JP2009518424A - 必須脂肪酸乳剤の静脈投与 - Google Patents
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Abstract
AVグラフトによる狭窄及び血栓の予防方法が開示されている。必須脂肪酸乳剤がAVグラフトを通して、好ましくは血液透析中に患者に投与され、これにより、必須脂肪酸乳剤の抗炎症特性が、AVグラフトの一般的な合併症を防ぐ。
Description
本発明は、炎症反応を減少又は解消するために、必要とする患者に静脈投与するのに適した必須脂肪酸を含有する組成物、又はその製造方法及びその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、血管アクセスの狭窄及び/又は血栓を予防又は減少させるために、血液透析前又は透析中に静脈投与するのに適した必須脂肪酸乳剤を含む組成物に関する。
血液透析は、進行した又は永続的な腎不全の治療に用いられる最も一般的な方法である。血液透析が初めて腎不全の実際的治療法になった1960年代から、血液透析による治療がより効果的であるようにし、また副作用を最小化するための多くの進展がなされてきた。血液透析中、患者の血液は、チューブを通して、一時に数オンスずつ血液透析機の中へ流れることになる。血液透析機には3つの基本的機能があり、血液を汲み上げて血流を監視する機能、血液から老廃物を除去する機能ならびに血圧及び血液から取り除かれる液体の割合を監視する機能が含まれる。血液透析機を通過したあと、浄化された血液はチューブを通して患者の体内に戻される。
血液透析が実行される前に、血管アクセス、すなわち血液が取り出されそして戻ってくるための場所が患者の体に用意されなければならない。血管アクセスは、通常は、血液透析が始まる数週間前又は数ヶ月前に用意される。血管アクセスは、1分間に約250ミリリットル(ml/min)の血流を支えることができる必要がある。
血液透析に適した2種類の一般的な型の血管アクセスとして、動静脈グラフト(AVグラフト)と動静脈フィステル(AVフィステル)とがある。AVグラフトは、一般的には患者の腕の皮膚の下に移植される合成チューブを用いた血管アクセスである。移植されたチューブの一端は動脈に接続され、チューブの他端は静脈に接続される。チューブは人工的な静脈として機能し、針の設置と血液透析中の血液アクセスとして繰り返し使用される。AVグラフトは、移植後約2週間以内に血液透析に使用することができる。残念なことに、AVグラフトは高い割合で、移植後数週間又は数ヶ月以内に、狭窄又は血栓により低下した又は不適切な血流を生成する。低下した又は不適切な血流は、血液凝固又は血管アクセスの狭小化を示している。このような場合、血液透析を目的とした、より高く又はより適切な血流を回復するために、狭小化した部分を広げる血管形成術のような手術的手段が必要となる。低下した又は不適切な血流の場合の代替的な選択は、AVグラフトに対する手術を行い、狭小化した部分を取り替えることである。
AVグラフトの75%までが移植後2年以内に使えなくなり、一部のAVグラフトは1年に4回までの修復又は血餅除去が必要になる。抗血小板剤又は抗凝血剤がAVグラフトの故障率を減少する試みとして使われたが、その結果は様々であった。抗血小板剤又は抗凝血剤処方による望ましくない副作用により、血管アクセス故障の高い発生率を減少させる試みがほとんど成功しなかった。
AVフィステルは、AVグラフトよりも血餅の形成や感染の可能性は少なく、他のどの型の血管アクセスよりも長く使用できる傾向にある。AVフィステル型血管アクセスは、通常前腕において、動脈と静脈を直接結合させる手術によって形成される。動脈と静脈との直接結合により、静脈へのより多くの血流が生じる。その結果、静脈がより大きく、より強くなり、血液透析治療のための穿刺の繰り返しがより容易になる。残念なことに、AVフィステルにも同様に欠点がある。そのような欠点の一つとしては、静脈が大きく成長して、丈夫で拡大した、血液透析のための血液の「急速に流れる溜まり」を形成するのに時間がかかることである。最低でも、静脈が血液透析に使用できるようになるまでに6〜12ヶ月が必要である。ときには、AVフィステルが血液透析に使用できるようになるまでに24ヶ月もの長い期間が必要なことがある。
AVグラフト及びAVフィステルの両方ともが、さらなる治療や手術が必要になる合併症を起こす可能性がある。最も一般的な合併症は、感染と、血餅の形成による血流の低下である。AVフィステルに比べてAVグラフトの方が、血餅形成や感染に関する合併症が多い傾向にあり、AVグラフトの置き換えが必要になる。したがって、血栓及び狭窄に起因するAVグラフトの故障を減少させ又は解消する必要性がある。
本発明は、血管アクセスの狭窄及び/又は血栓の発生を減少あるいは解消させるために、血液透析前又は透析中に、患者に静脈投与するのに適した必須脂肪酸(EFA)の有効量を含む組成物を提供する。
また、本発明は、狭窄及び/又は血栓の発生を減少あるいは解消させるためのEFAの有効量を含む組成物を、それを必要とする患者に静脈投与することにより、血管アクセスの狭窄及び/又は血栓の発生を減少あるいは解消させる方法も提供する。
本発明は、さらに、血液透析患者の血管アクセスにおける狭窄及び/又は血栓の発生を、減少あるいは解消させる方法を提供する。この方法は、直接患者の血管アクセスを通して、EFAの有効量を含む適当な組成物を静脈投与することを含んでいる。
本発明は、さらに、患者への静脈投与による使用に適したEFAの有効量を含む組成物の製造方法を提供する。
したがって、血管グラフトの狭窄及び/又は血栓の予防、安定化、拮抗及び/又は治療に有効な、静脈投与による使用に適した組成物を提供することも本発明の目的である。
本発明の別の目的は、血管グラフトの狭窄及び/又は血栓の予防、安定化、拮抗及び/又は治療のための静脈投与による使用に適した安全な組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、血管透析前又は透析中に血管グラフトの狭窄及び/又は血栓を予防し、安定化し、拮抗し及び/又は治療するための効果的な方法を提供することである。
本発明の別の目的は、血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し及び/又は治療する安全な方法を提供することである。
本発明の別の目的は、血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症の予防、安定化、拮抗及び/又は治療のための静脈投与による使用に適した、安全な組成物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、血管透析に有用な血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症の予防、安定化、拮抗及び/又は治療のための静脈投与による使用に適した、必須脂肪酸の有効量を含む組成物の製造方法を提供することである。
本発明のこれら及び他の目的並びに利点のいくつかは特定的に記載されているが、他のものは記載されておらず、以下に続く詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになるであろう。
本発明は、狭窄及び/又は血栓のような血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び/又は解消させるための静脈投与による使用に適した、必須脂肪酸(EFA)の有効量を含む組成物を対象とする。本発明の組成物は、それに含まれているEFAの抗炎症及び抗血栓効果を利用して、血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び/又は解消させるのに有効である。本発明の組成物がいかなる静脈アクセスと一緒に使用されているとしても、腎臓病患者であってもそれ以外の患者であっても、本発明の組成物は、血管アクセスが血液透析のために使用されている場合に特に有用である。本発明の組成物は、AVグラフト及び/又はAVフィステルに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び/又は解消させるのに特に有用である。
本発明の好ましい組成物は、一つ又は複数のEFA、あるいは一つ又は複数のEFAを含む脂肪乳剤、例えば一つ又は複数の多価不飽和で長鎖の、18〜22個のC原子を含むオメガ−3脂肪酸、オメガ−6脂肪酸、それらの薬理学的に受容可能なエステル、それらの薬理学的に受容可能な塩類又はこれらの組み合わせを含む。適当なEFAはその純粋な形で、又は油類、高度精製濃縮油類あるいは亜麻仁油の成分として利用される。
追加的なEFA製剤は、以下のようなオメガ−3及びオメガ−6脂肪酸を含み、
また、以下のような1価不飽和脂肪酸は、1個の炭素−炭素2重結合を含み、
一方、多価不飽和脂肪酸は、2又はそれ以上の2重炭素結合を含む。EFAのこれらの製剤は、2又はそれ以上の脂肪酸を一緒に含み、例えばγ−リノレン酸、EPA、DHAなどがある。これらの種々の脂肪酸は合成的に製造されてもよいし、天然の原料から発見されたものでも良い。例えば、リノール酸(LA)はヒマワリ油、紅花油、コーン油、綿実油、及び大豆油を含む、通常使用されている食用油の中で発見される。オメガ−6脂肪酸は、γ−リノレン酸(GLA)及びLAの形で、月見草油、黒スグリ油、ルリヂサ油のような植物種子油類、及び真菌油の中で発見される。
追加的なEFA製剤は、以下のようなオメガ−3及びオメガ−6脂肪酸を含み、
また、以下のような1価不飽和脂肪酸は、1個の炭素−炭素2重結合を含み、
一方、多価不飽和脂肪酸は、2又はそれ以上の2重炭素結合を含む。EFAのこれらの製剤は、2又はそれ以上の脂肪酸を一緒に含み、例えばγ−リノレン酸、EPA、DHAなどがある。これらの種々の脂肪酸は合成的に製造されてもよいし、天然の原料から発見されたものでも良い。例えば、リノール酸(LA)はヒマワリ油、紅花油、コーン油、綿実油、及び大豆油を含む、通常使用されている食用油の中で発見される。オメガ−6脂肪酸は、γ−リノレン酸(GLA)及びLAの形で、月見草油、黒スグリ油、ルリヂサ油のような植物種子油類、及び真菌油の中で発見される。
適当なオメガ−3脂肪酸には、例示として、しかしこれに限定されず、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、及びドコサヘキサエン酸(DHA)が含まれる。本発明の組成物は、一つ又は複数の適当なオメガ−3脂肪酸を含む。オメガ−3脂肪酸は、それらの純粋な形で、又は魚油類の成分の形で使用されていてもよい。適当な魚油類には、冷水魚から充分な品質で技術的に回収された油類、例えば、ピルチャード油、メンハーデン油、ペルー魚油、イワシ油、鮭油、ニシン油、及びサバ油、が含まれる。サバ油、イワシ油、ニシン油、又は鮭油から製造された精製濃縮魚油が好ましく、濃縮油の中のEPA濃度は20〜40重量%、より好ましくは少なくとも26重量%である。
適当なオメガ−6脂肪酸には、例示として、しかしこれに限定されず、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、及びアラキドン酸を含み、γ−リノレン酸とジホモ−γ−リノレン酸が好ましい。本発明の組成物は、一つ又は複数の適当なオメガ−6脂肪酸を含む。オメガ−6脂肪酸は、それらの純粋な形で、又は油類の成分の形で使用されていてもよく、例えば、月見草油、ルリヂサ油、又は大豆油であるが、中でも月見草油が好ましい。
記載されたオメガ−3及びオメガ−6脂肪酸の適切な薬理学的に受容できるエステル及び塩類は本発明の組成物に同様に用いられ、これらの酸類の薬理学的に受容できるエステルが特に好ましい。オメガ−3及びオメガ−6脂肪酸の薬理学的に受容できるエステルは、例示として、しかしこれに限定されず、エチルエステル又はグリセリンエステル、例えば、モノ−、ジ−、又はトリグリセリドエステルを含み、トリグリセリドが好ましい。オメガ−3及びオメガ−6脂肪酸の薬理学的に受容できる塩類は、例示として、しかしこれに限定されず、それらのナトリウム塩類を含む。
本発明の組成物は、EFA及び/又はEFAの脂肪乳剤を含み、これらには魚油及び/又は月見草油、ルリヂサ油、又は大豆油のような他の油類との混合物が含まれ、魚油と他の油類の重量比は、最も適切な範囲として約1:50〜約50:1である。例えば、魚油と月見草油及び/又はルリヂサ油、又は魚油と大豆油の重量比は、適切には約1:2〜約1:20の範囲である。ある実施形態においては、EFAの混合物は、オメガ−3及びオメガ−6脂肪酸を少なくとも1:1〜1:40の割合で含む。生理学的に理想的な割合は1:1.7なので、最も好ましい範囲は1:1.5〜4であるが、1:4〜8でも有用である。
本発明の適当な脂肪乳剤は、好ましくは一つ又は複数のオメガ−3脂肪酸及び/又はオメガ−6脂肪酸及び/又はそれらの薬理学的に受容できるエステル又は塩類を、約5〜約45重量%の範囲の量で、好ましくは約10%〜約30重量%の範囲の量で、最も好ましくは約10%〜約20重量%の範囲の量で含む。有用な混合物は、混合物重量の10%〜20重量%の希釈で含むがこれに限定されない。
一つ又は複数のオメガ−3脂肪酸を含む適切な脂肪乳剤としては、純粋な形、又は油類の成分の形の脂肪酸、それらのエステル又は塩類が、本発明に従って使用されるのが好ましい。
本発明の脂肪乳剤は、一つ又は複数の薬理学的に安全な乳化剤を含んでも良い。適切な乳化剤は、例示として、しかしこれに限定されず、動物又は植物起源のリン脂質、好ましくは多価不飽和脂肪酸としてEPAを含むリン脂質を含む。卵レシチンは本発明の組成物に使用するのに特に適している。他の有用な乳化剤には、合成及び半合成レシチンが含まれる。そのような一つ又は複数の乳化剤は、主題の脂肪乳剤の中に約1%〜約20重量%(脂肪重量に基づいて)の範囲の量で、好ましくは約5%〜約15重量%(脂肪重量に基づいて)の範囲の量で存在することができる。
該組成物は、抗酸化剤、又は毒性フリーラジカル及び生理的ストレスの酸化的及び他の化学的発現の副生成物などを除去するか又はその効果と拮抗することが知られている薬剤などの、他の生物学的に活性な化合物を含んでいても良い。これらには、ビタミンE、ビタミンC、カロテノイド、フラボノイド、リポ酸及びそれらの誘導体又はこれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。ビタミンEは、天然品、合成品、混合トコフェロールである。ビタミンEは、好ましくはトコフェロール又は薬理学的に安全なトコフェロールエステル(例えば酢酸トコフェロールが例示されるが、これに限定されない)の形で、約0.15%〜約1.5重量%(脂肪含量に基づいて)の範囲の量で、抗酸化剤として作用するように主題の脂肪乳剤に使用されることができる。他の化合物も存在しうる。
さらなる適切な添加物が主題の脂肪乳剤に含まれていても良く、例えば通常の等張化添加剤類(塩化ナトリウムのような静脈内常在塩類及びグルコースのような非電解質類)、pH調節剤類(酢酸及び酢酸ナトリウムなど)及び緩衝剤類(酸と酸の塩からなる酢酸緩衝剤系及びリン酸緩衝剤系など)、ゼラチンのような乳化安定化剤類、寒天のような長鎖糖類及び/又はTween又はSpanのような共乳化剤類が例示されるが、これに限定されず、必要であればセレン化合物も含まれる。通常、静脈投与製品を、約300ミリオスモル/リットルの浸透圧、及び約7.4のpHに平衡化するが、静脈経由で投与を受ける患者に適用される薬剤を製造する専門家であれば、これは張度調整剤と緩衝剤を用いて実現することができる。
適切な等張化添加剤は、例示として、しかしこれに限定されず、常用される等張化剤であるグリセリン、グルコース、キシロース、及びソルビットを含むが、グリセリンが好ましい。
上記表1の組成で用いられる魚油は、好ましくは、DE PS3722540に開示されているような、当業者にとってよく知られた技術手段によって、トリグリセリド成分としてオメガ−3脂肪酸を富化した高度精製魚油である。そのような好ましい魚油は、オメガ−3脂肪酸を少なくとも約40重量%含んでいる。魚油の中のトリグリセリド成分としてのEPA及びDHA全含量は、約25%〜約50重量%の範囲、より好ましくは約35%〜約50重量%の範囲(それぞれの値はガスクロマトグラムにおける面積百分率に基づいて決定される)である。魚油中のEPA及びDHAは、量比が変化してもよく、ガスクロマトグラムにおけるそれぞれの面積を測定することにより決定される。量比は、用いられる魚油の性質及び達成されたオメガ−3脂肪酸の富化の程度によって決まる。トリグリセリド成分としてのEPA及びDHAが、約0.5:1〜約2.6:1の量比(ガスクロマトグラムにおける面積割合)で存在する魚油類が主題の脂肪乳剤に好ましい。
本発明に従って用いられる脂肪乳剤は、水中油型(O/W)乳剤であり、その外相は静脈投与に適した蒸留水である。一つ又は複数のEFAあるいは一つ又は複数のEFAを含む脂肪乳剤の有効量を含み、EFAは、例えば一つ又は複数の多価不飽和、長鎖オメガ−3脂肪酸又はオメガ−6脂肪酸又はそれらの薬理学的に受容できるエステル又は塩類である本発明の組成物の、透析前又は透析中の血管アクセスを通した静脈投与は、関連する合併症を著しく減少させる。
一実施形態において、一つ又は複数のEFAあるいは一つ又は複数のEFAの脂肪乳剤を含む本発明の組成物は、血液透析の最中に静脈投与される。そのような場合、組成物は10%魚油乳剤の透析中注入によって投与される。
材料と方法
透析中注入製剤は、100ml中10g〜20gの魚油、2.5gのグリセリン、1.2gの卵黄レシチンを含む魚油乳剤(Omegaven(登録商標)、Fresenius Kabi、Bad Homburg、ドイツ)を10〜20%の溶液としたものである。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸(EPA、DHA)及び他の長鎖飽和又は不飽和の脂肪酸を含んでいる。オメガ−3:オメガ−6の割合は、(r)(r)からの脂肪10〜20%と大豆油の基本的長鎖乳剤からの80〜90%の組み合わせによって1:2〜1:4の間で選択される。
Omegavenは、50ml又は100mlの10%乳剤を含む無菌ガラスバイアルの形で市販製品として入手できる。バイアルは沈澱物の有無をチェックし、有る場合は廃棄されなければならない。容器は使用前に振とうし、内容物は無菌的な方法と注入セットを用いて取り扱われなければならない。内容物は、中央静脈、末梢静脈又は透析機を通しての注入のみに使用される。乳剤は、透析機の遠位末端における静脈血ラインの点滴チャンバー内へ注入される。
Omegavenの注入は、透析の約15分後から開始するべきであり、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入しなければならない。10%では1回の透析セッションあたり約4gの投与必要量に達しない場合には、20%オメガ−3濃度で2.5〜3時間注入することができる。
Omegavenは、製造者の指示書に不適合がなければ、他の乳剤又は溶液と一緒に注入してもよく、透析中に同一の血管アクセスポートを通して投与するのが好ましい。投与速度は変化しうるが、一般的に透析処理中の組成物の全投与量は25g〜25gになるであろう。
材料と方法
透析中注入製剤は、100ml中10g〜20gの魚油、2.5gのグリセリン、1.2gの卵黄レシチンを含む魚油乳剤(Omegaven(登録商標)、Fresenius Kabi、Bad Homburg、ドイツ)を10〜20%の溶液としたものである。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸(EPA、DHA)及び他の長鎖飽和又は不飽和の脂肪酸を含んでいる。オメガ−3:オメガ−6の割合は、(r)(r)からの脂肪10〜20%と大豆油の基本的長鎖乳剤からの80〜90%の組み合わせによって1:2〜1:4の間で選択される。
Omegavenは、50ml又は100mlの10%乳剤を含む無菌ガラスバイアルの形で市販製品として入手できる。バイアルは沈澱物の有無をチェックし、有る場合は廃棄されなければならない。容器は使用前に振とうし、内容物は無菌的な方法と注入セットを用いて取り扱われなければならない。内容物は、中央静脈、末梢静脈又は透析機を通しての注入のみに使用される。乳剤は、透析機の遠位末端における静脈血ラインの点滴チャンバー内へ注入される。
Omegavenの注入は、透析の約15分後から開始するべきであり、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入しなければならない。10%では1回の透析セッションあたり約4gの投与必要量に達しない場合には、20%オメガ−3濃度で2.5〜3時間注入することができる。
Omegavenは、製造者の指示書に不適合がなければ、他の乳剤又は溶液と一緒に注入してもよく、透析中に同一の血管アクセスポートを通して投与するのが好ましい。投与速度は変化しうるが、一般的に透析処理中の組成物の全投与量は25g〜25gになるであろう。
代替実施形態において、本発明の組成物は、血液透析前又はその準備段階において投与しても良い。そのような場合、組成物は好ましくは上記と同じ投与量で静脈投与する。
一般的な患者において、血液透析は週3回実施される。各血液透析セッション前又は最中の主題の組成物の投与が好ましく、血液透析中の投与が最も好ましい。患者特有の要因によって、より頻度の少ない投与も受け入れられる。そのような要因には、患者のオメガ−3脂肪酸の現状の条件があり、赤血球膜、血小板のような生物組織の中のオメガ−3脂肪酸の濃度によって測定され、測定法は、オメガ−3インデックス(赤血球膜の中のEPA+DHA量の測定値で、全脂肪酸に対する百分率で表現される)のような現在評価が確定している測定法、並びに他の伝統的な及び新たな測定技術によることができ、これにより、最高の臨床的利益を達成するための本発明の投与量又は投与間隔についての情報が投与する医者に提供されるであろう。本発明を含む該医学的処方の調整に役立つように実行される測定の例として、トリグリセリド、コレステロール、脂肪酸及びリポ蛋白質及びアポ蛋白質の血液化学的評価、凝結研究及び凝固性、肝臓、腎臓、及び電解質のマーカー、サイトカイン、膜及び組織リン脂質、プロスタグランジンE2、E3、ロイコトリエンB4及びB5のようなエイコサノイド、数例をあげると、免疫マーカー、eNO合成活性、一酸化窒素、グルタミン及び他の中間体のような内皮機能のマーカー、吸着分子、酸化ストレスの生成物、フリーラジカル及びリポ酸化の代理マーカー、過酸化物生成、c−反応性プロテインのような炎症マーカーあるいは自己免疫マーカー、細胞増殖及び他の測定可能なマーカー又は代謝過程の副生成物が含まれるが、いかなる意味でもこれに限定されず、これらにより、処方医師は、本発明の投与量が、現在の投与量と投与間隔の処方において最終目的に適合しているかを決定することができる。血圧、心拍数のような他の医学的知見を投与量の調整に使用することもでき、内皮機能の血流依存性血管拡張のような試験も同様である。好ましい実施形態において、一つ又は複数の必須脂肪酸の約4gあるいは脂肪乳剤中の一つ又は複数の必須脂肪酸の約4gの有効量からなる本発明の組成物が、1回の透析セッションで投与される。
本発明はまた、各患者の医学的及び生理的条件及び状態に基づいた、個々の患者への組成物の投与量を決定し、調節し、又は最適化することも提供する。投与量に影響する可能性のある要因には、例えば、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果が含まれる。一つ又は複数のそのような要因を考慮して、最初の投与量が決定され、そして投与量は定期的に調整される。例えば、高トリグリセリド症(TG>250mg)の患者は、低用量又はよりゆっくりとした注入速度で開始されなければならない。投与量の下方調整が必要な理由には、注入開始から90分以内に測定したときの250mg以上の高トリグリセリド症の発症がある。一方、投与量の上方調整が必要な理由には、標的組織の中のオメガ−3脂肪酸レベルが望ましいレベルに対して不十分にしか上昇しないことや、炎症マーカー又は本発明の臨床的利益の達成の代替マーカーとして知られる代謝中間体の低減が不十分なことがある。さらに、投与量が修正されるべきかを決定するために、各患者の血液化学を監視することが望ましい。監視されるパラメーターには、トリグリセリドレベルが含まれる。そのような監視の結果に基づいた投与量調整が含まれる。そのような血液化学の測定は、定期的に、例えば3〜6ヶ月毎に、好ましくは1〜3ヶ月毎に実施されるが、投与後最初の24時間以内〜30日までの測定も含まれる。投与量調整が行われた後、調整された投与量を継続すべきか又は再調整するべきかを決定する前に、患者の状態を平衡化しあるいは安定化するための期間を設けるのが望ましい。調整の結果を評価するために待機する望ましい期間は3ヶ月であるが、状況によってはそれ以外の期間が採用されても良い。
本発明の組成物は、EFA又は脂肪乳剤中のEFAを、単独で含むか、あるいは代替的に一つ又は複数の薬理学的に活性な薬剤及び/又は栄養補助物と一緒に含んでいる。適切な栄養補助物は、例示として、しかしこれに限定されず、ALA、B群ビタミン、B群ビタミン誘導体、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンA、カロテノイド、アルファリポ酸、フラボノイド、ビタミンK、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、CoQ10、アミノ酸、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、PTH、PTH類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの組み合わせである。そのような組成物があるとしたら、生理学的に利用可能な形態である。
そのような薬剤の例には以下のものも含まれる:ニモジピン及び関連化合物のような神経保護剤;テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシンのような抗生物質;抗感染剤;スルホンアミド、スルフアセトアミド、スルファメチゾール、スルフイソキサゾールのような抗細菌剤;ニトロフラゾン、及びプロピオン酸ナトリウム;アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びプロフェンピリダミンのような抗アレルギー剤;静菌剤又は静微生物剤又は防腐剤;ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン21−リン酸、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン21−リン酸、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン及びトリミノロンのような抗炎症剤;縮瞳剤及びピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化フォスフォリン、及び臭化デメカリウムのような抗コリンエステラーゼ剤;硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミンのような散瞳剤;エピネフリンのような交換神経作動薬;及びDesign of Prodrugs、Hans Bundgaard編集、Elsevier Scientific Publishing Company,アムステルダム、1985に記載されているようなプロドラッグがここに引用して取り込まれる。上記の薬剤に加えて、静脈投与治療、管理、人類の状態の診断に適した他の薬剤も、組成物の他の成分と不適合でない限り、本発明の組成物に加えることができる。Remington's Pharmaceutical Sciencesのような基準となる薬学教科書が、そのような薬剤を同定するために参照される。
この製剤は静脈を通して導入されるので、その必要性から、無菌でなければならないし、好ましくは無菌性を維持するための防腐剤を含まなければならない。必須脂肪酸の乳剤に特に有用な2種類の防腐剤は、エデト酸(エチレンジアミンテトラ酢酸)及びペデト酸(ジエチレントリアミンペンタ酢酸)の塩類である。一般的に、エデト酸の好ましい塩類には、エデト酸のナトリウム及びカルシウムが含まれ、エデト酸2ナトリウムが好ましい。ペデト酸塩としては、好ましい塩類はペデト酸に対する親和性がカルシウムよりも低く、ペデト酸カルシウム3ナトリウムが好ましい。両方の塩類は、好ましくは、低濃度で存在し、エデト酸塩は0.03−0.9ミリモル、及びペデト酸塩は0.0005−0.005重量%である。一般的に、効果的な防腐剤は、偶発的な外来混入時から少なくとも24時間の間、微生物の著しい成長を防ぐ機能を満たしている(例えば、10〜10000コロニー形成ユニットのような低レベルの外来混入のあと、20〜25℃の範囲の温度で、微生物の増加が10倍を超えないのが好ましい)。有用な試験法において、USP(アメリカ合衆国薬局方)の標準的な防腐剤効果試験用の一つ又は複数の生物体のブロス培養物が、防腐剤含有製剤に1mlあたり約100〜200コロニー形成ユニットの割合で添加される。試験製剤は25〜30℃で培養され、24〜48時間後に生菌数が検査される。
一つ又は複数の薬学的に活性な薬剤の添加されていない本発明の組成物の静脈投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補助、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍などの徴候がある患者に有益である可能性がある。
本発明の組成物は、市販のEFA又は静脈投与に適したEFA乳剤を用いて製造される。EFA乳剤の一例はOmegaven(登録商標)であり、ドイツのBad HomburgにあるFresenius Kabiで製造されている。Omegaven乳剤100mlの定性的及び定量的組成物は、10.0gの高度精製魚油を含み、この魚油は、エイコサペンタエン酸(EPA)1.25〜2.82g;ドコサヘキサエン酸(DHA)1.44〜3.09g;ミリスチン酸0.1〜0.6g;パルミチン酸0.25〜1.0g;パルミトレイン酸0.3〜0.9g;ステアリン酸0.05〜0.2g;オレイン酸0.6〜1.3g;リノール酸0.1〜0.7g;リノレン酸0.2g;オクタデカテトラエン酸0.05〜0.4g;エイコサエン酸0.05〜0.3g;アラキドン酸0.1〜0.4g;ドコサエン酸0.15g;ドコサペンタエン酸0.15〜0.45g;dl−α−トコフェロール(抗酸化剤として)0.015〜0.0296g;グリセロール2.5g;精製卵ホスファチド1.2g、を含む。全エネルギー:470kJ/100ml=112kcal/100ml、pH値:7.5〜8.7、滴定酸価:<1mmolHCl/L、浸透圧:308〜376mosm/kg。薬学的形態は注入用乳剤である。治療指標には、経口又は中心栄養が不可能、不十分又は禁忌であるときの非経口栄養補給剤で、長鎖オメガ−3脂肪酸、特にエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含むと示されている。最高注入速度は、0.5ml Omegaven/kg体重/時すなわち0.05g魚油/kg体重/時を超えてはならない。
本発明の一実施形態は、例示のためであり限定されないが、本発明の組成物の製造方法であり、100mlあたり魚油10g〜20g、グリセロール2.5g、及び卵黄レシチン1.2gを含む魚油乳剤(Omegaven)を10%〜20%の溶液にするものである。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含む。オメガ−3:オメガ−6の比率は、Omegavenからの10〜20%の脂肪と大豆油の基本的長鎖乳剤からの80〜90%の脂肪の組み合わせに応じて、1:2〜1:4の間で選択される。製造された組成物の使用方法は、EFA乳剤の有効量を含む組成物を、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために0.5ml/kg/時を超えない速度で、血液透析前又は透析中に患者に静脈投与することからなる。1回の透析セッションあたりのオメガ−3脂肪酸の総投与量は4gである。随時測定される標的の臨床的及び生化学的目標によって決定される投与必要量に、10%濃度では適合しない場合は、20%オメガ−3濃度のものを2.5〜3時間の間に注入することができる。
Omegavenは、50〜100mlの10%乳剤を含む無菌ガラスバイアルの形で市販製品として入手できる。バイアルは沈澱物の有無をチェックし、沈澱が有る場合は廃棄されるべきである。容器は使用前に振とうし、内容物は無菌的な方法と注入セットでのみ扱われる。Omegavenは、中央静脈、末梢静脈又は透析機を通した注入のみに使用される。乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入されても良い。
Omegavenの注入は、透析の約15分後から開始され、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入される。1回の透析セッションあたり約4gの投与必要量に10%濃度では適合しない場合は、20%オメガ−3濃度のものを2.5〜3時間注入することができる。
Omegavenは、製造者の指示書に不適合がなければ、他の乳剤又は溶液と一緒に注入することができる。
血液透析中に静脈投与するために魚油乳剤が製造される。魚油乳剤は、100mlあたり魚油10g、グリセロール2.5g及び卵黄レシチン1.2gを含み、すなわち、Omegaven(登録商標)(Fresenius Kabi、Bad Homburg、ドイツ)を10%溶液に調整される。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含む。オメガ−3:オメガ−6の割合は1:4である。
市販品として入手できるOmegavenの無菌ガラスバイアルは、沈澱物のチェックをされ、存在する場合は廃棄される。容器は完全に振とうされ、その中の乳剤容器は通常の無菌的な方法により注入セットを通して取り扱われる。乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入される。
Omegaven乳剤の注入は、透析の約15分後から開始される。乳剤は、4gの乳剤が注入されるまで、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入される。
実施例1と同様に、20%オメガ−3濃度の乳剤を、1回の透析セッションあたり約4gの投与必要量に適合するまで、2.5〜3時間注入する。
魚油及び植物油の混合乳剤が、血液透析中に静脈投与するために製造される。混合乳剤は、100mlあたり魚油10g、グリセロール2.5g、卵黄レシチン1.2g、すなわち、Omegaven(Fresenius Kabi、Bad Homburg、ドイツ)と、亜麻仁油、すなわちALA75(BioGin Biochemicals Co.,Ltd,Chengdu,中国)5gを含む亜麻仁油乳剤とを含み、15%溶液に調製される。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含み、オメガ−3:オメガ−6の割合は1:4であり、亜麻仁油は少なくとも70%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含み、オメガ−3:オメガ−6の割合は4:1である。
乳剤は透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入される。代替的に、注入は中央静脈又は末梢静脈ラインを通して投与されてもよい。
乳剤の注入は、透析の約15分後から開始される。乳剤は、約4gの乳剤が注入されるまで、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入される。
海産物又は植物起源のオメガ−3脂肪酸と高用量の葉酸(10mg)及びビタミンB12(10mcg)とが組み合わされた混合乳剤が、血液透析中に静脈投与するために製造される。混合乳剤は、100mlあたり魚油10g、グリセロール2.5g、卵黄レシチン1.2g、すなわち、Omegaven(Fresenius Kabi、Bad Homburg、ドイツ)と、亜麻仁油、すなわちALA75(BioGin Biochemicals Co.,Ltd,Chengdu,中国)5gを含む亜麻仁油乳剤とを組み合わせて、15%溶液に調製される。魚油は高度に精製されており、少なくとも40%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含み、オメガ−3:オメガ−6の割合は1:4であり、亜麻仁油は少なくとも70%の長鎖オメガ−3脂肪酸を含み、オメガ−3:オメガ−6の割合は4:1である。葉酸は5−フォルミルH4フォレート(フォリン酸)の形であり、臨床的には、Leucovorin(登録商標)の名前のロイコボリンカルシウム10mg/mlを静注溶液として投与される。
乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバー内、あるいは中央ポート又は末梢静脈ラインを通して注入される。
乳剤の注入は、透析の約15分後から開始される。乳剤は、約4gのオメガ−3脂肪酸と10mgのフォリン酸が注入されるまで、0.5ml/kg/時を超えない速度で連続的に注入される。血流依存性血管拡張(FMD)のような内皮機能の測定に基づいて、フォリン酸は望ましい臨床的結果が達成されるように増量又は減量される。
紙上で、或いは実験結果に基づいてつぎのような追加実施例が追加される:他の製剤、他の投与ルート、適切な投与量を決定するための血液化学監視の使用、種々の最適化された投与量、などである。
紙上で、或いは実験結果に基づいてつぎのような追加実施例が追加される:他の製剤、他の投与ルート、適切な投与量を決定するための血液化学監視の使用、種々の最適化された投与量、などである。
本発明について詳細に記載してきたが、当業者であれば、発明の精神と範囲を離れずに発明の修正をしたいと考えるであろう。したがって、発明の範囲は記載された特定の実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、付記された請求の範囲とその均等物によって発明の範囲が決定されることを望んでいる。
上記に設定された発明の多くの修正及び変更が、その精神と範囲を離れずになされることは明白である。記載された特定の実施形態は例示としてのみ提供されるものであり、本発明は、付記された請求の範囲の用語のみによって制限される。
Claims (42)
- 血液透析前又は透析中に静脈投与するのに適した、純粋な形の必須脂肪酸又は前記純粋な形の必須脂肪酸の脂肪乳剤の有効量を含む組成物。
- 前記純粋な形の必須脂肪酸は、オメガ−3脂肪酸、オメガ−3脂肪酸の塩類、オメガ−3脂肪酸のエステル、オメガ−6脂肪酸、オメガ−6脂肪酸の塩類、オメガ−6脂肪酸のエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されたものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂肪乳剤は水中油型乳剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記純粋な形の必須脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記純粋な形の必須脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を、エイコサペンタエン酸対ドコサヘキサエン酸の比率が約0.5:1〜約2.6:1の割合で含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は1週間に3回静脈投与するのに適している、請求項1に記載の組成物。
- 前記有効量は約4gである、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- B群ビタミン、B群ビタミン誘導体、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンK、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、CoQ10、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、PTH、PTH類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候を治療するのに有用である、請求項1に記載の組成物。
- 油類中の必須脂肪酸をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し、及び/又は治療する方法であって、
必須脂肪酸又は必須脂肪酸の脂肪乳剤を、前記血管アクセスを通して静脈投与する方法。 - 前記血管アクセスは血液透析に利用される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は血液透析中に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は血液透析前に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は1週間に3回静脈投与される、請求項12に記載の方法。
- 約4gの必須脂肪酸が投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分と組み合わせて投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、B群ビタミン、B群ビタミン誘導体、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンK、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、CoQ10、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、PTH、PTH類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも一つの添加物と組み合わせて投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物の投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候を治療するのに有用である、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、腎臓病を患っていない患者に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物はOmegaven(登録商標)を含む、請求項12に記載の方法。
- 血液透析患者の血管アクセスの狭窄又は血栓を予防する方法であって、
前記血管アクセスを通して必須脂肪酸の乳剤を投与する方法。 - 前記乳剤はOmegaven(登録商標)を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記乳剤は、約0.5ml/kg/時を超えない速度で投与される、請求項23に記載の方法。
- 患者に投与された乳剤が約4gになるまで前記乳剤が投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記乳剤は、薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分と組み合わせて投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記乳剤は、B群ビタミン、B群ビタミン誘導体、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンK、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、CoQ10、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、PTH、PTH類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも一つの添加剤と組み合わせて投与される、請求項23に記載の方法。
- 必須脂肪酸の前記投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候によってさらに指示される、請求項23に記載の方法。
- 患者の血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し、及び/又は治療し、同時に、必須脂肪酸の投与による合併症を予防する方法であって、
必須脂肪酸又は必須脂肪酸の乳剤を含む、所定投与量の組成物を、前記血管アクセスを通し、他のアクセスを通して静脈投与し;
前記投与量に対する前記患者の反応を監視し;
前記監視によって見られた反応に基づいて、次の投与量の増減を調整する方法。 - 前記最初の所定投与量は、患者に投与する必須脂肪酸4gである、請求項30に記載の方法。
- 前記最初の所定投与量は、前記患者の病歴に基づいている、請求項31に記載の方法。
- 前記病歴は、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果から成る群から選択される、一つ又は複数の要因を含んでおり、かつ前記最初の所定投与量は、前記一つ又は複数の要因に基づいて増減の調整がされる、請求項31に記載の方法。
- 前記患者は血液透析を受け、前記最初の所定投与量は、透析前、透析中、又は各透析セッション後の頻度で患者に与えられる、請求項31に記載の方法。
- 前記頻度及び/又は前記最初の所定投与量は、前記患者から得られた病歴に基づいて変更される、請求項34に記載の方法。
- 前記病歴は、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果から成る群から選択される、一つ又は複数の要因を含み、かつ前記頻度及び/又は前記最初の所定投与量は、前記一つ又は複数の前記要因に基づいて増減の調整がされる、請求項35に記載の方法。
- 前記患者の監視は血液化学の監視を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記監視はトリグリセリドレベルの監視を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記投与量又は投与頻度は、前記血液化学の監視の結果に基づいて増減の調整がされる、請求項37に記載の方法。
- 前記監視は、定期的に、必須脂肪酸組成物の投与前、投与中、投与後に実施される、請求項37に記載の方法。
- 前記監視は、患者の状態又は監視の結果に基づいたスケジュールにそって実施される、請求項37に記載の方法。
- 前記監視は、投与量又は頻度が変更され、前記患者が平衡に達した後で実施される、請求項41に記載の方法。
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