Verfahren zur Herstellung von Estern neuer Halogenpregnanverbindungen Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern neuer 17a- Hydroxypregnene der Formel
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worin X Fluor oder Chlor und R einen Acylrest einer Carbonsäure bedeuten.
Es besteht darin, dass man ein 45;17(20)-3fl,20-Diacyloxy-16a-methyl-pre- gnadien der Formel
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worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Per säure oxydiert, anschliessend die Acyloxygruppen hydrolysiert, in den erhaltenen 3,17a-Dihydroxy- 5a,6a-oxido-16a-methyl-pregnan-20-onen die 3- Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert und vor oder nach dieser Oxydation die 5a,6a-Oxidogruppe zum 6p,
5a-Fluor- oder -Chlor-hydrin öffnet, die 5a-Hydroxygruppe unter Eildung der 4,5-Dop- pelbindung abspaltet, die erhaltenen 6p-Halogen- zu 6a-Halogenverbindungen isomerisiert und auf belie biger Reaktionsstufe nach der Oxydation in 3-Stel- lung die 17a-Hydroxygruppe verestcrt. In den ge wonnenen 44-3,
20-Dioxo-17a-acyloxy-16a-methyl-6a- fluor- oder -6a-chlor-pregnenen kann ausserdem in 1,2-Stellung eine Doppelbindung eingeführt werden.
Das Verfahren ist im nachstehenden Formel schema veranschaulicht:
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Für die verfahrensgemässe Oxydation der Aus gangsstoffe verwendet man z. B. organische Per- säuren,insbesondere Perbenzoesäure, Monoperphthal- säure oder Peressigsäure, in Gegenwart eines ge- eigneten Lösungsmittels, wie Äther und; oder haloge- nierter Kohlenwasserstoffe.
Die Acyloxygruppen in den gebildeten 5,6;17,20- Diepoxyden werden vorteilhaft mit alkalischen Mitteln hydrolysiert. Man verwendet dazu z. B. Lösungen von Alkalimetallcarbonaten, bicarbonaten oder -hydrox- yden in wässerigem Methanol oder Äthanol, Dioxan- oder Tetrahydrofuran. Ausserdem sind Amine, wie z.
B. Diäthylamin, Äthylendiamin oder o-Phenylen- diamin, verwendbar. Es ist zweckmässig, das im Hydrolyseprodukt in überwiegender Menge enthal tene 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-20- oxo-pregnan vor der nächsten Reaktionsstufe durch Kristallisation und.'oder Chromatographie an Alu miniumoxyd vom 5P,6ss-Isomeren abzutrennen.
Für die Oxydation der Hydroxygruppe in 3- Stellung zur Ketogruppe eignen sich solche Oxy dationsmittel, welche die Seitenkette unverändert las sen, z. B. Chromsäure-Pyridin-Komplex, oder bei kur zer Reaktionszeit auch Chromsäure-Schwefelsäure- Aceton-Gemisch, ferner N-Chlor- oder N-Brom- carbonsäureamide oder -imide, z. B. Bromsuccinimid oder Bromacetamid in wässrigen Lösungen, z. B.
wässrigem Aceton oder Pyridin.
Die Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds zur Bildung der 6ss-Fluor- oder 6ss-Chlor-5a-hydroxyverbindun- gen erfolgt, wie gesagt, vor oder nach Oxydation der 3-Hydroxy- zur 3-Ketogruppe. Dazu kann man Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungs mittel verwenden, z.
B. in Alkoholen, Ketonen, Äthern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Me- thylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig oder Propionsäure usw., oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel, vorteilhaft bei Tempe raturen zwischen 0-30 .
Anstelle von Chlor- oder Fluorwasserstoff kann man auch Pyridin- oder Colli- dinhydrochlorid oder Bortrifluorid-Ätherat in Benzol zur Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds verwenden. Bei diesen Umsetzungen erhält man die 5a-Hydroxyver- bindungen mit einem 6ss-ständigen Fluor- oder Chlor atom. 3-Hydroxyverbindungen werden nun zu den entsprechenden 3-Ketonen oxydiert, wobei die oben aufgeführten Oxydationsmittel Verwendung finden können.
Zur Abspaltung von Wasser können die 3- Oxo-5a-hydroxy-6ss-halogenverbindungen mit Basen, z. B. Kaliumhydroxyd, oder Säuren, z. B. Salzsäure, behandelt werden. Dabei werden die 44-3-Keto-6ss- halogenverbindungen erhalten. Je nach den verwen deten Reaktionsbedingungen, z. B. Öffnung des Epoxyds mittels Salzsäuregas in Eisessig, können in einer Reaktionsstufe die 44-3-Keto-6a-halogen- verbindungen gebildet werden.
Die Isomerisierung der J4-3-Keto-6ss-halogen- zu den 44-3-Keto-6a- halogenverbindungen erfolgt zweckmässig mittels Chlorwasserstoffgas in Eisessig.
Die Ester der erhaltenen 17a-Hydroxyverbindun- gen werden erhalten, indem man sie z. B. in bekann ter Weise mit Halogeniden oder Anhydriden von z. B. aliphatischen Carbonsäuren, z. B. der Essig-, Propion-, Butter-, insbesondere Capronsäure, um setzt, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie Pyridin, p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure.
Die Einführung der 1,2-Doppelbindung in den erhaltenen 44-3,20-Dioxo-17a-acyloxy-16a-methyl- pregnenen, die in 6a-Stellung ein Fluor- oder Chlor atom aufweisen, kann mittels dehydrierend wirkender Selenverbindungen, z. B. Selendioxyd oder seleniger Säure, in einem tertiären Alkohol, wie Amylenhydrat oder tert. Butanol, oder durch mikrobiologische De hydrierung erreicht werden.
Für die mikrobiologische Dehydrierung eignen sich verschiedene für diese Reaktion bekannte Mikroorganismen, wie z. B. Di- dymella lycopersici, Corynebacterium simplex, Ba- cillus sphaericus, Mycobacterium lacticola, Fusarium solani, Calonectria decora.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten d5;17("0)- 3,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadiene sind neu; sie lassen sich nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 368490 gewinnen.
Die als Endstoffe erhaltenen 17a-Ester sowie ihre d1-Derivate, wie 17a-Acetate, 17a-Capronate von 44-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxypregnen- 3,20-dion, 44-6a-Chlor-16a-methyl-17a-hydroxy- pregnen-3,20-dion, d1-4-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hy- droxy-pregnadien-3,20-dion und 41,4-6a-Chlor-16a-me- thyl-17a-hydroxy-pregnad'ien-3,20-dion zeichnen sich durch eine hohe progestative Wirkung aus,
die der jenigen des natürlichen Hormons Progesteron über legen ist.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen, welche nur Ausführungsformen von ein zelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens beschreiben, in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 4,1 g 45:17(2o)-3ss,20-Diacetoxy-16a.-methyl-pre- gnadien, gelöst in 30 ml Äther, werden mit 52 ml einer 0,575 molaren, ätherischen Phthalmonopersäure- lösung versetzt und 48 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen,
wonach die ent standene Phthalsäure und überschüssige Phthalmono- persäure durch Ausschütteln mit wässriger Natrium- carbonatlösung entfernt werden. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation ge bracht. Das so gewonnene Diepoxyd ist ein Gemisch der vier möglichen Isomeren, die sich durch die Kon figuration in den Stellungen 5, 6 und 20 unter scheiden.
Das 5a,6a;17a,20-Dioxido-3ss,20-diacetoxy- 16a-methyl-pregnan-Isomerenpaar lässt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Äther rein gewinnen. Der Schmelzpunkt des Gemisches der beiden Iso- meren, die sich nur durch die verschiedene Kon figuration in Stellung 20 unterscheiden, liegt je nach dem Verhältnis der beiden Isomeren zwischen 265 und 190 .
4 g des Isomerengemisches der 5a,6a;17a,20- Dioxido-3ss,20-diacetoxy-16a-methyl-pregnane, gelöst in 160 ml Methanol werden mit einer Lösung von 2 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser versetzt. Die klare Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden am Rück fluss gekocht und danach unter Rühren mit dem doppelten Volumen heissem Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen auf 0 wird das auskristallisierte Pro dukt filtriert, mit Wasser alkalifrei gewaschen und im Vakuum bei 80 getrocknet.
Das so ge wonnene 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxv-16a-methyl- pregnan-20-on schmilzt bei 245 .
<I>Beispiel 2</I> 0,25g 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-methyl- pregnan-20-on, gelöst in 2,5 ml Pyridin, werden zu einem Gemisch aus 0,25 g Chromtrioxyd in 2,5 ml Pyridin gegossen. Die Reaktionsmischung wird gut durchgeschüttelt und 24 Stunden bei Zimmertempe ratur stehengelassen. Danach wird das Pyridin im Vakuum vorsichtig abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Äther gründlich verrieben, die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure, Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der amorphe Rückstand wird durch Anspritzen mit Äther zur Kristallisation gebracht, filtriert und mit wenig Äther gewaschen, wobei das 5a,6a-Oxido-16a- methyl-17a-hydroxy-pregnan-3,20-dion erhalten wird. <I>Beispiel 3</I> 3,3 g 5a,6a-Oxido-16a-methyl-17a-hydroxy-preg- nan-3,20-dion werden in 400 ml Benzol-Äther (1 : 1) gelöst, die Lösung mit 3,3 ml Bortrifluoridätherat ver setzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Zim mertemperatur stehengelassen.
Nun wird die Reak tionslösung mit 5 0/miger wässriger Natriumbicarbonat- lösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Kri stallisation aus Aceton-Hexan führt zum 5a,17a-Di- hydroxy-6,ss-fluor-16a-methyl-pregnan-3,20-dion.
Behandelt man das gleiche Ausgangsmaterial statt mit Bortrifluoridätherat mit Salzsäuregas in Eisessig während 18 Stunden, dampft ein, wäscht säurefrei, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan um, so gewinnt man das 44-6a-Chlor-16a-methyl-17a- hydroxy-pregnen-3,20-dion.
Zur Überführung in das 17a-Acetat löst man 1 g J4-6a-Chlor-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnen- 3,20-dion in 10 ml Acetanhydrid, gibt 120 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in Was ser, erwärmt kurz auf dem Wasserbad, filtriert und kristallisiert den getrockneten Rückstand aus Aceton- Hexan, wobei das 44-6a-Chlor-16a-methyl-17a- acetoxy-pregnen-3,20-dion erhalten wird.
In analoger Weise lassen sich höhere 17a-Ester, wie z. B. das 17a-Capronat von d4-6a-Chlor-16a- methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion herstellen.
<I>Beispiel 4</I> 2,1 g 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-methyl- pregnan-20-on werden in 300 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther (1 : 1) gelöst und mit 2,1 ml Borfluoridätherat behandelt. Nach 6 Stunden wird die Reaktionsmischung mit wässriger Natriumbicar- bonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein gedampft.
Im Rückstand befindet sich das gewünschte 3ss,5a,17a-Trihydroxy 6ss-fluor-16a-methyl-pregnan- 20-on, das durch Oxydation in Aceton mit über schüssiger 8-n. Chromsäure bei 0 in das im Bei spiel 3 beschriebene 5a,17a-Dihydroxy-6ss-fluor-16a- methyl-pregnan-3,20-dion übergeführt werden kann. <I>Beispiel S</I> In eine Lösung von 1,6 g 5a,17a-Dihydroxy-6ss- fluor-16a-methyl-pregnan-3,20-dion in 16 ml Essig säure wird bei 15 während 2 Stunden trockenes Salzsäuregas eingeleitet und danach 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Reaktions gemisch wird nun mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Ma gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so gewonnene rohe d1-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hy- droxy-pregnen-3,20-dion lässt sich durch Chroma- tographie an Silicagel reinigen.
Das oben beschriebene d4-6a-Fluor-16a-methyl- 17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion lässt sich analog den Angaben von Beispiel 4 in 17-Stellung verestern. Man gewinnt z. B. in dieser Weise das 17a-Acetat, 17a-Propionat oder 17a-Capronat von J4-6a-Fluor- 16a-methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion.