-2 iodine-1,2a-methylene-A4'6-pregnadiene thus obtained
1 7a-ol-3 20-dione is dissolved in 500 ml of acetone, 143 ml of triethylamine and 93 ml of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 2 hours, then stored at room temperature for 2 hours. The mixture is then stirred into ice water, the precipitate which has separated out is filtered off with suction, taken up in methylene chloride and dried over sodium sulfate.
The residue that remains after evaporation to dryness is chromatographed on silica gel, and 15.5 g of 6-chloro-1,2a-methylene-A4,6-pregnadiene-17a-21-diol-3,20-dione-21- Acetate obtained as Ö1. These are dissolved in 150 ml of methylene chloride and 150 ml of methanol, a solution of 1.65 g of potassium hydroxide in 60 ml of methanol is added at 0 to 50 ° C. and the mixture is stirred for 80 minutes. After neutralization with glacial acetic acid, it is diluted with methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. The residue remaining after evaporation to dryness is recrystallized from ethyl acetate, and 9.8 g of 6-chloro-1,2a-methylene-A46regnadien1721-diol-3,20-dione with a melting point of 230.5 to 233.50 ° C. ( Dec.).
UV: E282 = 17000.
5.0 g of the compound thus obtained are dissolved in 1100 ml of absolute pyridine. A solution of 4 ml of methanesulfonyl chloride in 10 ml of chloroform is added while stirring and cooling with ice, and the mixture is stirred for 3 hours. The excess acid chloride is then decomposed with ice water. The solution is diluted with chloroform, washed with dilute hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. After evaporation to dryness and trituration with diisopropyl ether, 5.25 g of 6-chloro-1,2a-methylene Z14,6-pregnadiene17a, 21-diol-3,20-dione-21-mesylate with a melting point of 173 to 1750 C (decomp .). These are stirred in 275 ml of dimethylformamide with 8.29 g of potassium hydrogen fluoride at 1100 ° C. for 18 hours.
It is stirred into ice water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is chromatographed on silica gel, and 2.1 g of 6-chloro-21-fluoro-1,2a-methylene-Zl4ss-pregnadiene are obtained
17a-ol-3,20-dione with a melting point of 249.5 to 2530 C.
UV: EZSZ = 17300.
b) 700 mg of 6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione are dissolved in 14 ml of acetic anhydride with 350 mg of p-toluenesulfonic acid for 17 hours at room temperature touched. It is then stirred into ice water / pyridine, the precipitate which has separated out is filtered off with suction, taken up in methylene chloride and washed with dilute hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate and evaporation to dryness, it is recrystallized from ethyl acetate, and 605 mg of 6-chloro-21-fluoro-1,2-α-methylene-# 4,6-pregnadiene are obtained.
1 7a-ol-3, 20-dione-1 7-acetate from melting point 193 to 194.50 C.
UV: e2g2 = 17100.
Example 2
100 mg of 6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadien-17o-ol-3,20-dione are added to 1 ml of propionic anhydride with 50 mg of p-toluenesulfonic acid for 3 days 370 C stirred. After subsequent steam distillation and ether extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from isopropyl ether, and 81 mg of 6-chloro-21-fluoro 1,2a-methylene-zl4ç6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione-17-propionate with a melting point of 17e1720 C. are obtained.
UV: EZSZ = 17000.
Example 3
100 mg of 6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadiene-17ceol-3,20-dione are stirred in 1 ml of butyric anhydride with 50 mg of p-toluenesulfonic acid at 370 ° C. for 3 days . After working up as described in Example 2, 95 mg of 6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadiene-17α-ol-3,20- are obtained recrystallized from isopropyl ether. dione-17-butyrate from melting point 173.5 to 174 C.
UV: e2g1 = 16800.
Example 4
6-chloro-21-fluoro-1,2a-methylene-d46-pr4gnadien-17aol-3,20-dione are stirred in 1 ml of caproic anhydride with 50 mg of p-toluenesulfonic acid at 370 ° C. for 4 days.
After working up as described in Example 2, one obtains
6-chloro-21-fluoro-1,2α-methylene-# 4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione-17-capronate as an oil. UV: e282 = 17000.