JPH10139662A - 横紋筋融解症治療剤 - Google Patents
横紋筋融解症治療剤Info
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- JPH10139662A JPH10139662A JP30496596A JP30496596A JPH10139662A JP H10139662 A JPH10139662 A JP H10139662A JP 30496596 A JP30496596 A JP 30496596A JP 30496596 A JP30496596 A JP 30496596A JP H10139662 A JPH10139662 A JP H10139662A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】横紋筋融解症を治療する効果があり、副作用が
軽度で安全な治療剤およびヒドロキシメチルグルタリル
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤の提供。 【解決手段】イコサペント酸を有効成分として含有する
ことを特徴とする横紋筋融解症治療剤およびヒドロキシ
メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減
剤。
軽度で安全な治療剤およびヒドロキシメチルグルタリル
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤の提供。 【解決手段】イコサペント酸を有効成分として含有する
ことを特徴とする横紋筋融解症治療剤およびヒドロキシ
メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な横紋筋融解症
治療剤、詳細には、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略称
する）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルから
なる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含
有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤に関する。
また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩お
よびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを
有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発横紋
筋融解症治療剤であり、該薬物が高脂血症治療剤特にヒ
ドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（以
下ＨＭＧ−ＲＩと略称する）誘発横紋筋融解症治療剤に
関する。また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容し
うる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくと
も１つを有効成分として含有することを特徴とするＨＭ
Ｇ−ＲＩ副作用軽減剤、特に該副作用横紋筋融解症ある
いは血中クレアチンホスホキナーゼ（以下ＣＰＫと略称
する）に関する。本発明におけるイコサペント酸（以下
ＥＰＡと略称する）は、全−シス−５，８，１１，１
４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，
１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ
ａｃｉｄ）である。
治療剤、詳細には、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略称
する）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルから
なる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含
有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤に関する。
また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩お
よびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを
有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発横紋
筋融解症治療剤であり、該薬物が高脂血症治療剤特にヒ
ドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（以
下ＨＭＧ−ＲＩと略称する）誘発横紋筋融解症治療剤に
関する。また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容し
うる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくと
も１つを有効成分として含有することを特徴とするＨＭ
Ｇ−ＲＩ副作用軽減剤、特に該副作用横紋筋融解症ある
いは血中クレアチンホスホキナーゼ（以下ＣＰＫと略称
する）に関する。本発明におけるイコサペント酸（以下
ＥＰＡと略称する）は、全−シス−５，８，１１，１
４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，
１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ
ａｃｉｄ）である。
【０００２】
【従来技術】横紋筋融解症は、「筋細胞含有物の血漿へ
の放出を伴う骨格筋障害」の結果生ずる臨床的および特
徴的な検査所見を伴う症候群として定義される（ガボウ
ピーエーら（Ｇａｂｏｗ ＰＡ ｅｔ ａｌ）、メデ
ィシン（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），６１巻，３５６−３５７
頁，１９８４年）。臨床症状としては、四肢の脱力（全
身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、
赤褐色尿などがあり、検査所見では血中のミオグロビ
ン、ＣＰＫ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼな
どの筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性が認められ
る。
の放出を伴う骨格筋障害」の結果生ずる臨床的および特
徴的な検査所見を伴う症候群として定義される（ガボウ
ピーエーら（Ｇａｂｏｗ ＰＡ ｅｔ ａｌ）、メデ
ィシン（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），６１巻，３５６−３５７
頁，１９８４年）。臨床症状としては、四肢の脱力（全
身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、
赤褐色尿などがあり、検査所見では血中のミオグロビ
ン、ＣＰＫ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼな
どの筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性が認められ
る。
【０００３】原因としては、外因性（クラッシュシンド
ローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬
物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病などがある。原因
薬物としては、ハロペリドール、ジアゼパムなどの抗精
神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレー
ト、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチ
ン酸薬剤などの高脂血症治療薬、アルコール、バルビツ
レート、ヘロイン等が知られている。上記薬物の内、Ｈ
ＭＧ−ＲＩはコレステロール合成阻害薬であり、高脂血
症に対して強力な治療効果を有するため現在繁用されて
いるが、副作用として横紋筋融解症を誘発することが知
られている。ハロペリドールやクロフィブレート、ベザ
フィブレート等のフィブレート系薬剤においても、副作
用として横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫの上昇が知ら
れている。また、ＨＭＧ−ＲＩとフィブレート系薬剤、
ニコチン酸あるいはシクロスポリン等の免疫抑制剤との
併用により副作用の横紋筋融解症や血中ＣＰＫの上昇の
発現頻度が増すことが報告されており臨床上の問題点と
なっている。
ローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬
物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病などがある。原因
薬物としては、ハロペリドール、ジアゼパムなどの抗精
神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレー
ト、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチ
ン酸薬剤などの高脂血症治療薬、アルコール、バルビツ
レート、ヘロイン等が知られている。上記薬物の内、Ｈ
ＭＧ−ＲＩはコレステロール合成阻害薬であり、高脂血
症に対して強力な治療効果を有するため現在繁用されて
いるが、副作用として横紋筋融解症を誘発することが知
られている。ハロペリドールやクロフィブレート、ベザ
フィブレート等のフィブレート系薬剤においても、副作
用として横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫの上昇が知ら
れている。また、ＨＭＧ−ＲＩとフィブレート系薬剤、
ニコチン酸あるいはシクロスポリン等の免疫抑制剤との
併用により副作用の横紋筋融解症や血中ＣＰＫの上昇の
発現頻度が増すことが報告されており臨床上の問題点と
なっている。
【０００４】以上のような病因・病態をふまえて、現在
では横紋筋融解症に対しては、原因となる因子を除外し
安静を保ち、血液透析や輸液の投与により血中の筋逸脱
酵素群の自然低下を待つ対処方法が行われている。この
ような対処療法では治療が長期間かかり、重度の横紋筋
融解症においては急性腎不全へ移行する危険性があるこ
とや急性再発性横紋筋融解症が知られており、より短期
間で積極的な治療方法が望まれている。しかしながら、
これまでに横紋筋融解症治療剤として十分な作用を有す
るものは見いだされていない。また、横紋筋融解症の原
因が他の疾患治療薬による副作用の場合、原因因子の除
外は該疾患治療薬の投与を中断することに他ならず、そ
の間に他の疾患が進行してしまったり、横紋筋融解症の
症状が回復した後にも該疾患治療薬の再投与ができない
場合があり、患者にとってはなはだ不都合な状況とな
る。一方、ＥＰＡは血清脂質低下作用、血小板凝集抑制
作用等を有することが知られており、日本において閉塞
性動脈硬化症および高脂血症治療剤として市販されてい
るが、横紋筋融解症に対する作用に関する知見は現在ま
で一切ない。
では横紋筋融解症に対しては、原因となる因子を除外し
安静を保ち、血液透析や輸液の投与により血中の筋逸脱
酵素群の自然低下を待つ対処方法が行われている。この
ような対処療法では治療が長期間かかり、重度の横紋筋
融解症においては急性腎不全へ移行する危険性があるこ
とや急性再発性横紋筋融解症が知られており、より短期
間で積極的な治療方法が望まれている。しかしながら、
これまでに横紋筋融解症治療剤として十分な作用を有す
るものは見いだされていない。また、横紋筋融解症の原
因が他の疾患治療薬による副作用の場合、原因因子の除
外は該疾患治療薬の投与を中断することに他ならず、そ
の間に他の疾患が進行してしまったり、横紋筋融解症の
症状が回復した後にも該疾患治療薬の再投与ができない
場合があり、患者にとってはなはだ不都合な状況とな
る。一方、ＥＰＡは血清脂質低下作用、血小板凝集抑制
作用等を有することが知られており、日本において閉塞
性動脈硬化症および高脂血症治療剤として市販されてい
るが、横紋筋融解症に対する作用に関する知見は現在ま
で一切ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】横紋筋融解症に対して
現在行われている対処療法に変わりうる、より短期間で
本質的治療薬となりうる安全性の高い横紋筋融解症治療
剤、特に薬物誘発横紋筋融解症治療剤を提供するのが本
発明の課題である。また、何らかの疾患治療薬の副作用
による横紋筋融解症に対する治療薬は、単に横紋筋融解
症を治療するだけでなく、原因治療薬と同時投与するこ
とで、副作用を軽減あるいは回避することができるた
め、原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを
可能とし臨床上非常に有用である。特に高脂血症や精神
症等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬のこのよう
な副作用軽減剤を提供することが、本発明の重要な課題
である。
現在行われている対処療法に変わりうる、より短期間で
本質的治療薬となりうる安全性の高い横紋筋融解症治療
剤、特に薬物誘発横紋筋融解症治療剤を提供するのが本
発明の課題である。また、何らかの疾患治療薬の副作用
による横紋筋融解症に対する治療薬は、単に横紋筋融解
症を治療するだけでなく、原因治療薬と同時投与するこ
とで、副作用を軽減あるいは回避することができるた
め、原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを
可能とし臨床上非常に有用である。特に高脂血症や精神
症等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬のこのよう
な副作用軽減剤を提供することが、本発明の重要な課題
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、横紋筋融解
症に対する安全な治療薬について鋭意研究を行ったとこ
ろ、ＥＰＡが横紋筋融解症の進行の防止・改善に極めて
有用であるという今まで全く知られていなかった事実を
見いだし、本発明を完成した。本発明において治療と
は、当該疾患の予防あるいは進行の防止も含まれる。
症に対する安全な治療薬について鋭意研究を行ったとこ
ろ、ＥＰＡが横紋筋融解症の進行の防止・改善に極めて
有用であるという今まで全く知られていなかった事実を
見いだし、本発明を完成した。本発明において治療と
は、当該疾患の予防あるいは進行の防止も含まれる。
【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。本発明の
第一の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およ
びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有
効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治
療剤である。
第一の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およ
びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有
効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治
療剤である。
【０００８】本発明の第二の態様は、ＥＰＡ、その製薬
学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれ
る少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴
とする薬物誘発横紋筋融解症治療剤である。該薬物がハ
ロペリドール、ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン
等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレー
ト等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂
血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロイン等
またはこれらの同時投与により誘発される薬物誘発横紋
筋融解症治療剤である。
学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれ
る少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴
とする薬物誘発横紋筋融解症治療剤である。該薬物がハ
ロペリドール、ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン
等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレー
ト等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂
血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロイン等
またはこれらの同時投与により誘発される薬物誘発横紋
筋融解症治療剤である。
【０００９】本発明の第三の態様は、ＥＰＡ、その製薬
学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれ
る少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴
とする高脂血症治療剤、特にＨＭＧ−ＲＩ誘発横紋筋融
解症治療剤である。
学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれ
る少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴
とする高脂血症治療剤、特にＨＭＧ−ＲＩ誘発横紋筋融
解症治療剤である。
【００１０】本発明の第四の態様はイコサペント酸エチ
ルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略称する）を有効成分と
して含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤であ
る。本発明の第五の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容
しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なく
とも１つを有効成分として含有することを特徴とするＨ
ＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤、特に副作用が横紋筋融解症あ
るいは血中ＣＰＫ上昇である。ＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減
剤である。
ルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略称する）を有効成分と
して含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤であ
る。本発明の第五の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容
しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なく
とも１つを有効成分として含有することを特徴とするＨ
ＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤、特に副作用が横紋筋融解症あ
るいは血中ＣＰＫ上昇である。ＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減
剤である。
【００１１】本明細書において「横紋筋融解症」の語
は、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活
動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝
疾患、熱射病などの原因による筋細胞含有物の血漿への
放出を伴う骨格筋障害の結果起きる疾患であり、急性再
発性横紋筋融解症、労作性横紋筋融解症、家族性発作性
横紋筋融解症および特発性発作性横紋筋融解症を含む。
臨床症状としては、四肢の脱力（全身倦怠感）、しび
れ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などがあ
り、検査所見では血中のミオグロビン、ＣＰＫ、ＧＯ
Ｔ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群
の急激な上昇および筋変性を認めるものである。また、
「薬物誘発横紋筋融解症」の語は、薬物が原因である横
紋筋融解症をすべて含む。すなわち、ハロペリドール、
ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタチン、シンバス
タチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−Ｒ
Ｉやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレ
ート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂血症治療薬、ア
ルコール、バルビツレート、ヘロインまたはこれらの同
時投与やこれら以外の薬物により誘発される薬物誘発横
紋筋融解症も含まれる。
は、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活
動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝
疾患、熱射病などの原因による筋細胞含有物の血漿への
放出を伴う骨格筋障害の結果起きる疾患であり、急性再
発性横紋筋融解症、労作性横紋筋融解症、家族性発作性
横紋筋融解症および特発性発作性横紋筋融解症を含む。
臨床症状としては、四肢の脱力（全身倦怠感）、しび
れ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などがあ
り、検査所見では血中のミオグロビン、ＣＰＫ、ＧＯ
Ｔ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群
の急激な上昇および筋変性を認めるものである。また、
「薬物誘発横紋筋融解症」の語は、薬物が原因である横
紋筋融解症をすべて含む。すなわち、ハロペリドール、
ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタチン、シンバス
タチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−Ｒ
Ｉやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレ
ート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂血症治療薬、ア
ルコール、バルビツレート、ヘロインまたはこれらの同
時投与やこれら以外の薬物により誘発される薬物誘発横
紋筋融解症も含まれる。
【００１２】本発明に用いるＥＰＡは市販品の他、魚油
やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば
連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー
法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれら
の組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエ
ステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステル
やグリセリド等の製薬学上許容し得るエステルとするこ
とができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機
塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有
機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミ
ノ酸との製薬学上許容し得る塩とすることができる。本
発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸
の遊離体のほか上記のような製薬学上許容しうる塩およ
びエステルも含むものとする。
やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば
連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー
法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれら
の組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエ
ステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステル
やグリセリド等の製薬学上許容し得るエステルとするこ
とができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機
塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有
機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミ
ノ酸との製薬学上許容し得る塩とすることができる。本
発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸
の遊離体のほか上記のような製薬学上許容しうる塩およ
びエステルも含むものとする。
【００１３】本発明の治療剤はＥＰＡの純品を使用でき
ることはもちろん、有効成分にさらにＥＰＡ以外の脂肪
酸を含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサ
エン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラ
キドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン
酸、エイコサモノエン酸オクタデカテトラエン酸、α−
リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイ
ン酸、ヘキサデカトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸お
よびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘ
ン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およ
びミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、
上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム
塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機
塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアル
キルエステルまたはグリセリド等のエステル体であって
もよい。
ることはもちろん、有効成分にさらにＥＰＡ以外の脂肪
酸を含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサ
エン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラ
キドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン
酸、エイコサモノエン酸オクタデカテトラエン酸、α−
リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイ
ン酸、ヘキサデカトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸お
よびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘ
ン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およ
びミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、
上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム
塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機
塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアル
キルエステルまたはグリセリド等のエステル体であって
もよい。
【００１４】本発明の治療剤の全脂肪酸中のＥＰＡ含量
は５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、さらに
好ましくは８５重量％以上のものが使用でき、アラキド
ン酸含量は少ないことが望まれる。また、有効成分とし
てはＥＰＡ−Ｅが好ましい。本発明の治療剤は、有効成
分を化合物単独で投与するか、或いは一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、
滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物
油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤
（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化
剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶
液）などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調
製することができる。
は５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、さらに
好ましくは８５重量％以上のものが使用でき、アラキド
ン酸含量は少ないことが望まれる。また、有効成分とし
てはＥＰＡ−Ｅが好ましい。本発明の治療剤は、有効成
分を化合物単独で投与するか、或いは一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、
滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物
油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤
（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化
剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶
液）などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調
製することができる。
【００１５】ＥＰＡは高度に不飽和であるため、上記の
製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロ
キシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プ
ロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキ
ノンおよびα−トコフェロールを含有させることが望ま
しい。
製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロ
キシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プ
ロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキ
ノンおよびα−トコフェロールを含有させることが望ま
しい。
【００１６】製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、
マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液
体製剤、座剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳
濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁
して用いる固形注射剤の形で、経口または静脈内、直腸
内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけ
カプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに
封入しての経口投与が好ましい。なお高純度ＥＰＡ−Ｅ
軟質カプセル剤であるエパデール（持田製薬社製）は副
作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂
血症治療薬として既に市販されている。
マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液
体製剤、座剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳
濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁
して用いる固形注射剤の形で、経口または静脈内、直腸
内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけ
カプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに
封入しての経口投与が好ましい。なお高純度ＥＰＡ−Ｅ
軟質カプセル剤であるエパデール（持田製薬社製）は副
作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂
血症治療薬として既に市販されている。
【００１７】本発明の治療剤の投与量は対象となる横紋
筋融解症を治療するのに十分な量とされるが、治療剤の
剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、
体重、年齢等によって適宜増減することができる。一般
的にはＥＰＡとして０．３〜９ｇ／日、好ましくは０．
５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日を３回に
分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数
回に分けて投与してもよい。
筋融解症を治療するのに十分な量とされるが、治療剤の
剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、
体重、年齢等によって適宜増減することができる。一般
的にはＥＰＡとして０．３〜９ｇ／日、好ましくは０．
５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日を３回に
分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数
回に分けて投与してもよい。
【００１８】（実験例）以下に、本発明を詳細に説明す
るために実験例により効果を具体的に説明するが、本発
明はこれらによってなんら限定されるものではない。 （実験例１：ＥＰＡ−Ｅの横紋筋融解症誘発モデルラッ
トにおける効果） 雌性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（１１週齢、体重２６
９〜２８９ｇ）を以下の３群に分けて、スミス ピーエ
フ（Ｓｍｉｔｈ Ｐ．Ｆ．）らの方法（ジャーナル オ
ブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル
セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５７巻，１２２５−
１２３５頁，１９９１年）に準じて行った。すなわち、
１）無処置群（３匹）：薬物無投与にて７日間飼育、
２）横紋筋融解症群（７匹）：プラバスタチン３００ｍ
ｇ／１０ｍｌ蒸留水／ｋｇを１日２回、７日間経口投与
とシクロスポリン１０ｍｇ／２ｍｌ生理食塩水／ｋｇを
１日１回、７日間尾静脈内投与を併用、および３）ＥＰ
Ａ−Ｅ投与群（７匹）：横紋筋融解症群にさらにＥＰＡ
−Ｅ１，５００ｍｇ（１．８４ｍｌ）／ｋｇを１日２
回、７日間経口投与した（７匹）。投与前および投与７
日後に体重測定および採血を行い、血漿ＣＰＫ活性の測
定（酵素法、ＨＫ−Ｇ−６ＰＤ法）を行った。また、採
血後に大腿部筋肉を１０％中性緩衝ホルマリン液で固定
し、常法に従いヘマトキシリン・エオジン染色を施して
組織学的光学顕微鏡観察に供した。各群の投与前と投与
７日後の体重および血漿ＣＰＫ活性（単位活性／１リッ
ター：Ｕ／Ｌ）の平均値をそれぞれ表１および図１に示
す。
るために実験例により効果を具体的に説明するが、本発
明はこれらによってなんら限定されるものではない。 （実験例１：ＥＰＡ−Ｅの横紋筋融解症誘発モデルラッ
トにおける効果） 雌性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（１１週齢、体重２６
９〜２８９ｇ）を以下の３群に分けて、スミス ピーエ
フ（Ｓｍｉｔｈ Ｐ．Ｆ．）らの方法（ジャーナル オ
ブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル
セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５７巻，１２２５−
１２３５頁，１９９１年）に準じて行った。すなわち、
１）無処置群（３匹）：薬物無投与にて７日間飼育、
２）横紋筋融解症群（７匹）：プラバスタチン３００ｍ
ｇ／１０ｍｌ蒸留水／ｋｇを１日２回、７日間経口投与
とシクロスポリン１０ｍｇ／２ｍｌ生理食塩水／ｋｇを
１日１回、７日間尾静脈内投与を併用、および３）ＥＰ
Ａ−Ｅ投与群（７匹）：横紋筋融解症群にさらにＥＰＡ
−Ｅ１，５００ｍｇ（１．８４ｍｌ）／ｋｇを１日２
回、７日間経口投与した（７匹）。投与前および投与７
日後に体重測定および採血を行い、血漿ＣＰＫ活性の測
定（酵素法、ＨＫ−Ｇ−６ＰＤ法）を行った。また、採
血後に大腿部筋肉を１０％中性緩衝ホルマリン液で固定
し、常法に従いヘマトキシリン・エオジン染色を施して
組織学的光学顕微鏡観察に供した。各群の投与前と投与
７日後の体重および血漿ＣＰＫ活性（単位活性／１リッ
ター：Ｕ／Ｌ）の平均値をそれぞれ表１および図１に示
す。
【００１９】 表 １ ──────────────────────────────── 例数 体重（ｇ） 変化率 投与前 投与７日後 （％） ──────────────────────────────── 無処置群 ３ ２８４ ２９７ ５ 横紋筋融解症群 ７ ２７７ ２３９ −１４ ＥＰＡ−Ｅ投与群 ７ ２７７ ２６３ −５ ────────────────────────────────
【００２０】表１から明らかなように、ＥＰＡ−Ｅ投与
により横紋筋融解症群に認められた体重減少は抑制され
た。また、図１から明らかなように、横紋筋融解症群の
血漿ＣＰＫ活性は上昇し、プラバスタチンとシクロスポ
リン併用により横紋筋融解症が誘発された。ＥＰＡ−Ｅ
投与により横紋筋融解症群で認められた血漿ＣＰＫ活性
の上昇は有意に抑制された。なお、ＥＰＡ−Ｅの投与は
プラバスタチンの血中濃度に影響を与えなかった。
により横紋筋融解症群に認められた体重減少は抑制され
た。また、図１から明らかなように、横紋筋融解症群の
血漿ＣＰＫ活性は上昇し、プラバスタチンとシクロスポ
リン併用により横紋筋融解症が誘発された。ＥＰＡ−Ｅ
投与により横紋筋融解症群で認められた血漿ＣＰＫ活性
の上昇は有意に抑制された。なお、ＥＰＡ−Ｅの投与は
プラバスタチンの血中濃度に影響を与えなかった。
【００２１】また、大腿部筋肉の組織学的観察の結果、
横紋筋融解症群において筋繊維の軽度及び中程度の空胞
変性が７例中６例、筋繊維の軽度および中程度の壊死が
７例中３例に認められた。一方、ＥＰＡ−Ｅ投与群で筋
繊維の軽度の空胞変性が７例中４例、筋繊維の中程度の
壊死が７例中１例にみられ、これら発現例数および変化
の程度とも横紋筋融解症群に比較してＥＰＡ−Ｅ投与群
の方がより弱いものであった。
横紋筋融解症群において筋繊維の軽度及び中程度の空胞
変性が７例中６例、筋繊維の軽度および中程度の壊死が
７例中３例に認められた。一方、ＥＰＡ−Ｅ投与群で筋
繊維の軽度の空胞変性が７例中４例、筋繊維の中程度の
壊死が７例中１例にみられ、これら発現例数および変化
の程度とも横紋筋融解症群に比較してＥＰＡ−Ｅ投与群
の方がより弱いものであった。
【００２２】以上の結果、本発明治療剤は横紋筋融解症
における血漿ＣＰＫ活性の上昇および筋肉の組織障害を
抑制し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、
筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨床症状の進行
の防止や改善ならびに治療が期待でき、極めて有用な横
紋筋融解症治療薬およびＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤とな
ることが判明した。なお、ＥＰＡ−Ｅは安全性に優れ副
作用も極めて少なく、医薬品として既に日本で使用され
ている。
における血漿ＣＰＫ活性の上昇および筋肉の組織障害を
抑制し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、
筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨床症状の進行
の防止や改善ならびに治療が期待でき、極めて有用な横
紋筋融解症治療薬およびＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤とな
ることが判明した。なお、ＥＰＡ−Ｅは安全性に優れ副
作用も極めて少なく、医薬品として既に日本で使用され
ている。
【００２３】
【実施例】以下に、本発明の製剤の実施例を示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 （実施例１） 軟質カプセル剤 軟質ゼラチンカプセル（約０．５ｍｌ容）を滅菌し、エ
チル化および精製した魚油、すなわちイコサペント酸エ
チル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オクタ
デカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３イコサテトラ
エン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを０．
２％となるように加えて、イコサペント酸エチルとして
３００ｍｇとなるように満たし、次いで封じた。
発明はこれらに限定されるものではない。 （実施例１） 軟質カプセル剤 軟質ゼラチンカプセル（約０．５ｍｌ容）を滅菌し、エ
チル化および精製した魚油、すなわちイコサペント酸エ
チル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オクタ
デカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３イコサテトラ
エン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを０．
２％となるように加えて、イコサペント酸エチルとして
３００ｍｇとなるように満たし、次いで封じた。
【００２４】 （実施例２） 乳剤 イコサペント酸エチル １１ 流動パラフィン ９ ミリスチン酸イソプロピル ５ セタノール ５ モノステアリン酸ソルビタン ３．８ モノステアリン酸ポリオキシ エチレンソルビタン ６．２ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ 精製水 ５９．５ ───────────────────── １００重量％
【００２５】上記各成分のうち、精製水以外の成分を８
０℃にて加熱溶解し、これに８０℃に加熱した精製水を
撹拌しながら徐々に加え、１０分間乳化させた。その後
撹拌しながら３５℃まで冷却し、均一な乳化物を得た。
０℃にて加熱溶解し、これに８０℃に加熱した精製水を
撹拌しながら徐々に加え、１０分間乳化させた。その後
撹拌しながら３５℃まで冷却し、均一な乳化物を得た。
【００２６】（実施例３） マイクロカプセル剤 エチル化および精製した魚油、すなわちイコサペント酸
エチル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オク
タデカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３−イコサテ
トラエン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを
０．２％加えた油状物を同心二重円筒式自動軟カプセル
機の充填物配給タンクに入れ、一方、被覆剤供給タンク
にはゼラチン３７．８重量％、グリセリン９．４重量
％、Ｄ−ソルビトール５．７重量％、精製水４７．２重
量％を混合して別途調製された被覆用液を入れ、該機械
における内管ノズルの充填用油状物質移動速度９．７ｇ
／分、外管ノズルの被覆用液移動速度２．３ｇ／分とな
るよう設定したのち、オリフィスの下部に２００Ｈｚの
振動を与え、冷却媒体液移動速度を調製しながら、粒径
約１．９ｍｍ、被覆率１９％、重量３．１ｍｇの球状シ
ームレスマイクロカプセルを得た。窒素ガス雰囲気下
で、このマイクロカプセルを４１０ｍｇずつ厚さ０．２
ｍｍのラミネートアルミニウム箔（防湿セロファン＋ア
ルミニウム箔＋ポリエチレン）に分包した。
エチル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オク
タデカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３−イコサテ
トラエン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを
０．２％加えた油状物を同心二重円筒式自動軟カプセル
機の充填物配給タンクに入れ、一方、被覆剤供給タンク
にはゼラチン３７．８重量％、グリセリン９．４重量
％、Ｄ−ソルビトール５．７重量％、精製水４７．２重
量％を混合して別途調製された被覆用液を入れ、該機械
における内管ノズルの充填用油状物質移動速度９．７ｇ
／分、外管ノズルの被覆用液移動速度２．３ｇ／分とな
るよう設定したのち、オリフィスの下部に２００Ｈｚの
振動を与え、冷却媒体液移動速度を調製しながら、粒径
約１．９ｍｍ、被覆率１９％、重量３．１ｍｇの球状シ
ームレスマイクロカプセルを得た。窒素ガス雰囲気下
で、このマイクロカプセルを４１０ｍｇずつ厚さ０．２
ｍｍのラミネートアルミニウム箔（防湿セロファン＋ア
ルミニウム箔＋ポリエチレン）に分包した。
【００２７】（実施例４） 脂肪輸液 イコサペント酸エチル ５０ｇ 精製大豆油 ９５０ｇ 精製卵黄レシチン １２０ｇ オレイン酸 ５ｇ 濃グリセリン ２５０ｇ
【００２８】上記各成分を０．１Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液１００ｍｌに加えホモミキサーで分散させた後、
注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌとした。これを高圧
噴射式乳化機にて乳化し、脂肪乳液を調製した。該脂肪
乳液を２００ｍｌずつプラスチックボトルに分注した
後、１２１℃、２０分間オートクレーブにて滅菌して脂
肪輸液とした。滅菌後、ＯＶ−フィルム（ユニチカ社
製）で真空包装した。
水溶液１００ｍｌに加えホモミキサーで分散させた後、
注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌとした。これを高圧
噴射式乳化機にて乳化し、脂肪乳液を調製した。該脂肪
乳液を２００ｍｌずつプラスチックボトルに分注した
後、１２１℃、２０分間オートクレーブにて滅菌して脂
肪輸液とした。滅菌後、ＯＶ−フィルム（ユニチカ社
製）で真空包装した。
【００２９】
【発明の効果】ＥＰＡを有効成分として含有することを
特徴とする本発明の横紋筋融解症治療剤は、血中のミオ
グロビン、ＣＰＫを初めとするＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤ
Ｈ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群の急激な上昇およ
び筋変性を防止し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しび
れ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨
床症状の進行の防止や改善および治療に有用である。ま
た、他の疾患治療薬の副作用による横紋筋融解症あるい
は血中ＣＰＫ上昇を軽減あるいは回避することにより、
原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを可能
とし臨床上きわめて有用である。特に高脂血症や精神症
等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬、例えばプラ
バスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバス
タチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィ
ブレート等のフィブレート系薬剤あるいはハロペリドー
ル等の副作用を軽減あるいは回避する本発明治療剤の有
用性は極めて大きい。さらに、本発明の横紋筋融解症治
療剤は高純度ＥＰＡを有効成分としたものであり、アラ
キドン酸等の不純物含有量が少なく、高い安全性を有す
ることから横紋筋融解症治療剤として使用し得る初めて
の製剤である。
特徴とする本発明の横紋筋融解症治療剤は、血中のミオ
グロビン、ＣＰＫを初めとするＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤ
Ｈ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群の急激な上昇およ
び筋変性を防止し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しび
れ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨
床症状の進行の防止や改善および治療に有用である。ま
た、他の疾患治療薬の副作用による横紋筋融解症あるい
は血中ＣＰＫ上昇を軽減あるいは回避することにより、
原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを可能
とし臨床上きわめて有用である。特に高脂血症や精神症
等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬、例えばプラ
バスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバス
タチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィ
ブレート等のフィブレート系薬剤あるいはハロペリドー
ル等の副作用を軽減あるいは回避する本発明治療剤の有
用性は極めて大きい。さらに、本発明の横紋筋融解症治
療剤は高純度ＥＰＡを有効成分としたものであり、アラ
キドン酸等の不純物含有量が少なく、高い安全性を有す
ることから横紋筋融解症治療剤として使用し得る初めて
の製剤である。
【図１】 図１は、本発明に用いるＥＰＡ−Ｅの血漿Ｃ
ＰＫ上昇抑制作用を示すグラフである。図中、ｔ−検定
による横紋筋融解症群に対する有意差を危険率５％未満
（＊）で示した。
ＰＫ上昇抑制作用を示すグラフである。図中、ｔ−検定
による横紋筋融解症群に対する有意差を危険率５％未満
（＊）で示した。
Claims (8)
- 【請求項１】イコサペント酸、その製薬学上許容しうる
塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１
つを有効成分として含有することを特徴とする横紋筋融
解症治療剤。 - 【請求項２】イコサペント酸、その製薬学上許容しうる
塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１
つを有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発
横紋筋融解症治療剤。 - 【請求項３】前記薬物が高脂血症治療剤である請求項２
記載の横紋筋融解症治療剤。 - 【請求項４】前記薬物がヒドロキシメチルグルタリル−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項２記載の横紋筋融解
症治療剤。 - 【請求項５】イコサペント酸エチルエステルを有効成分
として含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれ
かに記載の横紋筋融解症治療剤。 - 【請求項６】イコサペント酸、その製薬学上許容しうる
塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１
つを有効成分として含有することを特徴とするヒドロキ
シメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減
剤。 - 【請求項７】前記副作用が横紋筋融解症である請求項６
記載のヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤副作用軽減剤。 - 【請求項８】前記副作用が血中クレアチンホスホキナー
ゼ上昇である請求項６記載のヒドロキシメチルグルタリ
ル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30496596A JP4176166B2 (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | 横紋筋融解症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30496596A JP4176166B2 (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | 横紋筋融解症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139662A true JPH10139662A (ja) | 1998-05-26 |
| JP4176166B2 JP4176166B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=17939454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30496596A Expired - Fee Related JP4176166B2 (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | 横紋筋融解症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4176166B2 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006065881A3 (en) * | 2004-12-14 | 2006-07-27 | Bioenergy Inc | Use of ribose to alleviate rhabdomyolysis and the side effects of statin drugs |
| US20100331415A1 (en) * | 2007-11-19 | 2010-12-30 | K. D. Pharma Bexbach Gmbh | Use of omega-3-fatty acid(s) |
| EP3791880A1 (en) * | 2009-04-29 | 2021-03-17 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa |
| US11141399B2 (en) | 2012-12-31 | 2021-10-12 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US11213504B2 (en) | 2009-04-29 | 2022-01-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Stable pharmaceutical composition and methods of using same |
| US11285127B2 (en) | 2013-10-10 | 2022-03-29 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| US11369582B2 (en) | 2018-09-24 | 2022-06-28 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
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| US11712428B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
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-
1996
- 1996-11-15 JP JP30496596A patent/JP4176166B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US11285127B2 (en) | 2013-10-10 | 2022-03-29 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
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|---|---|
| JP4176166B2 (ja) | 2008-11-05 |
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