BRPI0708773A2 - mÉtodo para solubilizaÇço, dispersço e estabilizaÇço de substÂncias, produtos manufaturados de acordo com o mÉtodo, bem como uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA SOLUBILIZAÇçO, DISPERSçO E ESTABILIZAÇçO DE SUBSTÂNCIAS, PRODUTOS MANUFATURADOS DE ACORDO COM O MÉTODO, BEM COMO USO DOS MESMOS. É revelado um método em que um poloxâmero, uma resina, e/ou um tocoferol é/são fundidos, e o material que deve ser tratado é intimamente disperso com o dito fundido. Após ser introduzido no fundido, o material que deve ser tratado é revestido com água para impedir o endurecimento, e o gel formado espontaneamente é homogeneizado. O produto obtido é composto de um gel transparente que é baseado em pelo menos um poloxâmero, uma resina ou um tocoferol, e uma substância ativa a qual é solubilizada, dispersa e estabilizada no mesmo e cuja consistência varia de sólido, semi-sólido, isto é, tipo geléia, para líquido. As mícelas da dita matéria solubilizada permanecem estáveis mesmo quando a mesma é diluída bem abaixo do CMC do poloxâmero. Os produtos da invenção podem ser usados para dissolver gorduras, peptideos, resinas, e todos os tipos de materiais resinosos, remover gorduras, peptideos, resinas, e todos os tipos de materiais resinosos de superfícies, limpar e lubrificar, de acordo com as substâncias ativas solubilizadas usadas. Se uma substância vegetal está intímamente dispersa em tal fundido, o fundido é resfriado em vez de ser revestido com água. O fundido se torna frágil e podem então ser grosseiramente cortado e moído em um cortador-moedor sem produzir pó e podem então ser finamente moído em um estado úmido com água em um moinho de martelo ou em um moinho de emulsão até que os cristais do fundido estejam reduzidos a um diâmetro de menos de 5 micrômetros. Os cristais do fundido são então dissolvidos ou dispersos em água adicional e são adicionados ao solo para que os cristais sejam absorvidos pela planta através das suas raízes, ou os cristais são pulverizados diretamente à parte da planta que se encontra acima da terra.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "MÉTODOPARA SOLUBILIZAÇÃO, DISPERSÃO E ESTABILIZAÇÃO DESUBSTÂNCIAS, PRODUTOS MANUFATURADOS DE ACORDO COM O MÉTODO,BEM COMO USO DOS MESMOS".

A presente invenção se refere a um método básico parasolubilização, dispersão, estabilização e, se necessário,remoção de várias substâncias. Essas substâncias sereferem, por exemplo, não apenas a lipófilos e agentesativos semelhantes à resina no ambiente hidrofilico e asubstâncias hidrofilicas no ambiente lipofilico, mas tambéma substâncias hidrofilicas a serem removidas em sistemasaquosos, tais como aquelas com um sabor amargo ou cheiro depeixe. A remoção envolve a supressão do cheiro e do saborde substâncias. E, finalmente, também existem partículassólidas, tais como pólen e caspa, no ambiente aquoso. Juntocom a solubilização e dispersão de tais substâncias, mesmoquando essas são agentes ativos, a estabilização das mesmasno ambiente hidrofilico também é obtida. A invenção tambémse refere a todos os tipos de produtos semi-acabados,concentrados e produtos prontos para uso como mercadorias,produzidos de acordo com esse método. A invenção permite,especialmente, fornecer os agentes ativos os quais provaramser vantajosos para o crescimento de plantas, em uma formaque é fácil de aplicar. Para isso, esses podem sertriturados isentos de pó, dispersos e, se necessário,estabilizados e, então, aplicados de modo que eles estejamdisponíveis para as plantas para absorção e são tambémrealmente absorvidos pelas mesmas. Esse método desolubilização aumenta grandemente a eficácia da aplicaçãodos ingredientes ativos da planta e, além disso, a execuçãoisenta de pó resulta em uma economia de custo substancial,porque o ambiente de produção agora não precisa mais serprotegido contra a alta toxicidade dos vapores dos agentesativos (herbicidas, fungicidas, acaricidas, pesticidas). Asolubilização e dispersão de tais agentes ativos paraplantas obtém a estabilização desses agentes ativos noambiente hidrofílico. A estabilização não apenas significaa estabilidade do solubilizado, mas também sua estabilidadeno trajeto das raízes através da terra. A invenção,portanto, também abrange as formulações dos agentes ativosdesenvolvidas como produtos de acordo com o método para asplantas. Finalmente, a invenção também inclui o uso de taisprodutos solubilizados para várias finalidades comerciais,na medida em que essas não se refiram ao tratamentoterapêutico do corpo humano ou de um animal.

Geralmente, se procura substâncias auxiliares as quaisprovocam, permitem, sustentam ou simplificam asolubilização ou a dispersão. É ideal quando taissubstâncias auxiliares já estão contidas nas listas defármacos ou alimentos de animais domésticos, porque elas,então, de nenhuma maneira são duvidosas e não haveráobjeções ou reservas por parte das autoridades de saúde,organizações de consumidores ou outras comunidades deinteresse que se preocupam com isso. Porém, não apenas asimples solubilização e dispersão de uma substância, istoé, um agente ativo, é uma questão, porque freqüentemente érequerido estabilizar um agente ativo solubilizado, de modoque ele possa revelar completamente seus efeitos e duranteum longo tempo, e sua reabsorção é aperfeiçoada.

Existem alguns agentes ativos cuja eficácia éconhecida dentre os especialistas, contudo, cuja aplicaçãocausa problemas em virtude de sua solubilização e, comotal, também sua estabilização causa problemas. A coenzimaQlO pode ser mencionada como um exemplo. Estudos nos EUAmostraram que esses agentes ativos poderiam exercer umpapel importante no combate às doenças de Parkinson eAlzheimer; eles mostram também efeitos positivos em câncer,AIDS e outras doenças infecciosas. Já foi descoberto, namedicina esportiva, que a coenzima QlO acelera aregeneração após lesões. Contudo, a coenzima QlO é um pósolúvel em gordura e, conseqüentemente, não solúvel emágua. Agentes ativos que não são solúveis em águafreqüentemente possuem uma pobre biodisponibilidade, istoé, eles podem produzir seu efeito no organismo, apenas deforma menos eficiente e menos orientada para o alvo. Nocaso dos agentes ativos muito caros, é muito irritante queuma parte principal da quantidade administrada não possaser usada pelo organismo, mas ao invés disso, seja lavadaou separada. E, conseqüentemente, um agente ativo caro, talcomo coenzima QlO, tem uma biodisponibilidade meramente de10% na prática.

Após a publicação dos resultados do estudo, de acordocom o qual a coenzima Q10, conforme mencionado, éimportante para combater doenças de Parkinson, Alzheimer,câncer e AIDS, seu preço no comércio duplicou rapidamente eatualmente ela custa em torno de CHF 2.000 (cerca de R$3.105, 00) por kg. Está claro que a intensificação dabiodisponibilidade significaria não apenas um grandeaperfeiçoamento tecnológico, mas também econômico. Se abiodisponibilidade pudesse ser duplicada, então, com amesma quantidade dos agentes ativos disponíveis, um númeroduplicado de seres humanos poderia ser tratado.

A possibilidade de solubilização de um agente ativosolúvel em gordura dessa qualidade ou de qualidade similare a estabilização do mesmo ao mesmo tempo abriria novasperspectivas inimagináveis. Assim, agentes ativos tratadosdessa forma poderiam não apenas ser administrados oralmentena forma de cápsulas, mas também poderiam ser misturadoscom uma bebida, por exemplo, com uma bebida para pessoasque praticam esportes. Em vista do fato de que os agentesativos solúveis em gordura seriam solúveis na bebida etambém permaneceriam estáveis, se abririam áreas denegócios completamente novas para todo o segmento de estilode vida. Além disso, o agente ativo suspenso no ambienteaquoso não permaneceria aderido à parede interna da garrafaPET em mais de 80%, mas ao invés disso, deixariacompletamente a garrafa com o veiculo fluido e, assim,entraria no corpo da pessoa que toma a bebida.

Outro agente ativo importante, cuja aplicação criacomplicações, é a insulina. A insulina é um peptideohelicoidal com uma série de aminoácidos e mostra umaestrutura parcial especialmente sensível. De forma a obteruma biodisponibilidade adequada, ela deve ser injetada.Isso não é muito agradável para as pessoas afetadas e ésempre um procedimento muito incômodo. Seria altamentedesejável e também seria uma grande vantagem se fossepossível tornar a insulina disponível oralmente. NoOcidente, um quinto da população total sofre de uma formade diabetes mais ou menos grave e o percentual de pessoasobesas está aumentando constantemente, assim, o número depessoas tendo diabetes do tipo II também está se elevando.A importância da insulina, assim, aumentaria porque essaúnica e melhor forma de administração estaria em muitademanda. A insulina é um hormônio e, conforme a definição,é uma substância que controla as funções importantes denosso corpo em pequenas quantidades. Substâncias decontrole forte e eficaz devem ser dosadas em baixa dosequando de seu uso. Freqüentemente, as substânciasauxiliares da solução que podem ser usadas são tambémdosadas em baixa dose. Na via oral, o solubilizado aplicadosofre uma diluição adicional (através da saliva, sucosgástrico e digestivo), de modo que a concentração micelarcritica (cmc) do tensoativo usado no solubilizado caiconsideravelmente, conforme esperado. Dessa forma, osolubilizado se decompõe, após o que a insulina não estámais protegida contra enzimas e variações de pH e, assim,fica inativa. Uma administração oral de insulina, portanto,falha em virtude dessa razão.

A partir do documento WO 01/19329 A (The Procter &Gamble Company) , de 22 de março de 2001, um processo desolubilização foi introduzido como o mais próximo datécnica anterior, no qual se produz uma massa fundida compoloxâmero e propileno glicol, no qual uma pré-misturaalcoólica de agente ativo pobremente solúvel em água éadicionada e, então, o todo é finalmente homogeneizado comágua. No caso de tal massa fundida, as micelas se comportamde acordo com o livro texto: elas se separam abaixo daconcentração micelar critica, cmc, e os agentes ativoslipofilicos se precipitam. Adicionalmente, agentes ativossolubilizados dessa forma não são misturados uns com osoutros em qualquer proporção, sem as combinações dossolubilizados individuais se tornarem turvas ou alteradasfísica ou quimicamente de alguma outra forma. Nunca antesum sistema de solubilização foi mencionado na literaturatécnica o qual faz micelas de vários agentes ativos e essasmicelas também permanecem estáveis muito abaixo da cmc, demodo que nenhuma precipitação, formação de creme ouopalescência ocorre no caso de diluição aumentada.

Junto com agentes medicinalmente ativos, há também umasérie de substâncias não medicinais as quais não poderiamser solubilizadas ou dispersas até agora. Esses agentesativos são, por exemplo, lipófilos ou agentes ativossemelhantes à resina no ambiente hidrofílico, como tambémsubstâncias hidrofílicas no ambiente lipofilico ouhidrofílico e, finalmente, também partículas sólidas noambiente aquoso, tal como uma suspensão. Em experimentos,por exemplo, partículas de ingredientes ativos de plantasforam misturadas em um solubilizado de maior percentual eesse foi, então, triturado úmido. A suspensão intumescidafinal foi ainda triturada em um moinho de martelos ou deemulsão, até que o tamanho de partícula do pó na suspensãofosse reduzido para cerca de 2 a 5 micrômetros. Se, então,tal solução foi aplicada, isto é, colocada no solo próximoda rede de raízes para absorção pela planta e água foientornada após isso, a rede de raízes da plantasurpreendentemente absorveu apenas a água e osemulsificantes com suas raízes, mas não o ingrediente ativoda planta em si, conforme esperado.

É ideal quando os ingredientes ativos da planta aserem fornecidos já são aprovados e nenhuma objeção oureserva é esperada pelas autoridades, organizações deconsumidores ou outras comunidades de interesse. Contudo,não somente a solubilização e dispersão de um ingredienteativo de planta são de importância, mas também é importanteque ele esteja disponível para a planta real e eficazmente,de modo que ele possa ser realmente absorvido por sua redede raízes e possa manter seu efeito na planta, até que eledecaia.

Existem alguns ingredientes ativos de planta cujaeficácia é conhecida dentre especialistas, contudo, cujaaplicação causa problemas em virtude de sua solubilização,bem como sua absorção pela planta é um problema. No caso deingredientes ativos de planta especialmente caros ouconcentrados, é muito irritante que uma parte principal daquantidade administrada não possa ser usada pela planta,mas ao invés disso, permanece no solo e o contamina. Apossibilidade de solubilização de um ingrediente ativosolúvel em gordura para plantas e também a estabilização domesmo ao mesmo tempo, abriria perspectivas inimagináveis.

Os ingredientes ativos para plantas tratados dessa formapoderiam ser absorvidos intactos pelas plantas.

O objetivo da presente invenção, portanto, éespecificar um método básico, com o auxilio do qual taissubstâncias podem ser solubilizadas, dispersas eestabilizadas. O método deverá ser confiável, simples eeconomicamente praticável e deverá ser aplicável a váriassubstâncias.

Um segundo objetivo da invenção é desenvolver eespecificar uma série de substâncias para tornarutilizáveis os produtos que usam esse método.

Um terceiro objetivo da invenção é especificar o usode algumas das mercadorias solubilizadas produzidas deacordo com esse processo para fins específicos.

O primeiro objetivo é satisfeito por um método parasolubilização, dispersão e estabilização das substâncias oqual é caracterizado pelo fato de que, por um lado, umpoloxâmero e, por outro lado, uma resina e/ou um tocoferol,são fundidos juntos para fazer uma massa fundida combinadae a substância a ser tratada é dispersa ou dissolvidadentro dessa massa fundida.

O segundo objetivo é satisfeito por um produtoconsistindo de uma massa fundida de um gel transparente combase em pelo menos um poloxâmero em combinação com umaresina sintética e/ou um tocoferol, bem como um agenteativo solubilizado e estabilizado na mesma, com umaconsistência entre sólido e semi-sólido, isto é, do tipogelatina até um liquido.

O terceiro objetivo é satisfeito pelos vários usos deprodutos de acordo com a composição mencionada acima, aqual contém substâncias especificas na forma solubilizada,para fins comerciais específicos, conforme os requisitos deuso.

Foi provado ser especialmente importante que assubstâncias auxiliares, isto é, aqui o poloxâmero, a resinaou o tocoferol e o agente ativo a ser tratado, se combinemem uma base molecular e, então e somente então, formemmicelas após a adição de água para impedir umendurecimento, as quais permanecem estáveis mesmo em umadiluição de 1000 vezes menos do que a concentração micelarcrítica, cmc, como micelas carregadas. Tocoferol é umasubstância definida a qual ocorre em quatro estereoisômerosdiferentes e, dependendo disso, tem um efeito de Vitamina Ein vivo ou não. De forma a assegurar essa estabilidadealtamente importante das micelas mesmo em baixasconcentrações, é essencial que a massa fundida sejaproduzida a partir de um poloxâmero em combinação com umaresina natural ou sinteticamente preparada e/ou umtocoferol e o agente ativo a ser solubilizado estejadisperso dentro da mesma. Essa massa fundida é, depoisdisso, coberta com uma camada de água na mesma temperatura,a qual forma um gel e, então, é homogeneizada. A vantagemaltamente significativa desse método de solubilização é aestabilidade das micelas obtidas com esse método, mesmopara o poder de dez abaixo da cmc. Esse resultado pode serobtido apenas quando um poloxâmero é fundido e o agenteativo é usado e uma resina natural ou sinteticamentepreparada e/ou tocoferol são dispersos dentro dessa massafundida.

Se o poloxâmero não está contaminado com os solventes,ele permanece liquido em torno de 57°C a 58°C. Então, sedescobre que, em uma massa fundida de poloxâmero, uma sériede lipófilos, bem como mesmo substâncias hidrofilicas,dissolvem muito bem. A adição de uma resina natural ouartificialmente preparada ou um tocoferol além da ou emlugar da resina e esse tipo de solubilização, no qual semistura essas substâncias auxiliares em uma massa fundidaem uma base molecular ou quase-molecular com as substânciasa serem solubilizadas, provou ser a chave para oaperfeiçoamento do fator de carregamento das micelas doagente ativo assim produzidas e a chave para obter umaestabilidade das micelas assim produzidas mesmo bem abaixode sua cmc. Dessa forma, se pode encapsular não apenas maisagente ativo com as substâncias auxiliares para formarmicelas, mas também as micelas formadas permanecemabsolutamente estáveis mesmo muito abaixo da concentraçãomicelar critica. Além disso, apenas os agentes ativossolubilizados, os quais foram produzidos com a resina e/outocoferol de acordo com esse método de fusão, podem sermisturados uns com os outros em qualquer proporção, sem queas combinações dos solubilizados individuais se tornemturvas ou se alterem fisico-quimicamente de alguma outraforma.

Um ponto critico no processo é a temperatura da massafundida de poloxâmero. Sabe-se que os peptídeos reagemvigorosamente em altas temperaturas. Na faixa detemperatura de 40°C a 60°C, uma série de proteínas ficadesnaturada. A coloração da clara de ovo enquanto se fritaum ovo a 56°C é a prova de tal alteração estrutural deproteínas, o que qualquer um poderia observar. Uma febreacima de 40°C é perigosa para o paciente em virtude daalteração de proteínas que ocorre. A temperatura da massafundida de poloxâmero pode ser reduzida através da adiçãode solventes adequados. Solventes não contaminantes, taiscomo glicerina, polipropileno glicol, polietileno glicol400, etc. são adequados para essa finalidade. Através daadição desses solventes em quantidades adequadas, atemperatura de fusão do poloxâmero pode ser reduzida paraum ponto tal que mesmo os agentes ativos conhecidos comotermolábeis, tais como insulina ou um ingrediente ativo deplanta sensível, podem também ser solubilizados e estabilizados.

Outra etapa de processo, opcional para determinadasaplicações e uma etapa importante nesse caso é que a massafundida de poloxâmero com o agente ativo dissolvido namesma é, então, imediatamente coberta com uma camadaadequadamente espessa de água em torno da mesmatemperatura. Isso ajuda na formação de um gel transparenteabaixo da camada de água. Sem tal cobertura de água namesma temperatura morna, a massa fundida endureceriasemelhante a um plástico e não poderia ser aplicadadiretamente nessa forma. De forma a impedir oendurecimento, a massa fundida deverá, portanto, serentornada sobre ou coberta com água na mesma temperatura,enquanto ainda no estado liquido. A gelificação tambémocorre com água fria, mas então ocorre principalmente umadispersão do agente ativo. Após água na mesma temperaturater sido adicionada e essa água ter formado uma coberturada massa fundida - a água naturalmente flutua acima damassa fundida - a gelificação ocorre espontaneamente e ogel cresce rapidamente por cima da massa contra asuperfície da água quando a massa fundida absorve água.Essa gelificação, observável de fora, é sustentada mantendoa massa fundida e a água em contato, por meio de ligeiraagitação. O gel tem uma estrutura micelar com um diâmetrode gotícula de menos de 80 nm, de modo que ele não refleteluz e o gel é absolutamente transparente, podendo mesmo serlido um jornal através desse gel, embora cerca de 5-10%desse agente ativo solúvel em gordura, aproximadamente 10-20% seja um poloxâmero e 1-15% seja uma resina natural ouartificialmente preparada e/ou, ao invés disso, umtocoferol. Essas micelas permanecem termoestáveis, de modoque não há turvação mesmo quando o gel é levado à ebuliçãoe a estrutura da micela não se decompõe após uma grandeadição de água. A consistência é semelhante a um xarope oumais fina. O gel é homogeneizado através de agitação e édiluído para uma viscosidade adequada através da adição deágua ou misturas água-solvente. Contudo, caso se homogenizecom altas forças de cisalhamento, então, a formação de gelse torna prejudicial. O gel que emerge, então, não étransparente o que significa que, junto com asolubilização, também ocorreu uma dispersão. Se a agitaçãoé feita com lâminas normais, tal como a máquina de agitaçãoStefan, a qual tem um eixo giratório que se projetaverticalmente a partir da base do recipiente com lâminasafiadas dispostas perpendicularmente ao mesmo, as quaismantêm o corte da massa a ser agitada, ou com uma máquinade agitação Diosna, então, o resultado é um gel visualmenteclaro, bom e transparente com muito poucas bolhas de ar. Emtal matriz, uma contaminação microbiana se processa muitomais lentamente quando comparado com um liquido.

o principio básico do método, amplamente formulado, éque se mistura os agentes ativos com duas substânciasauxiliares requeridas, isto é, um poloxâmero por um lado euma resina e/ou um tocoferol por outro e, quando um pontode fusão extra baixo é desejado ou necessário, solventesopcionais, tais como glicerina, propileno glicol,polietileno glicol 400, etc. são adicionados, de forma agerar uma massa fundida em torno de 40°C a 100°C. Nessamassa fundida, todos os componentes a serem solubilizadossão mantidos em contato intimo com a superfície e, apósisso, são revestidos com água ou combinações de água esolventes opcionais, como resultado do qual esserevestimento tem uma temperatura de 1°C a 100°C.

Através da solubilização e estabilização do agenteativo coenzima QlO desejado que estimula as mitocôndriascelulares, um gel transparente vermelho escuro surge quandocoberto com água morna. Quando o agente ativo própolis éusado, o gel transparente se torna amarelo escuro. Em cadacaso, contudo, um gel homogêneo e transparente surgeatravés da cobertura com água. Tão logo esse gel surja, aágua em excesso pode ser entornada e o gel pode serretirado do recipiente. Foi provado que ele é muito robustoe pode ser amassado, comprimido, puxado ou girado semalterar sua consistência. Dependendo do tipo de agenteativo solubilizado com poloxâmero e resina ou tocoferolatravés desse método, diferentes cores surgem no gel. Aviscosidade do gel pode ser variada usando outros aditivose através da dosagem da quantidade de água usada. Quantomais água é adicionada, mais fluido se torna o gel. Viceversa, quanto menos água é adicionada, mais viscoso o gelse torna, até que sua consistência se torne similar àquelada gelatina. Essa variabilidade da consistência abre novasopções de aplicação, tal como o uso de um concentradosemelhante à água em bebidas ou o uso de um gel viscoso emcremes para a pele para uma consistência fácil de espalharpara produtos para cuidados pessoais ou para lubrificantesem graxas.

Com esse método, a biodisponibilidade de um agenteativo, tal como a coenzima Q10, pode ser aumentada paracerca de 85% no caso de administração oral, porque agora osagentes ativos estão encapsulados em uma base molecular epermanecem estáveis mesmo sob a cmc do poloxâmero atravésde cobertura por meio de poloxâmero e resina ou tocoferol.Se é levado em conta que no ano de 2004 cerca de 100toneladas da coenzima Q10 foram usadas no mundo todo e opreço/kg é de CHF 2.000 (cerca de R$ 3.105,00), então, oimpacto econômico de um aumento substancial dabiodisponibilidade pode ser medido.

Um ponto importante em relação ao método revelado éque poloxâmero, resina e tocoferol são mencionados emtrabalhos de referência padrão para os farmacêuticos e asindústrias farmacêuticas, isto é, nas FarmacopéiasInternacionais. Não apenas os agentes ativos e substânciasauxiliares conhecidos são descritos nessas Farmacopéias emdetalhes, mas em vez disso, pode também ser observado apartir desses trabalhos de referência quais propriedades assubstâncias teriam se fosse permitido usá-las. Sua pureza,seus teores, resíduos, etc. são especificados. Além disso,também é descrito como manipular esses agentes auxiliares eativos, etc. Para os EUA, há a Farmacopéia Norte-Americanado FDA, na União Européia a Farmacopéia da União Européia éaplicável, a Grã-Bretanha tem sua própria FarmacopéiaBritânica e, então, há também a Farmacopéia Japonesa. Essaestá na vanguarda porque ela é especialmente rigida. Mesmoa Rússia e a China têm suas próprias Farmacopéias. Quandouma substância auxiliar é adicionada à Farmacopéia, então,ela pode ser usada em qualquer lugar dentro do escopo dascondições aqui descritas.

Em diferentes Farmacopéias, poloxâmero, várias resinase tocoferol têm um monógrafo distinto, isto é, umadescrição completa da substância. Os poloxâmeros sãocompletamente inertes. Resinas dificilmente são usadasregularmente e não são altamente eficazes, enquanto quetocoferóis (Vitamina E) são usados freqüentemente e sãomoderadamente eficazes. Em nenhum pais se encontra qualquerresistência a essas substâncias e elas já estão sendousadas em muitos produtos cosméticos, farmacêuticos e emsuplementos nutricionais para animais.

Poucos agentes ativos são mencionados abaixo para osquais o método de solubilização e estabilização é adequado.Vitamina C é um agente ativo muito útil e é solúvel em águacomo tal. A Vitamina C, contudo, não é muito estável contraa luz, ar e em uma faixa de pH neutro. Quando a Vitamina Cé dissolvida em água, então, em 2 ou 3 dias ela se tornaamarela clara, então, amarela e, finalmente, vermelhaamarronzada, o que é um sinal claro de que ela sofreualterações estruturais e, assim, também perdeu seu efeito.

Por essa razão, se usa Vitamina C apenas raramente ou nemisso, embora seu efeito seja reconhecido e seria desejadoem muitos produtos, tais como cosméticos e em suplementosalimentícios. A Vitamina C pode ser estabilizada por meiodo método aqui revelado.

Outro agente ativo importante é a insulina. A insulinaé solúvel em água por si própria, mas muito problemática emrelação à sua estabilidade. A maioria das aplicaçõesrequerendo injeção leva rapidamente a uma desativação dainsulina. Se ela é administrada oralmente e enviada atravésdo trato gastrintestinal, ela encontra com ácido clorídricoe pepsina no estômago e, então, uma pequena quantidade desuco intestinal com colesterol e ácido biliar. O efeito dainsulina fica reduzido por esses sucos digestivos. Com oauxílio do método de dispersão e estabilização conformedescrito acima, a biodisponibilidade da insulina pode serintensificada consideravelmente, de modo que umaadministração oral seja viável.Há outra série de agentes ativos os quais sãonormalmente pulverizados no nariz por meio de spraysnasais. Muitos de tais sprays contêm substâncias auxiliaresas quais - especialmente quando o spray é usado durantelongos períodos de tempo - podem causar alergias na mucosanasal, no trato respiratório ou mesmo nos pulmões. Se essesagentes ativos são solubilizados e estabilizados compoloxâmero e tocoferol conforme descrito acima, então, ospacientes alérgicos não reagem mais ao alérgenosolubilizado. Poloxâmero e tocoferol em si não causamquaisquer alergias, nem em uso como um spray nasal nem emuma solução para bebida e eles isolam os alérgenos de modoextremamente eficaz.

Sempre se considerou como sendo verdade que, a partirdo poloxâmero e da resina ou tocoferol, uma massa fundida égerada a qual é, então, coberta com água na mesmatemperatura para aplicações específicas. Um poloxâmeroespecial, isto é, Lutrol F68, gera no processo uma menorviscosidade e, assim, pode ser usado para solubilização eestabilização dos agentes ativos a serem aplicados de modoparenteral subseqüentemente, quer via infusões ou injeções.Assim, no caso de uma produção comercial, o risco de umembolismo por gordura através do agente ativo lipofílico émenor, porque ele não se precipita no sangue.Lentes de contato, cuja limpeza regular é muitoimportante, podem ser limpas graças ao uso de uma soluçãode limpeza com base nesse método de solubilização, semcausar subseqüentemente uma sensação de queimação nosolhos. Tais lentes de contato são muito delicadas delimpar. Agora, elas podem ser limpas apropriada ecompletamente com as soluções feitas de acordo com atecnologia aqui apresentada, mesmo sem ter de ser tiradasdos olhos.

Se poloxâmero, resina ou tocoferol são usados deacordo com o método, então, agentes ativos semelhantes àresina e lipofilicos podem ser dissolvidos no ambientehidrofilico, bem como também substâncias hidrofilicas noambiente lipofilico. Partículas sólidas podem também sersolubilizadas e dispersas no ambiente aquoso. Uma aplicaçãodisso, por exemplo, é isolar pólen no ambiente aquoso etransportá-lo para fora. Um spray nasal pode ser produzido,o qual dispersa o pólen penetrado no nariz, o qual irrita amembrana mucosa, de modo que uma febre do feno possa serimpedida. Usadas em um xampu, elas também podem combatercaspa através da dispersão das mesmas de um modo similar noambiente aquoso e, então, remover as mesmas facilmente esem qualquer esforço mecânico da pele e, especialmente, docouro cabeludo. Isso torna aplicações cosméticas edermatológicas possíveis, quer para seres humanos ou paraanimais

Além disso, bebidas e xaropes podem também serproduzidos para o suplemento dietético de seres humanos eanimais, bem como bebidas puras para seres humanos eanimais, as quais também podem ser enriquecidas comoxigênio e a partir das quais os "agentes ativos" sãotambém reabsorvidos. Conforme já descrito, o método éextremamente adequado para fornecer fármacos para sereshumanos e animais a serem aplicados localmente, bem comofármacos a serem aplicados parenteralmente e soluções paraseres humanos e animais as quais são enriquecidas comoxigênio. Nascentes profundas de água fria de 5°C a 10°Ccontêm de 12 a 18 mg de oxigênio por litro e, quando a águaé aquecida, esse teor de oxigênio diminui rapidamente.Micelas produzidas de acordo com o método aumentam asuperfície interna, na qual se pode depositar o oxigênio.Uma solução micelar não carregada aquosa a 1%, então,mantém mais de 100 mg de oxigênio medicinal por litro deágua a 18°C estável em um balde de 10 litros sem tampa,cheio até 2/3, durante mais de 5 dias. Um grande número denovas aplicações dos produtos preparados de acordo com ométodo também resulta em aplicações técnicas. Artigos podemser isentos de resíduos de gordura. Por outro lado,lubrificantes e produtos para cuidados pessoais gordurosostambém podem ser produzidos através de solubilização dasgorduras.

0 presente método é especialmente adequado para aseguintes substâncias e aplicações: basicamente para asolubilização de substâncias lipofilicas e hidrofilicaspara suplementos alimentícios, para produtos cosméticos edermatológicos, tais como coenzima QlO, vitamina C,vitamina E, beta-caroteno, vitamina A, vitamina D3,luteína, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidosgraxos Ω-3 e Ω-6, para substâncias semelhantes à resinacontra infecções, para a preservação de substâncias, para aprodução de substâncias para curativos para ferimentos, porexemplo, baseados em própolis, dióxido de selênio, alcatrãoe óleos minerais. Além disso, o método permite tornar opeptídeo biodisponível oralmente, tal como para solubilizarinsulina (anti-diabético), ciclosporina, etc., bem comoextratos de planta de espinheira-santa, flor de maracujá ebutterbur, etc. e seus derivados (tais como Silimarina,Crisina, etc.). Em geral, os compostos polifenílicos podemser solubilizados sem quaisquer problemas de acordo com ométodo, o qual sempre obtém uma concentração de agenteativo de 2-5% no solubilizado.As composições quantitativas a seguir dos géis feitosde massas fundidas de resina ou poloxâmero (ou tocoferol)são típicas: 1% a 10% de agente (s) ativo (s), teor total depoloxâmero de 10% a 20%, 1% a 20% de resina ou tocoferol ea água restante até 100% em peso do gel. Géis os quais sãoproduzidos de acordo com o método descrito através de umamassa fundida são caracterizados por sua transparência, aqual permanece mesmo quando diluídos até grande ponto comágua ou misturas água-solvente. Apenas através da produçãovia massas fundidas com poloxâmero(s) e resina ou tocoferole agente(s) ativo(s) e solventes opcionais, essas altasconcentrações do agente ativo podem ser solubilizadas emgéis completamente transparentes. Através da adiçãoadequada de solventes, a viscosidade do gel pode serreduzida e/ou a massa fundida pode ser produzida em menorestemperaturas. Nesse método de produção, as massas fundidascobertas de substâncias auxiliares permitem um grandenúmero de solubilizações. Assim, o teor de ingredienteativo do ácido ascórbico hidrofílico solubilizado podeestar em torno de 10% em óleo, similarmente, coenzima QlOlipofíIica pode ser solubilizada em água com 2%-6% da mesmamaneira conforme própolis semelhante à resina.

No caso da insulina como o agente ativo, não apenasuma dispersão homogênea, estável e concentrada é obtida,mas também a biodisponibilidade oral desse agente ativo éaumentada substancialmente. Uma vez que os poloxâmeros sãomencionados em todos os livros médicos e na Suiça são aindamencionados como aditivos na lista de alimento de animaisdomésticos, eles podem ser usados para a administração orale mesmo parenteralmente para o grau 188 de poloxâmero. Sãofornecidos abaixo alguns exemplos detalhados de como ométodo pode ser implementado.

Exemplo 1

Estabilização de vitamina C e ACC em um xampu contendoACC, vitamina C e vitamina E:

A água 74,11%B laureth sulfato de sódio 11,67%C cocamidopropil betaina 2, 00%D cocamida DEA 1,70%E laureth sulfo-succinato dissódico 1, 32%F perfume 1, 00%G poloxâmero 407 If 40%H poloxâmero 188 Of 60%I ácido ascórbico 1, 00%J acetil cisteina 1, 00%K alfa tocoferola 0, 50%L lauril sulfato de sódio 0,80%M fenóxietanol 0, 50%N imidazolidinil uréia 0,20%

O metil glicose dioleato de PEG-120 0,10%

P EDTA tetrassódico 0,10%

O processo de produção é como segue:

• Aquecer G, H e K para 60°C até que eles derretam;

• Misturar IeJe dispersar na massa fundida sob agitação;

• Cobrir com um quarto de A (aquecida a 60°C) e esperar queo gel se forme -> Gel;

• Tomar três quartos de A e adicionar sucessivamente B, C,D, E, F, L, Μ, Ν, O, P sob agitação após pesagem -> soluçãotransparente; e

• Adicionar o gel e, então, adicionar a solução sobagitação.

Exemplo 2

Exemplo de solubilização para coenzima QlO em um gelcontendo vitamina C e vitamina E:

Água 71,4 3%

Poloxâmero 188 8,93%

Poloxâmeros 407 8,93%

Alfa Tocoferol 5,00%

Coenzima QlO 2,14%

Ácido ascórbico 3,57%

Exemplo 3Exemplo de solubilização para um gel contendopropólis:

Água 70%

Poloxâmero 188 18%

Propólis 12%

Para fins de precisão e clareza, algumas definições e

explicações são fornecidas abaixo:

• Tensoativos são compostos cujas moléculas contêm umaparte hidrofilica (afinidade pela água) e uma lipofilica

(afinidade por gorduras).

• Em virtude desse fato, os tensoativos se enriquecem nainterface na fase aquosa, isto é, eles são superfície-ativos. Eles fazem isso a despeito do fato da fase aquosaentrar em contato com uma fase gasosa, liquida ou sólida.

Além disso, quando excedendo uma concentração especificade tensoativo, grandes estruturas moleculares dostensoativos se formam na solução, as quais estão emequilíbrio com as moléculas individuais. As estruturasmoleculares podem ter diferentes formatos e tamanhos, mastêm um formato esférico no caso mais simples.

• Quando excedem a uma concentração específica,característica do respectivo tensoativo, as moléculas detensoativo se agregam juntas de uma forma tal que o formatoé formado, cujo interior compreende grupos lipofílicos e emcuja superfície os grupos hidrofílicos estão presentes, osquais fazem contato com a água e, assim, também determinama solubilidade da estrutura em água.

• Os agregados são conhecidos como micelas e esses gruposmoleculares podem dissolver novamente, quando se dilui osistema com água durante um longo tempo, de modo que aconcentração do tensoativo cai para abaixo do valorcaracterístico, o que se pode denominar de "concentraçãocrítica de formação de micela" ou "cmc" para abreviar.

· Quanto maior é a "cmc" de um tensoativo, menos lipofílicaé a parte não polar da molécula de tensoativo.

• A parte interna da micela está presente no estadolíquido.

• Na maioria dos casos, apenas mono-tensoativos estãopresentes em soluções abaixo da "cmc". Acima da "cmc", onúmero de agregados permanece quase sempre constante. Todoo material de tensoativo adicional está acima da "cmc"apenas na forma de micelas, de modo que a formação demicelas pode ser observada como a formação de uma nova fasena qual, contudo, o número de agregação não cresceinfinitamente.

• A concentração dos mono-tensoativos dissolvidos,portanto, não pode ser aumentada acima da "cmc".• A temperatura na qual a dissolução dos tensoativos ocorreem virtude da formação de micela incipiente é conhecidacomo o ponto de Krafft do tensoativo. Uma vez que esseponto de Krafft representa uma temperatura muitoacentuadamente definida, ele aparece como se o tensoativonão dissolvido se fundiria quando atingindo o ponto deKrafft. 0 ponto de Krafft, freqüentemente é, portanto,comparado com o ponto de fusão.

• Tensoativos não-iônicos os quais formam uma solução claraem água mostram um comportamento especial em contraste comoutros tensoativos. No caso de aumento de temperatura, asolução se torna turva quando excede uma temperaturaespecifica, relativa e claramente definida, a qual écaracterística do respectivo tensoativo e a solução fica15 dissociada em duas fases líquidas. Essa temperatura éconhecida como ponto de turbidez.

• A razão para a ocorrência desse fenômeno depende dahidratação dos grupos não-iônicos hidrofílicos. No caso deaumento da temperatura, uma desidratação parcial ocorre, oque leva à formação de uma nova fase. Por essa razão, oponto de turbidez é quase sempre independente daconcentração total do tensoativo. Contudo, essa turbidezpode ser revertida quando do resfriamento. 0 ponto deturbidez pode ser influenciado através de aditivos.Aditivos podem ser armazenados nas micelasintersticialmente e modificar suas propriedades ou elespodem modificar as propriedades da água, isto é, o ambienteao redor das micelas. 0 último mecanismo se aplicaespecialmente à adição dos eletrólitos, os quais geralmentedeslocam o ponto de turbidez para temperaturas menores comaumento da concentração.

O formato esférico das micelas surge porque os gruposprincipais hidrofilicos precisam estar tão longe uns dosoutros quanto possível em virtude da repulsão eletrostáticae, ao mesmo tempo, também precisam ter contato com asmoléculas de água circundantes. As partes de moléculalipofilica dentro das micelas não estão em contato comágua; o tamanho das micelas é baseado no espaço requeridopelo grupo lipofílico.

Os seguintes dados são aplicáveis ao Pluronic:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Algumas explicações adicionais são fornecidas abaixo:

• No caso de micelas esféricas, o raio pode crescer somenteaté o comprimento da parte molecular lipofilica. 0 númerode mono-tensoativos por micela esférica (=número deagregação) é, assim, restrito para cima e é fornecido pelovolume requerido de uma parte molecular lipofilica emproporção ao volume total da micela.

· No caso da concentração do tensoativo ser aumentada, otamanho das micelas, assim, permanece constante e apenasseu número aumenta.

• Uma propriedade importante das micelas é sua capacidadede solubilizar outras moléculas. Uma vez que as micelaspraticamente representam pequenas goticulas dehidrocarboneto, elas estão em uma posição para dissolver assubstâncias lipofilicas. Essas substâncias insolúveis emágua são integradas dentro das micelas e não estão mais emcontato com a água. Contudo, uma vez que a superfície dasmicelas é hidrofílica, o agente ativo flutua se dissolvidoem água. Esse processo é conhecido como solubilização.Micelas são sistemas estáveis no sentido termodinâmico. Aconcentração das partículas solubilizadas através dostensoativos repousa principalmente abaixo de 5%. Ainterface causa uma dispersão de luz (efeito Tyndall), osistema freqüentemente parece ser turvo.

• Solubilização (=depósito de substâncias lipofilicas nointerior das micelas) deixa as micelas crescerem, de modoque os tensoativos adicionais são depositados sobre asuperfície da micela. O diâmetro das micelas, desse modo,

aumenta no caso de Pluronic F68 para cima a partir de 1,3nm (não carregadas) e, no caso de Pluronic F127, para cimaa partir de 3,3 nm (não carregadas). O diâmetro da micelanormalmente repousa abaixo de 140 nm. Contudo, essas fontesde micelas podem levar a um tamanho de partícula dosolubilizado de até 500 nm, onde o solubilizado parecequase transparente, com um brilho azulado. No caso detamanhos de partícula abaixo de 140 nm, o solubilizadoaparece apenas transparente.

• 0 valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico/Lipofílico)quantifica a porção hidrofílica e lipofílica na molécula de

tensoativo. Esse valor é uma expressão das propriedades damolécula de tensoativo. 0 valor de HPB do Pluronic F68 é de29, do Pluronic F127 é de 22. Ambos os tensoativos sãofortes hidrótropos.• Para uma solubilização clara de óleos aromáticos, óleosessenciais e vitaminas solúveis em óleo, tensoativos tendoum valor de HLB de 14-17 são usados. Essas substâncias sãotambém conhecidas como hidrótropos ou solubilizantes. Em

virtude de seu alto valor de HLB, os solubilizantesgeralmente têm uma tendência à espumação, o que causaproblemas técnicos. Ambos os Pluronics (F68 e F127),contudo, são supressores de espuma.

• Principalmente os óleos aromáticos, os quais contêmresinas, resinóides, terpeno, éster ou cetonas, são

pobremente solúveis em água e devem ser solubilizados emsistemas aquosos.

• Resinas, resinóides e seus ésteres, por sua vez, sãosolventes muito bons para óleos essenciais, vitaminassolúveis em óleo, compostos de polifenila e outros agentesativos lipofilicos. Ao mesmo tempo, resinas, resinóides eseus ésteres também podem ser solubilizados muito bem nostensoativos Pluronic F127, Pluronic F68 e Pluronic P85.

A Abamectina é uma mistura de >=80% de Abamectina Bia (M:873, 1; C48H72Oi4) e <=20% de Abamectina Bib (M: 859,1;C47H70O14) . Essas são cristais incolores a ligeiramenteamarelos com um ponto de fusão de 161, 8-169, 40C (sobdecomposição) e uma densidade de 1,18 a 25°C. A Abamectinaé estável contra hidrólise em soluções aquosas em um pH de5, 7 e 9 (a 25°C). Com cerca de 2 g de Abamectina finamentedistribuída em 1000 litros de água, uma área de um hectare(dois campos de futebol) pode ser pulverizada em torno deuma hora. Com o auxílio de uma formulação de amostra para oagente ativo Abamectina, o qual é um acaricida muitopotente (contra ácaros), pode ser mostrado que a despeitode uma boa solubilidade da Abamectina em uma mistura deresina e a despeito de uma boa solubilização da soluçãoresina-Abamectina por meio de Pluronic, há também umaestabilidade única nunca antes observada do solubilizadofeito de acordo com esse método, mesmo abaixo da "cmc"característica para o Pluronic de 1,344 g/litro (F68) ou0,869 g/litro (F127) e acima do limite de solubilidade de7-10 mcg/litro de Abamectina em água (25°C).

A formulação isenta de água com uma concentração deAbamectina possivelmente alta, a qual pode ser misturadacom água em qualquer proporção sem qualquer problema esempre produz resultados transparentes é como segue:

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>

Com 122.000 mcg/litro, a concentração de Abamectinarepousa em água na "cmc" do Pluronic F127, a qual estámuito acima da solubilidade de 7-10 mcg de Abamectina porlitro de água. Ainda, o solubilizado permanece estável etransparente quando da diluição adicional com água. Esseresultado não pode ser gerado com qualquer outro processode produção conhecido até o momento com a mesma formulação.As micelas assim produzidas também permanecem estáveis soba cmc, conforme quando a resina usada não é apenas osolvente para a Abamectina e pode ser dissolvidaapropriadamente com Pluronic, mas também entra em umaligação especial com o Pluronic e, dessa forma, mantém asmicelas estáveis mesmo em diluição extrema com água. Umaconcentração de uso tipica para Abamectina é 2.000mcg/litro, isto é, uma concentração a qual repousa acima dolimite de solubilidade para Abamectina em água e, assim,deveria ser dissolvida em micelas.

Uma formulação da mistura de resina (resinas):

Resina

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Os seguintes componentes foram usados:

• Benzoato de benzila (M: 212.2; Ci4H12O2) é um liquidoincolor ou cristais incolores; praticamente insolúvel emágua (impede a cristalização).• Benzil éster de ácido cinâmico (M: 238.29; C16Hi4O2;densidade 1,106) são cristais brancos, aromáticos;praticamente insolúvel em água.

• ou, opcionalmente, benzil coniferil éster.Antioxidantes: Alfa tocoferol.

Solventes: álcool cinamilico, álcool benzilico, etildiglicol, dipropileno glicol, PEG 400, ácido benzóico.

Se se apresenta o solubilizado de Abamectina com águaa uma concentração de agente ativo entre 2% e 0,5%, então,são obtidos preparados transparentes em formato de gel osquais fazem um som quando se esfrega um vidro cheio dessegel sobre uma superfície rígida. Esse "toque" é tambémperceptível como uma vibração. Tais géis que "tocam" sãoextremamente estáveis ao calor e frio. 0 efeito dessaestrutura estável é também que os agentes ativos sensíveisà hidrólise permanecem estáveis como um resultado dodepósito no sistema em altas temperaturas.Exemplos

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Quando sólidos secos são armazenados desprotegidos emar carregado com vapor de água, uma absorção ocorredependendo do teor de umidade do ar e das propriedadeshigroscópicas dos sólidos, isto é, a absorção de vaporocorre. Em tal processo, apenas umas poucas camadasmoleculares são ligadas sobre a superfície do sólidoatravés de adsorção ou penetram na massa do sólido, o que éconhecido como absorção. A adsorção, por outro lado, ocorrequando sólidos úmidos distribuem vapor de água em atmosferaseca.

Concentrados sólidos ou semi-sólidos de agente ativo,os quais são extraídos de acordo com o método descritoatravés de produção de uma massa fundida ou gel do agenteativo, onde essas massas fundidas e géis, então, mostramvapor de água carregado e, assim, sólidos hidrofílicos e/ousolúveis em água com uma grande superfície ou umasuperfície aumentada em virtude de pulverização e/ouliofilização, oferecem excelentes propriedades para a re-absorção de agentes ativos no corpo humano ou de um animal.Essas propriedades são independentes de se os concentradosdos agentes ativos são finalmente submetidos à desabsorçãoou não. Com o método descrito acima, portanto, concentradossólidos de agentes ativos podem ser produzidos para usooral, os quais podem ser enchidos em cápsulas de gelatina,embalados em saches como um pó dosado ou comprimidos naforma de tabletes e tabletes efervescentes. Após suadecomposição e dissolução em água ou no suco gástrico emseres humanos ou animais, os agentes ativos estão presentesna forma solubilizada e/ou dispersa, a qual pode serabsorvida rápida e completamente. similarmente,concentrados semi-sólidos de agentes ativos também podemser produzidos com boas propriedades de reabsorção, osquais podem ser subseqüentemente enchidos em cápsulas degelatina mole.

Os seguintes são especialmente adequados como sólidoshidrofilicos ou solúveis em água com grandes superfícies ousuperfícies aumentadas em virtude de pulverização ouliofilização (superfície específica > 0,01 m2/g, método BET) :

• Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, gomakaraya, goma ghatti;

• Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha decaroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma de tamarindo;

• Builders detergentes, tais como goma de lariço, pectina,agar, alginato, carragena, furcelarana;

• Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana;

• Hidrocolóides modificados, tais como alginato depropileno glicol, pectina amidada;

• Derivados de celulose, tais como metil celulose, metiletil celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxilpropil celulose, hidroxil propil celulose, carbóxi metilcelulose de sódio;• Óxidos de silício, tal como Aerosil;

• Proteínas, tais como gelatina, leite em pó desnatado;

• Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol,dextrana.

Como outro aspecto da invenção, agora seu uso para a

aplicação como agente ativo para plantas será discutido. Emprincípio, o método para solubilização e estabilização deum agente ativo para plantas será apresentado em maioresdetalhes. Foi provado ser especialmente importante que oativo e as substâncias auxiliares, isto é, aqui, abamectinae poloxâmero amalgamato com resina e tocoferol em uma basemolecular e, assim, formam um complexo auxiliar quasi-ativo. Uma simples mistura de todos os componentes, comsubseqüente agitação, leva a um teor máximo de algunsdécimos percentuais do agente ativo adicionado paraplantas. O ponto de fusão de poloxâmeros puros repousa emtorno de 57 0C a 58 °C. Esse tipo de dissolução, na qualsurge o poloxâmero, a resina ou um tocoferol em uma massafundida em uma base molecular ou quasi-molecular com oagente ativo para a planta a ser solubilizado foi provado,em si, como a chave para aperfeiçoamento do processamento

do agente ativo.

Formulado amplamente, o princípio diz que quando semistura duas substâncias auxiliares requeridas, isto é,poloxâmero e resina ou tocoferol, com um solvente opcional,bem como com o agente ativo para as plantas e gera umamassa fundida a partir dos mesmos em torno de 40 0C a 100°C, como um resultado do que os protagonistas são mantidosem um contato interno guasi-molecular uns com os outros. Umpoloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407,e/ou seus substitutos e/ou derivados são fundidos e oagente ativo para as plantas a ser tratado é dispersodentro dessa massa fundida. A temperatura de fusão pode serdiminuída através da adição de solventes. Esses solventespoderiam ser, por exemplo, água, glicerina, propilenoglicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400 ouisopropanol. Após a adição do agente ativo para plantas aser tratado nessa massa fundida, ele é esfriado, até que setorne frágil. Isso pode ser acelerado através da adição degelo seco. Após o que, essa massa fundida endurecida étriturada em um moinho, picada no moinho por meio delâminas e, então, laminada com água em um moinho deemulsão, até que os cristais fundidos tenham sido reduzidospara um ponto tal que seu diâmetro seja de 5 micrometros oumenos. O moinho de emulsão tem, vantajosamente, uma cabeçade cisalhamento resfriada, de modo que os cristais fundidosnão se tornam excessivamente quentes durante trituração eretêm sua consistência frágil. A despeito da fragilidade domaterial, esses processos ocorrem sem pó. Nesse moinho deemulsão, o suspensão fundida reduzida do sistema deengrenagem pode operar várias vezes em uma circulação, peloque ela se torna menor e menor, até que ela tenha obtidouma fineza adequada. Esses menores cristais permanecemtermo-estáveis e a superfície do tensoativo não é "lavada"quando de adição de água extra. Os cristais fundidos são,então, dissolvidos em água ou dispersos e colocados na áreado solo próxima das plantas para absorção através de suasraízes ou a solução é pulverizada diretamente sobre a parteda planta acima do solo. Outra vantagem resulta daestabilidade das micelas. Agentes ativos, os quais sãopulverizados sobre as plantas de acordo com o método comoum solubilizado e são secos sobre sua superfície em virtudede evaporação, podem ser lavados facilmente da superfícieda planta após colheita. Dessa forma, uma maçã pulverizadanão descascada não tem um sabor amargo após ser lavadarapidamente com água.

Com esse método, a biodisponibilidade de um agenteativo para plantas pode ser intensificada consideravelmenteporque agora o agente ativo é incorporado em uma basemolecular e o revestimento de poloxâmero-resina-tocoferolpermanece estável (guasi-complexo), mesmo quando diluídoaltamente com água. Se diferentes massas fundidas de agenteativo-poloxâmero-resina-tocoferol são combinadas em água,então, cada módulo retém suas propriedades físicas. Não éinfluência de um com o outro, bem como outros tensoativossuperfície-ativos também não afetam esses complexos emágua. Basicamente, o poloxâmero-resina-tocoferol usadosnesse método são usados para solubilização e dispersão decada um dos agentes ativos lipofílicos para plantas.

Conforme já descrito acima, poloxâmeros têm umamonografia nas diferentes Farmacopéias, isto é, umadescrição completa do agente ativo. Os poloxâmeros sãocompletamente inertes. Eles podem ser usados nos setores deagricultura, cosméticos e nutrição animal. Poloxâmerosindividuais são usados em fármacos parenterais. Poloxâmerossão, portanto, inócuos.

Se poloxâmero, resina ou tocoferol são usados deacordo com o método, então, agentes ativos lipofílicos esemelhantes à resina para plantas podem ser dissolvidos noambiente hidrofílico, como também substâncias hidrofílicasno ambiente lipofilico. Partículas sólidas também podem sersolubilizadas e dispersas no ambiente aguoso. Uma aplicaçãodisso é, por exemplo, solubilização do pólen no ambienteaquoso.

As seguintes composições quantitativas são típicaspara massas fundidas de poloxâmero: 0,1% a 8% de agenteativo para plantas, aproximadamente 10-20% de poloxâmero e1-15% de uma resina natural ou artificialmente preparada(ou um tocoferol em seu lugar) . Tais composições são,então, solubilizadas ou suspensas em água.

Concentrados sólidos ou semi-sólidos de agentes ativospara plantas os quais são extraídos de acordo com o métododescrito acima através de preparo de uma massa fundida doagente ativo, de modo que essa massa fundida tenha umagrande superfície para agitação do agente auxiliar ouativo, conforme é normalmente obtido através depulverização e/ou Iiofilização, oferecem excelentespropriedades para a absorção dos agentes ativos nasplantas. Essas propriedades são independentes de se osconcentrados dos agentes ativos são finalmente submetidos auma desabsorção ou não. Com o método descrito acima,portanto, concentrados sólidos de agentes ativos paraplantas podem ser preparados. Os cristais fundidos são,então, absorvidos pela planta junto com a água na qual elessão solubilizados através de sua rede de raízes.

Explicitamente, a invenção também inclui a aplicaçãoda massa fundida, conforme descrito acima, sobremacromoléculas solúveis em água, o que ainda se supõeaumentar a superfície de contato do complexo de poloxâmero-resina-tocoferol com grandes superfícies ou superfíciesaumentadas através de pulverização e/ou liofilização(superfície específica > 0,01 m2/g, método BET) :

• Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, gomakaraya, goma ghatti;

· Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha decaroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma detamarindo;

• Builders detergentes, tais como goma de lariço, pectina,agar, alginato, carragena, furcelarana;

· Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana;

• Hidrocolóides modificados, tais como alginato depropileno glicol, pectina amidada;

• Derivados de celulose, tais como metil celulose, metiletil celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxilpropil celulose, hidroxil propil celulose, carbóxi metilcelulose de sódio;

• Óxidos de silício, tal como Aerosil;

• Proteínas, tais como gelatina, leite em pó desnatado;

• Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol,dextrana.

Claims (31)

1. Método para solubilização, dispersão e estabilização desubstâncias caracterizado pelo fato de que, por um lado, umpoloxâmero e, por outro lado, uma resina e/ou um tocoferolsão fundidos juntos para formar uma massa fundida combinadae a substância a ser tratada é dispersa ou dissolvidadentro dessa massa fundida.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a massa fundida gerada é coberta com umrevestimento de água na mesma temperatura para impedir umendurecimento e o gel que assim se forma espontaneamente éhomogeneizado.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um poloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ouPoloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivadoscombinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidosjuntos e a substância a ser tratada é dispersa dentro dessamassa fundida de modo que, após introdução da substância aser tratada, a mesma é revestida com água para impedir umendurecimento da massa fundida a ser homogeneizada.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que um poloxâmerocombinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos noponto de fusão, a temperatura da massa fundida é diminuídaatravés da adição de um solvente, a substância a sersolubilizada é dispersa na massa fundida, a massa fundida érevestida com água na mesma temperatura para impedir umendurecimento e, então, a massa fundida é homogeneizada, oque dá origem a um gel transparentes como o produto dasolubilização.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que um poloxâmerocombinado com uma resina e/ou um tocoferol é fundido em umatemperatura de aproximadamente 40-60°C, a temperatura damassa fundida é diminuída através da adição de um ou maissolventes a partir de uma seleção de água, glicerina,propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol-400, isopropanol, então, a substância a ser solubilizada,possivelmente termo-lábil, especialmente insulina, édispersa na massa fundida, a massa fundida á revestida comágua na mesma temperatura para impedir endurecimento e,então, a massa fundida é homogeneizada, o que dá origem aum gel transparente como o produto da solubilização.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que pelo menos um poloxâmero combinado com umaresina e/ou um tocoferol é fundido e um agente ativo paraplantas a ser tratado é disperso ou dissolvido dentro dessamassa fundida, então, ela é esfriada até que se tornefrágil, então, triturada e, após que, laminada a úmido comágua em um emulsificante ou fragmentado úmido em um moinhode martelo, até que os cristais fundidos sejam reduzidospara um diâmetro de menos de 5 micrometros, o que dá origema uma suspensão, a qual é adicionada a uma planta ou naárea úmida de uma planta para a absorção.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que pelo menos um poloxâmero, isto é,Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407 e/ou um de seussubstitutos e/ou derivados combinado com uma resina e/ou umtocoferol são fundidos juntos e o agente ativo para plantasa ser tratado é disperso dentro dessa massa fundida de modoque, após adição, essa é, então, esfriada durante longotempo, até que ela se torne frágil, então, é triturada eentão reduzida para um diâmetro de menos de 5 micrometros,os cristais fundidos são, então, dissolvidos ou dispersosem água, de modo que a solução pode ser entornada no solopara absorção pela planta através de sua rede de raízes oupode ser pulverizado diretamente sobre a parte da plantaacima do solo.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que um poloxâmero combinado comuma resina e/ou um tocoferol é fundido em uma temperaturade aproximadamente 40-60°C, a temperatura da massa fundidaé diminuída através da adição de um ou mais solventes, oagente ativo para plantas a ser solubilizado é disperso namassa fundida, a massa fundida é, após o que, esfriadodurante longo tempo, até que ele esteja frágil e étriturado espessamente em um moinho de picar e, então,finamente triturado a úmido com água em um moinho demartelo ou emulsão, até que os cristais fundidos tenhamsido reduzidos para um diâmetro de menos de 5 micrometros,os cristais fundidos são, então, dissolvidos ou aindadispersos em água, de modo que a solução pode seradicionada diretamente na área úmida da planta em sua redede raízes ou pode ser pulverizada diretamente sobre a parteda planta acima do solo.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que um poloxâmerocombinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos emuma temperatura de aproximadamente 40-60°C, a temperaturada massa fundida é diminuída através da adição de um oumais solventes a partir de uma seleção de água, glicerina,propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol, então, a substância a ser solubilizada,possivelmente agente ativo termo-lábil para plantas, édisperso na massa fundida, a massa fundida é, então,esfriada até se tornar frágil e é, então, espessamentetriturada em um moinho de picar, então, finamente trituradaa úmido com água em um moinho de martelo ou emulsão até queos cristais tenham sido reduzidos para um diâmetro de menosde 5 micrometros, os cristais fundidos são, então,dissolvidos ou dispersos ainda em água, de modo que asolução pode ser adicionada diretamente na área úmida daplanta em suas raizes ou pode ser pulverizada diretamentepulverizada sobre a parte da planta acima do solo.

10. Produto estabilizado caracterizado pelo fato decompreender uma massa fundida ou um gel transparente combase em pelo menos um poloxâmero em combinação com umaresina natural e/ou artificialmente preparada e/ou umtocoferol, bem como um agente ativo solubilizado no mesmo eestabilizado em uma consistência entre o sólido e o semi-sólido, isto é, um fluido semelhante à gelatina.

11. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de compreender um gel transparenteem uma consistência semi-sólida, isto é, um fluidosemelhante à gelatina, com base em pelo menos umpoloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407e/ou um de seus substitutos e/ou derivados em combinaçãocom uma resina e/ou um tocoferol, um solvente a partir deuma seleção com água, glicerina, propileno glicol,polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol,bem como um agente ativo lipofílico ou hidrofilicosolubilizado, disperso ou estabilizado no mesmo.

12. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter vitaminas C, Ee ACC naforma de um xampu com a composição restante como:<table>table see original document page 53</column></row><table>

13. Produto, de acordo com a reivindicação 10, na forma deum gel, caracterizado pelo fato de conter a coenzima QlO,vitamina C e vitamina E com a composição:Água 71,43%Poloxâmero 188 8, 93%Poloxâmero 407 8, 93%Alfa tocoferol 5, 00%Coenzima QlO 2,14%Ácido ascórbico 3, 57%

14. Produto, de acordo com a reivindicação 10, na forma deum gel, caracterizado pelo fato de conter própolis, com aseguinte composição:Água 70%Poloxâmero 188 18%Própolis

15. Produto estabilizado na forma sólida ou semi-sólida, deacordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato deconter o concentrado do agente ativo, cuja massa fundida ougel atua como um sólido carregado com vapor de água e,assim, um sólido hidrofilico e/ou solúvel em água com umagrande superfície comprimido como cápsulas de gelatina,como saches em pó dosados ou como tabletes e tabletesefervescentes.

16. Produto estabilizado na forma sólida ou semi-sólida,de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fatode conter o concentrado do agente ativo cuja massa fundidaou gel atua como um sólido carregado com vapor de água e,assim, um sólido hidrofilico e/ou solúvel em água com umagrande superfície, comprimido como cápsulas de gelatina,como saches em pó dosados ou como tabletes e tabletesefervescentes, de modo que eles são sólidos hidrofílicos ousolúveis em água com uma grande superfície ou comsuperfície aumentada através de pulverização e/ouliofilização (com superfície específica > 0,01 m2/g, métodoBET) compreendendo uma ou mais das seguintes substâncias:• Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, gomakaraya, goma ghatti;• Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha decaroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma detamarindo;• Builders detergentes, tais como goma de lariço,pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana;• Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana;• Hidrocolóides modificados, tais como alginato depropileno glicol, pectina amidada;• Derivados de celulose, tais como metil celulose,metil etil celulose, metil hidroxil etil celulose, metilhidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, carbóximetil celulose de sódio;• Óxidos de silício, tal como Aerosil;• Proteínas, tais como gelatina, leite em pódesnatado;• Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol,sorbitol, dextrana.

17. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter uma das seguintessubstâncias lipofílicas ou hidrofílicas as quais sãoadequadas para suplementos alimentícios, para cosméticos eprodutos dermatológicos, isto é, coenzima Q10, vitamina C,vitamina E, beta-caroteno, vitamina A, vitamina D3,luteína, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidosgraxos Ω-3 e Ω-6.

18. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter uma ou mais dassubstâncias tais como insulina (anti-diabético) ,ciclosporina, extratos de planta de espinheira-santa, florde maracujá e petasites, etc. e seus derivados (tais comoSilimarina, Crisina, etc.).

19. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter compostos de polifenilacom um teor de agente ativo de 2-5% no ambiente aquoso.

20. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter substâncias semelhantes àresina contra infecções ou para preservação de substâncias.

21. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de conter substâncias paracurativos para feridas baseados em própolis, dióxido deselênio, alcatrão e/ou óleos minerais.

22. Produto estabilizado na forma de um concentrado doagente ativo para o crescimento da planta caracterizadopelo fato de compreender uma suspensão ou solução solúvelem água contendo um agente ativo ou partículas fundidas deum agente ativo em uma mistura transparente com base empelo menos um poloxâmero, uma resina e/ou um tocoferol,onde os cristais fundidos medem no máximo 5 micrometros.

23. Produto, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de compreender cristais fundidoscom base em pelo menos um poloxâmero, uma resina e/ou umtocoferol e um agente ativo para plantas solubilizado eestabilizado no mesmo onde os cristais fundidos têm 5micrometros ou menos.

24. Produto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23,caracterizado pelo fato de compreender cristais fundidosbaseados em pelo menos poloxâmero 188 e/ou poloxâmero 407e/ou um de seus substitutos e/ou derivados com uma resinae/ou um tocoferol, um solvente da seleção de água,glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400,etanol, Macrogol 400, isopropanol, bem como um agente ativolipofilico ou hidrofilico para plantas solubilizado,disperso ou estabilizado no mesmo.

25. Produto, de acordo com a reivindicação 22 ou 24,caracterizado pelo fato de que ele é dissolvido em sólidoshidrofilicos ou solúvel em água com uma grande superfícieou com superfície aumentada através de pulverização e/ouliofilização (superfície específica > 0.01 m2/g, métodoBET) , onde essas substâncias são uma ou mais da seguinteseleção:Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, gomakaraya, goma ghatti;• Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha decaroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma detamarindo;Builders detergentes, tais como goma de lariço,pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana;• Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana;• Hidrocolóides modificados, tais como alginato depropileno glicol, pectina amidada;Derivados de celulose, tais como metil celulose,metil· etil celulose, metil hidroxil etil celulose, metilhidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, carbóximetil celulose de sódio;• Óxidos de silício, tal como Aerosil;• Proteínas, tais como gelatina, leite em pódesnatado;• Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol,sorbitol, dextrana.

26. Uso de um produto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a dissolução degorduras, proteínas, resinas e substancias semelhantes àresina de todos os tipos, para a liberação de gorduras,proteínas, resinas e substancias semelhantes à resina detodos os tipos das superfícies.

27. Uso de um produto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a manutenção elimpeza de objetos.

28. Uso de um produto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser como um lubrificante.

29. Uso de um produto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a remoção de umasubstância para a supressão de seu cheiro e/ou sabor.

30. Uso de um produto estabilizado na forma de umconcentrado de um agente ativo produzido de acordo com ométodo, de acordo com uma das reivindicações 22 a 25, naforma de uma suspensão ou solução, caracterizado pelo fatode conter um agente ativo ou partículas fundidas de umagente ativo em uma mistura transparente com base em pelomenos um poloxâmero, uma resina e/ou um tocoferol, onde oscristais fundidos medem um máximo de 5 micrômetros, parainfluenciar o crescimento da planta, através da adição dasuspensão ou da solução em água em um estado dissolvido oususpenso na área úmida da planta para absorção ou atravésde pulverização direta da mesma sobre a parte da plantaacima do solo.

31. Uso de um produto estabilizado na forma de umconcentrado de um agente ativo, de acordo com uma dasreivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de ser parainfluenciar o crescimento da planta, através da adição dasuspensão ou da solução em água em um estado dissolvido àárea de raiz da planta para absorção ou através depulverização direta da mesma sobre a parte da planta acimado solo.