Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-l9-norpregnadien- verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht und R1 und R2 je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen, carbocyclischen oder carbocyclisch-acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden.
Die Substituenten R1 und R2 können gleich oder verschieden sein. Ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Alkyl-, Alkenyloder Alkynylrest. Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein monocyclischer cycloaliphatischer oder aromatischer Rest; ein carbocyclisch-acyclischer Rest ist insbesondere ein cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer monocyclischer Rest. Ein cycloaliphatischer Ring ist insbesondere ein gesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, der auch durch Alkylreste, z. B. die weiter genannten, substituiert sein kann, vor allem der Cyclopentan- und Cyclohexanring.
Als Alkylreste sind insbesondere Niederalkylreste, z. B.
Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl, tert.-Butyl-, gerade oder verzweigte Pentyl- und Hexylreste, und vor allem der Methylrest zu nennen. Als Alkenyl- bzw.
Alkynylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die den oben genannten Niederalkylresten entsprechen und eine ungesättigte Bindung tragen, z. B. Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl- und Propargylreste. Als cycloaliphatische und cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind insbesondere diejenigen zu nennen, die sich von einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring, der durch die oben genannten Niederalkylreste substituiert sein kann, ableiten, z. B. niedere Cycloalkylreste wie Cyclopentyl-; 2- oder 3-Methylcyclopentyl-, 2,5- oder 3,4-Dimethylcyclopentyl-; Cyclohexyl-; 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexylreste, und niedere Cycloalkyl-alkylreste wie Cycloalkylmethyl und 2-(Cycloalkyl)-äthylreste, in welchen der cyclische Teil durch die obgenannten niederen Cycloalkylreste gebildet wird. Die bevorzugten aromatischen und araliphatischen Reste sind z.
B. die Phenyl-, Benzyl-, 1- und 2-Phenyläthylreste, die in den Stellungen 2 bis 6 durch Niederalkylreste, z. B. die obgenannten, substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen sind insbesondere 16,17-Ketale des gegebenenfalls 6-fluorierten oder insbesondere 6-chlorierten 16aSl7a-Dihydroxy-2l-fluor-l9-nor-46-pregnadien-3X2 dions, die sich von Ketonen der Formel R1-CO-R2 ableiten, worin Rt und R für kohlenstoffhaltige Reste der obengenannten allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen stehen. Besonders bevorzugte Ketonkomponenten dieser Ketale sind gesättigte niederaliphatische Ketone, z. B. 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, 4-Methyl-2-pentanon, 4-Heptanon, 5-Nonanon, und vor allem Aceton; gesättigte cycloaliphatische Ketone, z. B. Cyclopentanon und Cyclohexanon, und Phenylketone, z. B. Acetophenon oder Benzophenon.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgeprägte gestagene und ovulationshemmende Wirkung insbesondere bei peroraler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei peroraler Applikation bereits mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg und im Ovulationstest an der Ratte mit Dosen im Bereich von 0;01 bis 0,1 mg/kg peroral auf.
Besonders hervorzuheben sind das 16a,17a-Dihydroxy-21- fluor-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid und das 6-Chloro-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-19-nor-4,6-pregnadien- 3,20-dion-16,17-acetonid, die beide in den obenerwähnten Tierversuchen eine deutliche Wirksamkeit schon bei der unteren Grenze des angegebenen Dosenbereichs zeigen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aber zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Gemäss einem allgemeinen Verfahren kann man z. B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine freie Carboxylgruppe oder eine Formylgruppe bedeutet, decarboxyliert oder decarbonyliert.
Die Abspaltung von Kohlendi- oder -monoxid aus Verbindungen der Formel IV führt man in an sich bekannter Weise durch. Ist die Gruppe Z eine freie Carboxylgruppe, spaltet man Kohlendioxid mittels Erwärmen auf Zersetzungstemperatur, gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ab. Die Abspaltung kann man auch vorteilhaft durch Säurekatalyse erleichtern. Ist die abzuspaltende Gruppe Z die Formylgruppe, so spaltet man Kohlenmonoxid vorteilhaft unter katalytischer Wirkung von Basen, insbesondere Hyroxiden oder Niederalkoxiden der Alkalimetalle, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumäthylat, ab.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des obigen Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z. B. die meisten Ausgangsstoffe der 19-Norpregnanreihe aus ihren 10-Methylanalogen (d. h. den entsprechenden Verbindungen der Pregnanreihe) durch den methodisch an sich bekannten mehrstufigen Abbau der angulären 10-Methylgruppe erhalten werden.
Dieser Abbau besteht grundsätzlich aus den folgenden Stufen: a) einer transannularen Oxidation der angulären Methylgruppe, vorzugsweise durch Behandlung einer geeigneten 6ss-Hydroxyverbindung mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise unter Bildung einer 6ss, 19-Oxidobrücke, b) Spaltung dieser 6ss,19-Oxidobrücke, gegebenenfalls unter oxidativen oder reduktiven Bedingungen, unter gleichzeitiger Entstehung einer sauerstoffhaltigen Funktion, wie Carbinol-, Formyl- oder Carboxylfunktion, in der 19-Stellung und einer Doppelbindung in 4,5- oder 5,6-Stellung, und gegebenenfalls zusätzlich in der 6,7-Stellung.
Geht man bei diesem Verfahren von einfacheren oder unsubstituierten Grundrohstoffen aus, kann man auf einer ge eigneten Stufe des obigen Abbauverfahrens gewünschte Umwandlungen, z. B. die Einführung des 6-Halogens, die Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung, die 16,17-Ketalisierung, die Einführung des Fluors in die 21-Stellung, bzw. die Bildung der 16a,17a-Diol-gruppierung, einschalten, wobei man auch in an sich bekannter Weise vorgeht.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, von Bedeutung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Rohe 3,20-Dioxo-16a,17a-isopropylidendioxy-21-fluor- A4.6-pregnadien-l9-säure wird in 50 ml Eisessig gelöst, wor auf man während 15 Minuten im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen lässt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft.
Den so erhaltenen Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 5,3 g Aluminiumoxid (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 500 ml eines Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisches. Aus dem Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 3,20-Dioxo 16a,17a-isopropylidendioxy-21-fluor-A4s6-19-nor-pregnadien vom Smp. 257-2630.
Die als Ausgangsstoff verwendete 3,20-Dioxo-16a,17a-iso propylidendioxy-21-fluor- 4'0-pregnadien-19-säure wird beispielsweise folgendermassen hergestellt:
Aus dem 3ss-Hydroxy-16a,17a-epoxy-20-oxo-21-fluor-A5- pregnen durch Acetylierung und Behandlung mit Bromwasserstoff, erneute Acetylierung des erhaltenen 3ss-Acetoxy-16ss- brom-17a-hydroxy-20-oxo-21-fluor- A5-pregnens zum 3ss,17a- diacetoxy-164-brom-20-oxo-21-fluor- A5-pregnen, dessen Um setzung mit Natriumacetat im Eisessig zum 3ss,16a-Diacetoxy- 17a-hydroxy-20-oxo-21-fluor-A5-pregnen und nacheinander folgende Behandlung des letzteren mit Aceton,
Methanol, Salzsäure und Pyridin-Acetanhydrid erhält man in an sich be kannter Weise 3ss-Acetoxy-1 6a, 17a-isopropylldendioxy-20- oxo-21-fluor-A5-pregnen.
Zu einer Mischung von 9,19 g 3ss-Acetoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oxo-21-fluor-A5-pregnen, 91 ml Dioxan und 6,64 ml 13,5-proz. Perchlorsäure gibt man 4,55 ml Was ser und anschliessend unter Rühren und Eiskühlung innert 15
Minuten 4,55 g N-Brom-acetamid. Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird abgekühlt und mit 54,6 ml 1-proz.
Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Man extrahiert zweimal mit Äther und dampft nach Waschen mit Wasser und Trock nen mit Natriumsulfat im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch wird 3ss-Acetoxy- 5a-brom-6ss-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oXo-21- fluor-pregnan vom Smp. 157-1630 (Zers.) erhalten.
In einem Sulfierkolben werden 34 g Bleitetraacetat, ent haltend zirka 10 bis 15 O/o Essigsäure, 15,5 g Calciumcarbonat und 800 ml Cyclohexan vorgelegt. Nach 10minütigem Kochen unter Rühren gibt man zur heissen Lösung 6,72 g 3ss-Acet oxy-5a-brom-6ss-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oXo-
21-fluor-pregnan und 7,34 g Jod. Darauf lässt man unter Be lichtung mit einer 500-Watt-Lampe während weiteren 40 Mi nuten kochen, worauf abgekühlt, durch Celite filtriert und mit
Methylenchlorid nachgewaschen wird. Das Filtrat wird wäh- rend 30 Minuten mit 3 1 10-proz. Natriumthiosulfat-Lösung verrührt. Die wässerige Phase wird mit Methylenchlorid nach extrahiert, worauf man mit Wasser wäscht, trocknet und im
Vakuum eindampft.
Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch wird 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss,19- epoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oxo-21-fluor-pregnan erhalten, das nach weiterem Umlösen aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 254,5-2560 schmilzt.
Zu 370 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 3,7 g Kaliumcarbonat in 37 ml Wasser und anschliessend 3,72 g 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss,19-epoxy-16a,17a- isopropylidendioxy-20-oxo-21-fluor-pregnan. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man 3ss-Hydroxy-5a- brom-6ss,19-epoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oxo-21- fluor-pregnan vom Smp. 238-2390. Weiteres Umlösen erhöht den Smp. auf 240-2410.
Zu einer Lösung von 3,16 g 3ss-Hydroxy-5a-brom-6a,19 epoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-20-oxo-21-fluor-pregnan in 150 ml Aceton gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanol-Mischung bei einer Innentemperatur von innert 2 Minuten 5 ml 8 N Chromsäure (Kiliany-Lösung). 15 Minuten später wird mit einer Lösung von 20 g Natriumacetat in 100 ml Wasser versetzt. Darauf extrahiert man mit Toluol und wäscht die organischen Extrakte mit Wasser. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zur Vervollständigung der Bromwasserstoffabspaltung in Pyridin aufgenommen. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 3,20-Dioxo-6ss, 19-epoxy-16a, l7a4sopropylidendioxy-21-fluor- A4-pregnen vom Smp. 276 bis 2790.
Zu einer Lösung von 2,64 g p-Toluolsulfonsäure in 21,2 ml Eisessig und 14,4 ml Acetanhydrid gibt man im Stickstoffstrom 15,69 g 3,20-Dioxo-6fl,19-epoxy-16a,17a-isopropyliden dioxy-21-fluor-4-pregnen unter Nachspülen mit 1 ml Eisessig. Nach einstündigem Rühren im Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 1060 wird mit 5,52 g Natriumacetat versetzt, abgekühlt und auf 800 ml Wasser geleert. Darauf wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von zwei solchen Ansätzen wird an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Aus den mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man ein wenig 3-Acetoxy-16a,17a-isopropyliden- dioxy-20-oxo-21-fluor-At,3,5 (t ) -19-norpregnatrien. Mit Toluol
Essigester-(9:1)-Gemisch wird das 3,20-Dioxo-16a,17a-iso propylidendioxy-l9-acetoxy-21-fluor-A4,6-pregnadien eluiert.
Man erhält nach Umlösen aus Methylenchlorid-Ather-Ge- misch Kristalle, die nach weiterem Umlösen bei 161-1630 schmelzen.
Zu einer siedenden Lösung von 17,5 g 3,20-Dioxo-16a,17a isopropylidendioxy-l 9-acetoxy-21-fluor- A4a6-pregnadien in
770 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 24,5 g Natriumhydrogencarbonat in 300 ml Wasser. Nach
2stündigem Kochen unter Rückfluss wird abgekühlt, auf Was ser geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Durch Kristallisation des Rückstandes der mit Wasser gewa schenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organi schen Phasen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 3,20-Dioxo-16a,l7a4sopropylidendioxy-19-hydroxy-21-fluor- A4,6-pregnadien vom Smp. 240243o.
Zu einer Lösung von 537,5 mg 3,20-Dioxo-16a,17a-iso- propylidendioxy-l9-hydroxy-21-fluor-A4s6-pregnadien in 17 ml
Aceton gibt man unter Rühren und Eis-Wasser-Kühlung 1,68 ml 8N Chromsäure (Kiliany-Lösung). 25 Minuten später wird
1 ml Methanol versetzt und nach weiteren 5 Minuten auf
Wasser geleert. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methy lenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die gewünschte rohe 3,20-Dioxo-16a,17a4sopropylidendioxy-21-fluor-46-pregna- dien-19-säure erhält.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man, ausgehend von 6-Chlor-21-fluor-16a, 17a-isopropyliden- dioxy-3 ,20-dioxo-4,6-pregnadien-19-säure, das 6-Chlor-21 fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20- dion vom Smp. 235-236,50 (aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert).
The present application relates to a process for the preparation of new 21-fluoro-19-norpregnadiene compounds of the general formula
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wherein X stands for hydrogen, chlorine or fluorine and R1 and R2 each individually represent a hydrogen atom or an acyclic, carbocyclic or carbocyclic-acyclic hydrocarbon radical, or both together with the adjacent carbon atom form a cycloaliphatic ring.
The substituents R1 and R2 can be identical or different. An acyclic hydrocarbon radical is in particular a saturated or unsaturated aliphatic radical having a maximum of 15 carbon atoms, e.g. B. an alkyl, alkenyl or alkynyl radical. A carbocyclic hydrocarbon radical is in particular a monocyclic cycloaliphatic or aromatic radical; a carbocyclic-acyclic radical is in particular a cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic monocyclic radical. A cycloaliphatic ring is in particular a saturated 5- or 6-membered ring which is also characterized by alkyl radicals, e.g. B. those mentioned further can be substituted, especially the cyclopentane and cyclohexane ring.
Particularly suitable alkyl radicals are lower alkyl radicals, e.g. B.
Ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, straight or branched pentyl and hexyl radicals, and above all the methyl radical, should be mentioned. As alkenyl resp.
Alkynyl radicals are particularly those which correspond to the lower alkyl radicals mentioned above and carry an unsaturated bond, eg. B. vinyl, allyl, methallyl, ethynyl and propargyl radicals. As cycloaliphatic and cycloaliphatic-aliphatic radicals there are to be mentioned in particular those which are derived from a 5- or 6-membered saturated ring which may be substituted by the above-mentioned lower alkyl radicals, e.g. B. lower cycloalkyl radicals such as cyclopentyl; 2- or 3-methylcyclopentyl-, 2,5- or 3,4-dimethylcyclopentyl-; Cyclohexyl-; 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl radicals, and lower cycloalkyl-alkyl radicals such as cycloalkylmethyl and 2- (cycloalkyl) -ethyl radicals, in which the cyclic part is formed by the above-mentioned lower cycloalkyl radicals. The preferred aromatic and araliphatic radicals are e.g.
B. the phenyl, benzyl, 1- and 2-phenylethyl radicals, which are in positions 2 to 6 by lower alkyl radicals, for. B. the above, can be substituted.
The new compounds are in particular 16,17-ketals of the optionally 6-fluorinated or in particular 6-chlorinated 16aSl7a-dihydroxy-2l-fluoro-19-nor-46-pregnadiene-3X2 dione, which are different from ketones of the formula R1-CO-R2 derive in which Rt and R stand for carbon-containing radicals of the general and preferred meanings mentioned above. Particularly preferred ketone components of these ketals are saturated lower aliphatic ketones, e.g. B. 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, 4-heptanone, 5-nonanone, and especially acetone; saturated cycloaliphatic ketones, e.g. B. cyclopentanone and cyclohexanone, and phenyl ketones, e.g. B. acetophenone or benzophenone.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties. They have a pronounced gestagenic and ovulation-inhibiting effect, especially when administered orally, as can be demonstrated in animal experiments. A progestative effect in the Clauberg test in rabbits occurs with peroral application with doses in the range from 0.01 to 0.1 mg / kg and in the ovulation test in rats with doses in the range from 0.01 to 0.1 mg / kg perorally.
Particularly noteworthy are 16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro-19-nor-4,6-pregnadiene-3,20-dione-16,17-acetonide and 6-chloro-16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro -19-nor-4,6-pregnadiene-3,20-dione-16,17-acetonide, both of which show a clear effectiveness in the above-mentioned animal experiments even at the lower limit of the specified dose range.
However, the new compounds of the present invention are also intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The new compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se.
According to a general procedure, one can e.g. B. proceed so that one compound of the formula
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where R1, R2 and X have the meanings given above and Z is a free carboxyl group or a formyl group, decarboxylated or decarbonylated.
The splitting off of carbon dioxide or carbon monoxide from compounds of the formula IV is carried out in a manner known per se. If the group Z is a free carboxyl group, carbon dioxide is split off by heating to the decomposition temperature, optionally in a suitable organic solvent. The splitting off can also advantageously be facilitated by acid catalysis. If the group Z to be split off is the formyl group, carbon monoxide is advantageously split under the catalytic action of bases, in particular hydroxides or lower alkoxides of the alkali metals, e.g. B. potassium hydroxide or sodium ethylate, from.
The invention also relates to those embodiments of the above process in which a starting material is formed under the reaction conditions.
The starting materials for the processes of the present invention can be prepared in a manner known per se. So z. For example, most of the starting materials of the 19-norpregnane series can be obtained from their 10-methyl analogues (i.e. the corresponding compounds of the pregnane series) by the methodically known multi-stage degradation of the angular 10-methyl group.
This degradation basically consists of the following stages: a) a transannular oxidation of the angular methyl group, preferably by treating a suitable 6ss-hydroxy compound with lead tetraacetate in a manner known per se to form a 6ss, 19-oxo bridge, b) cleavage of this 6ss, 19- Oxide bridge, optionally under oxidative or reductive conditions, with simultaneous formation of an oxygen-containing function, such as carbinol, formyl or carboxyl function, in the 19-position and a double bond in the 4,5- or 5,6-position, and optionally additionally in the 6.7 position.
If you start from simpler or unsubstituted basic raw materials in this process, you can at a ge appropriate stage of the above degradation process desired conversions, z. B. switch on the introduction of the 6-halogen, the epoxidation of the 6,7 double bond, the 16,17-ketalization, the introduction of fluorine into the 21-position, or the formation of the 16a, 17a-diol grouping, one also proceeds in a manner known per se.
The present invention is particularly important for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances of the present invention described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material.
The compounds of the present invention can also be used as feed additives.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
Crude 3,20-dioxo-16a, 17a-isopropylidenedioxy-21-fluoro-A4.6-pregnadien-19-acid is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, which is allowed to reflux for 15 minutes in a stream of nitrogen. It is then evaporated in vacuo, dissolved in toluene and again evaporated in vacuo.
The residue thus obtained is filtered in toluene solution through 5.3 g of aluminum oxide (activity II), washing with 500 ml of a toluene-ethyl acetate (4: 1) mixture. 3,20-Dioxo 16a, 17a-isopropylidenedioxy-21-fluoro-A4s6-19-nor-pregnadiene of melting point 257-2630 is obtained from the residue of the filtrate which has been evaporated in vacuo by crystallization from methylene chloride-ether.
The 3,20-dioxo-16a, 17a-iso-propylidendioxy-21-fluoro-4'0-pregnadiene-19-acid used as the starting material is produced, for example, as follows:
From the 3ss-hydroxy-16a, 17a-epoxy-20-oxo-21-fluoro-A5- pregnen by acetylation and treatment with hydrogen bromide, renewed acetylation of the 3ss-acetoxy-16ss-bromo-17a-hydroxy-20-oxo- 21-fluoro-A5-pregnens to 3ss, 17a-diacetoxy-164-bromo-20-oxo-21-fluoro-A5-pregnen, whose conversion with sodium acetate in glacial acetic acid to 3ss, 16a-diacetoxy-17a-hydroxy-20- oxo-21-fluor-A5-pregnen and successively treating the latter with acetone,
Methanol, hydrochloric acid and pyridine acetic anhydride are obtained in a manner known per se 3ss-acetoxy-16a, 17a-isopropylldendioxy-20-oxo-21-fluoro-A5-pregnen.
To a mixture of 9.19 g of 3ss-acetoxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo-21-fluoro-A5-pregnen, 91 ml of dioxane and 6.64 ml of 13.5 percent. Perchloric acid is given to 4.55 ml of water and then with stirring and ice cooling within 15
Minutes 4.55 g of N-bromo-acetamide. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is cooled and with 54.6 ml of 1 percent.
Sodium thiosulfate solution added. It is extracted twice with ether and, after washing with water and drying, evaporated with sodium sulfate in vacuo. Crystallization from a methylene chloride-ether mixture gives 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo-21-fluoro-pregnane of melting point 157-1630 (decomp.).
34 g of lead tetraacetate containing approximately 10 to 15% acetic acid, 15.5 g of calcium carbonate and 800 ml of cyclohexane are placed in a sulphonation flask. After 10 minutes of boiling with stirring, 6.72 g of 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oXo-
21-fluoro-pregnane and 7.34 g of iodine. It is then allowed to cook under exposure to a 500 watt lamp for a further 40 minutes, whereupon it is cooled, filtered through Celite and mixed with
Methylene chloride is rewashed. The filtrate is for 30 minutes with 3 1 10 percent. Stirred sodium thiosulfate solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride, whereupon it is washed with water, dried and im
Vacuum evaporates.
Crystallization from a methylene chloride-ether mixture gives 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss, 19-epoxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo-21-fluoro-pregnane, which after further dissolving from the same solvent mixture at 254 , 5-2560 melts.
A solution of 3.7 g of potassium carbonate in 37 ml of water and then 3.72 g of 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss, 19-epoxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo are added to 370 ml of methanol in a stream of nitrogen. 21-fluor-pregnan. After boiling under reflux for one hour, the mixture is concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phases are washed with water, dried and evaporated in vacuo. Redissolving the residue from methylene chloride ether gives 3ss-hydroxy-5a-bromo-6ss, 19-epoxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo-21-fluoro-pregnane with a melting point of 238-2390. Further conversion increases the m.p. to 240-2410.
To a solution of 3.16 g of 3ss-hydroxy-5a-bromo-6a, 19-epoxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-20-oxo-21-fluoro-pregnane in 150 ml of acetone is added with stirring and cooling with an ice Methanol mixture at an internal temperature of 5 ml of 8 N chromic acid (Kiliany solution) within 2 minutes. 15 minutes later, a solution of 20 g of sodium acetate in 100 ml of water is added. It is then extracted with toluene and the organic extracts are washed with water. After evaporation in vacuo, the residue is taken up in pyridine to complete the elimination of hydrogen bromide. It is then diluted with methylene chloride, washed with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo.
Crystallization from methylene chloride-ether gives 3,20-dioxo-6ss, 19-epoxy-16a, 17a4sopropylidenedioxy-21-fluoro-A4-pregnen of melting point 276 to 2790.
To a solution of 2.64 g of p-toluenesulfonic acid in 21.2 ml of glacial acetic acid and 14.4 ml of acetic anhydride is added 15.69 g of 3,20-dioxo-6fl, 19-epoxy-16a, 17a-isopropylidene dioxy- 21-fluor-4-pregnen with rinsing with 1 ml glacial acetic acid. After stirring for one hour in a stream of nitrogen at a bath temperature of 1060, 5.52 g of sodium acetate are added, the mixture is cooled and poured into 800 ml of water. It is then extracted several times with methylene chloride, washed with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue from two such batches is chromatographed on 1.5 kg of silica gel.
A little 3-acetoxy-16a, 17a-isopropylidene-dioxy-20-oxo-21-fluoro-atom, 3.5 (t) -19 is obtained from the fractions eluted with toluene-ethyl acetate (19: 1) mixture -norpregnatrien. With toluene
Ethyl acetate (9: 1) mixture, the 3,20-dioxo-16a, 17a-isopropylidene-dioxy-19-acetoxy-21-fluoro-A4,6-pregnadiene is eluted.
After redissolving from a methylene chloride-ether mixture, crystals are obtained which, after further redissolving, melt at 161-1630.
To a boiling solution of 17.5 g of 3,20-dioxo-16a, 17a isopropylidenedioxy-l 9-acetoxy-21-fluoro-A4a6-pregnadiene in
770 ml of methanol are added to a solution of 24.5 g of sodium hydrogen carbonate in 300 ml of water in a stream of nitrogen. To
Boiling under reflux for 2 hours is cooled, emptied on what water and extracted several times with methylene chloride.
Crystallization of the residue of the organic phases washed with water, dried and evaporated in vacuo from a methylene chloride-ether mixture gives 3,20-dioxo-16a, 17a4sopropylidenedioxy-19-hydroxy-21-fluoro-A4,6-pregnadiene from M.p. 240243o.
To a solution of 537.5 mg of 3,20-dioxo-16a, 17a-isopropylidenedioxy-19-hydroxy-21-fluoro-A4s6-pregnadiene in 17 ml
Acetone is added with stirring and ice-water cooling 1.68 ml of 8N chromic acid (Kiliany solution). 25 minutes later it will
1 ml of methanol are added and after a further 5 minutes
Water emptied. After shaking out several times with methylene chloride, it is washed with water, dried and evaporated in vacuo, giving the desired crude 3,20-dioxo-16a, 17a4sopropylidenedioxy-21-fluoro-46-pregna- dien-19-acid.
Example 2
In an analogous manner to that described in Example 1, starting from 6-chloro-21-fluoro-16a, 17a-isopropylidene-dioxy-3, 20-dioxo-4,6-pregnadiene-19-acid, the 6- Chlor-21 fluoro-16a, 17a-isopropylidenedioxy-19-nor-4,6-pregnadiene-3,20-dione of melting point 235-236.50 (recrystallized from methylene chloride-ether).