Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Aminosteroide Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Aminosteroide der Teilfor mel
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sowie deren Salzen, wobei in der Formel 1 R, und R2 gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen bedeuten oder R1 und R2 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Hetero- atoms, einen heterocyclischen Ring darstellen.
In den Verbindungen der Formel 1 können, wie ge sagt, die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, unter Einschluss eines weiteren positiven Stickstoffatoms ringförmig miteinan der verbunden sein. In diesem Fall wurden vorzugsweise die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 hergestellt.
Es wurde gefunden, dass nach dem erfindungsgemäs- sen Verfahren hergestellte neue 4-Aminosteroide der Formel I pharmazeutisch wertvolle Eigenschaften besit zen. Zum Beispiel besitzen die erfindungsgemäss erhältli chen Verbindungen der Androstanreihe androgene, ana bole und antiöstrogene Eigenschaften. Die Verbindungen der Pregnanreihe zeigen eine starke gestagene Wirksam keit.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bzw. deren Salzen zeichnet sich dadurch aus, dass man ein entsprechendes 6(3, 7x-Di- halogensteroid der Teilformel
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worin X1 und X2 Chlor oder Brom bedeuten mit einem Amin der Formel R1R2NH III umsetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel I kann man anschliessend eventuell vorhandene Hydroxyl gruppen verestern, bzw. eventuell vorhandene Estergrup pen verseifen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten 6,7-Dihalogensteroide können noch weitere Substituenten und/oder Doppelbindungen enthalten. So kann man bei spielsweise ausgehen von Pregnanderivaten, die in 17- Stellung die Progesteron-, Hydroxyprogesteron-, Cortico- steron- oder Reichstein-S-Seitenkette enthalten, wobei die Hydroxylgruppen der genannten Seitenketten zweckmäs- sigerweise in funktionell abgewandelter Form, zum Bei spiel als Acylate oder als Bismethylendioxygruppe, vorlie gen.
Analog gut geeignete Ausgangsprodukte sind auch die Androstanderivate, gleichgültig, ob sie in 17-Stellung eine Keto-, Hydroxyl-, Acyloxy- oder eine
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Gruppe, wobei R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest und R2 eine freie oder funktionell abgewandelte Hy droxylgruppe bedeuten, enthalten. Ferner können sich Substituenten wie Alkyl-, Alkyliden-, Hydroxy-, Amino-, Mercapto- und/oder Cyanogruppen in einer oder mehre ren der Stellungen 1, 2, 11, 12, 14, 16 und 17 befinden. Diese Substituenten können gegebenenfalls in funktionell abgewandelter Form vorliegen.
So können Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen alkyliert oder acyliert sein; an zwei benachbarten C-Atomen stehende Hydroxygrup- pen können als cyclisches Acetal mit einer Carbonyl- verbindung vorliegen. Darüber hinaus können die Aus- gangssteroide Halogen in 2-Stellung, Fluor in 9- und/oder 21-Stellung, Ketogruppen in 1- und/oder 11-Stellung, Methylengruppen in 1,2- und/oder 16,17- oder 15,16- Stellung oder Doppelbindungen in 1(2)- und/oder 9(11)- Stellung enthalten.
Auch die entsprechenden Steroidver- bindungen der 19-Nor- und/oder 18-Homo-Reihen sind geeignet.
Bevorzugte, beim erfindungsgemässen Verfahren ein- gesetzte Ausgangsmaterialien sind Steroide der allgemei nen Formel IIa IIa
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wobei in dieser Formel X1 und X2 Chlor oder Brom be deuten und worin - B - A - eine der folgenden Gruppen
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ist, wobei X, Halogenatom bedeutet, und Y eine der Gruppen
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ist, worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und Z eine der Gruppen
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bedeutet.
Bei Verwendung dieser Ausgangsmaterialien erhält man als Endprodukte N-substituierte 4-Aminoste- roide der Formel
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bzw. deren Salzen, wobei A - B, Z, und Y die in Formel IIa angegebene Bedeutung besitzt und R, sowie R2 wie in Formel I definiert, ist.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden als Aminkomponente der Formel In vor zugsweise sekundäre aliphatische und cyclische Amine verwendet, wie zum Beispiel Diäthylamin, Pyrrolidin, Pi- peridin, Piperazin, N-substituierte Piperazine, Morpholin <B>USW.</B>
Es ist überraschend, dass bei der Umsetzung von 6ss,- 7x-Dihalogensteroiden mit Aminen 4-Aminosteroide ent stehen. Man musste viel eher mit einer einfachen Halogen wasserstoffabspaltung und der Entstehung von 6-Halo- gen-A4,6-steroiden rechnen. Wenn man von 6,7-Dihalo- gensteroiden ausgeht, die in 6-Stellung Chlor enthalten, so tritt das erwartete 6-Chlor-A4,6-Steroid auch als Ne benprodukt auf. Im Fall der 6,7-Dibromverbindung ist jedoch die 4-Aminoverbindung einziges Reaktionspro dukt. Die 6,7-Dibromverbindungen sind daher als Aus gangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens bevor zugt.
Die Umsetzung der 6,7-Dihalogensteroide mit den Aminen der Formel III erfolgt z.B. in einfacher Weise dadurch, dass man die Komponenten miteinander erhitzt. Zweckmässigerweise dient überschüssiges Amin als Lö sungsmittel bei der Reaktion. Die Reaktion kann grund sätzlich aber auch in verdünnter Lösung vorgenommen werden. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organi sche, vorzugsweise mit Wasser mischbare, Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Alkohole, in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 4-Aminosteroide kann unter erstaunlich milden Bedin gungen verlaufen. So genügt es im allgemeinen, die Reak tionskomponenten einige Minuten auf 50 bis 120 C zu erhitzen.
Verbindungen, die in 17-Stellung eine freie Hydroxy- gruppe enthalten, können in bekannter Weise verestert werden, und Verbindungen, die in 17-Stellung eine Ester gruppe enthalten, können in ebenfalls bekannter Weise verseift werden.
4-Aminosteroide, deren Aminkomponente ein weite res Stickstoffatom einschliesst, können durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt wer den.
Wenn Endprodukte der oben angeführten Formel Ia hergestellt werden, in welcher Formel die Gruppen B - A, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, dann kommen als Säurereste R3 solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Car- bonsäuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehr basisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Oxo-, Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome substi tuiert sein.
Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromati sche, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocycli- sche Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Di- äthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernstein säure, Adipinsäure, Benzoesäure oder Nicotinsäure. Fer ner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 4-Aminoste- roide der allgemeinen Formel II sind wertvolle Hormon wirkstoffe. Besonders interessant sind die starken gestage- nen Wirksamkeiten in der Pregnanreihe. Die neuen Ge- stagene besitzen praktisch keine Antiandrogenwirkung, die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gesta- gene ist. Überraschenderweise entfalten die Wirkstoffe auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovu lationshemmung).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der er- findungsgemäss hergestellten Verbindungen am Beispiel des 4-Piperidino-17-acetoxy-lx,2x-methylen-4,6-pregna- dien-3,20-dions (I). Als Vergleichssubstanz dient das ge- stagen bereits sehr stark wirkende 6-Chlor-17-acetoxy-4,6- -pregnadien-3,20-dion (II).
gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und se kundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörun gen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Emdometrio- se, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.
Die als Ausgangsstoffe dienenden, in der Literatur noch nicht beschriebenen 6ss,7x-Dihalogensteroide der all gemeinen Formel II können aus den entsprechenden 0 - ungesättigten Steroiden durch Halogenaddition hergestellt werden.
So erhält man beispielsweise: 6ss,7x-Dibrom-17-acetoxy-lx.2x-methylen-4-pregnen-3,20- -dion, F. 150-151,5 C, aus 17-Acetoxy-lx,2x-methylen- -4,6-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesät tigtem Tetrahydrofuran in Essigsäure. 6ss,7x-Dichlor-17-acetoxy-1x,2x-methylen-4-pregnen-3,20- -dion, F. 247-248 C, aus 17-Acetoxy-lx,2x-methylen-4,6- -pregnadien-3,20-dion mit N-Chlorsuccinimid und Li thiumchlorid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesättig tem Tetrahydrofuran in Essigsäure.
6ss-Chlor-7x-brom-17-acetoxy-1x,2x-methylen-4-pregnen- -3,20-dion, F. 208-211,5 C, aus 17-Acetoxy-1x,2x-methy- len-4,6-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumchlorid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesät tigtem Tetrahydrofuran in Essigsäure. 6ss,7x-Dibrom-17-hexanoyloxy-lx,2x-methylen-4-pregnen- -3,20-dion, Öl, aus 17-Hexanoyloxy-lx,2x,-methylen-4,6- -pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Li thiumbromid in Gegenwart von HCI in Essigsäure.
6ss,7x-Dibrom-17ss-acetoxy-1x,2x-methylen-4-androsten- -3-on, F. 172 C (unter Zersetzung), aus 17ss-Acetoxy-lx,-
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Antiandrogentest <SEP> p. <SEP> o.
<tb> Substanz <SEP> Clauberg-Test <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Ovulationshemmung <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Hemmung <SEP> (%)
<tb> Schwellenwert <SEP> (mg) <SEP> Dosis <SEP> (mg) <SEP> Hemmung <SEP> ( %) <SEP> Dosis <SEP> (mg) <SEP> Sbl. <SEP> Pr.
<tb> I <SEP> 0,01 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 7
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 0,03 <SEP> 1-3 <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> 44 <SEP> 45
<tb> 1 <SEP> 18 <SEP> 15 Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg- Test geprüft.
Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endometriums bewirkt.
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspek tion ermittelt. Zur Bestimmung der antiandrogenen Ne benwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage täglich die Testsubstanz per os (p.o.) verabreicht. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subcutan. Am B. Tag wur den die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechts drüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Sa menblasen (Sbl.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.
Aus der Tabelle ergibt sich, dass die Verbindung I gestagen dreimal stärker wirkt als die Vergleichssubstanz II und dabei nicht so starke zentrale und antiandrogene Nebenwirkungen zeigt wie die Vergleichssubstanz.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender 2x-methylen-4,6-androstadien-3-on mit N-Bromsuccin- imid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essig säure. 63,7a - Dibrom-17,20; 20,21- bismethylendioxy- lx,2x-me- thylen-4-pregnen-3-on, F. 157-165 C (unter Zersetzung), aus 17,20;20,2l - Bismethylendioxy -1x,2x-methylen-4,6- -pregnadien-3-on mit N-Bromsuccinimid und Lithium bromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure.
6ss,7x-Dibrom-17 - acetoxy-1,4 - pregnadien-3,20-dion, F. 160-165 C (unter Zersetzung), aus 17-Acetoxy-1,4,6-pre- gnatrien-3,20-dion mit Brom und Lithiumbromid in Ge genwart von HCl in Essigsäure.
2,6;ss,7x-Tribrom-17-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, F. 188-192 C (unter Zersetzung), aus 17-Acetoxy-1,4,6- -pregnatrien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Li thiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure. 6ss,7x-Dibrom -17,20;20,21-bismethylendioxy -1,4-pregna- dien-3-on, F. 173-175 C, aus 17,20;20,21-Bismethylendi- oxy-1,4,6-pregnatrien-3-on mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure.
6ss,7x-Dibrom-17,20;20,21- bismethylendioxy -lx,2x-me- thylen-4-pregnen-3,11-dion aus 17,20;20,21Bismethylendi- oxy-lx,2x-methylen-4,6-pregnadien-3,11-dion mit N- Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan in Essigsäure.
6ss,7x-Dibrom-17ss-acetoxy-1,4-androstadien-3-on aus 17;ss- -Acetoxy-1,4,6-androstatrien-3-on mit Brom und Lithium bromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure.
<I>Beispiel 1</I> 2,0 g 6ss,7x-Dibrom-17-acetoxy-lx,2x-methylen-4-pre- gnen-3,20-dion werden in 40 ml Piperidin gelöst. Die Lö sung wird 15 Minuten auf 80 C erhitzt, dann mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/He- xan erhält man 1,31 g 4-Piperidino-17-acetoxy-lx,2x-me- thylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231- 232,5 C.
UV: e282 = 14600, s395 = 1650 (Acetonitril). <I>Beispiel 2</I> 2,0 g 6ss,7x-Dibrom-17-acetoxy-lx,2x-methylen-4-pre- gnen-3,20-dion werden in 40 ml Morpholin gelöst und 10 Minuten auf 90 C erhitzt. Die Lösung wird mit Was ser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Me- thanol/Methylenchlorid erhält man 1,10 g 4-Morpholino- -17-acetoxy-lx,2x-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244-247 C.
UV: e282 = 15000, e388 = 1520 (Acetonitril). <I>Beispiel 3</I> 1,0 g 6ss,7x-Dibrom-17-acetoxy-lx,2x-methylen-4-pre- gnen-3,20-dion werden in 10 ml Pyrrolidin gelöst und 15 Minuten auf 90 C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt nach dem Trocknen an Kieselgel chromatographiert. Mit 0,5 - 1,2% Äther/Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristal lisieren aus Aceton/Hexan 269 mg 4-Pyrrolidino-17- -acetoxy-lx,2x-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 - 220 C.
UV: e283 = 15200, e38.9 = 2160 (Acetonitril). Beispiel <I>4</I> 750 mg 6ss,7x-Dichlor-17-acetoxy-1x,2x-methylen-4- -pregnen-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 2 Stunden in Piperidin erhitzt und aufgearbeitet. Das Roh produkt wird mittels präparativer Schichtchromatogra phie an Kieselgel gereinigt (Entwicklung: 5 X Chloro form). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 200 mg 4-Piperidino-17-acetoxy-1x,2x-methy- len-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231,5 - 234,5 C.
UV: e282 = 15200, E38:2 = 1780 (Acetonitril).
Die gleiche 4-Piperidino-Verbindung entsteht analog aus 6ss-Chlor-7x-brom-17-acetoxy-1x,2x-methylen-4-pre- gnen-3,20-dion.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 300 mg 4-Piperidino-17-acetoxy-lx,- 2x-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 6 ml Äthanol und 15 ml Aceton versetzt man mit der Lösung von 300 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser und rührt 19 Stun den bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man giesst in Eiswasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels prä- parativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Entwicklung: 5 X Chloroform).
Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 181 mg 4-Piperi- dino -1,7 - hydroxy -1@,2@-methylen-4,6 - pregnadien-3 dion vom Schmelzpunkt 147-148 C (Zersetzung).
UV: E283 =l4100, Es" = 1770 (Acetonitril). Beispiel 6 2,0 g 6ss,7α-Dibrom-17-hexanoyloxy-lα,2α-methylen- -4-pregnen-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 40 ml Diäthylamin und 10 ml Tetrahydrofuran eine Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 8 - 11% Aceton/Hexan erhält man 992 mg 4-Diäthylamino-17-hexanoyloxy-lα,- 2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in Form eines zä hen Öls.
UV: E281 = 14800, s382 = 1620 (Acetonitril). <I>Beispiel 7</I> 2,1 g 6ss,7α-Dibrom-l7P-acetoxy-lα,2α-methylen-4-an- drosten-3-on werden mit 42 ml Piperidin 15 Minuten auf 90 C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt nach dem Trocknen aus Ace- ton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,46 g 4-Piperidi- no -17;ss -acetoxy-lα,2α-methylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 215,5-217 C.
UV: e282 = 14900, s334 = 1820 (Acetonitril). <I>Beispiel 8</I> 3,0 g 6p,7α-Dibrom-17ssacetoxy-1α,2α-methylen-4-an- drosten-3-on werden in einem Gemisch aus 60 ml Di- äthylamin und 15 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden auf 70 C erhitzt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organi sche Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rück stand wird chromatographiert. 3,3-4,8 /o Aceton/Pentan eluieren 800 mg 4-Diäthylamino-l7ss-acetoxy-lα,2α-me- thylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 132 - 133 C (aus Aceton/Hexan).
UV: E284 = 17400, e397 = 1220 (Acetonitril). <I>Beispiel 9</I> 1,5 g 6ss,7α-Dibrom-17,20;20,21-bismethylendioxy-lα,- 2α-methylen-4-pregnen-3-on werden, wie in Beispiel 2 be schrieben, mit Morpholin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 798 mg 4-Morpholino-17,20;20,21-bismethylendioxy- lα,2α- -methylen-4,6-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 242- 247,5 C.
UV: E283 = 15100, E382 = 1630 (Acetonitril). <I>Beispiel 10</I> 1,5 g 6ss,7α-Dibrom-17-acetoxy-1,4-preb adien-3,20- -dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan um kristallisiert. Man erhält 1,05 g 4-Piperidino-17-acetoxy- -1,4,6-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 268,5 - 271,5 C (Zersetzung).
UV: E22s = 13000, E391 = 8650, E42, = 937 (Acetonitril). <I>Beispiel Il</I> 2,0 g 2,6ss,7a-Tribrom-17-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20- -dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato- graphiert. Mit 4,9-6,0% Aceton/Pentan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 1,26 g 2-Brom- -4-piperidino-17-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212-213 C (Zersetzung).
<B>UV: E223</B> = 14900,<B>$231</B> -<B>14700, ±262</B> =<B>1150,</B> E312 7840, s42, = 1040 (Methanol). <I>Beispiel 12</I> 2,0 g 6ss,7α-Dibrom-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,4- -pregnadien-3-on werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kie selgel chromatographiert. Mit 2,1-6,5% Aceton/Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/He- xan 1,22 g 4-Piperidino-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,- 4,6-pregnatrien-3-on vom Schmelzpunkt 214,5-216 C. UV: E22, = 11400, a36, = 6260, a$26 = 1010 (Acetonitril).
<I>Beispiel 13</I> Die Lösung von 3,0 g 6ss,7α-Dibrom-17-acetoxy-lα,- 2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 60 ml Dioxan wird mit 15 g Piperazin versetzt und 30 Minuten unter Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,45 g 4-Pi perazino-17-acetoxy-lα,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20- -dion vom Schmelzpunkt 225 - 233 C.
UV: E282 = 14600, E392 = 1580 (Acetonitril) <I>Beispiel 14</I> 2,4 g 6ss,7α-Dibrom-17,20;20,21-bismethylendioxy-lα,- 2α-methylen-4-pregnen-3,11-dion werden analog Beispiel 1 eine Stunde in Piperidin erhitzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit 6,5-9% Aceton/Pentan eluiert. Man erhält 950 mg 4-Piperidino-17,20;20,21-bismethylendioxy-lα,2α-methy- len-4,6-pregnadien-3,ll-dion vom Schmelzpunkt 121,5 - 128 C.
UV: E2,9 = 12700, a395 = 1820 (Acetonitril). <I>Beispiel 15</I> 1,5 g 6ss,7α-Dibrom-17ss-acetoxy-1,4-androstadien-3-on werden analog Beispiel 2 mit Morpholin umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chro- matographiert. Mit 7,8-10,3% Aceton/Hexan erhält man nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 785 mg 4-Morpholino-17ss-acetoxy-1,4,6-androstatrien-3-on vom Schmelzpunkt 128 - 129 C.
UV: E:226 = 14700, a303 = 10900 (Acetonitril) <I>Beispiel 16</I> Die Lösung von 500 mg 4-Piperazino-17-acetoxy-lα,- 2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 5 ml Methylen- chlorid wird mit 50 ml Diisopropyläther verdünnt und mit 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyl- äther (8,6 g HCl in 100 ml) tropfenweise versetzt. Man saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab, wäscht mit Di- isopropyläther und trocknet anschliessend im Vakuum.
Man erhält 449 mg 4-Piperazino-17-acetoxy-lα,- 2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 207 - 237 C.
UV: a232 = 5780, E2,2 = 13800, a303 = 1720 (Acetonitril).