DE1107662B - Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number
DE1107662B
DE1107662B DEM42040A DEM0042040A DE1107662B DE 1107662 B DE1107662 B DE 1107662B DE M42040 A DEM42040 A DE M42040A DE M0042040 A DEM0042040 A DE M0042040A DE 1107662 B DE1107662 B DE 1107662B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
steroid
acid
acetate
steroids
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEM42040A
Other languages
English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Jan Thesing
Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E Merck AG filed Critical E Merck AG
Priority to DEM42040A priority Critical patent/DE1107662B/de
Publication of DE1107662B publication Critical patent/DE1107662B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Säureadditionssalzen Mannichbasen von Steroiden, entsprechend der allgemeinen Formel I worin R einen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls funktionell substituiert sein kann, und St einen Steroidrest mit einer freien Valenz in 17-Stellung bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden. Es wurde gefunden, daß diese Basen abweichend von den normalen Wirkungen der Steroide überraschenderweise das Zentralnervensystem stimulieren und außerdem die Körpertemperatur herabsetzen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden, das darin besteht, daß man ein Steroid, das in 17-Stellung eine fl-ständige - CO C H3-Gruppe enthält und das gegebenenfalls alkyl- oder durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen substituiert oder ungesättigt sein kann, gleichzeitig oder nacheinander mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Mannichkondensation zu einer Steroidmannichbase der allgemeinen Formel I, worin R und St die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und letztere (I) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz der Formel II worin R und St die angegebene Bedeutung haben, und X einen Säurerest bedeutet, überführt.
  • Insbesondere ist das Verfahren nach der Erfindung anwendbar auf ein Steroidketon der allgemeinen Formel III worin R = H oder Acyl und das gegebenenfalls in 5(6)- und/oder 16(17)-Stellung ungesättigt und in 1,2,4,6,9,11- und/oder 16-Stellung alkyliert oder funktionell abgewandelt sein kann.
  • Als sekundäres Amin kann man ein aliphatisches, alicyclisches, heterocyclisches (z. B. Morpholin) oder gemischt aromatisch-aliphatisches Amin verwenden.
  • Zur Herstellung der Säureadditionssalze können sowohl anorganische wie organische Säuren verwendet werden, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Äthylsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Mandelsäure, Zitronensäure und Maleinsäure.
  • Als Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, Äther (z. B. Dioxan) und alle im Sinne einer Mannichkondensation nicht CH-aciden Lösungsmittel geeignet. Vorteilhaft ist die Verwendung von tert.
  • Amylalkohol.
  • Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel in der Humanmedizin geeignet.
  • Beispiele la) 21-Piperidinomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat-hydrochlorid 7,17 g 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,66 g Piperidiniumchlorid werden in 100 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wird nach dem Abkühlen mit der lOfachen Menge Äther versetzt; dabei werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 206 bis 208"C gewonnen, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 208 bis 210°C unter Zersetzung schmelzen; [x]25 = 0° (Chloroform).
  • Die freie Base, das 21-Piperidinomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat, schmilzt bel 140 bis 142° C (Methanol; [α]D = + 10,1° (Dioxan).
  • 3,0 g 21 -Piperidinomethyl- 5-pregnen- 3ß- ol- 20- on-3-acetat-hydrochlorid werden in 150 mol Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und mit Wasser versetzt. Das anfallende rohe 2 1-Piperidino-methyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-hydrochlorid wird abgesaugt und aus wenig Äthanol umkristallisiert. F. 219 bis 222"C.
  • Die freie Base schmilzt bei 168 bis 170"C, [X]D = +13,1° (Dioxan). lb) Die Lösung von 5,2 g 21-Piperidinomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat und 1,45 g Maleinsäure in Äthanol wird zur Trockne eingedampft. Der schaumige Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Das maleinsaure Salz schmilzt bei 154 bis 156"C; [X]D = +4,0° (Chloroform).
  • In analoger Weise können die folgenden Salze hergestellt werden: Camphersulfonat, F. 193 bis 194°C, [X]D = +15,5° (Dioxan). Weinsaures Salz, F. 141°C, [α]D = +4,0° (Dioxan). Bernsteinsaures Salz, F. 111 bis 1200C, [X]D = +16,0° (Dioxan).
  • Analog wird aus 21-Piperidinomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on z. B. das bernsteinsaure Salz erhalten.
  • F. 110 bis 111°C; [α]D = +24,1° (Dioxan).
  • 2. 21-Piperidinomethyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on-3-acetat-hydrochlorid 7,17 g 5,16-Pregnadien-3ß-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,66 g Piperidiniumchlorid werden in 50 ml tert Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach bereits 2 Stunden beginnt das Kondensationsprodukt aus der siedenden Lösung auszufallen. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und einmal aus Alkohol umkristallisiert; Schmelzpunkt 240 bis 241"C [X]D =42,6° (Chloroform).
  • 3. 21-Dimethylaminomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat-hydrochlorid 7,17 g 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 1,8 g Dimethylaminohydrochlorid werden in 100 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 300 ml Äther versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt 261 bis 262"C, [X]D = -37,3" (Chloroform).
  • 4a) 7,17g Allo-pregnan-3p-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,66 g Piperidiniumchlorid werden in 50 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die klare gelbe Lösung wird dann mit der lOfachen Menge Äther versetzt; das ausgeschiedene rohe 21-Piperidinomethyl-allo-pregnan-3ß-ol-20-onacetat-hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt. F. 180 bis 182"C.
  • Die freie Base schmilzt bei 96 bis 97°C.
  • 4b) Analog Beispiel 1 b) wird aus der freien Base das weinsaure Salz des 21-Piperidinomethyl-allopregnan-3ß-ol-20-on-acetats hergestellt. F. 109 bis 111°C aus Äthanol; tod = +44,0° (Dioxan).
  • 5. 3,6 g 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-acetat, 0,6 g Paraformaldehyd und 1,3 g Morpholin-hydrochlorid werden in 25 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß gekocht.
  • Durch Zugabe von Äther wird das 21-Morpholinomethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat-hydrochlorid ausgefällt. Das Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methanol bei 206 bis 209" C; [D = - 5,30 (Chloroform).
  • Die freie Base, das 21 -Morpholinomethyl- 5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat, schmilzt bei 139 bis 1410 C; [X]D = +25,7° (Chloroform).
  • 6. 7,2 g 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,41 g Pyrrolidin-hydrochlorid werden in 50 mol tert. Amylalkohol 4 Stunden erhitzt.
  • Dann wird das Reaktionsprodukt mit Äther gefällt und aus Alkohol-Ätherumkristallisiert. Das 21-Pyrrolidinomethyl -5 - pregnen 3ß - ol- 20 - on - acetat - hydro -chlorid schmilzt bei 198 bis 199°C.
  • Die freie Base schmilzt bei 138 bis 140"C (wäßriger Alkohol).
  • Das bernsteinsaure Salz schmilzt bei 102 bis 104° C (Aceton); [9C]D = +9,3° (Dioxan).
  • 7. 7,2 g Allopregnan-3ß-ol-20-on-acetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,67 g Morpholin-hydrochlorid werden in 50 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das 21 -Morpholinomethyl-allopregnan-3ß-ol-20-on-acetat-hydrochlorid wird mit Äther gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 197 bis 199"C; [!X]D = +48,0° (Dioxan).
  • Die freie Base schmilzt bei 92 bis 95"C (Hexan); [1D = +56,0° (Dioxan).
  • 8. 7,4 g 16-Methyl-5,16-pregnadien-3B-ol-20-onacetat, 1,2 g Paraformaldehyd und 2,66 g Piperidinhydrochlorid werden in 100 ml tert. Amylalkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das mit Äther ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus Essigester-Methanol (9:1) umkristallisiert. Das 16-Methyl-21- piperidinomethyl - 5,16 - pregnadien - 3fl - ol - 20 - onacetat-hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 216°C.
  • Die freie Base schmilzt bei 95 bis 97"C (Methanol); [α]D = -0,6" (Dioxan).

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, das in 17-Stellung eine P-ständige - CO CH3-Gruppe enthält und das gegebenenfalls alkyl- oder durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen substituiert oder ungesättigt sein kann, gleichzeitig oder nacheinander mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Mannichkondensation umsetzt und die erhaltene Steroidmannichbase der allgemeinen Formel 1, worin R einen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls funktionell substituiert sein kann, und St einen Steroidrest mit einer freien Valenz in 17-Stellung bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Säure behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel III, worin R = H oder Acyl bedeutet, und das gegebenenfalls in 5(6)- und/oder 16(17)-Stellung ungesättigt und in 1,2,4,6,9,11- und/oder 16-Stellung alkyliert oder funktionell abgewandelt sein kann, gleichzeitig oder nacheinander mit Formaldehyd und einem sekundären aliphatischen, heterocyclischen, alicyclischen oder gemischt aromatischaliphatischen Amin in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Mannichkondensation umsetzt.
DEM42040A 1959-07-04 1959-07-04 Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen Pending DE1107662B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEM42040A DE1107662B (de) 1959-07-04 1959-07-04 Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEM42040A DE1107662B (de) 1959-07-04 1959-07-04 Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1107662B true DE1107662B (de) 1961-05-31

Family

ID=7304208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEM42040A Pending DE1107662B (de) 1959-07-04 1959-07-04 Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1107662B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2184711A1 (de) * 1972-05-12 1973-12-28 Glaxo Lab Ltd

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2184711A1 (de) * 1972-05-12 1973-12-28 Glaxo Lab Ltd

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795183B1 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
DE1220440B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
DE1695837A1 (de) Di- und Triphenylpropylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1815808A1 (de) Benzolderivate
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1107662B (de) Verfahren zur Herstellung von Mannichbasen von Steroiden bzw. von deren Saeureadditionssalzen
DE1493855C3 (de) 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung
DE2144077C3 (de) Neue Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1720023C3 (de) Pyranopyridin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1165032B (de) Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten und deren Salzen
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
AT361493B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5,11- -dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6- -on-derivaten und ihren salzen
DE1229532B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate
DE1283242B (de) Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und deren nichttoxischen Salzen
CH514567A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (3,2-c)-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe
DE1545672B2 (de) Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1668689C3 (de) N-substltuierte 4-Amlno-l alpha, 2 alpha-Methylen-deita hoch 4,6 -Pregnane
DE2151587A1 (de) Neue derivate des trimethylhydrochinons und verfahren zu ihrer herstellung
DE953171C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, fungiciden und protozoociden Aralkylarylketonenund deren Salzen
AT258919B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone
DE2125544C3 (de) 2H, 4H-U.4 Tnazin-33-dione
AT225176B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
DE1695695C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolen
DE1936670C3 (de) S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate