DE10245507A1 - Zielgerichtete Formulierungen (Krebs) - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft zielgerichtete Formulierungen für Krebs- und Antibiotika-Zubereitungen, enthaltend aus Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipiden, in die die Aktivsubstanz eingekapselt oder eingebettet ist. Die Anti-Krebs-Formulierungen, die Taxol, Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipid enthalten, reichern sich bevorzugt im Tumorgewebe nach intravenöser oder intra-arterieller Injektion an. Die pharmazeutischen Formulierungen sind wässrige Dispersionen oder lyophilisierte Pulver und können parenteralen oder inhalativ zur Behandlung von Krebskrankheiten oder Infektionen bei Tieren und Menschen verabreicht werden. Die Formulierungen verhindern Phagocytose und erhöhen so die Wahrscheinlichkeit, dass sie extravasieren oder sich im gewünschten Zielgewebe oder in der Zielzelle anreichern.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft zielgerichtete Formulierungen für die Krebsbehandlung und Antibiotikatherapie, enthaltend Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipide, in die die Aktivsubstanz eingekapselt oder eingebettet ist. Die Anti-Krebs-Formulierungen, die Taxol, Palmitoyl-D-glucuronid und Phospholipid enthalten, reichern sich bevorzugt im Tumorgewebe nach intravenöser oder intra-arterieller Injektion an. die pharmazeutischen Formulierungen sind wässrige Dispersionen oder lyophilisierte Pulver und können parenteralen oder inhalativ zur Behandlung von Krebskrankheiten oder Infektionen bei Tieren und Menschen verabreicht werden. Die Formulierungen verhindern Phagocytose und erhöhen so die Wahrscheinlichkeit, dass sie extravasieren oder sich im gewünschten Zielgewebe oder in der Zielzelle anreichern.
• Zielgerichtete Verabreichung von Arzneistoffen in erkrankte Gewebe oder Zellpopulationen (z.B. Infizierte Gewebe, infektiöse Mikroorganismen; vaskuläre Plaque-Bildungen; Thrombosen) ist essentiell, um einen optimalen Effekt unter Minimierung des die Therapie limitierenden Faktors Toxizität zu erreichen. Zielgerichtete Verabreichung wird dadurch erreicht, dass spezifische Liganden, die mit spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren, individuell an ein Arzneistoffmolekül, oder an die Oberfläche von Arzneistoffträgern wie Liposomen, Nanokapseln, Mikrospheren etc gekoppelt werden [siehe dazu Schreier H, Drug Targeting Technology, Marcel Dekker, NY, 2001]. Typische Liganden sind Antikörper oder Antkörperfragmente, Hormone und Carbohydrate. Eine weitreichende Einschränkung dieses Verfahrens ist die Erkennung und sehr effiziente Entfernung solcher nicht-körpereigenen Konstruktionen durch Zellen des mononuklearen Phagozytensystems (MPS) in Leber, Lunge, Milz und Lymphknoten. Diese Einschränkung wurde zum Teil dadurch beseitigt, dass Arzneistoffmoleküle mit Polyethylenglycol (PEG)ketten verknüpft wurden (PEGylierung) [wie z.B. in W00195942, Pastan et al., beschrieben], oder partikuläre Arzneistoffträger wie Liposomen mit PEG überzogen wurden. Ein Beispiel für letzteres ist die PEGylierte Liposomenformulierung von Doxorubicin (Doxil®) [siehe US 5,526,528 , Allen et al.]. Im Gegensatz zu nicht-PEGylierten Systemen werden PEGylierte Träger von den Zellen des MPS nicht erkannt und zirkulieren deswegen länger im Blutkreislauf. Da sich die Verweildauer im Blut verlängert, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Interaktion mit dem gewünschten Zielgewebe. Damit erhöht sich die Effizienz der selektiven Anreicherung von Arzneistoff im Zielgewebe. Im Falle der Behandlung von Infektionskrankheiten erhöht die verlängerte Verweildauer die Wahrscheinlichkeit der Akkumulation im infizierten Gewebe und die Wahrscheinlichkeit der direkten Anheftung an Erreger im infizierten Gewebe. Die höheren therapeutischen Konzentrationen zeigen ihren Vorteil auch bei Gefässkrankheiten wie Arteriosklerose, Thrombosen, genetische oder metabolische Blutzellkrankheiten, wenn der Arzneistoff mit längerer Verweildauer zirkuliert. Durch das Vermeiden von Phagozytose und Erhöhen der Wahrscheinlichkeit der Akkumulierung im Zielgewebe wird ein zielgerichteter Effekt erreicht, ohne die klassische Ligand-Rezeptor-Kombination dazu heranziehen zu müssen.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung bestehend aus (a) Palmitoyl-D-glucuronid in einem Konzentrationsbereich von 0.1 – 25 mol%, (b) einem matrix-formenden Phospholipid oder Phospholipidmischung, und (c) wenigstens einer aktiven Arzneisubstanz.
• Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erindung sind in den Ansprüchen 2 bis 26 niedergelegt.
• Liposomenformulierungen, enthaltend neutrale und negativ geladene Phospholipide mit einem Anteil Palmitoyl-D-glucuronid (PaGlu) sind bei Namba und Mitarbeitern [Namba et al. Chem. Pharm. Bull. 38, 1663-1666, 1990; Namba et al., US patent #5,169,636], und Oku und Mitarbeitern [Oku et al, Biochim. Biophys. Acta 1126, 255-260, 1992; Oku et al., Nuclear Medicine & Biology 20, 407-412, 1993] als lang im Blut zirkulierend beschrieben. s wurde jedoch nie nachgewiesen, dass solche Liposomen tatsächlich einen therapeutischen Vorteil erzielen, wenn sie als Krebstherapeutika oder Antibiotika eingesetzt werden. Es wurde nun überraschend in einem Krebsmodell in der Maus gefunden, dass von einer Taxol-PaGlu-Liposomenformulierung bis zu 30% der Dosis im Tumor wiedergefunden werden, was darauf hindeutet, dass PaGlu als Komponente des Liposoms als zielgerichteter Faktor für Krebstherapeutika dient.
• Beispiele
• Beispiel 1
• Liposomen zusammengesetzt aus Soya-Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, und Palmitoyl-D-Glucuronid (PaGlu) in einem molaren Verhältnis von 1: 0.1: 0.1 (57.35 mg/ml) wurden mit Ultraschallbehandlung hergestellt und mit Taxol (1 mg/ml) beladen (PaGIu-Ltaxol). – Der mit Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) Durchmesser der Liposomenvesikel war im Durchschnitt 70 +/- 30 nm. Wag-Rij Ratten wurde 1 mg PaGIu-Ltaxol intravenös über die Schwanzvene und intra-arteriell in die gastroduodenale Arterie injiziert. Die Ratten waren mit CC531 Adenokarzinom im linken Leberlappen inokuliert. Ratten wurden 15, 30, 60 min, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, und 72 Stunden nach der Injektion getötet und die Taxolkonzentration in den Organen bestimmt. Dabei wurden 30% der applizierten Dosis im Tumorgewebe wiedergefunden.
• Beispiel 2
• Liposomen zusammengesetzt aus Soya-Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, und Palmitoyl-D-Glucuronid (PaGlu) in einem molaren Verhältnis von 1: 0.1: 0.1 (57.35 mg/ml) wurden mit Hochdruckhomogenisation hergestellt und mit Carboplatin (1 mg/ml) beladen (PaGlu-L-caroplatin). Die PaGlu-L-carboplatin Formulierung wurde als Inhalat zur Behandlung des Bronchoalvelolarcarcinoms formuliert und mit einem Jet-Vernebler vernebelt. Das Bronchoalveolarcarcinom ist schwierig zu behandeln, da therapeutische Arzneistoffkonzentrationen im Carcinom nach systematischer Verabreichung kaum erreicht werden. Eine Behandlung über den direkten Weg der Inhalation wurde noch nie versucht.

Claims (20)

1. Eine Zusammensetzung, enthaltend (a) Palmitoyl-D-glucuronid in einer Konzentration von 0.1 – 25 mol-%, (b) ein Matrixphospholipid oder -phospholipidmischung, und (c) wenigstens eine aktive Substanz.
2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Palmitoyl-D-glucuronid eine Konzentration von 5 – 15 mol% aufweist.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Palmitoyl-D-glucuronid eine Konzentration von 8 – 12 mol% aufweist.
4. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Phospholipide ausgewählt sind aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylsäure, Sphingomyelin, Ceramid in ihren natürlichen, halb-synthetischen oder synthetischen Formen, sowie Stearylamin und Cholesterol.
5. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 4, in welcher die Phospholipidmischung Dipalitoylphosphatidylcholin und Dimyristoylphosphatidylglycerol enthält.
6. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 5, worin die Aktivsubstanz ein Krebstherapeutikum ist.
7. Die Zusammensetzung nach Anspruch6, worin das Krebstherapeutikum aus der Gruppe der Taxane, Anthracycline, Platinderivate, Vinca-Alkaloide, Folsäureantagonisten, Purin- und Pyrimidinantagonisten, Thiazolidindicarbonsäurederivate, Actinomycin, Mitomycin, Mitoxantrone, alkylierenden Stoffe, Signal-Transduction-Inhibitoren, Angiogeneseantagonisten, p53-exprimierenden DNA-Konstrukte und 'tumor activator gene'-spezifischen Oligodeoxynucleotiden ist.
8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Krebstherapeutikum Paclitaxel, Taxotere, oder Docetaxel ist.
9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Krebstherapeutikum Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Pirarubicin oder Daunorubicin ist.
10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Krebstherapeutikum Carboplatin oder Cisplatin ist.
11. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Krebstherapeutikum Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin ist.
12. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Krebstherapeutikum Methotrexat ist.
13. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Krebstherapeutikum Fluorouracil, Fluorodeoxyuracil, oder Cytosinarabinosid ist.
14. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Krebstherapeutikum ein Duplexmolekül, bestehend aus kovalent-gebundenem Fluorouracil und Cytosinarabiosid und dessen Derivaten, ist.
15. Ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts bestehend aus einer Zusammensetzung der Ansprüche 1 – 14, durch Ultraschall, Hochdruckextrusion, oder Hochdruckhomogenisation der Rohmischung von Palmitoyl-D-glucuronid, Phospholipid und einzelnen aktiven Substanzen oder deren Mischungen zur Bildung eines definierten Liposomenprodukts mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 30 bis 1,000 nm.
16. Die Zubereitung nach Anspruch 15, die eine wässrige Dispersion ist.
17. Die Zubereitung nach Anspruch 15, die ein Lyophilisat ist.
18. Das Lyophilisat nach Anspruch 17, die ein Inhalat ist.
19. Verwendung von Zubereitungen nach einem der Ansprüche 16 – 18 als pharmazeutische Formulierungen zur Injektion oder Inhalation.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung von Human- und Tierkrankheiten.