KR20200118233A - 조효소 q10을 이용한 고형 종양의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고형 종양을 갖는 대상체의 치료를 위한 방법 및 조성물로서, 특히 대상체가 1 이상의 선행 화학요법에 실패한 경우에 조효소 Q10(CoQ10)을 투여하는 것을 포함하는 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

조효소 Q10을 이용한 고형 종양의 치료{TREATMENT OF SOLID TUMORS USING COENZYME Q10}

관련 출원

본 발명은 2012년 6월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 61/654,245의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본 원에서 그 전체로 인용된다.

암은 현재 선진국에서 주된 사망 원인 중 하나이다. 암 진단은 통상적으로 심각한 건강 합병증을 포함한다. 암은 상처, 만성 또는 급성 통증, 병변, 장기 부전 또는 심지어 사망까지 유발할 수 있다. 일반적으로 진단되는 암으로는 췌장암, 유방암, 폐암, 흑색종, 림프종, 암종(carcinoma), 육종(sarcoma) 비호지킨 림프종, 백혈병, 자국내막암, 대장 및 직장 암, 전립선암 및 방광암을 들 수 있다. 통상적으로, 많은 암(예를 들어, 유방암, 백혈병, 폐암 등)은 수술, 화학요법, 방사선 또는 이들의 조합으로 치료한다. 암 치료에 사용되는 화학요법제는 환자에게 몇몇 심각하고 불쾌한 부작용을 생성하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 몇몇 화학요법제는 신경장애, 신장독성(예를 들어, 고지혈증, 단백질뇨, 저단백혈증, 이들의 조합 등), 구강염, 점막염, 구토, 탈모, 거식증, 식도염, 무월경, 면역 감퇴, 빈혈, 고음 청각 손실, 심장 독성, 피로, 신경 장애 또는 이들의 조합을 유발시킨다. 종종 화학요법은 효과적이지 않거나, 효능 기간 후, 치료 중 또는 치료 요법 종결 직후 효과를 상실한다(즉, 그 치료 요법은 치유를 유도하지 않음). 암을 비롯한 종양 질환 치료의 향상된 방법, 및 질환 및 다른 병태 치료에 도움이 되는 생활성 제제를 전달할 수 있는 조성물이 바람직하다.

본 발명은 암에 대한 1회 이상(예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회)의 선행 화학요법에 실패한 대상체의 상기 암을 조효소 Q10(CoQ10) 화합물을 투여하여 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 CoQ10 화합물은 CoQ10이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 1 이상의 화학요법에 의한 암 치료에 실패한 대상체의 암 치료 방법으로서, 상기 대상체에 조효소 Q10(CoQ10) 화합물을 투여하여 상기 대상체 내의 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 2 이상의 선행 화학요법에 의한 암 치료에 실패했다. 즉, 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상의 치료 요법에서 실패했다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 3 이상의 선행 화학요법에 의한 암 치료에 실패했다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 4 이상의 선행 화학요법에 의한 암 치료에 실패했다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 5 이상의 앞선 화학요법에 의한 암 치료에 실패했다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 암은 난치성 암이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 1회 이상의 화학요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 의한 치료 중 또는 후에 종양 성장을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 1 이상의 화학요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 의한 투여량 제한 독성(dose limiting toxicity)을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 1 이상의 화학요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 의한 Ⅳ급 독성을 포함한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 CoQ10 화합물 투여의 결과로서 임상적 이익을 증명한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 상기 임상적 이익은 RECIST 1.1 기준에 따른 안정적 질환, RECIST 1.1 기준에 따른 부분 반응, 및 RECIST 1.1 기준에 따른 완전한 반응으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 임상적 이익이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 CoQ10 화합물 투여 결과로서 반응 중 투여량 제한 독성을 나타내지 않는다. 예를 들어, 상기 대상체는 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 Ⅲ급 독성을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 Ⅳ급 독성을 나타내지 않는다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 암은 Ⅲ기 종양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 Ⅳ기 종양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 고형 종양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 육종, 암종 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 방법에서, 상기 암은 방광암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 유방암, 신장암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 피부암, 간암, 자궁 육종, 점액성 지방육종(myxoid liposarcoma), 평활근육종, 연골육종, 골육종, 대장 선암종(colon adenocarcinoma of colon), 경부 편평 세포 암종(cervical squamous cell carcinoma), 편도선 편평 세포 암종(tonsil squamous cell carcinoma), 유두성 갑상선암(papillary thyroid cancer), 선양낭포암(adenoid cystic cancer), 윤활세포 육종(synovial cell sarcoma), 악성 섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 결합조직형성 육종(desmoplastic sarcoma), 간세포성 암종(hepatocellular carcinoma), 방추세포 육종(spindle cell sarcoma) 및 담관암(cholangiocarcinoma)으로 구성된 군으로부터 선택되는 암이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 아드리아마이신, 이포스파미드, 에토포시드, 빈크리스틴, 젬자(gemzar), 탁소텔(taxotere) 및 Th-302 중 1 이상에 의한 치료에 실패했다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 Ⅱ 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금 화합물 및 대사길항물질 중 1 이상에 의한 치료에 실패했다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 1회 이상 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 2회 이상 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 3회 이상 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주당 3회 투여된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 5.6 mg/kg/투여 이상, 11.2 mg/kg/투여 이상, 22.5 mg/kg/투여 이상, 33 mg/kg/투여 이상, 44 mg/kg/투여 이상, 58.7 mg/kg/투여 이상, 78.2 mg/kg/투여 이상, 104.3 mg/kg/투여 이상 및 139 mg/kg/투여 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 50 mg/kg/투여 이상, 75 mg/kg/투여 이상, 100 mg/kg/투여 이상, 125 mg/kg/투여 이상, 150 mg/kg/투여 이상, 200 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 500 mg/kg/투여 이하, 400 mg/kg/투여 이하, 300 mg/kg/투여 이하의 투여량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 대상체에 Ⅲ급 독성을 유발하지 않는 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 대상체 내에 Ⅳ급 독성을 유발하지 않는 투여량으로 투여된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 12 이상의 투여로 대상체에 투여된다. 즉, 특정 실시양태에서, 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 또는 그 이상의 투여로 대상체에 투여된다.

특정 실시양태에서, 상기 대상체는 4주 이상 동안 CoQ10로 치료 받는다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 8주 이상 동안 CoQ10로 치료 받는다. 즉, 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 또는 그 이상의 주 동안 CoQ10로 치료 받는다.

특정 실시양태에서, 상기 대상체는 8보다 적은 선행 화학요법으로 치료 받았다. 즉, 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1의 선행 화학요법으로 치료 받았다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 주사 또는 주입으로 투여된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 정맥 내 투여된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 국소 투여된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 흡입으로 투여된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 나노분산액(nanodispersion)으로서 제형화된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은

수용액;

입자의 나노분산액으로 분산되는 CoQ10; 및

분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제(opsonization reducer) 중 1 이상

을 포함하는 CoQ10 제형에 정맥 내 투여용으로 제공되며, 여기서 상기 CoQ10의 나노분산액은 평균 입경이 200 nm 미만인 나노 입자로 분산된다. 특정 실시양태에서, 상기 분산 안정화제는 페길화된(Pegylated) 피마자유, 크레모퍼(Cremophor)® EL, 크레모퍼® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS 및 디미리스토일포스파티딜 콜린(DMPC: Dimyristoylphosphatidyl choline)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 분산 안정화제는 DMPC이다. 특정 실시양태에서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 및 폴록사민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188이다. 특정 실시양태에서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188이고, 상기 분산 안정화제는 DMPC이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 CoQ10 제형은 CoQ10, DMPC 및 폴록사머 188의 부피 대 중량이 각각 4%, 3% 및 1.5%이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 CoQ10 화합물은 상기 대상체에 추가 제제와 함께 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 추가 제제는 화학요법제이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 CoQ10 화합물은 조효소 Q10이다.

본 발명은 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법을 실행하기 위한 CoQ10 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 본 원에서 제공되는 방법을 실시하기 위한 약제 제조에서의 CoQ10 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법을 실행하기 위한 키트를 제공한다.

다른 실시양태가 아래에 제공된다.

본 발명에 따르면 암에 대한 1회 이상(예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회)의 선행 화학요법에 실패한 대상체의 상기 암을 조효소 Q10(CoQ10) 화합물을 투여하여 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 CoQ10 화합물은 CoQ10이다.

본 발명 개시의 다양한 실시양태는 본 원에서 도면의 참조로 하기 기술되며, 여기서
도 1은 본 원에서 기술되는 1상 시험에서의 무진행 생존 곡선(progression free survival curve)을 나타낸다.
도 2A 및 2B는 종격(mediastinum), 심장 및 폐로의 전이성 질환을 갖는 점액성 지방육종을 앓는 62세 여성의, 56.8 mg/kg/투여의 투여량으로 조효소 Q10로 4 사이클 치료하기 전(A) 및 치료한 후(B)의 CT 이미지를 나타낸다. 종양 측정치는 도 2A에 표시되어 있다.
도 3A 및 3B는 좌측 장골이 분산 뼈 전이(diffuse bone metastasis)를 갖는 다형성 섬유육종(pleomorphic fibrosarcoma)을 앓는 62세 여성의, 조효소 Q10로 6 사이클 치료하기 전(A) 및 치료한 후(B)의 CT 이미지를 나타낸다. 종양 측정치는 도 3A 및 3B에 표시되어 있다.
도 4는 주입 종료와 연관하여 C31510 제형 중 CoQ10의 반감기, 및 C_max와 T_max를 나타낸다.
도 5는 C31510 제형 중 조효소 Q10의 투여량 비율을 나타낸다. AUC에 있어서, 원점에 가까워지지 않는 절편으로 확인되는 바와 같이, 상기 투여량 비율은 투여량에 엄격히 비례하지 않는다.
도 6은 C31510 제형에 투여된 CoQ10의 C_max 및 제공된 투여량은 전체 노출량이 아닌 최대 노출량에만 관련이 있음을 나타낸다.
도 7은 남성과 여성 사이에 약물동태학적 차이가 없음을 나타낸다.

I. 정의

용어 '암' 또는 '종양'은 당업계에 잘 알려져 있으며, 암 유발 세포의 전형적인 특성, 예컨대 억제되지 않는 증식, 불사, 전이 잠재성, 빠른 성장 및 증식 속도, 감소된 세포 죽음/아폽토시스 및 특정 성질의 형태학적 특징을 갖는 세포의, 예를 들어 대상체에서의 존재를 의미한다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, '암'은 인간에게서 확인되는 모든 종류의 암 또는 신생물 또는 악성 종양, 예를 들어 비한정적으로 백혈병, 림프종, 흑색종, 암종 및 육종을 들 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 또는 언어 '암', '신생종' 및 '종양'은 교환가능하게 단수 또는 복수의 형태로 사용되고, 숙주 기관에 병적이게 되는 악성 변형을 거치는 세포를 의미한다. 원발성 암 세포(즉, 악성 변형 부위 주위로부터 얻어지는 세포)는 확립된 기술, 특히 조직 검사에 의해 암이 아닌 세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본 원에서 사용되는 암 세포의 정의는 원발성 암뿐만 아니라, 암 줄기 세포를 비롯하여 암 전발생 세포 또는 암 세포 선조로부터 유도되는 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포, 및 암 세포로부터 유도된 시험관 내 배양균 및 세포주를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 중추신경계(CNS) 암, 즉, 척수, 뇌 및 눈 중 1 이상에 존재하는 종양의 암이 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 원발성 암은 CNS 암이 아니다.

'고형 종양'은 종양 질량을 기반으로, 즉, CAT 스캔, MR 이미징, X-레이, 초음파 또는 촉진과 같은 절차에 의해 탐지가능한 종양, 및/또는 환자로부터 수득가능한 샘플에서 1 이상의 암 특정 항원의 발현으로 탐지가능한 종양이다. 상기 종양은 측정가능한 치수를 가질 필요는 없다.

암의 병기(staging)에 대한 특정 기준은 종양 크기, 조직학적 특징, 종양 마커 및 당업자에게 알려진 기타 기준을 기반으로 하는 특정 암 유형에 따라 다르다. 일반적으로, 암 병기는 하기와 같이 기술될 수 있다:

0기 계 내 암종

I기, Ⅱ기 및 Ⅲ기 더 높은 숫자는 더욱 심한 질환을 의미한다: 보다 큰 종양, 및/또는 인근 림프절 및/또는 조직, 또는 원발성 종양 위치에 인접하는 기관으로 우선 발전하는 기관 넘어의 암 전이

Ⅳ기 암이 먼 조직 또는 기관으로 전이됨

본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '치료하다', '치료하기' 또는 '치료'는 바람직하게는 이로운 또는 요망되는 의료 결과, 예를 들어 비한정적으로 질환 또는 병태의 1 이상의 신호 또는 증상의 완화 또는 개선(예를 들어, 경감, 부분 또는 완전), 질환 정도의 감소, 질환의 안정(즉, 악화가 아닌 안정적인 질환 달성) 상태, 질환 상태의 개선 또는 억제, 진행 속도 또는 시간의 감소, 및 회복(부분 또는 전체)을 얻기 위한 활동을 의미한다. 암의 '치료'는 또는 치료 부재 시의 기대 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료는 치유(curative)일 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 치료는 자격 있는 개인, 예를 들어 통증 및 삶의 질(QOL: Quality Of Life)에 대한 허용된 감정 수단에 의한, 예를 들어 치료 의사의 판단에 따른 통증의 감소 또는 삶의 질(QOL)의 증가 중 1 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 자격 있는 개인, 예를 들어 통증 및 삶의 질(QOL: Quality Of Life)에 대한 허용된 감정 수단에 의한, 예를 들어 치료 의사의 판단에 따른 통증의 감소 또는 삶의 질(QOL)의 증가 중 1 이상을 포함하지 않는다.

RECIST 기준은 고형 종양 측정에 대한 표준 방식을 제공하고 임상 시험에 사용하기 위한 종양 크기 변화의 객관적 감정에 대한 정의를 제공하는 데 이용되는 임상적으로 허용된 감정 기준이다. 이러한 기준은 또한 고형 종양에 대한 개인 경험 치료의 반응을 모니터링하는 데 이용될 수 있다. RECIST 1.1 기준은 문헌[Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur. J. Cancer. 45:228-247, 2009]에 논의되어 있으며, 이는 본 원에 참조인용된다. 표적 병변에 대하 반응 기준으로는 하기를 들 수 있다:

완전 반응(CR: Complete Response): 모든 표적 병변의 소멸. 임의의 병리학적 림프절(표적 또는 비표적)은 단축으로 < 10 mm까지 감소해야 한다.

부분 반응(PR: Partial Response): 기준선 합계 직경(baseline sum diameter)을 참조하여 표적 병변 직경들의 합이 30% 이상 감소.

진행성 질환(PD: Progressive Diseases): 연구 시 최소 합계(연구 상의 최소인 경우 기준선 합계 포함)를 참조하여 표적 병변 직경들의 합이 20% 이상 증가. 20%의 상대적 증가 이외에, 상기 합계는 또한 5 mm 이상의 절대적 증가를 증명해야 한다. (주의: 1 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 고려될 수 있음)

안정적 질환(SD: Stable Disease): 연구 시 최소 합계 직경을 참조하여 PR로 판정하기에 충분하지 않은 감소이거나, PD로 판정하기에 충분하지 않은 증가.

RECIST 1.1 기준은 측정가능하나 측정할 필요가 없고 단지 소정의 시점에서 양적으로 감정되어야 하는 병변으로서 정의되는 비표적 병변을 고려한다. 비표적 병변에 대한 반응 기준으로는 하기를 들 수 있다:

완전 반응(CR): 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절의 크기가 비병적(non-pathological)이어야 한다(단축으로 < 10 mm).

Non-CR / Non-PD: 1 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계치 이상의 종양 마커 수지의 유지.

진행성 질환(PD); 기존 비표적 병변의 명백한 진행(원형의 강화). 1 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 고려된다. 비표적 질환을 기준으로 한 '명백한 진행'에 도달하기 위해서는, 표적 질환의 SD 또는 PR 중에도 요법을 중단할 정도로 충분히 전체적인 종양 부담이 증가하도록 비표적 질환이 실질적으로 악화되는 전체 수준이 존재해야 한다. 1 이상의 비표적 병변의 심하지 않은(modest) 크기 '증가'는 통상적으로 명백한 진행 상태를 판정하기에 충분하지 않다. 따라서, 표적 질환의 SD 또는 PR에 직면하여 오로지 비표적 질환의 변화를 기준으로 전체적인 진행을 지칭하는 것은 극히 드물다.

'화학요법제'는 암 치료에 사용되는 약물로서 이해된다. 화학요법제로는 비한정적으로 소분자, 호르몬 및 호르몬 유사체, 및 생물 제제(예를 들어, 항체, 펩티드 약물, 핵산 약물)를 들 수 있다.

'화학요법'은 특정 스케줄 상에서 특정량으로 1 이상의 화학요법제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암 치료를 위한 임상적으로 허용된 투여 프로토콜이다.

'화학요법에 실패한 대상체'는 RECIST 1.1 기준(상기 논의된 바아 같이 문헌[Eisenhauer et al., 2009] 참조)에 따라 화학요법에 의한 치료에 반응하지 않거나 반응 중단된, 즉, 단독, 또는 가능한 경우 화학요법과의 조합으로 흔히 임상적으로 지명되는 수술 및/또는 방사능 요법과 조합한 화학요법 중 또는 완료 후에 표적 병변에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정성 질환을 달성하지 않거나; 또는 비표적 병변에서 완전 반응 또는 non-CR/non-PD을 달성하지 않은 암 보유 대상체이다. 화학요법 실패는, 예를 들어 종양 성장, 종양 부담 증가 및/또는 종양 전이를 유발시킨다. 본 원에서 사용된 바와 같은 실패한 화학요법은 투여량 제한 독성, 예를 들어 독성을 유발시키는 화학요법제 또는 요법에 의한 치료의 지속 또는 재개가 허용되도록 해소될 수 없는 Ⅲ급 또는 Ⅳ급 독성으로 인해 종료된 치료 요법을 포함한다. 실패한 화학요법은 연장된 기간, 예를 들어 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 6 개월 이상, 12 개월 이상, 18 개월 이상 또는 임상적으로 정의되는 치유보다 적은 임의의 기간 동안 모든 표적 또는 비표적 병변에 대해서 적어도 안정성 질환을 유도하지 않은 치료 요법을 포함한다. 실패한 화학요법은 치료요법에 의한 치료 중 1 이상의 표적 병변의 진행성 질환을 유도하거나, 치료 요법 종료 후 2 주 미만, 1 개월 미만, 2 개월 미만, 3 개월 미만, 4 개월 미만, 5 개월 미만, 6 개월 미만, 12 개월 미만 또는 18 개월 미만 또는 임상적으로 정의되는 치유보다 적은 임의의 기간 미만에 진행성 질환을 유도하는 치료 요법을 포함한다.

실패한 치료 요법은 암 치료를 받는 대상체가 임상적으로 정의되는 치유, 예를 들어 치료 요법 종료 후 5년의 완전 반응을 달성하는 치료 요법, 및 향후 상기 대상체가 상기 치료 요법 종료 후 5 년 이상, 6 년 이상, 7 년 이상, 8 년 이상, 9 년 이상, 10 년 이상, 11 년 이상, 12 년 이상, 13 년 이상, 14 년 이상 또는 15 년 이상에서 별개의 암을 진단받는 치료 요법은 포함하지 않는다. 예를 들어, 소아암을 앓고 있는 대상체는 소아암이 치유된 후의 삶에서 이후 암을 발전시킬 수 있다. 이러한 대상체에서, 소아암 치료를 위한 상기 화학요법은 성공적인 것으로 고려된다.

'난치성 암'은 수술인 무효한 악성이며, 이는 초기에 화학 또는 방사선 요법에 비반응성이거나, 또는 시간에 걸쳐 화학 또는 방사선 요법에 비반응성이 된다.

'치료적 유료량'은 대상체 내 질환을 치료하는 데 충분한 양이다. 치료적 유효량은 1 이상의 투여로 투여될 수 있다.

용어 '투여하다', '투여하기' 또는 '투여'는 대상체 시스템에 또는 대상체 내 또는 상의 특정 영역에 약학 조성물을 전달하는 임의의 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 경구 전달된다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 비경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 주사 또는 투입에 의해 전달된다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 점막경유(경점막)를 포함하여 국소적으로 전달된다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 흡입에 의해 전달된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 제제는 비경구 전달, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실내, 복막내, 비강내 또는 안구내 주사에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 조성물은 종양에 직접 주사하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제형은 정맥내 주사 또는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제형은 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구 투여가 아니다. 특정 실시양태에서, 투여는 전신 투여이다. 특정 실시양태에서, 투여는 국부 투여이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 정맥내와 종양내, 또는 정맥내와 입주위, 또는 정맥내와 경구, 정맥내와 국부, 또는 정맥내와 경피 또는 경점막에서와 같이 1 이상의 투여 경로가 조합될 수 있다. 제제 투여는 많은 사람들이 협력하여 실시할 수 있다. 제제 투여는, 예를 들어 투여하고자 하는 제제를 대상체에 처방하는 단계, 및/또는 자가 전달, 예를 들어 경구 전달, 피하 전달, 중심관을 통한 정맥내 전달 등; 또는 숙련된 전문가에 의한 전달, 예를 들어 정맥내 전달, 근육내 전달, 종양내 전달 등에 의해 특정 제제를 투여하도록 지침을 직접 또는 다른이를 통해서 제공하는 단계를 포함한다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, '연속 주입'은 1회분의 제형을 24 시간 이상 동안 연속적으로 투여하는 것으로 이해된다. 연속 투여는 전형적으로 펌프, 예컨대 이식형 또는 체외 펌프를 사용하여 실시한다. 제형은 연속 주입 투여 간에 1 일 이상 중지하는 다중 개별 투여의 연속 주입에 의해 투여할 수 있다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, '약학적으로 허용가능한' 성분은 합당한 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 이상 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하는 데 적합한 성분이다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, '제형'은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분, 예를 들어 CoQ10, CoQ10의 대사 산물, CoQ10의 생합성 전구체 또는 CoQ10 관련 화합물로서 이해된다. 제형은 비한정적으로 수성 제제, 리포솜 제제, 현탁액, 에멀션, 마이크로에멀션, 나노에멀션, 나노현탁액, 특정 투여 경로용 제형, 예컨대 국부 투여용 크림, 로션, 및 연고 제형, 경구 투여용 고형 제제, 및 주사용 또는 흡입용 액상 제형을 포함할 수 있다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '안전한 치료적 유효량'은 본 개시의 방식으로 사용될 경우의 합당합 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 이상 부작용(예컨대 독성, 자극 또는 알르레기 반응) 없이 소정의 치료적 반응을 산출하는 데 충분한 성분량을 의미한다. '치료적 유효량'은 소정의 치료 반응을 산출하는 데 유효한 본 개시의 화합물의 양을 의미한다. 특정 안전한 유효량 또는 치료적 유효량은 치료하고자 하는 특정 병태, 환자의 신체 조건, 치료하고자 하는 포유류 또는 동물의 유형, 치료 기간, 공동 요법의 특성(존재하는 경우), 및 적용하는 특정 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 인자에 따라 다르게 된다. '치료적 유효량'은 화합물, 치료하고자 하는 환자의 질환 및 이의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 다르게 된다.

용어 '치료적 효과'는 약리학적 활성 물질에 의해 발생되는 동물, 구체적으로 포유류, 더욱 구체적으로는 인간에서의 국부 또는 전신 효과를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에, 또는 동물 또는 인간의 소정의 신체 또는 정신 발달 및 조건의 강화에 사용하도록 의도된 임의의 물질을 의미한다. 문구 '치료적 유효량'은 임의의 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비율로 몇몇 소정의 국부 또는 전신 효과를 생성하는 물질의 양을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 치료적 유효량은 이의 치료 지수, 용해도 등에 따라 다르게 된다.

'이상 반응(Adverse Event)' 또는 'AE'는 중증도에 따른 등급에 의해 특징지어 진다. 몇몇 AE(예를 들어, 구역질, 적은 혈구수, 통증, 혈액응고 감소)가 특정 화학요법이 지속 또는 재개될 수 있도록 치료될 수 있다. 일부 이상 반응(예를 들어, 신장, 간 또는 신장 기능의 손실; 구역질)은 치료불가하여 약물에 의한 치료 종결이 요구될 수 있다. AE 등급 판단 및 적절한 개입은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이상 반응 표준 용어 기준 v4.0(CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events)(출간일: 2009년 5월 28일)는 아래와 같이 이상 기준에 대한 등급 기준을 제공한다:

등급 1 경도(Mild): 증상이 없거나 경도의 증상; 임상적 또는 진단적 관찰 유일; 개입 필요하지 않음.

등급 2 중등도(Moderate): 최소, 국부적 또는 비침습적 개입이 필요함; 연령에 적합한 도구적 일상 생활 척도(ADL: Activities of Daily Life)의 제한.

등급 3 중증 또는 의학적으로 유의하나 바로 생명을 위협하지 않음; 입원 또는 입원 연장이 필요함; 불구, 자가 관리 ADL의 제한.

등급 4 생명을 위협하는 결과; 긴급한 개입이 필요함.

등급 5 이상 반응과 관련한 죽음

본 원에서 사용되는 바와 같이, '공동 투여' 또는 '조합 치료'는 개별 제형 또는 단일 약학 제형을 이용하여 2 이상의 활성 제제를 투여하는 것, 또는 둘 모두(또는 모두)의 활성 제제가 동시에 이의 생물학적 활동을 발휘하는 기간이 존재하도록 임의의 순서로 연속 투여하는 것으로 이해된다. 공동 투여는 제제가 동일 시간, 동일 빈도 또는 동일 경로로 투여되는 것으르 필요로 하지 않는다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '공동 투여' 또는 '조합 치료'는 1 이상의 추가 항암 제제, 예를 들어 화학요법제와 함께 CoQ10 화합물을 투여하는 것, 또는 2 이상의 CoQ10 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화학요법제를 포함한 항암 제제의 예가 본 원에서 제공된다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '생존'은 질환 또는 병태, 예를 들어 암에 대해서 치료받은 대상체의 삶 연장을 의미한다. 생존 시간은 임의의 시점, 예컨대 임상 시험 진입 시간, 완료 또는 실패 또는 조기 치료 요법에서부터의 시간, 진단에서부터의 시간 등으로 정의될 수 있다.

본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '대상체'는 인간 및 비인간 동물, 예컨대 수의 대상체를 의미한다. 상기 용어 '비인간 동물'은 모든 척추 동물, 예를 들어 포유류 및 비포유류, 예컨대 비인간 영장류, 마우스, 토기, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이고, 환자로 언급될 수 있다.

관사 '한(a/an)' 및 '그(the)'는 달리 반대로 명시되지 않는 경우에 그 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 의미하도록 본 원에서 사용된다. 예로서, '성분'은 하나의 성분 또는 하나 이상의 성분을 의미한다.

용어 '포함하는'은 문구 '비한정적으로 포함하는'을 의미하도록 사용되고 이와 교환가능하게 사용된다.

용어 '또는'은 문맥에서 달리 명확히 언급되지 않는 경우에 용어 '및/또는'을 의미하도록 사용되고 이와 교환가능하게 사용된다.

용어 '예컨대'는 문구 '예컨대, 비한정적으로'를 의미하도록 사용되고 교환가능하게 사용된다.

명확히 언급되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 경우, 본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 '약'은 당업계의 일반적인 포용 범위 내, 예를 들어 2 평균 표준 편차 내인 것으로 이해된다. 약은 언급된 수치의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05% 또는 0.01% 내인 것으로 이해될 수 있다. 달리 문맥으로부터 명백하지 않은 경우, 본 원에서 제공되는 모든 수치는 용어 약에 의해 수정될 수 있다.

본 원에서 제공되는 범위는 상기 범위 내의 모든 수치에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들어, 1∼50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 숫자, 이의 조합 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.

변수의 임의의 정의에서의 화학기(들) 목록의 상세한 설명은 본 원에서 임의의 단일 기 또는 열거된 기들의 조합과 같은 그 변수의 정의를 포함한다. 변수 또는 양태에 대한 실시양태의 상세한 설명은 본 원에서 임의의 단일 실시양태 또는 이의 또다른 실시양태 또는 일부와의 조합과 같은 그 실시양태를 포함한다.

본 원에서 제공되는 임의의 조성물 또는 방법은 본 원에서 제공되는 다른 조성물 및 방법 중 임의의 1 이상과 조합될 수 있다.

Ⅱ. 조효소 Q10 화합물

조효소 Q10 화합물은 CoQ10 화합물 부류를 포함하도록 의도된다. 본 원에서 기술되는 방법에 효과적인 조효소 CoQ10 화합물은 CoQ10, CoQ10의 대사 산물, CoQ10의 생합성 전구체, CoQ10의 유사체, CoQ10의 유도체 및 CoQ10 관련 화합물을 포함한다. CoQ10의 유사체는 이소프레닐 반복을 갖지 않거나 1 이상을 갖는 유사체를 포함한다. CoQ10은 하기 구조를 가진다:

상기 식 중, x는 10이다. 본 발명에서 CoQ10 화합물은 x가 이소프레닐 유닛 4∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 유닛 6∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 유닛 8∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 유닛 9∼10 중 임의의 수인 CoQ10의 유도체를 포함할 수 있다. CoQ10은 유비퀴논으로 또한 알려진 완전히 산화된 형태, 세미퀴논 또는 유비세미퀴논으로 또한 알려진 부분 산화된 형태, 또는 유비퀴놀으로 또한 알려진 완전 환원된 형태; 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암 치료용 CoQ10 화합물은 유비퀴논이다. 특정 실시양태에서, 암 치료용 CoQ10 화합물은 유비퀴놀이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 치료 제제는 조효소 Q10(CoQ10)이다. 본 원에서 CoQ10으로 또한 언급되는 조효소 Q10은 유비퀴논 또는 유비데카레논으로 또한 알려져 있다. CoQ10은 당업계에 인정되어 있고, 추가로 국제 공개번호 WO 2005/069916 (출원번호 PCT/US2005/001581), WO 2008/116135 (출원번호 PCT/US08/57786), WO2010/132507 (출원번호 PCT/US2010/034453), WO 2011/112900 (출원번호 PCT/US2011/028042), and WO2012/174559 (출원번호 PCT/US2012/043001)에 기술되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 분명히 본 원에 참조 인용된다. 진핵 세포의 미토콘드리아 전자전달계에 존재하는 일련의 폴리프레닐 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논(유비퀴논) 중 하나이다. 인간 세포는 배타적으로 CoQ10을 생산하며, 이는 높은 에너지를 요구하는 기관, 예컨대 간 및 심장에서 최고의 수준을 갖는 세포 및 모든 인간 세포의 미토콘드리아 막에서 확인된다. CoQ10의 바디풀(body pool)은 약 2 그램인 것으로 추정되고, 이의 50% 이상이 내생적이다. 대략 0.5 그램의 CoQ10이 매일 식생활 또는 생합성으로부터 얻어진다. CoQ10은 세계 공급 시장에서 톤의 양으로 생산되고, 가네카(Kaneka)의 파사데나(Pasadena), 텍사스(Texas) 및 일본의 다카사고시(Takasagoshi) 공장에서 얻을 수 있다.

조효소 Q10 관련 화합물은 비한정적으로 벤조퀴논, 이소프레노이드, 파르네솔, 파르네실 아세테이트, 파르네실 피로포스페이트, 1-페닐알라닌, d-페닐알라닌, dl-페닐알라닌, 1-티로신, d- 티로신, dl-티로신, 4-히드록시-페닐피루베이트, 4-히드록시-페닐락테이트, 4-히드록시-신나메이트, 티로신 또는 페닐알라닌의 디펩티드 및 트리펩티드, 3,4-디히드록시만델레이트, 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜, 3-메톡시-4-히드록시만델레이트, 바닐산, 페닐아세테이트, 피리독신, S-아데노실 메티오닌, 판테놀, 메발론산, 이소펜틸 피로포스페이트, 페닐부티레이트, 4-히드록시-벤조에이트,데카프레닐 피로포스페이트, 베타-히드록시부티레이트, 3-히드록시-3-메틸-글루타레이트, 아세틸카르니틴, 아세토아세틸카르니틴, 아세틸글리신, 아세토아세틸글리신, 카르니틴, 아세트산, 피루브산, 3-히드록시-3-메틸글루타릴카르니틴, 세린, 알라닌, 시스테인, 글리신, 트레오닌, 히드록시프롤린, 리신, 이소류신 및 류신의 모든 이성질체 형태, 카르니틴 및 글리신의 짝수 탄소수의 C4∼C8 지방산(부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산) 염, 예를 들어, 팔미토일카르니틴 및 팔미토일글리신, 및 4-히드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라제, 이러한 화합물의 임의의 염뿐만 아니라, 이들의 임의의 조합 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 본 원에서 제공되는 방법에 따라 암 치료에 사용될 수 있다.

CoQ10의 대사 산물 및 생합성 전구체는 비한정적으로 티로신 및 아세틸-CoA의 유비퀴놀로의 화학적/생물학적 전환 사이에 형성되는 이러한 화합물을 포함한다. 조효소 생합성 경로의 중간생성물은 티로신, 아세틸-CoA, 3-헥사프레닐-4-히드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4,5-디히드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-헥사프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 3-옥타프레닐-4-히드록시벤조에이트, 2-옥타프레닐페놀, 2-옥타프레닐-6-메톡시페놀, 2-옥타프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-옥타프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시페놀, 3-데카프레닐-4-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 3-데카프레닐-4,5-디히드록시벤조에이트, 3-데카프레닐-4-히드록시벤조에이트, 4-히드록시 페닐피루베이트, 4-히드록시페닐락테이트, 4-히드록시-벤조에이트, 4-히드록시신나메이트 및 헥사프레니디포스페이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 본 원에서 제공되는 방법에 따라 암 치료에 사용될 수 있다.

Ⅲ. 조성물

본 개시는 암의 치료 및 예방을 위한 CoQ10 화합물 포함 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물은 그 자체로, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)과 함께 혼합되는 약학 조성물로 환자에 투여될 수 있다. 해당 장애, 예를 들어 암를 나타내는 환자의 치료에서, CoQ10 화합물의 치료적 유효량이 투여된다. 치료적 유효량은 적어도 안정적인 질환 또는 환자 생존 연장을 유도하는 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 조성물의 적합한 투여 경로는 비경구 전달, 예컨대 단지 몇가지만 언급하면 정맥내, 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실내, 복막내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 조성물은 종양에 직접 주사하여 투입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제형은 정맥내 주사 또는 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제형은 연속 주입으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 주입으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 주입으로 투여된다. 상기 투여 경로가, 예를 들어 정맥내 주입인 경우, IV 주입은 활성 제제, 예를 들어 CoQ10를 대략 40 mg/mL 농도로 포함하는 실시양태가 제공된다. 상기 조성물이 IV 주입으로 투여되는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 수용액, 예컨대 포스페이트 완충 식염수 또는 일반 식염수에 희석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1 이상의 투여 경로가, 예를 들어 정맥내와 종양내, 또는 정맥내와 입주위, 또는 정맥내와 경구, 또는 정맥내와 국부, 경피 또는 경점막과 같이 조합될 수 있다.

본 원에서 기술되는 조성물은 임의의 적합한 제형으로 대상체에 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어 액상, 반고상 및 고상 제형, 예컨대 액상 용액(예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 태블렛, 알약, 분말, 크림, 로션, 도찰제, 연고 또는 페이스트, 눈, 귀 또는 코에 투여하기 위한 액적, 리포솜 및 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 투여 및 치료 용도의 의도하는 형태에 따라 다르다.

특정 실시양태에서, CoQ10 화합물은 제어 방출 제제, 예를 들어 이식, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템과 같이 빠른 방출에 대항하여 보호하게 되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생물분해가능한 생물호환성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 많은 제조 방법이 특허화되거나 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참조.

예를 들어, CoQ10 화합물은 비경구 전달, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 종양내 주사용으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 단일 볼루스, 다중 주사로, 또는 연속 주입(예를 들어, 정맥내 또는 복막 투석)에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용으로, 상기 조성물은 살균된 무-피로겐(pyrogen-free) 형태로 제형화될 수 있다.

본 원에서 개시된 화합물을 제형화하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 것은 본 발명의 개시 범위 내에 있다. 담체 및 적합한 제조 실행을 적절히 선택하여, 본 개시의 조성물, 특히 용액으로 제형화된 조성물은 비경구로, 예컨대 정맥내 주사로 투입될 수 있다.

이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배지 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 예를 들어 LD50(개체수 중 50%에 치명적인 함량) 및 ED50(개체수 중 50%에 치료적으로 유효한 투여량)을 측정하여 판정할 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 보다 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직할 수 있다. 이러한 세포 배지 분석 및 동물 연구로부터 얻어지는 데이터는 인간에 사용하기 위한 범위의 투여량을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있을 수 있다. 상기 투여량은 이러한 범위 내에서 적용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라서 변할 수 있다.

본 발명에 사용하는 데 적합한 약학 조성물은 이의 의도하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 유효량은 당업자의 능력 내에서, 특히 본 원에서 제공되는 자세한 개시를 고려하여 잘 결정된다. 상기 활성 성분 이외에, 이러한 약학 조성물은 상기 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 적합한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 투여용으로 제형화된 제제는 콜로이드 분산액의 형태일 수 있다.

비경구 투여용 약학 조성물은 수용성 형태로 상기 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 상기 활성 화합물의 현탁액을 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적합한 친지방성 용매 또는 비히클은 지방성 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리그릴세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 그 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 적합한 살균제 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액을 제조하게 할 수 있는 제제를 또한 함유할 수 있다.

Ⅳ. 제형

활성 제제, 예를 들어 CoQ10 화합물은 소정의 투여 경로를 위한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체로 전달될 수 있다. 본 원에서 사용된 바와 같이, CoQ10 화합물을 포함하는 제형은 달리 명백히 언급되지 않는 한 임의의 투여 경로를 위해 제형화된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제형은 주사, 주입 또는 국부 투여에 의한 투여를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 CoQ10 화합물은 경구 투여되지 않는다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 치료 제형은 마이크로입자 형태로, 예를 들어 정맥내 투여를 위해 상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물)를 포함한다. 이러한 정맥내 제형은, 예를 들어 WO2011/112900 (출원번호 PCT/US2011/028042)에 제공되어 있고, 이의 전체 내용은 본 원에서 명백히 참조 인용되며, WO2011/112900(출원번호 PCT/US2011/028042)에 기술된 바와 같은 예시적 정맥내 제형이 하기 언급되는 실시예에서 사용된다. 고압 균질화를 통해, 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물) 입자는 200 nm 살균 필터를 통과할 정도로 충분히 작은 입자를 산출하도록 축소된다. 200 nm 살균 필터를 통과할 정도로 충분히 작은 입자는 정맥내 주사될 수 있다. 이러한 입자는 혈구보다 더욱 작으며, 따라서 모세관을 색전하게 되지 않는다. 적혈구는 예를 들어 6 마이크론 x 2 마이크론의 디스크이다. 이러한 입자는 안정화제에 분산되고, 이에 의해 인케이싱되거나 둘러싸여진다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않기를 바라면서, 상기 안정화제가 소수성 치료제로 끌려가 소수성의 치료제의 분산 입자가 안정화제로 둘려싸여 현탁액 또는 에멀션을 형성하는 것으로 생각된다. 상기 현탁액 또는 에멀션 중 분산 입자는 고상 미립자 형태(현탁액)로 또는 혼합불가한 액체 형태(에멀션)로 소수성 치료제, 예를 들어 CoQ10 화합물로 구성된 안정화제 표면 및 코어를 포함한다. 상기 분산된 입자는 리포솜의 친지방성 영역에서 고정될 수 있다.

분산된 콜로이드 시스템은 제형화 시 조용매 사용 없이 높은 약물 장입을 가능하게 한다. 또한, 내생적인 저밀도 지단백질 담체에 대한 의존 없이 비교적 재생가능한 높은 플라즈마 수준이 달성된다. 더욱 중요하게는, 상기 제형은 소수성 치료제의 콜로이드 입자가 수동적으로 축적되기 때문에 고형 종양에서 높은 약물 수준을 유지하게 할 수 있다.

바람직한 정맥내 제형은 연속상의 물 및 분산 고체(현택액) 또는 분산된 혼합불가 용액(에멀션)을 포함한다. 상기 입자가 주로 활성 제제(약물) 그 자체로 구성되어 있는 분산된 콜로이드 시스템은 흔히, 그 시스템이 충분히 안정적으로 제조될 수 있는 경우에, 연속 가용화 시스템보다 단위 부피당 약물을 더욱 많이 전달할 수 있다.

제형화 매질로서, 상기 수용액은 행크 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution), 포스페이트 완충 식염수(PBS), 생리 식염수 완충액 또는 다른 적합한 염 또는 조합을 포함하여 비경구 전달 제형화에 적절한 pH 및 오스몰농도를 달성할 수 있다. 수용액을 사용하여 투여용 제형을 소정의 농도로 희석시킬 수 있다. 예를 들어, 수용액을 사용하여 정맥내 투여용 제형을 약 4% w/w의 농도로부터 보다 낮은 농도로 희석시킴으로써 보다 낮은 투여량의 CoQ10 투여를 용이하게 할 수 있다. 상기 수용액은 용액 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.

상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물)은 상기 소수성 치료제의 나노분산액 입자가 상기 분산 안정화제에 의해 커버되거나 인케이싱되거나 둘로싸여 상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물) 입자의 나노분산액을 형성하도록 수용액에 분산된다. 상기 나노분산 활성 제제(예를 들어, CoQ10화합물) 입자는 안정화제로 둘러싸인 소수성 치료제로 형성된 코어를 가진다. 유사하게는, 특정 양태에서 상기 안정화제는 친수성 및 친유성 부위 둘 모두를 갖는 인지질이다. 상기 인지질은 균질화 시 리포솜 또는 다른 나노입자를 형성한다. 특정 양태에서, 다른 실시양태에서 이중층의 다중 라멜라(lamellar) 리포솜인 반면에 이러한 리포솜은 이중층 단일 라멜라 리포솜이다. 상기 분산된 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물) 입자는 상기 인지질로부터 형성된 리포솜의 이중층 구조의 친유성 부위에 분산된다. 다른 특정 양태에서, 상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10)의 나노 분산액의 코어와 같은 상기 리포솜의 코어는 소수성 치료제의로 형성되고, 외부층은 상기 인지질의 이중층 구조로 형성된다. 특정 실시양태에서, 상기 콜로이드 분산액은 동결건조(lyophilization) 공정으로 처리되며, 이로써 상기 나노입자 분산액은 건조 분말로 전환된다.

일부 실시양태에서, 사용되는 주사 또는 주입용 제제는 WO2011/112900에서 제조되는 바와 같은 나노현탁액에 CoQ10을 함유하는 4% 살균 수성 콜로이드 분산액이다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 수용액; 분산되어 입자의 콜로이드 나노분산액을 형성하는 소수성 활성 제제, 예를 들어 CoQ10, CoQ10 전구체 또는 대사 산물 또는 CoQ10 관련 화합물; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제 중 1 이상을 포함하고, 여기서 상기 활성 제제의 콜로이드 나노분산액은 평균 입경이 200 nm 미만인 나노분산 입자로 분산된다.

상기 분산 안정화제는 비한정적으로 페길화된 피마자유, 크레모퍼® EL, 크레모퍼® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS 및 디미리스토일포스파티딜 콜린(DMPC)을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 또는 폴록사민이다.

특정 실시양태에서, 상기 콜로이드 나노분산액은 현탁액 또는 에멀션이다. 선택적으로, 콜로이드 나노분산액은 결정질 형태 또는 초저온 용융 형태로 존재한다.

특정 실시양태에서, 주사용 또는 주입용 제형은 리오프로텍턴트(lyoprotectant), 예컨대 자양당, 예를 들어 비한정적으로 락토스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프룩토스, 소르보스, 라피노스, 뉴라민산, 글루코사민, 갈락토사민, N-메틸글루코사민, 만니톨, 소르비톨, 아르기닌, 글리신 및 수크로스 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

특정 실시양태에서, 주사용 또는 주입용 제형은 수용액; 분산되어 입자의 콜로이드 나노분산액을 형성하는 소수성 활성 제제; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제 중 1 이상을 포함한다. 상기 활성 제제의 콜로이드 나노분산액은 크기가 200 nm 미만인 나노분산 입자로 분산된다. 일부 실시양태에서, 상기 분산 안정화제는 천연 또는 반합성 인지질로부터 선택된다. 예를 들어, 적합한 안정화제는 폴리에톡실화(a/k/a 페길화된) 피마자유(크레모퍼® EL), 폴리에톡실화 수소화된 피마자유 (크레모퍼® RH 40), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS), 소르비탄 지방산 에스테르(Spans®), 빌산 및 빌산 염 또는 디미리스토일포스파티딜 콜린(DMPC)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 안정화제는 DMPC이다.

특정 실시양태에서, 상기 제제는 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 복막내, 동소(orthotopical), 두개내, 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실내, 비강내 또는 안구내 주사에 적합하다. 특정 실시양태에서, 입자의 나노현탁액을 안정화시키도록 설계된 CoQ10, 디미리스토일-포파티딜콜린 및 폴록사머 188을 각각 4:3:1.5의 비율로 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 제형은 주사용으로 2염기성 인산나트륨, 1염기성 인산칼륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 함유하는 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노현탁액 중 CoQ10을 함유하는 상기 4% 살균 수성 콜로이드 분산액은 제공되는 포스페이트 완충 식염수 용액 중에, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14. 1:15, 1:16, 1:17, 1:18. 1:19, 1:20 또는 상기 수치들 중 임의의 2개로 구분되는(bracketed) 적절한 비율로 희석된다.

일부 실시양태에서, 상기 제형은 국부 제형이다. CoQ10 화합물의 국부 제형은, 예를 들어 WO2010/132507(PCT 출원번호 PCT/US2010/034453), WO2008116135(PCT 출원번호 PCT/US2008/116135) 및 WO2005/069916(PCT 출원 PC/US2005/001581)에 제공되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 원에서 명백히 참조 인용된다.

국부 투여에 적합한 제형은 피부를 통한 침투에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 액적을 포함한다. 본 개시에 따른 액적은 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고 상기 활성 성분을 살세균 및/또는 살진균 제제, 및/EH는 다른 적합한 보존제의 적합한 수용액에 용해시키고 일부 실시양태에서 표면활성제를 포함하여 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액은 여과에 의해 정화 및 살균되고, 무균법에 의해 용기로 이송된다. 상기 액정에 포함되는 데 적합한 살세균 및 살진균 제제의 예로는 페닐수은 니트레이트 EH는 아세테이트(0.002%), 벤잘코늄 클로라이드(0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01%)가 있다. 유성 용액 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

본 발명 개시에 따른 로션은 피부 또는 눈에 도포하는 데 적합한 것을 포함한다. 안과용 로션은 임의로 살세균제를 함유하는 살균 용액을 포함할 수 있고, 액정 제조를 위한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부 도포용 로션 또는 도찰제는 건조를 촉진하고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알콜 및/또는 습윤제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 낙화생유(arachis oil)를 포함한다.

본 발명의 방법에 유용한 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포를 위한 상기 활성 성분의 반고상 제형이다. 이는 미세하게 분열된 형태 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로 또는 용액 중에 또는 수성 또는 비수성 유체 중에 유성 또는 비유성 기반으로 적합한 기계를 이용하여 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 기반은 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점질물(mucilage); 천연 유래의 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일; 양모지 또는 이의 유도체, 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 함께 포함할 수 있다. 상기 제형은 임의의 적합한 표면활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 표면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁제, 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규질 실리카(silicaceous silica), 및 기타 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 국부 전달 비히클의 잔존 성분은 물 또는 수상(water phase), 실시양태에서 정화된, 예를 들어 탈이온화된 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올 및 가교된 아크릴산 중합체일 수 있다. 이러한 전달 비히클 조성물은 물 또는 수상을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50 ∼ 약 95 퍼센트의 양으로 함유할 수 있다. 그러나, 존재하는 물의 특정량은 중요하지 않으며, 소정의 점도(일반적으로 약 50 cps ∼ 약 10,000 cps) 및/또는 다른 성분들의 농도를 얻기 위해서 조절가능하다. 상기 국부 전달 비히클의 점도는 약 30 cps 이상일 수 있다.

국부 제제는 또한 유상(oil phase), 예를 들어 결과적으로 완화제, 지방성 알콜, 유화제 또는 이들의 조합 등을 포함하는 유상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유상은 완화제, 예컨대 C12-15 알킬 벤조에이트(Finetex Inc.(Edison, N.J.)의 FINSOLVTM TN로써 상업적으로 이용가능함), 카프르산-카프릴산 트리글리세라이드(Huls의 MIGLYOLTM 812로써 상업적으로 이용가능함) 등을 포함한다. 사용할 수 있는 다른 적합한 완화제는 식물 유래 오일(옥수수유, 홍화유, 올리브유, 마카다미아 넛 오일 등); 다양한 합성 에스테르, 예컨대 카프레이트, 리놀레이트, 디리놀레이트, 이소스테아레이트, 푸마레이트, 세바케이트, 락테이트, 시트레이트, 스테아레이트, 팔미테이트 등; 합성 중간 사슬 트리글리세리드, 실리콘 오일 또는 중합체; 지방성 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 라우릴 알콜, 이들의 조합 등; 및 유화제, 예컨대 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 중성화 또는 부분 중성화 지방산, 예컨대 스테아르산, 팔미트산, 올레산 등; 지방산을 함유하는 식물성 오일 추출물, 세테아레트(Ceteareth)®-20, 세테트(Ceteth)®-20, PEG-150 스테아레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레에이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, PEG-8 디스테아레이트, 이들의 조합 등; 또는 당업자의 시야 내에 있는 피부 완화용으로 사용되는 기타 비극성 미용 또는 약학적으로 허용가능한 물질, 이들의 조합 등을 포함한다.

국부 제형은 또한 리포솜 농축물, 예컨대 인지질, 예컨대 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민 및 이들의 조합, 1 이상의 친유성 생활성 제제 및 1 이상의 가용화제를 포함할 수 있다. 상기 리포좀 농축물은 1 이상의 침투 강화제를 조성물의 약 0.5 중량% ∼ 약 20 중량%의 양으로 갖는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 상기 인지질은 상기 조성물 중에 그 조성물의 약 2 중량% ∼ 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있고, 상기 생활성 제제는 그 조성물의 약 0.5 중량% ∼ 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

경피 피부 침투 촉진제는 또한 CoQ10 전달을 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 예로는 설폭시드, 예컨대 에톡시디글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 이소펜틸 디올, 1,2-펜탄 디올, 프로필렌 글리콜, 2-메틸 프로판-2-올, 프로판-2-올, 에틸-2-히드록시프로파노에이트, 헥산-2,5-디올, 디(2-히드록시프로필)에테르, 펜탄-2,4-디올, 아세톤, 폴리옥시에틸렌(2)메틸 에테르, 2-히드록시프로피온산, 2-히드록시옥탄산, 프로판-1-올, 1,4 디옥산, 테트라히드로푸란, 부탄-1,4-디올, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 옥틸 알콜, 올레일 알콜의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 올레일 알콜, 라우릴 알콜, 디옥틸 아디페이트, 디카프릴 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디메틸 세바케이트, 디옥틸 세바케이트, 디부틸 수베레이트, 디옥틸 아젤레이트, 디벤질 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 아젤레이트, 에틸 미리스테이트, 디메틸 아젤레이트, 부틸 미리스테이트, 디부틸 숙시네이트, 디데실 프탈레이트, 데실 올레에이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 살리실레이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 2-에틸-헥실 펠라르고네이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 부틸 라우레이트, 벤질 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 헥실 라우레이트, 에틸 카프레이트, 에틸 카프릴레이트, 부틸 스테아레이트, 벤질 살리실레이트, 2-히드록시옥탄산, 디메틸 설폭시드, 메틸 설포닐 메탄, n,n-디메틸 아세트아미드, n,n-디메틸 포름아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 포스핀 옥시드, 슈가 에스테르, 테트라히드로푸르푸랄 알콜, 우레아, 디에틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 및 이들의 조합이 있다.

특히 국부 투여용의 가용화제는 비한정적으로 폴리옥시알킬렌 덱스트란, 사카로스의 지방산 에스테르, 올리고글루코시드의 지방성 알콜 에테르, 글리세롤의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 소르비탄의 폴리에톡실화 지방산 에스테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 지방산 에스테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 지방성 알콜 에테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 알킬페놀 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 에톡실화 오일 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

국부 제제는 완화제, 예컨대 비한정적으로 C12-15 알킬 벤조에이트, 카프르산-카프릴산 트리글리세리드, 식물 유래 오일, 카프레이트, 리놀레이트, 디리놀레이트, 이소스테아레이트, 푸마레이트, 세바케이트, 락테이트, 시트레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 합성 중간 사슬 트리글리세리드, 실리콘 오일, 중합체 및 이들의 조합을 포함할 수 있고; 상기 지방성 알콜은 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 라우릴 알콜 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 유화제는 글리세릴 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 중성화 지방산, 부분 중성화 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 150 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 20 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 150 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 디스테아레이트 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

국부 제형은 물, 아민, 나트륨 락테이트 및 락트산 중 1 이상을 포함하는 중성화 상을 포함할 수 있다.

상기 수상은 임의로 침투 촉진제를 더 포함할 수 있고, 1 이상의 수상은 상기 침투 촉진제를, 가교된 아크릴산 중합체, 풀루란, 만난, 스큘레로글루칸, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 구아르 검, 히드록시프로필 구아르 검, 크산탄 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 트라카칸트, 갈락탄, 카로브(carob) 검, 카라야 검, 구주콩(locust bean) 검, 카라기닌(carrageenin), 펙틴, 아밀로펙틴, 아가르, 퀸스 씨(quince seed), 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 조류 추출물, 덱스트란, 숙시노글루칸, 카르복시메틸 전분, 메틸히드록시프로필 전분, 나트륨 알기네이트, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 벤토나이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 라포나이트, 헥토나이트 및 무수 규산으로 구성된 군으로부터 선택되는 점도 조절제와 조합하여 임의로 포함한다.

국부 제형은 또한 안료, 예컨대 이산화티탄을 포함할 수 있다.

실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 국부 제형은 C12-15 알킬 벤조에이트 또는 카프르산/카프릴산 트리글리세리드, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 글리세릴 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트를 조성물의 약 5 중량% ∼ 약 20 중량%의 양으로 포함하는 유상; 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올, 물 및 가교된 아크릴산 중합체를 조성물의 약 60 중량% ∼ 약 80 중량%의 양으로 포함하는 수상; 물, 트리에탄올아민, 나트륨 락테이트 및 락트산을 조성물의 약 0.1 중량% ∼ 약 15 중량%의 양으로 포함하는 중성화 상; 이산화티탄을 조성물의 약 0.2 중량% ∼ 약 2 중량%의 양으로 포함하는 안료; 및 소르비탄의 폴리에톡실화 지방산 에스테르, 조효소 Q10, 포스파티딜콜린 레시틴, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물을 조성물의 약 0.1 중량% ∼ 약 30 중량%의 양으로 포함하는 리포솜 농축물을 포함하며, 여기서 상기 프로필렌 글리콜 및 에톡시디글리콜은 조성물의 약 3 중량% ∼ 약 15 중량%의 조합된 양으로 존재하고 상기 조효소 Q10은 조성물의 약 0.75 중량% ∼ 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 다른 제형이, 예를 들어 WO2008/116135(PCT 출원 번호 PCT/US08/57786) 및 WO2010/132507(PCT/US2010/034453)에 제공되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 원에서 명백히 참조 인용된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 국부 제형은 US 2011/0027247에 기술된 바와 같은 3% CoQ10 크림이며, 이의 전체 내용은 본 원에서 참용 인용된다. 한 실시양태에서, 상기 3% CoQ10은 하기를 포함한다:

(1) C12-15 알킬 벤조에이트 또는 카프르산/카프릴산 트리글리세리드를 조성물의 약 4.0% w/w, 세틸 알콜을 조성물의 약 2.00% w/w, 스테아릴 알콜을 조성물의 약 1.5% w/w, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100을 약 4.5% w/w 갖는 상 A;

(2) 글리세린을 약 2.00% w/w, 프로필렌 글리콜을 약 1.5% w/w, 에톡시디글리콜을 약 5.0% w/w, 페녹시에탄올을 약 0.475% w/w, 카르보머 분산액을 약 40% w/w, 정제수를 약 16.7% w/w 갖는 상 B;

(3) 트리에탄올아민을 약 1.3% w/w, 락트산을 약 0.5% w/w, 나트륨 락테이트 용액을 약 2.0% w/w, 물을 약 2.5% w/w 갖는 상 C;

(4) 이산화티탄을 약 1.0% w/w 갖는 상 D; 및

(5) CoQ10 21% 농축물을 약 15.0% w/w 갖는 상 E.

CoQ10 21% 농축물 조성물(상기 3% 크림 중 상 E)은 하기 기술되는 상 A 및 B를 조합하여 제조할 수 있다. 상 A는 유비데카레논 USP(CoQ10)를 21 %w/w 및 폴리소르베이트 80 NF를 25 %w/w 포함한다. 상 B는 프로필렌 글리콜 USP 10.00 %w/w, 페녹시에탄올 NF 0.50 %w/w, 레시틴 NF(PHOSPHOLIPON 85G) 8.00 %w/w 및 정제수 USP 35.50 %w/w를 포함한다. 모든 중량 퍼센트는 전체 CoQ10 21% 농축물 조성물의 중량과 관련이 있다. 상기 백분율 및 추가 세부사항은 하기 표에 기재되어 있다.

상	상표명	INCI 명칭	백분율
A	리타베이트 80	폴리소르베이트 80	25.000
A	유비데카레논	유비퀴논	21.000
B	정제수	물	35.500
B	프로필렌 글리콜	프로필렌 글리콜	10.000
B	페녹시에탄올	페녹시에탄올	0.500
B	포스폴리폰 85G	레시틴	8.000
전체			100.000

페녹시에탄올 및 프로필렌 글리콜은 적합한 용기에 위치시키고, 맑아질 때까지 혼합한다. 요구되는 물의 양을 제2 용기(혼합 탱크 1)에 첨가한다. 혼합 탱크 1을 혼합시키면서 45∼55℃로 가열시킨다. 상기 페녹시에탄올/프로필렌 글리콜 용액을 물에 첨가하고 맑아 균일해질 때까지 혼합시킨다. 혼합 탱크 1 내의 수상의 내용물이 45∼55℃ 내에 있을 때, 저(low) 내지 중간(moderate)으로 혼합하면서 포스폴리폰 G를 첨가한다. 어떠한 거품형성도 억제하면서, 혼합 탱크 1의 내용물을 포스폴리폰 85G이 균일하게 분산될 때까지 혼합한다. 상기 폴리소르베이트 89을 적합한 용기(혼합 탱크 2)에 첨가하고, 50∼60℃ 사이로 가열한다. 이어서, 유비데카레논을 혼합 탱크 2에 첨가한다. 50∼60℃의 온도를 유지하면서 혼합 탱크 2를 모든 유비데카레논이 용해될 때까지 혼합시킨다. 모든 유비데카레논이 용해된 후, 상기 수상을 혼합 탱크 2로 천천히 이동시킨다. 모든 물질이 조합된 후, 분산액이 부드럽고 균일해질 때까지 상기 내용물을 균질화시킨다. 과열되지 않도록 주의하면서, 상기 온도를 50∼60℃로 유지시킨다. 이어서, 상기 균질화를 중지하고, 혼합 탱크 2의 내용물을 저장을 위한 적합한 용기로 이송시킨다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 0.001% ∼ 약 20% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.01% ∼ 약 15%, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% ∼ 약 10% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 1% ∼ 약 10% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 2% ∼ 약 8% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 2% ∼ 약 7% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3% ∼ 약 6% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3% ∼ 약 5% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3.5% ∼ 약 4.5% (w/w) 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3.5% ∼ 약 5% (w/w) 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제형은 CoQ10을 약 4% (w/w) 포함한다. 한 실시양태에서, 제형은 CoQ10을 약 8% (w/w) 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 제형은 CoQ10을 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w), 또는 인용된 임의의 2개의 수치로 구분되는 임의의 범위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 백분율 중량 대 중량보다는 백분율 중량 대 부피로서 제조할 수 있다. 상기 제형에 따라, CoQ10의 농도는 w/w 및 w/v 백분율 제형에서 동일하거나 거의 동일할 수 있다. CoQ10은 Kaneka Q10(미국 텍사스주 파사데나(Pasadena))으로부터 분말 형태의 Kaneka Q10(USP 유비데카레논)로 얻을 수 있다. 본 원에서 예시되는 방법에 사용되는 CoQ10은 하기의 특징을 가진다: 잔류 용매는 USP 467 요건을 만족하고; 수분 함량은 0.0% 미만, 0.05% 미만 또는 0.2% 미만이며; 연소 잔량은 0.0%, 0.05% 미만, 또는 0.2% 미만이고; 중금속 함량은 0.002% 미만 또는 0.001% 미만이며; 순도는 98∼100% 또는 99.9% 또는 99.5%이다.

특정 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 1 mg/mL ∼ 150 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 5 mg/mL ∼ 125 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 10 mg/mL ∼ 100 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 20 mg/mL ∼ 90 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 CoQ10의 농도는 30 mg/mL ∼ 80 mg/mL이다. 한 실시양태에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL ∼ 70 mg/mL이다. 한 실시양태에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL ∼ 60 mg/mL이다. 한 실시양태에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL ∼ 50 mg/mL이다. 한 실시양태에서, CoQ10의 농도는 35 mg/mL ∼ 45 mg/mL이다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 추가의 범위, 예를 들어 10 mg/mL ∼ 50 mg/mL, 또는 20 mg/mL ∼ 60 mg/mL는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

특정 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 50 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 60 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 30 mg/mL이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 40 mg/mL이다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위, 예를 들어 37 mg/mL ∼ 47 mg/mL, 또는 31 mg/mL ∼ 49 mg/mL는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

CoQ10 전구체, 대사 산물 및 관련 화합물을 함유하는 제형이 유사하게 제조될 수 있음이 이해된다.

V. 암 치료

본 개시의 제형은 대상체가 선행 화학요법에서 실패한 고형 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대상체가 그 대상체 내의 암에 대한 1 이상의 선행 화학요법에 실패한, 상기 대상체 내의 암 치료 방법으로서, 본 발명의 제형을 상기 암을 치료하는 데 충분한 양으로 상기 대상체에 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제형은 또한 1 이상의 선행 화학요법에 실패한 대상체 내의 종양 세포 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 1 이상의 선행 화학요법에 실패한 대상체 내의 종양 세포 성장 억제 방법으로서, 상기 종양 세포 성장이 억제되도록 상기 대상체에 본 발명의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 더 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 종양 성장 억제는 RECIST 1.1 기준에 의한 원발성 병변의 적어도 안정적인 질환을 달성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 인간 대상체이다.

이러한 제형은 약학적으로 허용가능한 담체 내에 소수성 치료제, 예를 들어 CoQ10, 이의 대사 산물 또는 CoQ10 관련 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 제형은 CoQ10 약 0.001% ∼ 약 20% (w/w), 더욱 바람직하게는 CoQ10 약 0.01% ∼ 약 15% (w/w), 더욱더 바람직하게는 약 0.1% ∼ 약 10% (w/w)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제형은 CoQ10 약 4% (w/w)를 포함한다. 한 실시양태에서, 제형은 CoQ10 약 8% (w/w)를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 제형은 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w), 또는 이러한 수치들에 의해 구분되는 임의의 범위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 백분율 중량 대 중량보다는 백분율 중량 대 부피로 제조할 수 있다. 상기 제형에 따라서, CoQ10의 농도는 상기 w/w 및 w/v 백분율 제형에서 동일하거나 거의 동일할 수 있다. 본 원에서 또한 언급되는 바와 같이, 본 발명의 개시의 조성물은 당업자의 시야 내의 임의의 투여 수단 또는 경로에 의해 대상체로 유도될 수 있는 액체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 비한정적으로 정맥내, 종양내, 이들의 조합 등을 포함하는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 치료 또는 예방이 발생하도록 CoQ10, CoQ10 전구체, 대사 산물 또는 관련 물질 제형을 인간에 정맥내 투여하여 인간 내 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 바람직하게는 CoQ10가 약 0.5 mg/kg/투여 ∼ 약 10,000 mg/kg/투여, 약 5 mg/kg/투여 ∼ 약 5,000 mg/kg/투여, 약 10 mg/kg/투여 ∼ 약 3,000 mg/kg/투여 범위로 투여되도록 상기 제형 투여량이 상기 인간에 투여되는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 제형은, 바람직하게는 CoQ10이 약 10 mg/kg/투여 ∼ 약 1,400 mg/kg/투여의 범위로 투여되도록 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형은, 바람직하게는 CoQ10이 약 10 mg/kg/투여 ∼ 약 650 mg/kg/투여의 범위로 투여되도록 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형은, 바람직하게는 CoQ10이 약 10 mg/kg/투여 ∼ 약 200 mg/kg/투여의 범위로 투여되도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 상기 제형은, 바람직하게는 CoQ10이 약 2 mg/kg/투여, 5 mg/kg/투여, 10 mg/kg/투여, 15 mg/kg/투여, 20 mg/kg/투여, 25 mg/kg/투여, 30 mg/kg/투여, 35 mg/kg/투여, 40 mg/kg/투여, 45 mg/kg/투여, 50 mg/kg/투여, 55 mg/kg/투여, 56 mg/kg/투여, 57 mg/kg/투여, 58 mg/kg/투여, 59 mg/kg/투여, 60 mg/kg/투여, 65 mg/kg/투여, 70 mg/kg/투여, 75 mg/kg/투여, 76 mg/kg/투여, 77 mg/kg/투여, 78 mg/kg/투여, 79 mg/kg/투여, 80 mg/kg/투여, 85 mg/kg/투여, 90 mg/kg/투여, 95 mg/kg/투여, 100 mg/kg/투여, 101 mg/kg/투여, 102 mg/kg/투여, 103 mg/kg/투여, 104 mg/kg/투여, 105 mg/kg/투여, 106 mg/kg/투여, 107 mg/kg/투여, 108 mg/kg/투여, 109 mg/kg/투여, 110 mg/kg/투여, 120 mg/kg/투여, 130 mg/kg/투여, 140 mg/kg/투여, 150 mg/kg/투여, 160 mg/kg/투여, 170 mg/kg/투여, 180 mg/kg/투여, 190 mg/kg/투여 또는 200 mg/kg/투여의 투여량으로 투여되도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 상기 제형은, 바람직하게는 CoQ10이 적어도 2mg/kg/투여, 5 mg/kg/투여, 10 mg/kg/투여, 15 mg/kg/투여, 20 mg/kg/투여, 25 mg/kg/투여, 30 mg/kg/투여, 35 mg/kg/투여, 40 mg/kg/투여, 45 mg/kg/투여, 50 mg/kg/투여, 55 mg/kg/투여, 56 mg/kg/투여, 57 mg/kg/투여, 58 mg/kg/투여, 59 mg/kg/투여, 60 mg/kg/투여, 65 mg/kg/투여, 70 mg/kg/투여, 75 mg/kg/투여, 76 mg/kg/투여, 77 mg/kg/투여, 78 mg/kg/투여, 79 mg/kg/투여, 80 mg/kg/투여, 85 mg/kg/투여, 90 mg/kg/투여, 95 mg/kg/투여, 100 mg/kg/투여, 101 mg/kg/투여, 102 mg/kg/투여, 103 mg/kg/투여, 104 mg/kg/투여, 105 mg/kg/투여, 106 mg/kg/투여, 107 mg/kg/투여, 108 mg/kg/투여, 109 mg/kg/투여, 110 mg/kg/투여, 120 mg/kg/투여, 130 mg/kg/투여, 140 mg/kg/투여, 150 mg/kg/투여, 160 mg/kg/투여, 170 mg/kg/투여, 180 mg/kg/투여, 190 mg/kg/투여 또는 200 mg/kg/투여의 투여량으로 투여되도록 투여되며, 여기서 상기 투여량은 어떠한 독성도 유발시키지 않는다. 상한치 또는 하상치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위, 예를 들어 약 50 mg/kg/투여 ∼ 약 200 mg/kg/투여, 또는 약 650 mg/kg/투여 ∼ 약 1400 mg/kg/투여, 또는 약 55 mg/kg/투여 ∼ 약 110 mg/kg/투여는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도된다는 것이 이해되어져야 한다. 한 실시양태에서, 상기 투여되는 투여량은 약 1 mg/kg/투여 이상, 약 5 mg/kg/투여 이상, 약 10 mg/kg/투여 이상, 약 12.5 mg/kg/투여 이상, 약 20 mg/kg/투여 이상, 약 25 mg/kg/투여 이상, 약 30 mg/kg/투여 이상, 약 35 mg/kg/투여 이상, 약 40 mg/kg/투여 이상, 약 45 mg/kg/투여 이상, 약 50 mg/kg/투여 이상, 약 55 mg/kg/투여 이상, 약 60 mg/kg/투여 이상, 약 75 mg/kg/투여 이상, 약 100 mg/kg/투여 이상, 약 125 mg/kg/투여 이상, 약 150 mg/kg/투여 이상, 약 175 mg/kg/투여 이상, 약 200 mg/kg/투여 이상, 약 300 mg/kg/투여 이상 또는 약 400 mg/kg/투여 이상이다. 특정 실시양태에서, 상기 투여되는 투여량은 최대 약 20 mg/kg/투여, 약 25 mg/kg/투여, 약 30 mg/kg/투여, 약 35 mg/kg/투여, 약 40 mg/kg/투여, 약 45 mg/kg/투여, 약 50 mg/kg/투여, 약 55 mg/kg/투여, 약 60 mg/kg/투여, 약 75 mg/kg/투여, 약 100 mg/kg/투여, 약 125 mg/kg/투여, 약 150 mg/kg/투여, 약 175 mg/kg/투여, 약 200 mg/kg/투여, 약 300 mg/kg/투여, 약 400 mg/kg/투여, 약 500 mg/kg/투여, 약 600 mg/kg/투여, 약 700 mg/kg/투여, 약 800 mg/kg/투여, 약 900 mg/kg/투여, 약 1000 mg/kg/투여, 약 1100 mg/kg/투여, 약 1200 mg/kg/투여 또는 약 1300 mg/kg/투여이다. 상기 하한치 및 상한치 중 임의의 수치를 조합하여 범위를 산출할 수 있다는 것이 이해된다. 특정 실시양태에서, 상기 투여되는 투여량은 최소 75 mg/kg/투여 또는 100 mg/kg/투여이거나, 인간 내에서 12.2 또는 16.2 mg/kg/일과 동등하거나, 그 정도, 그 이상, 또는 1 주일 기간에 걸쳐 85 mg/kg 이상, 또는 1 주일 기간에 걸쳐 113 mg/kg 이상이다.

한 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 주당 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 주당 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 주당 3회 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 주당 4회 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 주당 5회 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 1일당 1회 투여된다. 상기 제형이 주입에 의해 투여되는 IV 제형인 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 1 시간에 걸쳐, 약 2 시간에 걸쳐, 약 3 시간에 걸쳐, 약 4 시간에 걸쳐 또는 더 길게 주입에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 IV 제형은 약 4 시간, 예를 들어 약 3.5 시간 내지 약 4.5 시간에 걸쳐 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 4 시간 이상에 걸쳐 투입된다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 8 시간 이상에 걸쳐 투입된다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 12 시간 이상에 걸쳐 투입된다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, 상기 제형은 18 시간 이상에 걸쳐 투입된다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, 상기 제형은 24 시간 이상에 걸쳐 투입된다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 약 24 시간 이상에 걸쳐 투입된다.

특정 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 1 이상의 사이클로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 CoQ10은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 주 이상 동안 연속적으로 투여된 후, 1, 2, 3, 4 주 이상의 기간 동안 투여되지 않아 투여 1 사이클을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 사이클은 사이클 간에 중단 없이 투여된다. 특정 실시양태에서, 1 이상의 사이클 종료 시, 환자는 치료 효능, 독성을 측정하도록 평가되며, 상기 치료가 지속, 수정 또는 종료되어야 하는지 평가받는다. 투여의 사이클의 수는, 예를 들어 상기 대상체의 반응, 질환의 중증도, 상기 대상체에 사용된 다른 치료 개입 또는 상기 대상체의 임의의 부정적 반응에 따라 다르다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, CoQ10 제형은 심각한 부정적 사건, 예를 들어 투여량 제한 독성, Ⅳ급 독성 또는 다른 개입의 적용으로 완화될 수 없는 지속적인 Ⅲ급 독성 없이 치료에 적어도 안정적인 반응을 대상체가 나타내는 한 투여된다.

또다른 실시양태에서, 상기 제형, 바람직하게는 CoQ10 제형은 약 10 mg/kg/투여 ∼ 약 10,000 mg/kg/투여 of CoQ10, 약 20 mg/kg/투여 ∼ 약 5000 mg/kg/투여, 약 50 mg/kg/투여 ∼ 약 3000 mg/kg/투여, 약 100 mg/kg/투여 ∼ 약 2000 mg/kg/투여, 약 200 mg/kg/투여 ∼ 약 1000 mg/kg/투여, 약 300 mg/kg/투여 ∼ 약 500 mg/kg/투여 또는 약 55 mg/kg/투여 ∼ 약 110 mg/kg/투여의 투여량의 CoQ10 IV 제형 형태로 투여되며, 여기서 상기 CoQ10 제형은 CoQ10 약 1% ∼ 10% (w/v)를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 CoQ10 제형은 CoQ10 약 4% (w/v)를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 CoQ10 IV 제형은 CoQ10 약 8% (w/v)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 CoQ10 IV 제형은 CoQ10 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10% (w/v)를 포함한다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

암 치료에서, 상기 제형은 단일 요법으로, 해당 지시에 따른 1 이상의 다른 항암제, 예를 들어 화학요법제와의 조합, 종양의 방사선 제거를 위한 외과 수술 후 방사선요법과의 조합, 허용가능한 다른 대안 및/또는 보완 암 치료와의 조합 등으로 대상체에 치료적 유효량으로 투여될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 중에 존재할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에서 기술되는 CoQ10 제형은 임의의 신생물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 1 이상 화학요법에서 실패한 대상체의 고형 종양을 치료하는 데 사용된다.

특정 실시양태에서, CoQ10가 가질 수 있는 암에 대한 효과는 암 세포에 의해 나타내어지는 대사 및 산화 플러스의 다양한 상태에 따라 일부 다를 수 있다. CoQ10을 이용하여 종양형성 세포의 당분해 의존도 변화 및 락테이트 이용 증가를 중단 및/또는 이에 개입할 수 있다. 이는 암 상태와 관련이 있기 때문에, 종양 미세환경의 당분해 및 산화 플러스에 대한 이러한 개입은 암 세포의 생존 능력 또는 증식 능력을 감소시키는 방식으로 아폽토시스 및 혈관형성에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, CoQ10의 당분해 및 산화 플럭스 인자와의 상호작용은 아폽토시스 회복 효과를 암에 발휘하는 CoQ10 능력을 강화시킬 수 있다. 본 발명은 CoQ10 및 이의 대사 산물에 초점을 맞추고 있지만, CoQ10 대신 또는 이와 함께 투여될 수 있는 다른 CoQ10 관련 화합물로는 비한정적으로 벤조퀴논, 이소프레노이드, 파르네솔, 파르네실 아세테이트, 파르네실 피로포스페이트, 1-페닐알라닌, d-페닐알라닌, dl-페닐알라닌, 1-티로신, d-티로신, dl-티로신, 4-히드록시-페닐피루베이트, 4-히드록시-페닐락테이트, 4-히드록시-신나메이트, 티로신 또는 페닐알라닌의 디펩티드 및 트리펩티드, 3,4-디히드록시만델레이트, 3- 메톡시-4-히드록시페닐글리콜, 3-메톡시-4-히드록시만델레이트, 바닐산, 페닐아세테이트, 피리독신, S-아데노실 메티오닌, 판테놀, 메발론산, 이소펜틸 피로포스페이트, 페닐부티레이트, 4-히드록시-벤조에이트,데카프레닐 피로포스페이트, 베타-히드록시부티레이트, 3- 히드록시-3-메틸-글루타레이트, 아세틸카르니틴, 아세토아세틸카르니틴, 아세틸글리신, 아세토아세틸글리신, 카르니틴, 아세트산, 피루브산, 3-히드록시-3-메틸글루타릴카르니틴, 세린, 알라닌, 시스테인, 글리신, 트레오닌, 히드록시프롤린, 리신, 이소류신 및 류신의 모든 이성질체 형태, 카르니틴 및 글리신의 짝수 탄소수 C4∼C8 지방산(부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산) 염, 예를 들어 팔미토일카르니틴 및 팔미토일글리신, 및 4-히드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라제, 이들 화합물의 임의의 염뿐만 아니라, 이들의 임의의 조합 등을 들 수 있다.

한 실시양태에서, 본 원에서 기술된 바와 같은 CoQ10의 투여는 적절한 대조군과 비교하여, 1 이상의 선행 화학요법에 실패한 종양 함유 대상체의 종양 크기를 감소시키고/시키거나 종양 성장을 억제하고/하거나 생존 시간을 연장시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 1 이상의 선행 화학요법에서 실패한 동물 또는 기타 동물에서의 종양을, 상기 인간 또는 동물에, 예를 들어 IV 투여에 의해 유효 투여량을 투여함으로써, 또는 국부 투여에 의해 유효 투여량을 투여함으로써 CoQ10의 비독성 유효량을 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 당업자는 본 원에서 제공되는 지침에 따른 통상의 실험에 의해 1 이상의 선행 화학요법에서 실패한 대상체의 악성 종양을 치료하기 위한 CoQ10의 무독성 유효량을 어느 정도의 양인지 결정할 수 있다. 예를 들어, CoQ10의 치료적 활성량은 대상체의 질환 병기(예를 들어, I기 대 Ⅳ기), 연령, 성별, 의학적 합병증(예를 들어, 면역억제된 병태 또는 질환) 및 체중, 및 상기 대상체의 소정의 반응을 유도하는 CoQ10의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 상기 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 다수의 분할 투여량을 매일 투여할 수 있고, 상기 투여량은 연속 주입으로 투여될 수 있으며, 또는 상기 투여량은 치료 상황의 위급성에 따라 지시되는 바와 같이 비례하여 감소될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 수술, 방사선, 화학요법, 예를 들어 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자에 의한 요법, 시토킨, 및 항혈관신생 요법 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 요법을 더 포함한다.

이러한 치료 방법은 CoQ10 전구체, 대사 산물 및 관련 화합물의 투여에 의해 유사하게 실행될 수 있다는 것이 이해된다.

본 발명의 방법을 이용한 치료에 해당하는 암은, 예를 들어 포유류에서 확인되는 모든 유형의 암 또는 신생물 또는 악성 종양, 예컨대 비한정적으로 백혈병, 림프종, 흑색종, 암종 및 육종을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법을 이용한 치료에 해당하는 암은 흑색종, 암종 및 육종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 CoQ10 조성물은 다양한 유형의 고형 종양, 예를 들어 방광암, 대장암 및 직장암, 자궁내막암, 신장(신세포(renal cell)) 암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 경부암, 간암, 위암, 입 및 구강 암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암 및 외음부암의 치료에 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 CoQ10 조성물은 다양한 유형의 고형 종양, 예를 들어 유방암, 방광암, 대장암 및 직장암, 자궁내막암, 신장 (신세포) 암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 경부암, 간암, 위암, 입 및 구강 암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암 및 외음부암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 피부암은 흑색종, 편평 세포 암종, 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 포함한다. 그러나, 상기 CoQ10 조성물을 이용한 치료는 이러한 유형의 암으로 한정되지 않는다.

암의 예로는 뇌, 유방, 췌장, 경부, 대장, 두경부, 신장, 폐, 비소세포성 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 및 수모세포종의 암이 있다. 본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 '암', '신생물질' 및 '종양'은 교환가능하게 사용되며, 단수 또는 복수의 형태로, 숙주 기관에 병적이게 되는 악성 변환을 거치는 세포를 의미한다. 원발성 암 세포(즉, 악성 변환 부위 근처로부터 얻어지는 세포)는 확립된 기술, 특히 조직 검사에 의해 암이 아닌 세포와는 용이하게 구분될 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 암 세포의 정의는 원발성 세포뿐만이 아니라, 암 세포 선조로부터 유도되는 어떠한 세포도 포함한다. 이는 전이된 암 세포; 및 암 세포로부터 유도된 생체 내 배양군 및 세포주를 포함한다. 일반적으로 고형 종양으로 명시되는 암 유형을 언급하는 경우, '임상적으로 탐지가능한' 종양은 종양 질량을 기반으로 탐지가능한, 예를 들어 CAT 스캔, MR 이미징, X-레이, 초음파 또는 촉진과 같은 절차에 의해 탐지가능하고/하거나, 환자로부터 얻을 수 있는 샘플 중 1 이상의 암 특이성 항체의 발현으로 탐지가능한 종양이다.

용어 '육종'은 배아 결합 조직과 같은 물질로 형성되어 있고, 일반적으로 미소섬유 또는 균질 물질에 함입된 조밀하게 패킹된 세포로 구성된 종양을 의미한다. 본 발명의 조성물 및 임의로 추가의 항암제, 예를 들어 화학요법제로 치료될 수 있는 육종의 예로는 비한정적으로 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종(melanosarcoma), 점액육종, 골육종, 아베메티(Abemethy) 육종, 지방질 육종, 지방육종, 포상연부 육종, 법랑아세포(ameloblastic) 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈(Wilms) 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉(Ewing) 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립세포 육종, 호지킨 육종, 특발성 다중 색소침착 출혈성 육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-세포의 면역아세포 육종, 옌센(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿠퍼 세포(Kupffer cell) 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 간외 육종, 방골성 육종, 망상적혈구 육종, 라우스(Rous) 육종, 장액낭종(serocystic) 육종, 윤활막 육종 및 모세혈관확장성 육종을 들 수 있다.

용어 '흑색종'은 피부 또는 다른 기관의 멜라닌세포 시스템으로부터 발생하는 시스템을 의미하도록 사용된다. 본 발명의 조성물 및 임의의 추가 항암제, 예를 들어 화학요법제로 치료될 수 있는 흑색종으로는, 예를 들어 비한정적으로 말단 흑자성 흑색종, 무과립성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재 확장성 흑색종을 들 수 있다.

용어 '암종'은 주변 조직을 침투하고 전이를 발생시키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성의 새로운 성장체를 의미한다. 본 발명의 조성물 및 임의의 항암제, 예를 들어 화학요법제로 치료될 수 있는 암종으로는, 예를 들어 비한정적으로 선방 암종, 포도상선 암종, 선양낭포(adenocystic) 암종, 선양낭(adenoid cystic) 암종, 선종선(adenomatosum) 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포(basal cell) 암종, 바닥세포(basocellulare) 암종, 기저세포모양(basaloid) 암종, 바닥편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지유래 암종, 대뇌모양(cerebriform) 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁몸체(corpus) 암종, 채모양(cribriform) 암종, 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피각 암종(carcinoma cutaneum), 원통형(cylindrical) 암종, 원통형 세포 암종, 관(duct) 암종, 듀럼 암종(carcinoma durum), 배아 암종, 뇌질모양(encephaloid) 암종, 표피모양(epidermoid) 암종, 상피 아데노이트 암종(carcinoma epitheliale adenoides), 바깥성장(exophytic) 암종, 궤양 암종(carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴모양(gelatiniform) 암종, 젤라틴(gelatinous) 암종, 거대 세포 암종, 기간토세포 암종(carcinoma gigantocellulare), 샘(glandular) 암종, 과립막 세포 암종, 털기질(hair-matrix) 암종, 혈액모양(hematoid) 암종, 간세포성 암종, 휘틀 세포(Hurthle cell) 암종, 유리질 암종, 하이퍼네프로이드 암조(hypernephroid carcinoma), 유아 배아 암종(infantile embryonal carcinoma), 계내 암종, 표피내(intraepidermal) 암종, 표피속(intraepithelial) 암종, 크롬페처(Krompecher) 암종, 쿨치츠키 세포(Kulchitzky-cell) 암종, 대세포 암종, 렌즈모양(lenticular) 암종, 렌즈모양 암종(carcinoma lenticulare), 지방종성(lipomatous) 암종, 림프상피 암종, 수질 암종(carcinoma medullare), 수질 암종(medullary carcinoma), 흑색증(melanotic) 암종, 몰레 암종(carcinoma molle), 점액(mucinous) 암종, 무치파룸 암종(carcinoma muciparum), 점액세포 암종(carcinoma mucocellulare), 점액표피 암종, 점막 암종(carcinoma mucosum), 점액모양(mucous) 암종, 점액종성 암종(carcinoma myxomatodes), 비인두(nasopharyngeal) 암종, 귀리 세포(oat cell) 암종, 화골성 암종(carcinoma ossificans), 골상(osteoid) 암종, 유두성 암종, 문맥주위(periportal) 암종, 조직침투전(preinvasive) 암종, 가시 세포(prickle cell) 암종, 부드러운(pultaceous) 암종, 신장의 신세포 암종, 예비 세포(reserve cell) 암종, 육종양 암종(carcinoma sarcomatodes), 시나이더 암종(schneiderian carcinoma), 굳은 암종(scirrhous carcinoma), 음낭 암종(carcinoma scroti), 인환세포(signet-ring cell) 암종, 단일 암종, 소세포 암종, 솔라노이드(solanoid) 암종, 스페로이드 세포(spheroidal cell) 암종, 방추 세포(spindle cell) 암종, 해면양 암종(carcinoma spongiosum), 비늘모양(squamous) 암종, 편평세포 암종, 스트링(string) 암종, 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectaticum), 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectodes), 이행 세포(transitional cell) 암종, 결절모양 암종(carcinoma tuberosum), 결정성 암종(tuberous carcinoma), 사마귀(verrucous) 암종 및 융모모양 암종(carcinoma villosum)을 들 수 있다.

본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 추가의 암으로는, 예를 들어 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 매크로글로불린혈증, 소세포 폐 종양, 원발성 뇌 종양, 위암, 대장암, 악성 췌장 인슐라노마(insulanoma), 악성 유암종, 비뇨 방광암, 악성전 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식기관암, 악성 고칼슘혈증, 경부암, 자궁내막암, 부신피질암, 전립선암, 췌장암, 자궁 육종, 점액성 지방육종, 평활근육종, 연골육종, 골육종, 대장 선암종, 경부 편평 세포 암종, 편도선 편평 세포 암종, 유두성 갑상선암, 선양낭포암, 윤활세포 육종, 악성 섬유조직구종, 결합조직형성 육종, 간세포성 암종, 방추세포 육종, 담관암 및 삼중 음성 유방암을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 한 실시양태에서, 광선각화증은 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있거나 암으로 발전하는 것을 방지할 수 있다.

Ⅵ. 화학요법 실패 후 암 치료

본 원에서 제공되는 조성물 및 방법은 암에 대한 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)의 선행 화학요법에서 앞서 실패한 대상체에서의 암 치료를 위한 것이다. 화학요법에 실패한 대상체는 화학요법에 의한 치료 중 또는 이후 1 이상의 표적 병변에서 단기간 후에 RECIST 1.1 기준으로 정의된 적어도 안정적인 질환을 달성하지 않거나 안정적인 질환을 상실한다. 특정 실시양태에서, 단기간은 6 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 5 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 4 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 3 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 2 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 1 개월 미만이다. 특정 실시양태에서, 단기간은 2 주 미만이다. 화학요법에 실패한 대상체는 화학요법제에 의한 치료 중 또는 치료 종료 직후 진행성 질환을 갖는 대상체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화학요법에 실패한 대상체는 원발성 종양을 여전히 갖고 있거나 갖는 것으로 의심된다. 특히 대상체가 전이성 질환을 나타내는 경우 원발성 종양을 명확히 확인하는 것은 불가능하거나 바람직하지 않을 수 있다는 것이 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 화학요법에 실패한 대상체는 원발성 종양 부위에, 즉, 원발성 종양이 발생한 기관에 여전히 종양을 가진다. 특정 실시양태에서, 상기 원발성 종양은 고형 종양이다.

화학요법에 실패한 대상체는 치료받은 암이 치유되지 않았거나, 예를 들어 암 치료 종료 후 연장 기간 동안, 예를 들어 1 년 이상, 5 년 이상, 10 년 이상 동안 표적 또는 비표적 병변에서 RECIST 1.1 기준에 따른 완전한 회복을 달성하는 임상적 정의에 따르지 않았다. 예를 들어, 소아암에 대해 치료받은 치유된, 즉, 완전한 회복을 달성한 대상체는 이후 삶에서 별개의 암을 앓을 더 큰 확률이 있다. 이후 제2 암을 발전시키는, 암을 성공적으로 치료한 대상체(즉, 치유된 것으로 고려되기에 충분한 시간 동안 임상적 회복을 달성한 대상체)는 제1 화학요법에서 실패한 것으로 간주되지 않는다.

화학요법에 실패한 대상체는 종양 절제를 위한 수술 및/또는 방사선 요법을 비롯한 화학요법과 조합하여 상기 암에 대한 다른 치료를 또한 거쳤을 수 있다. 상기 대상체는 골수 이식 또는 다른 절차를 거쳤을 수 있다. 화학요법의 실패는 적어도 부분적으로는 상기 화학요법 이외의 1 이상의 개입 실패로 인한 것일 수 있다는 것이 이해된다.

화학요법의 실패는 대상체가 견딜 수 없고 특정 독성에 따라 다른 개입으로, 예를 들어 항-구역질 제제, 적혈구 생산 자극제, 응고 정상화 제제, 면역/알르레기 반응 감소 제제 등으로 해소될 수 없는 투여량 제한 독성, 예를 들어 Ⅳ급 독성 또는 보다 낮은 독성을 앓게 되는 대상체를 초래할 수 있다. 이러한 투여량 제한 독성은 대상체에 투여된 짧아지거나 불완전한 화학요법을 야기시켜 상기 제제의 효능 감소를 초래할 수 있다는 것이 이해된다.

Ⅶ. 조합 요법

특정 실시양태에서, 본 발명의 제형, 예를 들어 CoQ10 제형은 1 이상의 추가 항암 제제, 예를 들어 화학요법제와의 조합 요법으로 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, CoQ10은 단독으로 전달되는 경우에 치료적 유효량일 수 있는 양으로 투여되며, 즉, CoQ10은 다른 화학요법 또는 다른 암 치료의 부작용을 개선하는 주된 제제가 아닌 치료 제제로서 투여 및/또는 작용한다. CoQ10 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제는 추가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상조적으로 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, CoQ10 및/또는 이의 제형은 추가 항암(예를 들어, 화학요법) 제제의 투여와 함께 투여된다. 또다른 실시양태에서, 화합물 및/또는 이의 약학 제형은 다른 치료제의 투여 전 또는 이후에 투여되며, 여기서 상기 둘 모두의 제제는 상기 대상체 내에 동시에 존재하거나, 상기 대상체 내에서 동시에 치료 활성을 가진다. 한 실시양태에서, 한 실시양태에서, 상기 CoQ10 및 추가의 항암(예를 들어, 화학요법) 제제는 상조적으로 작용한다. 한 실시양태에서, 상기 CoQ10 및 추가 항암(예를 들어, 화학요법) 제제는 부가적으로 작용한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 1 이상의 추가 치료제, 예를 들어 1 이상의 항암제, 예를 들어 화학요법제, 예를 들어 소분자 항암제, 단백질 기반 및 핵산 기반 둘 모두의 치료제를 포함하는 생물학적 항암제의 투여를 더 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 추가의 항암제는 화학요법제이다.

소분자 화학요법제는 일반적으로, 예를 들어 하기를 포함하는 다양한 부류에 속한다: 1. 토포이소머라제 Ⅱ 억제제(세포독 항생물질), 예컨대 안트라시클린/안트라센디온, 예를 들어 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예를 들어 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예를 들어 에토포시드 및 테니포시드; 2. 미소관 형성에 영향을 미치는 제제(유사분열 억제제), 예컨대 식물성 알칼로이드(예를 들어, 생물학적으로 활성이고 세포독성의 식물로부터 유래하는 알칼리성 질소 함유 분자의 화학종에 속하는 화합물), 예를 들어 탁산, 예를 들어 팍리탁셀 및 도세탁셀, 및 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈, 및 포도필로톡신의 유도체; 3. 알킬화제, 예컨대 질소 무스타르드(mustard), 에틸렌이민 화합물, 알킬 설포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 다카르바진, 포스파미드포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란; 4. 대사길항물질(뉴클레오시드 억제제), 예를 들어 폴레이트, 예를 들어 엽산, 피우로피리미딘, 퓨린 또는 피리미딘 동족체, 예컨대 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트; 5. 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸 및 9-니트로캄토테신, 캄토테신 유도체 및 레티노산; 및 6. 백금 화합물/착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 본 발명의 방법에 사용되는 예시적 화학요법제로는 비한정적으로 아미포스틴(에티올), 시스플라틴, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민(질소 무스타르드), 스트렙토조신, 포스파미드포스파미드, 카르누스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포(독실), 겜시타빈(젬자), 다우노루비신, 다우노루비신 리포(다우녹솜), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 팍리탁셀(탁솔), 도세탁셀(탁소텔), 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄토테신, CPT-I l, 10-히드록시-7-에틸-캄토테신(SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'에닐플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 에닐시티딘, 5-아자시토신, 5-아자에닐시토신, 알로푸리놀, 2-클로로 아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린 (MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216 및 이의 유사체, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄토테신, 카레니테신, 9-니트로캄토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 무스타르드, 이포스파미드메포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸로네스 A-E, 토무덱스, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아포스파미드비르, 발라포스파미드비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 클라드리빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 류프롤리드, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 무스타르드, 비노렐빈, 클로람부실, 시스플라틴, 독소루비신, 팍리탁셀 (탁솔), 블레오마이신, 엠토르, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 표피생장인자 수용체(FGF), 및 특정 종양 또는 암 치유의 적절한 표준을 기반으로 한 당업자에게 용이하게 분명한 이들의 조합을 들 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법을 사용하기 위한 추가의 화학요법은 생물학적 제제이다.

생물학 제제(또한 생물학제로 일컬음)는 생물학적 시스템, 예를 들어 기관, 세포 또는 재조합 시스템의 생산물이다. 이러한 생물학 제제의 예로는 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자), 인터페론, 인터류킨, 집락 자극 인자, 항체, 예를 들어 단일클로 항체, 항혈관신생제 및 시토킨을 들 수 있다. 예시적 생물학 제제가 하기 더욱 자세하게 논의되며, 일반적으로, 예를 들어 하기를 포함하는 다양한 부류에 속한다: 1. 호르몬, 호르몬 유사체 및 호르몬 착물, 예를 들어 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체, 프로게스테론, 프로게스테론 유사체 및 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코스테로이드, 안티에스트로겐, 안티안드로겐, 안티테스토스테론, 아드레날 스테로이드 억제제 및 항황체형성 호르몬; 및 2. 효소, 단백질, 펩티드, 다클론성 및/또는 다클론성 항체, 예컨대 인터류킨, 인터페론, 집락 자극 인자 등.

한 실시양태에서, 상기 생물학제는 인터페론이다. 인터페론(IFN)은 신체 내에서 천연적으로 발생하는 생물학 제제의 유형이다. 인터페론은 또한 실험실에서 생성되며, 생물학적 요법에서 암 환자에게 주어진다. 이는 암 환자의 면역계가 암 세포에 대항하여 작용하는 방식을 향상시키는 것으로 알려져 있다.

인터페론은 암 세포에 직접 작용하여 이의 성장을 둔화시킬 수 있거나, 암 세포가 더욱 정상적인 거동을 갖는 세포로 변하도록 유도할 수 있다. 일부 인터페론은 자연 살해 세포(NK) 세포, T 세포, 및 또한 암 세포와 싸우는 것을 돕는 혈류 내 백혈구 부류인 대식세포를 자극할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 생물학제는 인터류킨이다. 인터류킨(IL)은 많은 면역 세포의 성장 및 활성을 자극한다. 이는 신체 내에서 천연적으로 발생하는 단백질(시토킨 및 케모킨)이나, 실험실에서 또한 제조될 수 있다. 일부 인터류킨은 암 세포를 파괴하는 작용을 하는 면역 세포, 예컨대 림프구의 성장 및 활성을 자극한다.

다른 실시양태에서, 상기 생물학제는 집락 자극 인자이다. 집락 자극 인자(CSF)는 골수 내의 줄기 세포가 더욱 많은 혈구를 생산하도록 환자에게 제공되는 단백질이다. 신체는, 특히 암이 존재하는 경우에 지속적으로 새로운 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 필요로 한다. CSF는 화학요법과 함께 제공되어 면역계를 활성화시키는 것을 돕는다. 암 환자가 화학요법을 받는 경우, 새로운 혈구를 생산하는 골수의 능력은 억제되어 환자는 감염을 발전시키기 더욱 쉽게 된다. 면역계의 일부는 혈구 없이 작용할 수 없으며, 따라서 집락 자극 인자는 골수 줄기 세포가 백혈구, 혈소판 및 적혈구를 생산하도록 유도한다.

적절한 세포 생산으로, 다른 암 치료가 지속적으로 환자가 보다 높은 투여량의 화학요법을 안정적으로 받을 수 있게 할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 상기 생물학제는 항체이다. 항체, 예를 들어 단클론성 항체는 암 세포에 결합하는, 실험실에서 제조된 제제이다.

단클론성 항체 제제는 건강한 세포를 파괴하지 않는다. 단클론성 항체는 다양한 메커니즘을 통해 이의 치료적 효과를 달성한다. 이는 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 죽음을 생성하는 데 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 이는 종양 세포 증식을 효과적으로 억제하는 성장 인자 수용체를 차단할 수 있다. 다클론성 항체를 발현시키는 세포에서, 이는 항유전형 항체 형성을 유도할 수 있다.

본 발명의 조합 치료에 사용될 수 있는 항체의 예로는 항-CD20 항체, 예컨대 비한정적으로 세툭시맙, 토시투모맙, 리툭시맙 및 이브리투모맙을 들 수 있다. 항-HER2 항체는 또한 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙(헤르셉틴)이다. 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있는 항체의 다른 예로는 항-CD52 항체(예를 들어, 알렘투주맙), 항-CD-22 항체(예를 들어, 에프라투주맙) 및 항-CD33 항체(예를 들어, 겜투주맙 오조가미신)를 들 수 있다. 항-VEGF 항체는 또한 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 다른 실시양태에서, 상기 생물학적 제제는 항-EGFR 항체, 예를 들어 세툭시맙인 항체이다. 다른 예로는 항-글리코단백질 17-1A 항체 에드레콜로맙이 있다. 다양한 다른 항-종양 항체가 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명이 포함하는 당업자에 의해 이해되게 된다.

다른 실시양태에서, 상기 생물학제는 시토킨이다. 시토킨 요법은 대상체 면역계가 암적 세포를 인식하고 파괴하는 데 도움을 주는 단백질(시토킨)을 이용한다. 시토킨은 면역계에 의해 체내에서 천연적으로 생성되나, 또한 실험실에서 생성될 수 있다. 이러한 요법은 진전된 흑색종 및 보조 요법(원발성 암 치료 후 또는 이에 부가하여 제공되는 요법)과 함께 사용된다. 시토킨 요법은 신체 모든 부위에 도달하여 암 세포를 죽이고 종양 성장을 억제한다.

또다른 실시양태에서, 상기 생물학제는 융합 단백질이다. 예를 들어, 재조합형 인간 Apo2L/TRAIL(GENETECH)이 조합 요법에 사용될 수 있다. Apo2/TRAIL은, 아폽토시스(프로그래밍된 세포 죽음)를 조절하는 데 관여하는 세포사촉진(pro-apoptotic) 수용체 DR4 및 DR5 둘 모두를 활성화시키도록 설계된 제2 이중 세포사촉진 수용체 작용제이다.

한 실시양태에서, 상기 생물학제는 치료용 핵산 분자이다. 핵산 치료제는 당업계에 공지되어 있다. 핵산 치료제는 세포 내 표적 서열을 보완하는 단일 가닥 및 이중 가닥 둘 모두(즉, 길이가 15 뉴클레오티드 이상인 보완 영역을 갖는 핵산 치료제)의 핵산을 포함한다. 치료용 핵산은 본질적으로 세포 내 어떠한 표적 핵산 서열에 대항하여 영향을 미칠 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 핵산 치료제는 혈관형성, 예를 들어 VEGF, FGF, 또는 종양 성장, 예를 들어 EGFR의 자극제를 인코딩하는 핵산 서열에 대항하여 표적이 된다.

안티센스 핵산 치료제는 길이가 전형적으로 약 16∼30 뉴클레오티드인 단일 가닥 핵산 치료제이며, 배지 또는 기관에서 표적 세포 내 표적 핵산 서열을 보완한다.

또다른 양태에서, 상기 제제는 단일 가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내 서열을 보완한다. 안티센스 RNA는 mRNA로의 염기 대합 및 번역 과정의 물리적 방해에 의한 화학양론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다(문헌[Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355] 참조). 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA를 보완하는 약 15∼30 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 안티센스 핵산, 화학적 변형 및 치료적 용도에 대한 특허, 예를 들어 화학적으로 변형된 RNA 함유 치료 화합물에 관한 U.S. 특허 번호 5,898,031 및 치료제로서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 U.S. 특허 번호 6,107,094가 제공된다. 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법에 관한 U.S. 특허 번호 7,432,250; 및 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 U.S. 특허 번호 7,432,249가 제공된다. U.S. 특허 번호 7,629,321은 복수의 RNA 뉴클레오시드를 갖는 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드 및 1 이상의 화학적 변형을 이용하여 표적 mRNA를 분열시키는 방법에 관한 것이다. 본 단락에 기재된 특허들 각각의 전체 내용은 본 원에서 참조 인용된다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 핵산 치료제는 또한 이중 가닥의 핵산 치료제이다. 본 원에서 교환가능하게 사용되는 'RNAi 제제', '이중 가닥의 RNAi 제제', 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자('dsRNA 제제'로도 언급됨), 'dsRNA', 'siRNA', 'iRNA 제제'는 역평행하면서 실질적으로 보완적인 하기 정의된 2개의 핵산 가닥을 포함하는 이중 구조를 갖는 리보핵산 분자의 착물을 의미한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, RNAi 제제는 또한 dsiRNA를 포함할 수 있다(예를 들어, US 특허 공개 20070104688 참조, 본 원에 참조 인용됨). 일반적으로, 각 가닥의 뉴클레오티드 대부분은 리보뉴클레오티드이나, 본 원에서 기술되는 바와 같이, 각각의 또는 둘 모두의 가닥은 또한 1 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예를 들어 에닐리보뉴클레오티드 및/또는 변형된 뉴클레오티드를 또한 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 'RNA 제제'는 화학적으로 변형된 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고; RNAi 제제는 다중 뉴클레오티드에서의 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 본 원에서 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. siRNA 유형의 분자에서 사용되는 이러한 임의의 변형은 본 명세서 및 특허청구범위의 목적으로 'RNAi 제제'에 의해 달성된다. 본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제는, 예를 들어 2011년 11월 18일자로 출원된 U.S. 가출원 번호 61/561,710, 2010년 9월 15일자로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2011/051597 및 PCT 공개 WO 2009/073809에 개시된 바와 같이, 화학적으로 변형된 제제를 포함하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 원에서 참조 인용된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 예시적인 추가 생물학적 제제로는 비한정적으로 게피티닙(이레싸), 아나스트라졸, 디에틸스틸베스테롤, 에스트라디올, 프레마린, 랄록시펜, 프로게스테론, 노레티노드렐, 에스티스테론, 디메스티스테론, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 노레티스테론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론, 덱삼타손, 프레드니손, 코르티솔, 솔루메드롤, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 드롤록시펜, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 고세렐린, 플루타미드, 류프롤리드, 트리프토렐린, 아미노글루테티미드, 미토탄, 고세렐린, 세툭시맙, 에르로티닙, 이마티닙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 트라스투주맙, 겜투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 베바시주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 다클리주맙, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 항-4-lBB, 항-4-lBBL, 항-CD40, 항-CD 154, 항- OX40, 항-OX40L, 항-CD28, 항-CD80, 항-CD86, 항-CD70, 항-CD27, 항- HVEM, 항-LIGHT, 항-GITR, 항-GITRL, 항-CTLA-4, 가용성 OX40L, 가용성 4-IBBL, 가용성 CD154, 가용성 GITRL, 가용성 LIGHT, 가용성 CD70, 가용성 CD80, 가용성 CD86, 가용성 CTLA4-Ig, GVAX®, 및 특정 종양 또는 암 치유에 대한 적절한 표준을 기준으로 당업자에게 용이하게 명백한 이들의 조합을 들 수 있다. 제제의 사용 형태는, 예를 들어 융합 단백질과 같이 상기 제제를, 예를 들어 Ig-Fc 영역과 효과적으로 연결시켜 제조할 수 있다.

1 초과, 예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 추가 항암 제제(예를 들어, 화학요법제)는 본 원에서 제공되는 CoQ10 제형과 조합하여 투여될 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 2개의 추가 화학요법제가 CoQ10와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 소분자 화학요법제, 생물학적 화학요법제 및 CoQ10가 투여될 수 있다. 본 원에서 제공되는 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 경로는 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 보다 자세한 참조가 이루어지게 된다. 본 발명은 바람직한 실시양태와 함께 기술되는 동안, 본 발명을 이러한 바람직한 실시양태로 한정하려는 의도가 없음이 이해되게 된다. 반대로, 첨부된 특허청구범위에 기술된 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있도록 변경예, 수정예 및 동등예를 포함하도록 의도된다.

본 원에서 인용되는 각각의 특허, 공개 및 참조 문헌은 그 전체로 본 원에 참조 인용된다. 또한, WO2008/116135(PCT 출원번호 PCT/US2008/116135), WO2010/132507(PCT 출원번호 PCT/US2010/034453), WO2011/11290(PCT 출원번호 PCT/US2011/028042), WO2012/174559(PCT 출원번호 PCT/US2012/043001) 및 US 특허 출원 공개번호 US2011/0027247은 본 원에서 그 전체로 참조 인용된다.

실시예

실시예 1 - 화학요법제에 의한 실패 후 조효소 Q10에 의한 인간 내 암 치료

조효소 Q10의 I상 시험(IV 제형 C31510)을 실시하여 최대 내약 투여량(MTD: maximum tolerated dose), 안전성/약물동력학(PK) 상관성을 측정하고, 예비 약물동력학(PD)을 개시한다. 본 연구를 실시하여 또한 예비 효능(RECIST 1.1 이용), 전체적인 임상 이익 및 무진행 생존을 진단하였다. 중간 분석을 연구 참가자에게 실시하였다.

연구 개체수

연령(평균) = 54

남성/여성 14/17

3 Ⅳ기 췌장암

3 Ⅳ기 자궁 육종

3 Ⅳ기 점액성 지방육종

3 Ⅳ기 평활근육종

2 Ⅳ기 연골육종

2 Ⅳ기 골육종

2 혈관육종

1 Ⅳ기 선암종 of 대장

1 Ⅳ기 경부의 편평상피 세포

1 Ⅳ기 편도선의 편평상피 세포

1 Ⅳ기 유두성 갑상선

1 Ⅳ기 선양낭포

1 Ⅳ기 윤활세포 육종

1 Ⅳ기 악성 섬유조직구종

1 Ⅳ기 결합조직형성 육종

1 Ⅳ기 간세포성 암종

1 Ⅳ기 방추세포 육종

1 Ⅲ기 담관암

1 충수 암종

1 다형성 육종

이러한 초기군 중 모든 환자는 등록 시 1 이상의 화학요법에 저항성이 있었던 진전된 질환을 가지고 있었다.

중간 분석 기간에 모집 및 치료를 진행하였고, 42명의 대상체가 본 연구에 등록하였다. 본 실시예의 결과는 상기 열거된 31명의 대상체에 대한 것이다.

연구 설계

표준 3 x 3 I상 설계를 진전된 고형 악성 종양을 갖고 있는 환자(n=31)에 적용하였다. CoQ10은 하기 투여량 증대 설계를 이용하여 본 원에서 제공된 바람직한 정맥내 제형으로 살균 나노현탁액으로써 전달하였다:

코호트(Cohort)	CoQ10 투여량	생리 식염수 부피	70 kg 대상체용 약물 생성물
1	5.62 mg/kg	100 ml	9.84 ml
2	11.25 mg/kg	250 ml	19.7 ml
3	22.5 mg/kg	500 ml	39.4 ml
4	33.0 mg/kg	500 ml	58.7 ml
5	44.0 mg/kg	500 ml	77.0 ml
6	58.7 mg/kg	500 ml	102.7 ml
7	78.2 mg/kg	500 ml	136.6 ml
8	104.3 mg/kg	500 ml	182.5 ml
9	139 mg/kg	NA	243.3 ml

본 연구에서, 조효소 Q10은 임상 진행까지 28 일(1 사이클) 동안 주 3 일 4 시간의 IV 주입으로 투여하였다. 약물동력학(PK) 정보는 일련의 혈청 수집 데이터에 의해 계산하였다. 종양 반응은 RECIST 1.1을 이용하여 측정하였다. 임상적 이익(통증 감소, 삶의 질 향상)은 치료 의사에 의해 평가하였다.

독성

분석 시 심각한(즉, Ⅲ급 또는 Ⅳ급) 독성은 관찰되지 않았다. 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았으며, 최대 내약 투여량(MTD)은 확인되지 않았다. 제1 중간 분석에서, 최대 투여량은 투여당 104.3 mg/kg이었다.

제1 중간 분석과 관련하여, 용이하게 해결할 수 있는 소량의 독성이 확인되었다. 특히, 23명(74.1%)의 환자가 I급의 증상 없는 INR 증가를 나타내었고, 14명(45.1%)의 환자가 2.0보다 큰 Ⅱ급의 INR 증가를 나타냈으며; 4명(12.9%)의 대상체가 3보다 큰 INR를 가졌고; 2명(6%)의 대상체가 시험 시 제거를 유도하지 않았던 5보다 큰 INR을 가졌다. 모든 대상체에서, INR은 하나의 비타민 K 근육내 주사에 의해 신속히 정상화되었다. 9명(29.0%)의 환자가 아세트아미노펜에 의해 완화되는 치료의 제1 주 중에 두통을 갖는 것으로 보고되었다.

개체수 결과 - 중간 분석

진전된 고형 악성 종양을 모두 갖는 42명의 환자를 8 투여 코호트(5.62 mg/kg, 11.25 mg/kg, 22.5 mg/kg, 33 mg/kg, 44 mg/kg, 58.7 mg/kg, 78.2 mg/kg, 104.3 mg/kg)로 할당하였다. 제1 분석과 관련하여, 어떤 대상체도 계획된 최대 투여량 139 mg/kg으로 투여되지 않았다. 상기 시험은 제1 중간 분석 시에 여전히 진행 중이였고 대상체를 모집하였으며, MTD에는 도달하지 않았다. 상기 분석 시, 31명(73.8%)의 대상체가 1 이상의 사이클을 성공적으로 완료하였고 평가가능한 것을 판단되었다.

대상체는 평균 2 사이클(1∼10)을 받았으며, 평균 90 일 동안 치료 중에 있었다. 중가 무진행 생존은 2 개월이었다(도 1). 19명(61.2%)의 환자가 임상적 이익을 가졌으며, 평균 16 주 동안 치료 중에 있었다. 이러한 결과는 1 이상의 화학요법에 실패한 대상체 내의 암 치료에서 CoQ10의 효능을 증명한다.

개인 환자 결과

종격, 심장 및 폐로의 전이성 질환의 점액성 지방육종을 앓고 있는 62세 여성을 58.6 mg/kg/투여의 투여량으로 치료하였다. 선행 치료 요법은 아드리아마이신, 이포스파미드, 에토포시드, 빈크리스틴, 젬자 및 탁소텔을 포함하였다. 조효소 Q10에 의한 4 치료 사이클(28일 동안 주당 3일 4시간의 IV 주입(1 사이클))로 그녀의 전방 종격 병변의 분해를 산출하였다. 전후 이미지를 도 2A 및 2B에 각각 제공하였다.

7 사이클 후 Th-302 + 아드리아마이신에 의한 치료를 통해 진전된, 좌측 장골 확산 골전이의 다형성 섬유육종을 앓는 62세 여성이 시험에 등록되었다. 그녀는 증가 투여량(22.5 mg/kg/투여 ∼ 58.7 mg/kg/투여)의 6 사이클 후 상당한 통증 개선을 보이고 CoQ10의 증가 투여에 적은 반응을 나타내었다. 도 3A 및 3B에서 도시된 바와 같이 종양 축소가 또한 확인되었다. 상기 반응은 12 개월에 걸쳐 지속되었다.

요약

상기 I상 연구로부터의 중간 데이터는 상기 조효소 Q10이 투여량 제한 독성 없이 지금까지 잘 견딘다는 것을 나타낸다. 치료 제1 주 동안 무증상 INR 상승 및 두통이 일반적으로 확인되었다. 3/4급 독성은 없었다. 본 분석 기간에, 상기 시험은 여전히 진행 중이었고, MTD에는 도달하지 않았다. 부분 반응 및 적은 반응이 관찰되었으며, 이 실험에 등록된 대부분의 환자들은 무진행 생존 증가 및/또는 임상적 이익을 나타내었다. 종합하면, 고형 종양 치료를 위한 CoQ10의 임상적 개발에 대한 강한 이유가 존재한다. 이러한 결과는 1 이상의 화학요법에 실패한 대상체에서의 암 치료에서 CoQ10의 효능을 증명한다.

실시예 2 - 약물동력학적 분석

약물동력학적 및 약물역학적 분석을 상기 연구 중에 또한 실시하였다. 약물동력학은 선형이다(도 4). T_max 및 C_max은 주입 종료와 관련있었다. t_1/2은 2.18∼13.3 시간의 범위에 있었고, 약물에 대한 의존성이 거의 없거나 없었다(도 5 참조). 투여량 및 체표면적에 의해 표준화되는 파라미터에서 성별 차이는 없었다(도 6).

실시예 3 - 화학요법제 의한 실패 후 조효소 Q10에 의한 인간 내 암 치료 결과의 진행 분석

실시예 1에서 제공된 제1 중간 분석 후에 모집, 치료 및 분석을 계속하였다. 전체 63명의 잠재 대상체가 확인되었고, 이중 50명이 실험에 진입하였다. 본 시험에 진입한 대상체의 전체 개체의 특징은 하기와 같다:

모든 대상체는 고형 종양을 가졌다.

남성/여성: 25/25

중간 연령 (범위): 56 (19 ∼ 94)

백인: 42

아시아인: 6

흑인: 1

하와이 원주민: 1

본 시험에 진입한 대상체의 전체 개체의 질환 특징을 하기 표에 나타내었다. 대부분 사지(Extremity)를 포함하는 육종을 가졌으며; 다른 종양 유형으로는 간/담낭, 췌장 및 자궁 암종을 포함하였다. 대부분의 대상체는 Ⅳ기의 진전된(44%) 및/또는 전이성(84%) 질환이다. 대부분의 모든 대상체가 선행 수술(98%) 및/또는 방사선을 받았다.

파라미터	데이터	n	%
원발성 종양 부위	사지	17	34%
	간/담낭	5	10%
	췌장	4	8%
	자궁	4	8%
조직	육종	31	62%
	선암종	9	18%
	암종	8	16%
연구 진입 시 병기	I	3	6%
	Ⅱ	15	30%
	Ⅲ	7	14%
	Ⅳ	22	44%
	알수 없음	3	6%
전이성 질환	예	8	16%
	아니오	42	84%
선행 요법의 수	0	1	2%
	1∼3	24	48%
	4∼6	20	40%
	8∼10	5	10%
선행 치료의 최상의 반응*	완전 반응	12	6%
	부분 반응	3	1.5%
	안정한 질환	119	61%
	진행 질환	44	23%
	알수 없음	13	7%
	이용 불가	3	1.5%
선행 치료 중단 이유*	진행 질환	80	41%
	완료된 요법	78	40%
	독성	32	16%
	기타	4	2%
선행 방사선	아니오	16	32%
	예	34	68%
	완화	48	69%
	보조	14	20%
	치유	7	10%
선행 수술#	아니오	1	2%
	예	49	98%
	진단	77	38%
	완화	68	34%
	치유	56	28%
*대부분의 대상체가 다중의 선행 요법으로 치료받았기 때문에, 반응의 수는 등록된 대상체의 수보다 큼 #많은 대상체가 다중 외과 수술을 받았기 때문에, 수술의 수는 등록된 대상체의 수보다 큼

항종양 활동의 예비 평가는 개정된 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1을 이용하여 본 연구 중에 수행하였다. 종양은 사이클 1 및 사이클 2 치료 종료 시에 기준선 또는 스크리닝으로 측정하였으며, 이후 질환의 임상적인 신속한 진행이 없을 시 2 치료 사이클(2 개월)에 한번씩 측정하였다.

본 연구에서, 50면의 대상체가 5.62 mg/kg ∼ 139 mg/kg 범위의 9개의 CoQ10 투여에 노출되었다. 개체수 그 전체에 대해서, 치료의 중간 지속 기간은 7.29 주(범위: 0.29∼53.6 주)였다. 대상체의 대부분(52%)이 사이클 1(4 주 동안 주당 3회 치료)을 완료하였다.

십삼(13)명의 대상체는 나노현탁액 제형의 CoQ10의 허용가능한 내성을 증명한 후 본 발명의 보다 높은 투여량으로 초기 할당된 투여량 수준으로부터 증대시켰다. 코호트 9(139 mg/kg)에서 단지 1명의 대상체가, 연구 시작 시 경골 상에 존재하였던 개방형 상처의 3급 감염으로 인해 투여량을 감소하였다. 상기 대상체는 항생물질을 위해 입원되는 동안 9 투여량의 연구 약물을 생략하였다. 의뢰자 주도 연구(Sponsor-initiated study) 중단으로 인해 상기 대상체가 치료를 중단하기 전에 상기 CoQ10 제형은 8 투여에 대해서 104.3 mg/kg의 감소된 투여량으로 개재되었다. 상기 연구 중 CoQ10 제형에 대한 치료 노출은 하기 표에 요약하였다.

	C1 완료			투여량 감소
	예	%	n = 50	예	아니오
코호트 1 - 5.62 mg/kg (n=3)	2	67	4	0	3
코호트 2 - 11.25 mg/kg (n=6)	5	83	10	0	6
코호트 3 - 22.5 mg/kg (n=7)	6	86	12	0	7
코호트 4 - 33.0 mg/kg (n=6)	3	50	6	0	6
코호트 5 - 44.0 mg/kg (n=5)	3	60	6	0	5
코호트 6 - 58.7 mg/kg (n=3)	2	67	4	0	3
코호트 7 - 78.2 mg/kg (n=7)	1	14	2	0	6
코호트 8 - 104.3 mg/kg (n=8)	4	50	8	0	10
코호트 9 - 139 mg/kg (n=5)	0	0	0	1	3

복수의 대상체(23명, 46%)가 안정적 질환에 대한 CoQ10 나노현탁액의 정맥내 투여에 가장 잘 대응하였다. 안정적 질환은 다양한 종양 유형, 예컨대 췌장, 대장, 직장, 담관, 경구 및 간 암종뿐만 아니라, 자궁, 사지 및 후복막 육종에서 달성되었다. 사지 육종을 갖는 한 대상체(2%)는 6 개월 이상 지속하는 부분 반응을 나타내었고 자발적으로 본 연구에서 퇴장하기 전에는 진행으로 작성되지 않았다. 15명의 대상체(30%)가 질환 진행의 최상의 반응을 나타내었다. 대상체의 최상의 반응은 하기 표에 요약하였다.

최상의 반응	n	%
진행 질환	15	30%
안정적 질환	23	46%
부분 반응	1	2%
완전 반응	0	0%
알수 없음	1	2%
평가불가	10	20%

다양한 이유로 대상체가 본 연구를 중단했으며, 이는 하기 표에 요약하였다.

중단 주요 이유	n	%
참을 수 없는 독성	4	8%
어떠한 이유로 인한 환자의 개인적 선호	8	16%
중간 발생 질병	3	6%
진행 질환	26	52%
알수 없음	5	10%
의뢰자 안정 중단	3	6%

이러한 결과는 CoQ10에 의한 1 이상의 치료 사이클을 완료한 평가가능한 대상체의 대부분(60%, 40명의 평가가능한 대상체 중 24명, 23명은 적어도 안정적인 질환, 1명은 적어도 부분적인 반응)이 연구 중 RECIST 1.1 기준에 따른 임상적 관련 반응을 달성한다는 것을 증명한다. 이러한 결과는, 모든 대상체가 1 이상의 선행 화학요법에서 실패하고, 거의 모든 대상체가 1 이상의 외과 수술로 치료 받았으며, 많은 수가 선행 방사능 치료를 거쳤기 때문에 특히 주목할 만하다. 더욱이, 본 시험의 투여량 증대 형식으로 인해, 보다 적은 투여량의 CoQ10을 받는 시험에서 일부 대상체가 내성적이라는 것이 확인되었다.

실시예 4 - 화학요법제 의한 실패 후 조효소 Q10d 의한 인간 내 암 치료 결과 분석

대상체를 상기 임상 시험에서의 최상의 반응에 따라서 분류하였다. 본 연구에 등록한 50명의 대상체 중, 39명의 대상체가 평가가능한 결과를 가졌고, 10명의 대상체가 평가불가한 결과를 가졌으며, 1명의 대상체가 알수 없는 결과는 가졌다. 39명의 평가가능한 대상체 중, 2명이 부분 반응의 최상의 결과를 달성하였고, 22명이 안정한 질환의 최상의 결과를 달성하였으며, 15명이 진행 질환의 최상의 결과를 달성하였다. 부분 반응을 달성한 대상체 둘 모두가 Ⅳ기 질환을 가졌었다는 것은 주목할 만하다. 연구 전 치료 수(범위, 중간치 및 평균치) 및 본 연구에서 받은 투여의 수(범위, 중간치 및 평균치)를 평가가능한 대상체에 대해서 계산하였고, 하기 표에 제공하였다.

최상의 반응	다른 요법에 의한 선행 치료 #			연구에서 받은 투여 #
	범위	중간치	평균치	범위	중간치	평균치
임상적 진행 (n=15)	2∼10	3	4.1	4∼34	12	15.1
안정한 질환 (n=22)	1∼8	4∼5	3.8	12∼81	26∼28	33.8
부분 반응 (n=2)	1∼2	NA	1.5	66∼123	NA	94.5

Claims (66)

1 이상의 화학요법(chemotherapeutic regimen)에 의한 암 치료에 실패한 대상체 내 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 조효소 Q10(CoQ10) 화합물을 투여하는 단계, 및 이로써 상기 대상체 내 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법.

제1항에 있어서, 상기 대상체는 2 이상의 선행 화학요법에 의한 암 치료에 실패한 것인 방법.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 불치성 암인 것인 방법.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 화학요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 의한 치료 중 또는 후의 종양 성장을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 치료 요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 기인한 투여량 한정 독성(dose limiting toxicity)을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 화학요법에 의한 실패는 상기 화학요법에 기인한 Ⅳ급 독성을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 임상적 이익(clinical benefit)을 증명하는 것인 방법.

제7항에 있어서, 상기 임상적 이익은 RECIST 1.1 기준에 따른 안정적 질환, RECIST 1.1 기준에 따른 부분 반응 및 RECIST 1.1 기준에 따른 완전 반응으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 임상적 이익인 것인 방법.

제8항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 RECIST 1.1 기준에 의한 안정적 질환을 달성 또는 유지하는 것인 방법.

제8항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 RECIST 1.1 기준에 의한 부분 반응을 달성 또는 유지하는 것인 방법.

제8항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 RECIST 1.1 기준에 의한 완전 반응을 달성 또는 유지하는 것인 방법.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 반응에서 투여량 제한 독성을 나타내지 않는 것인 방법.

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 Ⅲ급 독성을 나타내지 않는 것인 방법.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CoQ10 화합물의 투여 결과로서 Ⅳ급 독성을 나타내지 않는 것인 방법.

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 Ⅲ기 종양을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 Ⅳ기 종양을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이성인 것인 방법.

제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양을 포함하는 것인 방법.

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 육종, 암종 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 방광암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 유방암, 신장암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 피부암 및 간암으로 구성된 군으로부터 선택되는 암인 것인 방법.

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 자궁 육종, 점액성 지방육종, 평활근육종, 연골육종, 골육종, 대장 선암종, 경부 편평 세포 암종, 편도선 편평 세포 암종, 유두성 갑상선암, 선양낭포암, 윤활세포 육종, 악성 섬유조직구종, 결합조직형성 육종, 간세포성 암종, 방추세포 육종 및 담관 암종으로 구성된 군으로부터 선택되는 암인 것인 방법.

제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 아드리아마이신, 이포스파미드, 에토포시드, 빈크리스틴, 젬자, 탁소텔 및 Th-302로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 화학요법제를 포함하는 화학요법에 의한 치료에서 실패한 것인 방법.

제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 Ⅱ 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금 화합물 및 대사길항물질로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 화학요법제를 포함하는 화학요법에 의한 치료에 실패한 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 1회 이상 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 2회 이상 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 3회 이상 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 1회 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 2회 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주당 3회 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoC10 화합물은 5.6 mg/kg/투여(dose) 이상, 11.2 mg/kg/투여 이상, 22.5 mg/kg/투여 이상, 33 mg/kg/투여 이상, 44 mg/kg/투여 이상, 58.7 mg/kg/투여 이상, 78.2 mg/kg/투여 이상, 104.3 mg/kg/투여 이상 및 139 mg/kg/투여 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 50 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 75 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 100 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 125 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 150 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 200 mg/kg/투여 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 500 mg/kg/투여 이하의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 400 mg/kg/투여 이하의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 300 mg/kg/투여 이하의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 상기 대상체에 Ⅲ급 독성을 유발시키지 않는 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 상기 대상체에 Ⅳ급 독성을 유발시키지 않는 투여량으로 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물의 12 이상의 투여(dose)가 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, CoQ10의 15 이상의 투여가 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, CoQ10의 26 이상의 투여가 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, CoQ10의 33 이상의 투여가 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 8 또는 그 미만의 화학요법에서 실패한 것인 방법.

제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 5 또는 그 미만의 화학요법에서 실패한 것인 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 정맥내 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 국부 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 흡입 투여되는 것인 방법.

제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 것인 방법.

제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 나노분산액으로서 제형화되는 것인 방법.

제1항 내지 제49항 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CoQ10 화합물은
수용액;
입자의 나노분산액으로 분산되는 CoQ10; 및
분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제(opsonization reducer) 중 1 이상
을 포함하는 CoQ10 제형에 정맥 투여용으로 제공되며,
상기 CoQ10의 나노분산액은 평균 입경이 200 nm 미만인 나노입자로 분산되는 것인 방법.

제54항에 있어서, 상기 분산 안정화제는 페길화된 피마자유, 크레모퍼(Cremophor)® EL, 크레모퍼® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS 및 디미리스토일포스파티딜 콜린(DMPC)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.

제55항에 있어서, 상기 분산 안정화제는 DMPC인 것인 방법.

제55항에 있어서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 및 폴록사민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.

제57항에 있어서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188인 것인 방법.

제58항에 있어서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188이고, 상기 분산 안정화제는 DMPC인 것인 방법.

제59항에 있어서, 상기 CoQ10 제형은 CoQ10, DMPC 및 폴록사머 188의 중량 대 부피가 각각 4%, 3% 및 1.5%인 것인 방법.

제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 상기 대상체에 추가 제제와 함께 투여되는 것인 방법.

제61항에 있어서, 상기 추가 제제는 화학요법제인 것인 방법.

제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 조효소 Q10인 것인 방법.

제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법을 실시하기 위한 CoQ10 화합물을 포함하는 조성물.

제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법을 실행하기 위한 약제의 제조에서의 CoQ10 화합물의 용도.

제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법을 실시하기 위한 키트.

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