ES2664444B1 - Uso del selenito sódico para elaborar un suplemento nutricional, una bebida o un medicamento para reparar el daño en el DNA provocado por el exceso de consumo de alcohol agudo - Google Patents
Uso del selenito sódico para elaborar un suplemento nutricional, una bebida o un medicamento para reparar el daño en el DNA provocado por el exceso de consumo de alcohol agudo Download PDFInfo
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Description
DESCRIPCIÓN
Uso del selenito sódico para elaborar un suplemento nutricional, una bebida o un medicamento para reparar el daño en el DNA provocado por el exceso de consumo de alcohol agudo.
Objeto de la invención
La invención se refiere al uso de Selenio como selenito sódico, de fórmula (Na2Se03) que es la forma inorgánica más común de suplemento nutricional, derivados o cualquiera de sus combinaciones en la elaboración de un suplemento nutricional, bebida y/o medicamento para la prevención o reparación del daño celular, en concreto de la prevención del daño de DNA provocado por alcohol. Tiene su aplicación en el sector farmacéutico, concretamente en el de los alimentos funcionales.
Estado de la técnica
El término binge drinking (BD) o botellón, en España, se asocia a una ingesta de alcohol aguda de 4 (mujer) o 6 (hombres) bebidas, en un tiempo de 4-6 horas, alcanzando unos niveles de alcohol en sangre de 0.08 g/L, estando este patrón intercalado por algunos días de abstinencia. Este patrón de consumo produce numerosas consecuencias sociales y está relacionado con diversas patologías, entre ellas, alteraciones en el sistema nervioso central y diversas enfermedades cardiovasculares, algunas de ellas relacionadas con el estrés oxidativo.
El organismo presenta tres vías medíante las cuales se produce el metabolismo del alcohol: la alcohol deshidrogenasa (ADH), el sistema microsomal oxidativo del etanol (SMOE) y la catalasa (CAT) (1), cada una de estas vías lleva a la formación de especies reactivas de oxígeno (EROs) y, por lo tanto, al desbalance del estado oxidativo (2). En el consumo agudo tipo BD se produce una mayor activación del citocromo P450 2E1 (CYP2E1), isoforma del SMOE, lo que induce a una mayor producción de radicales libres que satura los sistemas antioxidantes del organismo, favoreciendo la oxidación de las biomoléculas y desembocando finalmente en daño celular (3), alterando la síntesis y metilación del DNA (4). En concreto, nuestro grupo de investigación (CTS-193) ha encontrado un desequilibrio del glutatión (GSH) hepático y una disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx), aumentos de la CAT y superoxido dismutasa (SOD) y un aumento de la NAPH oxidasa en un nuevo modelo de ratas adolescentes expuestas a BD (5). Además hemos comprobado que el alcohol crónico "per se”, y no sólo la malnutrición, produce
deficiencia de Selenio (Se), pues al generar especies reactivas de oxígeno (ROS) el organismo consume Se para sintetizar la enzima antioxidante GPx (6).
El selenio (Se) es un micronutriente esencial, presente en numerosos alimentos al que se le ha conferido un importante papel como antioxidante ya que forma parte de más de 25 selenoproteinas, entre las que se encuentra la familia de las glutatión peroxidasa (GPx) (7). Se postula que el Se modula el estrés oxidativo, principalmente, a través de las diferentes GPxs, reduciendo los niveles de peróxido de hidrógeno, lípidos y fosfolípidos hidroperóxidos (8). Por esta razón, entre otras, la deficiencia de Se ha sido relacionada con diversas alteraciones, como el cáncer, el deterioro de las funciones inmunes, el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y la enfermedad alcohólica (9), entre otras. Algunas de ellas relacionadas con el estrés oxidativo y la estabilidad del DNA. De hecho, un aumento de la inestabilidad genómica, inherente o inducida por algún factor exógeno ha sido considerada como uno de los principales factores que conducen a una transformación neoplásica (10).
En este contexto, recientemente, este grupo de investigación ha demostrado que en ratas adolescentes que consumen alcohol en forma de BD, existe disminución de la estabilidad del DNA, además la homeostasis de Se también está alterada, sin que exista malnutrición en estas ratas. Así se observa una depleclón de Se en suero e hígado proporcional a una menor actividad de la GPx3 en suero y GPx1 en hígado. Todo esto podría estar relacionado con la baja expresión de NFKB en el hígado, factor transcripcional que juega un papel muy importante en los procesos inflamatorios y apoptoticos (11).
Pocos estudios se refieren a la problemática del fenómeno “botellón'’ de jóvenes adolescentes sobre el estado del Se y de las selenoproteinas, y su acción antioxidante frente al alcohol. Tras revisar la literatura no hemos encontrado estudios que indiquen que un suplemento de Se a los jóvenes con consumo de alcohol tipo botellón, y menos aún no hay indicios que el Se actúe previniendo el daño celular, en concreto el daño en el DNA, evitando la rotura de la doble hélice del DNA provocada por un consumo agudo tipo BD, con el consiguiente beneficio que supondría a la sociedad esta suplementaclón económica y eficaz a los jóvenes que hacen el botellón, que podrían, finalmente, evitar un daño orgánico en la adolescencia sometida al botellón, pudiendo ser beneficioso para el resto de su vida. En la bibliografía consultada, hemos encontrado solo 4 patentes relativas a los métodos de administración de Se. Sin embargo, no hemos encontrado ninguna patente dedicada al suplemento de selenio y
la ingesta de alcohol aguda tipo botellón. En cuanto a los trabajos publicados hay algunos que reportan que el Se tiene efecto neuroprotector y otros que concluyen que el Se previene el estrés oxidatlvo provocado por el alcohol, aumentando las enzimas antioxidantes. La diferencia de estos trabajos con el que se presenta en la Memoria, es que la forma y ruta de administración del alcohol asi como la dosis empleada es muy diferente a la empleada por nuestro grupo en este consumo agudo “tipo botellón", y que ninguno de estos trabajos mide el daño del DNA y menos aún cómo un suplemento de Se a los jóvenes puede revertir este daño en el DNA, provocado por el botellón, a través de un aumento de la enzima antioxidante GPx, que disminuye las EROs, y/o a través del glutatión (GSH), del ciclo de la metionina. Todos los demás trabajos encontrados, que trabajen con este suplemento y el estado de alcohol agudo, han sido los publicados y firmados por nuestro grupo (5,6,11,12-18)
Por todo esto en esta Invención presentamos al suplemento de Se, en forma de selenito sódico, como una alternativa terapéutica frente al daño oxidativo en biomoléculas y, principalmente, en la prevención o reparación del daño celular, manifestado por la inestabilidad del DNA causada por el exceso de consumo de alcohol agudo, que pudiera repercutir en un daño orgánico.
Referencias
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Descripción de las figuras
Figura 1. Clases de Comets posibles (0 para ausencia de daño y 4 para máximo daño).
Figura 2. Efectos del Suplemento de Selenio sobre el Porcentaje de Fluorescencia en la Cabeza del COMET (representando el porcentaje de DNA en la cabeza) en linfocitos de sangre periférica tras el Binge drinking. Los resultados se expresan como la media ± SEM. Significación estadística: A vs C: *** P<0.001; ASE vs A: ++P<0.001
Figura 3. Efectos del Suplemento de Selenio sobre el Porcentaje de Fluorescencia en Cola (representando el porcentaje de DNA en la cola) en los linfocitos de sangre periférica tras el Binge drinking. Los resultados se expresan como la media ± SEM. Significación estadística: A vs C: *** P<0.001; ASE vs A: ++P<0.001
Figura 4. Efectos del Suplemento de Selenio sobre el OTM en los linfocitos de sangre periférica tras el Binge drinking. Los resultados se expresan como la media ± SEM. Significación estadística: A vs C: *** P<0.001; ASE vs A: ++P<0.001
Figura 5. Efectos del Suplemento de Selenio sobre los niveles de Glutatión hepático (GSH) (pmol/g tejido) tras el Binge drinking. Los resultados se expresan como la media ± SEM. Significación estadística: A vs C: *** P<0.001; ASE vs A: ++P<0.001
Figura 6. Versión simplificada de los efectos producidos por el Binge drinking y el Selenio sobre el metabolismo de la metionina. Binge drinking inhibe 5-metiltetrahidrofolato, Homocisteina, Cistationenina y GSH e inhibe el paso de metionina a S-adenosilmetionina. Selenio (Se) favorece la producción de GSH
Descripción de la invención
La invención se refiere al uso del Selenito sódico, Na2Se03. para la elaboración de un suplemento nutricional, una bebida y/o un medicamento para combatir el daño en el
DNA somático que acompaña al exceso de consumo de alcohol agudo, sobre todo en los adolescentes. El Selenio, en forma de Selenito sódico, es considerado como un micronutriente o elemento traza esencial, debido a que no puede ser sintetizado por el organismo pero es indispensable para su normal funcionamiento. El Selenio se encuentran en una amplia gama de fuentes dietéticas y su función principal es proteger al organismo frente al daño oxidativo, ya que forma parte de la Glutatión peroxidasa (GPx). Sin embargo, en determinadas patologías en las que exista deficiencia de selenio, entre otras el consumo de alcohol crónico o agudo, está justificada la suplementación con este micronutriente ya que estas deficiencias afectan a las enzimas antioxidantes pudiendo provocar daño a nivel de la peroxidación lipídica, proteica e incluso en la estabilidad del DNA, con rotura de la doble hélice, que es uno de los tipos más severos de daño del DNA. En la invención que se presenta se ha suplementado con selenito sódico (Na2Se03) concomitantemente a un consumo agudo de alcohol, el botellón, revirtiendo el daño oxidativo provocado por el botellón, en el DNA. En concreto retorna la rotura del DNA a valores controles a nivel de la cabeza del DNA (Head % DNA), de la cola (Tail % DNA) y del Momento Olive de la cola OTM (Olive Tail Moment), evitando el daño celular y futuro daño orgánico. El mecanismo de acción podría estar relacionado con el aumento de la enzima antioxidante GPx, que disminuye las EROs, y/o con el ciclo de la metionina a través del glutatión (GSH).
La suplementación con Se, en forma de selenito sódico, simultáneo a un consumo agudo tipo binge drlnking o botellón, disminuye el porcentaje de fluorescencia medida en la cola (Tail) y en el OTM de linfocitos de sangre a niveles controles y aumenta el porcentaje de la cabeza (Head) demostrando que el Selenio tiene un gran poder preventivo en el efecto deletéreo del alcohol sobre la estabilidad del DNA pudiendo revertir la rotura de la doble hélice del DNA y con ello el daño celular pudiendo finalmente evitar un daño orgánico, de peores consecuencias. En concreto, este efecto podría estar relacionado con el aumento de la GPx o con el papel que el Se juega en el ciclo de la metionina y la metilación del DNA, ya que afecta a los niveles de GSH hepáticos, un intermediario de este ciclo. El suplemento de Se aumenta los niveles de GSH hepático favoreciendo la metilación del DNA.
Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de Selenio como selenito sódico de fórmula (Na2Se03) que es la forma inorgánica más común de suplemento nutricional, derivados o cualquiera de sus combinaciones en la elaboración de un
suplemento nutricional, bebida o medicamento para la prevención o reparación del daño celular, en concreto de la prevención del daño de DNA provocado por alcohol.
El término “derivado” incluye tanto los compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir derivados de la fórmula (Na2Se03), que pueden ser utilizados para la elaboración de un medicamento, como los derivados farmacéuticamente no aceptables que pueden ser utilizados en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. En la presente Invención el término “suplemento nutricional” correspondería a aquella sustancia ingerida que necesitaría el organismo para complementar la dieta. El término “medicamento” hace referencia a toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades o que pueda usarse o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas (LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE178, 2006) Por “daño celular” en la invención se refiere a cualquier anormalidad funcional o estructural de etiología diversa que afecte a la estabilidad de biomoléculas entre ellas, el DNA y que finalmente pudiera desembocar en un daño orgánico hasta ahora no estudiado.
El Selenito sódico, suplemento nutricional, derivados o análogos, puede administrarse de una forma pura a un mamífero y preferiblemente a un humano, o puede administrase como parte de una composición más compleja, donde la cantidad sería aquella que mostrara el efecto deseado, siendo en éste caso una cantidad efectiva, desde 0.25 hasta 0.4 ppm de Selenio, aunque preferentemente 0.4 ppm. Por todo esto, una persona que necesite el Selenita sódico lo puede Ingerir en forma de composición farmacéutica o como parte de un suplemento dietético o como una matriz alimentaria en la que este compuesto o sus derivados se añaden en una cantidad efectiva. Este es el caso de: las nueces de Brasil, semillas girasol, pescados (atún, sardinas, lenguados, salmón), los mariscos, la carnes o visceras, huevos, setas, granos, cebollas, etc.
Los requerimientos nutricionales de Selenio se relacionan directamente con las consecuencias adversas que presentan la sobreexposición y la deficiencia de selenio en el metabolismo corporal, siendo de gran relevancia para la necesidad de saturar su capacidad antioxldante, así como otros desórdenes metabólicos tipo desequilibrios de
hormonas tiroideas, enfermedades cardiovasculares, cáncer o VIH o enfermedad alcohólica.
El requerimiento nutricional de Selenio está en base a las recomendaciones de ingesta diaria de Selenio, que en modelos animales, el Consejo de Investigaciones Norteamericano (NRC) 2007, ha establecido una ingesta entre 0.1 ppm a 0.15 ppm de selenio como necesaria para mantener el máximo rendimiento de la actividad de Glutation peroxidasa hepática y soportar el óptimo crecimiento de las ratas de laboratorio.
Modo de realización de la invención
A continuación se detalla un ejemplo mediante ensayos realizados de cómo el consumo de selenio en forma de selenito es capaz de prevenir el daño o la rotura del DNA asociada ai botellón. Para ello se ha estudiado la integridad en la expresión génlca de células eucariotas con propiedades idénticas a otras células somáticas a partir de la evaluación de la integridad en el DNA Así los efectos que el alcohol y los suplementos de selenio provocan en el DNA de los linfocitos podrán reflejar y representar, en cierta medida, los efectos del etanol y del Se sobre el organismo. Es una técnica muy utilizada en la comunidad científica para evaluar la genotoxicidad del alcohol y también se utiliza para monltorizar posibles daños en el DNA en estudios epidemiológicos.
La invención se llevó a cabo diseñando un estudio tipo experimental prospectivo, en el que para la realización del trabajo los animales (ratas) se distribuyeron, de manera aleatoria, en cuatro grupos experimentales:
- C: rata adolescente alimentada ad libitum con comida y agua y administración intraperitoneal (IP) de solución salina isotónica (SSI);
- A: rata adolescente alimentada ad libitum con comida y agua y en sus días correspondientes se le administra una solución de etanol IP al 20% (v/v) en solución salina isotónica (3g/Kg/día);
- CSE: rata adolescente alimentada ad libitum con dieta suplementada con Se y agua y en los días correspondientes se les administra IP una SSI;
- ASE: rata adolescente alimentada ad libitum con dieta suplementada con Se y agua y en sus días correspondientes se le administra una solución de etanol IP al 20% (v/v) en solución salina isotónica (3g/Kg/día).
La alimentación suministrada a los animales consistió en una dieta básica semisintética (2014 Teklad Global 14% Protein Rodent Malntenance Dlet, Harían Laboratories, Barcelona, Spain) que cubría todas las necesidades nutricionales y energéticas, que contiene 0.23 ppm de Se y que fue suministrada ad libitum. Los grupos suplementados con Se (CSe y ASe) recibieron selenio, en el agua de bebida, en forma de selenito sódico pentahidratado hasta llegar a 0.4 ppm de Se durante todo el periodo experimental. El método de alcoholización empleado ha sido la administración por vía intraperitoneal, tres días por semana y durante tres semanas, de etanol (3 g/Kg) en solución salina al 20% (v/v). Al final del procedimiento se anestesia con uretano al 28% p/v (0.5 ml/100 g peso) y se extrae la sangre periférica mediante punción de la vena cauda!.
Para la determinación del daño en el DNA se utilizó la variante de Comet alcalino. El procedimiento consiste en preparar portas de cristal con agarosa (HMP al 1% con H202 destilada). Posteriormente se procedió al aislamiento de linfocitos mediante tratamiento de la muestra de sangre periférica de la vena caudal con tampón fosfato salino (PBS). En el fondo del eppendorf se depositó Histopaque y se centrifugó obteniéndose una fase rosa que se trató resuspendiéndola en una segunda tanda de eppendorffs para eliminar el Histopaque que resultó ser tóxico para la célula. Finalmente se centrifugan las muestras hasta la obtención de los linfocitos aislados. Estos se resuspenden en agarosa LMP al 1% en PBS por lo que se embeben las células en agarosa y se procede a la lisis de las membranas plásmáticas, con solución de lisis y Tritón X, para que quedase al descubierto el nucleoide con el material genético, donde se evaluó el posible daño. Y se procedió a una electroforesis (solución alcalina), neutralización, para frenar el ataque básico y tinción fluorescente con un marcador fluorescente ó 4 ',6-diamino-2-fenilindol (DAPI) y observación al microscopio de fluorescencia Leika DMLS. Para finalmente proceder a su cuantificación, donde se contabilizaron 100 comets por cada gel, encuadrándoles dentro de cada una de las 5 clases de Comets posibles (0 para ausencia de daño y 4 para daño máximo (Figura 1). Una mayor cantidad de fragmentos de DNA en la cola indicaba un mayor daño en ésta biomolécula. Todavía, para un análisis más fiables se utilizó la cámara Hitachi empleando el software de imágenes Kinetic Imaging Komet 5.5, que nos permitió usar los siguientes parámetros para la cuantificación del daño en el DNA: el porcentaje de fluorescencia en la cola del comet (representando la fracción de DNA en la misma), porcentaje de DNA en la cabeza (representando la fracción de material genético en la
misma) y el Olive Tail Moment (que se define como el producto de la longitud de la cola del comet y la fracción de DNA en la misma).
OTM= [Media de la cola-media de la cabeza] x % de DNA en cola/100
Los resultados fueron analizados por un programa estadístico (GraphPad InStat 3, CA, USA) mediante el análisis de la varianza. Una vez realizado el ANOVA one-way se obtuvo una p<0.001 para los tres parámetros estudiados. Posteriormente para las múltiples comparaciones entre las medias se realiza el test de Tukey-Kramer.
En la Figura 2 se aprecia una disminución del porcentaje de DNA en la cabeza (% Head DNA) en los animales sometidos a exceso de consumo de alcohol agudo con respecto a sus controles. Sin embargo un suplemento de Se concomitante al botellón restablece estos valores % Head DNA.
Como se puede observar en las Figuras 3 y 4 el porcentaje de DNA en la cola (%Tail DNA) aumenta tras la exposición de alcohol, con respecto a sus controles. El Olive Tail Moment (OTM) también estuvo extremadamente aumentado en el grupo alcohol, en relación con los controles. Además hemos comprobado como un suplemento de Selenio en forma de selenito, ai binge drinking o botellón, puede revertir los % de DNA en la cola y los OTM hasta valores controles. Este índice resulta particularmente útil, ya que proporciona la medida más estable para determinar el daño en el DNA en términos relativos, porque presenta un mayor grado de uniformidad en dispersiones cuartiles.
Además se determinó el glutatión (GSH), como antioxidante endógeno y producto de la metllación, mostrando que el suplemento de Se concomitantemente a una ingesta de alcohol tipo botellón aumenta los niveles de glutatión (Figura 5).
En conclusión, se ponen de manifiesto que el exceso de consumo de alcohol agudo, altera la estabilidad del material genético, a diferentes niveles relacionados con el ciclo de la metionina (Figura 6), provocando daño en el DNA y por tanto aumenta la frecuencia de rotura en la doble hélice, lo que hace que incremente el porcentaje de DNA en la cola. La ingesta de alcohol, tipo binge drinking o botellón, y un suplemento simultáneo de selenio podría revertir la inestabilidad del material genético, con la correspondiente rotura del DNA, disminuyendo así la rotura en la doble hélice lo que hace que disminuye el porcentaje de DNA en la cola. Por lo que el Se, en forma de selenito sódico, tiene un efecto beneficioso en la estabilidad del DNA en los animales
con ingesta de alcohol tipo binge drinking o botellón probablemente debido a su acción antioxidante directa o por favorecer la metilación del DNA a través de la síntesis de GSH (Figura 6).
Claims (3)
1. Uso del Selenito sódico conteniendo desde 0.25 hasta 0.4 ppm de Selenio, para elaborar una composición para tratar el daño en el DNA provocado por el exceso del consumo de alcohol agudo.
2. Uso del Selenito sódico conteniendo desde 0.25 hasta 0.4 ppm de Selenio, para elaborar una composición según la reivindicación 1, donde la composición 1 es un suplemento nutricional.
3. Uso del Selenito sódico conteniendo desde 0.25 hasta 0.4 ppm de Selenio, para elaborar una composición según la reivindicación 1, donde la composición 1 es una bebida.
4 Uso del Selenito sódico conteniendo desde 0.25 hasta 0.4 ppm de Selenio, para elaborar una composición según la reivindicación 1, donde la composición 1 es una medicamento.
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2016
- 2016-10-19 ES ES201600901A patent/ES2664444B1/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2664444A1 (es) | 2018-04-19 |
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| FG2A | Definitive protection |
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