MX2014014492A - Tratamiento de tumores solidos utilizando coenzima q10. - Google Patents

Tratamiento de tumores solidos utilizando coenzima q10.

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Abstract

La invención aporta los métodos y las composiciones para el tratamiento de un individuo con un tumor sólido, que consisten en administrar coenzima Q10 (CoQ10), en particular cuando el individuo no ha respondido a al menos un régimen quimioterapéutico anterior.

Description

TRATAMIENTO DE TUMORES SÓLIDOS UTILIZANDO COENZIMA Q10 SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 61/654,245 presentada el 1 de junio de 2012, cuyo contenido se incorpora en La presente en su totalidad.
ANTECEDENTES En la actualidad, el cáncer es una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. Un diagnóstico de cáncer normalmente involucra complicaciones graves en la salud. El cáncer puede causar desfiguración, dolor crónico o agudo, lesiones, insuficiencia orgánica e incluso la muerte.
Los cánceres comúnmente diagnosticados incluyen cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma, carcinoma, sarcoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de colon y recto, cáncer de próstata y cáncer de vejiga.
Comúnmente muchos cánceres (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia, cáncer de pulmón o similares) se tratan con cirugía, quimioterapia, radiación o combinaciones de las anteriores.
Se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento contra el cáncer producen diversos efectos secundarios graves y desagradables en los pacientes. Por ejemplo, algunos agentes quimioterapéuticos causan neuropatía, nefrotoxicidad (por ejemplo, hiperlipidemia, proteinuria, hipoproteinemia, combinaciones de éstos, o similares), estomatitis, mucositisemesis, alopecia, anorexia, esofagitis, amenorrea, disminución de la inmunidad, anemia, pérdida de la audición de tono alto, cardiotoxicidad, fatiga, neuropatía o combinaciones de éstos. D menudo la quimioterapia no es eficaz o pierde eficacia después de un período de eficacia, ya sea durante el tratamiento, o poco después de que el régimen de tratamiento concluye (es decir, el régimen de tratamiento no da como resultado una curación). Siguen siendo deseables mejores métodos para el tratamiento de enfermedades oncológicas, incluyendo el cáncer, y composiciones capaces de suministrar agentes bioactivos para ayudar en el tratamiento de enfermedades y otras condiciones COMPENDIO DE LA INVENCION La invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de un cáncer en un individuo mediante la administración de un compuesto coenzima Q10 (CoQlO), en donde el individuo ha fracasado al menos uno (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) antes del régimen quimioterapéutico para ese cáncer. En una modalidad preferida, el compuesto CoQlO es CoQlO.
En una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento contra el cáncer, en donde el individuo ha fracasado en el tratamiento contra el cáncer con al menos un régimen quimioterapéutico, que comprenden administrar al individuo un compuesto coenzima Q10 (CoQlO), tratando de esta forma el cáncer en el individuo.
En ciertas modalidades de la invención, el individuo ha fracasado en el tratamiento contra el cáncer con cuando menos dos regímenes de quimioterapia anteriores. Esto es, en ciertas modalidades, el individuo ha fracasado en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 910 o más regímenes de tratamiento. En ciertas modalidades, el individuo ha fracasado en el tratamiento contra el cáncer con cuando menos tres regímenes quimioterapéuticos anteriores. En ciertas modalidades el individuo ha fracasado en el tratamiento contra el cáncer con cuando menos cuatro regímenes quimioterapéuticos anteriores. En ciertas modalidades, el individuo ha fracasado en el tratamiento contra el cáncer con cuando menos cinco regímenes quimioterapéuticos anteriores.
En ciertas modalidades de la invención, el cáncer es un cáncer refractario.
En ciertas modalidades de la invención, el fracaso con cuando menos un régimen quimioterapéutico comprende el crecimiento del tumor durante o después del tratamiento con el régimen quimioterapéutico. En ciertas modalidades de la invención, el fracaso con cuando menos un régimen quimioterapéutico comprende una toxicidad limitadora de la dosis debido al régimen quimioterapéutico. En ciertas modalidades de la invención, el fracaso con cuando menos un régimen quimioterapéutico comprende un grado IV de toxicidad debido al régimen quimioterapéutico.
En ciertas modalidades de la invención, el sujeto demuestra un beneficio clínico como resultado de la administración del compuesto CoQlO. Por ejemplo, en ciertas modalidades el beneficio clínico es uno o más beneficios clínicos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad estable según los criterios RECIST 1.1, respuesta parcial según criterio RECIST 1.1 , y respuesta completa según criterio RECIST 1.1 En ciertas modalidades de la invención, el sujeto no muestra una toxicidad limitadora de la dosis en respuesta como resultado de la administración del compuesto CoQlO. Por ejemplo, el sujeto no muestra un grado III de toxicidad como resultado de la administración del compuesto CoQlO. En ciertas modalidades, el sujeto no muestra un grado IV de toxicidad como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
En ciertas modalidades de la invención, el cáncer comprende un tumor en Etapa III. En ciertas modalidades, el cáncer comprende un tumor Etapa IV. En ciertas modalidades, el cáncer es metastásico. En ciertas modalidades, el cáncer comprende un tumor sólido. En ciertas modalidades, el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de un sarcoma, un carcinoma y un melanoma.
En los métodos de la invención, el cáncer es un cáncer seleccionado del grupo que consiste de cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer de hígado, sarcoma uterino, liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células escamosas de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de amígdalas, cáncer papilar de tiroides, cáncer adenoide quístico, sarcoma de células sinoviales, histiocitoma fibroso maligno, sarcoma desmoplásico, carcinoma hepatocelular, sarcoma de células fusiformes y colangiocarcinoma.
En ciertas modalidades de la invención, el individuo ha fracasado en el tratamiento con uno o más de los siguientes: adriamicina, ifosfamida, etopósido, vincristina, gemzar, taxotere y Th-302. En ciertas modalidades de la invención, el individuo ha fracasado en el tratamiento con uno o más de los siguientes: un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor mitótico, un agente alquilante, un compuesto de platino y un antimetabolito En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra cuando menos una vez por semana. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra cuando menos dos veces por semana. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra cuando menos tres veces por semana. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra una vez por semana. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra dos veces por semana. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra tres veces por semana.
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste de cuando menos 5.6 mg/kg/dosis, cuando menos 11.2 mg/kg/dosis, cuando menos 22.5 mg/kg/dosis, cuando menos 33 mg/kg/dosis, cuando menos 44 mg/kg/dosis, cuando menos 58.7 mg/kg/dosis, cuando menos 78.2 mg/kg/dosis, cuando menos 104.3 mg/kg/dosis, y cuando menos 139 mg/kg/dosis. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra en una dosis de cuando menos 50 mg/kg/dosis, cuando menos 75 mg/kg/dosis, cuando menos 100 mg/kg/dosis, cuando menos 125 mg/kg/dosis, cuando menos 150 mg/kg/dosis, cuando menos 200 mg/kg/dosis.
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra en una dosis de no más de 500 mg/kg/dosis, no más de 400 mg/kg/dosis, no más de 300 mq/lg/dosis.
En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra en una dosis que no resulta en una toxicidad Grado III en el sujeto. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO se administra en una dosis que no produce toxicidad Grado IV en el individuo.
En ciertas modalidades de la invención, se administran al individuo cuando menos 12 dosis del compuesto CoQlO. Esto es, en ciertas modalidades se administran al individuo 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más dosis.
En ciertas modalidades, se trata al individuo con CoQlO durante cuando menos 4 semanas. En ciertas modalidades, se trata al individuo con CoQlO durante cuando menos 8 semanas. Es decir, en ciertas modalidades, se trata al individuo con CoQlO durante cuando menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, o más semanas.
En ciertas modalidades, el individuo ha sido tratado con menos de 8 regímenes quimioterapéuticos anteriores. Esto es, en ciertas modalidades, el individuo ha sido tratado con 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 régimen quimioterapéutico anterior.
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra por inyección o infusión. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra por vía intravenosa. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra por vía tópica. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra por inhalación.
En ciertas modalidades de la invención, el individuo es humano.
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se formula como una nanodispersión.
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se proporciona para la administración intravenosa en una formulación de CoQlO que contiene: una solución acuosa; un CoQlO dispersado en nano-dispersión de partículas; y cuando menos un agente estabilizador de la dispersión y un reductor de opsonización; en donde la nano-dispersión de CoQlO se dispersa en nano-partículas que tienen un tamaño medio de partícula de menos de 200 nm. En ciertas modalidades, el agente estabilizador de la dispersión se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino pegilado, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, vitamina E pegilada, Vitamina E TPGS y Dimiristoilfosfatidil colina DMPC). En ciertas modalidades, el agente estabilizador de la dispersión es DMPC. En ciertas modalidades, el reductor de opsonización se selecciona del grupo que consisle en poloxámeros y poloxaminas. En ciertas modalidades, el reductor de opsonización es poloxámero 188. En ciertas modalidades, el reductor de opsonización es poloxámero 188 y el agente estabilizador de la dispersión es DMPC.
En ciertas modalidades de la invención, la formulación CoQlO tiene un peso por volumen del CoQlO, DMPC y poloxámero 188 de 4%, 3% y 1.5%, respectivamente .
En ciertas modalidades de la invención, el compuesto CoQlO se administra al individuo con un agente adicional. En ciertas modalidades, el agente adicional es un agente quimioterapéutico.
En modalidades preferidas de la invención, el compuesto CoQlO es Coenzima Q10.
La invención proporciona una composición que comprende un compuesto CoQlO para practicar cualquiera de los métodos que se proporcionan en la presente.
La invención proporciona usos de un compuesto CoQlO en la preparación de un medicamento para llevar a cabo los métodos que se proporcionan en la presente.
La invención proporciona kits para practicar cualquiera de los métodos que se proporcionan en la presente.
Otras modalidades se proporcionan infra .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Diversas modalidades de la presente descripción serán descritas en la presente a continuación con referencia a las figuras, en donde: La Figura 1 muestra una curva de supervivencia libre de progresión del ensayo en Fase 1 descrito en la presente.
Las Figuras 2A y 2B muestran imágenes de CT (tomografía computarizada) de una mujer de 62 años con liposarcoma mixoide con enfermedad metastásica al mediastino, corazón y pulmones (A) antes y (B) después del tratamiento con 4 ciclos de coenzima Q10 en una dosis de 56.8 mg/kg/dosis. Las mediciones del tumor se indican en la Figura 2A.
La Figura 3A y 3B muestran imágenes CT de una mujer de 62 años con fibrosarcoma pleomórfico del hueso ilíaco izquierdo con metástasis ósea difusa (A) antes y (B) después de tratamiento con 6 ciclos de coenzima Q10. Las mediciones del tumor se indican en las Figuras 3A y 3B.
La Figura 4 ilustra la vida media y la Cmax y Tmax de CoQlO, en la formulación C31510, asociada con el final de la infusión.
La Figura 5 muestra la proporcionalidad de la dosis de coenzima Q10 en la formulación C31510. Para el AUC, la proporcionalidad de la dosis no es estrictamente proporcional a la dosis, como se puede ver por la intersección que no va cerca del origen.
La Figura 6 muestra que I rl l-ni i para CoQlO administrada en la formulación C31510 y la dosis proporcionada, sólo se relaciona con la exposición máxima, no con la exposición total.
La Figura 7 muestra la ausencia de diferencia en la farmacocinética entre hombres y mujeres.
DESCRIPCION DETALLADA Y MODALIDADES PREFERIDAS . Definiciones Los términos "cáncer" o "tumor" son bien conocidos en la téenica y se refieren a la presencia, por ejemplo, en un individuo, de células que poseen características típicas de células causantes de cáncer, tales como proliferación incontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, crecimiento rápido y velocidad de proliferación, muerte celular disminuida/apoptosis y ciertos rasgos morfológicos característicos.
Como se utiliza en la presente, "cáncer' Stí refiere a todos los tipos de cáncer o neoplasma o tumores malignos encontrados en humanos, incluyendo, pero no limitado a: leucemias, linfornas, melunomas, carcinomas y sarcomas. Como se utiliza en la presente, los términos o lenguaje "cáncer", "neoplasma" y "tumor", se utilizan indistintamente y en forma singular o plural, se refieren a células que han sufrido una transformación maligna que las hace patológicas para el organismo huésped. Células primarias cancerosas (es decir, células obtenidas cerca del sitio de la transformación maligna) pueden distinguirse fácilmente de las células no cancerosas por téenicas bien establecidas, particularmente, por examen histológico. La definición de una célula cancerosa, como se utiliza en la presente, no solamente incluye una célula primaria cancerosa sino también células madre cancerosas, así como células progenitoras cancerosas o cualquier célula derivada de una célula cancerosa ancestral. Esto incluye células cancerosas con metástasis, y cultivos in vitro y líneas celulares derivadas de células cancerosas. En ciertas modalidades, el cáncer no es un cáncer del sistema nervioso central (CNS), es decir, no un cáncer de un tumor presente en cuando menos uno de los siguientes: médula espinal, cerebro y ojo. En ciertas modalidades, el cáncer primario no es un cáncer del CNS.
Un "tumor sólido" es un tumor que se puede detectar por la masa tumoral; por ejemplo, mediante procedimientos tales como la exploración CAT, formación de imágenes de MR (resonancia magnética), rayos X, ecografía o palpación y/o que puede detectarse debido a la expresión de uno o más antigenos específicos de cáncer en una muestra obtenida de un paciente. El tumor no necesita tener dimensiones medibles.
Los criterios específicos para la estadificación del cáncer dependen del tipo de cáncer específico de acuerdo con el tamaño del tumor, las características histológicas, los marcadores tumorales y otros criterios conocidos por los expertos en la téenica. Generalmente, las etapas del cáncer se pueden describir como sigue: Etapa 0 Carcinoma in si tu Los números más elevados de la Etapa I, Etapa II y Etapa III indican una enfermedad más extensa: tamaño del tumor más grande y/o propagación del cáncer más allá del órgano en el que se desarrolló por primera vez hasta cerca de los ganglios linfáticos y/o tejidos u órganos adyacentes a la ubicación del tumor primario Etapa IV El cáncer se ha diseminado a los tejidos y órganos distantes.
Como se utiliza en la presente, Jos términos "tratar, tratando y tratamiento" se refirieren, de preferencia, a una acción para obtener un resultado clínico benéfico o deseado como puede ser, mas no se limita a, alivio o mejora de uno o más signos o síntomas de una enfermedad o condición (por ejemplo, regresión, parcial o completa), disminuyendo el alcance de la enfermedad, estabilidad (es decir, no empeoramiento, consecución de la enfermedad estable) del estado de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, velocidad o tiempo de progresión disminuido, y remisión (ya sea parcial o total). "Tratamiento" de un cáncer también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en ausencia de tratamiento. El tratamiento no tiene que ser curativo. En ciertas modalidades, los tratamientos incluyen uno o más de los siguientes: una disminución del dolor o un aumento en la calidad de vida (QOL) a juzgar por una persona calificada, por ejemplo, un médico tratante, por ejemplo, utilizando herramientas aceptadas para la evaluación del dolor y la QOL. En ciertas modalidades, el tratamiento no incluye uno o más de los siguiente: una disminución en el dolor o aumento en la calidad de vida (QOL) a juzgar por un individuo calificado, por ejemplo, un médico tratante, por ejemplo, utilizando herramientas aceptadas para la evaluación del dolor y QOL.
Los criterios RECIST son criterios de evaluación clínicamente aceptados que se emplean para proporcionar un acercamiento estándar a una medición del tumor sólido y proporcionar definiciones para una valoración objetiva del cambio en el tamaño del tumor para uso en ensayos clínicos. Estos criterios también se pueden utilizar para supervisar la respuesta de un individuo sometido a tratamiento para un tumor sólido. Los criterios RECIST 1.1 se discuten en detalle en Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: Revisded RECIST guideline (versión 1.1). Eur. J. C ncer. 45:228— 247, 2009, que se incorpora en la presente como referencia. Los criterios de respuesta para las lesiones diana incluyen: Respuesta Completa (CR): Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea diana o no) debe tener una reducción en el eje corto de <10 mm.
Respuesta Parcial (PR): Cuando menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de lesión diana, tomando como referencia la suma de diámetros en el estudio basal.
Enfermedades Progresivas (PD): Cuando menos una disminución del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma basal si esta es la más pequeña en el estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un incremento absoluto de cuando menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más nuevas lesiones también se considera como progresión.) Enfermedad Estable (SD): Ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma de los diámetros más pequeña durante el estudio.
Los criterios RECIST 1.1 también consideran lesiones no diana que están definidas como lesiones que pueden medirse, pero no es necesario medirlas, y solo deben ser evaluadas cualitativamente en los momentos deseados. Los criterios de respuesta para lesiones no diana incluyen: Respuesta Completa (CR): Desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización de los niveles del marcador tumoral. Todos los ganglios linfáticos deben ser de tamaño no patológico (eje corto <10 mm).
Sin-CR/Sin-PD: Persistencia de una o más lesión(es) no diana y/o mantenimiento de nivel del marcador tumoral por encima de los limites normales.
Enfermedad Progresiva (PD): Progresión inequívoca (énfasis en la original) de lesiones diana no existentes. El aspecto de una o más nuevas lesiones también se considera progresión. Para lograr "progresión inequívoca" con base en la enfermedad no diana, tiene que haber un nivel general de considerable empeoramiento de la enfermedad no diana de tal manera que, incluso en la presencia de SD o PR en la enfermedad diana, la carga tumoral global haya aumentado lo suficiente como para merecer la suspensión del tratamiento. Un "incremento" modesto en el tamaño de una o más lesiones no diana normalmente no es suficiente para calificar por un estado de progresión inequívoca. La designación de la progresión en general únicamente sobre la base del cambio en la enfermedad no diana frente a SD o PR en la enfermedad diana, por tanto, será extremadamente rara.
"Agente quimioterapéutico" se entiende: como un fármaco utilizado para el tratamiento contra el cáncer. Los agentes quimioterapéuticos incluyen, mas no se limitan a, moléculas pequeñas, hormonas y análogos de hormonas, y productos biológicos (por ejemplo, anticuerpos, fármacos peptídicos, fármacos de ácido nucleico).
Un "régimen quimioterapéutico" es un protocolo de dosificación aceptado para uso clínico para el tratamiento contra el cáncer, que incluye la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos a un individuo en cantidades específicas en un horario especifico.
Un "individuo que ha fracasado en un régimen quimioterapéutico" es un individuo con cáncer que no responde o cesa en la respuesta al tratamiento con un régimen quimioterapéutico según los criterios RECIST 1.1 (véase, Eisenhauer et al., 2009 y como se discutió anteriormente), es decir, no logra una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en la lesión diana; o no logra una respuesta completa o la clasificación sin-CR/sin-PD de las lesiones no diana, ya sea durante o después de la finalización del régimen quimioterapéut ico, bien sea solo o en combinación con cirugía y/o terapia de radiación que, cuando sea posible, a menudo son métodos clínicos indicados en combinación con quimioterapia. Un régimen quimioterapéutico fracasado da lugar a, por ejemplo, crecimiento del tumor, aumento de la carga tumoral y/o metástasis tumoral. Un régimen quimioterapéutico fracasado, como se utiliza en la presente, incluye un régimen de tratamiento que fue terminado debido a una toxicidad limitadora de la dosis, por ejemplo, una toxicidad grado III o una grado IV que no se puede resolver para permitir la continuación o reanudación del tratamiento con el agente o régimen quimioterapéutico que originó la toxicidad. Un régimen quimioterapéutico fracasado incluye un régimen de tratamiento que no resulta en cuando menos una enfermedad estable para todas las lesiones diana y no diana durante un periodo extendido, por ejemplo, cuando menos 1 mes, cuando menos 2 meses, cuando menos 3 meses, cuando menos 4 meses, cuando menos 5 meses, cuando menos 6 meses, cuando menos 12 meses, cuando menos 18 meses, o cualquier periodo inferior a una curación definida en el contexto clínico. Un régimen quimioterapéutico fracasado incluye un régimen de tratamiento que resulta en una enfermedad progresiva de cuando menos una lesión diana durante el tratamiento con el agente quimioterapéutico , o resulta en una enfermedad progresiva menor que 2 semanas, menor que 1 mes, menor que 2 meses, menor que 3 meses, menor que 4 meses, menor que 5 meses, menor que 6 meses, menor que 12 meses, o menor que 18 meses después del término del régimen de tratamiento, o menor que cualquier periodo menor que una curación definida en el contexto clínico.
Un régimen quimioterapéutico fracasado no incluye un régimen de tratamiento en donde el individuo tratado por un cáncer, logra una curación definida en el contexto clínico, por ejemplo, 5 años de respuesta completa después del término del régimen de tratamiento, y en donde el individuo posteriormente es diagnosticado con un cáncer distinto, por ejemplo más de 5 años, más de 6 años, más de 7 años, más de 8 años, más de 9 años, más de 10 años, más de 11 años, más de 12 años, más de 13 años, más de 14 años, o más de 15 años después del término del régimen de tratamiento. Por ejemplo, un individuo que ha sufrido de un cáncer pediátrico puede desarrollar cáncer posteriormente en su vida después de ser curado del cáncer pediátrico. En dicho individuo, el régimen quimioterapéutico para tratar el cáncer pediátrico se considera que ha sido exitoso.
Un "cáncer refractario" es un tumor rna]iqno para el que la cirugía no es eficaz, que inicialmente no dio respuesta a una quimioterapia o radioterapia, o que no responde a la quimioterapia o radioterapia con el tiempo.
Una "cantidad terapéutica eficaz" es aquella cantidad suficiente para tratar una enfermedad en un individuo. Una cantidad terapéutica eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
Los términos "administrar", "administrando" o "administración" incluyen cualquier método de suministro de una composición farmacéutica o agente a un sistema del individuo o a una región en particular en o sobre un individuo. En ciertas modalidades, el agente se suministra oralmente. En ciertas modalidades, el agente se administra de forma parenteral. En ciertas modalidades, el agente se suministra por inyección o infusión. En ciertas modalidades, el agente se suministra por via tópica que incluye la vía transrnucosa. En ciertas modalidades, el agente se suministra por inhalación. En ciertas modalidades de la invención, un agente se administra por entrega parenteral, como puede ser por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intramedulares, asi como por inyección intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. En una modalidad, las composiciones que se proporcionan en la presente pueden administrarse inyectando directamente en un tumor. En una modalidad, las composiciones que se proporcionan en la presente pueden administrarse inyectando directamente a un tumor. En algunas modalidades, las formulaciones de la invención pueden administrarse por inyección intravenosa o infusión intravenosa. En ciertas modalidades, la formulación de la invención puede administrarse por infusión continua. En ciertas modalidades, la administración no es oral. En ciertas modalidades, la administración es sistémica. En ciertas modalidades, la administración es local. En algunas modalidades, se pueden combinar una o más vías de administración, tal como, por ejemplo, intravenosa e intratumoral, o intravenosa y peroral, o intravenosa y oral, intravenosa y tópica o intravenosa y transdérmica o transmucosa. La administración de un agente puede realizarla un número de personas trabajando en conjunto. La administración de un agente incluye, por ejemplo, la prescripción de un agente a administrar a un individuo y/o proporcionar instrucciones, directamente o a través de alguien más, para tomar un agente especifico, ya sea por auto-administración, por ejemplo, como un suministro oral, suministro subcutáneo, suministro intravenoso a través de una linea central etc.; o por suministro por un profesional entrenado, por ejemplo, suministro intravenoso, suministro intramuscular, suministro intratumoral etcétera.
Como se utiliza en la presente, "infusión continua" se entiende como la administración de una dosis de la formulación de forma continua durante cuando menos 24 horas. La administración continua normalmente es facilitada mediante el uso de una bomba implantable o una bomba externa. Una formulación se puede administrar por infusión continua en dosis múltiples, separadas, con un descanso de uno o más dias entre dosis de infusión continua.
Como se utiliza en la presente, componente "aceptable para uso farmacéutico" es uno que es adecuado para el uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se utiliza en la presente, una "formulación" se entiende como un ingrediente activo, por ejemplo, CoQlO, un metabolito de CoQlO, un precursor biosintético de CoQlO, o un compuesto relacionado con CoQlO, en combinación con cualquier portador aceptable para uso farmacéutico. Las formulaciones pueden ser, mas no se limitan a, formulaciones acuosas, formulaciones de liposomas, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, nanosuspensiones, formulaciones para vías de administración especificas, tales como formulaciones en crema, loción y ungüento para la administración tópica, las formulaciones sólidas para la administración oral y formulaciones liquidas para inyección o inhalación.
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéutica eficaz y segura" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio relación/riesgo razonable cuando se usa en la forma de esta invención. Por "cantidad terapéutica eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz para producir la respuesta terapéutica deseada. La cantidad específica, segura y eficaz, o cantidad terapéutica eficaz variará con factores tales como la condición particular que se trata, la condición física del paciente, el tipo de mamífero o animal que está siendo tratado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si los hay), y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. La "cantidad terapéutica eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente que va a ser tratado.
El término "efecto terapéutico" se refiere a un efecto local o sistémico en animales, particularmente mamíferos y más particularmente humanos, originado por una sustancia farmacológica activa. Así, el término significa cualquier sustancia destinada para su uso en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o en el acrecentamiento de las condiciones y el desarrollo físico o mental deseables en un animal o humano. La frase "cantidad terapéutica eficaz" significa la cantidad de una sustancia tal, que produzca algún efecto local o sistémico deseado en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento. En ciertas modalidades, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto dependerá de su índice terapéutico, solubilidad y similares.
"Episodios adversos" o "AEs" se caracterizan por el grado dependiendo de la severidad. Algunos AEs (por ejemplo, náusea, recuento sanguíneo bajo, dolor, disminución de la coagulación de la sangre) pueden tratarse de manera que el régimen quimioterapéutico específico se pueda continuar o restablecer. Algunos episodios adversos (por ejemplo, pérdida de la función cardiaca, hepática o renal; náusea) pueden no ser tratables, lo que requiere la terminación del tratamiento con el fármaco. La determinación del grado de AE y las intervenciones adecuadas pueden ser definidas por los expertos en la téenica. Los Criterios Comunes de Terminología para Episodios Adversos v4.0 (CTCAE) (Fecha de publicación: 28 de mayo de 2009) proporcionan una escala de clasificación de episodios adversos como sigue: Grado 1 Leve; asintomático o síntomas leves; sólo observaciones clínicas o de diagnóstico; no se indica intervención.
Grado 2 Moderado; se indica intervención mínima, local o no invasiva; de acuerdo con la edad, limitación en las actividades de la vida diaria (ADL) para el uso de instrumentos.
Grado 3 Severa o médicamente significativa pero no inmediatamente peligrosa para la vida; se indica hospitalización o prolongación de la hospitalización; discapacitante, autocuidado que limita las ADL.
Grado 4 Consecuencias que ponen en peligro de vida; se indica intervención urgente.
Grado 5 Muerte relacionada con episodios adversos.
Como se utiliza en la presente, "co-aciministración" o "terapia combinada" se entiende como la administración de dos o más agentes activos utilizando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica única, o la administración consecutiva en cualquier orden de modo que, hay un periodo de tiempo mientras ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. La co-administración no requiere que los agentes se administren al mismo tiempo, a la misma frecuencia, o por la misma vía de administración. Como se utiliza en la presente, "co-administración" o "terapia combinada" incluye la administración de un compuesto CoQlO con uno o más agentes anti-cáncer, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o la administración de dos o más compuestos CoQlO. En la presente, se proporcionan ejemplos de agentes anticancerígenos, incluyendo agentes quimioterapéuticos.
Como se utiliza en la presente, el término "supervivencia" se refiere a la continuación de la vida de un individuo que ha sido tratado por una enfermedad o condición, por ejemplo, el cáncer. El tiempo de supervivencia se puede definir desde un punto arbitrario como la hora de entrada en un ensayo clínico, el tiempo de finalización o fracaso o un régimen de tratamiento más temprano, tiempo de diagnóstico, etc.
Como se utiliza en la presente, el término "individuo" se refiere a animales humanos y no humanos, incluidos los individuos veterinarios. El término "animal no humano" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, , mamíferos y no mamíferos, tales como primate;:, no humanos, ratones, conejos, ovejas, perro, gato, caballo, vaca, pollos, anfibios y reptiles. En una modalidad preferida, el individuo es un humano y puede ser referido como un paciente.
Los artículos "un", una y "el" se utilizan en la presente para referirse a uno o más de uno (es decir, cuando menos uno) del objeto gramatical del articulo a menos que claramente indique lo contrario por contraste. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "incluye" se utiliza en ia presente para dar a entender, y se utiliza indistintamente con, la frase "incluye, mas no se limita a".
El término "o" se utiliza en la presente para entender, y se utiliza indistintamente con, el término "y/o", a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "tal como" se utiliza en la presente para dar a entender, y se utiliza indistintamente, con la frase "tal como, mas no se limita a".
A menos que se indique específicamente o sea evidente en el contexto, como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se entiende dentro de un intervalo de tolerancia normal en la téenica, por ejemplo, dentro de 2 desviaciones estándar de la media. Aproximadamente puede entenderse como dentro del 101, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05%, o 0.01% del valor establecido. A menos que de otro modo sea evidente a partir del contexto, todos los valores numéricos proporcionados en la presente pueden ser modificados por el término aproximadamente.
Se entenderá que los intervalos proporcionados en la presente estarán abreviados para todos los valores dentro del intervalo. Por ejemplo, se entenderá que un intervalo de 1 a 50 incluye cualquier número, combinación de números, o sub-intervalo del grupo que consiste en 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50.
La mención de un listado de grupo(s) químicos en cualquier definición de una variable en la presente, incluye las definiciones de esa variable como cualquier grupo o combinación de los grupos mencionados. La mención de una modalidad para una variable o aspecto en la presente, incluye esa modalidad como cualquier modalidad sola o en combinación con cualquier otra modalidad o partes de las mismas.
Cualesquiera de las composiciones o métodos proporcionados en la presente, pueden ser combinados con uno o más de cualesquiera de las composiciones métodos proporcionados en la presente.
II. Compuestos Coenzima Q10 Se pretende que los compuestos Coenzima Q10 incluyan una clase de compuestos CoQlO. Los compuestos coenzima Q10 eficaces para los métodos descritos en la presente incluyen CoQlO, un metabolito de CoQlO, un precursor biosintético de CoQlO, un análogo de CoQlO, un derivado de CoQlO, y compuestos relacionados CoQlO. Un análogo de CoQlO incluye análogos que no tienen o cuando menos tienen una repetición isoprenilo. La CoQlO tiene la siguiente estructura: en donde x es 10. En la presente invención, los compuestos CoQlO pueden incluir derivados de CoQlO en los cuales x es cualquier número de unidades isoprenilo desde 4-10, o cualquier número de unidades isoprenilo desde 6- 10, o cualquier número de unidades isoprenilo de 8-10, o 9-10 unidades isoprenilo. CoQlO incluye la versión completamente oxidada, también conocida como ubiquinona, la versión parcialmente oxidada, también conocida como semiquinona o ubisemiquinona, o la versión completamente reducida, también conocida como ubiquinol; o cualquier mezcla o combinaciones de las mismas. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO para el tratamiento contra el cáncer es ubiquinona. En ciertas modalidades, el compuesto CoQlO para el tratamiento contra el cáncer es ubiquinol.
En ciertas modalidades de la presente invención, el agente terapéutico es Coenzima Q10 (CoQlO). La Coenzima Q10, también referida en la presente como CoQlO, también es conocida como ubiquinona o ubidecarenona. CoQlO es reconocida en la téenica y además descrita en la Publicación Internacional No. WO 2005/069916 (No. Sol. PCT/US2005/001581), WO 2008/116135 (No. Sol. PCT/US08/57786), W02010/132507 (No. Sol. PCT/US2010/034453), WO 2011/112900 (No. Sol. PCT/US2011/028042), y WO2012/174559 (No. Sol. PCT/US2012/043001) todo el contenido de cada una se incorpora expresamente como referencia en la presente. CoQlO es una de una serie de poliprenil 2,l-ddmetoxi-5-metilbenzoquinonas (ubiquinona) presente en los sistemas mitocondriales de transporte de electrones de las células eucariotas. Las células humanas producen CoQlO exclusivamente y se encuentra en las células y las membranas mitocondriales de todas las células humanas, con los niveles más altos en los órganos con altos requerimientos de energía, tales como el hígado y el corazón. Se ha estimado que la reserva corporal de CoQlO es de aproximadamente 2 gramos, de los cuales, más del 50% es endógena. Aproximadamente 0.5 gramos de CoQlO se requiere cada día de la dieta o la biosíntesis. CoQlO se produce en cantidades de toneladas en el mercado de los suplementos en todo el mundo y puede obtenerse a partir de Kaneka, con plantas de Pasadena, Texas y Takasagoshi, Japón.
Los compuestos relacionados con la coenzima Q10 incluyen, mas no se limitan a, benzoquinonas, isoprenoides, farnesoles, acetato de farnesilo, pirofosfato de farnesilo, 1-fenilalanina, d-fenilalanina, dl-fenilalanina, 1-tirosina, d-tirosina, dl-tirosina, 4-hidroxi-fenilpiruvato, 4-hidroxi-feniliad:ato, 4-hidroxi-cinamato, dipéptidos y tripéptidos de tirosina o fenilalanina, 3,4-dihidroximandelato, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, 3-metoxi-4-hidroximandelato, ácido vanílico, fenilacetato, piridoxina, S-adenosil metionino, pantenol, ácido mevalónico, isopentil pirofosfato, fenilbutirato, 4-hidroxi-benzoato, decaprenil pirofosfato, beta-hidorxibutirato, 3-hidroxi-3-metil-glutarato, acetilcarnitina, acetoacetilcarnitina, acetilglicina, acetoacetilglicina, carnitina, ácido acético, ácido pirúvico, 3-hidroxi-3-metilglutarilcarnitina, todas las formas isoméricas de serina, alanina, cisteina, glicina, treonina, hidroxiprolina, lisina, isoleucina y leucina, incluso ácidos grasos de número de carbonos C4 a C8 (ácidos butírico, capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico y esteárico) sales de carnitina y glicina, por ejemplo, palmitoilcarnitina y palmitoilglicina, y 4-hidroxi-benzoato polipreniltransferasa, y sales de estos compuestos, así como cualesquiera combinaciones de los mismos, y similares. En ciertas modalidades, dichos agentes pueden usarse para el tratamiento contra un cáncer de conformidad con los métodos que se proporcionan en la presente.
Metabolitos y precursores biosintéticos de CoQlO incluyen, mas no se limitan a, aquellos compuestos que se forman entre conversión química/biológica de tirosina y aceti-CoA a ubiquiniol. Los compuestos intermedios de la ruta de biosíntesis de la coenzima incluyen tirosina, acetil-CoA, 3-hexaprenil-4-hidroxibenzoato, 3-hexaprenil-4,5-dihidroxibenzoato, 3-hexaprenil-4-hidroxi-5-metoxibenzoato, 2-hexaprenil-6-metoxi-l,4-benzoquinona, 2-hexaprenil-3-metil-6-metoxi-l,4-benzoquinona, 2-hexaprenil-3-metil-5-hidroxi-6-metoxi-l, 4-benzoquinona, 3-Octaprenil-4-hidroxibenzoato, 2-octaprenilfenol, 2-octaprenil-6-metolxifenol, 2-octaprenil-3-metil-6-metoxi-1,4-benzoquinona, 2-octaprenil-3-metil-5-hidroxi-6-metoxi-1,4-benzoquinona, 2-decaprenil-3-metil-5-hidorxi-6-metoxi-l,4-benzoquinona, 2-decaprenil-3-metil-6-metoxi-1,4-benzoquinona, 2-decaprenil-6-metoxi-l, -benzoquinona, 2-decaprenil-6-metoxifenol, 3-decaprenil-4-hidroxi-5-metoxibenzoato, 3-decaprenil-4,5-hidroxibenzoato, 3-decaprenil-4-hidroxibenzoato, 4-hidroxi fenilpiruvato, 4-hidroxifenillactato, 4-hidroxi-benzoato, 4-hidroxicinnamato, y hexaprenidifosfato. En ciertas modalidades, dichos agentes pueden utilizarse para el tratamiento contra un cáncer de conformidad con los métodos proporcionados en la presente.
III. Composiciones La presente invención proporciona composiciones que contienen un compuesto CoQlO para el tratamiento y prevención contra el cáncer. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse a un paciente ya sea por él mismo o en composiciones farmacéuticas en donde está mezclado con portadores o excipiente (s) adecuados. En el tratamiento de un paciente mostrando un desorden de interés, por ejemplo, cáncer, se administra una cantidad terapéutica eficaz del compuesto CoQlO. Una dosis terapéutica eficaz se refiere a aquella cantidad del compuesto que resulta en cuando menos enfermedad estable o una prolongación de supervivencia en un paciente.
Las vías adecuadas de administración de las composiciones presentes de la invención pueden incluir suministro parenteral, incluyendo, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, inyecciones intramedulares, así como intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal , intranasal, o inyecciones intraoculares , solo por nombrar algunas. En una modalidad, las composiciones que se proporcionan en la presente pueden administrarse por inyección directamente a un tumor. En algunas modaJidades, las formulaciones de la invención se pueden administrar por inyección intravenosa o infusión intravenosa. En algunas modalidades, la formulación es administrada por infusión continua. En una modalidad, las composiciones de la invención se administran por inyección intravenosa. En una modalidad, las composiciones de la invención se administran por infusión intravenosa. En donde la vía de administración es, infusión intravenosa por ejemplo, las modalidades proporcionadas en la presente en donde la infusión IV comprende el agente activo, por ejemplo, CoQlO, en aproximadamente una concentración de 40 mg/mL. En donde la composición se administra por infusión IV, puede estar diluida en una solución acuosa aceptable para uso farmacéutico, tal como una solución amortiguadora de fosfato con salina o solución salina normal. En algunas modalidades, se pueden combinar una o más vías de administración, tal como, por ejemplo, intravenosa e intratumoral, intravenosa y peroral, o intravenosa y oral, o intravenosa y tópica, transdérmica o transmucosa.
Las composiciones descritas en la presente, pueden administrarse a un individuo en cualquier formulación adecuada. Estas incluyen, por ejemplo, forma farmacéutica liquida, semi-sólida y sólida, tal como soluciones liquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infundibles), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, cremas, lociones, linimentos, ungüentos o pastas, gotas para la administración en el ojo, oido o nariz, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo pretendido de administración y la aplicación terapéutica.
En ciertas modalidades, un compuesto CoQlO puede prepararse con un portador que protegerá contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, como implantes, parches transdérmicos y sistemas de suministro microencapsulado . Se pueden utilizar polímeros biodegradables , biocompatibles , tal como etileno-acetato de vinilo, polianhidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o generalmente son conocidos por los expertos en la téenica. Véase Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978.
Por ejemplo, un compuesto CoQlO puede formularse para el suministro parenteral, por ejemplo, para inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intratumoral. Las composiciones pueden administrarse en un solo bolo, inyecciones múltiples o por infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa o diálisis peritoneal). Para la administración parenteral, las composiciones se pueden formular en una forma esterilizada libre de pirógenos.
El uso de portadores aceptables para uso farmacéutico para formular los compuestos descritos en la presente, para la práctica de la presente invención, en dosis adecuadas para la administración sistémica, está dentro del alcance de la presente invención. Con elección adecuada del portador y práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas como soluciones, pueden administrarse de forma parenteral, tal como por inyección intravenosa.
La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos normalizados en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar el LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (La dosis terapéutica eficaz en 50% de la población). La relación de la dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el indice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Pueden ser deseables los compuestos que muestran indices terapéuticos mayores. Se pueden utilizar los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales para formular un intervalo de dosis para su uso en humanos. La dosis de tales compuestos puede estar en una gama de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención, incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr su finalidad prevista. La determinación de las cantidades eficaces está dentro de la capacidad de aquellos expertos en la téenica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores aceptables para uso farmacéutico incluyendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse en la farmacia. Las preparaciones formuladas para administración intravenosa pueden estar en forma de soluciones de dispersión coloidal.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleosas para inyección, apropiadas. Solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Como opción, la suspensión puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
IV. Formulaciones El agente activo, por ejemplo, un compuesto CoQlO, puede entregarse en cualquier portador aceptable para uso farmacéutico para la vía de administración deseada. Como se utiliza en la presente, las formulaciones que incluyen compuestos CoQlO están formuladas para cualquier vía de administración a menos que claramente se indique lo contrario. En modalidades preferidas, las íormulaciones son para administración por inyección, infusión o tópica. En ciertas modalidades, los compuestos CoQlO no se entregan por la vía oral.
Las formulaciones terapéuticas preferidas para el uso en los métodos de la invención, comprenden el agente activo (por ejemplo, un compuesto CoQlO) en una formación de micropartículas, por ejemplo, para administración intravenosa. Dichas formulaciones intravenosas se proporcionan, por ejemplo, en W02011/112900 (No. Sol. PCT/US2011/028042), todo el contenido de las cuales se incorporan expresamente en la presente como referencia, y una formulación intravenosa ejemplar, como se describe en W02011/112900 (No. Sol. PCT/US2011/028042), se utiliza en los ejemplos expuestos a continuación. A través de la homogeneización a alta presión, las partículas del agente activo (por ejemplo, un compuesto CoQlO) se reducen para producir partículas que sean lo suficientemente pequeñas para pasar a través de un filtro para esterilización de 200 nm. Las partículas que son lo suficientemente pequeñas para pasar a través de un filtro de esterilización de 200 nm pueden inyectarse por vía intravenosa. Estas partículas son mucho más pequeñas que las células de sangre, y por tanto no van a embolizar los capilares. Los glóbulos rojos, por ejemplo, son discos de 6 mieras x 2 mieras. Las partículas se dispersan hacia y están encerradas o rodeadas de un agente estabilizador. Aunque no se desea estar apegado por ninguna teoría, se cree que los agentes estabilizantes son atraídos por el agente terapéutico hidrófobo de tal manera que las partículas dispersas del agente terapéutico hidrófobo están rodeados por el agente estabilizante formando una suspensión o una emulsión. Las partículas dispersas en la suspensión o emulsión comprenden una superficie de agente estabilizante y un núcleo que consiste en el agente terapéutico hidrófobo, por ejemplo, un compuesto CoQlO, en una forma de partículas sólidas (suspensión) o en una forma líquida inmiscible (emulsión). Las partículas dispersas pueden ser afianzados en las regiones lipofílicas de un liposoma.
Los sistemas coloidales dispersados permiten tener una alta carga de fármaco en la formulación sin el uso de co-disolventes. Además, niveles altos y relativamente reproducibles en plasma se alcanzan sin la dependencia de los portadores de lipoproteínas de baja densidad, endógenos. Más importante aún, las formulaciones permiten tener niveles altos, sostenidos, de fármaco en tumores sólidos, debido a la acumulación pasiva de las partículas coloidales del agente terapéutico hidrófobo.
Una formulación intravenosa preferida comprende sustancialmente una fase continua de agua y sólidos dispersos (suspensión) o liquido dispersado inmiscible (emulsión). Sistemas coloidales dispersados, en los que las partículas están compuestas en gran parte del agente activo (fármaco) en sí mismo, a menudo pueden entregar más fármaco por unidad de volumen que los sistemas continuos de solubilización, si el sistema se puede hacer adecuadamente estable.
Como el medio de formulación, la solución acuosa puede consistir en solución de Hank, solución de Ringer, solución amortiguadora salina con fosfato (PBS), solución amortiguadora salina fisiológica u otras sales o combinaciones adecuadas para conseguir eL pH y la osmolalidad apropiada para formulaciones entregadas de forma parenteral. Las soluciones acuosas se pueden utilizar para diluir las formulaciones para administración a la concentración deseada. Por ejemplo, las soluciones acuosas pueden utilizarse para diluir una formulación para administración intravenosa a partir de una concentración de aproximadamente 4% p/v a una concentración más baja para facilitar la administración de dosis inferiores de CoQlO. La solución acuosa puede contener sustancias que incrementan la viscosidad de la solución, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano.
El agente activo (por ejemplo, un compuesto CoQlO) se dispersa en la solución acuosa de modo que se forma una dispersión coloidal en donde las partículas de nano-dispersión del agente terapéutico hidrófobo están cubiertas o encerradas o cercadas por los agentes estabilizadores de dispersión para formar nano-dispersiones de las partículas del agente activo (por ejemplo, un compuesto CoQlO). Las partículas del agente activo nano-dispersadas (por ejemplo, un compuesto CoQlO) tienen un núcleo formado del agente terapéutico hidrófobo que está rodeado por el agente estabilizador. Del mismo modo, en ciertos aspectos, el agente estabilizador es un fosfolípido que tiene una porción hidrofílica y lipofílica. Los fosfolípidos forman liposomas u otras nanopartículas sobre la homogenización . En ciertos aspectos, estos liposomas son liposomas unilamelares bicapa mientras que en otras modalidades, los liposomas son liposomas multilamelares bicapa. Las partículas del agente activo dispersado (por ejemplo, un compuesto CoQlO) se dispersan en la porción lipofílica de la estructura bicapa del liposoma formado a partir de fosfolípidos. En ciertos otros aspectos, el núcleo del liposoma, como el núcleo de la nano dispersión de las partículas del agente activo (por ejemplo, un compuesto CoQlO), está formado del agente terapéutico hidrófobo, y la capa externa está formada de la estructura bicapa del fosfolípido. En ciertas modalidades, las dispersiones coloidales se tratan por un proceso de liofilización mediante el cual, la dispersión de nanopartículas se convierte en un polvo seco.
En algunas modalidades, la formulación para inyección o infusión utilizada es una dispersión coloidal acuosa estéril al 4% que contiene CoQlO en una nano suspensión según se preparó en W02011/112900. En ciertas modalidades, la formulación incluye una solución acuosa; un agente activo hidrófobo, por ejemplo, CoQlO, un precursor o metabolito CoQlO o un compuesto relacionado CoQlO, dispersado para formar una nano-dispersión coloidal de partículas; y en cuando menos uno de un agente estabilizador de la dispersión y un reductor de opsonización; en donde la nano-dispersión coloidal del agente activo se dispersa en las partículas de la nano-dispersión que tienen un tamaño medio de menos de 200 nm.
En ciertas modalidades, el agente estabilizador de la dispersión incluye, mas no se limita a, aceite de ricino pegilado, Cremphor® EL, Cremophor® RH 40, vitamina E pegilada, Vitamina E TPGS, y Dimiristoilfosfatidil colina (DMPC).
En ciertas modalidades, el reductor de opsonización es un poloxámero o poloxaminas.
En ciertas modalidades, la nano-dispersión coloidal es una suspensión o una emulsión. Como opción, una nano-dispersión coloidal es una forma cristalina o una forma fundida superenfriada.
En ciertas modalidades la formulación para inyección o infusión incluye un lioprotector, como un azúcar nutritivo que incluye, mas no se limita a, lactosa, mañosa, maltosa, galactosa, fructosa, sorbosa, rafinosa, ácido neuramínico, glucosamina, galactosa ina, N-metilglucosamina, manitol, sorbitol, arginina, glicina y sacarosa, o cualquier combinación de éstos.
En ciertas modalidades, la formulación para inyección o infusión incluye una solución acuosa; un agente activo hidrófobo dispersado para formar una nano-dispersión coloidal de partículas; y cuando menos un agente estabilizador de la dispersión y un reductor de opsonización. La nano-dispersión coloidal del agente activo se dispersa en partículas de nano-dispersión que tienen tamaños de menos de 200-nm. En algunas modalidades, el agente estabilizador de la dispersión se selecciona de fosfolípidos naturales o semisintéticos. Por ejemplo, agentes estabilizadores adecuados incluyen el aceite de ricino polietoxilado (a/k/a pegilado) (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (Cremophor® RH 40), tocoferol succinato de polietilenglicol (vitamina E pegilada, vitamina E TPGS), ásteres de ácidos grasos de sorbitán (Spans©), ácidos biliares y sales de ácidos biliares o dimiristoilfosfatidil colina (DMPC). En algunas modalidades, el agente estabilizador es DMPC.
En ciertas modalidades la formulación es adecuada para la administración parenteral, como puede ser inyección intravenosa, intraperitoneal, ortotópica, intracraneal, intramuscular, subcutánea e intramedular, así como inyección intratecal, intraventricular directa, intranasal o intraocular. En ciertas modalidades, la formulación contiene CoQlO, dimiristoil-fosfatidilcolina, y poloxámero 188 en una relación 4:3:1.5, respectivamente, que está diseñada para estabilizar la nano suspensión de las partículas. En algunas modalidades, la formulación incluye solución amortiguadora salina con fosfato que contiene fosfato dibásico de sodio, fosfato de potasio monobásico, cloruro de potasio, cloruro de sodio y agua para inyección. En ciertas modalidades, la dispersión coloidal acuosa estéril al 4% que contiene CoQlO en una nano suspensión, se diluye en la solución amortiguadora salina con fosfato proporcionada, por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4.1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1: 11, 1:12, 1:13, 1:14. 1: 15, 1:16, 1:17, 1:18.1:19, 1:20, u otra proporción apropiada comprendida por dos cualesquiera de los valores.
En algunas modalidades, la formulación es una formulación tópica. Se proporcionan las formulaciones tópicas de compuestos CoQlO, por ejemplo en W02010/132507 (PCT No. Sol. PCT/US2010/034453), W02008116135 (PCT No. Sol. PCT/US2008/116135), y W02005/069916 (PCT No. Sol. PCT/US2005/001581), todo el contenido de cada uno de los cuales se incorpora expresamente en el presente documento como referencia.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel, tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oido o nariz. De conformidad con la presente invención, las gotas pueden incluir soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y en algunas modalidades incluye un agente activo de superficie. La solución resultante entonces puede clarificarse y esterilizarse mediante filtración y transferirse al envase mediante téenica aséptica. Los ejemplos de los agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002?;), cloruro de benzalconio (0.01%) y acetato de clorhexidina (0.01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa pueden ser glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las lociones, de conformidad con la presente invención, incluyen aquellas adecuadas para la aplicación en la piel u ojo. Cualquier loción para el ojo puede incluir una solución estéril, acuosa, que contenga como opción un bactericida y puede ser preparada por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel, también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol, y/o un humectante como glicerol o en aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuate.
Las cremas, ungüentos o pastes útiles en los métodos de la invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Estos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede incluir hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o liquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, cacahuete, ricino o aceite de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogeles. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un activo de superficie aniónico, catiónico o no iónico, tal como ésteres de sorbitán o derivados de polioxietileno de éstos. También pueden estar incluidos agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos como sílices silíceas, y otros ingredientes tales como lanolina.
En algunas modalidades, el componente restante de un vehículo de suministro tópico puede ser agua o una fase de agua, en modalidades purificada, por ejemplo, deionizada, agua, glicerina, propilen glicol, etoxidiglicol, fenoxietanol, y polímeros de ácido acrílico reticulados. Tales composiciones vehículo de suministro pueden contener agua o una fase de agua en una cantidad desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 95 por ciento, con base en el peso total de la composición. La cantidad específica de agua presente no es crucial, sin embargo, siendo ajustable para obtener la viscosidad deseada (por lo general aproximadamente 50 cps a aproximadamente 10.000 cps) y/o la concentración de los otros componentes. El vehículo de suministro tópico puede tener una viscosidad de al menos aproximadamente 30 centipoises.
Las formulaciones tópicas también pueden incluir una fase de aceite, incluyendo, por ejemplo, fase de aceite que, a su vez, puede incluir emolientes, alcoholes grasos, emulsificadores, combinaciones de estos y similares. Por ejemplo, una fase de aceite podría incluir emolientes tales como benzoatos de alquilo de C12-15 (disponible en el comercio como FINSOLV™ de Finetex Inc. (Edison, NJ)), triglicéridos caprílico-cáprico (disponibles en el comercio de [lilis como MIGLYOL™ 812), y similares. Otros emolientes adecuados que pueden ser utilizados incluyen aceites derivados de vegetales (aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de nuez de macadamia, etc.); diversos ásteres sintéticos, incluidos capratos, linoleatos, dilinoleatos, isoestearatos, fumaratos, sebacatos, lactatos, citratos, estearatos, palmitatos, y similares; triglicéridos de cadena media sintéticos, aceites de silicona o polímeros; alcoholes grasos tales como alcohol cotilleo, alcohol estearílico, alcohol cetearílico, alcohol de laurilo, combinaciones de estos y similares; y emulsificadores incluidos estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, estearato de glicerilo, estearato de glicerilo SE, ácidos grasos neutralizados o parcialmente neutralizados, incluidos esteárico, palmítico, oleico y similares; extractos de aceites vegetales que contienen ácidos grasos, Ceteareth®-20, Ceteth®-20, PEG-150 estearato, PEG-8, palmitato de PEG-8 oleato, PEG-8, estearato de PEG-20 estearato, PEG-40 estearato, PEG-150 diestearato de PEG-8 diestearato, combinaciones de estos y similares; u otros materiales no polares aceptables para uso cosméticos o farmacéutico para la emoliencia de la piel dentro del alcance de los expertos en la téenica, combinaciones de estos y similares.
Las formulaciones tópicas también pueden incluir un concentrado liposomal, que incluyen, por ejemplo, un fosfolipido tal como lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, 1isoJosfutidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatidico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina y combinaciones de estos, al menos un agente bioactivo lipófilo, y al menos un solubilizante. El concentrado liposomal puede estar en combinación con al menos un portador aceptado para uso farmacéutico que posee al menos un potenciador de permeación en una cantidad desde aproximadamente 0.5% en peso hasta aproximadamente 20% en peso de la composición. El fosfolipido puede estar presenta en la composición en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso de la composición y el agente bioactivo puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la composición.
Los potenciadores transdérmicos para la penetración de la piel también se pueden utilizar para facilitar la entrega de CoQlO. Son ilustrativos sulfóxidos tales como glicol de etoxidiglicol, 1,3-butilen glicol, isopentil diol, 1,2-pentandiol, propilen glicol, 2-metil propan-2-diol, propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona, polioxietilen (2) metil éter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilen glicol, éter estearilico de polioxietlleno 15, alcohol octilico, éster de polioxietileno de alcohol oleilico, alcohol oleilico, alcohol laurilico, adipato de dioctilo, adipato de dicaprilo, adipato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dibutjlo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etil-hexilo, isoestearato de isopropilo, laurato de butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo, caprato de eettiilloo,, ccaapprriillaattoo ddoo etilo, estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxioxtanóico, sulfóxido de dimetilo, metil sulfonil metano, h,h-dimetil acetamida, n,n-diirietilfo mamida, 2-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, l-etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, esteres de azúcar, alcohol tetrahidrofurfural, urea, dietil-m-toluamida, 1-dodecilazaciloheptan-2-ona, y combinaciones de los mismos.
Los solubilizantes, particularmente para la administración tópica pueden incluir, pero no se limitan a, los dextranos de polioxialquileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, éteres de alcoholes grasos de oligoglucósidos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenos, ésteres de ácidos grasos polietoxilados de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de poli(óxido de etileno), éteres de alcoholes grasos de poli(óxido de etileno), éteres de alquilfenol de poli(óxido de etileno), copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, aceites etoxilados y combinaciones de los misino::;.
Las formulaciones tópicas pueden incluir emolientes, incluyendo, pero no limitado a, los benzoatos de alquilo C12-15, triglicéridos caprílico-cáprico, aceites vegetales, capratos, linoleatos, dilinoleatos, isoestearatos, fumaratos, sebacatos, lactatos, citratos, estearatos, palmitatos, triglicéridos de cadena media sintéticos, aceites de silicona, polímeros y combinaciones de los mismos; el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetearílico, alcohol de laurilo y combinaciones de los mismos; y el omu]sificador se selecciona del grupo que consiste en estearato de glicerilo, estearato de polietilen glicol 100, ácidos grasos neutralizados, ácidos grasos parcialmente neutralizados, estearato de polietilen glicol 150, laurato de polietilen glicol 8, oleato de polietilen glicol, estearato de polietilen glicol 8, estearato de polietilen glicol 20, estearato de polietilen glicol 40, diestearato de polietilen glicol 150, diestearato de polietilen glicol 8, y combinaciones de los mismos.
Las formulaciones tópicas pueden incluir una fase de neutralización que contenga uno o más de los siguientes: agua, aminas, lactato de sodio y ácido láctico.
La fase de agua además como una opción puede incluir uno o más de: fase acuosa que contenga el mejorador de la permeación como una opción en combinación con un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en polímeros de ácido acrílico reticulados, pululan, manan, escleroglucanos, polivinilpirrolidona, alcohol poli inilico, goma guar, goma de hidroxipropil guar, goma de xantano, goma de acacia goma arábiga, tragacanto, galactano, goma de algarrobo, goma de karaya, goma de algarroba, carragenina, pectina, amilopectina, agar, semilla de membrillo, almidón de arroz, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, extracto de algas, dextrano, succinoglucano, carboximetil almidón, almidón de metilhidroxipropilo, alginato de sodio, ásteres de propilenglicol de ácido algínico, poliacrilato de sodio, polietilacrilato, poliacrilamida, polietilenimina, bentonita, silicato de ,aluminio y magnesio, laponita, hectonita, y ácido silícico anhidro.
Las formulaciones tópicas también pueden incluir un pigmento, como dióxido de titanio.
En una modalidad, una formulación tópica para uso en los métodos de la invención incluye una fase oleosa que comprende benzoatos de alquilo C12-15 o triglicérido cáprico/caprílico, alcohol cefálico, alcohol estearilico, estearato de glicerilo y estearato de polietilen glicol 100, en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de la composición; una fase acuosa que comprende glicerina, propilen glicol, etoxidiglicol, fenoxietanol, agua y un polímero de ácido acrílico reticulado, en una cantidad desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80% en peso de la composición; una fase de neutralización que comprende agua, trietanolamina, lactato de sodio y ácido láctico, en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 15% en peso de la composición; un pigmento que comprende dióxido de titanio en una cantidad desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 2% en peso de la composición; y un concentrado liposomal que contenga un éster de ácido graso polietoxilado de sorbitán, coenzima Q10, una lecitina fosfatidilcolina, fenoxietanol , propilen glicol y agua, en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30% en peso de la composición, en donde el propilenglicol y etoxidiglicol están presentes en una cantidad combinada desde 3% en peso hasta aproximadamente 15% en peso de la composición, y la coenzima Q10 está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.75% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de la composición. Otras formulaciones para uso en los métodos de la invención se proporcionan, por ejemplo, en WO2008/116135 (Solicitud PCT No. PCT / US08 / 57786) y, en W02010 / 132507 (PCT / US2010 / 034453), todo el contenido de cada las cuales se incorporan expresamente en este documento por referencia.
En una modalidad, un formulación tópica para uso en los métodos de la invención es una crema de CoQlO al 3% como se describe en US 2011/0027247, el contenido total de las cuales se incorporan por referencia en la presente. En una realización, la CoQlO al 3% contiene: (1) una fase A que tiene benzoato de alquilo de C12-15 o triglicérido cáprico/caprílico a aproximadamente 4.0% p/p de la composición, alcohol cetilico a aproximadamente 2.00% p/p de la composición, alcohol estearilico a aproximadamente 1.5% p/p, estearato de glicerilo y PEG-100 a aproximadamente 4.5% p/p; (2) una fase B que tiene glicerina a aproximadamente 2.00% p/p, propilenglicol a aproximadamente 1.5% p/p, etoxidiglicol a aproximadamente de 5.0% p/p, fenoxietanol a aproximadamente 0.475% p/p, una dispersión de carbómero en alrededor de 40% p/p, agua purificada a aproximadamente 16.7% p/p; (3) una fase C que tiene trietanolamina a alrededor de 1.3% p/p, ácido láctico a alrededor de 0.5% p/p, solución de lactato de sodio a alrededor de 2.0% p/p, agua a alrededor de 2.5% p/p; (4) un D fase que tiene dióxido de titanio en alrededor de 1.0% p/p; y (5) una fase E, que tiene un concentrado de CoQlO al 21%, a aproximadamente 15.0% p/p.
Una composición del concentrado de CoQlO al 21% (la fase E en la crema al 3% anterior) se puede preparar mediante la combinación de las fases A y B como se describe a continuación. La Fase A incluye Ubidecarenona USP (CoQlO) al 21% p/p y polisorbato 80 NF al 25% p/p. la Fase B incluye propilenglicol USP a 10.00% p/p, fenoxietanol NF al 0.50% p/p, lecitina NF (PHOSPHOLIPON 85G) al 8.00% p/p y agua purificada USP al 35.50% p/p. Todos los porcentajes en peso son respecto al peso de toda la composición del concentrado de CoQlO al 21%. Los porcentajes y detalles adicionales se enumeran en la siguiente tabla.
Tabla 1 El fenoxietanol y el glicol de propileno se colocan en un recipiente adecuado y se mezclan hasta que se aclare. La cantidad requerida de agua se adiciona a un segundo recipiente (tanque de mezclado 1). El Tanque de mezclado 1 se calienta entre 45 y 55°C mientras se está mezclando. La solución de fenoxietanol/propilen glicol se adiciona al agua y se mezcla hasta que se aclare y uniforme. Cuando el contenido de la fase acuosa en el tanque de mezclado 1 esté dentro del intervalo de 45 a 55°C, se adiciona Phospholipon G con mezclado bajo a moderado. Evitando la formación de espuma, el contenido del tanque de mezclado 1 se mezcla hasta que el Phospholipon 85G se disperse uniformemente. Se adiciona polisorbato 89 a un recipiente adecuado (tanque de mezclado 2) y se calienta entre 50 y 60°C. Luego se adiciona Ubidecarenona al tanque de mezclado 2. Mientras se mantiene la temperatura entre 50 y 60°C el tanque de mezclado 2 se mezcla hasta se disuelva toda la ubidecarenona. Después de que toda la ubidecarenona se haya disuelto, la fase acuosa se transfiere lentamente al tanque de mezclado 2. Cuando todos los materiales se hayan combinado, se homogeneiza el contenido hasta que la dispersión este lisa y uniforme. Teniendo cuidado de no sobrecalentar, la temperatura se mantiene entre 50 y 60°C. Después la homogenización se detiene y el contenido del tanque de mezclado 2 se pasa a un recipiente adecuado para su almacenamiento.
En algunas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 20% (p/p) de CoQlO, más preferiblemente entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 15% e incluso más preferiblemente entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 7% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 3.5% hasta aproximadamente 4.5% (p/p) de CoQlO. En ciertas modalidades, una formulación para cualquier via de administración para su uso en la invención puede incluir desde aproximadamente 3.5% hasta aproximadamente 5% (p/p) de CoQlO. En una modalidad, una formulación incluye aproximadamente 4% (p/p) de CoQlO. En una modalidad, una formulación incluye aproximadamente 8% (p/p) de CoQlO. En diversas modalidades, la formulación incluye alrededor de - - - - , o 20% (p/p) de CoQlO, o cualquier intervalo comprendido por dos valores cualesquiera de los citados. En ciertas modalidades, la formulación puede prepararse como un porcentaje en peso a volumen más que un porcentaje en peso a peso. Dependiendo de la formulación, la concentración de CoQlO puede ser la misma, o aproximadamente la misma en el porcentaje p/p y el p/v de las formulaciones. CoQlO se puede obtener a partir de Kaneka Q10 como Kaneka Q10 (ubidecarenona USP) en forma de polvo (Pasadena, Texas, EUA). La CoQlO que se utiliza en los metodos que se ejemplifican en la presente tienen las siguientes características: los disolventes residuales cumplen con el requisito de la USP 467; contenido de agua es menos de 0.0%, menos de 0.05% o menos de 0.2%; el residuo de la ignición es 0.0%, menos de 0.05%, o menos de 0.2%; el contenido de metales pesados es menos de 0.002%, o menos de 0.001%; la pureza es de entre 98-100% o 99.9% o 99.5%.
En ciertas modalidades, la concentración de CoQlO en la formulación es 1 mg/mL a 150 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es 5 mg/mL a 125 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es 10 mg/mL a 100 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es 20 mg/mL a 90 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO es 30 mg/mL a 80 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO es 30 mg/mL a 70 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO es 30 mg/mL a 60 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO es 30 mg/mL a 50 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO es 35 mg/mL a 45 mg/mL. Se debe entender que los intervalos adicionales que tengan cualquiera de los valores anteriores asi como los limites superior o inferior también están destinados a ser parte de esta invención, p. ej., 10 mg/mL a 50 mg/mL, o 20 mg/mL a 60 mg/mL.
En ciertas modalidades, la concentración de CoQlO en la formulación es aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es aproximadamente 50 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es aproximadamente 60 mg/mL. En una modalidad, la concentración de CoQlO en la formulación es aproximadamente 30 mg/mL. En una modalidad preferida, la concentración de CoQlO en la formulación es aproximadamente 40 mg/mL. Se debe entender que los intervalos que tengan cualquiera de los valores anteriores asi como los limites superior e inferior también están destinados a ser parte de esta invención, p. ej., entre 37 mg/mL y 47 mg/mL, o entre 31 mg/mL y 49 mg/mL.
Se entenderá que formulaciones pueden prepararse de modo semejante con un contenido de precursores, metabolitos y compuestos relacionados de CoQlO.
V. Tratamiento de cáncer Las formulaciones de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de tumores sólidos en donde el individuo ha fallado al menos un régimen quimioterapéutico anterior. Por consiguiente, la presente invención proporciona los métodos para el tratamiento de cáncer en un individuo, en donde el individuo ha fallado al menos un régimen quimioterapéutico anterior para cáncer, que consiste en administrar las formulaciones de la invención al individuo en una cantidad suficiente para tratar el cáncer, tratando de este modo el cáncer. Las formulaciones de la invención también pueden ser utilizadas para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo, en donde el individuo ha fallado al menos un régimen quimioterapéutico anterior. Por consiguiente, la invención además proporciona los métodos para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo en donde el individuo ha fallado al menos un régimen quimioterapéutico anterior, que consiste en administrar las formulaciones de la invención al individuo, de modo que se inhiba el crecimiento de células tumorales. En una modalidad preferida, la inhibición del crecimiento del tumor incluye lograr la enfermedad al menos estable de la lesión primaria mediante el criterio RECIST 1.1. En ciertas modalidades, el individuo es un individuo humano.
Tales formulaciones pueden incluir el agente terapéutico hidrofóbico, p. ej., CoQlO, sus metabolitos, o compuestos relacionados de CoQlO, en un portador aceptado para uso farmacéutico. En algunas modalidades, tal formulación puede incluir desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 20% (p/p) de CoQlO, más preferentemente entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 15% y aún más preferentemente entre aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% (p/p) de CoQlO. En una modalidad una formulación incluye aproximadamente 4% (p/p) de CoQlO. En una modalidad una formulación incluye aproximadamente 8% (p/p) de CoQlO. En diversas modalidades, la formulación incluye aproximadamente 0.1%, 0.2%.0.3%, 0.4%.0.5%, 0.6%, 0.7%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% o 20% (p/p) de CoQlO, o cualquier intervalo abarcado por estos valores. En ciertas modalidades, las formulaciones pueden ser preparas como un porcentaje en peso a volumen en lugar de un porcentaje en peso a peso. Dependiendo de la formulación, la concentración de CoQlO puede ser la misma o aproximadamente la misma en las formulaciones por ciento p/p y p/v. Como también ya se señaló en la presente, las composiciones de la presente divulgación pueden estar en una forma liquida, con capacidad de introducirse en un individuo por cualquier medio o vía de administración dentro del alcance de los expertos en la materia. Por ejemplo, las composiciones pueden ser administradas por vías de administración que incluyen, más no se limitan a, intravenosa, intratumoral, combinaciones de estas, y similares.
En ciertas modalidades de la invención, se proporcionan los métodos para tratar o prevenir en un humano por administración intravenosa de CoQlO, precursor de CoQlO, metabolito, o formulación de compuesto relacionado al humano de tal forma que se produzca el tratamiento o prevención, en donde al humano se administra una dosis de la formulación de modo que, preferentemente, CoQlO se administra en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg/kg/dosis a aproximadamente 10,000 mg/kg/dosis, aproximadamente 5 mg/kg/dosis a aproximadamente 5,000 mg/kg/dosis, aproximadamente 10 mg/kg/dosis a aproximadamente 3,000 mg/kg/dosis. En una modalidad, la formulación se administra de tal forma que, preferentemente, CoQlO se administra en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg/dosis a aproximadamente 1,400 mg/kg/dosis. En una modalidad, la formulación se administra de tal forma que, preferentemente, CoQlO se administra en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg/dosis a aproximadamente 650 mg/kg/dosis. En una modalidad, la formulación se administra de tal forma que, preferentemente, CoQlO se administra en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg/dosis a aproximadamente 200 mg/kg/dosis. En diversas modalidades, la formulación se administra de tal forma que, preferentemente, CoQlO se administra a una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/dosis, 5 mg/kg/dosis, 10 mg/kg/dosis, 15 mg/kg/dosis, 20 mg/kg/dosis, 25 mg/kg/dosis, 30 mg/kg/dosis, 35 mg/kg/dosis, 40 mg/kg/dosis, 45 mg/kg/dosis, 50 mg/kg/dosis, 55 mg/kg/dosis, 56 mg/kg/dosis, 57 mg/kg/dosis, 58 mg/kg/dosis, 59 mg/kg/dosis, 60 mg/kg/dosis, 65 mg/kg/dosis, 70 mg/kg/dosis, 75 mg/kg/dosis, 76 mg/kg/dosis, 77 mg/kg/dosis, 78 mg/kg/dosis, 79 mg/kg/dosis, 80 mg/kg/dosis, 85 mg/kg/dosis, 90 mg/kg/dosis, 95 mg/kg/dosis, 100 mg/kg/dosis, 101 mg/kg/dosis, 102 mg/kg/dosis, 103 mg/kg/dosis, 104 mg/kg/dosis, 105 mg/kg/dosis, 106 mg/kg/dosis, 107 mg/kg/dosis, 108 mg/kg/dosis, 109 mg/kg/dosis, 110 mg/kg/dosis, 120 mg/kg/dosis, 130 mg/kg/dosis, 140 mg/kg/dosis, 150 mg/kg/dosis, 160 mg/kg/dosis, 170 mg/kg/dosis, 180 mg/kg/dosis, 190 mg/kg/dosis, o 200 mg/kg/dosis. En diversas modalidades, la formulación se administra de tal forma que, preferentemente, CoQlO se administra en una dosis de al menos 2 mg/kg/dosis, 5 mg/kg/dosis, 10 mg/kg/dosis, 15 mg/kg/dosis 20 mg/kg/dosis, 25 mg/kg/dosis 30 mg/kg/dosis 35 mg/kg/dosis, 40 mg/kg/dosis 45 mg/kg/dosis 50 mg/kg/dosis, 55 mg/kg/dosis 56 mg/kg/dosis 57 mg/kg/dosis, 58 mg/kg/dosis 59 mg/kg/dosis 60 mg/kg/dosis, 65 mg/kg/dosis 70 mg/kg/dosis 75 mg/kg/dosis, 76 mg/kg/dosis 77 mg/kg/dosis 78 mg/kg/dosis, 79 mg/kg/dosis 80 mg/kg/dosis 85 mg/kg/dosis, 90 mg/kg/dosis 95 mg/kg/dosis 100 mg/kg/dosis, 101 mg/kg/dosis, 102 mg/kg/dosis 103 mg/kg/dosis, 104 mg/kg/dosis, 105 mg/kg/dosis 106 mg/kg/dosis, 107 mg/kg/dosis, 108 mg/kg/dosis 109 mg/kg/dosis, 110 mg/kg/dosis, 120 mg/kg/dosis 130 mg/kg/dosis, 140 mg/kg/dosis, 150 mg/kg/dosis, 160 mg/kg/dosis, 170 mg/kg/dosis, 180 mg/kg/dosis, 190 mg/kg/dosis, o 200 mg/kg/dosis, en donde la dosis no resulta en ninguna toxicidad limitante. Se debe entender que los intervalos que tienen alguno de estos valores como los limites superior e inferior también están destinados a ser parte de esta invención, p. ej., aproximadamente 50 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 200 mg/kg/dosis, o aproximadamente 650 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 1400 mg/kg/dosis, o aproximadamente 55 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 110 mg/kg/dosis. En una modalidad la dosis administrada es al menos aproximadamente 1 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 5 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 10 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 12.5 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 20 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 25 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 30 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 35 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 40 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 45 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 50 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 55 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 60 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 75 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 100 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 125 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 150 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 175 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 200 mg/kg/dosis, al menos aproximadamente 300 mg/kg/dosis, o al menos aproximadamente 400 mg/kg/dosis. En ciertas modalidades, la dosis administrada es no más de aproximadamente 20 mg/kg/dosis, aproximadamente 25 mg/kg/dosis, aproximadamente 30 mg/kg/dosis aproximadamente 35 mg/kg/dosis, aproximadamente 40 mg/kg/dosis, aproximadamente 45 mg/kg/dosis aproximadamente 50 mg/kg/dosis, aproximadamente 55 mg/kg/dosis, aproximadamente 60 mg/kg/dosis aproximadamente 75 mg/kg/dosis, aproximadamente 100 mg/kg/dosis, aproximadamente 125 mg/kg/dosis, aproximadamente 150 mg/kg/dosis, aproximadamente 175 mg/kg/dosis, aproximadamente 200 mg/kg/dosis, aproximadamente 300 mg/kg/dosis, aproximadamente 400 mg/kg/dosis, aproximadamente 500 mg/kg/dosis, aproximadamente 600 mg/kg/dosis, aproximadamente 700 mg/kg/dosis, aproximadamente 800 mg/kg/dosis, aproximadamente 900 mg/kg/dosis, aproximadamente 1000 mg/kg/dosis, aproximadamente 1100 mg/kg/dosis, aproximadamente 1200 mg/kg/dosis, o aproximadamente 1300 mg/kg/dosis. Se entiende que cualquiera de los valores limite inferior y valores limite superior pueden combinarse para crear un intervalo. En ciertas modalidades, la dosis administrada es al menos 75 mg/kg/dosis o 100 mg/kg/dosis o la dosis equivalente a aproximadamente, al menos, 12.2 o 16.2 mg/kg/día en humanos, o al menos 85 mg/kg durante un periodo semanal, o al menos 113 mg/kg durante un periodo semanal.
En una modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación de CoQlO, se administra una vez por semana. En una modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación de CoQlO, se administra dos veces por semana. En una modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación de CoQlO, se administra 3 veces por semana. En una modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación de CoQlO, se administra cuatro veces por semana. En otra modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación CoQlO, se administra 5 veces por semana. En una modalidad, la formulación, preferentemente, la formulación de CoQlO, se administra una vez por día. En algunas modalidades, en donde la formulación es una formulación IV administrada por infusión, la dosis se administra por infusión durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas, o más. En una modalidad, la formulación IV se administra por infusión durante aproximadamente 4 horas, p. ej., aproximadamente 3.5 horas hasta aproximadamente 4.5 horas. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante 4 o más horas. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante 8 o más horas. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante 12 horas o más. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante 18 o más horas. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante 24 o más horas. En ciertas modalidades, la formulación se administra durante aproximadamente 24 horas.
En ciertas modalidades, la formulación, preferentemente, una formulación CoQlO, puede administrarse en uno o más ciclos. Por ejemplo, la CoQlO puede administrarse durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más semanas consecutivamente, y después no se administra durante un periodo de 1, 2, 3, 4, o más semanas, proporcionando un ciclo de administración. En ciertas modalidades, los ciclos se administran sin una pausa entre ciclos. En ciertas modalidades, al final de uno o más ciclos, el paciente es evaluado para determinar la eficacia del tratamiento, toxicidad, y para evaluar si el tratamiento debe ser continuado, modificado, o finalizado. El número de ciclos de administración depende, por ejemplo, de la respuesta del individuo, la gravedad del la enfermedad, otras intervenciones terapéuticas utilizadas en el individuo, o cualquier respuesta adversa del individuo. En ciertas modalidades, la formulación CoQlO se administra siempre que el individuo presente al menos una respuesta estable al tratamiento sin episodios adversos serios, p. ej., toxicidades limitantes de la dosis, toxicidades grade IV, o toxicidades persistentes grado 111 que no puedan ser mitigadas por el uso de otras intervenciones.
En otra modalidad, la formulación, preferentemente, una formulación CoQlO, se administra en la forma de una formulación CoQlO IV a una dosis de entre aproximadamente 10 mg/kg/dosis y aproximadamente 10,000 mg/kg/dosis de CoQlO, aproximadamente 20 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 5000 mg/kg/dosis, aproximadamente 50 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 3000 mg/kg/dosis, aproximadamente 100 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 2000 mg/kg/dosis, aproximadamente 200 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 1000 mg/kg/dosis, aproximadamente 300 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 500 mg/kg/dosis, o aproximadamente 55 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 110 mg/kg/dosis en donde la formulación CoQlO contiene entre aproximadamente 1% y 10% de CoQlO (p/v). En una modalidad, la formulación CoQlO contiene aproximadamente 4% de CoQlO (p/v). En una modalidad, la formulación CoQlO IV contiene aproximadamente 8% de CoQlO (p/v). En otras modalidades la formulación CoQlO IV contiene aproximadamente 0.1%, 0.2%.0.3% 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8í 0.9%, 1%, 1.5%, 2! 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, CoQlO (p/v). Se debe entender que los intervalos que tienen cualquiera de estos valores asi como los limites superior e inferior también están destinados a ser parte de esta invención.
En el tratamiento de cáncer, las formulaciones pueden estar en un portador aceptado para uso farmacéutico que pueda ser administrado en una cantidad terapéutica eficaz a un individuo ya sea en mono-terapia, en combinación con al menos otro agente anticáncer, p. ej., agente quimioterapéutico, para una indicación dada, en combinación con radioterapia, después de intervención quirúrgica para eliminar radicalmente un tumor, en combinación con otros tratamientos alternativos y/o complementarios aceptables para cáncer, y similares.
En general, la formulación CoQlO que se describe en la presente puede utilizarse para tratar cualquier neoplasma. En una modalidad particular, la formulación se utiliza para tratar un tumor sólido en un individuo en donde el individuo ha fallado al menos un régimen de quimioterapia.
En ciertas modalidades, el efecto de CoQlO que puede tener sobre las células cancerosas puede depender, en parte, de diversos estados del flujo metabólico y oxidativo presentados por las células cancerosas. CoQlO puede ser utilizada para interrumpir y/o interferir con la conversión de una dependencia de células oncogénicas de la glucólisis y el aumento de la utilidad de lactato. En lo que se refiere a un estado de cáncer, esta interferencia con el flujo glucolitico y oxidativo del microambiente tumoral puede influir en la apoptosis y angiogénesis en una forma que reduzca la viabilidad o capacidad proliferativa de una célula cancerosa. En algunas modalidades, la interacción de CoQlO con factores del flujo glucolitico y oxidativo puede mejorar la capacidad de CoQlO para ejercer su efecto apoptótico restaurativo en cáncer. Aunque la presente divulgación se ha enfocado en CoQlO y sus metabolitos, otros compuestos relacionados con CoQlO que pueden ser administrados en lugar de, o en combinación con, CoQlO incluyen, más no se limitan a, benzoquinonas, isoprenoides, farnesoles, acetato de farnesilo, pirofosfato de farnesilo, 1-fenilalanina, d-fenilalanina, dl-fenilalanina, 1- tirosina, d-tirosina, dl-tirosina, 4-hidroxi-fenilpiruvato, 4-hidroxi-fenillactato, 4-hidroxi-cinnamato, dipéptidos y tripéptidos de tirosina o fenilalanina, 3,4-dihidroximandelato, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, 3-metoxi-4-hidroximandeLato, ácido vanílico, fenilacetato, piridoxina, S-adenosil metionina, pantenol, ácido mevalónico, isopentil pirofosfato, fenilbutirato, 4-hidroxi-benzoato, decaprenil pirofosfato, beta-hidroxibutirato, 3-hidroxi-3-metil-glutarato, acetilcarnitina, acetoacetilcarnitina, acetilglicina, acetoacetilglicina, carnitina, ácido acético, ácido pirúvico, 3-hidroxi-3-methilglutarilcarnitina, todas las formas isoméricas de serina, alanina, cisterna, glicina, treonina, hidroxiprolina, lisina, isoleucina y leucina, incluso sales ácidos grasos de número de carbonos pares de C4 a C8 (ácido butírico, capróico, caprílico, cúprico, láurico, mirístico, palmítico y esteárico) de carnitina y glicina, p. ej., palmitoilcarnitina y palmitoilglicina, y 4-hidroxi-benzoato polipreniltransferasa, cualquier sal de estos compuestos, así como cualquier combinación de éstos, y similares.
En una modalidad, la administración de CoQlO como se describe en la presente, reduce el tamaño del tumor, inhibe el crecimiento del tumor y/o prolonga el tiempo de supervivencia de un individuo portador de un tumor quien ha fallado al menos un régimen de quimioterapia anterior en comparación con un testigo apropiado. Por consiguiente, esta invención también se refiere a un método para tratar tumores en un humano u otro animal que ha fallado al menos un régimen de quimioterapia anterior mediante la administración a tal humano o animal una cantidad eficaz, no tóxica de CoQlO, por ejemplo, administrando una dosis eficaz mediante administración IV. 0, por ejemplo, administrando una dosis eficaz mediante administración tópica. Un experto en la téenica será capaz, por experimentación de rutina con la guia que se proporciona en la presente, determinar qué cantidad seria eficaz, no tóxica de CoQlO para el propósito de tratar malignidades en un individuo que ha fallado al menos un régimen de quimioterapia anterior. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente activa de CoQlO puede variar de acuerdo con factores como puede ser la etapa de la enfermedad (p. ej., etapa I contra etapa IV), edad, sexo, complicaciones médicas (p. ej., estados o enfermedades inmunosuprimidas) y peso del individuo, y la capacidad de CoQlO para provocar una respuesta deseada en el individuo. El régimen de dosificación puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden ser administradas diariamente, la dosis puede ser administrada por infusión continua, o la dosis puede ser reducida proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica.
En ciertas modalidades de la invención, los métodos además incluyen un régimen de tratamiento que incluyen cualquiera de o una combinación de cirugía, radiación, quimioterapia, p. e ., terapia hormonal, terapia con anticuerpos, terapia con factores de crecimiento, citocinas, y terapia anti-angiogénica.
Se entiende que tales métodos de tratamiento pueden ser llevados a cabo del mismo modo mediante la administración de precursores de CoQlO, metabolitos y compuestos relacionados.
Los cánceres para tratamiento utilizando los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, todos los tipos de cáncer o neoplasma o tumores malignos encontrados en mamíferos, que pueden ser, más no se limitan a: leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas y sarcomas. En una modalidad, los cánceres para tratamiento utilizando los métodos de la invención incluyen melanomas, carcinomas y sarcomas. En modalidades preferidas, las composiciones de CoQlO se utilizan para tratamiento, de diversos tipos de tumores sólidos, por ejemplo cáncer de vejiga, cáncer de colon y rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñón (célula renal), cáncer de pulmón, melano a, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de cerebro, cáncer cervical, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y oral, neuroblastoma, cáncer testicular, cáncer uterino, cáncer de tiroides, y cáncer de vulva. En modalidades preferidas, las composiciones de CoQlO se utilizan para tratamiento, de diversos tipos de tumores sólidos, por ejemplo cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon y rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñón (célula renal), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de cerero, cáncer cervical, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y oral, neuroblastoma, cáncer testicular, cáncer uterino, cáncer de tiroides, y cáncer de vulva. En ciertas modalidades, los tumores sólidos incluyen cáncer de mama, incluido cáncer de mama triple negativo. En ciertas modalidades, el cáncer de piel incluye melanoma, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T cutáneo (CTCL). Sin embargo, el tratamiento utilizando las composiciones de CoQlO no se limita a estos tipos de cánceres.
Los ejemplos de cánceres son cáncer de cerebro, mama, páncreas, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, de pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y meduloblastoma. Cuando se utiliza en la presente, los términos "cáncer", "neoplasma" y "tumor," se utilizan de manera indistinta y en su forma singular o plural, se refieren a células que han sido objeto de una transformación maligna que las hacen patológicas para el organismo huésped. Las células de cáncer primarias (es decir, células obtenidas desde cerca del sitio de la transformación maligna) pueden distinguirse fácilmente de células no cancerosas mediante téenicas bien establecidas, en particular el examen histológico. La definición de una célula de cáncer, cuando se utiliza en la presente, incluyes no solo una célula primaria de cáncer, sino cualquier célula obtenida de un antecesor de célula de cáncer. Estas incluyen células de cáncer con metástasis, y cultivos in vitro y lineas celulares obtenidas de células de cáncer. Cuando se hace referencia a un tipo de cáncer que normalmente se manifiesta como un tumor sólido, un tumor "clínicamente detectable" es uno que es detectable en la base de la masa del tumor; p. ej., por procedimientos como puede ser exploración CAT, proyección de imágenes MR, rayos X ultrasonido o palpación, y/o que es detectable por la expresión de uno o más antigenos específicos de cáncer en una muestra obtenible de un paciente.
El término "sarcoma" en general se refiere a un tumor que se compone de una sustancia tipo tejido conectivo embriónico y generalmente está compuesto de células estrechamente empacadas incrustado en una sustancia fibrilar u homogénea. Los ejemplos de sarcomas que pueden ser tratados con las presentes composiciones y como una opción, un agente anticáncer adicional, p. ej., un agente quimioterapéutico, incluyen, más no se limitan a condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcorn , sarcoma de Abe ethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de la parte blanda alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocitico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parostal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquistico, sarcoma sinovial, y sarcoma telangiectáltico.
Se considera que el término "melanoma" significa un tumor que surge del sistema melanocitico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden ser tratados con las composiciones de la invención y opcionalmente un agente anticáncer adicional, p. ej., un agente quimioterapéutico, incluyen, más no se limitan a, por ejemplo, melanoma acral lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Pas scy, melanoma juvenil, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungal, y melanoma de propagación superficial.
El término "carcinoma" se refiere a nuevo crecimiento maligno compuesto de células epiteliales que tiende a infiltrarse en los tejidos circundantes y dan lugar a metástasis. Los carcinomas que pueden ser tratados con las composiciones de la invención y, como una opción un agente anticáncer adicional, p. ej., un agente quimioterapeutico, incluyen, más no se limitan a, por ejemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma quistico de las adenoides, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células básales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar , carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma "en cuirasse", carcinoma cutáneo, carcinoma cilindrico, carcinoma de células cilindricas, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoides, carcinoma exofitico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de la matriz del cabello, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma del hialino, carcinoma hipemefroide , carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células en avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas (prickle), carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales del riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma Schneideriano, carcinoma escirroso, carcinoma escrotal, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de celias esferoidales, carcinoma de células escamosas, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma string, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso y carcinoma velloso.
Cánceres adicionales que pueden ser tratados con las composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores de pulmón de celulas pequeñas, tumores cerebrales primarios, cáncer de estómago, cáncer de colon, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones de la piel premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, sarcoma uterino, liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células escamosas cervicales, carcinoma de células escamosas de las amígdalas, cáncer papilar de tiroides, cáncer quistico de las adenoides, sarcoma de células sinoviales, histiocitoma fibroso maligno, sarcoma desmoplásico, carcinoma hepatocelular, sarcoma de células escamosas, colangiocarcinoma, y cáncer mamario triple negativo. En una modalidad, la queratosis actínica se puede tratar o prevenir de progresar a un cáncer de acuerdo con los métodos de la invención.
VI. Tratamiento de cáncer después de falla de un régimen quimioterapéutico Las composiciones y métodos que se proporcionan en la presente son para tratar cáncer en un individuo, en donde el individuo ha fallado anteriormente al menos un (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más) régimen quimioterapéutico para el cáncer. Un individuo que ha fallado un régimen quimioterapéutico no consigue tener la enfermedad al menos estable o pierde la estabilidad de la enfermedad como se define por los criterios de RECIST 1.1 después de un periodo corto en al menos una lesión diana durante o después del tratamiento con el régimen quimioterapéutico. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 6 meses. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 5 meses. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 4 meses. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 3 meses. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 2 meses. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 1 mes. En ciertas modalidades, un periodo corto es menos de 2 semanas. Un individuo que ha fallado un régimen quimioterapéutico incluye un individuo que tiene enfermedad progresiva durante o poco después del final del tratamiento con un agente quimioterapéutico. En una modalidad preferida, el individuo ha fallado un régimen quimioterapéutico todavía tiene, o se sospecha de tener, el tumor primario. Se entiende que puede que no sea posible o deseable identificar específicamente el tumor primario, particularmente cuando se presentan individuos con enfermedad metastásica. En una modalidad preferida, el individuo que ha fallado un régimen quimioterapéutico todavía tiene un tumor en el sitio del tumor primario, es decir, en el órgano en el cual surgió el tumor primario. En ciertas modalidades, el tumor primario es un tumor sólido.
Un individuo que ha fallado la quimioterapia no ha sido curado del cáncer que está siendo tratado o de acuerdo con una definición clínica, p. ej., alcanzando la remisión completa en lesiones diana o no diana de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 durante un periodo prolongado después de la conclusión del tratamiento del cáncer, p. ej., durante al menos un año, al menos 5 años, al menos 10 años. Por ejemplo, un individuo tratado para un cáncer pediátrico que se cura, es decir, que ha alcanzado la remisión completa, tiene una mayor probabilidad de padecer un cáncer distinto más tarde en la vida. Un individuo satisfactoriamente tratado para un cáncer (es decir, un individuo que ha alcanzado remisión clínica durante un tiempo suficiente para ser considerado curado, p. ej., al menos 5 años de remisión clínica) que más tarde desarrolla un segundo cáncer no es considerado que ha fallado el primer régimen quimioterapéutico.
Un individuo que ha fallado un régimen quimioterapéutico puede también haber estado sometido a otros tratamientos para cáncer junto con quimioterapia incluso cirugía para resección de tumor y/o terapia de radiación. El individuo puede haber sido objeto de trasplante de médula ósea u otros procedimientos. Se entiende que la falla de un régimen quimioterapéutico puede deberse, al menos en parte, a la falla de una o más intervenciones diferentes de la quimioterapia.
La falla de un régimen quimioterapéutico puede resultar que el individuo sufra de una toxicidad limitada por la dosis, p. ej., una toxicidad grado IV o una toxicidad de grado menor que no pueda ser tolerada por el individuo con otras intervenciones, p. ej., agentes anti náusea, estimuladores de la producción de glóbulos rojos, agentes para normalizar la coagulación, agentes para reducir la respuesta inmune/alérgica, etc., dependiendo de la toxicidad específica. Se entiende que tales toxicidades que limitan la dosis pueden resultar en un régimen quimioterapéutico acortado o incompleto que esté siendo administrado al individuo, resultando en una eficacia reducida del agente.
VII. Terapias combinada En ciertas modalidades, las formulaciones de la invención, p. ej., las formulaciones de CoQlO, pueden utilizarse en terapia combinada con al menos un agente anticáncer adicional, p. ej., agente quimioterapéutico. En modalidades preferidas, CoQlO se administra en una cantidad que seria terapéuticamente eficaz si se suministra sola, es decir, CoQlO se administra y/o actúa como un agente terapéutico, y no predominantemente como un agente para mejorar los efectos secundarios de otras quimioterapias u otros tratamientos de cáncer. CoQlO y/o las formulaciones farmacéuticas de estos y los otros agentes terapéuticos pueden actuar en forma aditiva o, más preferentemente, de forma sinérgica. En una modalidad, CoQlO y/o una formulación de ésta se administra en forma concurrente con la administración de un agente anticáncer adicional (p. ej., quimioterapéutico). En otra modalidad, un compuesto y/o formulación farmacéutica de éste se administra antes o posterior a la administración de otro agente terapéutico en donde ambos agentes están presentes en el individuo al mismo tiempo o tienen actividad terapéutica en el individuo al mismo tiempo time. En una modalidad, la CoQlO y el agente anticáncer adicional (p. ej ., quimioterapéutico) actúa de forma sinérgica. En una modalidad, la CoQlO y el agente anticáncer adicional (p. ej., quimioterapéutico) actúa en forma aditiva.
En una modalidad, los métodos terapéuticos de la invención además consisten en la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., uno o más agentes anticáncer, p. ej., agentes quimioterapéuticos, p. ej., agente anticáncer de molécula pequeña, agentes anticáncer biológicos incluidos ambos a base de proteínas y terapéuticas a base de ácido nucleico. Por ejemplo, en una modalidad, un agente anticáncer adicional para uso en los métodos terapéuticos de la invención es un agente quimioterapéutico.
Los agentes quimioterapéuticos de molécula pequeña en general pertenecen a varias clases que incluyen, por ejemplo: 1. Inhibidores de topoisomerasa II (antibióticos citotóxicos), como pueden ser antracielinas/antracendionas, p. ej., doxorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas, p. ej., mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas, p. ej., etopósido y tenipósido; 2.
Agentes que afectan la formación de microtúbulos (inhibidores mitóticos), como pueden ser alcaloides vegetales (p. ej., un compuesto que pertenece a una familia de moléculas alcalinas, moléculas que contienen nitrógeno obtenidas de plantas que son biológicamente activas y citotóxicas), p. ej ., taxanos, p. ej., paclitaxel y docetaxel, y alcaloides del vinka, p. ej., vinblastina, vincristina y vinorelbina, y derivados de podofilo toxina; 3. Agentes alquilantes, como pueden ser mostazas nitrogenadas, compuestos etilenimina, alquil sulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante como pueden ser nitrosoureas, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida y melfalán; 4. Antimetabolitos (inhibidores de nucleósidos), por ejemplo, folatos, p. ej., ácido fólico, fiuropirimidinas, análogos de purina o pirimidina como pueden ser 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato, y edatrexato; 5. Inhibidores de topoisomerasa I, como puede ser topotecan, irinotecan y 9-nitrocamptotecina, derivados de camptotecina y ácido retinóico; y 6. Compuestos/complejos de platino, como puede ser cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; Los agentes quimioterapéuticos ejemplares para uso en los métodos de la invención incluyen, más no se limitan a, amifostina (etiol), cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina), doxorubicina lipo (doxil), ge citabina (gemzar), daunorubicina, daunorubicina lipo (daunoxome), procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleucina, asparaginasa, busulfan, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11, 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38), dacarbazina, S-I capecitabina, ftorafur, 5'desoxiflurouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloro adenosina, trimetrexato, aminopterina, metilen-10-deazaaminopterina (MDAM), oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM-216, y análogos de éstos, epirubicina, etopósido fosfato, 9-aminocamptotecina, 10,11-metilendioxica ptotecina, karenitecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, L-fenilalanina mostaza, ifosfamidemfosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilones A-E, tomudex, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, etopósido fosfato, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, 5- fluorouracilo, capecitabina, Pentostatina, Trimetrexato, Cladribina, floxuridina, fludarabina, hidroxiurea, ifosfamida, idarubicina, mesna, irinotecan, mitoxantrona, topotecan, leuprólido, megestrol, melfalán, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobroman, plicamicina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, uracil mostaza, vinorelbina, clorambucil, cisplatino, doxorubicina, paclitaxel (taxol), bleomicina, mTor, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y combinaciones de éstos gue son fácilmente evidentes para un experto en la téenica con base en la norma de cuidado apropiada para un tumor o cáncer particular.
En otra modalidad, un agente guimioterapéutico adicional para uso en las terapias combinadas de la invención es un agente biológico.
Los agentes biológicos (también denominados productos biológicos) son los productos de un sistema biológico, p. ej., un organismo, célula, o sistema recombinante. Los ejemplos de tales agentes biológicos incluyen moléculas de ácido nucleico (p. ej., moléculas de ácido nucleico antisentido), interferones, interleucinas, factores estimuladores de colonias, anticuerpos, p. ej., anticuerpos monoclonales, agentes anti-angiogénesis, y cictocinas. Los agentes biológicos ejemplares se discuten con más detalle más adelante y en general pertenecen a varias clases que incluyen, por ejemplo: 1. Hormonas, análogos hormonales, y complejos hormonales, p. ej., estrógenos y análogos de estrógenos, progesterona, análogos de progesterona y progestinas, andrógenos, adrenocorticosteroides, antiestrógenos, antiandrógenos, antitestosteronas, inhibidores de esteroides adrenales y hormonas anti-luteinizantes; y 2. Enzimas, proteínas, péptidos, anticuerpos policlonales y/o monoclonales, como pueden ser interleucinas, interferones, factores estimuladores do colonias, etcétera.
En una modalidad, el agente biológico es un interferón. Los interferones (IFN) son un tipo de agente biológico que se produce naturalmente en el cuerpo. Los interferones también son producidos en el laboratorio y se dan a pacientes de cáncer en la terapia biológica. Estos han demostrado mejorar la forma en que un sistema inmune del paciente de cáncer actúa contra las células de cáncer.
Los interferones pueden trabajar directamente sobre las células de cáncer para retardar su crecimiento, o pueden hacer que las células cancerosas se conviertan en células con comportamiento normal. Algunos interferones también pueden estimular las células asesinas naturales (NK), células T, y macrófagos que son tipos de células blancas de la sangre en el torrente sanguíneo que ayudan a combatir las células cancerosas.
En una modalidad, el agente biológico es una interleucina. Las interleucinas (IL) estimulan el crecimiento y actividad de muchas células inmunes. Estas son proteínas (citocinas y quimiocinas) que se producen naturalmente en el cuerpo, pero también pueden prepararse en el laboratorio. Algunas interleucinas estimulan el crecimiento y actividad de células inmunes, como pueden ser linfocitos, los cuales trabajan para destruir las células cancerosas.
En otra modalidad, el agente biológico es un factor estimulador de colonias. Los factores estimuladores de colonias (CSF) son proteínas dadas a pacientes para estimular las células madre dentro de la médula ósea para producir más células sanguíneas. El cuerpo constantemente necesita nuevas células blancas de la sangre, células rojas de la sangre y plaquetas, especialmente cuando el cáncer está presente. Los CSF se dan, junto con quimioterapia, para ayudar a estimular el sistema inmunológico. Cuando los pacientes de cáncer reciben quimioterapia, se suprime la capacidad de la médula ósea para producir nuevas células sanguíneas, haciendo a los pacientes más propensos a desarrollar infecciones. Las partes del sistema inmunológico no pueden funcionar sin células sanguíneas, así los factores estimuladores de colonias fomentan a las células madre de la médula ósea para producir células blancas de la sangre, plaquetas y células rojas de la sangre.
Con una producción apropiada de células, otros tratamientos de cáncer pueden continuar permitiendo a los pacientes recibir con seguridad dosis más altas de quimioterapia.
En otra modalidad, el agente biológico es un anticuerpo. Los anticuerpos, p. ej., anticuerpos monoclonales, son agentes, producidos en el laboratorio, que se unen a las células cancerosas.
Los agentes anticuerpos monoclonales no destruyen células sanas. Los anticuerpos monoclonales logran su efecto terapéutico a través de diversos mecanismos. Estos pueden tener efectos directos en la producción de apoptosis o muerte celular programada. Estos pueden bloquear los receptores del factor de crecimiento, deteniendo eficazmente la proliferación de células de tumor. En células que expresan anticuerpos monoclonales, estos pueden provocar la formación de anticuerpos anti-idiotipo.
Los ejemplos de anticuerpos que pueden ser utilizados en tratamiento combinado de la invención incluyen anticuerpos anti-CD20, como pueden ser, más no se limitan a, cetuximab, tositumomab, rituximab e ibritumomab. Los anticuerpos anti-HER2 también pueden ser utilizados en combinación con la CoQlO para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, el anticuerpo anti-HER2 es Trastuzumab (Herceptin). Otros ejemplos de anticuerpos que pueden utilizarse en combinación con CoQlO para el tratamiento de cáncer incluyen anticuerpos anti-CD52 (p. ej., Alemtuzumab), anticuerpos anti-CD-22 (p. ej., Epratuzumab), y anticuerpos anti-CD33 (p. ej., Gemtuzumab ozogamicin). Los anticuerpos anti-VEGF también pueden ser utilizados en combinación con la CoQlO para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En otras modalidades, el agente biológico es un anticuerpo anti-EGFR p. ej., cetuximab. Otro ejemplo es el anticuerpo anti-glicoproteina 17-1A, edrecolomab. Otros numerosos anticuerpos anti-tumorales son conocidos en la téenica y por los expertos en la materia abarcada por la presente invención.
En otra modalidad, el agente biológico es una citocina. La terapia de citocina utiliza proteínas (citocinas) para ayudar al sistema inmunológico del individuo a reconocer y destruir aquellas células que son cancerosas. Las citoxinas se producen naturalmente en el cuerpo por el sistema inmunológico, pero también pueden ser producidas en el laboratorio. Esta terapia se utiliza con melanoma avanzado con terapia adyuvante (terapia dada después o en adición al tratamiento de cáncer primario). La terapia de citocina alcanza todas las partes del cuerpo para matar células cancerosas y prevenir el crecimiento de tumores.
En otra modalidad, el agente biológico es una proteina de fusión. Por ejemplo, Apo2L/TRAIL humana recombinante (GENETECH) se puede utilizar en una terapia combinada. Apo2/TRAIL es el primer agonista del receptor pro-apoptótico dual diseñado para activar ambos receptores pro-apoptóticos DR4 y DR5, que están involucrados en la regulación de la apoptosis (muerte celular programada) En una modalidad, el agente biológico es una molécula de ácido nucleico terapéutico. Los agentes terapéuticos de ácido nucleico son bien conocidos en la téenica. Los agentes terapéuticos de ácido nucleico incluyen tanto ácidos nucleicos de una sola hebra como doble hebra (es decir, agentes terapéuticos de ácido nucleico que tienen una región complementaria de al menos 15 nucleótidos de longitud) que son complementarios a una secuencia diana en una célula. Los ácidos nucleicos terapéuticos pueden ser dirigidos esencialmente contra cualquier secuencia de ácido nucleico diana en una célula. En ciertas modalidades, la terapéutica de ácido nucleico está dirigido contra una secuencia de ácido nucleico que codifica un estimulador de la angiogénesis, p. ej., VEGF, FGF, o del crecimiento del tumor, p. ej., el EGFR.
Los agentes terapéuticos de ácido nucleico antisentido son agentes terapéuticos de ácido nucleico monocatenario, típicamente alrededor de 16 a 30 nucleótidos de longitud, y son complementarias a una secuencia de ácido nucleico diana en la célula diana, ya sea en cultivo o en un organismo.
En otro aspecto, el agente es una molécula de ARN antisentido de una sola cadena. Una molécula de ARN antisentido es complementaria a una secuencia dentro del ARNm diana. El ARN antisentido puede inhibir la traducción de una manera estequiométrica por emparejamiento de bases con el ARNm y obstruir físicamente la maquinaria de traducción, véase Dias, N. et al, (2002) Mol Cáncer Ther.1: 347-355. La molécula de ARN antisentido puede tener alrededor de 15 a 30 nucleótidos que son complementarios al ARNm diana. Las patentes dirigidas a los ácidos nucleicos antisentido, modificaciones químicas, y usos terapéuticos se proporcionan, ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 5,898,031 relacionada con modificar químicamente compuestos terapéuticos que contienen ARN, y en la Patente de Estados Unidos No.6,107,094 que se refiere a los métodos de uso de estos compuestos como agente terapéutico. La Patente de Estados Unidos No.7,432,250 relacionada con métodos de tratamiento de los pacientes mediante la administración de compuestos tipo ARN modificados químicamente, de una sola hebra; y en la Patente de Estados Unidos No. 7,432,249 relacionada con composiciones farmacéuticas que contienen compuestos tipo ARN modificados químicamente, de una sola hebra. La Patente de Estados Unidos No.7,629,321 se relaciona con los métodos de escisión del ARNm diana utilizando un oligonucleótido de cadena sencilla que tiene una pluralidad de nucleósidos de ARN y al menos una modificación química. Todo el contenido de cada una de 5 las patentes enumeradas en este párrafo se incorpora a la presente para referencia.
Los agentes terapéuticos de ácido nucleico para uso en los métodos de la invención también incluyen agentes 10 terapéuticos de ácidos nucleicos de doble cadena. Un "agente ARNi", "agente doble hebra RNAi, " molécula de ARN de doble cadena (dsRNA), también conocida como "agente de dsRNA", "dsRNA", "siRNA", "agente iRNA, " como se usa indistintamente en este documento, se refiere a un 15 complejo de moléculas de ácido ribonucleico, que tiene una estructura dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico anti-paralelas y sustancialmente complementarias, tal como se define a continuación. Como se utiliza en la presente, un agente RNAi también puede 20 incluir dsiRNA (véase, p. ej., la Publicación de Patente de EU 20070104688, incorporada en la presente para referencia). En general, la mayoría de los nucleótidos de cada cadena son ribonucleótidos, pero como se describe en la presente, cada una o ambas hebras también puede 25 incluir uno o más no-ribonucleótidos, p. ej., un desoxirribonucleótido y/o un nucleótido modificado. Además, tal como se utiliza en esta especificación, un "agente RNAi" puede incluir ribonucleótidos con modificaciones químicas; un agente RNAi puede incluir modificaciones sustanciales en múltiples nucleótidos. Tales modificaciones pueden incluir todos los tipos de modificaciones descritas en la presente o conocidas en la téenica. Cualquiera de tales modificaciones, tal como se utiliza en una molécula tipo siRNA, están abarcados por el "agente RNAi" para los propósitos de esta especificación y las reivindicaciones. Los agentes RNAi que se utilizan en los métodos de la invención incluyen agentes con modificaciones químicas como se describe, por ejemplo, en la Solicitud Provisional US No. 61/561,710, presentada el 18 de noviembre de 2011, Solicitud Internacional No. PCT/US2011/051597, presentada el 15 de septiembre de 2010 y PCT Publicación WO 2009/073809, todo el contenido de cada uno de las cuales se incorporan aquí para referencia.
Los agentes biológicos ejemplares adicionales para su uso en los métodos de la invención incluyen, más no se limitan a, gefitinib (Iressa), anastrazol, dietilestilbestrol, estradiol, Premarin, raloxifeno, progesterona, noretinodrel, estisterona, dimestisterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, caproato hidroxiprogesterona, noretisterona, metiltestosterona, testosterona, dexametasona, prednisona, cortisol, solumedrol, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, aminoglutetimida, testolactona, droloxifeno, anastrozol, bicalutamida, flutamida, nilutamida, goserelina, flutamida, leuprólido, triptorelina, aminoglutetimida, mitotano, goserelina, cetuximab, erlotinib, imatinib, tositumomab, ale tuzumab, trastuzumab, gemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan, Bevacizumab, Denileukin diftitox, daclizumab, interferón alfa, interferón beta, anti-4-LBB, anti-4-lBBL, antí-CD40, anti-CD 154, anti-OX40, anti-OX40L, anti-CD28, anti-CD80, anti-CD86, anti-CD70, anti-CD27, anti-HVEM, anti-LIGHT, anti-GITR, anti-GITRL, anti-CTLA-4, OX40L soluble, 4-IBBL soluble, CD154 soluble, GITRL soluble, LIGHT soluble, CD70 soluble, CD80 soluble, CD86 soluble, CTLA4-Ig soluble, GVAX®, y combinaciones de estos que son fácilmente evidentes para un experto en la téenica basándose en la normas de cuidado apropiadas para un tumor o un cáncer en particular. Las formas solubles de los agentes se pueden preparar como, por ejemplo, proteínas de fusión, uniendo operativamente el agente con, por ejemplo, la región Fe de la Ig.
Cabe señalar que más de un agente anti-cáncer adicional (p. ej., agentes quimioterapéuticos), p. ej., 2, 3, 4, 5, o más, se pueden administrar en combinación con las formulaciones de CoQlO proporcionadas en la presente. Por ejemplo, en una modalidad pueden administrarse dos agentes quimioterapéuticos adicionales en combinación con CoQlO. Por ejemplo, en una modalidad, puede administrarse un agente quimioterapéutico molécula pequeña, un agente biológico quimioterapéutico, y CoQlO. Las dosis apropiadas y vías de administración de los agentes quimioterapéuticos proporcionados en la presente son conocidas en la téenica.
Se hará referencia ahora en detalle a modalidades preferidas de la invención. Si bien la invención se describirá junto con las modalidades preferidas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas modalidades preferidas. Por el contrario, se pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define por las reivindicaciones adjuntas.
Cada patente, publicación, y referencias citadas en la presente se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Además, WO 2008/116135 (Solicitud PCT. No. PCT/US2008/116135), W02010/132507 (Solicitud PCT. No. PCT/US2010/034453), W02011/11290 (Solicitud PCT. No. PCT/US2011/028042), W02012/174559 (Solicitud PCT No. PCT/US2012/043001), y la Publicación de la Solicitud de Patente No.: US2011/0027247 se incorporan para referencia en su totalidad.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 - Tratamiento de cáncer en humanos con la coenzima Q10 despues de fallar con agentes quimioterapéuticos Un ensayo fase I de la coenzima Q10 (formulación IV de C31510) se hizo para determinar la dosis máxima tolerada (MTD), de los correlatos seguridad/farmacodinámica (PK) y para comenzar la farmacodinámica (PD) de exploración. También se realizó el estudio para examinar la eficacia preliminar (utilizando los criterios RECIST 1.1), el beneficio clínico global, y la supervivencia libre de progresión. Se hizo un análisis intermedio en los participantes del estudio.
Población del estudio Edad (media) 54 Varones/Mujeres 14/17 3 Cánceres pancreáticos en Etapa IV 3 Sarcomas uterinos Etapa IV 3 Liposarcomas mixoides Etapa IV 3 Leiomiosarcomas Etapa IV 2 Condrosarcomas Etapa IV 2 Osteosarcomas Etapa IV 2 Angiosarcoma 1 Adenocarcinoma de Colon Etapa IV 1 Células escamosas del cérvix Etapa IV 1 Células escamosas de las amígdalas Etapas IV 1 Tiroides papilar Etapa IV 1 Adenoides quísticos Etapa IV 1 Sarcoma de células sinoviales Etapa IV 1 Histiocitoma fibroso maligno Etapa IV 1 Sarcoma desmoplásico Etapa IV 1 Carcinoma hepatocelular Etapa IV 1 Sarcoma de células escamosas Etapa IV 1 Colangiocarcinoma Etapa III 1 Carcinoma apendicular 1 Sarcoma pleiomórfico Todos los pacientes de este grupo inicial tenían enfermedad avanzada que había sido refractarios a uno o más regímenes quimioterapéuticos en el momento de la inscripción.
La inscripción y tratamiento estaban en curso en el momento de este análisis provisional, con 42 individuos inscritos en el estudio. Los resultados en este ejemplo son para los 31 individuos antes enlistados.
Diseño del estudio Un diseño de escalamiento de la dosis, fase I, 3 x 3 normalizado se utilizó con pacientes (n = 31) con tumores sólidos avanzados. La CoQlO se suministra como una nanosuspensión estéril en la formulación intravenosa preferida proporcionada en la presente utilizando el siguiente diseño de escalamiento de la dosis.
! . , ' En el estudio, la coenzima Q10 se administró como una infusión IV de cuatro horas tres dias a la semana durante 28 dias (un ciclo) hasta la progresión clínica. La información farmacocinética (PK) se calculó con los datos de recolecciones en serie del suero. La respuesta tumoral se determinó usando RECIST 1.1. El beneficio clínico (disminución de dolor, aumento de la calidad de vida) fue evaluado por el médico tratante.
Toxicidades No se observaron toxicidades significativas (es decir, grado III o grado IV) en el momento del análisis. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis y la dosis máxima tolerada (DMT) no había sido identificada. En el primer análisis provisional, la dosis más alta administrada fue de 104.3 mg/kg por dosis.
A partir del primer análisis provisional, se observaron toxicidades menores que fueron abordadas fácilmente. En concreto, 23 (74.1%) pacientes desarrollaron una elevación asintomática Grado I del INR y 14 (45,1%) pacientes tuvieron una elevación Grado II del INR superior a 2.0; cuatro individuos (12.9%) tenían un INR mayor que 3 y dos (6%) individuos tenían un INR mayor que 5, lo cual no dio lugar al retiro del ensayo. En todos individuos, el INR fue rápidamente normalizado con una inyección intramuscular de vitamina K. Nueve (29.0%) de los pacientes informaron tener un dolor de cabeza durante la primera semana de tratamiento que se alivió con acetaminofen.
Resultados de la población - Análisis provisional Los 42 pacientes inscritos, todos con tumores sólidos avanzados, fueron asignados a 8 cohortes de dosis (5,62 mg/kg, 11,25 mg/kg, 22,5 mg/kg, 33 mg/kg, 44 mg/kg, 58,7 mg/kg, 78,2 mg/kg, 104.3 mg/kg). A partír del primer análisis, los individuos no hablan sido dosificados a la dosis máxima prevista de 139 mg/kg. El ensayo estaba todavía en curso y reclutando a individuos en el primer análisis provisional y se no había alcanzado una MTD. En el momento de este análisis, 31 (73.8%) de los individuos completaron con éxito al menos un ciclo y son considerados evaluables.
Los individuos recibieron una mediana de 2 ciclos (1-10) y se mantuvieron en tratamiento durante un promedio de 90 días. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2 meses (Figura 1). Diecinueve (61.2%) pacientes tuvieron un beneficio clínico y se mantuvieron en tratamiento durante un promedio de 16 semanas. Estos resultados demuestran la eficacia de la CoQlO en el tratamiento de cáncer en individuos que han fallado más de un régimen quimioterapéutico.
Resul tados de cada uno de los pacien tes Una mujer de 62 años de edad con liposarcoma mixoide con enfermedad metastásica hacia el mediastino, corazón y pulmones se trató con al menos los 58.6 mg/kg/dosis. Los regímenes de tratamiento previos habían incluido adriamicina, ifosfamida, etopósido, vincristina, gemzar y taxotere. Cuatro ciclos de tratamiento (infusión IV de cuatro horas tres días a la semana durante 28 días (un ciclo)) con coenzima Q10 produjeron una resolución de su lesión del mediastino anterior. Las imágenes del antes y después se proporcionan en las Figuras 2A y 2B, respectivamente.
Una mujer de 62 años de edad con fibrosarcoma pleomórfico del íleo izquierdo con metástasis ósea difusa que avanzaba a través de tratamientos con Th-302 + adriamicina, después de 7 ciclos se inscribió en el ensayo. Ella tenía una respuesta menor a una dosis en escalamiento de CoQlO después de 6 ciclos de dosis en escalamiento (desde 22.5 mg/kg/dosis hasta 58.7 mg/kg/dosis) con una mejoría significativa del dolor. También se observó la reducción del tumor como se muestra en las Figuras 3A y 3B. La respuesta duró más de 10 meses.
Compendio Los datos provisionales de este estudio Fase I indican que la coenzima Q10 es bien tolerada, sin toxicidad limitante de la dosis a la fecha. Se observó comúnmente una elevación asintomática en el INR y dolores de cabeza durante la primera semana de tratamiento. No hubo toxicidades grado 3/4. En el momento de este análisis, el ensayo todavía estaba abierto y no se había alcanzado una MTD. Se observó una respuesta parcial y menor y la mayoría de los pacientes inscritos en este ensayo tuvo una mayor supervivencia libre de progresión y/o beneficio clínico. Tomados juntos, hay un fundamento convincente para el desarrollo clínico de CoQlO para el tratamiento de tumores sólidos. Estos resultados demuestran la eficacia de CoQlO en el tratamiento de cáncer en individuos que han fallado más de un régimen quimioterapéutico.
EJEMPLO 2 - Análisis farmacocinético Los análisis farmacocinético y farmacodinámico también se realizaron durante el estudio. La farmacocinética es lineal (Figura 4). El Tmax y la CmáX estuvieron asociados con el final de Ja infusión. t:/2 abarcó desde 2.18 hasta 13.3 horas, con poca o ninguna dependencia de la dosis (véase la Figura 5). No hubo diferencias entre los sexos en cuando a los parámetros normalizados por dosis y área de superficie corporal (Figura 6).
EJEMPLO 3 - Análisis en curso de los resultados del tratamiento de cáncer en humanos con la coenzima Q10 después de falla con agentes quimioterapéuticos La inscripción, tratamiento y análisis continuaron después del primer análisis provisional proporcionado en el Ejemplo 1. Se identificó un total de 63 individuos candidatos, 50 de los cuales entraron en el ensayo. Las características de la población total de individuos que ingresaron en el ensayo fueron las siguientes: Todos los individuos tenían tumores sólidos.
Varones/mujeres: 25/25 Mediana de la edad (intervalo): 36 (19-94) Blancos: 42 Asiáticos: 6 Negros: 1 Hawaianos nativos: 1 Las características de la enfermedad de la población total de individuos que ingresaron en el ensayo se presentan en la siguiente tabla. La mayoría tenía sarcomas que involucraban una extremidad; otros tipos de tumor incluyeron carcinomas hepáticos/biliares, páncreas y de útero. La mayoría de los individuos tenía enfermedad avanzada Etapa IV (44%) y/o metastásica (84%). Casi todos los individuos tuvieron cirugía previa (98%) y/o radiación.
* Como la mayor parte de los individuos fueron tratados con múltiples terapias anteriores, el número de respuestas es mayor que el número de individuos inscritos.
# Como muchos individuos habían sido sometidos a múltiples procedimientos quirúrgicos, el número de cirugías es mayor que el número de individuos inscritos.
Se realizó una evaluación exploratoria de actividad antitumoral durante el estudio utilizando los Criterios de respuesta en tumores sólidos (RECIST) modificados, vi.1. Los tumores se midieron al inicio del estudio o como exploración, al final de los tratamientos del Ciclo 1 y Ciclo 2, y una vez cada 2 ciclos de tratamiento (2 meses) después en ausencia de progresión rápida de la enfermedad, desde el punto de vista clínico.
En el estudio, 50 individuos fueron expuestos a 9 dosis de CoQlO abarcando desde 5.62 mg/kg hasta 139 mg/kg. Para la población total, la mediana de la duración del tratamiento fue de 7.29 semanas (intervalo: 0.29 a 53.6 semanas). La mayoría de los individuos (52%) completaron el Ciclo 1 (tratados 3 veces por semana durante 4 semanas).
Trece (13) individuos escalaron desde su nivel de dosis inicial asignada a una dosis más alta del medicamento del estudio después de demostrar tolerabilidad aceptable de CoQlO en la formulación de nanosuspensión. Sólo 1 individuo del Cohorte 9 (139 mg/kg) tuvo una reducción de la dosis debido una infección grado 3 de una herida abierta presente al inicio del estudio en la tibia. El individuo perdió 9 dosis de medicamento del estudio durante su hospitalización para tratamiento con antibióticos. La formulación de CoQlO se reanudó a una dosis reducida de 104.3 mg/kg para 8 dosis antes de que el individuo interrumpiera el tratamiento debido a la retención del estudio iniciada por el Patrocinador. Las exposiciones al tratamiento con la formulación de CoQlO durante el estudio se resumen en la tabla.
Completado C1 Dosis reducida Una pluralidad de individuos (23, 46%) tuvo una mejor respuesta de enfermedad estable frente a la administración intravenosa de la nanosuspensión de CoQlO. La estabilización de la enfermedad se logró en una variedad de tipos de tumor, incluido: carcinomas de páncreas, colon, recto, del conducto biliar, oral y hepático, asi como sarcomas del útero, extremidades y retroperitoneales. Uno de los individuos (2%) con sarcoma de la extremidad tuvo una respuesta parcial que duró al menos 6 meses y no se había documentado progresión antes de retirarse voluntariamente del estudio. Quince individuos (30%) tuvieron una mejor respuesta de la progresión de la enfermedad. La mejor respuesta de los individuos se resume en la siguiente tabla: Los individuos descontinuaron el estudio debido a varias razones, las cuales se resumen en la tabla siguiente: Estos resultados demuestran que la mayoría de los individuos evaluables (60%, 24 de 40 individuos evaluadles, 23 con enfermedad estable al menos, uno con al menos una respuesta parcial) que completaron al menos un ciclo de tratamiento con CoQlO lograron una respuesta clínicamente importante según los criterios RECIST 1.1 durante el estudio. Este resultado es especialmente notable ya que todos los individuos habían fallado al menos un régimen quimioterapéutico previo, casi todos los individuos habían sido tratados con al menos una intervención quirúrgica, y muchos habían sido sometidos a tratamientos de radiación anteriores. Por otra parte, debido al formato de escalamiento de la dosis del ensayo, algunos de los individuos en el ensayo recibieron dosis menores de CoQlO que resultaron ser tolerables.
EJEMPLO 4 - Análisis de los resultados del tratamiento de cáncer en humanos con coenzima Q10 después de falla con agentes quimioterapéuticos Los individuos fueron clasificados de acuerdo con la mejor respuesta en el ensayo clínico. De los 50 individuos inscritos en el estudio, 39 individuos tuvieron resultados evaluables, 10 individuos tuvieron resultados no evaluables, y un individuo tuvo un resultado desconocido. De los 39 individuos evaluables, 2 lograron un mejor resultado de respuesta parcial, 22 lograron un mejor resultado de la enfermedad estable, y 15 lograron un mejor resultado de enfermedad progresiva. Debe señalarse que ambos individuos que obtuvieron una respuesta parcial tenían la enfermedad en etapa IV. El número de tratamientos previos al estudio (intervalo, mediana y promedio) y el número de dosis recibidas en el estudio (intervalo, mediana y promedio) se calcularon para los individuos evaluadles y están dentro de la tabla siguiente:

Claims (66)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar un cáncer en un individuo, en donde el individuo ha fallado el tratamiento para cáncer con al menos un régimen quimioterapéutico, que consiste en la administración al individuo de un compuesto de coenzima Q10 (CoQlO), tratando con ello el cáncer en el individuo.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el individuo ha fallado el tratamiento para cáncer con al menos dos regímenes quimioterapéuticos anteriores.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer es un cáncer refractario.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la falla con al menos un régimen quimioterapéutico comprende el crecimiento del tumor durante o después del tratamiento con el régimen quimioterapéutico.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, eh donde la falla con al menos un régimen quimioterapéutico comprende una toxicidad limitada por la dosis debida al régimen quimioterapéutico.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la falla con al menos un régimen quimioterapéutico comprende una toxicidad grado IV debida al régimen quimioterapéutico.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el individuo demuestra un beneficio clínico como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
8. El método de la reivindicación 7, en donde el beneficio plínico es uno o más beneficios clínicos seleccionados del grupo que consiste en enfermedad estable de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, respuesta parcial de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, y respuesta completa de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el individuo logra o mantiene la enfermedad estable por los criterios RECIST 1.1 como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
10. El método de la reivindicación 8, en donde el individuo logra o mantiene una respuesta parcial por los criterios RECIST 1.1 como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
11. El método de la reivindicación 8, en donde el individuo logra o mantiene una respuesta completa por los criterios RECIST 1.1 como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el individuo no presenta una toxicidad limitante de la dosis en respuesta como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el individuo no presenta una toxicidad grado III como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el individuo no presenta una toxicidad grado IV como resultado de la administración del compuesto CoQlO.
15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el cáncer comprende un tumor Etapa III.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el cáncer comprende un tumor Etapa IV.
17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el cáncer es metastásico.
18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el cáncer comprende un tumor sólido.
19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en sarcoma, un carcinoma y un melanoma.
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el cáncer es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de piel y cáncer de hígado.
21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el cáncer es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer pancreático, sarcoma uterino, liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células escamosas de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de amígdala, cáncer papilar de tiroides, cáncer adenoide quístico, sarcoma de células sinoviales, histiocitoma fibroso maligno, sarcoma desmoplásico, carcinoma hepatocelular, sarcoma de células fusiformes y colangiocarcinoma.
22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde el individuo ha fallado el tratamiento con un régimen quimioterapéutico que comprende al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en adriamicina, ifosfamida, etopósido, vincristina, gemzar, taxotere, y Th-302.
23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en donde el individuo ha fallado el tratamiento con un régimen quimioterapéutico que comprende al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de topoisomerasa II, un agente mitótico, un agente alquilante, un compuesto de platino y un antimetabolito.
24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra al menos una vez por semana.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra al menos dos veces por semana.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra al menos tres veces por semana.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra una vez por semana.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra dos veces por semana.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el compuesto CoQlO se administra tres veces por semana.
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en al menos 5.6 mg/kg/dosis, al menos 11.2 mg/kg/dosis, al menos 22.5 mg/kg/dosis, al menos 33 mg/kg/dosis, al menos 44 mg/kg/dosis, al menos 58.7 mg/kg/dosis, al menos 78.2 mg/kg/dosis, al menos 104.3 mg/kg/dosis, y al menos 139 mg/kg/dosis.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 50 mg/kg/dosis.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 75 mg/kg/dosis.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 100 mg/kg/dosis.
34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 125 mg/kg/dosis.
35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 150 mg/kg/dosis.
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de al menos 200 mg/kg/dosis.
37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de no más de 500 mg/kg/dosis.
38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de no más de 400 mg/kg/dosis.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis de no más de 300 mg/kg/dosis.
40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis que no resulta en una toxicidad Grado III en el individuo.
41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto CoQlO se administra a una dosis que no resulta en una toxicidad Grado IV al individuo.
42. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde al menos 12 dosis del compuesto CoQlO se administran al individuo.
43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde al menos 15 dosis de CoQlO se administran al individuo.
44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde al menos 26 dosis de CoQlO se administran al individuo.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde al menos 33 dosis de CoQlO se administran al individuo.
46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, en donde el individuo ha fallado 8 o menos regímenes terapéuticos.
47. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, en donde el individuo ha fallado 5 o menos regímenes quimioterapéuticos.
48. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en donde el compuesto CoQlO se administra por inyección o infusión.
49. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, en donde el compuesto CoQlO se administra por vía intravenosa.
50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en donde el compuesto CoQlO se administra por vía tópica.
51. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en donde el compuesto CoQlO se administra por inhalación.
52. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, en donde el individuo es humano.
53. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, en donde el compuesto CoQlO se formula como una nanodispersión.
54. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 y 51 a 53, en donde el compuesto CoQlO se proporciona para administración intravenosa en una formulación de CoQlO que contiene: una solución acuosa; CoQlO dispersada en una nano-dispersión de partículas; y al menos un agente estabilizador de la dispersión y un reductor de la opsonización; en donde la nano-dispersión de CoQlO se dispersa en nano-partículas que tienen un tamaño de partícula medio de menos de 200 nm.
55. El método de la reivindicación 54, en donde el agente estabilizante de dispersión se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino pegilado, Cremophor© EL, Cremophor® RH 40, vitamina E pegilada, Vitamina E TPGS, y Dimiristoilfosfatidil colina (DMPC).
56. El método de la reivindicación 55, en donde el agente estabilizador de la dispersión es DMPC.
57. El método de la reivindicación 55, en donde el reductor de la opsonización se selecciona del grupo que consiste en poloxámeros y poloxaminas.
58. El método de la reivindicación 57, en donde el reductor de la opsonización es poloxámero 188.
59. El método de la reivindicación 58, en donde el reductor de la opsonización es poloxámero 188 y el agente estabilizante de dispersión es DMPC.
60. El método de la reivindicación 59, en donde la formulación de CoQlO tiene un peso-por-volumen de CoQlO, DMPC y poloxámero 188 de 4%, 3% y 1.5%, respectivamente.
61. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, en donde el compuesto CoQlO se administra al individuo con un agente adicional.
62. El método de la reivindicación 61, en donde el agente adicional es un agente quimioterapéutico.
63. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en donde el compuesto CoQlO es Coenzima Q10.
64. Una composición que comprende un compuesto CoQlO para practicar cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 1 a 63.
65. El uso de un compuesto de CoQlO en la preparación de un medicamento para lltivar a cabo los métodos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63.
66. Un kit para practicar cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 1 a 63.
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