DE1593612A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

Dr, Wslter Beil

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Frankfurt a. M Höchst Adelonstraiii 5S - TeL 3126 49

Unsere Fr. 12 547

18.Msrz?966

Dr. Expl.

THE UPJOHF COMPANY Kalamazoo (Michigan,

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,1'-Spirocyclopropyl-Ver-"bindungen der Pregnanreihe mit dar Corticoid-Seiterfcette. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung neuer 17a,21-Dih_<ydroxyspiro₍/pregn-4-en-6,l^l-cyclopropane7f sowie deren 21-Acylateη und sonstigen neuen Derivaten.

Die erfindungsgemäas erhältlichen Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen 1, 2 und 5:

CH₂OE

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CH₂OR

ir, .velchen R Wasserstoff oder Acyl, R Wasserstoff oder Methyl, Rp Wasserstoff, .viethyl, ii'luor, Cnlor oder Methoxy, R, Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring, oder substituierte Derivate davon, X eine Gruppierung ^>CHp, ^C=O oder "^C .„ bedeutet, Y Wasserstoff oder ü'luor darstellt und mit -C-.-Cp- mit zweiwertigen Reste -CHp-CH₂- öder -CH=CH- bezeichnet v/erden, wobei, wenn X CH₂, Y Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen der JOrmeln 1, 2 und 3 sind ent zündungah enna ende Mittel, die sich zur Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten, Entzündungen der Haut,

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BAD ORiGiNAL

des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, von Kontaktdermatitis und allergischen Reaktionen eignen.

Die Verbindungen der Formeln 1,, 2 und 3 eignen sich zur Behandlung von Tieren einschlies3lich Säugetieren

und Vögeln, insbesondere zur Behandlung von Menschen und vvertvoller Haustieren. Sie können in üblicher Dosi3rungsform, z.B. als Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirups, oder Elixiere zur oralen Verabreichung, öler in Form injizierbarer Produkte angewandt .verden. Ferner kann mar sie örtlich

anwenden in iiorri von Salb'ir;, Cremes, Lotionen und dergleichen, wobei gleichzeitig Antibiotika, Germicide oder andere, .vertvolle Koubiraticnen mit den eriiniu?gsgemass erhältlichen ^Verbindungen eingehende Stoi'fe n,i tveiwiirJet '.verie: kennen. Beim erfindungsgeniisaen VerT-aliren wird zunäcnst eiiie 6a- (2'-Hy<lro;cyäthyl )-Grüpi e ii: ein St jroid^ ei ngeXür-rt,. dessen Seitenkette aui" eine ier drei folgenden, mit A, B öler G be::eic:: '^eter. »Veisen _f^:;c:^!tzt iötj i ^r Schutz jemäss A wird erfi nduni^geinäss bevorzugt.

009832/1837 ^{BAD 0B}"^M*^L

Route A und B

.,J-CH₂ Route C 0-CH₂

H-C-R₄

0-CH₂ R₄-C^H I

\c 0-CH₂

H-C-R₄

.0-CH₂

R₄-CQl I

^0—C-O

0—CH₂ 0-CH₂ I

H-OiI₄

HO ^vCH₂-C-0R₅

009832/1837 BAD ORIGINAL

0-CH₂ R₄-C£fi I

CH-C-ORb

R₄-C^H I

H^C-R₄

Rx

CH₂CH₂OH

- R₄-C-H

0-CH₂

CH₂-CHaOH

In den obigen Formeln besitzen R, R,, R₂» X

und

Y die obige Bedeutung; E. bedeutet Wasserstoff oder Alkyl,

⁴ >0H

einen Alkylrest, Χ_Ί die Gruppierung >CH_O odervQ

¹ · ^ά ' -^H

die Gruppierung >CH₂ oder>C=O, das Symbol / stellt

einen Alkylendioxyrest der Formel

f CH-R

dar» in

welcher η die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Rg Wasser-

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BAD ORIGINAL

stoff oder Alkyl ist j das Symbol -NJ bedeutet einen cyclischen Aminorest, Wenn X, X, und X₂ eine CHp-Gruppe darstellen, so ist Y auf Wasserstoff beschränkt.

Unter der Bezeichnung "Acyl" werden Acylreste organischer Carbonsäuren, vorzugsweise von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, mit 1-16 Kohlenstoffatomen einschliesslich, verstanden· Unter der Bezeichnung "Alkyl" werden Alkylreste mit 1—8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen verstanden. Mit dem Ausdruck "Cycloalkyl" werden Gycloalkylreste mit 3-8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, bezeichnet, wie z.B. der Gyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest. Unter "Aralkyl" sind Aralkylreste mit 7-13 Kohlenstoffatomen einschliesslich, zu verstehen, wie z.B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylrest und dergleichen. Unter "Aryl" sind Arylreste mit 6-12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, zu verstehen, wie der Phenyl-, Tolyl-, Xyslyl-, Naphthyl-, Diphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenylrest und dergleichen. Unter "heterocyclischem Ring" sind Ringsysteme mit 4-9 Kohlenstoffatomen einschliesslich zusammengefasst, die mindestens ein Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom im Ring aufweisen, wie z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 3-Pyrimidyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, ,

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2-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 2-Pyranyl, 3-Thiophe.nyl, 2-Furyl, 2-Indolyl und dergleichen. Unter "cyclischen Aminoresten" aind gesättigte cyclische Aminoreste mit 5-7 Ringatomen zu verstehen, beispielsweise der Pyrrolidinorest, Alkylpyrrolidinoreste wie 2-Methylpyrrolidino, 2,2-Dimethylpyrrolidino und dergleichen, der Piperidinorest, Alkylpiperidinoreste wie 2^-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 4,4-Dimethylpiperidino und dergleichen, der Piperazinorest, Alkylpiperazinoreste wie 1-Methylpiperazino, 3-Methylpiperazino, 4-i.ethylpiperazjib una dergleichen, der Horpholinorest, Alkylmorpholinoreste wie 2-Methylmorpholino, 3-Methylmorpholin und dergleichen, der Hexamethylenimine»-, Homomorpholino-, Homopiperidino-, Thiamorpholino-, Octomethyleniminorest und dergleichen.

Die 56- ,6öl -Epoxyde und 5ß,6ß-£-poxyde der Formeln I-A und I-C, die als Aus^angsmaterialien im erfindungsgemäsaen Verfahren verwendet werden können, sind zum grössten Teil bekannt uder können nach bekannten Verfahren, die anschließend beschrieben werden, hergestellt werden, ^ie Aus^angsiraterialien der Porceln I-A und I-C können erhalten werden, indec can eine Verbindung der"Formel

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in der R,, Rp» X und Y die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Aldehyd wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, V_aleraldehyd und dergleichen umsetzt, in Gegenwart einer starken oäure und nach der Arbeitsweise der U.S. Patentes 2„888.456j man erhält dabei das entsprechende 17»20:20,21-Bisalkylidendioxysteroid. Zur Herstellung des entsprechenden 17,20:20,21-Bis-methylendioxysteroids wird Formaldehyd oder eine geeignete Formaldehydquelle bevorzugt;.

Die so erhaltenen ris-alkylidendioxyverbindungen werden dann in 3-Stellun^ nach bekannten Verfahren ketalisiert unter Bildung der entsprechenden /V-3-Alkylendiox.yverbindungen; man setzt dabei das 3-Ketcn nit einem Alkan~l,2-diol oder Alkan-l,3-diol wie Äthylen-p Propylen-, Trir.ethylen-, 1,2-ßutylen-, 2,4-Pentylen-, 4-«'iethyl—1,2-pentylen—, 6-Methyl-1,3-hexylen-, 1,2-Keptylen-, 3»4-Heptylen-, l,2~0ctylen~ glycol oder dergleichen um, vorzugsweise in einen; organischen

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Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen, und in Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder dergleichen. Me Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200⁰C₊ vorzugsweise zwischen etwa 70 und 120⁰G durchgeführt. Die benötigte Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen 1 und 48 Stunden variiert werden, je nach der Temperatur, dem Ketalisierungsmittel und dem katalysator.

Λ 5

Die so erhaltenen /\ -5~Alkylendioxyverbindungen werden dann in 5,6-Stellung mit einer Persäure wie Perbenaoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure nach an sich bekannten Verfahren ^/Campell et al. J.Am. Ohem. Soc, 80 4717 (195827 peroxydiert, wobei die entsprechenden 5<λ,6(λ~ und 5ß,6ß~Epoxyde der Formeln I-A und I-C erhalten werden. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Tetrahydrofurans, Äther, Diglyme oder dergleichen bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C während 1-80 Stunden· Die Bildung der Oxyde erfolgt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel bei ca. Raumtemperatur in innige Berührung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssige Persäure entfernt und das gewünschte 5,6-Epoxyd in konventioneller Weise, beispielsweise durch Ghromatographieren und/oder Kristallisieren, isoliert.

«- 9 —

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BAD

AO

Route A

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Route A wird ein 5O^, 60»-Epoxy-3-alky lend i oxy «- I7,20:20,21-bisalkylidendioxysteroid der Formel Ι-Δ mit einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, vorzugsweise einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, bei welchem der Alkylsubstituent 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und speziell bevorzugt mit Athoxyacetylenmagnesiumbromid nach dem Verfahren des U.S· Patentes 3·088·946 umgesetzt, wobei man die entsprechende 6ß-Äthinyl-5<X-hydroxy~Verbindung der Formel H-A erhält«

Die 6ß-Äthinyl~5Q. -hydroxy-Verbindung wird dann in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure oder dergleichen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines wassermischbaren Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Aceton, eines niedrigen Alkanols, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid oder dergleichen hydrolysiert₀ Die Hydrolyse kann innerhalb eines relativ weiten Temperaturbereiches, beispielsweise zwischen O und 5O⁰C oder bei höheren Temperaturen, durchgeführt werden; zweckmässigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur, d.h. im Bereiche von 25 G oder bei schwach erhöhten Temperaturen. Die zur Durchführung der Hydrolyse

009832/ί^Ο8ί7 s_{AD O}r,_q,_nal

benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von der Teiiiperatur; Reaktionszeiten von 3 bis 8 Stunden genügen im allgemeinen im bevorzugten Temperaturbereich. I.Ian erhält auf diese Weise den entsprechenden 3-Oxo-6ß-Essigsäurealkylester der Formel HI-A. Dieser Ester wird dann mit einem sekundären cyclischen Amin, vorzugsweise Pyrrolidin in bekannter Weise umgesetzt, beispielsweise nach der Arbeitsweise von U.S. Patent 3.070.612, wobei man das entsprechende 3-iinamin (IV-A) erhält, das anschließend mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, unter Bildung des entsprechenden 6ß-(2'~ Hydroxyäthyl)-3-Enamins (falls eine 11-Oxogruppe vorhanden ist, so wird diese gleichzeitig zur 11ß-Hydroxygruppe reduziert), das bei der Hydrolyse mit wässriger Säure oder Base das entsprechende 6a. —(2'-Hydroxyäthyl)~Pregn-4-en-3-on der Formel V liefert. Geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, .Diboran, Misobutylaluiraniumhydrid und dergleichen. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiunüiydrid in Tetrahydrofuran, iither-Benzol, Äther oder dergleichen. Lie Icsetzung erfolgt vorzugsweise bei KückflussteKiperatur, wobei eine reaktionszeit von 1-4 Stunden im allgemeinen für die Umsetzung ausreicht.

Route B

Bei der 1/urchführung aes erfindungsgemässen Verfahrens nach Route B wird eine 5(V. »6<λ—äpoxy-3-alkylendioxy·-

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009832/1837 _{ßAD 0}RiQiNAU

17,20:20,21-bisalkylidendioxyverbindung der Formel' I«-A mit einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, wie für Route A beschrieben, umgesetzt, wobei man die entsprechende 6ß-Athinyl-5ö· -hydroxyverbindung der Formel H-A erhält. Diese wird sodann mit einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer flüssigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure oder dergleichen behandelt, Besonders zweckisässig ist die Behandlung mit Eisessig. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, wethylenchlorid, Benzol, Toluol oder dergleichen erfolgen, oder es kann auch die Säure als Lösungsmittel für das Steroid benützt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C, wobei ca.' 25 G als Reaktionstemperatur bevorzugt wird. Die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit beträgt etwa 1-4-8 Stunden, je nach der angewandten oäure und der verwendeten Temperatur. Das -trodukt wird dann aus dem ueaktionsgemisch in konventioneller Vxeise abgesondert, beispielsweise durch Verdünnen des Äeaktionsgemischs mit üoerschüssiger kalter wässriger Base, z.B. !»atrium- oder r.aliuirhydroxyd, und ^octraktion mit einem mit V/asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Athylacetat, ^ethylenchlorid, Toluol, Benzol, ükellysolve B (isomere Hexane) und dergleichen. Der Extrakt wird gewaschen

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und getrocknet, worauf das Lösungsmittel verdunstet oder abdestilliert wird«

Das so erhaltene Produkt wird dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt wird; die Reduktion erfolgt nach der in Route A beschriebenen Weise, (Umwandlung der Verbindungen der Formel IV-A in Verbindungen der Formel V), Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 6ß-(2^l-Hydroxyäthyl)—5O·— hydroxy~3-alkylendioxyverbindungen der Formel III-B. Wie bei dem Verfahren gemäss Route A werden gegebenenfalls vorhandene 11-Oxogruppen auch hier zu TIß—Hydroxygruppen reduzierte

Die Verbindungen der Formel III-B werden dann in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert, beispielsweise unter schwach sauren Bedingungen bei massigen Temperaturen, wobei die 3-Alkylendioxygruppe entfernt wird und man die entsprechenden 3-Oxoverbindungen der Formel IV-B erhält.

Die Verbindungen der Formel IV-B werden dann mit einer Base dehydratisiert, wobei die entsprechenden 60.-(2'-hydroxyäthyl)~pregn-4-en-3-one der Formel V erhalten werden. Geeignete Basen sind z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoxyde wie Natriummethoxyd oder -äthoxyd, Erdalkalihydroxyde wie Bariumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd

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und dergleichen; die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder dergleichen. Man kann das alkalische Reaktionsgemisch langsam bei Raumtemperatur reagieren lassen oder man kann auf Rückflusstemperatur erhitzen und bis zur Beendigung der Umsetzung kochen, wobei gewöhnlich 1-30 Min. ausreichen.

Route G

Beim Verfahren gemäss Route G wird als Ausgangsmaterial mit Sauerstoffunktion in 11-Stellung die 11-Oxo— verbindung bevorzugt, da die eine spätere Verfahrensstufe darstellende Dehydratisierung die 11-Hydroxygruppe in eine /\ ' -Gruppierung verwandeln würde.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemass Route G wird eine 5ß,6ß-Epoxy-3-alkylendioxy-17,20j20,21-bisalkylidendioxyverbindung der Formel I-G in einem inerten organischen lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äthyläther oder dergleichen gelöst und dann mit Bortrifluorid-äthyläther unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur, d.h. 25 C. Eine Reaktionszeit von 1-8 Stunden reicht gewöhnlich zur Beendigung der Umsetzung aus· Das so erhaltene Produkt wird dann in konventioy neiler Weise aus dem Reaktionsgemisch abgesondert, beispielsweise indem man das Gemisch in Wasser giesst und die organi—

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ÖAD ORIGINAL

sehe Schicht abtrennt, wascht, trocknet und einengt. Das Produkt wird sodann mit einer Base, wie für Route B besehrieben (Dehydratisierung der Verbindungen der Formel IV-B unter Bildung von Verbindungen der Formel V) behandelt, wobei man die entsprechenden 6—Oxoverbindungen der Formel

H-C erhält. ,

Man kann die 6-Oxo-Verbindungen der Formel H-C auch herstellen, indem man ein 5ß,6ß-Epoxyd der Formel I-C Oder das entsprechende 5 O.»6&-Epoxyd oder ein Gemisch aus 5CLf6OL- und 5ß,6ß-Epoxyden mit "Ameisensäure und anschliessend mit einer-3as^ve behandelt," nach dem Verfahren von Fried et al. J. Am·. Chem. Soc, 81, 1.235, (1959).

Die Verbindungen der Formel II—C werden dann in an sieh bekannter '«eise nach Reformatsky umg3etzt, vergleiche z.B. Organic Reactions, Bd. I, S. 14, 15 und 16, John 7/iley un,cl,.3öhne_f Inc., New York, Kew York. Die Verbindungen der Formel H-C werden dabei mit einem -Alkyl-Or-halogenacetat wie Methy.lbrömacetat oder einem anderen ^.-Halogenester, in welchem der Alkylsubstituent 1 bis 8 Kohlenstoffatome ein-

schliesslich aufweist und das Halogen—isrom, Chlor oder Jod (■■■'■

ist, in Gegenwart von Zink oder i.iagnesium in einem geeigneten Lösungsmittelwie Athyläther, Eutyläther, Benzol, Toluol, Xylol, üeiniGciien obigtr Lösungsmittel oder dergleichen behandelt« Liari erhalt dabei die entarreJhenden 6—Carboalkoxy—

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methyl-6-hydroxy-verbindungen der Formel III-Co

Die Verbindungen der Formel III-G, in welcher X eine Hydroxylgruppe ist, werden in an sich bekannter Weise oxydiert, z.B. mit Chromsäure, wobei man die entsprechenden 11-Oxoverbindungen erhält, ehe die nächste Verfahrensstufe durchgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel III-G, in welchen X= >GHp oder >C=0, werden dann in einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder 1\'-Bromacetamid in Pyridin und anschliessende Behandlung mit Schwefeldioxyd, Phosphoroxychlorid oder dergleichen dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV-C, wobei man ein Gemisch der drei isomeren Formen, nämlich aus Pregn-S-en-ö-essigsäurealkylester, 5& -Pregn-ö-en-6-essigsäurealkylester und 5(X-Pregnan-/^ ' -essigsäurealkylester erhält. Das Isoraerengemisch kann direkt in der nächsten Verfahrensstufe verv/endet werden, ohne dass die Zerlegung in seine Komponenten erfolgt, oder die Isomeren, insbesondere das /\ * -Isomer kann abgetrennt und in konventioneller "eise, z.B. durch Chromatographieren und Kristallisieren, gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel IV-C werden dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, v/o bei LithiumaluminiurD-hydrid bevorzugt wirdj man kann wie unter itoute A bei der

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Umwandlung der Verbindungen der Formel IV-A in Verbindungen V beschrieben vorgehen, wobei man die Verbindungen der Formel V-O- in Form eines Gemische aus zwei Isomeren, nämlich dem 6-(2'-Hydroxyäthyl)-pregn-5-en und dem entsprechenden 6-(2^l-Hydroxyäthyl)-5e.-pregn~6-en erhält«

Die Verbindungen der Formel V-G werden dann zwecks Entfernung der 3-Alkylendioxygruppe in an sich bekannter ^eise hydrolysiert (Vergleiche Route B, Hydrolyse der Verbindungen III-B unter Bildung von Verbindungen IV-B). Man erhält dabei die entsprechenden 6O-(2'-Hydroxyäthyl)~pregn~4-en-3-one der Formel V und die 6-(2'-Hydroxyäthyl)-pregn-6-en-3-one als Nebenprodukte. Die Verbindungen der Formel V und die entsprechenden /\ -Verbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher »"eise aufgearbeitet, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren.

Die Verbindungen der Formel V, die nach Route A, B oder C erhalten wurden, werden dann in die 6~1'-Spirocyclopropane auf folgende ^k'eise überführt:

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R₄-QrH I

0—C-O ^0—CH -C£h \

c—o.

H-C-R₄

^.0—CH₂ R₄-C^H

^ Ο— C—Ο-

H-C-R₄

Λ ι

CHaOAcyl C=O CH₂OR

C=O

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in obigen Verbindungen besitzen Acyl, R, L₁Ep, H,, X, X. und'Y die obige Bedeutung,

Die 6o.-(2^t-Hydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V werden mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, vorzugsweise einem "Kohlenwasserstoff-Suifonsäurehalogenid' mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, behandelt, im allgemeinen in Gegenwart von Pyridin mit oder ohne weiteren Co-Lösungsmitteln wie Liethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol una dergleichen, wobei man die Arbeitsweise des US-Patents 3.1Ό5.Ο83 benützen kamij man erhält auf diese Weise das entsprechende 6OL-(2'-ürganisch-i>ulfonyloxyäthyl)-Derivat. Geeignete organische Sulfonsäurehalogenide sind die Säurehalogenide gesättigter aliphatischer Sulfonsäuren, wie von iüethanaulfonsäure, Athansulfonsäure, Propansulfonsäure, Butansulfonsäure, Pentansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Nonansulfonsäure, Sodecansulfousäure, 2—Propansulfonsäure, 2-Butansulfonsäure, 2-Pentansulfonsäure, 2-Octansulfonsäure , tert,-Butansulfonsäure; gesättigte cycloaliphatische SuIfonsäure, wie Cyclopentansulfonsäure und Gyclohexansulfonsäure ι Aralkylsulfonsäuren wie Phenyln:ethansulfonsäure und Phenyläthansulf onsäure} und Ax'ylsulfonsäuren wie Benzolsulf onsäure, o-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, o-Brombenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, p—ülilorbensolsulfonsäure, o—, m—, p—Nitrobenzcl—

- 19 .- .
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sulfonsaure, Anisol-2-Sulfonsäure, Anisol-4-Sulfonsäure und dergleichen. Die 6 ö-~(2i-organis ch-Sulf onyloxyäthyl )-Derivate von Verbindung V können aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise abgesondert werden und direkt in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt werden; man kann sie jedoch auch durch Chromatographieren oder ■kristallisieren weiter reinigen.

Die 6A.-(2'-Sulfonyloxyäthyl)«Verbindungen wird dann einer Umlagerung unter basischen Bedingungen unterworfen, wobei Ringschluss in 6-Stellung erfolgt. Der Kingschluss kann unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von verschiedenen Basen vorgenommen werden. Geeignete Basen sind z.B. die Alkalimetallalkoxyde wie Kalium-tert.-butoxyd, Natriummethylat, Lithiumäthoxyd und dergleichen, Natriumoder Kaliumhydroxyd in Alkohol oder wässrigen Alkoholen, sekundäre "Amine in Alkoholen, wie z.B. Pyrrolidin in Methanol, Erdalkalihydroxyde wie Barium- oder Kalziumhydroxyd und dergleichen· Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert„-Butanol} Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen. Bei Verwendung eines Alkalimetallalkoxyds wird die Umsetzung vorzugsweise im entsprechenden Alkohol vorgenommen. Man erhält dabei das entsprechende 17»20:20,21-Bisalkylidendioxyspiro

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^ßAD ORIGINAL

^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3-on der Formel VI·

Vom SuIfonyloxyrest verschiedene Substituenten · wie quaternäre Ammoniumchloride, -Bromide-, Jodide unddergleichen können ebenfalls bei der Umlagerung verwendet werden. Diese Substituenten werden in die 6O.-(2'-Hydroxy-■ äthyl)-öeitenkette in bekannter V/eise eingeführt.

Die Verbindungen der Formel VI, in welchen X₁ die

■/OH .

Gruppe >C.C ist, können in bekannter ViTeise oxydiert werden, beispielsweise mit Chromsäure in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Aceton oder dergleichen unter Bildung der entsprechenden 11-Ketoverbindungen der Formel VII»

Verbindungen der Formeln VI und VII werden dann mit einer wässrigen organischen Säure, z.B. 6Ö$iger-Ameisensäure oder 50$iger-Essigsäure in an sich bekannter Welse hydrolysiert (Vergleiche z„B. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day Inc., San Francisco, Seite 60 (1963)), wobei der Bisalkylidendioxyrest entfernt wird und man die entsprechenden 17OL ,2T-Dihydroxyspiro ^pregn-4-en-6,l'~cyclopropan7--3,2Ö· dione der Formel VIII erhält.

Die Verbindungen der Formel VIII können acyliert werden unter Bildung der Verbindungen der Formel IX; man arbeitet nach bekannten Methoden zur Acylierung von 2ΐ~ " Hydroxylgruppen, beispielsweise indem man mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid oder mit einer Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators umsetzte Geeignete Acylie-

0098-327183 7

_BAD

rungsmittel sind organische Carbonsäure* insbesondere Kohlenwasserstoff—Carbonsäuren mit 1-16 Kohlenstoffatomen einschliesilieh, vorzugsweise in Form ihrer Anhydride oder Halogenide. Beispiele für zur Acylatbildung verwendbare Säuren sind gesättigte und ungesättigte aliphatische Säuren und aromatsche Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Gapronsäure, Caprinsäure, Decansäure, Dodecansäure, Palmitinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octinsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Tolylsaure, Maphthoesäure, Athylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsaure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formeln VIII und IX können in 1,2-Stellung fermentativ oder chemisch dehydriert werden, wobei man Verbindungen der Formel X erhält. Bei der fermentativen Dehydrierung verwendet man LlikrOorganismen wie Septomyxa, Corynebacterium, Fusarium und dergleichen, unter an. sich bekannten Fermentationsbedingungen (vergleiche z.B. U.S. Patente 2,602.769, 2.902.410 und 2.902.411) <, Bei Ver-

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009832/183 7 ^ßAD original

wendung von Septömyxa empfiehlt es sich, mit einem Steroidpromotor zu arbeiten· Die freien Alkohole werden gewöhnlich als Ausgangsmaterial bei der fermentativen Dehydrierung eingesetzt, jedoch kann man auch von den entsprechenden 21-Acylaten ausgehen. In diesen Fällen wird die 21-Estergruppe gewöhnlich während der Fermentation hydrolisiert, wobei man den entsprechenden freien Alkohol X erhält. Die Alkohole können wie vorstehend beschrieben acyliert werden. Die chemische dehydrierung kann mit Selendioxyd nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, siehe z.B. Meystre et al., HeIv. Ghim· Acta, 39, 734 (1956), oder mit 2,3-*Dichlor-5,6-dioyan-l,4-benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Benzol, vergleiche z.B. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day Inc., San Francisco (1963) Seite 232. Bei der Dehydrierung mit Selendioxyd bevorzugt man die 21-Acylate als Ausgangsmaterial die Verfahrensprodukte sind die entsprechenden /\ ' -Verbindungen der Formel X. Di« so erhaltenen 21-Acylate können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift werden. Die /3%2~c7-Pyrazole gemäss vorliegender Erfindung werden aus Verbindungen der Formel VI und VII, in welchen R, Wasserstoff ist (siehe Formel XI) nach folgendem Reaktionsschema erhalten:

- 23 -

^0-CH₂
R₄-C<H I

\ 0_ C—0 .0-CH₂ R₄-C^H I

— C—0.

CH₂OR

H-C-R₄

CH₂OR

.0-CH₂ R₄-CtJI I

HtS-R₄

009832/1837 SAO ORIGINAL

In obigem Schema besitzen R, Ep» *Ui ^ra» X .und Y die vorstehende Bedeutung.

Die Pyrazole der Formel XIII und XV sind ^3,2~c7~ Pyrazole, während es sich bei den Verbindungen der Formeln

XIV und XVI um ^2,3-d7~Pyrazole handelt«

Die Verbindungen der Formeln XIII und XIV wie auch

XV und XVI, in welchen R-, Wasserstoff ist, ergeben in lösung rasch ein Grleichgewichtsgemischo Zur Vereinfachung werden die resultierenden Gemische von _</2,3-d7- und ^3,2-c7-Pyrazolen im folgenden Text als ^,J-dZ-Pyrazole bezeichnet·

Man erhält die Pyrazole in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Einsatz einer Verbindung der Formel XI (zusammengesetzt aus Verbindungen der Formeln VI und VII, wobei 1, Wasserstoff ist) als Ausgangsmaterial im Verfahren der US-Patente 3.116.287 oder 3.o67,194o Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel XI mit einem Alkylformiat und Natriumhydrid in inerter Atmosphäre behandelt, wobei man das entsprechende 2-Hydroxymethylenderivat der Formel XII erhält ο Diese 2-Hydroxymethylenverbindung wird dann mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen behandelt, wobei man das 2-Alkoxymethylenderivat erhält.

Die 2-Hydroxymethylenverbindung XII oder ein 2« Alkoxymethylenderivat davon wird sodann mit Hydrazin oder

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einem monosubstituierten Hydrazin unter Bildung der Pyrazole der Pormalen XIII und XIV umgesetzt. Zu diesem Zweck geeignete monosubstituierte Hydrazine sind Alkylhydrazine wie Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazine, Butylhydrazine, ß~Hydroxyäthylhydrazin, Cycloalkylhydrazine, Arylhydrazine wie Phenylhydrazin und die substituierten Phenylhydrazine wie o-, m- und p-Halogenphenylhydrazine, o-, m- und p-Tolylhydrazine, o-, m~ und p~Alkoxyphenylhydrazine, o«, m~ und p-Nitropheny!hydrazine, 1-Hydrazinonaphthalin, 2-Hydrazinopyridin, 3-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazinopyridin, A-Hydrazinopyridinoxyd, 2-Hydrazinopyrimidin> 2-Hydrazinothiophen und 3-Hydrazinothiophen, Aralkylhydrazine wie Benzylhydrazine und Phenyläthylhydrazin.

Verwendet man Verbindungen der Formel XI, in welchen Y Halogen und X ein sauerstoffhaltiger Substituent ist, als Ausgangsmaterialien bei der obigen Reaktionsfolge, so sind 11-Oxoverbindungen vor den 11-Hydroxyverbindungen zu bevorzugen. Man erhält daraus ,die entsprechenden Verbindungen der Formeln XIII und XIV, in welchen X eine CO-Gruppe und Y Halogen ist, die man zu den entsprechenden 11ß«-Hydroxy-9Q>halogenverbindungen in bekannter Weise reduzieren kann, z.B. mit Natriumborhydrid» - >

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln XIII und XIV werden dann mit einer wässrigen organischen Säure wie

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'vorstehend beschrieben behandelt, z.B. mit 60#iger wässriger Ameisensäure, wobei die 17»20$20,21-Bisalkylidendioxygruppe entfernt wird· Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Verbindungen der Formeln XV und XVI, in welchen H Wasserstoffe ist» Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise in 21-Stellung acyliert werden, beispielsweise nach den vorstehend zur Acylierung der Verbindungen der Formeln VIII beschriebenen Weise, wobei man Verbindungen der Formeln XV und XVI erhält, in welchen R ein Acylrest ist. Ist R, Wasserstoff, so werden gleichzeitig die N-Acyl-21-Acylate gebildet, bei denen R und R, gleich sind. .

Die Acylgruppen bei R und/oder R, können in bekannter Weise entfernt werden, beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen mit Natriumhydroxyd in Methanol, wässrigem alkoholischem Kaliumbicarbonat oder dergleichen bei Raumtemperatur} dabei erhält man Verbindungen der Formeln XV und XVI«, in welchen R und R, Wasserstoff ist. N-Acylgruppen bei R, können selektiv entfernt werden durch· Behandlung mit einer wässrigen organischen Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure. Die N-unsubstltuierten 21—Aeylate können dann wie vorstehend beschrieben erneut acyliert-werden, wobei man Verbindungen der Formeln XV und XVI erhält, in welchen die Acylgruppen bei R und R, verschieden sind.

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3AD

ir

Sämtliche Verbindungen der Formeln I~A bis V, I-B bis V, I.-C bis V und V bis XVI können in konventioneller · Weise aus den sie bildenden Reaktionsgemischen isoliert werden, beispielsweise bei Verwendung von wassermischbaren lösungsmitteln durch Eingiessen des Reaktionsgemische in . Wasser und Abfiltrieren des resultierenden Niederschlages, oder bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln durch Verdünnen mit Wasser und Isolierung des Produkts aus dem Lösungsmittel, wobei die wässrige Schicht mit weiterem Lösungsmittel noch extahiert werden kannj hierzu geeignete Lösungsmittel sind z.B. Met'hylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform, Skellysolve B, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Gemische vorstehender Lösungsmittel wie z.B. Skellysolve B-Methylenchlorid und dergleichen» Wird Wasser als Reaktionsmedium vervaidet, wie z.B. bei der fermente— tiven Umwandlung, so kann das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art extrahiert werden.

Die zusätzliche Reinigung der Produkte kann in herkömmlicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Eluie— rungschromatographie unter Verwendung einer adsorbierenden Säure mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthanol, Äther, Methylenchlorid und Skellysolve B, Gemischen und Kombinationen dieser Lösungsmittel, ferner durch

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Eluierungschromatographie mit einer adsorbierenden Säule und einem geeigneten Lösungsmittelgemisch wie z.B. Methylenchlorid-Skellysolve B, Aceton-Skellysolve B und dergleichen.

Präparat 1 5 α. ,6 O. -Epoxy« und 5ß»6ß~Epoxy-3-äthylen- dioxy-17$ 20:20,21-bismethylendioxypregnan« 11-on (I-A und I-C) . .

Zu 100 g 17<jL,21-Dihydroxypregn-4-en~3,11,20-trion (Cortison) in 5 1 Chloroform wurden 2 1 40?Siges wässriges formaldehyd und 2 1 konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (ca· 25 C) während etwa 72 Std. heftig gerührt;. Die wässrige Phase wurde dann mit wässrigen ,Fatriumhydroxyd alkalisch gestellt, abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem ^wasGhen mit Natriumbisulf itlösung wurde das Chloroform abgedampft, wobei man 137 gr eines kristallinen Rückstands erhielt, der aus Aceton und Methanol umkristallisiert wurde und 17»2Oj2O,21-Bismethylendioxy4~4-pregnen-3»11-dion vom Schmelzpunkt 253 25?⁰C ergab.

Das so erhaltene Produkt wurde in Benzol gelöst, worauf 350 ml Äthylenglykol und 1,4 p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde dann ca 15 Stunden lang unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser am Rückfluss gekocht. Darauf wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbo-

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BAD - 29 -

natlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt· Beim Verreiben des Rückstands mit Äthyläther erhielt man im wesentlichen reines 3~Äthylendioxy~17,20:20,21-bismethylendioxypregn~5-en-11-on.

Zu 125 gr dieser Verbindung in 2500 ml Benzol von 1O⁰C wurden unter Rühren im Verlauf von 15 Min. eine frischbereitete Lösung aus 125 ml 40#iger Peressigsäure und 12,5 gr wasserfreies Natriumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 10⁰C ca» eine Stunde lang gerührt, dann liess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte nochmals etwa 3,5 Std. Dann wurde langsam eine lösung von 100 gr Natriumhydroxyd in 1 Liter Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und das CL~Epoxyd, das ausgefallen war, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert} bei Vereinigen mit obigem Niederschlag wurden 41,6 g 5a,6oL-Epoxy-3-äthylendioxy-l7,20:20,21-bismethylendioxy-pregnan-11-on vom Schmelzpunkt 295-298⁰C und eine zweite Menge von 15,1 gr mit Schmelzpunkt 293-296⁰C erhalten. Beim Einengen der Filtrate ergaben sieh noch 42,6 gr 5ß 16ß-Epoxy-3-äthylendioxy-17120120,21 --bisme thylendioxypregnan-11-on vom Schmelzpunkt 210-216⁰C.

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In der selben Weise werden andere Ausgangsmaterialien der Formel I-A und I-O erhalten. ^wenn man anstelle von Cortison andere Verbindungen der Formel 4 einsetzt, beispielsweise

2 Q, -Me thy 1-12*α, 21 -dihydroxypr egn-4-en-3,11,20-trion, 9 a-Pluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20_TtriOn, 16ÖL-Fluor-17 α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16 a,-Methyl-17 α 121-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16ß-Hethyl-17 Q,»21-dihydroxypregü-4-en-3,11»20-trion, 2 α,16 a-Dimethyl-17α 121-dihydroxypregn-4-en~2,11,20-trion, 2 α, 16ß-Dimethyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en«3>11,20-trion, 2 a-Methy1-9 α-fluor-17α»21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16(JL-Methy 1-9Ct-fluor-17CL »21 -dihydroxypΓegn-4-en-3,11,20-trion, 16ß-Methyl-9 Ou-fluor-17ct 121-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion,

2 CL-f 16a -Dimethy 1-9 α-fluor-17ct _f 21 -dihydroxypregn-4-en_3111_T20-trion,

2 Cb,16ß-Dimethyl-9it -fluor-lTöL,21-dihydroxypregn-4-en-3 ₁ 11»20-trion,

170, ,llß_τ21-TrihydΓOxypregn-4-en-3,20-dion, 2(L-¹¹¹⁶thy 1-17<X »11ß_>21-trihydroxypregn-4,en-3»20-dion,' 9 a-Pluor-17a _f.11 ßt 21 -trihydΓoxypΓegn-4-en-3,20-dion, 9Ct-Fluor-16Ct-chlor-17Cl ,llß,21-trihydroxypregn-4~en-3,20-dion, 16 <t-^Giilor*-17ct *^llß» 21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16ß-Chlor-17Λ. llß * 21-trihydroxypregn-4-en·-3_f 20-dion,

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BAD ORIGINAL

16 α ~Methoxy-17a ,llß121-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16 a-Methy1-17a,11ß,21~trihydroxypregn-4-en-3f20-dion, 16ß-Methy 1-17 α 111 ß,21-trihydroxypregn-4~en-3,20-dion, 2 a»16CL -Dimethy1-17 a»11ß,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2 d,16ß-Dimethyl-17Ä >11ß, 21-trihydroxypregn^-en^, 20-dion, 2 a-Methyl-9ß-fluor-17 <L,11ß,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2 a-Methyl-l6a-fluor-l7a,11ß,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion

2 a-iiethyl-9 Λ, 16 α,-dif luro-17 Ö-, 11 ß, 21 -trihydroxypregn-4-en-3»2C dion,

16O/-Methyl-9 O--fluor-17Ct »1^1ß>21 -trihydroxypregn^-en-^»20-dion 16ß-Methyl~9 a-fluor-17 a,11ß,21-trihydroxypregn-4-en~3,20-dion,

2 a,16 CU-Dimethyl-9a-fluor-17CL,11ß,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion,

2 CL» 16ß-Dime thyl-9 Cl -fluor-17 Ct-* 11 ß»21 -t r ihydroxypre gn-4-en-3,20·

17 Ct,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion,

2 Cl-Methyl-17 CLf21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16 a-Methyl-17 Λ,»21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16Q-IAethyl-17 CIi21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16Ct-Fluor-l? d f 21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16ß-Chlor-17 CLf 21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16A-i«Iethoxy-17CV, 21-dihydroxypregn-4-en-3f 20-dion, 2a.,16 d-Dimethyl-17öl,21-dihydroxypregn-4-en-p,20-dion, 2 CLf 16ß-Dimetiiyl-17 C^f 21 -dihydroxypregn-4-en-3, 2o-dion,

-32-

ÖAD OR?G<NAL

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2 α- Me thy 1-16Ct ~fluor~170t ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion oder dergleichen, ao erhält man

2 Cl -Met hyl-5 4, >6 a -ep oxy- und 5ß₈6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan~ll~on, 9 Ct-Fluor^&fooi-epoxy- und 5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17120:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on,

16 CL-Fluor~5ft*6a~epoxy- und 5ß,6ß~epoxy~3~äthylendioxy·- 17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16Ä-Methy-Sö'jöcif-epoxy- und 5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21«bismethylendioxypregnan-11-on, 16ß«Methyl«5ft,oct-eg^xy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-

17 > 20:20,21«bismethylendioxypregnan-11-on,

2 A,16Q,~Dimethyl~5it,6Ct-epoxy- und 5ß,6ß«epoxy-3-äthylendioxy-17»20:20,21«bismethylendioxypregnan-11-on, 2 Λ»16ß-Dimethyl-5 Ct,6 Ct-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy~ 17,20:20,21-bismethylendioxypre gnan-11-on, 2 Ct-Methyl-9 A-f luor-5 Ct, 6 öu-epoxy- und 5ß, 6ß-epoxy-3-äth_vlendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16 Ct-Methy 1-9Ol -f luor-5 Ct > 6 Ct-epoxy- und 5ß, 6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypre gnan-11-on, I6ß-Methyl-9CI-fluor-5d»6ci-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on,

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_BAD

2 α ,16ot«Dimethy 1-9 Λ~fluor-5Ct $&CL -epoxy- und 5ß,6ß-epoxy~3~ äthylendioxy-17»20:20,21-bismethylendioxypregnan-ll-on, 2 a»i6ß-Dimethyl-9Ä-fliior-5ci ,6 α,-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20120,21-bismethylendioxypregnan-ll-on, 5 d, 6 Ct-Epoxy- und 5ß, 6ß-epoxy«-3-äthylendioxy~17,20:20,2«l-bismethylendioxypregnan-11 ß-ol, 2Cl-Methy1-5Ä,6et—epoxy- und 5ß,6ß-epoxy—3-äthylendioxy— 17,20:20,21-bismethylendioxypregnan~11ß-ol, 9a-I^vluor-5 61,601-epoxy- und 5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-llßyol, 9a-Pluor-16a-chlor-5Q. ,öot-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypre gnan-11 ß-ol, 16 öl-Chlor-5 O- > 6a -epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-J-äthylendioxy-17,20:

20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, 16ß-Chlor-5Cl,ö^-epoxy- und 5ß,6ß~epoxy~3-äthylendioxy-17,20:

20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, l6Ct-Methoxy-5A»öct-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy«3-äthylendioxy-17,20!

20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, 160* -Methy 1-5 <^, 6Ct-epoxy- und 5ß, 6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20; 20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, l6ß-Methyl-5Ct »6«t-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:

20,21«bismethylendioxypregnan-llß-ol, 2d»i6ct-Dimethyl-5Cl,6e,~epoxy~ ^un^ 5ßf6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol,

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2α»16ß-Dimethyl-5ö _f6e -epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20: 20, 21-bismethylendioxypregnan-llß«-ol, 2Gt-Methyl-9A-fluor-5Cl ,6q,-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21«bismethylendioxypregnan-11ßyol, 2 d-Methyl-16d-fluor-5 A,6a-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17120:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol, 2a-Methyl-9a»l⁶ö'-difluor-5a,6a-epoxy- und 5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20_t21-biamethylendioxypregnan-11ß-ol, 16 a,-Me thy 1-9 Ä-f luor-5 CL »6 CL-epoxy- und 5ß»6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol, leß-Methyl-gCL-fluor-iCL »^CL-epoxy- und 5€L ,6A.-epoxy-3-äthylendioxy-17»20:20 _f 21-bismethylendioxypregnan-llßrol, 2ct»16CL-^imethyl-9Ä-fluor-5CL ,βΛ-epoxy- und 5ß»6ß-epoxy-3-äthylendioxy-l7,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol, 2 a,16ß-Dimethyl-9CL-fluor-5 fl.,6Cl-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, 5a,6a-Epoxy- und 5ß,6ß-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bisme thy lendi oxy pregnan,

2 et-^ethyl-5H. ,6Cl-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20_21-bismethylendioxypregnan, 16Ot-Methy1-5Q»6Ä-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17*20:20,21 -bisciethylendioxypre gnan, 16ß-Methy1-5Ot,6Cl-epoxy- una 5ß,6flL -epoxy-3-äthylendioxy-17,20: 20,21-bismethylendioxypregnan,

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16ß-Methyl~5α, 6# -epoxy- und 5 α»6oi«-epoxy-3-äthylendioxy-17»20:20,21-bismethylendioxypregnan,

16 CL-Pluor-5 ft ,6 Q,-epoxy- und 5ß»6ß~epoxy-3~äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan,

1 6Βτ01ι1ογ-5Λ ,6A-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-athylendioxy-17,20: 20,21-bismethylendioxypregnan,

löA-^ethyloxy-Sö. »6<χ -epoxy- und 5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17120:20121-bismethylendioxypregnan,

2 d»16Ä-Dimethyl~5Gl»6oi-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17»20:20,21-bismethylendioxypregnan,

2 a,i6ß-Dimethyl-5d,6**-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan, bzw. 2 ÖL-Methyl-l6ct-fluor-5ci »6 A-epoxy- und 5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypre gnan.

Ebenso kann man auch andere Alkandiole anstelle von Ithylenglykol und andere Aldehyde anstelle von Formaldehyd verwenden, um andere Ausgangsmaterialien der Formeln I-A und I-C zu erhalten.

Präparat 2 5 Ä,6 a-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-

bismethylendioxypregnan-llß-ol (I-A)

Zu einer Lösung von 10 g 5Ct ,6 Q,-Epoxy-3-äthylendioxy-17f20:20,21-bismethylendioxypregnan-ll-on in Methylenchlorid

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wurde auf einmal unter Rühren eine Lösung von 7,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser und 100 ml 95#igem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 15 Std_o lang gerührt, mit Wasser verdünnt und dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf ca. 200 ml eingeengt und mit 400 ml warmem Isopropylalkohol versetzt» Beim weiteren Einengen und Abkühlen erhielt man 8,2 g 5Ä,6OL-Epoxy-3-äthylendioxy~l7,20:20,21~bism±hylen~ dioxy-pregnan-11ß-ol vom Schmelzpunkt 296 C (Zersetzung; in ein vorerhitztes Bad eingetaucht); eine analysenreine Probe, aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, schmolz bei 240-242⁰C (Zersetzung) oder 296⁰C (Zersetzung} vorerhitztes Bad).

Analyse Ber.für C₂5^H36°8 ^{: C 6}^'⁶³* ^H ?»⁸¹ Gef. : C 64,73j H 7,88.

In der gleichen Weise können andere 5A,6c* -Epoxy- und 5ß»6ß-Epoxy-ll-oxo-Verbindungen der Formeln Ι-Δ und I-C, beispielsweise die im Anschluss an Preäparat 1 aufgezählten, reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen.

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Beispiel 1 llß~Hydroxy~6a -(2^l«hydroxyäthyl)-17,20j20,21-

bismethylendioxypregna~4-en-3-on

ZiU einem Gemisch aus 24»5 g frisch destilliertem Äthoxyacetylen in 500 ml Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) in Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 100 ml 3-M Methylmagnesiumbromid zugesetzt» Das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt, worauf 20 g 5 OL ,6 ex «Epoxy-3-äthylendioxy-i7»20:20,21-bismethylendioxypregnan 11ß-ol in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt wurden. Dann wurde etwa 20 Std. lang schwach am Rückfluss gekocht· Darauf wurde eine Lösung von 20 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser zugesetzt und danach 500 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Das Piltrat wurde mit 2 Litern Wasser, das 75 gr Ammoniumchlorid enthielt, verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Entfernen des Lösungsmittels und kristallisation des Produkts aus Aceton (unter Verwendung von Darco zwecks Entfernung gefärbter Verunreinigungen) erhielt man 12,6 g 6ß-Äthoxyäthinyl-3~äthvlendioxy-17,20: _f 20,21-bismethylendioxypregnan-5 Cl,llß-diol vom Schmelzpunkt 234-236⁰C (Zersetzung; vorerhitztes Bad); eine analysenreine Probe, aus Aceton umkristallisiert, schmolz bei 238°C (Zersetzung) .

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Analyse Ber. für C₂₉H₄₂O₉: G 65,15; H 7,92, Gef. C 65,33; H 7,98.

Zu einem Gemisch aus 12,3 g 6ß~Äthoxyäthinyl-3-äthylendioxy-l7,20:20,21~bismethylendioxypregnan-50l ,llß-diol in 200 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 20 ml 10^ige Schwefelsäure zugesetzt· Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 6 Std· lang gerührt und dann mit Wasser verdünnt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit verdünnter Eatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 9,85 g 5 Q.,11ß-Dihydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxy-3-oxopregnan-6ß-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 231-232⁰G (Zersetzung) erhielt; eine analysenreine Probe, erhalten durch Umkristallisieren aus Äthylacetat, schmolz bei 244,5 246⁰C.

Analyse Ber. für C₂7^H40°9 ^{: C 65}»?⁶* ^H 7,93. Gef. C 63,13; H 7,62.

Zu einem Gemisch aus 2,0 g der obigen Verbindung und 10 ml Methanol wurde in Stickstoff bei 55°C unter Rühren 1,0 ml Pyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 25 ml trockenem Toluol versetzt und danach bei etwa 25⁰G zu einem Sirup eingeengt. Dann wurden weitere

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25 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wurde nochmals im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der den 11ß-Hydroxy-3-(N~pyrrolidyl)~17,20:20,21-bismethylendioxypregna» 3,5-dien~6ß~essigsäure«-äthylester(3-Pyrrolidylenamin des 11ß-Hydroxy-17»20:20,21~bismethylendioxy«3~oxopregn~4~en~ 6ß-essigsäureäthylesters)enthielt.

Der Rückstand aus Enamin wurde in trockenem Tetrahydrofuran-Benzol (2il) gelöst und zu einem Gemisch aus

1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther unter Rühren zugetropft· Das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre noch etwa

2 Std. lang gerührt, abgekühlt und vorsichtig mit einer Lösung von 8 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran versetzt· Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum zu einer Paste eingeengt und dann mit 60 ml Methanol und 12 ml Eisessig versetzt· Diese resultierende Mischung wurde etwa 15 Min. lang bei 5O⁰C gerührt, in Stickstoffatmosphäre abgekühlt und mit einer Lösung von 15g Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser versetzt. Dann wurde etwa 15 Min. lang bei 35 - 40⁰C gerührt^ mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft, wobei die Hauptmenge an !.!ethanol entfernt wurde. Dann wurde abgekühlt, mit Salzsäure merklich sauer gestellt und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Base,

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und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil (synthetisches Magnesium— silikat) chromatographierto Die Säule wurde mit ökellysolve B (isomere Hexane) und Methylenchlorid (3:1), das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiertj diejenigen Fraktionen, die auf Grund des IR-Absorptionsspektrums als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft· Man erhielt auf diese Weise 1,27 g llß-Hydroxy-6Q. -(2»-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bis. methylendioxypregn-4-en-3—on, das als Äthylacetatsolvat vom Schmelzpunkt 120⁰G kristallisierte. Bei einem anderen Versuch wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 124-125 C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 2 11ß-Hydroxy-6a-(2»-hydroxyäthyl)-.17,20*20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3~on.

Ein Gemisch aus 50 ml Eisessig, 25 ml Methylenchlorid und 5 g 6ß-Äthoxyäthinyl-3-äthylendioxy-17»20: 20,21-bismethylendioxypregan—50L»11ß-diol (hergestellt aus 50.,6a-Epoxy-3-äthylendioxy~17»20»20,21~bismethylendioxy-preg~ nan-llß-ol nach der Arbeitsweise von Beispiel l) wird etwa 18 Stdo lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser, das 25 g Natriumhydroxyd enthält, eingegossen und mit warmem Ä'thylacetat extrahiert.

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Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumbiscarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst und vorsichtig zu 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther zugsetzt. Das Gemisch wird bis zu beendeter Umsetzung am Rückfluss gekocht (gewöhnlich ca_o 2 Std.), worauf 80 ml 2n-Natriumhydrox3dLösung vorsichtig zugesetzt werden. Dann wird filtriert und die Feststoffe werden mit warmem Äthylacetat gewaschene Die organische Schicht aus Piltrat und Waschlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 3-Äthylendioxy~5»11ß-dihydroxy~6ß-(2 · -hydroxyäthy 1) -17,20:20,21 -bismethylendioxy-5 <*. -pregnan erhält.

Der Rückstand wird in Tetrahydrufuran gelöst und mit 6 ml 1Obiger Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird etwa 6 Std, lang gerührt, worauf 75 ml 0,5n~ Natriumbicarbonatlösung zugesetzt werden. Die Hauptmenge des tetrahydrofurans wird dann im Vakuum abgedampft und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 5,11ß-Dihydroxy-6ß-(2'-hydroxyäthyl)-17,20»20,21-bismethylendioxy-5 Oc-pregnan~3-on erhält»

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Dieser Rückstand wird in 150 ml Methanol, das

1 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst, und das Gemisch wird

2 bis 5 Min. lang am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel Oder Lösungsmittelgemisch, z.B. wässrigem Aceton, kristallisiert, wobei man 11ß~Hydroxy-6 0L-(2'-hydroxyäthyl)«-l7,20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en~on erhält.

Auf die gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Ausgangsmaterialien von Beispiel 1 oder 2 durch andere 5 ft»6 ot«Epoxyde der Formel I—A, beispielsweise 2 a-Methyl-5 OL»6α -epoxy-3-äthylendioxy-i 7,20:20,21 -bismethylendioxypregnan-11 ß«rol.

9 Ct-Pluor-Sa t⁶ft-epoxy-3-äthylendioxy-17f2Oi20,21«bismethylendioxypregnan-11Q~ol,

9 α-Fluor-16a, -chlor-5 O.»6 α-epoxy-3-äthylendioxy~17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol,

16dt,-Chlor~5 CKt ⁶a,-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol,

16ß-Chlor-5 A,6^-epoxy-3-äthylendioxy-17,2)3:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß—ol_f

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16 A«Metlioxy-5 α. ,6<a -epoxy-3~äthylendioxy-17»20:20,21 -bismethy-τ lendioxypregnan-11ß-ol, 16 a-Methyl-5 Ol ,6a «epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethyler dioxypregnan-11ß-ol, 16ß~Methyl-5 OLf 6 GL~epoxy~3-äthylendioxy~17»20; 20,21 -bismethylen·· dioxypregnan-11 ß-ol, 2 α11 ^L-Dimethyl-50,6ct-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21 -bismeth.ylendioxypregnan-11 ß-ol, 2O₉16ß-Dimethyl-5 CK, 6 q,-epoxy-3-äthylendioxy-17,20»20,21 -bismethylendioxypregnan-11 ß-ol, 2O-Methyl-9a-f luor-5a, 6ci-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21 -bismethylendioxypregnan-11ß-ol, 2Ct-Methyl-16O-f luor-5a» 6a-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21 bismethylendioxypregnen-11ß-ol, 2 ft-Lie-thyl~9il, 16a-dif luor-5 O» 60r-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:

20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol, 16<*-Me thyl-9^-f luor-5il, 6o-epoxy-3-äthylemdioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-llß-ol, l6ß-Methyl-9örfluor-5a, 6a-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol, 2fl, 16arDimethyl-9a-f luor-5d,6or-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:

20,21-bismethylendioxypregnan-11 ß-ol, 20,16ß-Dimethyl-4o.-f luor-5a» 6ct~epoxy-3-äthylendioxy~17,20:

20,21-bismethylendioxypregnan-11ß-ol,

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2ou-Methyl«5öL, 6a~epoxy-3-äthylendioxy«-.17,20:20,21 ~bismethylendioxypregnan, 16 ft-Methyl-5 ft» 6<a~epoxy~3-äthylendioxy-17,20:20,21»bismethylendioxypregnan, 16ß-Methyl«5(X, öa-epoxy-^'-äthylendioxy-i 7,20:20,21 -bismetiiylen-· dioxypregnan, 16a-Fluor«5ctf öct-epoxy-S-äthylendioxy-i 7,20:20., 21 -bismethylen« dioxypregnan, 16ß-Chlor~5a» ^t-epoxy-3-äthylendioxy-i7,20:20,21-bismethylendioxypregnan, 16C^-Methoxy-5Ä» 6a-epoxy-5-äthylendioxy«17,20:20,21-bismethylendioxypregnan, 2a, 1 6a-Dimetiiyl-5Cl, 6<Vepoxy-3-äthylendioxy-17, 20:20,21 -bisme thylendi oxypre gnan, 2öu 16ß-Dimethyl*-5O» 60repoxy-3-äthylendioxy-.17,20:20,21«bismethylendioxypregnan, 2Qr-Methyl-KSft-fluor- 5^, öct-epoxy-J-äthylendioxy-i 7,20:20,21« bismethylendioxypregnan, die entsprechenden 2'-Hydroxyäthylverbindungen der formel V, wie z.B.

2arföethyl-.llß--hydroxy~6ctr( 2 '-hydroxyäthyl-17,20:20,21-bismethylendioxypregn«4-en-3-on, giJ-Fluor-llß-hydroxy-oCiri 2 · -hydroxyäthyl)-17,20:20,21 «bis« me thyle ndioxypregn-4-en-3-on,

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-16o-chlor-11 ß~hydroxy-6o*-( 2 · -hydroxyäthyl)-17,20: 20,21-bi3methylendioxypregn-4-en-3~on_f 16OrChlor-llß-hydroxy«6a»-( 2»-hydroxyäthyl)«-17,20:20,21 -bismet hy 1 e nd i oxy pr e gn-4-e n-3-on, 16ß~Chlor-11ß-hydroxy~6^-(2»-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16 Qr-Me thoxy-11 ß-hydroxy-6(fc-( 2' -hydroxyäthyl) -17,20 »20,21-bismethylendioxypregn-A-en^-on, 16a-Methyl-11 ß-hydroxy-6£U-( 2»-hydroxyäthyl )-17,20:20,21 ~ bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16ß-Methyl-11ß*hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20:20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2 α» 1 ^l-Dime thyl-11 ß-hydroxy-6cb-( 2' -hydroxyäthyl) -17,20:20,21 bismethylendioxypregn^-en^-on, 2a, 16ß-Dime thyl-11 ß-hydroxy-6df-( 2' -hydroxyäthyl) -17,20:20,21 bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2d-Methyl-9a-fluor«11ß-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20: 20,21~biamethylendioxypregn-4~en-3-on, 2QrMethyl-16£t-f luor-11 ß-hydroxy-6v( 2' -hydroxyäthyl )-17,20: 20 ,.21 -bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2 Ä-Me thyl-9 α»¹6a-dif luor-11 ß-hydr oxy-6Q-(2' -hydroxyäthyl) «17,20 20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, ,

16a-Methyl-9il-f luor-11 ß-hydroxy-6tf-( 2' -hydr oxyäthyl )-17,20: 20,21 *bismethylendioxypregn-4-en-3"-on,

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16ß-Methyl<-9o-f luor-11 ß-hydroxy-6<t-( 2 · -.hydroxyäthyl )~17,20: 20,21—bismethyle ndioxypregn—4-en—3-on,

2OU16a,~I)imethyl-9Ct-f luor-11 ß-hydroxy~6Or(2' -hydroxyäthyl )-17 r 20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3-on,
2α, 16ß-Uimethyl-9DK-f luor-11 ß-hydroxy~6a-( 2' -hydroxyäthyl)-17,20i20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3-on,
2a-Methyl-6ct-(2'-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bi3methylendioxypregn-4-en—3"On,

i6^-Methyl-6a-(2^l-hydroxyäthyl)-l7,20:20,21-biamethylendioxypregn4—en-3-on,

16ß-Methyl-6a-(2'-hydroxyäthyl)-!7,20:20,21-bismethylendioxypregn4-en-3-on,

16«-Pluor-6a-(2·-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bisme thy1endioxypregn-4-en-3-on,

16ß-Chlor-6a-(2■-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3-on,

16a-Methoxy-6a-( 2'-hydroxyäthyl)-.17,20:20,21-bismethylendioxypre gn-4-en-3-on,

2a,i6a-Dimethyl-6Qf-(2^l-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bi8methylendi oxy pre gn-4 -e n—3-on,

2a, 16ß-DiiEe thyl-6a-( 2«-hydroxyäthyl )-17,20:20,21-bisaethylen- dioxypregn-4-en—3-on, bzw·

2a-Methyl-16a-fluor-6ft-(2·-hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bisme thy Ie ndioxypr e gn-4— en—3—on.

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Verwendet man anstelle der obigen 11 ß-Hydroxy*-5<x* 6Λ-epoxyverbindungen als Ausgangsmaterial die entsprechenden 11-Oxoverbindungen, so wird die 11-Oxogruppe gleichzeitig reduziert und man erhält ebenfalls die obigen 11ß-Hydroxyverbindungen der Formel V.

Beispiel 3 11 ß-Hydroxy-6(X, ~(2 · -hydroxyäthyl)-17,20:20,21-

bismethylendioxypregn~4-en-3~on.

Zu 10 g 5ß,6ß-Epoxy-3-äthylendioxy-.17,20:20,21~bis~ methylendioxypregnan-11-on in etwa 200 ml trockenem Benzol und 200 ml wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff rasch 38 ml Bortrifluorid-Äthyläther zugegeben. Das Gemisch wird bei Kaumtemperatur gerührt, bis vollständige Umsetzung erreicht ist (ca. 3-5 Std.), worauf es in etwa 1,5 Liter Eiswasser gegossen wird. Dann wird geschüttelt, und die organische Schicht rasch abgetrennt und sofort mit "atriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Methanol (unter Stickstoff) gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxyd in 1 ml Wasser versetzt. Dann wird wenige Minuten am Rückfluss gekocht, langsam im Verlauf von etwa 45 Min. abgekühlt und im VaKuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit ^ethylenchlorid extrahiert und der !.iethylenchloridextrakt wird mit Wasser

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gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 3-A'thylendioxy-17»20:20,21-bismethylendioxypregnan-6,ll-dion e»rhält.

Zinkspäne werden gereinigt, indem man sie kurz in verdünnte Salzsäure, Wasser und Aceton eintaucht und dann im Vakuumtrockenschrank trocknet» Dann stellt man ein Gemisch her aus 5 g dieser Zinkspäne, einer Spur Jod, 100 ml trockenem Benzol und 100 ml wasserfreiem Äther_B Diesem Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 5 g 3-Äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-6,11-dion und 2 ml Methylbromacetat zugegeben» Dann werden dreimal nach jeweils 45 Min. 2,5 g Zink zugesetzt, und nach 90 Min. werden zusätzlich 2 ml Methylbromacetat zugegeben. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Umsetzung am Rückfluss gekocht (insgesamt etwa 4 Std.). Dann wird abgekühlt und mit wenig Essigsäure versetzt. Die Lösung wird von den überschüssigen Zinkspänen abdekantiert und das Zink wird mit Äther und Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit verdünnter Essigsäure, Wasser, verdünntem Ammoniumhydroxyd, und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Florisil chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid-Skellysolve B (1:1), das steigende Mengen Aceton enthält. Die Eluatfraktionen, die auf Grund des IR-Absorptions—

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spektrums als das gewünschte -frodukt enthaltend erkannt wurden, wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 6-Carbomethoxymethyl~3-äthylendioxy-6-hydroxy~17»20: 20,21~bismethylendioxypregnan-11-on erhielt, daa durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z_oB. Aceton oder Aceton—bkelIysolve B, weiter gereinigt werden kanne

Zu einer Lösung von 12,0 g dieser Verbindung in Pyridin wurden bei O⁰C 8,0 ml Thionylchlorid unter Rühren im Verlauf von 5 Min. eingetropft. Das resultierende Gemisch wurde bei etwa 0 C gerührt, bis vollständige Umsetzung eingetreten war, und dann in etwa 3 Liter Eiswasser eingegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein Gemisch erhielt, das 3-Athylendioxy-11-oxo-17f20:20,21«bismethylen~ dioxypregn-5-en-6-essigsäuremethylester, 3-Äthylendioxy-11 -«0X0-17,20s 20,21 -bismethylendioxy-5 a.-pregn-6-en-6-essigsäuremethylester und 3-Äthylendioxy-11-oxo—17,20:20,21-bismethylendioxy-5& -pregnan-/^ ' -essigsäuremethylester enthielt.

Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Chromatographieren an Plorisil unter Verwendung von Methylenchlorid-Skellysolve B mit steigenden Mengen Aceton· Diejenigen Fraktionen, die auf Grund dünnschichten-chromatographischer Untersuchungen oder des IR-Absorptionsspektrums den Gehalt an nur einem Produkt zeigten, wurden vereinigt und aus

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einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B., wässrigem Aceton, Skellysolve B-^ethylenchlorid, Skellysolve B—Aceton oder dergleichen kröistallisiert, wobei man 3-Äthylendioxy-11-oxo-17,20:20,21-bismethylendioxy-5 Λ pregnan-^ ' -essigsäuremethylester und ein Gemisch der anderen beiden Isomeren (siehe oben) erhielt.

Eine Lösung von 5 g eines Gemische aus 3-Äthylen~ dioxy-11-OXO-17120:20,21—bismethylendioxypregn~5-en-6-essigsäuremethylester und 3-Äthylendioxy~11-oxo-17,20: 20»21-bismethylendioxy-5<λ-pregn-6~en~6-essigsäuremethylester in trockenem Tetrahydrofuran wird unter Kühren einem Gemisch aus 1,94 g Lithiumaluminiumhydrid in 390 ml wasserfreiem Äther im Verlauf von etwa 30 Min. zugetropft. Das resultierende ^aemisch wird zur Beendi_bw. -^er Umsetzung am Rückfluss gekocht (gewöhnlich ca. 2 Std.), abgekühlt und mit etwa 12 ml.Äthylacetat versetzt, worauf anschliessend vorsichtig 22 ml 40#ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt werden. Das ^emisch wird filtriert und das Piltrat wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton kristallisiert, wobei man 3-Äthylendioxy-11ß-hydroxy-6-(2»-hydroxyäthy1)-17,20:20,21-bismethylendioxypregn-5-en und 3-Äthjflendioxy-11 ß-hydroxy-6-( 2 · -hydroxyäthyl) -17,20: 20,21-bismethylendioxy-5CX -pregn-6-en erhält.

- 51 -009832/1837 "■^D original

Ein Gemisch aus 7,0 g 3~Ä"thylendioxy-11ß-hydroxy-6-( 2'-hydroxyäthyl)-17,20 ζ 20,21-bismethylendioxypregn-5-en- und 3-Ä" thylendioxy-11ß-hydroxy-6-(2'-hydroxyäthyl)-17,20: 20,21-bismethylendioxy-5ci -pregn-6-en, 200 ml Methanol, 20 ml Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei Raumtemperatur ca. 2 Std. lang gerührt üann mit 400 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wobei man 11ß-Hydroxy-6-(2'-hydroxyäthyl)~17»20:20,21-bismethylen« dioxy-5dl-pregn-6~en-3-on und 11ß-Hydroxy—6{\ —(2¹ -hydroxyäthyl)· 17,20:20,21-bismethylendioxypregn-4~en-3-on· Letztere Verbindung wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Chromatographieren an Florisil unter Verwendung von Methylenchlorid mit steigenden Mengen Aceton zum Eluieren erhalten.

Auf gleiche Weise werden bei Ersatz des Ausgangsmaterials von Beispiel 3 durch andere 5ß,6ß-Epoxyde der Formel I-C, beispielsweise durch

2(Ju-Ue thyl-5ß, 6ß-epoxy-3-äthylendioxy~17,20120,21 -bismethylendioxypregnan-11-on,

9CU-Fluor-5ß,6ß-epoxy-3~äthylendioxy~17,20120,21-bismethylendioxypregnan-11-on,

16 a-Fluor-5ß * 6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20120₁21 «-bismethylendioxypregnan-11-on,

16 α-Methyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthyleödioxy~17f K) 120 * 21-bisme thylendioxypregnan-11-on,

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1593512

16ß~Hethyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismet hylendioxypregnan-11-on, 2aU6Of-Dimethyl-5ß, 6ß-epoxy~3-äthylendioxy-17,20:20,21 «bismet hy le ndi oxy pa^nan-1 1«on, 2 Ct g16ß-Dimethyl-5ß,6ß-epoxy-3~äth-lendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2 a-Methyl-9Orfluor-5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16 CL-Methyl«9ß-fluor-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-"bismethylendioxypregnan—11-on, 16ß-^ethyl-9 O.-fluor-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy~17,20 j 20,21-"bismethylendioxypregnan-11-on, 2 df 16a~Dimethyl-9Cfcrfluor-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendipoxypregnan-11-on, 2 Co, 16ß-l)imethyl-9Orfluor-5ß, 66-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 5ß,6ß-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendipxypregnan,

2 a-Methyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan,

16 iU-Hethyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bisme thy 1 e nd i oxypregnan, 16ß-Methyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-biamethylendioxypregnan,

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16 CV-Fluor-5ß,6ß~epoxy-3-äthylendioxy~17,2Oi 20,21-bisnethylendioxyjbregnan,

16ß~Chlor~5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypregnan,

16α-Methoxy~5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy~17,20:20,21-bisme thy1e ndioxypre gnan,

2 α, 16a«Dimethyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthyle ndioxy-17,20:20,21-bismethylendioxypre gnan,

2 a, 16ß-Dimethyl~5ß,6ß~epoxy~3-äthylendioxy~17,20:20,21-bismethylendioxypregnan,

2ürMethyl~16a-fluor-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxy-17,20 s 20,21-biamethylendioxypregnan und dergleichen, die entsprechenden 6cfc-(2^l-Hydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V erhalten, wie z.B.

2<arMe thy 1-11 ß-hydroxy-6<l~( 2' -hydroxyäthyl^-17,20120,21 ~bismethylendioxypregn-4-en~3~on,

9Ct-FlUOr-11 ß-hydroxy~6<5lr-( 2' -hydroxyäthyl)-17,20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

16a-Fluor-11 ß-hydroxy-6cl-( 2' -hydroxyäthyl)-17,20:20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

16QrMethy1-11ß-hydroxy-6«U(2'-hydroxyäthyl)-17,20t20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

16ß-Methyl-11ß-hydroxy-6(fc-(2·-hydroxyäthyl)-17,2o:2o,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

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_M 54 -

2a» 16a/-Dimethyl-11 ß-hydroxy~6&-( 2»-hydroxyäthyl )-17,20:20,21- * bismethylendioxypregn~4-en-3-on, 2o* 16ß-Dimethyl-11 ß-hydroxy-60-( 2' -hydroxyäthyl)-17,20120,21 bismethylendioxypregn~4~en-3-on, 2Cfe-Methy 1-94KfIuOr-11 ß-hydroxy~6o.( 2' -hydroxyäthyl)-17»20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16d-*Methyl-9ör-f luor-11 ß-hydr oxy~6a-( 2 · -hydroxyäthyl) _ 17»20 ί 20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16ß-Methyl-9ilr-f luor-11 ß-hydroxy-6ci-( 2 · -hydroxy äthyl) 17,20x20,21-bismethylendioxypΓegn-4-en-3-on, 20,16i^-Dimethyl-9Ä-f luor-11 ß-hydroxy-6«r-( 2' -hydroxyäthy 1) 17»20i20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 20,16ß-D±methyl-9*-fluor-11ß-hydroxy-6a-(2·-hydroxyäthyl)-17,20j 20,21-bismethylendioxypregn-4~en-3~on, 6tl-(2'-Hydroxyäthyl)-17»20s20 ^1«bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

2a^Methyl-.6a^(2'-.hydroxyäthyl)-17,20i20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

16ftr4lethyl-6er-( 2 · -hydroxyäthyl) -17,20:20,21 -bisme thy lendioxypregn—4-en-3-on,

16ß-Methyl-6i-(2·-hydroxyäthyl)-17,20ί 20,21-bismethylendioxypre gn-4-en-3-on,

160r«Fluor-^lr (2' -hydroxyäthyl) -17,20120,21-bisme thy lend i oxypregn-4-en-3—on,

009832/1637

- 55 -

BAD ORIGiNAt.

16ß-Chlor-6a^(2·-hydroxyäthyl)~17,20:20,21-bismethylendioxy- · pregn-4-en-3-on,

16&-Hethoxy-6CU-( 2' -hydroxyäthyl)~17,20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on,

20-, 160-Dime thyl-6Or-( 2' -hydroxyäthyl)~17,20:20,21 -bismethylendioxypregn~4-en-3-on,

2a, 16ß-Dimethyl-6c*-( 2' -hydroxyäthyl) -17,20:20,21 -bisme thylendioxypregn-4-en-3-on, bzw.

2ö^-Methyl-16O-f luor-6Ä-( 2' -hydroxyäthyl)-171 20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3~on und dergleichen.

Die 11ß-Hydroxyverbindungen der Formel I-C können auch als Ausgangsmaterialien in .Beispiel 3 zur Herstellung der entsprechenden 2'-Hydroxyäthy!verbindungen der Formel V dienen. Dabei ist die zusätzliche Oxydation der llß-Hydroxygruppe, beispielsweise mit Chromsäure, vor der Behandlung mit Thionylchlorid erforderlich.

Beispiel 4 11ß-Hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspirο ^pre gn-4-e n-6,1'-cyclopropan7-3-on.

Zu 0,-90 g 11ß-Hydroxy-6Cb-(2'-hydroxyäthyl)-17,20: 20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on in 5 ml trockenem Pyridin und 5 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren 0,39 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei ■ Raumtemperatur 5 Std« lang gerührt, mit Methylenchlorid ver-

009832/1J37

- 56 -

^ßAD ORIGINAL

1593512

dünnt und mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen .Rückstand aus 11ß-Hydroxy-6a-(2'-tosyloxyäthyl)-17,20:20,21~bismethylendioxypregn-4-en~3-on erhielt.

Das so erhaltene rohe Tosylat wurden in wasserfreiem tert.-Butanol (in Stickstoffatmosphäre) gelöst und unter Rühren mit 0,26 g Kalium-tert.—Butylat versetzte Das Gemisch wurde dann etwa 1,5 Std. lang auf 40 C erwärmt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in !»iethylenchlorid gelöst und die iöamg wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Bade und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengte Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei man 0,45 g 11ß~Hydroxy-17»20: 20,21~bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1^!-cyclopropan7~3-on vom Schmelzpunkt 220-222⁰C (Zersetzung) erhielt; eine analysenreine ^rrobe, aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, schmolz bei 225-225 C. IR-Spektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeardnete Struktur· Analyse Ber. für 0₂5^H34°6 ^: ° ⁶⁹^J H 7,96. Gef. : C 69,69; H 7,85.

Auf die gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials von Beispiel 4 durch andere Verbindungen der Formel V, beispielsweise die in Beispiel 2 genannten,

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BAD CRiQiNAL

die entsprechenden β,Ι'-Spirocyclopropane der Formel VI, wie z.B.

2CC-Me thy 1-11 ß-hydroxy-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro/pregn 4-en-6,1'-cyclopropane⁷—3-on, 9GtrFluor~11 ß-hydroxy-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro ^pregn-4~en-6,l'-cyclopropan7-3-on, 9a-Fluor-16a-öhlor-llß-hydroxy-17,20:20,21-biameühylendioxyspiro^/pregn^-en-ö, 1' -cyclopropan7-3-on, 16Or-Chlor-llß-hydroxy-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro ^/pr egn-4-en-6,1' -cyclopropan7~3-on, 16ß~Chlor~11ß«hydroxy-17 »20:20,21-bismethylendioxyspiro ^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7~3~on, 1 ea^Methoxy-llß-hydroxy-i7,20:20,21-bismethylendioxyspiro ^pregn-4-en-6,1'-cyclopropanJ-J-on, 16O*-Methyl-11 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro

16ß-Methyl-11ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro ^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan7-3-on, , 16a-Dimethyl-11 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro

2<X, 16ß-Dimethyl-11 ß-hydroxy-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro ^pregn-4-en-6,1·-cyclopropan^-S-on, ,

2QrMethyl-9^-fluor-11ß-hydroxy-17,2Oi 20,21-bismethylendioxy- ^-en-o, 1 · -cyclopropan7-3-on,

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1533512

' 2Qr-Methy 1-16O-f luor-11 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^f-cyelopropan7~3~on, 2a-Methyl-9O, 16a-difluor-11 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro/pregn^-en-e ,1'-cyclopropar^-S-on, 160r.lde thyl-90-f luor-11 ß-hydroxy-17,20:20,21 -bisme thy lend i oxyspiro^pregn-4-en-6, i^f -cyclopropan/'-J-on, 16ß-lle thy 1-9 a-f luor-11 ß-hydroxy-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro^pregn-4~en-6,1'-cyclopropat^-J-on, 16a-Dime thy l-9Or-f luor-11 ß-hydroxy-17,20120,21 -bisme thy le n-

2a, 16ß-Dimethyl-e«rfluor-11ß-hydroxy-17,20 j 20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^l-cyclopropan7-3-on, 17_t20i20,21-Bismethylendioxyspiro/pregn-4-en-6,l^l-cyclo^)OOan7

2O-Methyl-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan7-3-on,

l6iUiidethyl-17,20:20_f 21-bismethylendioxyspiro/pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3-on_f

16ß-Methyl-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro/pregn-4-en-6,l^lcyclopropan7-3-on_f

16Ct*Fluor-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan7-3-on,

16ß*-CJhlor-17,20:20,21 -bisme thy lendioxy spir o^pregn-4-en-6,1 · cyclopropar^-^-on,

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009832/1837

BAD ORIGINAL

16CM/Iethoxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^/pregn-4-en-6,1' -cyclopropan/^-on,

2<λ, 16a~Dimethyl-17 »20$ 20,21-bismethylendioxyspiro_</pregn~4~ en-6,1'-cyclopropan7-3-on,

2a., 1 6ß~Dimethyl-17»20:20,2 i-bismethylendioxyspiro^regn-4-en-6,1'-cyclopropan7~3~on,

2cv-i^ethyl-16a-fluor-17»20:20,21-biamethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^l-cyclopropan7-3-on, und dergleichen.

Beispiel 5 17,20:20,21 -Bismethylendioxy8piro}/pregn~4-en~ 6,1'-cyclopropan/-?»ll-dion_e

Zu 3oo mg llß-Hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxy«- spiro^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3-on in etwa 5 ml Pyridin wurde eine Suspension des Chromtrioxyd-PyridinkomplexeB (hergestellt aus 3oo mg Chromtrioxyd und 5 ml Pyridin) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung stehengelassen, wobei ein Zeitraum von etwa 18 bis 24 dtd. gewöhnlich ausreicht. Dann werden Wasser und Iiethylenchlorid (1:1) zugesetzt und das Gemisch wird sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wird abge-

trennt, mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 17»20:20,21-Bismethylendioxyspa?iro^pregn-4-en-6,1' -cyclopropane

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- 60 -

ßAD OR/Gf_NAL

«3,11-dion erhält, welches durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Skellysolve B weiter gereinigt werden kann.

Ersetzt man das Ausgangsmaterial in Beispiel 5 durch andere 11ß-Hydroxyverbindungen der Formel IV, beispielsweise die in Beispiel 4 genannten, so erhält man die entsprechenden 11-Oxoverbindungen der Formel VII wie ZcB.

2OA-Methyl-17,20:20,21~bismethylendioxyspiro^pregn-4~en-6,l·- cyclopropan/-^,11-dion, 90,"-PIuOr-17,20:20,21 «bismethylendioxyspiro/pregn~4~en-6,1 · cyclopropan7-3,11-dion, 9#-Fluor~16ß|-chlor-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^l«cyclopropan7-3,ll-dion, 16il-Chlor-17» 20:20,21-bismethylendioxyspiro₍/pregn-4-en-6,1^fcyclopropan7«3»11-dion, 16ß-Chlor-17,20:20,21 -bisme thylendioxyspiro^/pr egn-4-en«-6,1' cyclopropan7-3»11-dion, i6il-Methoxy-17»20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^lcyclopropan7-3,11-dion, 16 <Wfflethyl-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1'-eyeIoprdkn7-3»11-dion, 16ß-Me thyl-17,20:20,21-.bismethylendioxyspiro/pregn-4-en-6,l ·- cyclopropan7-3>11-dion, 2ft, 16Cb-Dimethyl-17» 20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1' «cycloprppa^-?»11-dion,

- 61 -

009832/1837

BAD ORIGINAL

2a, 16ß-Dimetliyl-17,20 s 20,21 -bisinethylendioxyspiro/pregn-4-en-6,1'-eyelopropan7~3»11-dion,

2Ct-Me thyl-9d~fluor-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^l-cyclopropan7~3»11-dion,

2c&*Methyl-16a-fluor-17» 20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en~6,1^!-cyclopropanj^,11-dion,

2O-Methyl-9a, 16cu-dif luor-17,20:20,21 -bismethylendioxyspiro /pregn^-en-o^'-cyclopropan/-^,11-dion, 16 CU-Me thyl~9a-f luor-17,20120,21 -bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1'-eyelopropan7-3,11-dion,

1.6ß-Methyl-9Or-fluor-17 »20:20,21«bismethylendioxy3piro/pregn-4-en«-6,l^t«-cyclopropan7-3,11-dion,

2a» 16ct«-Dime thy l-9cb«f luor-17,20:20,21-bismetliylendioxyspiro- ^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan^-J»11-dion, 20,16ß-Dimethyl-9£|rfliior«17,20:20,21-bisnietiiylendioxyspiro

-S»11-dion und dergleichen·

Beispiel 6 11ß,17&» 21-Trihydroxyspiro^fregn-4^en~6,1'-cyclopropan7-3»20-dion.

Ein Gemisch aus 500 mg 11ß-Hydroxy-17,20i20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1·-cyclopropan7-3~on und 20 ml 60^iger Ameisensäure wurde unter Rühren 10 Min» lang in einem Wasserdampfbad erhitzt, während Stickstoff durch die Lösung geleitet wurde. ΰ_&ηη wurde das öemisch rasch

- 62 ~

0008^/1037

abgekühlt, in 100 ml Eiswasser, das 16 g Natriumhydroxyd * enthielt, eingegossen, worauf das Produkt mit warmem Äthylaeetat e trahiert wurde. Der warme Extrakt wurde mit Wasser "gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei Zugabe von Chloroform kristallisierte das 11 ß, 174 »21 -Trihydroxyspiro/pregn-4-~en-6,1' -cyclopropän/⁷-3,20-dion als Chloroformsolvat (IR-Spektrum) vom Schmelzpunkt 212-217°C aus. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhielt man die freie Verbindung vom Schmelzpunkt 213-216⁰C (Zersetzung),

Beispiel 7 17<λ,21 -Dihydroxyspiro^pregn~4--en-6, 1'-cyclo-

propan7-3»11»20-trion,

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwenöu^e ** ^QiaO^I-Bismethylendioxyspiro ^pregn-4ren-6,1 ·-cyclopropan7~3»1 1-ü_^^ t. ~ / bgaiigsmaterial, so erhält man 17eu21-Dihydroxyspiro^pregn"-4-en-6,l^t— cyclopropan7-3»11»20-trion. ·

In gleicher Weise erhält man bei Verwendung anderer Verbindungen der Formeln VI und VII, beispielsweise der in den Beispielen 4 und 5 aufgeführten, als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren andere Verbindungen der Formel VIII, wie z.B.

- 63 -

0 09832/1837 UIeC ü

BAD ORIGINAL

2cHÄethyl-11 β, 1 ¹JcLt 21 ~trihydroxyspiro^/pregn-4-en-6,1' -cyclopropan7«*3»20-dion,

9Ct"J?luor~11 ß, 17a» 21 -trihydroxyspiro^pregn^-en-e, 1' -cyclopro-

16ci/~cfalQi>»11 ß ₁ 1 Tut, 21«trihyäroxy8piro^pregn-4-en-6»1 '*·?»20-dion,

w11 ß, 17<£» 21 -triiiydroxyspiro/pregn^-en^o, 1' «cyclo- »20-dion,
l€ß-GJilor»-11 ß»17d» 21-trihydroxyapiro^pregn~4-en-6,1»-cyclo-

16CU»Methoxy-l1ß,17a» ²1-trihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1'-cyclo -»3 »20-dipn,

-i 1 ß, 17<a, 21*>trihydroxyspiro^pregn-4-en_>_6 _f 1' -cyelo-

~3i 20-dion,

16ß»4iethyl-1 IB₁17A| 21 ~triliydroxyspirq^pregn-4-en-6,1' -cyclopropaß7-3»20-dion,

2^u 16^-Dime thyl-11 ß, 17φ 21 -trihydroxyepiro^/pre gn-4-en-6,1 · « öyclopropB^~3» 20~dion,
2 d« 16ß*I)im€i;liyl-11 ß «1¹^, 21 -t rliiydr oxy spiro^pre gn-4-en-6,1^f -

, 2** lletliyl-9ft*»fluor-11 ß, 17ft» 21«triliydroxyspiro^5regn-4-en 6 »1' »eyelopropan7-«3 $ 20-dion,

2#-Methyl-164-fluor-1IS,174t 21-trihydroxyBpiro^pregn-4-en δ>1^l-a^clopropan7-3*20-dion,

- 64 -

009832/1837

2<i«-Me thyl-9CL, 1 6α »dif luor»11 ß, 1 tx^ 21 -trihydroxyapiro/pregn-4-en-6,1·-cyclopropan7-3»20-dion,

16CU-Me thyl-9&-f luor-11 ß, 17o._f 21 -trihydroxyapiro/pregn-4-en-6,1'-cyclopropane^»20-dion,

16ß-Methyl-9Or-f luor-11ß, 17it» 21 -trihydr oxyspiro^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan/^,20-dion,

2«l, 16cu-Dime thyl-9il^-f luor-11ß_f 17a, 21-trihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1 · —cyclopropa^—3, 2o-dion,

2a, 16ß-Dime thy l-9Or-f luor-11 ß, 1 Ta, 21-trihydr oxyspiro^pregn-4-em-6,1'-cyclopropan7-3,20-dion,

17Λ, 21-Dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1'-cyclopropan7-3,20-dion,

2Ä-Methyl-17 ft» 21 -dihydroxyapiro^/pregn^-en-ö, 1 · -cyclopropan/-3,20-dion,

16£l-Methyl-17Ä» 21 -dihydroxyspiro^pr egn-4-en-6,1' -cyclopropan7-3,20-dion,

16ß-Methyl-17ct» 21-dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1 · -cyclopropan7-3,2o-dion,

16Or-Fluor-17d»21-dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1 '-cyclopropan/-3,20-dion,

16ß~Chlor-17d, 21 -dihydroxyspiro^/pregn^-en-ö, 1' -eye lopropan/-3,20-dion,

16Cir-Me thoxy-17cu 21 -dihydroxyapir o^pregn-4-en-6,1 · -cyclopropan7-3»20-dion,

009832"/⁶1⁵83

BAD ORlG¹MAL

2α, 16a-Dime thy 1-17Q,, 21 -dihydr oxyspiro^pregn~4- en-6,1 · cyclopropan7~3,20-dion,

2(X, 16ß-Dimethyl-17d> 21 -dihydr oxyspiro^pregn-4~en-6,1' cyclopropanols,20-dion,

2OrMe thy 1-16&-f luor-17a, 21 -dihydroxyspiro^pregn^-en-ö, 1 · cyclopropan/-?,20-dion,

17Λ, 21 -Dihydroxyspir o^/pr egn-4-en-6,1 · -cyclopropan7-3,11,20-trion,

2(irMe thyl-1 la, 21 -dihydr oxyspiro^pregn-4-en-6,1 · -cyclopropan7-3,11,20«trion,

9OrFIuOr-17α, 21-dihydr oxyspiro/pregn-r4-en-6,1^l-cy clopropan7-3,11,20-trion,

9d-Fluor-1 $^-chlor-170>, 21 -dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1' cyclopropan7-3,11,20-trion,

16öU-Chlor~17#, 21 -dihydr oxyspiro^pregn-4-en-6,1' -cyclopropan7-3,11,20~trion,

16ß-Chlor-1Tq, 21-dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1·-cyclopropan7-3,11,20-trion,

16a-Me thoxy-17i^»21 ^ihydroxyspiro^pregn~4-en-6,1 · -cyclopro pan7 3,11,20-trion,

16a-Methyl-1Ifa21-dihydroxyspiro^pregn-4-en-6,1»-cyclopropan/-

3,11,20-trion, _t

16ß-Methyl-1 IQ, 21-dihydr oxyapiro^regn-4-en-6,1' -cyclopropan7-3,11,20-trion,

- 66 -

009832/1837

«-4»-0n«-6,1' «oyc lopro-

, 21 -

-St 1 i f 20«trion,

16CJ-Me thyi*-9<HP luoiwi 7A» 21 ^.dihy oyolopropa^7«-3_f 11,20-trion, 16ß-Met1iyl*9i£*»f luor-1 ta, 21-dihydroxyspiro^pregn-4-en-6, l¹ · WS »11* 20-trion,

, und dergleichen·

Beispiel 8 2i-Acetoxy*-11ß#i7Ä-dihyöroXyapiro_</pregn^4-en«

^^; .Eiö. GemisGii aus 450 mg rohem 11ß_#17a_f21»»Trlliydroxy 8 ml Helhyl&aciilorid und 4 ml Acetanhydrid wurde über !»acht

BAD ORIGINAL

bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Anhydrid wurde durch Zugabe von Eiswasser hydrolysiert, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft» Der Rückstand wurde an 100 g Silicagel chromatographiert, das mit 150 ml Chloroform und 20 ml Methanol benetzt war· Die Eluierung mit Chloroform, das steigende Mengen absolutes Äthanol enthielt, ergab 100 mg 21-Acetoxy-11ß,17a-dihydroxyspiro ^pregn~4-en--6,l^l-cyclopropan7-3»20~dion, das nach Kristallisation aus Äther bei 181-182⁰C schmolz} eine zweite Menge von 60 mg Vom Schmelzpunkt 180-182⁰C konnte isoliert werden. Eine aus Äther umkristallisierte analysenreine Probe schmolz bei 177-178⁰C,

AAtOH .

max. 251 mu (fc * 14 450), ffltf +265 (c»0,56,CHCl₃)

Analyse ßer.für C₂5^H34°6 ^{: C 69}»⁷⁵* ^H 7_f96. Gef. J C 69,57* H 8,32.

Bei Verwendung anderen Anhydride oder Halogenide organischer Carbonsäuren der vorstehend aufgeführten Art erhält man die entsprechenden 21-Acyloxy-Verbindungen.

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009832/1837

Beispiel 9 21 -Acetoxy-1 7<3l--hydroxyspiro_</pregn-4-en-6, 1' cyclopropan7-3»11,20-trion·

Ersetzt man das Ausgangsmaterial von Beispiel 8 durch 17ci» 21 -Dihydroxyspir o^pregn-4-en-6,1' -cyclopropane*- 3,11,20-trion, so erhält man die obige Verbindung oder weitere 21-Acylate davon«,

Auf gleiche Weise können nach dem .Verfahren von Beispiel 8 andere Verbindungen der Formel VIII, etwa die in Beispiel 7 genannten, in ihre 21-Acylate der Formel IX überführt werden·

Beispiel 10 11ß, 17<s(,t21-Trihydroxyspiro_</pregna-1,4-dien-

6,1' -cyclopropanes, 20-dion.

Fünf Portionen eines Mediums von je 100 ml, die sich in 250 ml-Erlenmeyerkolben befanden, wobei das Medium Vfi Glukose, 2# »Corn steep liquor" (Festatoffgehalt 60$) und Leitungswasser enthielt, wurden auf einen pH-Wert von 4,9 eingestellt. Das Medium wurde dann 45 Min. lang bei 1,05 Atm· sterilisiert und mit einer 1- bis 2-tägigen vegetativen Züchtung von Septomyxa affinis A.T»C,C» 6737 inokuliert· Die JSrlenmeyerkolben wurden dann bei Raumtemperatur (ca· 26-28⁰C) etwa drei Tage lang geschüttelt. Danach wurden sie so erhaltenen 500 ml als Inokulum für 10 1 des gleichen Glukose-Corn steep liquor-Mediums benützt, welches

« 69 009832/1837

BAD

3-0

zusätzlich noch 5 ml eines Schaumverhütungsmittels (Gemisch aus Specköl und Octadecanol) enthielt. Das Fermentationsgefäss wurde in ein Wasserbad gestellt, welches auf 28⁰C eingestellt war, und der Inhalt wurde sorgfältig mit etwa 300 U_ep»M. gerührt und mit etwa 0,1 Liter Luft pro Minute belüftet« Nach etwa 20-stündiger Inkubation, oder sobald ein gutes Wachstum stattgefunden hat, werden l,o g 11 ß»17a» 21-Trihydroxyspiro^pregn-A-en-e,1·-cyclopropan/-3,20-dion plus 50 mg 3-Keto-bis-nor~4-cholen~22-al, gelöst in Dimethylformamid, zugesetzt,

und die Inkubation wird bei der geleichen Temperatur (ca. 28⁰C) und derselben Belüftung fortgesetzt, bis die Umwandlung im wesentlichen beendet ist (End-pH~Wert ca. 8,3)· Das Mycel wird dann abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Aceton extrahiert. Die Gärbrühe wird dreimal mit je 1 Liter Methylenchlorid extrahiert, worauf Acetonextrakte und Extrakte der Gärbrühe vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft werden; der Rückstand wird an Florisil chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid-Skellysolve B (1x1) mit steigenden Mengen Aceton von 1 bis 5O?6 eluiert wird; man erhält so llß,17flL_f21-Trihydroxyspiro^pregna-1,4~dien«6,1·-cyclopropany^ ₁ 20-dion, das kristallisiert werden kann.

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~ 70 _

Anstelle von Septomyxa können Pilzstämme anderer Arten, wie z.B. von Corynebaeterium, Didymella, Galonectria, Alternaria, Colletotrichum, Gylindrocarpon, Ophiobolus, Fusarium, Listeria, Mycobacterium, Iricothecium, Leptosphaeria, Cucurbitaria, Nocardia und Enzyme oder Pilze der Familie der Tuberculariaceae verwendet werden, um die /^ -Doppelbindung in die Verbindungen der Formeln VIII und IX einzuführen.

Auf vorstehend beschriebene Weise können auch andere Verbindungen der Formel VIII, beispielsweise die in Beispiel 7 aufgeführten, in Verbindungen der Formel X, in denen R Wasserstoff ist, überführt werden, beispielsweise unter Bildung von

2ft-Uethyl-11ß,1 Τ&,21-trihydroxyspiro^pregna-1,4~dien-6,1'-cyclopropan/-^,20-dion,

9OrFluor-11ß,1la, 21-trihydroxyspiro^pre gna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7~3,20-dion,

90-PIUOr-IoOr-ChIOr-IIB, 17ct»21-trihydroxyspiro_</pregna-1,4-dien 6,1»-oyclopropan/-?,20-dion,

160^-ChIOr-11ß, 17fli 21-trihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,l^fcyclopropan7-3,20-dion,

16ß-Chlor-11ß,17a»²1-trihydroxyepiro^pregna-l,4-dien-6,1^fcyclopropan/-?,20-dion,

16d-Methoxy-11ß,17 A, 21-trihydroxyspiro^pregna-l,4-dien-6,1'-• eyelopropan7-3,20-dion,

- 71 009832/1837

BAD ORIGINAL

16fli-Methyl-11ß,17ft,21-trihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,20-dion,

16ß-M_ethyl-11 ß, 17 α, 21 -trihydroxyspiro/pregria-1,4~dien~6, 1' cyclopropan7-3,20-dion,

2(X₁ 16a-Dime thyl-11 ß, 17Ct, 21 -trihydroxyspiro/pre gna-1,4-dien-6,1·-cyclopropanJ-J,20-dion,

2<l₉16ß-Dime thyl-11 ß, 17d* 21 -trihydroxyspiro/pre gna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/^ >20-dion,

2c%-He thyl-9a-f luor-11 ß, 17a» 21 -trihydroxysprio/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropanZ-i»20-dion,

20-IIethy 1-16Ct-f luor-11 ß,17&,21-trihydroxyspiro/pregna-l,4~ dien-6,1'-cyclopropanj-?»20-dion,

2(^-Me thy 1-9 a, 1 &v-dif luor-11 ß, 17a, 21-trihydroxyspiro/pregna-14, dien«-6,1' —cyclopropan7-3 > 20-dion, 16ö-iue t hy 1-90,-f luor-11 ß, 17O-» 21 -trihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/-?,20-dion,

16B-Uethy1-9 Λ-fluor-11ß,17CL·, 21-trihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/-?»20-dion,

2a, 16Or-Dimethyl-9<l-f luor-11 ß, 17a» 21 -trihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/-3,20-dion, 2iU 1 6ß-Dime thy l-9Cl-f luor-11 ß, 1 ld, 21 -tr ihydr oxyspir o/pre gna~ 1,4-dien-6,1' -cyclopropan/^, 20-dion, 17Λ, 21 -Dihydr oxyspir o/pregna-1,4-dien-6,1' -cyclopropanJ-rS, 20·

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2CIr-Me thy 1-17Ci, 21 «dihydroxyspir o^pregna-1,4~dien-6,1' -cyclopropan7-3»20~dion, 16Cl-Me thyl-173,» 21 -dihydroxyspir o^pregna-1,4-dien-6, 1' oyclopropan/-^,20-dion, 16ß—Me thyl-1 7&, 21 «dihydroxyspir o^/pregna-1, 4^dXeKi-0,1' — cyclopropan/^^o-dion, 16a-Fluor-17it, 21 -dihydroxyspir o^pregna-1,4-dien-6,1' cyclopropan/"-:? > 20-dion, 16ß-Chlor-1Ia₉ 21-dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropanZ-S»20-dion, 16ft-Me thoxy-1 TO', 21 —dihydroxyspir o/pregna-1,4-dien-6,1' cyclopropan7-3,20-dion, 2ß,16a-Dimethyl-17Q,21-dihydroxyspiro^pregna-l,4-dien-6,1'-cyclopropan7~3 >20-dion, 2(X_f 1 6ß-Dime thyl-17#> 21 «dihydroxyspir o^pregna-1,4-dien-6,1·«cyclopropanj-^,20-dion, 2ör^iViethyl«16ii«f luor-17ft_f 21 -dihydroxyspiro^pre gna-1,4-dien— 6,1'-cyclopropan/«3,20-dion, 17 A» 21«Dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'~cyclopropan7-3,lly 20-trion,

2 ii-Methyl-1 Jq₁,21 «dihydroxyspir o^pregna~l, 4-dien-6,1 · -oyclo·* propan7-3 »11» 20«trion, 90-I¹IuOr-17cv» 21 -dihydroxyspir o^pregna-1,4-dien-6,1»-cyclo« propan7-3,11,20-trion,

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-I £A,-chlor_17Cl, 21 -dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1·-cyclopropanes »11» 20-trion,

16A-Chlor-17ä »21 -dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1 · -cyclopropan7-3,11,20-trion,

16ß-Chlor-17α,21-dihydroxyspiro^pregna-1,4~dien-6,1'-cyclopropan7-3»11,20-trion,

16 CU-Methoxy-17β»21 -dihydr oxyspiro^pr egna-1,4-dien-6,1' «cyclopropan7~3,11,20-trion,

16 ή-Methyl-i7Ä,21-dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,11,20-trion,

16ß-Methyl-17«,21-dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,11,20«-trion,

2ft,16^-Dimethyl-17a, 21-dihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,11,20-trion,

2fl, 16ß-Dimethy1-17α,21-dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,11,20-trion,

2<a-Methyl-9a-f luor-17«^, 21 -dihydroxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,11,20-trion,

24-Me thy 1-16ft<-f luor-17c?, 21 -dihydr oxyspiro^pregna-1,4-dien-6,1' -cyclopropan/^O »11» 20-trion,

2A,-Methyl-9a, 16^-dif luor-17rt, 21 «dihydr oxyspiro^pregna-1,4-dien-6,l'-cyclopropan7-3,11,20-trion, ,

16a-Methyl-9il»-f luor-174,21-dihydroxyspiro_</pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropan7-3,11,20-trion,

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16ß-Methyl-9A-fluor«-17il_f 21-dihydroxyspiro^/pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropan7-3»11,20-trion,

2d, 16a -Dime thy l-9a-fluor-1 la, 21 -dihydroxyspiro^regna-l,4-dien-6,1' -cyclopropane*^ »11,20-trion, 2(X, 16ß-Dime thyl-9d-f luor-1la , 21 -dihydroxyspiro/pregna-1,4-dien-6_>l'-cyclopropan7-3,11,20-trion und dergleichen.

Beispiel 11 21-Acetoxy-11ß,17d-dihydroxyspiro^prygna-l,4-dien-6,1'-cyclopropan7-3,20-dion.

Ein Gemisch aus 500 mg*17ai11ß,21-Trihydroxyspiro </pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropan7-3,20-dion, 5 ml Pyridin, 10 ml Methylenchlorid und 5 ml Acetanhydrid wird bei Raumtemperatur (ca, 25 C) über Macht gerührt. Überschüssiges Anhydrid wird dann durch Zugabe von Eis und Wasser hydrolisiert, und das Produkt wird mit Liethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit rerdünnter Säure, verdünnter -Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft· Der bo erhaltene Rückstand wird an Silicagel in der in Beispiel 6 beschriebenen "eise chromatographiert, wobei man obige Verbindung erhält.

Auf gleiche *eise können mit anderen öäureanhydriden oder Halogeniden von organischen Garbonsäuren, insbesondere mit Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1—16 Kohlenstoffatomen einschliesslich, die entsprechenden 21—Acyloxyverbindungen hergestellt werden.

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"A^ ORIGINAL

Ferner können nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 andere "Verbindungen der Formel X, in welcher R Wasserstoff ist, beispielsweise die in Beispiel 10 aufgeführten ^erbindungen, in die entsprechenden 21-Aylate der Formel X (R ist Acyl) überführt werden.

Beispiel 12 21~Acetoxy~17ci~hydroxyspiro_</pregna-l,4-dien~

6,1·-cyclopropan/·^ ,11» 20-trion.

Ein Gemisch aus 100 mg 21-Acetoxy-174—hydroxyspiro+ ^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7~3»11,20-trion in etwa 6 ml tert.-Butylalkohol und 0,5 ml Essigsäure wird mit 30 mg üelendioxyd unter Rühren während etwa 24 Stunden auf etwa '75⁰C erwärmt, i-ann werden weitere 30 mg Selendioxyd zugegeben, und das Gemisch wird unter fortgesetztem Rühren weitere 24 Stunden auf 75°C erwärmt, !Dann wird abgekühlt, vom celendioxyd abfiltriert und eingedampft. I>er Rückstand wird an Florisil chromatographiert und aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-17oHaydroxyspiro^pregnal,4-dien-6,l'-cyclopropan7-3,11,20-trion erhält.

Auf gleiche »eise kann man bei Verwendung anderer Ausgangsverbindungen der Formel IX die entsprechenden Verbindungen der Formel X, in welchen R ein Acylrest ist, erhalten.

Beispiel 13 11ß, 17a»21~-L'rihydroxyspiro^pregn~4-eno/2,3~d7~

pyrazol-6,1' -cyclopropany^O-on.

Eine Lösung von 1,35 g 11ß-Hydroxy-17,20:20,21-bismethyl endioxyspiro/pregn-4-en-6,l^f-cyclopropan7-3-on in trockenem

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BAD ORIG1N_AL

Benzol wird mit 1 ml frisch destilliertem Äthylformiat bei Raumtemperatur behandelt. Die Luft wird durch Stickstoff ersetzt, und 560 mg Natriumhydrid (als 58$ige Dispersion in Mineralöl) werden zugesetzt. Das System wird wiederum evakuiert und mit Stickstoff aufgefüllt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann v/ird langsam und vorsichtig in überschüssige gesättigte wässrige Uatriumdihydrogenphosphatlösung eingegossen, und das Produkt wird viermal mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man das rohe Produkt, das gegebenenfalls in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in 1$~ige Natriumcarbonatlösung gereinigt werden kann. Die wässrigalkalische Extrakte werden mit überschüssiger gesättigter Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und dann in Äther und Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 11 ß-Hydroxy-2-hydroxy«- methylen-17,20:20,21-bis-methylendioxyspiro/pregn-4-en-6,1·~cyclopropan7~3-on erhält.

Die so erhaltene Verbindung wird dann in absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml Hydrazin in 0,16 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch wird

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009832/1837 _BAD original

fr

in Stickstoff etwa 45 Min. lang am Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und der resultierende Feststoff wird bei 80 C eine Htunde lang im Hochvakuum getrocknet, wobei man 11ß-Hydroxy«- 17»20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-eno^,3~d/-pyrazol— 6,l^f«cyclopropan7 erhält»

Das so erhaltene -Produkt wird auf dem Dampfbad mit etwa 25 ml 60#iger wässriger Ameisensäurelösung etwa 30 Min, lang erwärmt. Überschüssiges Reagenz wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 50 C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan überspült und bei etwa 60 G im Vakuum getrocknet, wobei man das 11ß,17a»21-Trihydroxyspiro^pregn-4-eno^?,3-d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7-20-on erhält.

Auf gleiche Weise erhält man bei Verwendung anderer Verbindungen der Formel XI, beispielsweise der in den Beispielen 4 und 5 wiedergegebenen Verbindungen, die entsprechenden Pyrazole der Formeln XV und XVI, in welchen R, Wasserstoff ist. Als Beispiel mögen folgende Umwandlungen dienen:

16ß~toethyl~11ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro» ^pregn-4-en-e, 1' -cyclopropanJ-^O-on in

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BAD ORIGINAL

I6ß—iiiethyl—11ß,17a.»21-trihydroxysprio^pregn~4~eno~

17»20:20_t21-Bismethylendioxyspiro^pregn~4-en-6,l'~eyclo propan7~3-on in

17d» 21 -iiiiiydroxy3piro_</pregn-4-eno-_</2", 3-d7pyrazol-6,1' cyclopropany^O-on,

16ö-LIethyl-17,20; 20,21 -bismethylendioxyspaj^o^pregn^-en 6,1'—cyclopropan7-3**on» in

16ci^-Methyl-17Λ» 21 -dihy droxys piro/pr egn~4-eno/2*, 3-^

17» 20:20, SI-cyclopropan7«3»11-dion in

11fa 21-Dihydroxyspiro^pregn-4-eno^5,3-d7pyraz ol-6,1'-cyclopropan^-i1,20-dion,

9ct,-Fluor-17,20x20_t21-bismethjilendioxyspiro^pregn-4-en« 6_>l'-cyclopropan7-3»1iTdion in

90.-FlUOr-17iU 21 -dihydroxyspiro^pregn^-eno^, 3-d7pyrazol 6, l'-cyclopropa^-lli 20-dion

und dej?gleichen·

Beispiel 14 li-Phenyl-11ß,17(il,21-trihyQroxyspiro^pregn-4-eno^,3-d7pyrazol-6,l'»-cyclopropan7-20-on.

Ein Genisch aus 1 g 11ß-Hydroxy-2-h.ydroxymethylen-

BAD ORIGINAL

17» 20:20_>21-bismethylendioxyspiro/pregn—4-en-6,1'-cyclopropan/-3-on und 2 ml Phenylhydrazin wird durch. Erwärmen unter Stick- , stoff in Äthanol gelöst. Die Lösung wird dann unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann werden 4 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch bleibt weitere 4 Stunden stehen. Danach wird mit Äthylacetat oder Chloroform verdünnt und mit verdünnter Baae und Wasser gewaschen. Der·Äthylacetatextrakt wird dann an mit Säure behandelter Tonerde chromatographiert, wobei man N-Phenyl-11ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-eno ^2,3~d7pyraz°l-6,l'-cyclopropan7 ^erkält₀ Eine- geringe Menge' des Isomeren K-Phenyl-llß-hydroxy-17»20:20,21-bisnEbhylendioxy-

kann durch Chromatographieren der Mutterlaugen erhalten werden.

100 mg N-Plienyl-llß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-eno^,3~d7pyrazol-6,1'-cyclopropane werden auf dem Dampfbad mit etwa 3 ml 60$iger wässriger Ameisensäurelösung 35 Ιίϊη. lang erv/ärmt» Überschüssiges rieagenz wird im Vakuum unter Verwendung eines vvasserbads von etwa 5O⁰C entfernt. Der Rückstand wird sorgfältig mit «asser gewaschen und getrocknet, wobei man N-Phenyl-llß, 17(X»21-trihydroxyspiro ^/pregn—4-eno^,3-d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7-20-on erhält.

Auf gleiche Weise kann der Biscethylendioxyrest aus dem entsprechenden /3,2~c7~Isomer entfernt werden.

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Auf analoge Weise können ferner andere Verbindungen der Formeln XY und XYI, in welchen H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, ein heteroeyelischer Ring, oder substituierte Derivate davon, bedeutet, hergestellt werden unter Verwendung des entsprechend monosubstituierten Hydrazins. Folgende Umwandlungen, in welchen das vorherrschende Isomer genannt wird, können ζ.Β_β durchgeführt werden:

9cV-Fluor-11 ß-hydroxy-17,20 ί 20,21-bismethylendioxyspiro

^pregn-4-en-6,1' ~cyclopropan7*-3~on mit Äthylhydrazin —$>

F-Äthyl-9a-fluor-11ß,1Id, 21 -trihydroxyspir o^pre gn-4-eno- £5i 2~c7pyrazp!-6,1 · -cyclopropan/'^O-on,

17»20 s 20,21—Bismethylendioxyspiro^/pre gn-4-en-6,1 ·- cyclopropan7-3,11-dion mit p—Chlorphenylhydrazin >

N-(p-Chlorphenyl)«17CL, 21 -dihydroxyspiro_i/pregn~4-eno^2", 5-pyrazol-6,1'-cyclopropanj-i1>20-dion, 17,20:20,21-Bismethylendioxyspiro_</pregn—4-eno-6,l '-cyclo-

propan7-3-on mit ß-Hydroxyäthylhydrazin ^ I-(ß-Hydroxy-

äthyQ)-1 7ä» 21 ~dihydroxyspiro_</pregn~4-eno^5»2-c7pyrazol«6,1»- cyclopr0pan7-20-on, ^ .

; i6ör.Methyl-1Tß-hydroxy-17,20i20,21-bismethylendioxyspiro

^/pregn^-en-öjl'-cyclopröpa^-S-on mit Benzylhydrazin ·—

JJ-Benzyl-16O-methyl-11 ß, 17d, 21 -trihydroxyspiro^pregn-4-eno-12—c7pyrazol-6,1' -cyclopropan7ⁱ-20-on_e

« 81 -

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BAD

Beispiel 15 N-(p-Fluorphenyl)—11ß,17#,21-trihydroxyspiro~ ^regn~4-eno^2,3-d7pyrazol—6,l^l·-cyclopropan7-20«-on und N(p_Fluorphenyl)~11ß,17#»21-"trihydroxy·

pan7-20-on.

Ein Gemisch, aus 4,0 g 53%igem Hatriumhydrid pension), 200 ml trockenem Benzol, 10,0 g 11ß~Hydroxy-17»20} 20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en~6,l^l-cyclöpropan7~3--on₉ 10 ml Athylformiat und ο,5 ml absolutem Äthanol wird in Stickstoff 10-24 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden vorsichtig 10 ml Methanol zugesetzt, und 30 Min. später 300 ml Wasser und 60 ml Methanol. Die alkalische Schicht wird einmal mit Benzol gewaschen und die wässrige Schicht wird dann mit einem geringen überschuss an 3n-Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Biederschlag wird aofiltriert, in Benzol gelöst, getrocknet und im Vakuum eingedampft, ■■ wobei man 11ß-Hydroxy-2~hydroxymethylen-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l'~cyclopropan7-3-on als kristallinen Rückstand erhält, der genügend rein ist zur direkten Verwendung"in der nächsten Verfahrensstufe.

Das so erhaltene Hydroxymethylenderivat wird in -"-etrahydrofuran gelöst, worauf ein geringer überschuss (1,05 Moläquivalent) an ätherischer Diazornethanlosung unter Rühren zugetropft wird. Nach 5 — 30.Minuten werden die

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Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 11ß-Hydroxy- ^-methoxymethylen-i7» 20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3-on als auskristallisiertem Peststoff -erhält, der genügend rein ist zur direkten Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe₀

Ein Gemisch aus 4,6 g 11ß-Hydroxy~2-methoxymethylen—17» 20s 20, 21~bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l^l—cyclojaropan/-3~on, 1,64 p-Fluorphenylhydrazin und 125 ml absolutem Äthanol wird 15 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 1 ml Bsessig zugesetzt wird. Das Gemisch wird dann 1-4 Stdο lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 100 ml .wässriger 1$iger Hatriumbicarbonatlösung verdünnt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man ein Gemisch aus E-(p-Pluorphenyl)-11ß-hydroxy 17»20120,21-bismethylendioxyspiro^pregn~4-eno^,3-d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7 und N-ip-Pluorpheriyl)-! Tß-hydroxy-1 7>2Οί 20,21 ~bismethylendioxyspiro^pregn-4-eno^3,2-.c7pyrazol-6,1 '-oyclopropan/ erhält.

Die so erhaltenen Produkte werden wie folgt getrennt! Eine Säule wird zubereitet nit einer Aufschlämmung von 500 g Silicagel (Q,O5«-O,2 mm, 'Brinkmann Instruments Inc., Great Keck, JfI, KeY.) und»900 ml Methylenchlorid, das 50 ml Methanol enthält· Das Steroidgemisch wird in der minimalen li

- 83 009832/1837

BAD

Methylenchlorid gelöst auf die Säule verbracht und die Eluierung erfolgt mit Methylenchlorid, das steigende; Mengen Methanol (bis zu 10$) enthält. Die das reine N-(p-Fluorphenyl)-11 ß-hydroxy-17,20:20:, 21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-eno^?,3-d7pyrazol-6,1'-cyclopropan/CDUnnschichten-Chromatographie und/oder Spektroskopieren) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, ebenso die das Isomere enthaltenden Fraktionen· Die Produkte werden dann durch Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln wie Äthanol oder Methanol weitergereinigt.

Der Bismethylendioxyrest wird dann wie in Beispiel 13 oder H beschrieben entfernt, wobei.man N«(p«-Fluorphenyl)-11ß, 17<λ, 21 -trihy droxyspiro^pregn-4-eno^, 3~d7pyrazol~6,1' -cyclopropan7-20-on und N-(p-Fluorphenyl)-11ß,17&,21-trihydroxy-

erhält.

Auf gleiche Weise können andere Verbindungen der Formeln XV und XVI, in welchen R, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer Ring, oder substituierte Derivate davon darstellt, hergestellt werden, indem man in Beispiel 14 das monosubstituierte Hydrazin entsprechend austauscht, Folgende Umwandlungen seien als Beispiele genant:

11ß-Hydroxy-17»20 s 20,21-bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3-on mit Methylhydrazin ψ N-Methy1-

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~ β* - ^8AD

11B,1 7&» 21-trihydroxyspiro_</pregn-4*-eno^5,2~c7pyrazol-6,1' cyGlopropan7*-20-on und N-Methyl-llß, 17 »21 -triliydroxyspiro ^pregn-^eno/i!?,, 3-d7pyrazol-6,1^f -cyclopropan7-20-on; 17»20 ί 20,21-*Bismethylendioxyspiro^pregn-4~en-6,1'-cyelo-

propan7-3»11-dion mit Phenylhydrazin —— Ψ N-Phenyl-17 ,21-

dihydr oxysplr o/pregn^-eno^, 2-c7pyraz ol->6,1' -cyclopropan/-11 -j20-dlon und 5f-P]ienyl-17Ct,21-dihydroxyspiro^pregn-4-eno j/?, 3-d7pyrazol^6,1»-cyclopropanZ-i 1»2O«dioni

17,20-i 20,21 «Bismethylendioxyspiro^pregn-4-en«6,1^f -cyclopropari7-3-on mit p-üiitroplienylliydrazin——-—^ N-(p-Mitropiienyl)-17£t» 21 -dihydroxyspiro^/pregn-i-eno^, 2-07Py^aZoI-0,1' eyclopropan7-20--on und ÜT-(p-liitrophenyl)-17A»21 «dihydroxyspiro- ^pregn-4-eno^?,3-d7pyrazol-6,1'-cyciopropan7-20yon;

1 öOr-Methyl-i 1 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro ^pregn—4*-en-6,l'—eyclopropaü7-3-on mit Benzylhydrazin ———^ N--Benzyl-16i3U-methyl-11 ß, 17ä» 21-trihydroxyspiro^pregn-4~eno« ^5»2-c7pyrazol-6,l^f-cyclopropan7-20-on und N-Benzyl-16Ctmetliyl-11ß,17 »21-triiiydroxyspiro_</piegn-4«eno^,3-d7pyrazol-6,1·-eyelopropan7-20-on}

90-I¹IuOr-11 ß-hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro ^pregn-4-en-6,1'-eyelopropan7~3-on mit p-Fluorphenylhydrazin -———-^, N-(p-i^lluorph.enyl)-9Cfe-fluor-11ß,17öl,21-trihydroxyspiro/pregn-4-eno^5,2-c7py^raz°l-6»1'-eyelopropan7-H»204« diön und W-(p-i^lluorphenyl)-9Ä-fluor-11-ß, 17<2,»21-trihydroxy~ spir o^/pregn-A-eno^?, 3-d7pyrsEDl-6,1' -cyclopropa^-i 1,20-dion und dergleicheno

009832/183 7 .

; - 85 ~

BAD

8b

Beispiel 16 21-Acetoxy-11ß,17&-dihydroxyapiro^pregn-4-eno/3,2-*c7pyrazol~6,1 '-eyclopropan/^O-on· Zu einer Lösung von 10,0 gr 1Tß,17CU21-5rlhydroxyspiro .^pregn-4-eno^,3-d7pyrazol-6,1 ·-cyclopropan/^O-on in Byridin wird überschüssiges Acetanhydrid zugegeben. Dae Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird ein Gemisch aus Eis und Wasser zugegeben. Mach 1/2-stündigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert· Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter 1 η-Schwefelsäure (bis pH der wässrigen Schicht 1-3)» gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (bis pH der wässrigen Schicht 8) und Wasser (bis wässrige Schicht neutral) gewaschen. Die Athylacetatlösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei etwa 4-O⁰C im Vakuum abgedampft, wobei man das N-Acetyl-21«acetoxyderivat von 11ß,17<lf21-irihydroxyspiro ^pregn-4-eno^f,3-d7pyrazol-6,1'-cyclopropan/^O-on erhält, das durch Zugabe von Wasser isoliert wird, der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Eine Lösung von 5 g der 3o erhaltenen Verbindung in 60 ml 80#iger (Volumen/Volumen) Essigsäure wird 1,5 Std. lang am Rückfluss gekocht. Dann wird mit 400 ml Eis/Wasser verdünnt und mit Äthylacütat extrahiert. Der Extrakt wird

32⁸/f837

BAD ORIGINAL

St

mit Wasser und gesättigter iiatriumbicarbonatlösung gewaschen» getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampfte Beim Umkristallisieren des resultierenden Produktes erhält man 21~Acetoxy~1 IBjiTA^-dihydroxyspiro^pregn^-eno^^-d/ zol-6,1'«-cyclopropanT-^O-on·

Nach obiger Verfahrensweise kann man unter Verwendung anderer Acylierungsmittel, beispielsweise der vorstehend beschriebenen, anstelle des Acetanhydrids, die entsprechenden 21«Aeyloxyverbindungen herstellen.

Ferner kann man nach obiger Arbeitsweise andere Verbindungen der Formeln XV und XVI, in welchen H Wasserstoff ist, anstelle von HtyiTk^i-Trihydroxyspiro^/pregn-A-eno^^-d/pyrazol-ejl'-cyclopropan/^O-on als Ausgangsmaterialien verwenden· Folgende Umsetzungen dieser Art seien beispielsweise ausgeführt:

11 ß,17Q»21-l^lrihydroxyapiro/pregn-4-eno^2~,3~d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7 mit Propionsäureanhydride ^ 21-Pro-

6,1'-cyclopropan7-20-on>

17CU 21-Dihydroxyspiro^pregri-4-eno^, 3-d^pyrazol-e, 1 ·-

cyclopropan7 mit Buttersäureanhydrid ^ 21-Butyryloxy-

17d-hydroxyspiro^pregn-4-eno^2,3-d7-pyrazol-6,l^l-oyclopropan7-20-onj

- 87 -

009832/1837

BAD OBIGiNAL

16A-He thy 1-17α, 21-dihydroxyspiro_</pregn~4~eno^2,3~d7 pyrazol-6,1¹-cyclopropane⁷ mi ^ Bernsteinsäureanhydrid 21-Hemisuccinyloxy-i6d-methyl-17 -hydroxyspiro/pregn-4-eno- ^?,3-d7pyrazol-6,l'-cyclorpopan7-20-on; 17a, 21 ~Dihydroxyspiro_</pregn-4~eno^2, 3~d7pyrazol~6,1 ■' -

cyclorj^opan7-H,20-dion mit Acetylchlorid > 21-Acetoxy-

17Ct-hydroxyspiro^pregn-4-eno^5,3-d7pyrazol-6,1' -cyclorpopanj-11,20-dion;

pyrazol-ö^'-cyclorpopanj-i 1,20-dion mit Benzoylchlorid ^ 21-Benzoyloxy-9^-fluor-17ö-hydroxyspiro^pregn-4-eno^,3-d7pyraz ol-β,Ι¹-eye Iopropan7-11,20-dionj und dergleichen.

Beispiel 17 N-(p-Pluorphenyl)-2l-acetoxy-11ß,17a-dihydroxy-

spiro/pregn-4-eno^,3-d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7

20-on,

Zu einer Lösung von 100 mg N-(p-Fluorphenyl)-11ß,17i3,21-trihydroxyspiro/pregn-4-eno^?,3-d7pyrazol-6,1'-cyclopropan/-20-on wird überschüssiges Acetanhydrid und eine gleiche Menge Pyridin zugesetzt« Das Gemisch wird über l^acht bei Kaumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt und das so erhaltene Rohprodukt wird in einer minimalen luenge LIethylenchlorid

- 88 009832/1837

ßAD ORiGiNAL

gelöst, an einer Si1icage1-Säule absorbiert und nacheinander mit Methylenchlorid und mit steigende Mengen Äther enthaltendem Methylenchlorid eluiert· Die Produkt—haltigen Eluatfraktionen (festgestellt durch Dünnschichtenchromatographie und/oder Spektroskopie) werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei >man M~(p-Fluo.rphenyl)-21~ acetoxy-11 ß, 1 7#-dihydroxyspiro^pregn-4~eno_</2, 3-d7pyrazol-6,1' cyclorpopan7-20-on erhält, das durch weitere Kristallisation aus Methanol gereinigt werden kann·

In der obigen »'eise können bei Verwendung anderer Acylierungsmittel die entsprechenden 21-Acyloxyverbindungen erhalten werden.

ferner können bei Ersatz des N— (p«-Fluorphenyl)-110,174*21 trihydroxyspiro_</pregn-4-eno_</2,3-d7pyrazol-6,l'-cyclopropan7-20-ons in Beispiel 17 durch Verbindungen der Formeln XV und XVI, in welchen R, ein Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest, oder ein substituiertes Derivat davon ist, und R Wasserstoff bedeutet, die entsprechenden 21-Acylate der .Formeln XV und XVI erhalten werden, beispielsweise die Verbindungen

ii-Äthyl-21-acetoxy-9Ä-fluOr-11ß,17c&~dihydroxyspiro_</pregn_4~ eno£5t2-c7pyraaol-6,1·-cyclopropan7-20,on, N-(p-Ghlorphen_vl)-21-propionyloxy-17il-dihydroxyspiro^pregn-4-, 3«d7pyrazol-6,1' -cyclopropan^-i 1,20-dion,

009832/1837

- 89 - _BAD ORIGINAL

N-(ß-Hydroxyäthyl)«21-valeryloxy-1 Ta- £5,2-c7pyrazol-6,1' -cyclopropa^-20-on,

N-Benzyl-16GU*methyl-21~phenylacetoxy-11Q₉ ITä^-dihydroxyspiro > 2-c7pyraz ol-6,1' —eyclorpopai^^O-on,

i 2«c7pyrazol-6,1' -cyclopropan7-20~on, N-Hethyl-21 -acetoxy-11 ß, 1 TQ-dihydroxyspiro^pregn-M—eno^, 2-c7-pyrazol-6,1'-cyclopΓopan7-20-onj

N-Phenyl-21-propionyloxy-1 Ta-iiydroxyspiro^pregn^-eno^, 3-d7-pyrazol-6,l^l'-cyclopropan7-11,20-dion, N«(p-Nitrophenyl)-21«butyryloxy-17o~kydroxyspiro^pregn-4-eno- £512-c7pyrazol-6,1' -cyclopropa^^O-on, H-ßenzyl-16 ft-methyl-21-hemisuccinyloxy-i1ß,1 Τα-dihydroxyspiro-/pr egn»4-eno^5,2-c7pyrazol-6,1 · -cyclopropagJ^O-on, N-(p~Fluo r phenyl) -9Ct-f luor-21 -benzoxyloxy-11 ß, 17il-diliydroxyspiro^pregn-4-eno^, 3-d7pyrazol-6,1 '-cyclopropa^^O-on und dergleichen.

- 90 009832/1837

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1· Verfahren zur Herateilung von Steroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17<*i20:20,21-Bisalkylidendioxy—6ci— ( 2'— hydroxyäthyl)— pregn-4-en-3-on mit einem SuIfonsäurehalogenid behandelt und das so erhaltene 17a»20ϊ20,21-Bisalkylidendioxy-6ft-(2·-sulfonyloxyäthyl)-pregn-4-en-3~on unter basischen Bedingungen in das entsprechende 17120 ί 20,21~Bisalkylendioxyspiro^pregn-4~en~6,1·-cyclopropan7-3-on überführt·

   2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17ai20:20,21-Bisalkylidendioxy-6 -(2'-hydroxyäthyl)pregn-4-en-3-on mit einem SuIfonsäurehalogenid behandelt, das so erhaltene 17&,20:20,21-J3isalkylidendioxy-6Qr(2'"«sulfonyloxyäthyl)-pregn-4-en-3-on unter basischen Bedingungen in das entsprechende 17»20:20,21-Bisalkylidendioxyspiio^pregn—4—en—6,1·—cyclopropan7-3-on überführt und letztere Verbindung mit einer wässrigen organischen Säure hydrolysiert unter Bildung des entsprechenden 17o.,21-dihydroxyspiro^pregn_4-en-6,1·-cyclopropan/O»20-dions.

   3, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   - 91 009832/1837

   BAD ORIGINAL

   -CH₂

   H-G-R,

   in der R₁ Wasserstoff oder Llethyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, R. Wasserstoff oder Alkyl, X₁

   /OH ⁴ '

   ^CHp oder >C_> und Y v/asserstoff oder Fluor darstellt,

   wobei, wenn X₁ CHp, Y Wasserstoff i3t, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   OH₂GH₂OH
   in der R₁ , Kp, R^, X₁ und Y die obige Bedeutung besitzen, mit einem organischen iSulfonsäurehalogenid behandelt, und das so erhaltene 6 -(2'-organisch—Sulfonyloxyäthyl)-Derivat

   - 92 -

   009832/1837

   basischen Bedingungen unterwirft.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   OH₂OH

   in der S₁ Wasserstoff oder Methyl, Rp Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, R. Wasserstoff oder Alkyl, X₁

   ^ OH ^{4 Ί}

   *>CH_O oder ^G^ und Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

   ² ^H
   wobei, wenn X^ CH₂ ist, Y Wasserstoff darstellt, dadurch

   gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CH₂CH₂OH
   mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid behandelt und

   009832/1837

   8AD ORIGINAL

   das so erhaltene 6ft-(2'-organisch-Sulfonyloxyäthyl)«Derivat basischen Bedingungen unterwirft unter Bildung der entsprechenden 6,l'-Spirocyclopropy!verbindung der Formel

   CH,

   R₄-C-H

   o-

   R,

   und letztere mit einer wässrigen organischen oäure hydro lisiert.

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CH₂OH

   in der R.. Wasserstoff oder Methyl, Rg Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder iiethoxy und Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der iormel

   009832/1837

   OH₂GH₂OH

   in der R. Wasserstoff oder Alkyl darstellt, mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid behandelt und das so erhaltene 6O*-( 2' -orgar.isch-Sulfonyloxyäthyl) -Derivat
   unter basischen Bedingungen in'die entsprechenden 6,1'-Spirocyclopropylverbindung der Formel

   überführt, diese Verbindung mit einem Oxydationsmittel in die entsprechende 11-Oxoverbindung überführt und letztere mit einer wässrigen organischen Säure hydrous iert.

   009832/1837

   - 95 -

   BAD ORIGINAL

   6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man 11ß-Hydroxy-6a.-(2'-hydroxyäthyl)-17,20s20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3--on in Gegenwart von Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und das so erhaltene 11ß-Hydroxy~6a-(2'-toxyloxyäthyl)-17,20:20,21-bismethylendioxypregn~4~en~3-on mit Kalium-tert,-butylat umsetzt unter Bildung von 11ß-Hydroxy~ 17,20:20,21-bismethylendioxyspiro^pregn^-en-e,1'-cyclopropan7-3-on.

   7· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man 1iß-Hydroxy-eCL·-^¹-hydroxyäthyl)-17,20:20,21~bismethylendioxypregn~4-en-3~on mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin behandelt, das so erhaltene 11ß-Hydroxy-60L-(2'-toxyloxyäthyl)-17»20: 20,21-bismethylendioxypregn-4-en~3~on mit K-alium-tert.-ßutylat umsetzt unter Bildung von 17ß-Hydroxy~17,20:20,21-bismethylendioxyspiro_</pregn~4~en~6,l'~eyclopropan7-3-on und letztere Verbindung mit wässriger Ameisensäure hydrolysiert unter Bildung von 11ß,17<^»21-^xrihydroxyspiro^pregn-4-en-6,l'-cyclopropan7-3,2o-dion.

   8. Verfahren nach einen der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nian 11ß-Hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthy1)-17»20:20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on in Gegenwart von Pyridin mit p-ioluolsulfonsäure behandelt,

   - 96 009832/1837 _ÖA

   das so erhaltene 11ß-Hydroxy-6O-(2^f-toxyloxyäthyl-17,20:20,21. bismethylendioxypregn<-4-en-3-*on mit Kalium~tert,-Butylat umsetzt, das dabei gebildete 11ß-Hydroxy-17,20:20,21-bismethylendioxyspiro_</pregn-4-en-6,l^!-cyclopropan7-3-on mit Chromsäure oxydiert unter Bildung von 17,20:20,21-Bismethylendioxyspiro^pregn-4-en-6,1'«cyclopropan7-3,11-dion und letztere Verbindung mit wässriger Ameisensäure hydrolysiert unter Bildung von 17d,21-Dihydroxyspiro^pregn~4-en-6,l'-ey« clopropan7~3,1iT20-trion<>

   9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3~Cycloamino-17»20: 20,21-bisalkylidendioxy-pregn—3,5-dien~6ß—essigsäurealkylester mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung des entsprechenden 3-^ycloamino-17,20s20,21-bisalkylidendioxy-6-(2'-hydroxyäthyl)~pregn~3 > 5-diens und letzteres in Gegenwart einer Säure hydrolysiert unter Bildung des entsprechenden 17,20:20,21-Bisalkylidendioxy-6&-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-4-en~3-ons·

   1Ov Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   0—

   009832/1837

   BAD ORIGINAL

   9Γ

   in der R₁ Wasserstoff oder Methyl, H₂ Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, R- Wasserstoff oder Alkyl,

   ^0H ⁴
   X₁ !>GH_O oder "> C^""^ und Y Wasserstoff oder Fluor

   ^{1 ά} ^H
   bedeuten, wobei wenn X-, CHp ist, Y Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man'eine Verbindung der Formel

   CH₂-C-OR₅

   in der R₁, R₀ und R. obige Bedeutung besitzen, R₁- Alkyl

   ^{1 ά 4} ^xOH ⁵

   darstellt und X>CH_O, >C=*0 oder >C<^ darstellt,

   ^ά "Η

   Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet und -N) einen cyclischen Aminorest darstellt, wobei, wenn X CH₂ ist, Y Wasserstoff bedeutet, mit einem Reuuktionsmittel behandelt unter Bildung der entsprechenden 6-(2^f—Hydroxyäthyl)—Verbindung der Formel

   009832/1837

   - 98 -

   BAD ORIQiNAL

   οι

   0_

   CH₂CH₂OH
   und letztere Verbindung hydrolysiert.

   11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5Qr- Hydroxy-6ß-(2'~ hydroxyäthyl)-pregnan-3-on mit einer -dase dehydratisiert unter -bildung des entsprechenden 5a-(2'-Hydroxyäthyl)~
   pregn—4—en-3-ons·

   12* Verfahren nur Herstellung einer Verbindung der Formel

   CH₂CH₂OH

   in der R₁ Wasserstoff oder HethyI, R₂ Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, R, Wasserstoff oder Alkyl, X₁

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   - 99 -

   BAD ORiGiNAL

   4 O Ό

   OH

   CH₀ oder > C„ ,Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

   d ^ _H

   und worin, wenn X₁ GH₂ ist, Y Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

   CH₂CH₂OH

   in der R₁, H„, R , X₁ und Y die obige Bedeutung besitzen, mit einer Base dehydratisiert.

   13. Verfahren zur Herstellung von 17,20:20,21-Bisalkylidendioxy-6CU-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 3~Alkylendioxy-17»20:20,21~bis alkylidendioxy-6-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-5-enej 3-Alkylen— äicxy-17,20:20,21 -bisalkylidendioxy~6«-( 2' -hydroxyäthyl)-5&~pregn~6-ene oder Gemische der entsprechenden 3-Alkylen— dioxy-17,20:20,21-bisalkylidendioxy-6~(2'-hydroxyäthyl)-pregn-5-ene und 3-Aikylendioxy-17,2C:20,21-bisalkylidendiox:.'-6-(2'-hydroxyäthyl)-5er-pregn-6~ene unter schwach sauren Bedingungen hydrolysiert.

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   14* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CH₂CH₂OH

   in der E₁ Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor Oder Methoxy, H. Wasserstoff oder Alkyl, X

   0H ⁴

   C I

   ^N0^J

   CHp oder ^GtT » Y Wasserstoff oder Fluor und einen Alkylendioxyrest wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   in der R.., R₂, R.,

   CH₂CH₂OH

   ₁, Y und ^^ Jj die obige Bedeutung be« sitzen, unter schwachsauren Bedingungen hydrolysiert# Für, The Upjohn Company

   009832/1837

   8AD ORIGINAL