CN104507308A

CN104507308A - 用辅酶q10治疗实体肿瘤的方法

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Publication number: CN104507308A
Application number: CN201380040105.3A
Authority: CN
Inventors: N·R·纳莱恩; J·P·麦库克; P·Y·宋
Original assignee: Bo Ge Co Ltd
Current assignee: Bo Ge Co Ltd; BERG LLC
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2015-04-08
Also published as: CA3090268A1; EP2854528A1; CA2875150A1; AU2017202567B2; NZ702369A; US20170216223A1; WO2013181639A1; JP6352905B2; JP7225167B2; IL236008A0; WO2013181639A8; EP2854528A4; EP2854528B8; KR20150022932A; SG11201407880QA; KR102163948B1; JP2015518056A; MX369768B; EP2854528B1; KR20200118233A

Abstract

本发明提供用于治疗患有实体肿瘤的受试者的方法和组合物，包括施用辅酶Q10(CoQ10)，尤其是当所述受试者的至少一种先前的化疗方案治疗已经失败时。

Description

用辅酶Q10治疗实体肿瘤的方法

本申请要求2012年6月1日提交的美国临时专利申请号61/654,245的优先权，其整体内容通过引用并入本文。

背景技术

癌症是目前发达国家中导致死亡的首要原因之一。癌症的诊断通常涉及严重的健康并发症。癌症可以导致外形损毁、慢性或急性疼痛、损伤、器官衰竭或甚至死亡。通常诊断的癌症包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、癌瘤、肉瘤非霍奇金淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、结肠和直肠癌、前列腺癌和膀胱癌。通常，很多癌症(例如乳腺癌、白血病、肺癌等)通过手术、化疗、放射或其组合治疗。癌症治疗中所用的化疗药物已知会在患者中产生一些严重的和令人不快的副作用。例如，有些化疗药物导致神经病变、肾毒性(例如，高脂血症、蛋白尿、低蛋白血症、其组合等)、口腔炎、粘膜炎、呕吐、脱发、厌食症、食管炎、闭经、免疫力下降、贫血、高频听力损失、心脏毒性、疲劳、神经病变或它们的组合。时常，化疗是无效的，或者在有效时期后(在治疗过程中或者治疗方案结束后的短期内)失去效力(即，治疗方案没有导致治愈)。仍然需要改进的治疗肿瘤疾病(包括癌症)的方法，以及能够递送生物活性剂以辅助治疗疾病和其他状况的组合物。

发明概述

本发明提供通过施用辅酶Q10(CoQ10)化合物来治疗受试者的癌症的方法和组合物，其中所述受试者用至少一种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种)先前化疗方案治疗所述癌症已经失败。在一个优选的实施方案中，所述CoQ10化合物是CoQ10。

在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中受试者用至少一种化疗方案治疗癌症已经失败，所述方法包括对所述受试者施用辅酶Q10(CoQ10)化合物，从而治疗所述受试者的癌症。

在本发明的一些实施方案中，受试者用至少两种之前的化疗方案治疗癌症已经失败。即，在一些实施方案中，受试者用2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种治疗方案治疗癌症已经失败。在一些实施方案中，受试者用至少三种之前化疗方案治疗癌症已经失败。在一些实施方案中，受试者用至少四种之前化疗方案治疗癌症已经失败。在一些实施方案中，受试者用至少五种之前化疗方案治疗癌症已经失败。

在本发明的一些实施方案中，所述癌症是难治性癌症。

在本发明的一些实施方案中，至少一种化疗方案的失败包括在采用所述化疗方案治疗的过程中或之后的肿瘤生长。在本发明的一些实施方案中，至少一种化疗方案的失败包括由所述化疗方案引起的剂量限制性毒性。在本发明的一些实施方案中，至少一种化疗方案的失败包括由所述化疗方案引起的IV级毒性。

在本发明的一些实施方案中，受试者由于施用CoQ10化合物表现出临床益处。例如，在一些实施方案中，所述临床益处是选自按照RECIST 1.1标准的稳定疾病、按照RECIST 1.1标准的部分反应和按照RECIST 1.1标准的完全反应的一种或多种临床益处。

在本发明的一些实施方案中，受试者没有表现出由于施用CoQ10化合物导致的作为反应的剂量限制性毒性。例如，受试者没有表现出由于施用CoQ10化合物导致的III级毒性。在一些实施方案中，受试者没有表现出由于施用CoQ10化合物导致的IV级毒性。

在本发明的一些实施方案中，癌症包含III期肿瘤。在一些实施方案中，癌症包含IV期肿瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症包含实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症选自肉瘤、癌瘤和黑色素瘤。

在本发明的方法中，癌症是选自膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、子宫肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、结肠的结肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、扁桃体鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、腺样囊性癌、滑膜细胞肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、结缔组织增生性肉瘤、肝细胞癌、梭形细胞肉瘤和胆管癌的癌症。

在本发明的一些实施方案中，受试者用阿霉素、异环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、健择、泰索帝和Th-302的一种或多种治疗已经失败。在本发明的一些实施方案中，受试者用拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、铂化合物和抗代谢物的一种或多种治疗已经失败。

在本发明的一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物至少一次。在一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物至少两次。在一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物至少三次。在一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物一次。在一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物两次。在一些实施方案中，每周施用CoQ10化合物三次。

在本发明的一些实施方案中，以选自以下的剂量施用CoQ10化合物：至少5.6mg/kg/剂、至少11.2mg/kg/剂、至少22.5mg/kg/剂、至少33mg/kg/剂、至少44mg/kg/剂、至少58.7mg/kg/剂、至少78.2mg/kg/剂、至少104.3mg/kg/剂和至少139mg/kg/剂。在一些实施方案中，以至少50mg/kg/剂、至少75mg/kg/剂、至少100mg/kg/剂、至少125mg/kg/剂、至少150mg/kg/剂、至少200mg/kg/剂的剂量施用CoQ10化合物。

在本发明的一些实施方案中，以不超过500mg/kg/剂、不超过400mg/kg/剂、不超过300mg/kg/剂的剂量施用CoQ10化合物。

在一些实施方案中，以不会导致受试者的III级毒性的剂量施用CoQ10化合物。在一些实施方案中，以不会导致受试者的IV级毒性的剂量施用CoQ10化合物。

在本发明的一些实施方案中，对受试者施用至少12个剂量的CoQ10化合物。即，在一些实施方案中，对受试者施用至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、62、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个剂量的CoQ10化合物。

在一些实施方案中，用CoQ10治疗受试者至少4周。在一些实施方案中，用CoQ10治疗受试者至少8周。即，在一些实施方案中，用CoQ10治疗受试者至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、62、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多周。

在一些实施方案中，受试者已经用少于8种的先前化疗方案治疗。即，在一些实施方案中，受试者已经用8、7、6、5、4、3、2或1种先前化疗方案治疗。

在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物通过注射或输注施用。在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物静脉内施用。在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物局部地施用。在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物通过吸入施用。

在本发明的一些实施方案中，受试者是人。

在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物配制为纳米分散体。

在本发明的一些实施方案中，CoQ10化合物用于以CoQ10制剂静脉内施用，所述CoQ10制剂包含：

水性溶液；

分散成颗粒的纳米分散体的CoQ10；和

分散稳定剂和调理降低剂(opsonization reducer)的至少一种；

其中CoQ10的纳米分散体分散成平均粒径小于200nm的纳米粒子。在一些实施方案中，分散稳定剂选自聚乙二醇化蓖麻油、EL、RH 40、聚乙二醇化维生素E、维生素E TPGS和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。在一些实施方案中，分散稳定剂是DMPC。在一些实施方案中，调理降低剂选自泊洛沙姆和泊洛沙胺(poloxamines)。在一些实施方案中，调理降低剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，调理降低剂是泊洛沙姆188且分散稳定剂是DMPC。

在本发明的一些实施方案中，CoQ10制剂的CoQ10、DMPC和泊洛沙姆188的重量/体积含量分别是4％、3％和1.5％。

在本发明的一些实施方案中，对受试者施用CoQ10化合物及另外的试剂。在一些实施方案中，另外的试剂是化疗剂。

在本发明的优选实施方案中，CoQ10化合物是辅酶Q10。

本发明提供用于实施在此提供的任意方法的包含CoQ10化合物的组合物。

本发明提供CoQ10化合物在制备用于实施在此提供的任意方法的药物的用途。

本发明提供用于实施在此提供的任意方法的试剂盒。

以下提供其他实施方案。

附图说明

本公开的各种实施方案将参照附图在以下描述，其中：

图1显示来自在此描述的1期试验的无进展生存期曲线。

图2A和B显示62岁患有粘液样脂肪肉瘤的女性(具有到纵膈膜、心脏和肺的转移性疾病)在用56.8mg/kg/剂的剂量的辅酶Q10(A)治疗前和(B)治疗4个周期后的CT图像。肿瘤测量如图2A所示。

图3A和B显示62岁患有左髂骨多形性纤维肉瘤的女性(具有弥散性骨转移)在用辅酶Q10(A)治疗前和(B)治疗6个周期后的CT图像。肿瘤测量如图3A和B所示。

图4显示与输注结束相关的C31510制剂中CoQ10的半衰期、C_max和T_max。

图5显示C31510制剂中辅酶Q10的剂量比例性。对于AUC，剂量比例性不是严格与剂量成比例，如从并不靠近原点的截距看出的。

图6显示C31510制剂中施用的CoQ10的C_max，且提供的剂量只与最大暴露量而不是总体暴露量有关。

图7显示男性与女性之间药代动力学没有差异。

发明详述

I.定义

术语“癌症”或“肿瘤”是众所周知的，并指例如在受试者内具有典型致癌细胞的特征(例如失控的增殖、永生性、转移潜能、快速生长和增殖率、减少的细胞死亡/凋亡和某些特征性的形态学特征)的细胞的存在。

如在此所用，“癌症”是指人体中发现的所有类型的癌症或肿瘤或恶性肿瘤，包括但不限于：白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、癌瘤和肉瘤。如在此所用，术语或语言“癌症”、“赘生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”可以互换使用且以单数或复数形式指已经发生使得对宿主生物病理性的恶性转化的细胞。原发癌细胞(即在恶性转化位点附近获得的细胞)可以容易地通过良好建立的技术，尤其是组织学检查，与非癌细胞区分开来。癌细胞的定义，如在此所用，不仅包括原发癌细胞，还包括癌症干细胞，以及癌症祖细胞或来源于癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，和来自于癌细胞的体外培养物和细胞系。在一些实施方案中，癌症不是中枢神经系统(CNS)癌症，即，不是存在于脊髓、脑和眼至少之一中的肿瘤的癌症。在一些实施方案中，原发癌不是CNS癌症。

“实体肿瘤”是可基于肿瘤团块检测的肿瘤，例如，通过如CAT扫描、MR成像、X-射线、超声或触诊的程序，和/或其由于可从患者获得的样品中一个或多个癌症特异性抗原的表达而可被检测。肿瘤不需要有可测量的尺寸。

对癌症分期的具体标准依赖于具体的癌症类型，基于肿瘤大小、组织学特征、肿瘤标志物和本领域技术人员已知的其他标准。通常，癌症分期可以如下描述：

0期原位癌

I期、II期和III期数字越高表明疾病越广泛：较大的肿瘤大小和/或癌症从最初发生的器官扩散到邻近的淋巴结和/或邻接原发肿瘤位置的组织或器官

IV期癌症已经扩散到远处组织或器官

如在此所用，术语“治疗(treat)”、“处理(treating)”或“疗法(treatment)”优选是指获得有益的或所需的临床结果的行为，包括但不限于，减轻或改善疾病或状况的一个或多个体征或症状(例如，回归，部分或完全)、减轻疾病的程度、疾病的稳定状态(例如，没有恶化，实现稳定疾病)、改善或缓解疾病状态、减缓进展速率或时间及缓解(无论部分或全部)。癌症的“治疗”也可以指与没有治疗的预期生存相比延长的生存期。治疗不需要是治愈的。在一些实施方案中，治疗包括由有资质的人员(如治疗医生)判断的疼痛的减轻或生活质量(QQL)的提高的一种或多种(例如使用公认的疼痛和QQL评估工具)。在一些实施方案中，治疗不包括由有资质的人员(如治疗医生)判断的疼痛的减少或生活质量(QQL)的提高的一种或多种(例如使用公认的疼痛和QQL评估工具)。

RECIST标准是临床公认的评估标准，其提供实体肿瘤测量的标准方法和提供在临床试验中使用的肿瘤大小变化的客观评估的定义。这类标准也可以用于监测正在接受实体肿瘤治疗的个体的反应。Eisenhauer等,New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1).Eur.J.Cancer.45:228-247,2009中详细讨论了RECIST1.1标准，该文通过引用并入此文。靶病变的反应标准包括：

完全反应(CR)：所有靶病变的消失。任何病理性淋巴结(靶标或非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。

部分反应(PR)：靶病变的直径总和减少至少30％，以基线总和直径为参考。

进展性疾病(PD)：靶病变的直径总和增加至少20％，以研究的最小总和为参考(这包括基线，如果它在试验中最小)。除了20％的相对增加，所述总和必须还表明至少5mm的绝对增加。(注：一个或多个新病变的出现也认为是进展)。

稳定疾病(SD)：既没有充分收缩以认为是PR，也没有充分增加以认为是PD，以研究的最小总和直径为参考。

RECIST1.1标准也考虑非靶病变(其定义为可测量但不需要测量且应该只在所需时间点定性评估的病变)。非靶病变的反应标准包括：

完全反应(CR)：所有非靶病变的消失以及肿瘤标志物水平的正常化。所有淋巴结在大小上必须是非病理性的(短轴<10mm)。

非CR/非PD：一个或多个非靶病变的持续和/或肿瘤标志物水平保持高于正常限度。

进展性疾病(PD)：已有非靶病变的明确进展(原文强调)。一个或多个新病变的出现也认为是进展。为了获得基于非靶疾病的“明确进展”，必须有非靶疾病实质性恶化的总体水平以使得，即使是在靶疾病中SD或PR的存在下，总体肿瘤负荷充分增加到应值得停止治疗。一个或多个非靶病变的大小的温和“增加”通常不足以确认为明确进展状态。因此在面对靶疾病的SD或PR时，仅基于非靶疾病变化的总体进展的指示是极为罕见的。

“化疗剂”理解为用于治疗癌症的药物。化疗剂包括但不限于，小分子、激素及激素类似物及生物制剂(如抗体、肽药物、核酸药物)。

“化疗方案”是临床上接受的治疗癌症的给药方案，包括对受试者以特定量和特定时间表施用一种或多种化疗剂。

“化疗方案治疗已经失败的受试者”是指根据RECIST1.1标准(参见Eisenhauer等,2009和上面讨论的)对化疗方案的治疗没有反应或停止反应(即，在靶病变中没有达到完全反应、部分反应或稳定疾病；或没有达到非靶病变的完全反应或非CR/非PD，无论是在治疗方案过程中或完成后，无论是单独的还是与手术和/或放疗(如果可能，在临床上通常与化疗结合指定))的患有癌症的受试者。失败的化疗方案导致，例如肿瘤生长、增加的肿瘤负荷和/或肿瘤转移。如在此所用的失败的化疗方案包括由于剂量限制性毒性(例如III级或IV毒性，该毒性不能被解决以允许继续或恢复采用造成所述毒性的化疗剂或方案的治疗)而终止的治疗方案。失败的化疗方案包括对所有靶和非靶病变在较长的一段时间内，例如至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月或少于临床上定义的治愈的任何时间段，没有导致至少稳定疾病的治疗方案。失败的化疗方案包括在用化疗剂进行治疗的过程中导致至少一个靶病变的进展性疾病的治疗方案，或在治疗方案结束后导致进展性疾病少于2周、少于1个月、少于2个月、少于3个月、少于4个月、少于5个月、少于6个月、少于12个月或少于18个月的进展性疾病，或少于少于临床上定义的治愈的任何时间段的治疗方案。

失败的化疗方案不包括其中接受癌症治疗的受试者获得临床上定义的治愈的治疗方案，例如治疗方案结束后有5年的完全反应，和其中受试者之后在治疗方案结束后例如超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年、超过10年、超过11年、超过12年、超过13年、超过14年、或超过15年被诊断为患有不同的癌症。例如，患有儿科癌症的受试者在儿科癌症治愈后可能在以后的生活中发生癌症。在这样的受试者中，治疗儿科癌症的化疗方案被认为是成功的。

“难治性癌症”是手术无效的恶性肿瘤，其或者是一开始对化疗或放疗没有反应，或者是随着时间对化疗或放疗变得没有反应。

“治疗有效量”是指足够治疗受试者中的疾病的量。治疗有效量可以通过一次或多次施用给予。

术语“施用”、“给药”、或“用药”包括将药物组合物或试剂递送到受试者系统或受试者体内或体表的特定区域的任何方法。在一些实施方案中，试剂通过口服递送。在一些实施方案中，试剂肠胃外施用。在一些实施方案中，试剂通过注射或输注递送。在一些实施方案中，试剂局部(包括经粘膜)递送。在一些实施方案中，试剂通过吸入递送。在本发明的一些实施方案中，试剂通过肠胃外递送施用，包括静脉内、肌肉内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。在一些实施方案中，在此提供的组合物可以通过直接注射到肿瘤施用。在一些实施方案中，本发明的制剂可以通过静脉注射或静脉输注施用。在一些实施方案中，本发明的制剂可以通过连续输注施用。在一些实施方案中，施用是非口服的。在一些实施方案中，施用是全身的。在一些实施方案中，施用是局部的。在一些实施方案中，一种或多种施用途径可以结合，例如，静脉内和肿瘤内、或静脉内和经口(peroral)、或静脉内和口服、静脉内和局部、或静脉内和经皮或经粘膜。试剂的施用可以由协同工作的多人完成。试剂的施用包括，例如，给受试者开具需要施用的试剂的处方和/或直接或通过另一方式提供服用特定试剂的指示，无论是自身递送，例如通过口服递送、皮下递送、通过中央静脉导管静脉内递送等，或是由训练有素的专业人员递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。

如在此所用，“连续输注”是指连续地施用制剂的剂量至少24小时。连续施用通常通过使用泵(无论是植入的还是外部的泵)辅助。制剂可以通过多个独立的剂量(连续输注剂量之间有一天或多天的间断)的连续输注施用。

如在此所用，“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)、与合理的利益/风险比相称的成分。

如在此所用，“制剂”是指与任何药学上可接受的载体组合的活性成分，如CoQ10、CoQ10的代谢物、CoQ10的生物合成前体、或CoQ10相关化合物。制剂可以包括，但不限于，水性制剂、脂质体制剂、悬浮液、乳液、微乳液、纳米乳液、纳米悬浮液、用于特定施用途径的制剂，如用于局部施用的霜、洗液和软膏制剂，用于口服施用的固体制剂、和用于注射或吸入的液体制剂。

如在此所用，术语“安全和治疗有效量”是指当以本公开的方法使用时，与合理的利益/风险比相称的足以产生希望的治疗反应而无过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分量。“治疗有效量”是指有效地产生所需治疗反应的本公开化合物的量。具体的安全和有效量或治疗有效量会随着以下因素变化：正在治疗的特定病症、患者的身体状况、正在治疗的哺乳动物或动物的类型、同时治疗(如果有的话)的特性、及采用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。“治疗有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度和被治疗患者的年龄、体重等变化。

术语“治疗效果”是指动物内，尤其是哺乳动物内，更尤其是人体内由药理活性物质引起的局部或系统效应。因此，该术语是指在动物或人体内意图用于诊断、治愈(cure)、减缓、治疗(treatment)或预防疾病或增强理想的身体或精神发展和状态的任何物质。短语“治疗有效量”是指以适用于任何治疗的合理的收益/风险比产生些理想的局部或系统效应的这种物质的量。在一些实施方案中，化合物的治疗有效量取决于它的治疗指数、溶解度等。

“不良事件”或“AE”以根据严重程度的分级表征。某些AE(例如恶心、低血细胞计数、疼痛、降低的血液凝结)可以被治疗以使得可以继续或恢复特定的化疗方案。某些不良事件(例如心脏、肝脏或肾脏功能的丧失，恶心)可能是不可治疗的，需要终止使用该药物的治疗。本领域技术人员可以确定AE等级以及适当的干预。Common TerminologyCriteria for Adverse Events v4.0(CTCAE)(出版日:May 28,2009)提供了不良事件的如下分级量表：

1级轻微：无临床症状或轻微症状，仅有临床或诊断观察，不需要干预。

2级中等：需要最少的、局部的或非侵入的干预，有限的年龄适当的工具性日常生活活动(ADL)。

3级严重或医学上重要但不立即危及生命：需要住院或延长住院，失能，有限的自我护理的ADL。

4级危及生命的后果：需要紧急干预。

5级与不良事件相关的死亡。

如在此所用，“共施用”或“联合疗法”是指用独立的制剂或单一药物制剂施用两种或更多种活性剂，或以任意顺序连续施用以使得在一个时间段内两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性。共施用不需要试剂在同时、以相同频率或通过同样的施用途径施用。如在此所用，“共施用”或“联合疗法”包括与一种或多种额外的抗癌试剂如化疗剂一起施用CoQ10化合物，或施用两种或更多种CoQ10化合物。在此提供了抗癌剂(包括化疗剂)的例子。

如在此所用，术语“存活”是指已经接受疾病或状况如癌症治疗的受试者的生命的延续。存活时间可以从任意点定义，例如进入临床试验的时间、从较早治疗方案完成或失败开始的时间、从诊断开始的时间等。

如在此所用，术语“受试者”是指人和非人类动物，包括兽类受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人类灵长动物、小鼠、兔、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。在优选的实施方案中，受试者是人类且可经称为患者。

本文中使用的冠词“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”是指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词语法对象，除非上下文清楚地指示为其他的情况。举例来说，“一元素”是指一种元素或多于一种元素。

本文中使用的术语“包括”是指短语“包括但不限于”，且可与其互换使用。

本文中使用的术语“或”是指术语“和/或”，且可与其互换使用，除非另有明确说明。

术语“如”在此是指短语“例如但不限于”，且可与其互换使用。

除非特别说明或从文中非常明显，如在此所用，术语“大约”理解为在本领域中的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准方差内。大约可以理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非文中明确为其它的情况，在此提供的所有数值都可以用术语大约修饰。

在此提供的范围理解为记录了在此范围内所有值。例如，1-50的范围理解为包括以下任意数字、数字的组合或子范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。

在任意变量定义中列举的化学基团列表在此包括该变量作为任意单一基团或列出的基团的组合的定义。本文中变量或方面的实施方案的指称包括作为任意单一实施方案或与任意其他实施方案或其部分结合的该实施方案。

如在此提供的任意组合物或方法可以与在此提供的一种或多种任意其他组合物和方法中的一个或多个结合。

II.辅酶Q10化合物

辅酶Q10化合物意图包括一类CoQ10化合物。对在此所述的方法有效的辅酶Q10化合物包括CoQ10、CoQ10的代谢物、CoQ10的生物合成前体、CoQ10的类似物、CoQ10的衍生物和CoQ10相关化合物。CoQ10类似物包括不含或含有至少一个异戊烯基重复的类似物。CoQ10具有以下结构：

其中x是10。在本发明中，CoQ10化合物可以包括其中x是4-10个异戊烯基单元的任意数字、或6-10个异戊烯基单元的任意数字、或8-10个异戊烯基单元或9-10个异戊烯基单元的任意数字。CoQ10包括完全氧化形式(也称为泛醌)、或部分氧化形式(也称为半醌或泛半醌)、或完全还原形式(也称为泛醇)、或其任意混合物或组合。在一些实施方案中，用于癌症治疗的CoQ10化合物是泛醌。在一些实施方案中，用于癌症治疗的CoQ10化合物是泛醇。

在本发明的一些实施方案中，治疗剂是辅酶Q10(CoQ10)。辅酶Q10，在此也称为CoQ10，也被称为泛醌或泛癸利酮。CoQ10是本领域公知的，并在其全文通过引用明确并入此文的国际公开号WO2005/069916(申请号PCT/US2005/001581)、WO 2008/116135(申请号PCT/US08/57786)、WO2010/132507(申请号PCT/US2010/034453)、WO2011/112900(申请号PCT/US2011/028042)和WO2012/174559(申请号PCT/US2012/043001)中进一步描述。CoQ10是存在于真核细胞的线粒体电子传递系统中的一系列聚戊烯-2,3-二甲氧基-5-甲基苯醌(泛醌)之一。人体细胞专门产生CoQ10，且其存在于所有人体细胞的细胞和线粒体膜中，在具有高能量需求的器官(如肝脏和心脏)中水平最高。CoQ10的身体池(body pool)据估计大约为2克，其中超过50％是内源的。每天需要大约0.5克CoQ10来自于食物或生物合成。数以吨计的量的CoQ10由全球补充剂市场生产，且可以从工厂位于帕萨迪纳，德州和日本Takasagoshi的Kaneka获得。

辅酶Q10相关化合物包括，但不限于，苯醌类、类异戊二烯类、法呢醇类、乙酸法呢酯、焦磷酸法呢酯、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、dl-苯丙氨酸、l-酪氨酸、d-酪氨酸、dl-酪氨酸、4-羟基-苯丙酮酸、4-羟基-苯基乳酸、4-羟基-肉桂酸、酪氨酸或苯丙氨酸的二肽和三肽、3，4-二羟基扁桃酸、3-甲氧基-4-羟基苯基二醇、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸、香草酸、苯基乙酸、吡哆醇、S-腺苷甲硫氨酸、泛醇、甲羟戊酸、焦磷酸异戊酯、苯基丁酸、4-羟基-苯甲酸、焦磷酸十异戊二烯酯、β-羟基丁酸、3-羟基-3-甲基戊二酸、乙酰肉毒碱、乙酰乙酸肉毒碱、乙酰甘氨酸、乙酰乙酸甘氨酸、肉毒碱、乙酸、丙酮酸、3-羟基-3-甲基戊二酰肉毒碱，丝氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的所有异构体形式，甚至肉毒碱和甘氨酸的碳原子数C4至C8的脂肪酸(丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸)盐，如棕榈酰肉毒碱和棕榈酰甘氨酸，及4-羟基-苯甲酸聚异戊二烯基转移酶、这些化合物的任何盐以及它们的任何组合，等等。在一些实施方案中，这些试剂可以根据在此提供的方法用于癌症治疗。

CoQ10的代谢物和生物合成前体包括，但不限于，在酪氨酸和乙酰-CoA化学/生物转化为泛醇之间形成的那些化合物。辅酶生物合成途径的中间体包括酪氨酸、乙酰-CoA、3-六异戊二烯基-4-羟基苯甲酸、3-六异戊二烯基-4，5-二羟基苯甲酸、3-六异戊二烯基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸、2-六异戊二烯基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-六异戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-六异戊二烯基-3-甲基-5-羟基-6-甲氧基-1,4-苯醌、3-八异戊二烯基-4-羟基苯甲酸、2-八异戊二烯苯酚、2-八异戊二烯基-6-甲氧基苯酚、2-八异戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-八异戊二烯基-3-甲基-5-羟基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-十异戊二烯基-3-甲基-5-羟基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-十异戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-十异戊二烯基-6-甲氧基-1,4-苯醌、2-十异戊二烯基-6-甲氧基苯酚、3-十异戊二烯基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸、3-十异戊二烯基-4，5-二羟基苯甲酸、3-十异戊二烯基-4-羟基苯甲酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯基乳酸、4-羟基-苯甲酸、4-羟基肉桂酸和六异戊二烯二磷酸。在一些实施方案中，这些试剂可以根据在此提供的方法用于癌症治疗。

III.组合物

本公开提供包含CoQ10化合物的用于治疗或预防癌症的组合物。本公开的组合物可以独立地施用于患者，或以其中与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物的形式施用于患者。在治疗表现感兴趣的疾病(例如癌症)的患者中，施用治疗有效量的CoQ10化合物。治疗有效剂量是指导致至少患者的稳定疾病或存活期延长的化合物的量。

本发明的组合物的合适施用途径包括肠胃外递送，举例来说，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接脑室内注射、腹膜内注射、鼻内注射、或眼内注射。在一个实施方案中，本文提供的组合物可以通过直接注射到肿瘤而施用。在一些实施方案中，本发明的制剂可以通过静脉内注射或静脉内输注施用。在一些实施方案中，制剂通过连续输注施用。在一个实施方案中，本发明的组合物通过静脉内注射施用。在一个实施方案中，本发明的组合物通过静脉内输注施用。在施用途径为例如静脉内输注的情况下，本文提供了其中IV输注液包含约40mg/mL浓度的活性剂(例如辅酶Q10)的实施方案。在组合物通过IV输注施用的情况下，其可在药学上可接受的水性溶液例如磷酸盐缓冲盐水或生理盐水中稀释。在一些实施方案中，可以结合一种或多种施用途径，例如，静脉内和肿瘤内，或者静脉内和经口，或者静脉内和口服，或者静脉内和局部、经皮或经粘膜。

本文描述的组合物可以以任何合适的制剂施用于受试者。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(如可注射和可输注的溶液)、分散体或悬浮液、片剂、药丸、药粉、药膏、洗液、搽剂、软膏或糊剂、施用于眼睛、耳朵或鼻子的滴剂、脂质体和栓剂。优选形式取决于预期的施用方式和治疗应用。

在某些实施方案中，CoQ10化合物可以用防止快速释放的载体制备，例如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的很多方法已经获得专利或者一般地是本领域技术人员已知的。参见例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。

例如，CoQ10化合物可以配制用于肠胃外递送，如用于皮下、静脉内、肌肉内、或肿瘤内注射。组合物可以以单一大丸剂、多次注射，或通过连续灌注(例如静脉内或腹膜透析)施用。对于肠胃外施用，组合物可以配制成灭菌的无热原形式。

为实施本发明而使用药学可接受的载体将本文公开的化合物配制成适合全身施用的剂量是在本公开的范围内。通过载体的适当选择和适宜的制备实施，本发明的组合物，特别是配制为溶液的那些，可以肠胃外施用，如通过静脉内注射。

这些化合物的毒性和治疗效力可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学过程测定，例如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效应之间的剂量比率为治疗指数，且其可表示为LD50/ED50比。表现出大的治疗指数的化合物可能是理想的。从这些细胞培养物试验和动物研究获得的数据可以用于确定在人体中使用的剂量范围。这些化合物的剂量可以在具有很少或没有毒性而包括ED50的循环浓度的范围内。剂量可以根据采用的剂型和利用的施用途径在该范围内变化。

适用于本发明的药物组合物包括其中以有效量包含活性成分以实现预期目的的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是按照本文提供的详细公开内容。除了活性成分外，这些药物组合物可以包含适宜的药学可接受的载体，包括有助于将活性化合物加工成可以作为药物使用的制剂的赋形剂和辅剂。配制用于静脉内施用的制剂可以为胶体状分散体的溶液的形式。

用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酸酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或提高化合物溶解性的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。

IV.制剂

活性剂，例如CoQ10化合物，可以在任何用于所需施用途径的药学上可接受的载体中递送。如在此所用，包括CoQ10化合物的制剂可以配制用于任何施用途径，除非另有清楚说明。在优选的实施方案中，制剂施用是通过注射、输注或局部施用。在某些实施方案中，CoQ10化合物不通过口服递送。

用于本发明方法的优选治疗制剂包含例如用于静脉内注射的微粒形式的活性剂(如CoQ10化合物)。此类静脉注射的制剂在，例如其全文通过引用明确并入此文的WO2011/112900(申请号：PCT/US2011/028042)中提供，并且在以下的实施例中采用WO2011/112900(申请号：PCT/US2011/028042)中描述的示例性静脉内制剂。通过高压均质化，活性剂(例如CoQ10化合物)颗粒被减小从而产生足够小以通过200nm无菌滤器的颗粒。足够小以通过200nm无菌滤器的颗粒可以静脉内注射。这些颗粒比血细胞小得多而因此不会栓塞毛细管。例如红细胞为6mm X 2mm的圆盘。该颗粒分散并被稳定剂包装或包围。尽管不希望受限于任何理论，据认为稳定剂被吸引到疏水性活性剂上以使得分散的疏水性活性剂颗粒被稳定剂包围从而形成悬浮液或乳液。悬浮液或乳液中的分散颗粒包括稳定剂表面和由固体颗粒形式(悬浮液)或不混溶液体形式(乳液)的疏水性活性剂(例如CoQ10化合物)组成的核心。分散的颗粒可以占据在脂质体的亲水性区域中。

分散的胶体体系允许制剂中的高药物载量而无需使用共溶剂。另外，获得了高的和相对可再现的血浆水平而不依赖于内源的低密度脂蛋白载体。更重要的是，由于疏水性活性剂的胶体颗粒的被动累积，制剂允许在实体肿瘤中持续的高药物水平。

优选的静脉内制剂基本上包含连续的水相和分散的固体物质(悬浮液)或分散的不混溶的液体(乳液)。分散的胶体体系(其中颗粒大部分由活性剂(药物)本身组成)通常可以比连续的增溶体系每单位体积递送更多的药物，如果可以使得该体系足够稳定。

作为制剂介质，水性溶液可以包括Hank’s溶液、林格氏液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、生理盐水缓冲液或其它合适的盐或组合以获得用于肠胃外递送制剂的适宜pH和克分子渗透压浓度。水性溶液可以将用于施用的制剂稀释至所需浓度。例如，水性溶液可以将静脉内施用的制剂从大约4％w/v的浓度稀释至较低的浓度以利于较低剂量CoQ10的施用。水性溶液可以包含提高溶液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。

活性剂(例如CoQ10化合物)分散于水性溶液中从而形成其中疏水性治疗剂的纳米分散体颗粒被分散稳定剂覆盖或包装或环绕的胶体分散体，以形成活性剂(例如CoQ10化合物)颗粒的纳米分散体。纳米分散的活性剂(例如CoQ10化合物)颗粒具有由所述稳定剂包围的疏水性治疗剂形成的核心。类似地，在某些方面中，稳定剂是具有亲水性和疏水性部分两者的磷脂。磷脂在均质化时形成脂质体或其它纳米颗粒。在某些方面中，这些脂质体是双层的单片层脂质体，而在其它实施方案中，脂质体是双层的多片层脂质体。分散的活性剂(例如CoQ10化合物)颗粒分散于由磷脂形成的脂质体的双层结构的亲脂性部分中。在其它的某些方面中，脂质体的核心，如活性剂(例如CoQ10化合物)颗粒的纳米分散体的核心由疏水性治疗剂形成，而外层由磷脂的双层结构形成。在某些实施方案中，胶体分散体通过冻干过程处理，从而纳米颗粒分散体转化成干粉。

在一些实施方案中，用于注射或输注的制剂是如WO2011/112900中制备的包含纳米悬浮液中的CoQ10的4％无菌水性胶体分散体。在某些实施方案中，制剂包含水性溶液、分散以形成颗粒的胶体纳米分散体的疏水性活性剂(例如CoQ10、CoQ10前体或代谢物或者CoQ10相关化合物)、和分散稳定剂和调理降低剂中的至少一种，其中所述活性剂的胶体纳米分散体是分散成平均尺寸小于200nm的纳米分散体颗粒。

在某些实施方案中，分散稳定剂包括，但不限于，聚乙二醇化蓖麻油、EL、RH 40、聚乙二醇化维生素E、维生素E TPGS和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)。

在某些实施方案中，调理降低剂是泊洛沙姆或泊洛沙胺。

在某些实施方案中，胶体纳米分散体是悬浮液或乳液。任选的，胶体纳米分散体是晶体形式或超冷熔体形式。

在某些实施方案中，用于注射或输注的制剂包括冻干保护剂例如营养糖，包括但不限于，乳糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、神经氨酸、葡糖胺、半乳糖胺、N-甲基葡糖胺、甘露糖醇、山梨糖醇、精氨酸、甘氨酸和蔗糖、或其任何组合。

在某些实施方案中，用于注射或输注的制剂包含水性溶液、分散以形成颗粒的胶体纳米分散体的疏水性活性剂、和分散稳定剂和调理降低剂中的至少一种。所述活性剂的胶体纳米分散体分散成尺寸小于200nm的纳米分散体颗粒。在一些实施方案中，分散稳定剂选自天然或半合成的磷脂。例如，适合的稳定剂包括聚乙氧基化(亦称聚乙二醇化)蓖麻油(EL)、聚乙氧基氢化蓖麻油(RH 40)、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(聚乙二醇化维生素E、维生素E TPGS)、失水山梨醇脂肪酸酯胆汁酸和胆汁酸盐或二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)。在一些实施方案中，稳定剂是DMPC。

在某些实施方案中，制剂适于肠胃外施用，包括静脉内、腹膜内、原位(orthotopical)、颅内、肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接脑室内、鼻内、或眼内注射。在某些实施方案中，制剂包含比例分别为4:3:1.5的CoQ10、二肉豆蔻酰基-磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188，其设计为稳定颗粒的纳米悬浮液。在一些实施方案中，制剂包括含有磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钾、氯化钠和注射用水的磷酸盐缓冲盐水。在某些实施方案中，在提供的磷酸盐缓冲盐水中稀释包含纳米悬浮液中的CoQ10的4％无菌水性胶体分散体，例如，以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、或由任意两个上述值包含的其他合适的比例。

在一些实施方案中，制剂是局部施用制剂。CoQ10化合物的局部施用制剂在，例如，其全文通过引用明确并入此文的WO2010/132507(PCT申请号PCT/US2010/034453)、WO2008116135(PCT申请号PCT/US2008/116135)和WO2005/069916(PCT申请号PC/US2005/001581)中提供。

适于局部施用的制剂包括适于通过皮肤渗透的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗液、药膏、软膏或糊剂、和适于施用到眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。根据本公开的滴剂可以包括无菌水性或油性溶液或悬浮液，且可以通过在合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂且在一些实施方案中包括表面活性剂的水性溶液中溶解活性成分而制备。所得的溶液经澄清和通过过滤除菌，并用无菌技术将其转移到容器中。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的例子有硝酸苯基汞或醋酸硝酸苯(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。

根据本公开的洗液包括适合施用于皮肤或眼睛的那些。眼洗液可以包括任选包含杀菌剂的无菌水性溶液，且可以通过与滴剂制备相似的方法制备。用于施用于皮肤的洗液或搽剂也可以包括用于加速干燥和冷却皮肤的试剂(例如酒精)和/或保湿剂(例如甘油)或油(例如蓖麻油或花生油)。

在本发明的方法中所用的药膏、软膏或糊剂是用于外部应用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过在合适的机械辅助下将单独或在水性或非水性流体的溶液或悬浮液中的细碎或粉末形式的活性成分与油脂或非油脂基质混合来制备。所述基质可以包括烃类(如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂)、粘胶、天然来源的油(如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油)、羊毛脂及其衍生物、或脂肪酸(如硬脂酸或油酸)以及醇(如丙二醇或大粒凝胶)。所述制剂可以包括任何合适的表面活性剂如阴离子，阳离子或非离子表面活性剂，例如失水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂，例如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料(例如硅质二氧化硅)、和其他成分(例如羊毛脂)。

在一些实施方案中，局部递送媒介的其余成分可以是水或水相，在实施方案中是纯化的(例如去离子化的)水、甘油、丙二醇、乙氧基二甘醇、苯氧基乙醇和交联的丙烯酸聚合物。此类递送媒介组合物根据组合物的总重量可以包含大约50％至大约95％的量的水或水相。水的具体存在量不重要，然而，可以调节以获得所需的粘度(通常是大约50cps至大约10000cps)和/或其他成分的浓度。所述局部递送媒介可以具有至少大约30厘泊的粘度。

局部施用制剂也可以包括油相，包括例如随之可以包括润湿剂、脂肪醇、乳化剂、及其组合等等的油相。例如，油相可以包括润湿剂如C12-15苯甲酸烷基酯(市售的来自Finetex Inc.(Edison,N.J.)的FINSOLV^TM TN)、癸酸-辛酸甘油三酯(市售的来自Huls的MIGLYOL^TM812)等。其他可以采用的合适的润湿剂包括植物来源的油(玉米油、红花油、橄榄油、澳洲坚果油等)，各种合成酯，包括癸酸酯、亚油酸酯、二亚油酸酯、异硬脂酸酯、富马酸酯、癸二酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、棕榈酸酯等，合成的中链甘油三酯、硅酮油或聚合物，脂肪醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、月桂醇及其组合等等；和乳化剂包括硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯SE、中和的或部分中和的脂肪酸，包括硬脂酸、棕榈酸、油酸等；包含脂肪酸的植物油提取物、PEG-150硬脂酸、PEG-8月桂酸、PEG-8油酸、PEG-8硬脂酸、PEG-20硬脂酸、PEG-40硬脂酸、PEG-150二硬脂酸、PEG-8二硬脂酸，及其组合等；或本领域技术人员知道的其他非极性的化妆品或药学上可接受的用于皮肤润湿的物质。

局部施用制剂也可以包括脂质体浓缩物、至少一种亲脂性生物活性剂和至少一种增溶剂，所述脂质体浓缩物包括，例如磷脂，如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、及其组合。脂质体浓缩物可以与至少一种药学上可接受的载体组合，所述载体含有至少一种量为组合物重量的约0.5％至约20％的渗透促进剂。组合物中的磷脂存在量可以为组合物重量的约2％至约20％，和生物活性剂的存在量可以为组合物重量的约0.5％至约20％。

也可以利用经皮的皮肤渗透促进剂促进CoQ10的递送。例证的有有亚砜类，例如乙氧基二甘醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、1,2-戊烷二醇、丙二醇、2-甲基异丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羟基丙酸、2,5-己二醇、二(2-羟丙基)醚、2,4-戊二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、正丙醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,4-丁二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛基醇、油醇的聚氧乙烯酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二癸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、十四酸乙酯、壬二酸二甲酯、十四酸丁酯、琥珀酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、2-乙基-己基壬酸酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基辛酸、二甲基亚砜、甲基磺酰甲烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、膦氧化物、糖酯、四氢糠醇、尿素、二乙基间甲苯酰胺、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，以及它们的组合。

增溶剂，尤其是用于局部施用，可以包括但不限于，聚氧化烯葡聚糖、蔗糖的脂肪酸酯、寡聚葡糖苷的脂肪醇醚、甘油的脂肪酸酯、聚氧乙烯的脂肪酸酯、山梨聚糖的聚乙氧基化脂肪酸酯、聚(环氧乙烷)的脂肪酸酯、聚(环氧乙烷)的脂肪醇醚、聚(环氧乙烷)的烷基酚醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙氧基化油，以及它们的组合。

局部制剂可以包括润湿剂，包括但不限于C12-15烷基苯甲酸酯、癸酸-辛酸甘油三酯、植物来源的油、癸酸酯、亚油酸酯、二亚油酸酯、异硬脂酸酯、富马酸酯、癸二酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、棕榈酸酯等、合成的中链甘油三酯、硅油、聚合物以及它们的组合；脂肪醇选自鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、月桂醇及其组合；且乳化剂选自硬脂酸甘油酯、聚乙二醇100硬脂酸酯、中和的脂肪酸、部分中和的脂肪酸、聚乙二醇150硬脂酸酯、聚乙二醇8月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇20硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇150二硬脂酸酯、聚乙二醇8二硬脂酸酯、以及它们的组合。

局部制剂可以包括包含水、胺、乳酸钠和乳酸的一种或多种的中和相。

水相可以进一步任选地包括一种或多种水相，该水相包含任选与粘度调节剂结合的渗透促进剂，所述粘度调节剂选自交联的丙烯酸聚合物、普鲁兰多糖、甘露聚糖、硬葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、半乳聚糖、角豆胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、果胶、支链淀粉、琼脂、木瓜种子、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、海藻提取物、葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸钠、聚乙基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、膨润土、硅酸铝镁、锂皂石、锂蒙脱石(hectonite)和无水硅酸。

局部制剂也可以包括色素，如二氧化钛。

在一个实施方案中，本发明的方法所用的局部制剂包括量为组合物重量的约5％至约20％的油相，所述油相包含C12-15烷基苯甲酸酯或癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸甘油酯、和聚乙二醇100硬脂酸酯；量为组合物重量的约60％至约80％的水相，所述水相包含甘油、丙二醇、乙氧基二甘醇、苯氧乙醇、水、和交联的丙烯酸聚合物；量为组合物重量的约0.1％至约15％的中和相，所述中和相包含水、三乙醇胺、乳酸钠、和乳酸；量为组合物重量的约0.2％至约2％的包含二氧化钛的色素；和量为组合物重量的约0.1％至约30％的脂质体浓缩物，所述脂质体浓缩物包含山梨聚糖的聚氧乙烯化脂肪酸酯、辅酶Q10、磷脂酰胆碱卵磷脂、苯氧乙醇、丙二醇和水；其中丙二醇和乙氧基二甘醇总量占组合物重量的约3％至约15％，辅酶Q10存在量为组合物重量的约0.75％至约10％。本发明方法所用的其他制剂在例如其全文通过引用明确并入此文的WO2008/116135(PCT申请号PCT/US08/57786)和WO2010/132507(PCT/US2010/034453)中提供。

在一个实施方案中，本发明方法所用的局部制剂是如US2011/0027247(其全文通过引用并入此文)所述的3％CoQ10霜剂。在一个实施方案中，所述3％CoQ10包含：

(1)含有组合物约4.0％w/w的C12-15烷基苯甲酸酯或癸酸/辛酸甘油三酯，组合物约2％w/w的鲸蜡醇、约1.5％w/w的硬脂醇、约4.5％w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100的A相；

(2)含有约2.00％w/w的甘油、约1.5％w/w的丙二醇、约5.0％w/w乙氧基二甘醇、约0.475％w/w的苯氧基乙醇、约40％w/w的卡波姆分散体、约16.7％w/w的纯净水的B相；

(3)含有约1.3％w/w的三乙醇胺、约0.5％w/w的乳酸、约2.00％w/w的乳酸钠溶液、约2.5％w/w的水的C相；

(4)含有约1.0％w/w的二氧化钛的D相；和

(5)含有约15.0％w/w的CoQ1021％浓缩物的E相。

CoQ10 21％浓缩物组合物(上述3％霜剂中的E相)可以通过如下所述的组合A相与B相制备。A相包括21％w/w的泛癸利酮USP(CoQ10)和25％w/w的聚山梨酯80NF。B相包括10％w/w的丙二醇USP、0.5％w/w的苯氧基乙醇NF、8％w/w的卵磷脂NF(PHOSPHOLIPON 85G)和35％w/w的纯化水USP。所有重量百分比都是相对于整个CoQ10 21％浓缩物组合物的重量而言。百分比和进一步的细节列于下表中。

表1

相	商标名	INCI名称	百分比
				A	RITABATE 80	聚山梨酯80	25.000
A	UBIDECARENONE	泛醌	21.000
				B	PURIFIED WATER	水	35.500
B	PROPYLENE GLYCOL	丙二醇	10.000
				B	PHENOXYETHANOL	苯氧基乙醇	0.500
B	PHOSPHOLIPON 85G	卵磷脂	8.000
				总和			100.000

将苯氧基乙醇和丙二醇置于合适的容器中并混合直至澄清。在第二个容器中(混合桶1)加入所需量的水。在混合同时将混合桶1加热至45-55℃。将苯氧基乙醇/丙二醇溶液加入水中并混合直至澄清和均匀。当混合桶1中的水相内容物在45-55℃的范围内时，以低速或中速混合加入Phospholipon G。避免产生任何泡沫的同时，将混合桶1的内容物混合直至Phospholipon 85G均匀分散。将聚山梨酯89加入合适的容器中(混合桶2)并加热至50-60℃。然后在混合桶2中加入泛醌。在维持温度为50-60℃的同时，混合桶2混合直至所有泛醌溶解。在所有泛醌溶解后，将水相缓慢转移至混合桶2。当所有物质结合后，将内容物均质化直至分散体平稳且均匀。在注意不要过热的同时，将温度保持在50-60℃。然后停止均质化，将混合桶2的内容物转移至合适的容器进行储存。

在一些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约0.001％至约20％(w/w)的CoQ10，更优选约0.01％至约15％，和甚至更优选约0.1％至约10％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约0.1％至约10％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约2％至约8％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约2％至约7％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约3％至约6％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约3％至约5％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约3.5％至约4.5％(w/w)的CoQ10。在某些实施方案中，用于本发明的任意施用途径的制剂可以包括约3.5％至约5％(w/w)的CoQ10。在一个实施方案中，制剂包括约4％(w/w)的CoQ10。在一个实施方案中，制剂包括约8％(w/w)的CoQ10。在各种实施方案中，制剂包括约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％(w/w)的CoQ10，或任意上述两个值包括的任意范围。在某些实施方案中，制剂可以按重量-体积百分比而不是按重量-重量百分比配制。取决于制剂，CoQ10的浓度在w/w和w/v百分比制剂中可以相同，或大致相同。CoQ10可以从Kaneka Q10(Pasadena,Texas,USA)以粉末形式的Kaneka Q10(USPUBIDECARENONE)获得。在本文举例的方法中所用的CoQ10具有以下特征：溶剂残留量符合USP 467的要求，水含量少于0.0％、少于0.05％或少于0.2％，灼烧残渣是0.0％、少于0.05％或少于0.2％，重金属含量少于0.002％、或少于0.001％，纯度为98-100％或者99.9％、或99.5％。

在某些实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为1mg/mL至150mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为5mg/mL至125mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为10mg/mL至100mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为20mg/mL至90mg/mL。在一个实施方案中，CoQ10浓度为30mg/mL至80mg/mL。在一个实施方案中，CoQ10浓度为30mg/mL至70mg/mL。在一个实施方案中，CoQ10浓度为30mg/mL至60mg/mL。在一个实施方案中，CoQ10浓度为30mg/mL至50mg/mL。在一个实施方案中，CoQ10浓度为35mg/mL至45mg/mL。应当理解具有上述任意一个值作为上限或下限的其他范围也是本发明的部分，例如10mg/mL至50mg/mL、或20mg/mL至60mg/mL。

在某些实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为约10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为约50mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为约60mg/mL。在一个实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为约30mg/mL。在优选的实施方案中，制剂中的CoQ10浓度为约40mg/mL。应当理解具有这些值中任意一个作为上限或下限的范围也是本发明的部分，例如37mg/mL至47mg/mL、或31mg/mL至49mg/mL。

应当理解，可以类似地制备包含CoQ10前体、代谢物和相关化合物的制剂。

V.癌症的治疗

本发明的制剂可以用于治疗实体肿瘤，其中受试者至少一种先前的化疗方案已经失败。因此，本发明提供治疗受试者癌症的方法，其中所述受试者用至少一种先前的化疗方案治疗癌症已经失败，所述方法包括对所述受试者施用足以治疗癌症的量的本发明的制剂，从而治疗癌症。本发明的制剂也可以用于抑制受试者中的肿瘤细胞生长，其中受试者至少一种先前的化疗方案已经失败。因此，本发明进一步提供了抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法，其中受试者至少一种先前的化疗方案已经失败，所述方法包括对所述受试者施用本发明的制剂，从而肿瘤细胞的生长受到抑制。在优选的实施方案中，抑制肿瘤生长包括达到根据RECIST1.1标准的至少原发病灶的稳定疾病。在某些实施方案中，受试者是人类受试者。

这些制剂可以包含在药学上可接受的载体中的疏水性活性剂，例如CoQ10、其代谢物、或CoQ10相关化合物。在一些实施方案中，这种制剂可以包含约0.001％至约20％(w/w)的CoQ10，更优选约0.01％至约15％和甚至更优选约0.1％至约10％(w/w)的CoQ10。在一个实施方案中，制剂包含约4％(w/w)的CoQ10。在一个实施方案中，制剂包含约8％(w/w)的CoQ10。在各种实施方案中，制剂包含约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％(w/w)的CoQ10，或由这些值包括的任何范围。在某些实施方案中，制剂可以按重量-体积百分比而不是按重量-重量百分比配制。取决于制剂，CoQ10的浓度在w/w和w/v百分比制剂中可以相同，或大致相同。还如本文中所述的，本公开的组合物可以是液体形式，能够通过本领域技术人员技能范围内的任何施用方式或途径引入受试者体内。例如，组合物可以通过包括但不限于静脉内、肿瘤内、其组合等等的施用途径施用。

在本发明的某些实施方案中，提供了用于通过向人静脉内施用CoQ10、CoQ10前体、代谢物或相关化合物制剂治疗或预防人的癌症的方法，从而实现治疗或预防，其中对人施用制剂的剂量以使得，优选地，CoQ10以约0.5mg/kg/剂至约10,000mg/kg/剂、约5mg/kg/剂至约5,000mg/kg/剂、约10mg/kg/剂至约3,000mg/kg/剂的范围施用。在一个实施方案中，施用制剂以使得，优选地，CoQ10以约10mg/kg/剂至约1,400mg/kg/剂的范围施用。在一个实施方案中，施用制剂以使得，优选地，CoQ10以10mg/kg/剂至约650mg/kg/剂的范围施用。在一个实施方案中，施用制剂以使得，优选地，CoQ10以约10mg/kg/剂至约200mg/kg/剂的范围施用。在各种实施方案中，施用制剂以使得，优选地，CoQ10以约2mg/kg/剂、5mg/kg/剂、10mg/kg/剂、15mg/kg/剂、20mg/kg/剂、25mg/kg/剂、30mg/kg/剂、35mg/kg/剂、40mg/kg/剂、45mg/kg/剂、50mg/kg/剂、55mg/kg/剂、56mg/kg/剂、57mg/kg/剂、58mg/kg/剂、59mg/kg/剂、60mg/kg/剂、65mg/kg/剂、70mg/kg/剂、75mg/kg/剂、76mg/kg/剂、77mg/kg/剂、78mg/kg/剂、79mg/kg/剂、80mg/kg/剂、85mg/kg/剂、90mg/kg/剂、95mg/kg/剂、100mg/kg/剂、101mg/kg/剂、102mg/kg/剂、103mg/kg/剂、104mg/kg/剂、105mg/kg/剂、106mg/kg/剂、107mg/kg/剂、108mg/kg/剂、109mg/kg/剂、110mg/kg/剂、120mg/kg/剂、130mg/kg/剂、140mg/kg/剂、150mg/kg/剂、160mg/kg/剂、170mg/kg/剂、180mg/kg/剂、190mg/kg/剂或200mg/kg/剂的剂量施用。在各种实施方案中，施用制剂以使得，优选地，CoQ10以至少2mg/kg/剂、5mg/kg/剂、10mg/kg/剂、15mg/kg/剂、20mg/kg/剂、25mg/kg/剂、30mg/kg/剂、35mg/kg/剂、40mg/kg/剂、45mg/kg/剂、50mg/kg/剂、55mg/kg/剂、56mg/kg/剂、57mg/kg/剂、58mg/kg/剂、59mg/kg/剂、60mg/kg/剂、65mg/kg/剂、70mg/kg/剂、75mg/kg/剂、76mg/kg/剂、77mg/kg/剂、78mg/kg/剂、79mg/kg/剂、80mg/kg/剂、85mg/kg/剂、90mg/kg/剂、95mg/kg/剂、100mg/kg/剂、101mg/kg/剂、102mg/kg/剂、103mg/kg/剂、104mg/kg/剂、105mg/kg/剂、106mg/kg/剂、107mg/kg/剂、108mg/kg/剂、109mg/kg/剂、110mg/kg/剂、120mg/kg/剂、130mg/kg/剂、140mg/kg/剂、150mg/kg/剂、160mg/kg/剂、170mg/kg/剂、180mg/kg/剂、190mg/kg/剂或200mg/kg/剂的剂量施用，其中所述剂量不会引起任何限制性毒性。应当理解，具有这些值中的任一个作为上限或下限的范围也意图是本发明的部分，例如约50mg/kg/剂至约200mg/kg/剂、或约650mg/kg/剂至约1400mg/kg/剂、或约55mg/kg/剂至约110mg/kg/剂。在一个实施方案中，施用的剂量为至少约1mg/kg/剂、至少约5mg/kg/剂、至少约10mg/kg/剂、至少约12.5mg/kg/剂、至少约20mg/kg/剂、至少约25mg/kg/剂、至少约30mg/kg/剂、至少约35mg/kg/剂、至少约40mg/kg/剂、至少约45mg/kg/剂、至少约50mg/kg/剂、至少约55mg/kg/剂、至少约60mg/kg/剂、至少约75mg/kg/剂、至少约100mg/kg/剂、至少约125mg/kg/剂、至少约150mg/kg/剂、至少约175mg/kg/剂、至少约200mg/kg/剂、至少约300mg/kg/剂或至少约400mg/kg/剂。在某些实施方案中，施用的剂量为不超过约20mg/kg/剂、约25mg/kg/剂、约30mg/kg/剂、约35mg/kg/剂、约40mg/kg/剂、约45mg/kg/剂、约50mg/kg/剂、约55mg/kg/剂、约60mg/kg/剂、约75mg/kg/剂、约100mg/kg/剂、约125mg/kg/剂、约150mg/kg/剂、约175mg/kg/剂、约200mg/kg/剂、约300mg/kg/剂、约400mg/kg/剂、约500mg/kg/剂、约600mg/kg/剂、约700mg/kg/剂、约800mg/kg/剂、约900mg/kg/剂、约1000mg/kg/剂、约1100mg/kg/剂、约1200mg/kg/剂或约1300mg/kg/剂。应当理解，任意下限值和上限值可以组合产生一个范围。在某些实施方案中，施用的剂量为至少75mg/kg/剂或100mg/kg/剂、或大鼠相当于人类的大约至少12.2或16.2mg/kg/天、或在一周时间内至少85mg/kg、或在一周时间内至少113mg/kg。

在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每周施用一次。在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每周施用两次。在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每周施用3次。在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每周施用4次。在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每周施用5次。在一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，每天施用一次。在一些实施方案中，当所述制剂是通过输注施用的IV制剂时，剂量在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或更长时间内通过输注施用。在一个实施方案中，IV制剂在约4小时，例如约3.5小时至约4.5小时时间内通过输注施用。在一些实施方案中，制剂在4小时或更多小时内施用。在一些实施方案中，制剂在8小时或更多小时内施用。在一些实施方案中，制剂在12小时或更多小时内施用。在一些实施方案中，制剂在18小时或更多小时内施用。在一些实施方案中，制剂在24小时或更多小时内施用。在一些实施方案中，制剂在约24小时内施用。

在一些实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，可以施用一个或多个周期。例如，CoQ10可以连续施用1、2、3、4、5、6、7、8或更多周，然后在1、2、3、4或更多周的期间内不施用，以提供一个施用周期。在一些实施方案中，施用周期在没有周期之间的间断的情况下施用。在一些实施方案中，在一个或多个周期结束时，评估该患者以确定治疗效力、毒性，并评估该治疗是否应当继续、调整或停止。施用的周期数取决于，例如，该受试者的反应、所述疾病的严重程度、对该受试者采用的其他治疗干预、或该受试者的任何不良反应。在一些实施方案中，施用CoQ10制剂，只要该受试者表现出至少对治疗的稳定反应而没有严重的不良事件，例如不能被其他干预减轻的剂量限制性毒性、IV级毒性或持续的III级毒性。

在另一个实施方案中，所述制剂，优选CoQ10制剂，以约10mg/kg/剂至约10,000mg/kg/剂的CoQ10、约20mg/kg/剂至约5000mg/kg/剂、约50mg/kg/剂至约3000mg/kg/剂、约100mg/kg/剂至约2000mg/kg/剂、约200mg/kg/剂至约1000mg/kg/剂、约300mg/kg/剂至约500mg/kg/剂、或约55mg/kg/剂至约110mg/kg/剂的剂量以CoQ10 IV制剂的形式施用，其中，该CoQ10制剂包含约1％至10％的CoQ10(w/v)。在一个实施方案中，CoQ10制剂包含约4％的CoQ10(w/v)。在一个实施方案中，CoQ10IV制剂包含约8％的CoQ10(w/v)。在其它实施方案中，CoQ10 IV制剂包含约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％的CoQ10(w/v)。应当理解，具有这些值中的任一个作为上限或下限的范围也意图是本发明的部分。

在治疗癌症的情况中，制剂可以处于药学可接受的载体中，其可以治疗有效量施用于受试者，或者作为单一疗法、与至少一种用于给定适应症的其它抗癌剂(例如化疗剂)结合、与进行外科手术以根本上除去肿瘤后的放疗结合、或者与其它替代的和/或补充的可接受的癌症治疗结合等等。

总的来说，在此所述的CoQ10制剂可以用于治疗任何肿瘤。在具体的实施方案中，所述制剂用于只来受试者的实体肿瘤，其中所述受试者至少一种化疗方案已经失败。

在某些实施方案中，CoQ10对于癌细胞可能具有的效应可能部分地依赖于癌细胞所表现的代谢和氧化流的各种状态。CoQ10可以用于打断和/或干扰致癌细胞依赖于糖酵解和增加的乳酸利用率的转化。当其涉及癌症状态时，这种对肿瘤微环境的糖酵解和氧化流的干扰可以以降低癌细胞的活力或增殖能力的方式影响细胞凋亡和血管生成。在一些实施方案中，CoQ10与糖酵解和氧化流因素的相互作用可以增强CoQ10发挥其在肿瘤中的恢复性细胞凋亡效应的能力。尽管本公开集中于CoQ10及其代谢物，但可以替代CoQ10或与CoQ10结合施用的与CoQ10相关的其它化合物包括，但不限于，苯醌类、类异戊二烯类、法呢醇类、乙酸法呢酯、焦磷酸法呢酯、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、dl-苯丙氨酸、l-酪氨酸、d-酪氨酸、dl-酪氨酸、4-羟基-苯丙酮酸、4-羟基-苯基乳酸、4-羟基-肉桂酸、酪氨酸或苯丙氨酸的二肽和三肽、3，4-二羟基扁桃酸、3-甲氧基-4-羟基苯基二醇、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸、香草酸、苯基乙酸、吡哆醇、S-腺苷甲硫氨酸、泛醇、甲羟戊酸、焦磷酸异戊酯、苯基丁酸、4-羟基-苯甲酸、焦磷酸十异戊二烯酯、β-羟基丁酸、3-羟基-3-甲基戊二酸、乙酰肉毒碱、乙酰乙酸肉毒碱、乙酰甘氨酸、乙酰乙酸甘氨酸、肉毒碱、乙酸、丙酮酸、3-羟基-3-甲基戊二酰肉毒碱、丝氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的所有异构体形式，甚至肉毒碱和甘氨酸的碳原子数C4至C8的脂肪酸(丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸)盐，如棕榈酰肉毒碱和棕榈酰甘氨酸，及4-羟基-苯甲酸聚异戊二烯基转移酶、这些化合物的任何盐以及它们的任何组合，等等。

在一个实施方案中，如本文所述的CoQ10施用，与合适的对照相比，减小肿瘤尺寸、抑制肿瘤生长和/或延长带瘤受试者的生存时间，该受试者至少一种先前的化疗方案已经失败。因此，本发明也涉及通过向至少一种先前化疗方案失败的人或其它动物施用有效的、非毒性量的CoQ10(例如通过IV施用来施用有效量)治疗该人或动物的肿瘤的方法。或者，例如，通过局部施用来施用有效量。本领域技术人员能够通过常规试验利用在此提供的指导确定用于治疗至少一种先前化疗方案治疗失败的受试者的恶性肿瘤的目的的有效、非毒性量的CoQ10。例如，CoQ10的治疗活性量可以根据以下因素变化：如受试者的疾病阶段(例如，I期与IV期)、年龄、性别、医学并发症(例如，免疫抑制状态或疾病)和体重及CoQ10在受试者中引发希望的反应的能力。剂量方案可以调节以提供最佳的治疗反应。例如，可以每日施用几个分剂量，通过连续输注施用所述剂量、或者剂量可以按照治疗情况的急切需要所表明的成比例地降低。

在本发明的某些实施方案中，所述方法进一步包括含有以下任一种或组合的治疗方案：手术、放疗、化疗，如激素疗法、抗体疗法、生长因子、细胞因子的疗法和抗血管生成治疗。

应当理解，可以通过施用CoQ10前体、代谢物和相关化合物相似地进行这种治疗方法。

用本发明的方法治疗的癌症包括，例如在哺乳动物中发现的所有类型的癌症或赘生物或恶性肿瘤，包括但不限于：白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、癌瘤和肉瘤。在一个实施方案中，用本发明的方法治疗的癌症包括黑色素瘤、癌瘤和肉瘤。在优选的实施方案中，CoQ10组合物用于治疗各种类型的实体肿瘤，例如膀胱癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、口和口腔癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、子宫癌、甲状腺癌和外阴癌。在优选的实施方案中，CoQ10组合物用于治疗各种类型的实体肿瘤，例如乳腺癌、膀胱癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、口和口腔癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、子宫癌、甲状腺癌和外阴癌。在一些实施方案中，实体肿瘤包括乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，皮肤癌包括黑色素瘤、鳞状细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。然而，采用CoQ10组合物的治疗不限于这些癌症类型。

癌症的例子有脑、乳腺、胰腺、子宫颈、结肠、头颈部、肾、肺、非小细胞肺、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢、肉瘤、胃、子宫和髓母细胞瘤的癌症。如本文中使用的，术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”可互换使用且，以单数或复数形式，指已发生使其对于宿主生物体为病理性的恶性转化的细胞。原发癌细胞(即，从靠近恶性转化的位点获得的细胞)可以容易地通过良好确立的技术，特别是组织学检查，与非癌性细胞区分开来。如本文中使用的癌细胞的定义不仅包括原发癌细胞，而且包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提及通常表现为实体肿瘤的癌症类型时，“临床可检测的”肿瘤是可基于肿瘤团块检测的肿瘤；例如，通过如CAT扫描、MR成像、X-射线、超声或触诊的方法，和/或其由于可从患者获得的样品中一种或多种癌症特异性抗原的表达成为可检测的。

术语“肉瘤”一般是指由例如像胚性结缔组织的物质构成且一般由包埋入纤维状或均质物质中的紧密包装的细胞组成的肿瘤。可以用本组合物和任选的额外的抗癌剂，例如化疗剂，治疗的肉瘤的实例包括但不限于，软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy’s肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞肉瘤、Jensen’s肉瘤、卡波济氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细管扩张性肉瘤。

术语“黑色素瘤”被认为是指由皮肤和其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可以用本组合物和任选的额外的抗癌剂，例如化疗剂，治疗的黑色素瘤包括但不限于，肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性青少年性黑色素瘤、Cloudman’s黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤、青少年性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤(subungal melanoma)和浅表扩散性黑色素瘤。

术语“癌瘤”是指由倾向于渗透周围组织且引起转移的上皮细胞构成的恶性新生长。可以用本组合物和任选的额外的抗癌剂，例如化疗剂，治疗的癌瘤包括但不限于，例如，腺泡癌、腺泡状癌、腺囊癌、腺样囊性癌、瘤性腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞性癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓状癌(cerebriform carcinoma)、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉剌状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cellcarcinoma)、导管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌(epiermoid carcinoma)、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌(gelatiniform carcinoma)、胶质癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、发基质癌(hair-matrix carcinoma)、多血癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、胶样癌(hyaline carcinoma)、hypemephroid癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏癌、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌(carcinomamolle)、粘液性癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门脉周癌、浸润前癌(preinvasive carcinoma)、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceous carcinoma)、肾脏的肾细胞癌、贮备细胞癌(reserve cellcarcinoma)、肉瘤样癌、施奈德癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、软癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌和绒毛状癌。

可以用本发明的组合物治疗的其他癌症包括，例如，霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤损伤、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、结肠的结肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、扁桃体鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、腺样囊性癌、滑膜细胞肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、结缔组织增生性肉瘤、肝细胞癌、梭形细胞肉瘤、胆管癌及三阴性乳腺癌。在一个实施方案中，根据本发明的方法可以治疗或预防光化性角化病发展成为癌症。

VI.在化疗方案失败后的癌症治疗

在此提供的组合物和方法是用于治疗受试者的癌症，其中所述受试者之前用至少一种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)先前的化疗方案治疗所述癌症已经失败。化疗方案已经疗失败的受试者在用所述化疗方案治疗期间或，在至少一个靶病变中短期之后没有达到按照RECIST1.1标准定义的至少稳定疾病或丧失稳定疾病。在一些实施方案中，短期是少于6个月。在一些实施方案中，短期是少于5个月。在一些实施方案中，短期是少于4个月。在一些实施方案中，短期是少于3个月。在一些实施方案中，短期是少于2个月。在一些实施方案中，短期是少于1个月。在一些实施方案中，短期是少于2周。化疗方案已经失败的受试者包括在用化疗剂治疗期间或治疗之后短期内有进展性疾病的受试者。在优选的实施方案中，化疗方案已经失败的受试者仍然具有或疑似具有原发性肿瘤。应当理解，不太可能或希望特别地确定原发性肿瘤，尤其是当受试者出现转移性疾病时。在优选的实施方案中，化疗方案已经失败的受试者仍然在原发性肿瘤位点有肿瘤，例如，在原发性肿瘤产生的器官中。在一些实施方案中，原发性肿瘤是实体肿瘤。

化疗已经失败的受试者其被治疗的癌症没有被治愈或例如，根据临床定义，在癌症治疗结束后的很长时间内，例如，至少一年、至少5年、至少10年，在靶或非靶病变中达到按照RECIST1.1标准的完全缓解。例如，接受儿科癌症治疗的治愈受试者，例如达到完全缓解的受试者，在其将来的生活中有更大几率患不同的癌症。成功治疗癌症(例如，达到足够时间的临床缓解(例如，至少5年的临床缓解)而被认为被治愈)但后来发生第二种癌症的受试者不被考虑为第一化疗方案失败。

化疗方案失败的受试者也可能与化疗结合已经接受了其他癌症治疗，包括切除肿瘤的手术和/或放疗。所述受试者可能已经接受了骨髓移植或其他手术。应当理解，化疗方案的失败可能是由于(至少部分)除化疗以外的一种或多种干预的失败。

化疗方案的失败可以源自受试者遭受剂量限制性毒性，例如IV级毒性或不能被受试者忍受或根据具体毒性用其他干预措施(例如抗恶心药物、红细胞生产刺激因子、使凝血正常化的药物、减少免疫/过敏反应的药物等)解决的较低等级的毒性。应当理解，这种剂量限制性毒性可以导致施用给受试者的化疗方案缩短或不完整，从而导致药物效力降低。

VII.联合治疗

在某些实施方案中，本发明的制剂，例如CoQ10制剂，可以用于与至少一种另外的抗癌剂(例如化疗剂)的联合疗法中。在优选的实施方案中，CoQ10以在单独递送情况中治疗有效的量施用，例如，CoQ10作为治疗剂施用和/或起作用，而不是主要作为缓解其他化疗或其他癌症治疗的副作用的试剂。CoQ10和/或其药物制剂及另外的治疗剂可以累加地或更优选协同地作用。在一个实施方案中，CoQ10和/或其药物制剂与另外的抗癌剂(例如化疗剂)的施用同时施用。在另一实施方案中，化合物和/或其药物制剂在另一治疗剂的施用之前或之后施用，其中两种试剂在受试者中同时存在或同时在受试者中有治疗活性。在一个实施方案中，CoQ10和另外的抗癌剂(例如化疗剂)协同地发挥作用。在一个实施方案中，CoQ10和另外的抗癌剂(例如化疗剂)累加地发挥作用。

在一个实施方案中，本发明的治疗方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂，例如一种或多种抗癌剂，例如化疗剂，例如小分子抗癌剂、包括基于蛋白质和基于核酸的治疗剂的生物抗癌剂。例如，在一个实施方案中，用于本发明的治疗方法中的另外的抗癌剂是化疗剂。

小分子化疗剂一般属于各种种类，包括例如，1.拓扑异构酶II抑制剂(细胞毒性抗生素)，如蒽环类抗生素/蒽二酮类，例如阿霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类，例如米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼素类(podophillotoxines)，例如依托泊甙和替尼泊甙；2.影响微管形成的试剂(有丝分裂抑制剂)，如植物生物碱类(例如属于生物碱家族的化合物、具有生物活性和细胞毒性的源自植物的含氮分子)，例如紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛，和长春花生物碱类，如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨，及鬼臼毒素的衍生物；3.烷基化试剂，如氮芥、乙亚胺化合物、烷基磺酸酯和其它具有烷基化作用的化合物如亚硝基脲、氮烯唑胺、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法兰；4.抗代谢物(核苷抑制剂)，例如叶酸类，如叶酸、氟嘧啶类(fiuropyrimidines)、嘌呤或嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氨甲蝶呤和依达曲沙；5.拓扑异构酶I抑制剂，如托泊替康、依立替康和9-硝基喜树碱、喜树碱衍生物及视黄酸；和6.铂化合物/络合物，如顺铂、奥沙利铂和卡铂。用于本发明方法中的示例性的化疗剂包括，但不限于阿米斯丁(氨磷丁)、顺铂、氮烯唑胺(DTIC)、放线菌素、二氯甲基二乙胺(氮芥)、链脲佐菌素、环磷酰胺、卡莫司丁(BCNU)、罗莫司丁(CCNU)、多柔比星(亚德里亚霉素)、多柔比星脂质体(doxil)、吉西他滨(健择)、柔红霉素、柔红霉素脂质体(daunoxome)、甲苄肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊甙、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、长春花碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(紫杉酚)、多西他赛(泰索帝)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、CPT-I 1、10-羟基-7-乙基喜树碱(SN38)、氮烯唑胺、S-I卡培他滨、呋氟尿嘧啶、5’脱氧氟尿苷、UFT、恩尿嘧啶、脱氧胞苷、5-氮杂胞嘧啶、5-氮杂脱氧胞嘧啶、别嘌呤醇、2-氯腺苷、曲美沙特、氨基蝶呤、亚甲基-10-去氮杂氨基蝶呤(MDAM)、奥沙立铂(oxaplatin)、皮卡铂、四铂、沙铂、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216及其类似物、表柔比星、依托泊甙磷酸酯、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲基二氧喜树碱、karenitecin、9-硝基喜树碱、TAS 103、长春地辛、L-苯丙氨酸氮芥、ifosphamidemefosphamide、培磷酰胺、氯乙环磷酰胺卡莫司丁(trophosphamide carmustine)、司莫司丁、埃博霉素(epothilone)A-E、雷替曲特(Tomudex)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、安吖啶、依托泊甙磷酸酯、(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(karenitecin)、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、金刚烷胺、金刚烷乙胺、拉米夫定、齐多夫定、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、喷司他丁、曲美沙特、克拉屈滨、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、依立替康、米托蒽醌、拓扑替康、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法兰、巯基嘌呤、光辉霉素、米托坦、培加帕酶、喷司他丁、哌血生(pipobroman)、光神霉素、链脲佐菌素、它莫西芬、替尼泊甙、睾内酯、硫鸟嘌呤、噻替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、顺铂、阿霉素、紫杉醇(紫杉酚)、博来霉素、mTor、表皮生长因子受体(EGFR)和成纤维细胞生长因子(FGF)及本领域技术人员基于针对特定肿瘤或癌症的适当护理标准很容易理解的其组合。

在另外一个实施方案中，用于本发明的联合疗法中的另外的化疗剂是生物学试剂。

生物学试剂(也称为生物制剂(biologies))是生物系统如生物体、细胞或重组体系统的产物。这类生物学试剂的实例包括核酸分子(例如反义核酸分子)、干扰素、白介素、集落刺激因子、抗体如单克隆抗体、抗血管生成剂和细胞因子。示例性的生物学试剂在下面更详细地讨论且一般属于各种不同种类，包括例如：1.激素、激素类似物和激素复合物，例如雌激素和雌激素类似物、孕酮、孕酮类似物和黄体酮、雄激素、肾上腺皮质类固醇类、抗雌激素、抗雄激素、抗睾酮、肾上腺类固醇抑制剂和抗促黄体生成激素；和2.酶、蛋白质、肽、多克隆和/或单克隆抗体，如白介素、干扰素、集落刺激因子等。

在一个实施方案中，生物学试剂是干扰素。干扰素(IFN)是一类在机体中天然发生的生物学试剂。干扰素也在实验室中产生并在生物疗法中给予癌症患者。它们已证明改善癌症患者的免疫系统对抗癌细胞的方式。

干扰素可以直接作用于癌细胞以减缓其生长，或者它们可以引起癌细胞转变成具有更正常行为的细胞。一些干扰素也可以刺激天然杀伤(NK)细胞、T细胞和巨噬细胞，其是血流中帮助对抗癌细胞的白细胞类型。

在一个实施方案中，生物学制剂是白介素。白介素(IL)刺激许多免疫细胞的生长和活性。它们是在机体中天然发生的蛋白质(细胞因子和趋化因子)，但也可以在实验室中制备。一些白介素刺激其起到摧毁癌细胞的作用的免疫细胞如淋巴细胞的生长和活性。

在另一个实施方案中，生物学制剂是集落刺激因子。集落刺激因子(CSF)是给予患者以激励骨髓中的干细胞产生更多血细胞的蛋白质。机体持续地需要新的白细胞、红细胞和血小板，特别是当存在癌症时。CSF与化疗一起施用以帮助加强免疫系统。当癌症患者接受化疗时，骨髓产生新的血细胞的能力受到抑制，使得患者更易于发生感染。免疫系统的部分在没有血细胞的情况下不能发挥功能，因此集落刺激因子激励骨髓干细胞产生白细胞、血小板和红细胞。

在具有适当的细胞产生的情况下，其它癌症治疗可以继续以使得患者能够安全地接受更高剂量的化疗。

在另一个实施方案中，生物学制剂是抗体。抗体，例如单克隆抗体，是在实验室中产生的结合癌细胞的试剂。

单克隆抗体剂不破坏健康细胞。单克隆抗体通过各种不同机制获得其治疗效应。它们可以具有产生细胞凋亡或程序性细胞死亡的直接效应。它们可以阻断生长因子受体，从而有效地抑制肿瘤细胞的增殖。在表达单克隆抗体的细胞中，它们可以导致抗独特型抗体的形成。

可以用于本发明的联合疗法中的抗体实例包括抗-CD20抗体，例如，但不限于西妥昔单抗、托西莫单抗、利妥昔单抗和替依莫单抗。抗-HER2抗体也可以与CoQ10组合用于治疗癌症。在一个实施方案中，抗-HER2抗体是曲妥珠单抗(赫赛汀)。可以与CoQ10组合用于治疗癌症的抗体的其它实例包括抗-CD52抗体(例如阿仑单抗)、抗-CD-22抗体(例如依帕珠单抗)和抗-CD33抗体(例如吉妥珠单抗奥米唑星)。抗-VEGF抗体也可以与CoQ10组合用于治疗癌症。在一个实施方案中，抗-VEGF抗体是贝伐单抗。在其它实施方案中，生物学制剂是作为抗-EGFR抗体的抗体，例如西妥昔单抗。另一个实例是抗-糖蛋白17-1A抗体依决可单抗。许多的其它抗肿瘤抗体是本领域中已知的且本领域技术人员理解其包括在本发明内。

在另一个实施方案中，生物学制剂是细胞因子。细胞因子疗法使用蛋白质(细胞因子)以帮助受试者的免疫系统识别和破坏为癌性的那些细胞。细胞因子在机体中由免疫系统天然产生，但也可以在实验室中制备。这一疗法用于晚期黑色素瘤和用于辅助治疗(在主要癌症治疗后或在主要癌症治疗之外给予的疗法)。细胞因子疗法到达机体的所有部分以杀灭癌细胞和防止肿瘤生长。

在另一个实施方案中，生物学制剂是融合蛋白。例如，重组人Apo2L/TRAIL(Genentech)可以用于联合疗法中。Apo2/TRAIL是第一个设计用于激活促细胞凋亡受体DR4和DR5(其参与细胞凋亡(程序性细胞死亡)的调节)的双重促细胞凋亡受体激动剂。

在一个实施方案中，生物学制剂是治疗性核酸分子。核酸治疗剂是本领域熟知的。核酸治疗剂包括与细胞内靶序列互补的单链和双链核酸(例如，含有长度为至少15个核苷酸的互补区域的核酸治疗剂)。治疗性核酸可以针对基本上细胞内的任何靶核酸序列。在一些实施方案中，核酸治疗剂靶定编码血管生成刺激剂(如VEGF、FGF)或肿瘤生长刺激剂(如EGFR)的核酸序列。

反义核酸治疗剂是单链的核酸治疗剂，一般长度为约16-30个核苷酸，且与靶细胞中的靶核酸序列互补，无论是在培养物中或是在生物体中。

在另一个方面，试剂是单链的反义RNA分子。反义RNA分子与靶mRNA内的序列互补。反义RNA可以通过与mRNA碱基配对并物理阻碍翻译机制以化学计量的方式抑制翻译，参见Dias,N.等,(2002)Mol Cancer Ther 1:347-355。反义RNA分子可能含有与靶mRNA互补的约15-30个核苷酸。提供了涉及反义核酸、化学修饰和治疗用途的专利，例如，涉及包含化学修饰的RNA的治疗化合物的美国专利号5,898,031、和涉及用这些化合物作为治疗剂的方法的美国专利号6.107.094、涉及通过施用单链的化学修饰的RNA样化合物治疗患者的方法的美国专利号7,432,250、和涉及包含单链的化学修饰的RNA样化合物的药物组合物的美国专利号7,432,249。美国专利号7,629,321涉及采用含有多个RNA核苷和至少一个化学修饰的单链寡核苷酸切割靶mRNA的方法。在本段中列出的每个专利其全文通过引用并入此文。

用于本发明的方法的核酸治疗剂也包括双链核酸治疗剂。在此可互换使用的“RNAi剂”、“双链RNAi剂”、双链RNA(dsRNA)分子，也称为“dsRNA剂”、“dsRNA”、“siRNA”、“iRNA剂”，是指核糖核酸分子的复合物，具有包含两条反平行的且基本互补(如下定义)的核酸链的双链结构。如本文中使用的，RNAi试剂也可以包括dsiRNA(参见，例如US专利公开20070104688，通过引用并入此文)。一般地，每条链的大部分核苷酸是核糖核酸，但如在此所述，每条链或两条链也可以包括一个或多个非核糖核酸，例如脱氧核糖核苷酸和/或修饰的核苷酸。此外，如本说明书中使用的，“RNAi剂”可以包括带有化学修饰的核糖核苷酸；RNAi剂可以包括在多个核苷酸处的实质性修饰。这种修饰可以包括在此所公开的或本领域已知的所有类型的修饰。任何此类修饰，如在siRNA型分子中使用的，为本说明书和权利要求的目的被包括在“RNAi剂”内。在本发明的方法中使用的RNAi剂包括在，例如，于2011年11月18日提交的美国临时申请号61/561,710、于2010年9月15日提交的国际申请号PCT/US2011/051597和PCT公开WO2009/073809(每一个的全文都通过引用并入此文)中公开的带有化学修饰的试剂。

本发明的方法中使用的生物学制剂的其他实例包括，但不限于，吉非替尼(易瑞沙)、阿那曲唑、二乙基己烯雌酚、雌二醇、普雷马林、雷洛昔芬、孕酮、异炔诺酮、esthisterone、dimesthisterone、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、诺塞甾酮、甲基睾酮、睾酮、地塞米松(dexamthasone)、强的松、皮质醇、甲强龙(solumedrol)、它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、氨鲁米特、睾内酯、屈洛昔芬、阿纳托唑(anastrozole)、比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特、戈舍瑞林、氟他胺、亮脯利特、曲普瑞林、氨鲁米特、米托坦、戈舍瑞林、西妥昔单抗、厄洛替尼、伊马替尼、托西莫单抗、阿仑单抗、曲妥珠单抗、吉姆单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗、贝伐单抗、地尼白介素2(Denileukin diftitox)、达克珠单抗、干扰素α、干扰素β、抗-4-lBB、抗-4-lBBL、抗-CD40、抗-CD 154、抗-OX40、抗-OX40L、抗-CD28、抗-CD80、抗-CD86、抗-CD70、抗-CD27、抗-HVEM、抗-LIGHT、抗-GITR、抗-GITRL、抗-CTLA-4、可溶性OX40L、可溶性4-IBBL、可溶性CD154、可溶性GITRL、可溶性LIGHT、可溶性CD70、可溶性CD80、可溶性CD86、可溶性CTLA4-Ig、及本领域技术人员基于对于特定肿瘤或癌症的适当护理标准很容易理解的其组合。试剂的可溶性形式可以通过将该试剂与例如Ig-Fc区域可操作地连接而制备为例如融合蛋白。

应注意，一种以上的另外的抗癌剂(例如化疗剂)，例如2、3、4、5种或更多种，可以与在此提供的CoQ10制剂联合施用。例如，在一个实施方案中，两种另外的化疗剂可以与CoQ10联合施用。例如，在一个实施方案中，可以施用化疗小分子剂、化疗生物学试剂和CoQ10。本文中提供的化疗剂的合适剂量和施用途径在本领域是已知的。

现在详细参考本发明的优选实施例。尽管本发明结合优选实施例描述，应当理解其并不意图将本发明限制到那些优选实施例。相反，其意图涵盖如所附的权利要求限定的，如在本发明的精神和范围内包括的，替代方式、修改和等同物。

在此引用的每个专利、公开和参考文献在此通过引用全文并入此文。此外，WO 2008/116135(PCT申请号PCT/US2008/116135)、WO2010/132507(PCT申请号PCT/US2010/034453)、WO2011/11290(PCT申请号PCT/US2011/028042)、WO2012/174559(PCT申请号PCT/US2012/043001)和美国专利申请公开号US2011/0027247在此通过引用全文并入此文。

实施例

实施例1-在化疗剂失败后用辅酶Q10治疗人的癌症

进行辅酶Q10(IV制剂C31510)I期临床试验以确定最大耐受剂量(MTD)、安全性/药效学(PK)的相关性和开始探索性药效学(PD)。同样进行研究以检测初步功效(采用RECIST1.1标准)、总体临床益处和无进展生存期。对研究参与者进行期中分析。

研究群体

年龄(平均)＝54

男/女 14/17

3位患有IV期胰腺癌

3位患有IV期子宫肉瘤

3位患有IV期黏液样脂肪肉瘤

3位患有IV期平滑肌肉瘤

2位患有IV期软骨肉瘤

2位患有IV期骨肉瘤

2位患有血管肉瘤

1位患有IV期结肠腺癌

1位患有IV期宫颈鳞状细胞

1位患有IV期扁桃体鳞状细胞

1位患有IV期乳头状甲状腺

1位患有IV期腺样囊性

1位患有IV期滑膜细胞肉瘤

1位患有IV期恶性纤维性组织细胞瘤

1位患有IV期结缔组织增生性肉瘤

1位患有IV期肝细胞癌

1位患有IV期梭形细胞肉瘤

1位患有III期胆管癌

1位患有阑尾癌

1位患有多形性肉瘤

在这个初始组里的所有患者在入组时都患有一种或多种化疗方案难治的晚期疾病。

在这个期中分析时继续进行招募和治疗，在本研究中入组42位受试者。本实施例中的结果是对于以上列出的31位受试者。

研究设计

对患有晚期恶性实体恶性肿瘤的患者(n＝31)采用标准的3x3 I期剂量递增设计。CoQ10采用以下的剂量递增设计在本文提供的优选静脉内制剂中以无菌纳米悬浮液递送。

群组	CoQ10剂量	生理盐水的体积	70kg受试者的药物
				1	5.62mg/kg	100ml	9.84ml
2	11.25mg/kg	250ml	19.7ml
				3	22.5mg/kg	500ml	39.4ml
4	33.0mg/kg	500ml	58.7ml
				5	44.0mg/kg	500ml	77.0ml
6	58.7mg/kg	500ml	102.7ml
				7	78.2mg/kg	500ml	136.6ml
8	104.3mg/kg	500ml	182.5ml
				9	139mg/kg	NA	243.3ml

在本研究中，以4小时IV输注施用辅酶Q10，每周三次，施用28天(一个周期)直至临床进展。用系列血清收集数据计算药代动力学(PK)信息。采用RECIST1.1确定肿瘤反应。由治疗的医生评估临床益处(疼痛减轻、生活质量提高)。

毒性

在分析的时候没有观察到明显的(例如，III级或IV级)毒性。没有观察到剂量限制性毒性，且没有确定最大耐受剂量(MTD)。在第一次期中分析时，施用的最高剂量是每剂104.3mg/kg。

直至第一次期中分析，观察到容易解决的轻微毒性。具体地，23位(74.1％)患者出现了I级INR的无症状升高，14位(45.1％)患者有高于2.0的II级INR升高，4位受试者(12.9％)有高于3的INR，和2位(6％)受试者有高于5的INR(未导致其退出临床试验)。在所有受试者中，INR被一次维生素K肌肉内注射快速正常化。9位(29.0％)患者在治疗第一周内报告有头痛，这被醋氨酚缓解。

群体结果-期中分析

入组的42位患者(均患有晚期实体恶性肿瘤)被分配到8个剂量群组(5.62mg/kg、11.25mg/kg、22.5mg/kg、33mg/kg、44mg/kg、58.7mg/kg、78.2mg/kg、104.3mg/kg)。直至第一次分析，没有对受试者施用最大计划剂量139mg/kg。在第一次期中分析时，该临床试验仍在继续并招募受试者，且没有达到MTD。在这次分析的时候，31位(73.8％)受试者成功完成了至少一个周期，并被认为是可评价的。

受试者接受中位数为2个周期(1-10)，并维持平均90天的治疗。中位无进展生存期是2个月(图1)。19位(61.2％)患者有临床益处，并保持平均16周的治疗。这些结果显示了CoQ10在治疗超过一种化疗方案治疗失败的受试者的癌症中的功效。

个体患者结果

用58.6mg/kg/剂治疗患有黏液样脂肪肉瘤且具有纵隔、心脏、和肺转移疾病的62岁女性。以前的治疗方案包括阿霉素、异环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、健择和泰索帝。辅酶Q10的4个治疗周期(4小时IV输注，每周三天，28天(一个周期))导致了其前纵隔病灶的解决。在图2A和2B中分别提供了之前和之后的图像。

患有左侧髂骨多形性纤维肉瘤和具有弥散性骨转移的62岁女性(其用Th-302+阿霉素治疗7个周期后进展)加入了本临床试验。她在6个周期的增加剂量(从22.5mg/kg/剂到58.7mg/kg/剂)后对增加剂量的CoQ10有轻微反应，而疼痛明显改善。如图3A和3B所示观察到肿瘤缩小。该反应持续了超过10个月。

总结

这次I期临床试验的期中数据表明辅酶Q10耐受性良好，目前没有剂量限制性毒性。在治疗的第一周普遍观察到INR的无症状升高和头痛。没有3/4级毒性。在这一分析的时候，临床试验仍然是开放的，且没有达到MTD。观察到部分反应和轻微反应，且参加本临床试验的大多数患者有增加的无进展生存期和/或临床益处。总之，有令人信服的理由在临床上开发用于治疗实体肿瘤的CoQ10。这些结果显示了CoQ10在治疗超过一种化疗方案治疗失败的受试者的癌症中的功效。

实施例2-药代动力学分析

在本研究中也进行了药代动力学和药效学分析。药代动力学是线性的(图4)。Tmax和Cmax是与输注结束相关的。t_1/2范围从2.18到13.3小时，很少或没有剂量相关性(参见图5)。在通过剂量和体表面积归一化的参数中无性别差异(图6)。

实施例3-在化疗剂失败后用辅酶Q10治疗人的癌症的结果的继续分析

在实施例1所述的第一次期中分析后继续招募、治疗和分析。确定了总共63位潜在受试者，其中50位参加了本临床试验。参加临床试验的总受试者群体的特征如下：

所有受试者都患有实体肿瘤。

男/女：25/25

年龄中位值(范围)：56(19-94)

白人：42

亚洲人：6

黑人：1

夏威夷原住民：1

参加本临床试验的总受试者群体的疾病特征如下表所示。大多数患有涉及肢体的肉瘤；其他肿瘤类型包括肝/胆、胰腺和子宫癌。大多数受试者具有IV期晚期(44％)和/或转移性(84％)疾病。几乎所有受试者以前经过手术(98％)和/或放疗。

*因为多数受试者接受过多次以前的治疗，反应的数目大于入组的受试者的数目。

^#因为很多受试者接受过多次手术，手术的次数大于入组的受试者的数目。

在研究过程中用改进的实体肿瘤反应标准(RECIST)v1.1进行抗肿瘤活性的探索性评估。在基线或筛选时(在第1个和第2个治疗周期结束时)测量肿瘤，并在疾病没有临床快速进展的情况下，在之后的每2个治疗周期(2个月)测量一次。

在研究中，50位受试者接受了9个剂量的CoQ10，范围从5.62mg/kg至139mg/kg。对于整个群体而言，治疗时长的中位值是7.29周(范围：0.29-53.6周)。大部分受试者(52％)完成了第1个周期(每周治疗3次，治疗4周)。

在表现出可接受的对纳米悬浮制剂中CoQ10的耐受性后，13位受试者从其初始分配的剂量水平增加到研究药物的较高剂量。只有群组9(139mg/kg)的1位受试者由于进入实验时其胫骨上的开放性伤口的3级感染而降低剂量。该受试者在住院用抗生素的同时错过了研究药物的9次施用。在该受试者由于主办者发起的研究被搁置而停止治疗前，以降低的剂量104.3mg/kg恢复施用CoQ10制剂8次。在研究期间CoQ10制剂的治疗暴露量在下表中总结。

多位受试者(23,46％)对CoQ10纳米悬浮液的静脉内施用有稳定疾病的最佳反应。在各种肿瘤类型中达到稳定疾病，包括：胰腺、结肠、直肠、胆管、口腔和肝癌以及子宫、肢体和腹膜后肉瘤。患有肢体肉瘤的1位患者(2％)有持续至少6个月的部分反应，且在其主动退出试验前没有记录的进展。15位受试者(30％)有疾病进展的最佳反应。受试者的最佳反应总结如下表：

最佳反应	n	％
			病情进展	15	30％
稳定疾病	23	46％
			部分反应	1	2％
完全反应	0	0％
			未知	1	2％
不可评估	10	20％

受试者由于各种原因中止试验，所述原因总结如下表：

中止的主要原因	n	％
			不可耐受的毒性	4	8％
任何原因的患者个人偏好	8	16％
			并发疾病	3	6％
疾病进展	26	52％

未知	5	10％
			主办者安全搁置	3	6％

这些结果表明大部分完成了至少一个CoQ10治疗周期的可评估受试者(60％，40位可评估受试者中的24位，23位具有至少稳定疾病，1位具有至少部分反应)在研究过程中根据RECIST1.1标准实现了临床相关反应。这个结果特别值得注意，因为所有受试者至少一种前化疗方案已经失败，几乎所有受试者都用至少一次手术干预治疗过，且多数以前接受过放疗。此外，由于本临床试验的剂量增加的形式，有些受试者在试验中接受比发现为可耐受的剂量更低的CoQ10剂量。

实施例4-在化疗剂失败后用辅酶Q10治疗人的癌症的结果的分析

根据临床试验的最佳反应将受试者分类。在参加研究的50位受试者中，39位受试者有可评估的结果，10位受试者有不可评估的结果，1位受试者有未知的结果。在39位可评估的受试者中，2位获得部分反应的最佳结果，22位获得稳定疾病的最佳结果，和15位获得进展病情的最佳结果。值得注意的是，获得部分反应的两位受试者都患有IV期疾病。对可评估的受试者计算研究前的治疗次数(范围、中位值和平均值)以及在试验中接受的剂量数(范围、中位值和平均值)，并如下表所示。

Claims

1.一种治疗受试者癌症的方法，其中所述受试者用至少一种化疗方案的癌症治疗已经失败，所述方法包括对所述受试者施用辅酶Q10(CoQ10)化合物，从而治疗所述受试者的所述癌症。

2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者用至少两种先前的化疗方案的癌症治疗已经失败。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是难治性癌症。

4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述用至少一种化疗方案的失败包括用所述化疗方案治疗期间或之后的肿瘤生长。

5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述用至少一种化疗方案的失败包括由所述化疗方案引起的剂量限制性毒性。

6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述用至少一种化疗方案的失败包括由所述化疗方案引起的IV级毒性。

7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述受试者由于施用所述CoQ10化合物表现出临床益处。

8.权利要求7所述的方法，其中所述临床益处是选自按照RECIST 1.1标准的稳定疾病、按照RECIST 1.1标准的部分反应和按照RECIST 1.1标准的完全反应的一种或多种临床益处。

9.权利要求8所述的方法，其中所述受试者由于施用所述CoQ10化合物获得或维持按照RECIST 1.1标准的稳定疾病。

10.权利要求8所述的方法，其中所述受试者由于施用所述CoQ10化合物获得或维持按照RECIST 1.1标准的部分反应。

11.权利要求8所述的方法，其中所述受试者由于施用所述CoQ10化合物获得或维持按照RECIST 1.1标准的完全反应。

12.权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述受试者没有由于施用所述CoQ10化合物而作为反应表现出剂量限制性毒性。

13.权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述受试者没有由于施用所述CoQ10化合物表现出III级毒性。

14.权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述受试者没有由于施用所述CoQ10化合物表现出IV级毒性。

15.权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述癌症包括III期肿瘤。

16.权利要求1-15任一项所述的方法，其中所述癌症包括IV期肿瘤。

17.权利要求1-16任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。

18.权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体肿瘤。

19.权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症选自肉瘤、癌瘤和黑色素瘤。

20.权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症是选自膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、皮肤癌和肝癌的癌症。

21.权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症是选自胰腺癌、子宫肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、结肠的结肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、扁桃体鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、腺样囊性癌、滑膜细胞肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、结缔组织增生性肉瘤、肝细胞癌、梭形细胞肉瘤和胆管癌的癌症。

22.权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述受试者用包含至少一种选自阿霉素、异环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、健择、泰索帝和Th-302的化疗剂的化疗方案的治疗已经失败。

23.权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述受试者用包含至少一种选自拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、铂化合物和抗代谢物的化疗剂的化疗方案的治疗已经失败。

24.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用至少一次。

25.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用至少两次。

26.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用至少三次。

27.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用一次。

28.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用两次。

29.权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物每周施用三次。

30.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以选自至少5.6mg/kg/剂、至少11.2mg/kg/剂、至少22.5mg/kg/剂、至少33mg/kg/剂、至少44mg/kg/剂、至少58.7mg/kg/剂、至少78.2mg/kg/剂、至少104.3mg/kg/剂、和至少139mg/kg/剂的剂量施用。

31.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少50mg/kg/剂的剂量施用。

32.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少75mg/kg/剂的剂量施用。

33.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少100mg/kg/剂的剂量施用。

34.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少125mg/kg/剂的剂量施用。

35.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少150mg/kg/剂的剂量施用。

36.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以至少200mg/kg/剂的剂量施用。

37.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以不超过500mg/kg/剂的剂量施用。

38.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以不超过400mg/kg/剂的剂量施用。

39.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以不超过300mg/kg/剂的剂量施用。

40.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以不会引起受试者的III级毒性的剂量施用。

41.权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物以不会引起受试者的IV级毒性的剂量施用。

42.权利要求1-41任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少12剂的所述CoQ10化合物。

43.权利要求1-41任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少15剂的所述CoQ10化合物。

44.权利要求1-41任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少26剂的所述CoQ10化合物。

45.权利要求1-41任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少33剂的所述CoQ10化合物。

46.权利要求1-45任一项所述的方法，其中所述受试者用8个或更少的化疗方案的治疗已经失败。

47.权利要求1-45任一项所述的方法，其中所述受试者用5个或更少的化疗方案的治疗已经失败。

48.权利要求1-47任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物通过注射或输注施用。

49.权利要求1-48任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物静脉内施用。

50.权利要求1-47任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物局部地施用。

51.权利要求1-47任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物通过吸入施用。

52.权利要求1-51任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

53.权利要求1-52任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物被制备成纳米分散体。

54.权利要求1-49和51-53任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物在CoQ10制剂中用于静脉内施用，所述CoQ10制剂包含：

水性溶液；

分散成颗粒的纳米分散体的CoQ10；和

分散稳定剂和调理降低剂中的至少一种；

其中所述CoQ10的纳米分散体分散成平均粒径小于200nm的纳米颗粒。

55.权利要求54所述的方法，其中所述分散稳定剂选自聚乙二醇化蓖麻油、RH 40、聚乙二醇化维生素E、维生素E TPGS和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。

56.权利要求55所述的方法，其中所述分散稳定剂是DMPC。

57.权利要求55所述的方法，其中所述调理降低剂选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

58.权利要求57所述的方法，其中所述调理降低剂是泊洛沙姆188。

59.权利要求58所述的方法，其中所述调理降低剂是泊洛沙姆188，且所述分散稳定剂是DMPC。

60.权利要求59所述的方法，其中所述CoQ10制剂的CoQ10、DMPC和泊洛沙姆188的重量/体积含量分别是4％、3％和1.5％。

61.权利要求1-60任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物与另外的试剂一起施用于受试者。

62.权利要求61所述的方法，其中所述另外的试剂是化疗剂。

63.权利要求1-62任一项所述的方法，其中所述CoQ10化合物是辅酶Q10。

64.用于实施权利要求1-63任一项所述的方法的包含CoQ10化合物的组合物。

65.CoQ10化合物用于制备实施权利要求1-63任一项所述的方法的药物的用途。

66.用于实施权利要求1-63任一项所述的方法的试剂盒。