DE10245506A1

DE10245506A1 - Zielgerichtete Formulierungen

Info

Publication number: DE10245506A1
Application number: DE2002145506
Authority: DE
Inventors: Hans Schreier; Julia Eva Diederichs
Original assignee: MCS Micro Carrier Systems GmbH
Current assignee: MCS Micro Carrier Systems GmbH
Priority date: 2002-09-27
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2004-04-08

Abstract

Die Erfindung betrifft zielgerichtete Formulierungen, die Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipide enthalten, in welche Aktivsubstanz eingekapselt oder eingebettet ist. Die antibiotischen Formulierungen, die antibakterielle, antimykotische und antivirale Wirkstoffe, Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipid enthalten, reichern sich bevorzugt in infiziertem Gewebe an oder heften sich an infektiöse Mikroorganismen an, wenn diese intravenös injiziert oder inhaliert werden. Die pharmazeutischen Formulierungen sind wässrige Dispersionen oder Lyophilisate und eignen sich zur parenteralen Anwendung oder zur Inhalation. Die Formulierungen verhindern Phagocytose und erhöhen so die Wahrscheinlichkeit, dass sie sich im gewünschten Zielgewebe oder Zielzelle anreichern.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft zielgerichtete Formulierungen enthaltend Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipide, in welchen Aktivsubstanz eingekapselt oder eingebettet ist. Antibiotische Zubereitungen, antibakterielle, antimykotische oder antivirale Arzneimittel, Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipid enthalten, reichern sich bevorzugt in infiziertem Gewebe an oder heften sich an infektiöse Mikroorganismen an, wenn diese intravenös injiziert oder inhaliert werden. Die pharmazeutischen Formulierungen sind wässrige Dispersionen oder Lyophilisate und eignen sich zur parenteralen Anwendung oder zur Inhalation. Die Formulierungen verhindern Phagocytose und erhöhen so die Wahrscheinlichkeit, dass sie sich im gewünschten Zielgewebe oder Zielzelle anreichern.
Zielgerichtete Verabreichung von Arzneistoffen in erkrankte Gewebe oder Zellpopulationen (z.B. Infizierte Gewebe, infektiöse Mikroorganismen; vaskuläre Plaque-Bildungen; Thrombosen) ist essentiell, um einen optimalen Effekt unter Minimierung des die Therapie limitierenden Faktors Toxizität zu erreichen. Zielgerichtete Verabreichung wird dadurch erreicht, dass spezifische Liganden, die mit spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren, individuell an ein Arzneistoffmolekül, oder an die Oberfläche von Arzneistoffträgern wie Liposomen, Nanokapseln, Mikrospheren etc gekoppelt werden [siehe dazu Schreier H, Drug Targeting Technology, Marcel Dekker, NY, 2001). Typische Liganden sind Antikörper oder Antkörpertragmente, Hormone und Carbohydrate. Eine weitreichende Einschränkung dieses Verfahrens ist die Erkennung und sehr effiziente Entfernung solcher nicht-körpereigenen Konstruktionen durch Zellen des mononuklearen Phagozytensystems (MPS) in Leber, Lunge, Milz und Lymphknoten. Diese Einschränkung wurde zum Teil dadurch beseitigt, dass Arzneistoffmoleküle mit Polyethylenglycol (PEG)-ketten verknüpft wurden (PEGylierung) [wie z.B. in W00195942, Pastan et al., beschrieben], oder partikuläre Arzneistoffträger wie Liposomen mit PEG überzogen wurden. Ein Beispiel für letzteres ist die PEGylierte Liposomenformulierung von Doxorubicin (Doxil^®) [siehe US 5, 526, 528 , Allen et al.]. Im Gegensatz zu nicht-PEGylierten Systemen werden PEGylierte Träger von den Zellen des MPS nicht erkannt und zirkulieren deswegen länger im Blutkreislauf. Da sich die Verweildauer im Blut verlängert, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Interaktion mit dem gewünschten Zielgewebe. Damit erhöht sich die Effizienz der selektiven Anreicherung von Arzneistoff im Zielgewebe. Im Falle der Behandlung von Infektionskrankheiten erhöht die verlängerte Verweildauer die Wahrscheinlichkeit der Akkumulation im infizierten Gewebe und die Wahrscheinlichkeit der direkten Anheftung an Erreger im infizierten Gewebe. Die höheren therapeutischen Konzentrationen zeigen ihren Vorteil auch bei Gefässkrankheiten wie Arteriosklerose, Thrombosen, genetische oder metabolische Blutzellkrankheiten, wenn der Arzneistoff mit längerer Verweildauer zirkuliert. Durch das Vermeiden von Phagozytose und Erhöhen der Wahrscheinlichkeit der Akkumulierung im Zielgewebe wird ein zielgerichteter Effekt erreicht, ohne die klassische Ligand-Rezeptor-Kombination dazu heranziehen zu müssen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung bestehend aus (a) Palmitoyl-D-glucuronid in einem Konzentrationsbereich von 0.1 – 25 mol%, (b) einem matrix-formenden Phospholipid oder Phospholipidmischung, und (c) wenigstens einer aktiven Arzneisubstanz.
Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen 2 bis 26 niedergelegt.
Liposomenformulierungen, enthaltend neutrale und negativ geladene Phospholipide mit einem Anteil Palmitoyl-D-glucuronid (PaGlu) sind bei Namba und Mitarbeitern [Namba et al. Chem. Pharm. Bull. 38, 1663-1666, 1990; Namba et al., US patent #5,169,636], und Oku und Mitarbeitern [Oku et al, Biochim. Biophys. Acta 1126, 255-260, 1992; Oku of al., Nuclear Medicine & Biology 20, 407–412, 1993] als lang im Blut zirkulierend beschrieben. s wurde jedoch nie nachgewiesen, dass solche Liposomen tatsächlich einen therapeutischen Vorteil erzielen, wenn sie als Krebstherapeutika oder Antibiotika eingesetzt werden. Es wurde nun überraschend in einem Krebsmodell in der Maus gefunden, dass von einer Taxol-PaGIu-Liposomenformulierung bis zu 30% der Dosis im Tumor wiedergefunden werden, was darauf hindeutet, dass PaGlu als Komponente des Liposoms als zielgerichteter Faktor für Krebstherapeutika dient.
Beispiele
Beispiel 1
Liposomen zusammengesetzt aus Soya-Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, und Palmitoyl-D-Glucuronid (PaGlu) in einem molaren Verhältnis von 1: 0.1: 0.1 (57.35 mg/ml) wurden mit Ultraschallbehandlung hergestellt und mit Taxol (1 mg/ml) beladen (PaGlu-L-taxol). Der mit Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) Durchmesser der Liposomenvesikel war im Durchschnitt 70 +/– 30 nm. Wag-Rij Ratten wurde 1 mg PaGIu-L-taxol intravenös über die Schwanzvene und intra-arteriell in die gastroduodenale Arterie injiziert. Die Ratten waren mit CC531 Adenokarzinom im linken Leberlappen inokuliert. Ratten wurden 15, 30, 60 min, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, und 72 Stunden nach der Injektion getötet und die Taxolkonzentration in den Organen bestimmt. Dabei wurden 30% der applizierten Dosis im Tumorgewebe wiedergefunden.
Beispiel 2
Liposomen zusammengesetzt aus Soya-Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, und Palmitoyl-D-Glucuronid (PaGlu) in einem molaren Verhältnis von 1: 0.1: 0.1 (57.35 mg/ml) wurden mit Hochdruckhomogenisation hergestellt und mit Carboplatin (1 mg/ml) beladen (PaGlu-L-caroplatin). Die PaGlu-L-carboplatin Formulierung wurde als inhalat zur Behandlung des Bronchoalvelolarcarcinoms formuliert und mit einem Jet-Vernebler vernebelt. Das Bronchoalveolarcarcinom ist schwierig zu behandeln, da therapeutische Arzneistoffkonzentrationen im Carcinom nach systematischer Verabreichung kaum erreicht werden. Eine Behandlung über den direkten Weg der Inhalation wurde noch nie versucht.

Claims

Eine Zusammensetzung, enthaltend (a) Palmitoyl-D-glucuronid in einer Konzentration von 0.1 – 25 mol-%, (b) ein Matrixphospholipid oder -phospholipidmischung, und (c) wenigstens eine aktive Substanz.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Palmitoyl-D-glucuronid eine Konzentration von 5 – 15 mol% aufweist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Palmitoyl-D-glucuronid eine Konzentration von 8 – 12 mol% aufweist.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Phospholipide ausgewählt sind aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylsäure, Sphingomyelin, Ceramid in ihren natürlichen, halb-synthetischen oder synthetischen Formen, sowie Stearylamin und Cholesterol.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 4, in welcher die Phospholipidmischung Dipalitoylphosphatidylcholin und Dimyristoylphosphatidylglycerol enthält.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 5, in welcher die aktive Substanz eine antibakterielle, antimykotische oder antivirale Substanz ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Antibiotikum ausgewählt ist aus Aminoglycosiden, Cephalosporinen, Macrolidantibiotika, Chinolincarbonsäuren und dessen Aza-analogen, antibiotischen Peptiden oder antibiotischen Oligodeoxynucleotiden.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum Amikacin, Gentamycin, Streptomycin, Kanamycin, oder Tobramycin ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 7, worin das Antibiotikum Ciprofloxacin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum Erythromycin, Clarithromycin, oder Azithromycin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum Vancomycin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum ein Azolderivat ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Azolderivat Miconazol, Ketoconazol, Intraconazol, oder Fluconazol ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum ein Polyenantibiotikum ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum Amphotericin B oder Nystatin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Antibiotikum Pentamidin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Antibiotikum Aciclovir, Ganciclovir oder Zidovudin ist.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 5, worin die aktive Substanz eine antiartheriosklerotische Substanz, eine blutplättchenaktive Substan, oder ein im Blut und Gefässwand aktiver Radikalfänger ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die aktive Substanz ein Ubiquinonderivat ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die aktive Substanz Gewebe-Plasmongen.Activator (TPA) ist.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 20, durch Ultraschall, Hochdruckextrusion, oder Hochdruckhomogenisation einer Rohmischung aus Palmitoyl-D-glucuronid, Phospholipid und der Aktivsubstanzen) oder deren Mischungen zur Bildung eines definierten Liposomenprodukts mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 30 – 1,000 nm.
Die Zubereitung nach Anspruch 21, die eine wässrige Dispersion ist.
Die Zubereitung nach Anspruch 21 die ein Lyophilisat ist.
Das Lyophilisatnach Anspruch 23, die ein Inhalat ist.
Verwendung der Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 – 20 als pharmazeutische Formulierungen zur Injektion oder Inhalation.
Eine Arzneizubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von Human- und Tierkrankheiten.