JPH10509732A

JPH10509732A - 水溶性ユビキノン組成物、プロドラッグおよびこれに関連した方法

Info

Publication number: JPH10509732A
Application number: JP8517760A
Authority: JP
Inventors: エー・チャールズモーガン・ジュニア、; スコット・エスグレイブズ、; クライブ・エスウッドハウス、; マリアンナシコルスカ、; ロイウォーカー、; ディー・スコットウィルバー、; − ボロウスキー、ヘンリクボロウイ
Original assignee: ライアン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド; ユニバーシティー・オブ・ワシントン; ナショナル・リサーチ・カウンセル・オブ・カナダ
Priority date: 1994-12-06
Filing date: 1995-12-06
Publication date: 1998-09-22
Also published as: WO1996017626A3; AU4510596A; WO1996017626A2; EP0796108A2; CA2207093A1

Abstract

(57)【要約】水溶性ユビキノン組成物およびプロドラッグが開示される（Ｉ）。その配薬方法およびアポトーシスの改善における使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】水溶性ユビキノン組成物、プロドラッグおよびこれに関連した方法〔技術分野〕本発明は、一般に水溶性ユビキノン組成物、プロドラッグ、その配薬方法およびアポトーシスの改善におけるその使用方法に関する。〔発明の背景〕特異的な補酵素Ｑ₁₀（ＣｏＱ10）は、水溶液中で本質的に不溶性である疎水性の高い分子である。水性の処方は、高濃度のＣｏＱ10の容積を小さくして大きな生体利用性可能にしながら、適度な投与における大きな融通性を可能にするので有利である。静脈内投与製剤は、その信頼性、正確性および便宜性の故に特に有利である。静脈内投与製剤はまた、薬物の経口投与に付随する可能性がある胃の刺激をも回避する。静脈内投与製剤は、連続的薬物療法ならびに間欠的薬物療法を可能にする。更に、この投与法法は、吸収不良症候群、不耐性、意識喪失、または嘔吐のために患者が経口投与物を摂取できないときに特に価値がある。特に濃縮溶液の形のＣｏＱ10の液体製剤は、ＣｏＱ10カプセルの調剤における価値が大きい。更に、疎水性の高い薬物は胃腸管内での吸収性が乏しい。胃腸管でのＣｏＱ10の吸収速度が遅く（６〜10時間）、また定常状態の血漿レベルに達するまでに約７日の期間を要するため、殆どの症例において、急性疾患の治療に経口投与を用いることはできない。臨床的に有効で使用可能なＣｏＱ10の水溶液製剤は、通常の周囲温度で安定でなければならず、また少なくとも１年間は分散特性が実質的に未変化のままでなければならない。これは、製造、分析、配送センターへの輸送、使用される病院への輸送および該病院での保存、および患者への投与のために必要とされる概略の期間である。水に不溶性のＣｏＱ10の固体の水性媒質中への分散は、このような製剤の調製を非常に困難にする。固体粒子の分散が試みられてきたけれども、ＣｏＱ10を含有する粒子は溶液中で沈殿し、攪拌または振盪のような再分散方法は臨床的には許容されない。ＣｏＱ10の不溶性に伴う第二の顕著な困難性は、静脈内投与に際して、血流内での相分離または沈殿を生じない製剤を得ることである。このような分離または沈殿は血流にとって有害であり、生命を脅かす可能性がある。ＣｏＱ10の液体製剤を作製する試みにおいて、他の研究者は主にＣｏＱ10の脂肪乳剤の製造に注目してきた。これら全ての製剤は乳化剤を含有している。実際に、洗剤または表面活性剤を含んでいないこのようなＣｏＱ10製剤は存在しない。更に、油性エマルジョンの性質のために、この製剤は生体利用性および体内における所望の配薬部位でのＣｏＱ10の濃度が制限される。一般に、油性製剤はＣｏＱ10の濃度が比較的低い（通常は10mg／mＬ以下）高粘度の製剤であり、細胞膜内に徐々に蓄積する。更に重要なことに、乳剤は徐々に吸収され、細胞内に低レベルで蓄積される。ＣｏＱ10の投与に伴う困難性にもかかわらず、他のＣｏＱ10製剤および投与法が臨床的環境において評価されてきており、広範な疾患のための医薬製剤の可能性および多用途性(versatility)が示されている。ＣｏＱ10は鬱血性心不全における「突破(breakthrough)」薬物を標識して、患者の75％において臨床的な利点が示されている（Ｇreenberg and Ｆrishman,Ｊ.Ｃlin.Ｐharmacol.30:596-608, 1990;Ｏda,Ｄrugs Ｅxp.Ｃlin.Ｒes.11:557-76,1985）。ＣｏＱ10は、筋ジストロフィーの影響と闘うために使用されてきており、デュシェーヌ型筋ジストロフィー患者のサブポピュレーションにおいて臨床的な利益を生じている（Folkers et al.，Proc ．Natl．Acad．Sci．U.S.A. 82:4513-6，1985）。ＣｏＱ10は、歯周病と闘うために利用されて成功している（Wilkinson et al.,Res.Commun.Path ol.Pharmacol.14:715-9,1976）。ＣｏＱ10は、例えばＡＩＤＳ、アレルギーに対する免疫修復に用いられている（Suzuki et al.，Jpn ．J．Surg. 16:152-5，198 6;Folkers et al.,Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol. 38:335-8，1982;Folker s et al.，Biochem ．Biophys．Res．Commun. 193:88-92，1933）。これら多くの疾患における共通の特徴は、進行するアポトーシスの存在である。アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、発生している胚の改造および成熟細胞の回転に導く生理学的プロセスにおける主要なタイプの細胞死である。アポトーシスはまた、形質転換またはウイルス感染した細胞、並びに反応性酸素種、細胞毒剤、マクロファージおよび細胞促成Ｔリンパ球の放出を介して損傷された細胞の除去を担当する。更に、アポトーシスは、ＡＩＤＳおよび癌のような多様な疾患を含む種々の病理学的状態において生じ、また心筋梗塞の周囲のような細胞損傷部位の周囲で生じやすい。アポトーシスは、核染色体の高密度の圧縮、渦巻状変形、核の断片化、原形質膜の泡状化を特徴とし、最終的には細胞死をもたらす。アポトーシスに起因する細胞の有害な喪失によって惹起され、または悪化する多くの疾患が存在する。例えば、ＨＩＶ感染患者における生きたＣＤ４⁺Ｔリンパ球の喪失促進；貧血および脳の再灌流(reperfusion)に続いて生じるニューロンおよび他の細胞タイプの消失；および新生物疾患の治療におけるイオン化線照射またはＵＶ照射の後の免疫細胞の破壊である。これらの疾患の病因学におけるアポトーシスの共通のトリガーは、主に遊離ラジカルの生成によってもたらされる酸化性ストレスの関与である。遊離ラジカルは、天然に存在する広範な細胞分子と反応する高度に反応性の分子種である。遊離ラジカルがこのような細胞成分と反応すると、細胞の正常な機能を変えてしまうような構造的変化を生じる。遊離基は、正常な細胞機能（酸素大差および薬物代謝）の生成物として、全ての細胞において連続的に発生する。しかしながら、細胞内における遊離ラジカルの濃度が最小毒性濃度（ＭＴＣ）を越えると、脂質、蛋白、糖鎖および核酸（これらは全て機能細胞の必須成分である）の構造的および機能的効率が変化する。この「細胞損傷」は、酸化的ストレスの典型的な結果である。この種類の細胞損傷と闘うために、温血動物は、ＭＴＣを越えるレベルでの遊離ラジカルの蓄積を防止するために、複雑な防御機構を進化させてきた。これらの防御機構には、遊離ラジカルが細胞と反応する前に、この遊離ラジカルを安定な化合物に変換する一連の化合物が含まれている。これらの化合物は「遊離ラジカルスカベンジャー」と称されている。膜中のラジカル（脂質過酸化物）の最も重要なスカベンジャーは、ビタミンＥおよびＣｏＱ10である。最近になって、ＣｏＱ10は脂質環境における最も重要なスカベンジャーと見なされてきた（Ｓtock er et al.,Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.Ｕ.Ｓ.Ａ.88:1646,1991）。体内の全ての細胞を通しての遊離ラジカルスカベンジャーの利用可能性は、細胞膜の安定化および一体性を保証する。一般に、細胞に存在する遊離ラジカルスカベンジャーの絶対的濃度は個体ごとに変化するが、細胞の安定な環境を保証するために、遊離ラジカルスカベンジャーは過剰濃度で存在する。更に、個体における遊離ラジカルスカベンジャーの活性は、広範囲の影響因子によって変化する可能性がある。特定の個体における酵素のスカベンジ能力は、遊離ラジカルスカベンジャーが所定数の遊離ラジカルをスカベンジまたは中和する速度を測定することによって決定される。正常な環境下では、この遊離ラジカルスカベンジャーの活性は、遊離ラジカルを最小毒性濃度（「ＭＣＴ」）よりも十分に低い濃度に維持される。従って、一般には、遊離ラジカル濃度とＭＴＣとの間には実質的な安全マージンが存在する。しかし、種々の因子によって遊離ラジカル濃度が増大し、これによって患者にダメージを与える可能性がある。このような因子には、遺伝因子、栄養状態因子、薬物療法の適用、薬物代謝疾病および環境的因子の考慮が含まれる。これら因子の何れかにおける変化は、身体の防御機構の欠陥をもたらし、アポトーシスをもたらす。遊離ラジカルスカベンジャーの活性に加えて、ＡＴＰの形の細胞エネルギーまたはミトコンドリア活性のレベルは、細胞死における重要な事項である。例えば、構造的に生成したＡＴＰの異なったレベルを有する種々の白血病細胞系を用いて、スメット等(Ｓmets et al)は、細胞性ＡＴＰと糖質コルチコイドに誘導されたアポトーシスに対する感受性との間に逆の関係があることを報告している(Ｂl ood 84(5):1613,1994)。結局、ミトコンドリアの呼吸阻害剤は、細胞の糖質コルチコイドに対する感受性を増強する。従って、ミトコンドリア活性を介してＡＴＰの産生を増大させる方法によって、細胞は、アポトーシスによる細胞死を誘導する薬剤から保護するであろう。ＣｏＱ10は、膜中の遊離ラジカルスカベンジャーとして作用する能力、並びに細胞修復のための十分なエネルギーを細胞が製造できないことを相殺する能力を有することに起因して、ＣｏＱ10は、アポトーシスの阻害剤として理想的な機能的活性を有している。現在のユビキノン製剤は、所望の生体利用性および臨床的有効性のための溶解性を達成する能力が制限される。本発明はこの必要性を完全に満たすものであり、更に関連した利点を提供するものである。〔発明の概要〕本発明の一つの側面には、ユビキノールのＣ１およびＣ４の位置の少なくとも一方を、可溶化部分およびターゲッティング部分から独立に選択された置換器で置換されたユビキノールを含有する、水溶性のユビキノンプロドラッグが含まれる。本発明のユビキノンプロドラッグは、１〜１２単位、好ましくは６〜１０単位、最も好ましくは１０単位のイソプレン単位有するＣ６テルペノイド側鎖を有している。一態様において、置換基である可溶化部分は更に、ターゲッティング部分に結合されている。他の態様において、置換基であるターゲッティング部分は更に、可溶化部分に結合されている。一態様において、可溶化部分はターゲット部分である。一態様において、可溶化部分またはターゲッティング部分は、カルバメート連結基、エーテル連結基、エステル連結基およびカーボネート連結基から選択された連結基を介して、ユビキノールに結合される。一態様において、前記可溶化部分は、電気的に帯電した可溶化部分および電気的に中性の可溶化部分から選択される。代表的な電気的に帯電した可溶化部分には、スルホネート基、カルボキシレート基、ホスホネート基およびアンモニウム基、並びにポリペプチドを含むポリカチオン性部分およびポリアニオン部分が含まれる。電気的に中性の代表的な可溶化部分には、水酸基、エーテル基、アミン基、およびチオール基、並びにポリアルコール部分、ポリエーテル部分、およびポリアミン部分のような単一の可溶化基を有する部分が含まれる。好ましい態様において、この可溶化部分は、約350〜約6000、好ましくは約600〜約3400、最も好ましくは約1500〜約2500の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールのようなポリエーテルである。好ましい態様において、ユビキノンプロドラッグは、ポリエチレングリコール 5000に結合したユビキノン（50）を含有する。本発明のこの側面の他の態様において、ターゲッティング部分は、ＬＤＬ受容体、アシアロ糖タンパク受容体、ポリアミン受容体、インスリン受容体、トランスフェリン受容体およびアルファ−２−マクログロブリン受容体から選択される受容体に向けられる。好ましい態様において、前記ターゲッティング部分はアシアロ糖タンパクである。本発明の他の側面には、ユビキノンプロドラッグと、要すれば薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤とを含有する薬学的組成物が含まれる。本発明の他の側面によれば、ユビキノンおよび可溶化剤を含有するユビキノン配薬組成物であって、該可溶化剤は可溶化部分に結合した親油性部分を有するユビキノン配薬組成物が含まれる。好ましくは、親油性部分は、脂肪酸、脂肪アルコール、および脂肪エステルを含む脂質またはリン脂質から選択される。好ましい態様において、前記親油性部分はステロールである。代表的な可溶化部分には、一般的に350〜6000、好ましくは約1500〜約2500の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールを含むポリエーテルのような、電気的に中正な可溶化部分化含まれる。他の態様において、上記ユビキノン配薬組成物は、ユビキノンプロドラッグおよび可溶化剤を含有する。更なる態様において、上記ユビキノン配薬組成物はユビキノン、ユビキノンプロドラッグ、および可溶化剤を含有する。本発明の更に他の側面においては、ユビキノン配薬組成物と、要すれば薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤とを含有する薬学的組成物が提供される。本発明の他の側面は、ユビキノン配薬組成物を利用して、温血動物にユビキノンを配薬する方法に向けられている。他の態様において、この方法はユビキノンプロドラッグを利用し、更に他の態様においては、ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン配薬組成物を含有する薬学的組成物を利用する。本発明は更に、温血動物および／または生物学的製剤におけるアポトーシスを改善する方法を提供する。従って、本発明の一側面では、アポトーシスを改善する方法であって、温血動物に対してその必要に応じ、治療的有効量の水溶性ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン配薬組成物を投与することを具備した方法を提供する。アポトーシスには、例えば貧血、ウイルス疾患、または神経退化疾患を伴う可能性がある。本発明のこれらの側面および他の側面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって明らかになるであろう。加えて、より詳細な一定の手法および／または組成物を記載した種々の参照文献が与えられており、これらはその全体が参照として本願に組み込まれる。〔図面の簡単な説明〕図１は、ユビキノンの還元サイクルを模式的に表す図である。式１はユビキノンを表す。式２はユビキノールを表す。図２は、Ｘで示した本発明の可溶化部分の結合部位を有するユビキノール、並びに本発明において使用するのに適した開裂可能な連結基の例を表す式である。図３は、ヘマトキシリン／エオシンで染色したラットの脳のパラフィン切片の写真であり、ここでは脳虚血が誘導されている。このラットは、虚血の誘導の前後で治療を行わなかった。このラットおよび脳は、実施例８で概説するようにして調製した。簡単に言えば、このラットの脳虚血は、共通の頸動脈を８分間、両側で閉塞することにより誘導された。このラットに４％の緩衝ホルマリンを灌流し、脳組織を除去し、虚血後３日間パラフィン中に包埋した。この写真は、写真の中に「a」で示した暗細胞で同定されるアポトーシス細胞によって示されるように、顕著な神経細胞死を示している。図４は、図３で上述した要にして調製されたラット脳の写真であるが、このラットは、実施例８で概説するようにして、本発明のユビキノン配薬組成物を投与することによってＣｏＱ10で治療された。この写真は細胞死を少ししか示さず、或いは全く示していない。写真において、非アポトーシス神経細胞は「ｂ」で示されている。図５は、代表的なユビキノン配薬組成物で処理したラットについてのアポトーシス神経細胞のパーセンテージを、未処理ラットと比較して、実施例８に概説したようにして脳虚血を示してから灌流後の日数の関数として要約した表である。図６は、代表的なユビキノン配薬組成物およびユビキノンプロドラッグの水溶液を腹腔内注射によに投与した後の、ラットにおけるＣｏＱ10の生体利用性を要約した表である。この表は、ユビキノン配薬組成物およびプロドラッグの投与後の、ＣｏＱ10のレベルおよびＣｏＱ10レベルの増加パーセントを提示している。〔詳細な説明〕上記のように、本発明は水溶性ユビキノン誘導体および関連組成物、並びにアポトーシスに特徴付けられる広範な疾患を治療するための方法を提供する。本発明は、ユビキノンの生体利用性の増大を可能ににするものであり、その配薬に効果的な組成物の水溶性を増大し且つ水溶性の高いユビキノンプロドラッグを提供することによりユビキノンの投与を容易にするものである。機能的には、ユビキノン類は脂質に可溶性である一群のベンゾキノン類であり、その幾つかはミトコンドリアの電子伝達系に関与する。構造的には、ユビキノン類は２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾキノン核と、１〜１２のモノ不飽和トランスイソプレン単位を含む種々のテルペノイド側鎖とを有する（下記の一般式を参照のこと）。ユビキノン類の特性における相違は、テルペノイド側鎖の長さの差に帰せられる、これらの化合物には二つの命名法が存在し、該命名法はテルペノイド側鎖の長さに基づいている。従って、このファミリーのベンゾキノンは、正しくは「補酵素Ｑｎ」（ここでｎは１〜１２であり、側鎖におけるイソプレン単位を示す）、または「ユビキノン（ｘ）」（ここでｘは側鎖における炭素原子の合計数であり、５の倍数である）の何れかで呼ばれる。例えば、動物における最も普通のユビキノンは、１０イソプレン単位の側鎖を有し、補酵素Ｑ10 またはユビキノン(50)と称される。補酵素Ｑ10（ＣｏＱ10）を含むユビキノン類は、水性媒質中では本質的に不溶性である。この不溶性は、長い炭化水素イソプレン系側鎖に起因するものであり、該側鎖は当該分子に対して極端な親油性を与える。これらの特性は、他の因子の中でも特に、当該分子の極めて遅い吸収速度の原因であると思われる。薬物動態学的データによって、ユビキノン類の腸内吸収は遅く、ヒト患者では効果的でないことが示されている。例示すれば、ＣｏＱ10の投与の後、ＣｏＱ10の血漿レベルの増大が検出されるまでに約１時間のタイムラグが存在する。最大の定常状態血漿レベルを達成するためには、略７日間の投与が必要とされる。更に、経口投与されたＣｏＱ10の吸収は変化し得るが、一般には約２〜５％の範囲にしか過ぎない。本発明の一つの側面では、水溶性のユビキノン誘導体が開示される。これらのユビキノン誘導体は水溶性のユビキノンプロドラッグであり、該ユビキノンプロドラッグに水溶性を付与する可溶化部分を含んでいる。ここで用いる「プロドラッグ」の用語は、代謝プロセスまたは生化学的もしくは生理学的条件によって、生体内で活性な治療剤に変換される化合物である。例えば、酵素活性を含むイン・ビボ条件に晒すと、ユビキノンプロドラッグはユビキノンに変換される。本発明のこの側面の一態様において、ユビキノンプロドラッグは、更に、当該化合物を身体または細胞の特定の部位に向けさせるための標的部分を含んでいる。本発明の他の側面では、ユビキノン配薬組成物が提供される。これらのユビキノン配薬組成物には、可溶化剤と組み合わされたユビキノンおよび／または水溶性ユビキノンプロドラッグが含まれる。この可溶化剤は、治療的効果を引き出すための、温血動物へのユビキノンまたはユビキノンプロドラッグの効果的な投与を容易にする。本発明の他の側面では、ユビキノン配薬組成物を利用したユビキノンの配薬方法が提供される。本発明の他の側面では、温血動物における治療効果の一例として、アポトーシスを緩和するための方法であって、ユビキノンまたはユビキノンプロドラッグの投与による方法が提供される。この方法において、ユビキノンの配薬は、水溶性ユビキノンプロドラッグの使用またはユビキノン配薬組成物の使用の何れかによって達成される。配薬に際して、ユビキノンの抗酸化特性は、遊離ラジカルをスカベンジするように作用する。本発明のこれらの側面および他の側面について、以下に詳細に説明する。「ユビキノン」の用語には、下記の一般式１によって表される化合物が含まれる。ここで、典型的にはｎ＝１〜１２であり、好ましくはｎ＝６〜１２であり、最も好ましくはｎ＝１０である。本発明において利用されるユビキノン類は、ｎ＝６〜１０の場合は天然物から胆視してもよく、またはｎ＝１〜１２の場合は、例えば文献（Ｎamasara，Ｃoenzyme ＯＢiochemistry，Ｂioenergetics and Ｃlini cal Ａpplications of Ｕbiquinone,Ｇ.Ｌenaz(ed.),Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons,Ｎ ew York,Ｃh.ＶＩ，pp.131-144，1985; Ｇibson and Ｙoung，Ｍethods in Ｅnz ymology; and Ｆleischer and Ｐacker(eds.),Ａcademic Ｐress,Ｎew Ｙork,pp .600-609,1978）に記載の幾つかの方法の何れかを用いて合成してもよい。当業者は、ユビキノンの抗酸化機能を変えることなく、ユビキノンに小さな変化を与え得ることを承認するであろう。上記のユビキノンの一般式を参照すると、Ｃ５におけるメチル基、Ｃ２およびＣ３におけるメトキシ基の修飾、並びにＣ６のイソプレン系側鎖の修飾を含む小さな変化が含まれるあろう。一般に、これらの小さな変化は、ユビキノンの機能的性質に顕著な悪影響を及ぼすことはないであろう。より具体的には、これらの位置の一以上における修飾は、修飾されたユビキノンの酸化還元特性に悪影響を及ぼして、その抗酸化特性を顕著に減少させるようなことはないであろう。加えて、イソプレン系側鎖におけるこのような小さな変化は、修飾されたユビキノンの親油性に悪影響を及ぼすことはないであろう。従って、特定のユビキノンのベンゾキノン核の置換基の修飾からもたらされる小さな変化は、これらの変化がイン・ビボまたはイン・ビトロの何れかにおいてユビキノンの機能に顕著な悪影響を及ぼさない限り、本発明のユビキノン類の範囲内に含まれるものである。小さな変化の例には、下記のような追加の置換基による、Ｃ５メチル基、Ｃ２およびＣ３メトキシ基またはイソプレン系側鎖の修飾または置換が含まれる：即ち、追加の置換基は、分岐鎖、直鎖または環状のアルキル基を含む１〜６炭素原子を有する低級アルキル基；フェニルおよび置換されたフェニル置換基を含むアリール置換基；ベンジルおよびトリル置換基を含むアラルキル置換基；フッ素置換基を含むハロゲン置換基；水酸基、低級アルコキシ、エーテルおよびエステル置換基を含む酸素置換基；アミノおよびアミド置換基を含む窒素置換基；チオール、チオエーテルおよびチオエステル置換基を含む硫黄置換基等である。Ｃ５メチル基および／またはＣ２およびＣ３メトキシ基を上記の置換基で置換することに加えて、これらの基をこれらの置換基で置き換えることによっても、本発明の範囲内に含まれるユビキノンが提供される。「ユビキノール」の用語には、下記の一般式２によって表されるユビキノンの還元型（「ヒドロキノン」として知られる）が含まれる。ここで用いる「ユビキノール」の用語は、「ユビキノン」の場合と同様に、合成および天然に存在するユビキノール、並びにそれらの構造の小さな変化を有する対応のユビキノール類を包含するものである。ユビキノール構造に対する小さな変化の性質は、本発明のユビキノン類について上述したのと同じである。図１の式１および式２の相互変換に示される可逆性の酸化／還元は、ミトコンドリアにおける電子伝達のための還元サイクル、並びにユビキノンの特徴的な抗酸化特性に含まれる天然のプロセスである。ユビキノンのキノン官能基の還元は、例えば、酢酸中の亜鉛、ナトリウムボロハイドライド、またはリチウムアルミニウムハイドライドに晒すことを含む、幾つかの試薬のうちの一つを用いて化学的に達成される。キノンの還元は、例えば、溶液の色の黄色から無色への変化を観察すること、および核磁気共鳴スペクトル分析を含む分光学的方法のような幾つかの手段のうちの何れか一つによって確認すればよい。逆酸化は、例えば空気への露出を含む幾つかの手段の何れかによって達成することができる。従って、ユビキノールを出発物質とする本発明のユビキノンプロドラッグの調製は、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気のような不活性雰囲気下で最良に実施される。「ｐｅｇ化された(pegylated)」の用語は、特定の分子に対してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を結合させることが含まれる。本発明の内容において、本発明の幾つかの水溶性ユビキノンプロドラッグは、ｐｅｇ化されたＣｏＱ10誘導体である。ユビキノンプロドラッグを与えるための特定のＰＥＧの結合は、ユビキノンに対して直接結合させること、成いは連結基またはスペーサ基を介して結合させることの何れかによって達成され得る。「可溶化部分」の用語には、ユビキノンに対して共有結合したとき（または親油性部分に結合して可溶化剤を生じた）ときに、ユビキノン（または可溶化剤）の水溶性を増大させるものが含まれる。本発明のユビキノンプロドラッグの位置態様において、可溶化部分は連結基を介して結合される。以下で述べるように、連結基はまた、ターゲッティング部分を可溶化部分またはユビキノン部分の何れかに結合させるように働き得る。一般に、連結基は、例えば可溶化部分（またはターゲッティング部分）とユビキノンとの間で生じる化学反応から得られる。従って、この連結基には種々の官能基が含まれる。例えば、ユビキノールのＣ１フェノール性水酸基と、可溶化部分のカルボンサン誘導体との反応によって形成されたエステルであってもよい。本発明のユビキノンプロドラッグについては、この連結基はイン・ビボで開裂されてユビキノンの放出がもたらされる。「ターゲッティング部分」の用語には、ユビキノンまたは可溶化部分に共有結合されたときに、一般には受容体に媒介された機構を介して、当該分子を特定の組織または細胞タイプに摂取されるように仕向けるものが含まれる。このようなターゲッティング部分の一つの目的は、ユビキノン(特に水溶性の形のＣｏＱ10) のプロセッシングを高め、または一定の細胞膜中での蓄積を高めることである。「可溶化剤」の用語には、ユビキノンまたはその誘導体に結合したときに水溶性が増大したユビキノン配薬組成物を与える、可溶化部分に結合した親油性部分が含まれる。「水溶性」の用語には、水または他の水性媒質中に溶解する、ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン配薬組成物の能力が含まれる。一般に、ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン配薬組成物は、それがユビキノンの水中での溶解性の約１０³〜１０⁸倍、好ましくは約１０⁷倍に改善されたときには可溶性と見なされる。しかし、このような改善が必須というわけではない。「アポトーシス」の用語には、プログラムされたまたはアポトーシスによる細胞死が含まれる。上記のように、アポトーシスは、ホメオスタシス調節に関連した重要な機構であり、それによって細胞死または自殺が自然にまたは徐々に誘起されて細胞を回転させるプロセスである。簡単にいえば、還元能力の崩壊、一定の「死」遺伝子の活性化、および穏和な毒性障害原因に対する露出のような初期段階の事象は、最終的には共通した遅い段階の事象に集約される幾つかの異なった複雑な機構の一部である。このような後期段階の事象には、ＤＮＡの分断化および最終的にはアポトーシスによる細胞死を導くような、タンパク合成並びにマグネシウムおよび／またはカルシウム依存性エンドヌクレアーゼの活性化が含まれる。本発明で用いられる「生物学的製剤」の用語には、温血動物中への導入に適し得るエクス・ビボでの細胞培養物が含まれる。「改善する」または「改善」の用語には、アポトーシスの発生が、そうでなければ同一もしくは類似の条件下（即ち、対照）で起きるであろうレベルよりも低くなるような、アポトーシスの阻害が含まれる。「虚血」の用語には、酸素欠乏を生じ、しばしば患部組織の細胞死を生じるような、組織（例えば脳、心臓、脊柱、目、結腸および腎臓を含む）への血流の一時的な遮断が含まれる。「再灌流損傷」の語は、虚血組織における血流修復に続いて起きる細胞損傷を言う。「治療」の用語には、患者の症状を低減または改善し、症状の悪化または進行を防止し、原因物質を阻害もしくは除去し、或いは当該疾患に罹患していない患者における感染もしくは疾患を予防することが含まれる。疾患は、欠陥を生じさせまたは更に重篤化する欠陥を部分的にまたは全体的に直すことによって、「治療」される。バランスのとれていない状態の疾患は、該障害を生じまたは更に重篤化させるこのアンバランスを部分的または全体的に直すことによって「治療」される。患者は、ヒト患者であってもよく、或いは他の温血動物であってもよい。本発明の内容において、「脳／血液障壁」の用語は、密な細胞間接合および最小食作用細胞活性と、窓がないことによって特徴付けられる、脳微細血管内皮細胞で形成される脳／血液障壁を意味する。これらの特徴は、これらの細胞に対して、殆どの極性の血液−骨分子（例えば、カテコールアミンおよび神経ペプチド類を含む神経伝達物質）および巨大分子（例えばタンパク）が脳血管循環系から脳へと通過するのを制限する能力を付与する。この脳／血管障壁は高度に活性な酵素系を含むと共に、該酵素系は既に非常に効果的な保護機能を更に高める。脳／血管障壁は、中枢神経系への医薬の供給に対する最も大きな障害の一つである。脳への分子の輸送は、分子の大きさだけで決定さるものではなく、透過する物質の特殊な化学的特性に加え、受容体に媒介された輸送機構、例えばトランスフェリン、インスリンおよびカテコールアミンに関連したもの機構の存在によって支配される透過性によって決定される。従って、分子の大きさおよび親油性の外に、当該物質の種々の血液タンパク、血液中の特定の酵素、または脳／血液障壁に対する親和性が、脳に達する薬物の量に顕著に影響するであろう。脳／血液障壁を横切るための幾つかの機構が以下で説明されるが、他の機構は当該技術において公知である。本発明の一つの側面によれば、イン・ビボ条件下においてユビキノンまたはその誘導体に戻ろような、水溶性のユビキノンプロドラッグが提供される。本発明のこの水溶性のユビキノンプロドラッグは、可溶化部分に結合したユビキノールを含有している。本発明の一つの態様では、イン・ビボ条件下でユビキノンに戻るように設計された水溶性のユビキノンプロドラッグが提供される。この態様において、可溶性部分は、ユビキノールのＣ１位およびＣ４位（即ち、フェノール性水酸基）の一方または両方でユビキノールに結合され、水溶性のユビキノンプロドラッグを形成する。これらのプロドラッグは、イン・ビボ条件下において自然に開裂されてユビキノールになり、次いで酸化されてユビキノンになる（図２を参照のこと）。従って、ユビキノールのＣ１位およびＣ４位の両方において置換された可溶化部分を有するプロドラッグに加えて、本発明のプロドラッグには、Ｃ１位において可溶化部分で置換されると共にＣ４フェノール性水酸基を有するユビキノール類、並びにＣ４位で可溶化部分で置換されると共にＣ１フェノール水酸基を有するユビキノール類が含まれる。可溶化部分は、ユビキノールのＣ１位およびＣ４位の少なくとも一方に結合されて、ユビキノンプロドラッグの水溶性を増大させる。可溶化部分の開裂によってユビキノンが放出されるが、これはユビキノールの酸化型を示す。従って、実際上、ユビキノンがこれらの位置を介して可溶化部分に結合されることにより、ユビキノンの水溶性が増大される。本発明の一態様において、可溶化部分は直接ユビキノールに結合される。他の態様において、可溶化部分は連結基を介してユビキノールに結合される。このような連結基は、例えばｐＨおよび酵素活性のようなイン・ビボ条件において開裂されるようなプロドラッグを形成するために用いられる。適切なプロドラッグは、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼ、レダクターゼ、ペプチダーゼ、およびジメチラーゼのような酵素によって開裂される。開裂可能な連結基は、ユビキノールと可溶化部分との間の結合の望ましい安定性に基づいて選択すればよい。適切な開裂可能な連結基には、例えばエステル、エーテル、カルバメート、またはカーボネート基（図２参照）を含む、イン・ビボで開裂され得る何れかの基が含まれる。他の適切な開裂性連結基には、当該配列を開裂させることができる生物学的酵素によって開裂される、糖、アミノ酸または核酸のポリマー配列（多糖、ポリペプチド、核酸配列）が含まれる。当業者は、ユビキノンプロドラッグの開裂に対する安定性が、種々の緩衝液および血清の中でイン・ビトロで確認され得ることを承認するであろう。本発明のユビキノンプロドラッグは、直接ユビキノンへと開裂される必要はない。プロドラッグが先ずユビキノールに変換され、次いでユビキノンに変換されるためには、幾つかの酵素段階が必要とされ得る。ユビキノンプロドラッグのイン・ビトロでの開裂特性は、種々の肝臓ホモジネートを使用することを含む幾つかの手段の何れかによって達成され得る。開裂の前および後のユビキノンプロドラッグの生理的および生物学的評価は、ボルタンメトリーサイクル、ＵＶ吸収スペクトル分析、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトル分析を含む幾つかの手段の何れかによって達成され得る。本発明の一側面には、ユビキノンエステルプロドラッグが含まれる。このプロドラッグは、血清中に存在するエステラーゼ酵素を含む幾つかの酵素の何れか一つによって容易に開裂される。ユビキノールの性質に起因して、ユビキノンエステルプロドラッグは容易に開裂される誘導体であり、ユビキノンの迅速な放出が望ましい場合に特に適している。ユビキノンエステルプロドラッグは、例えば、酸塩化物、活性化酸エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、およびテトラフルオロフェニルエステル）および無水物のようなエステル化剤を用いることを含む、幾つかの手段の何れか一つを用いて形成すればよい。本発明の他の側面には、ユビキノンカーボネートプロドラッグおよびユビキノンカルバメートプロドラッグが含まれる。これらのプロドラッグは酸に感受性であり、エンドソームおよびリソソーム内においてイン・ビボで開裂される。具体的には、これらユビキノンプロドラッグは、網内皮系の成分（例えばクプファー細胞）または肝実質細胞によって貪食され、続いて細胞の小胞間経路を介して処理される。肝実質細胞のような極性細胞においては、細胞の一極がユビキノンの摂取の原因である。プロドラッグへの変換に続いて、得られたユビキノンは、血流中への輸送のためにＬＤＬコレステロール、低密度リポタンパクコレステロール複合体と会合する。ユビキノンカーボネートプロドラッグは、例えば、塩化カルボニルのようなカーボネート形成剤の使用を含む、幾つかの手段のうちの何れか一つを用いて形成すればよい。例えば、ユビキノールの塩化カルボニルと可溶化部分のアルコール形との反応によって、カルボネート結合が生成する。逆に、ユビキノールと可溶化部分の塩化カルボニルとの反応は、同様にカルボネートを与える。ユビキノンカルバメートプロドラッグは、例えばイソシアネート試薬のようなカルバメート形成剤の使用を含む幾つかの巣段の何れが一つを用いて形成すればよい。カルバメート連結基を有する代用的なユビキノンプロドラッグの調製は、実施例１１に記載されている。本発明の他の側面には、ユビキノンエーテルプロドラッグが含まれる。ユビキノンエーテルプロドラッグは、ハロゲン化アルキル、塩化ベンジル、アルキルスルホネート（例えばトシレート、テシレート、トリフレート）およびベンジルスルホン酸のようなアルキルか剤の使用を含む幾つかの手段の何れか一つによって形成される。エーテル結合を有する典型的なプロドラッグの調製は、実施例１０および１２に記載されている。本発明のこの側面の他の態様において、プロドラッグは段階的に形成される。第一の段階では、これら官能基の一つを含むスペーサ基がユビキノールと反応され、引き続く工程において、可溶化部分（またはターゲット部分）が修飾されたユビキノールのスペーサ基に結合される。典型的には、スペーサ基は、例えばユビキノールおよび可溶化剤もしくはターゲッティング剤の両者と反応できる二官能試薬である。適切なスペーサ基は当該技術で公知であり、就中、スベリン酸およびセバチン酸のような二カルボン酸、および４−アミノ酪酸のようなアミノ酸が含まれる。スペーサ基の利点は、例えば可溶化基とユビキノールとの間に追加の長さを与えて、そうしなければ可溶化部分またはターゲッティング部分への結合または該部分からの開裂を妨げることになる立体障害をなくすことである。当業者は、当該分子の望ましい特徴が追加の原子と調和する限り、可溶化部分（またはターゲッティング部分）は連結基またはスペーサ基を介して直接ユビキノンに結合し得ることを承認するであろう。適切な可溶化部分には、プロドラッグの可溶性を本来のユビキノンの可溶性よりも増大させ、且つ開裂可能であるか或いはイン・ビボで開裂可能なリンカーによってユビキノンに結合されるような親水性部分が含まれる。当該化合物の可溶性は、ＡＭＦベントン(ＡＭＦＢenton,ＣＲＣＰress,1983)による「可溶性パラメータおよび他の結合性パラメータのハンドブック」によって決定すればよい。親水性部分は、帯電（即ちイオン性）していても、または電気的に中性であってもよい極性部分である。２以上の可溶化部分を利用すれば、これら部分の親水性が加算され得ることを理解すべきである。適切な親水性部分には、電気的に中性の可溶化部分が含まれる。これらの部分は、それらの親水性を増大させる２以上の極性官能基(即ち、窒素、酸素および硫黄を含む有機化合物のような電気陰性度の異なる原子を含む基)を含んでいる。典型的には、これら中性の可溶化部分は、水と水素結合を形成できる官能基を含んでいる。このような水素結合性の基には、例えばエーテル基（−Ｏ−）、水酸基（−ＯＨ）、アミノ基（−ＮＲ₂、−ＮＨＲ、−ＮＨ₂）、チオエーテル基（− Ｓ−）およびチオール基（−ＳＨ）が含まれる。親水性部分として作用し得る他の極性基には、酸、エステル、アミド、ケトンおよびアルデヒドのような基を含むカルボニルが含まれる。多くの極性官能基を含む部分は、一つの極性官能基を含む部分よりも更に親水性である。適切な部分には、例えば、ポリアルコール部分、ポリアミン部分、ポリエーテル部分、およびポリペプチド部分が含まれる。ポリアルコール部分には、例えばグリコール、グリセロール、並びにグルコース、フルクトース、ガラクトース、イドース、イノシトール、マンノース、タガトース、Ｎ−メチルグルカミンおよびデキストランを含む多糖部分が含まれる。ポリエーテル部分には、例えば、ポリエチレングリコール、エトキシエタノールおよびエトキシエトキシエタノール部分が含まれる。ポリアミン部分には、例えば、スペルミンおよびスペルミジン部分が含まれる。ポリペプチド部分には、電気的に中性のアミノ酸残基を含むペプチドが含まれる。特に好ましい態様において、可溶化部分はポリエチレングリコールである。一般に、適切なポリエチレングリコールには約350〜約6000の範囲の分子量；典型的には約600〜約3400の範囲の分子量；好ましくは約1500〜約2500の範囲の分子量を有するものが含まれ、更に好ましくは、ポリエチレングリコール2000、ポリエチレングリコール3400、およびポリエチレングリコール5000（ウイスコンシン州ミルウオーキーのアルドリッチケミカル社およびアラバマ州ハンツビルのシアウオーターポリマー社）から選択される。上記のポリエチレングリコール類（ＰＥＧｓ）は、その概略の分子量（例えば、約1500）によって命名され、より詳細にはその概略の分子量範囲（例えば、約1500〜約2500）によって命名される。商業的に入手可能なＰＥＧｓは、指定された平均分子量を有するＰＥＧｓの混合物として入手可能である（例えば、アルドリッチケミカル社から得られるポリエチレングリコール20,243-6は約1,500の平均分子量Ｍｎを有する）。これらのＰＥＧｓは、ＰＥＧｓを製造するポリマー合成に起因して、平均分子量をもった混合物として得られる。本発明には、指定された平均分子量を有するＰＥＧ混合物が含まれ、また、均一で且つ別個の分子量を有するＰＥＧおよびＰＥＧ含有化合物が含まれる。適切な電気的に帯電した可溶化部分には、水中で形式的には負または正に帯電するに至るこのような部分が含まれる。従って、電気的に帯電した可溶化部分には、アニオン性部分およびカチオン性部分、ポリアニオン性部分およびポリカチオン性部分、並びにアニオン種およびカチオン種の両者を含む部分が含まれる。負に帯電した適切な部分には、水中での酸の解離から生じる酸アニオンが含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯ₂Ｈ）は、解離して負に帯電したカルボキシルイオン（−ＣＯ₂ ^-）を形成する（５より大きいｐＨ）。リン酸（−ＰＯ₃Ｈ₂）およびスルホン酸（−ＳＯ₃Ｈ）のような他の強酸は、イオン化して夫々リン酸アニオン（−ＰＯ₃ ^2-）およびスルホネートアニオン（−ＳＯ₃ ^-）を形成する（約２よりも大きいｐＨ）。フェノールおよびチオールのような他の弱い酸性部分もまた解離して、（水溶液のｐＨに応じて）水溶性の対応する酸誘導体を形成する。塩基性部分は、水中において形式的に正に帯電した部分になり得る。これらの部分は、水溶液中でのプロトン付加によって高度に水溶性になる。例えば、約５未満のｐＨにおいて、アミン類（−ＮＲ₂、−ＮＨＲ、−ＮＨ₂；ここでＲはアルキル基またはアリール基である）はアンモニウムイオン（−ＮＨＲ₂ ^-、−ＮＨ₂ Ｒ⁺、−ＮＨ₃ ⁺になり、これらは全て高度に水溶性の部分である。四級アンモニウム部分（ＮＲ₃ ⁺）は極端に水溶性である（全ｐＨで）。適切な電気的に帯電した可溶化部分には、カチオン性アミノ酸、アニオン性アミノ酸および両性アミノ酸残基を含むポリペプチド類が含まれる。他のポリカチオン性部分には、例えばスペルミン部分、スペルミジン部分およびポリリシン部分が含まれる。ユビキノンプロドラッグの水溶性は、幾つかの手段の何れか一つによって評価すればよく、例えば、該誘導体を水性媒質と単純に結合して、種々の温度での溶解性を観察することが含まれる。本発明のポリエチレングリコールを含有するユビキノンプロドラッグについては、該プロドラッグの成分、即ち、特定のユビキノンの親油性および特定のＰＥＧ可溶化部分の親水性によって水溶性が決定される。一般に、ユビキノンのテルペノイド側鎖が長いほどその親油性は大きいので、より大きな分子量のＰＥＧ可溶化剤が必要とされる。例えば、ＣｏＱ10（即ちユビキノン(10)）はＰＥＧ900可溶化部分によって容易に可溶化されるが、ＣｏＱ 10は、1500以上の分子量を有するＰＥＧ可溶化部分によって最良に可溶化される。従って、特定のユビキノンプロドラッグの水溶性は、可溶化部分の性質によって制御される。例えば、約１０重量％のＰＥＧ5000を含有するユビキノンプロドラッグは、高度に吸湿性であり、ゲルを形成する。約１０重量％未満のＰＥＧ5000を含むユビキノンプロドラッグは、溶液を形成する。これらのプロドラッグの何れかは、更に水で希釈することにより、プロドラッグの水溶液を与えることができる。例えば、ＰＥＧ2000を含むプロドラッグについては、ＰＥＧの重量％が１０％よりも大きくなるまでゲル形成は生じない。ＣｏＱ10から誘導され且つ水可溶化部分としてＰＥＧ5000を含む代表的なユビキノンプロドラッグの合成は、実施例１０，１１，１３および１４に記載されている、例えば、実施例１１および１２のユビキノンプロドラッグは、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの範囲で水中に溶解し、これはＣｏＱ10の約10mg／ｍＬの水中濃度に対応する。この結果とは対照的に、ＣｏＱ10は水不溶性であると報告されてきた（Ｏndarroa et al.,Ｂioscience Ｒeports,6:783,1986）。上記のユビキノンプロドラッグの水中濃度は、以下に説明する投与方法に関して使用可能な濃度である。本発明のユビキノンプロドラッグの高い水溶性は、効果的な投与法およびユビキノン一般、特にＣｏＱ10の配薬における大きな改善を提供する。或いは、水溶性は当該誘導体を水中に溶解し、該溶液を攪拌し、該溶液を室温で約２４時間放置することによって確認してもよい。次いで、この溶液を遠心し、得られた水層を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析する。このＨＰＬＣ分析は、アセトニトリルを溶媒に用い、２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＬiＣhrospher100,Ｃ-18カラム（５μＭ，125×４ｍｍ）上で行えばよい。これらの条件下で、補酵素Ｑ10を含有する生成物は7.6分の保持時間を有する。補酵素Ｑ10を含有する溶液の定量は、２５４ｎｍのＵＶ検出器を用いたＨＰＬＣによって達成すればよい。この定量においては、補酵素Ｑ10誘導体の水溶液が調製され、上記のようにしてＨＰＬＣによって分析される。濃度が既知の補酵素Ｑ10誘導体の一連の水溶液が調製され、ＨＰＬＣによって分析される、次いで、これらＨＰＬＣ分析の結果を用いて、ＨＰＬＣシグナル標準に対して補酵素Ｑ10の濃度標準をプロットした標準曲線が作製される。このような標準曲線を作製したら、補酵素Ｑ10誘導体の水溶液が同様に分析され、当該誘導体の濃度が決定される。或いは、ユビキノンプロドラッグの溶解性（即ち、補酵素Ｑ10誘導体の水溶液濃度）は、吸収スペクトル分析によって直接測定してもよい。簡単に説明すると、既知量のユビキノンプロドラッグを既知量の水に溶解して、既知濃度（例えば、プロドラッグ１０ｍｇ／水１０mＬ）の水溶液を与える。次いで、この溶液（または該溶液の希釈液）の吸光度を、ＵＶ吸収スペクトロホトメータによって測定する。既知濃度の該溶液の吸光度は、プロドラッグの吸光度特性(absorptivit y)を与える（例えば、10mg／10mＬの溶液は、0.95の吸光度を生じる）。このようにしてプロドラッグの吸光度特性が決定されたら、次のプロドラッグの水溶液の濃度（または溶液中のプロドラッグの量）が該溶液の吸光度を測定することによって決定される。次いで、ユビキノンプロドラッグは上記で概説したイン・ビボ条件の何れがを用いてユビキノールに開裂され、次いでユビキノールはユビキノンに戻され、吸光度が溶液中で測定される。次に、この吸光度を上記の標準曲線と比較すればよい。水溶性ユビキノンプロドラッグの増大した濃度によって、より粘度の高い溶液を生じるであろう。当業者は、異なった濃度は異なった用途を有することを承認するであろう。例えば、高濃度において、一定の水溶性ユビキノンプロドラッグはゲルを形成し得る。この処方は、幾つかのカプセル、および肺への配薬のための吸入システムにおける粒子解離に使用するのに適している。好ましい態様において、ユビキノン(50)は、本発明のユビキノンプロドラッグを形成するために使用される。本発明の特に好ましい態様において、ユビキノン (50)は、約350〜000の範囲の分子量；典型的には約600〜約3400の範囲の分子量；好ましくは約1500〜約250の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールのようなポリエーテル可溶化部分に結合され、更に好ましくは、ポリエチレングリコール2000、ポリエチレングリコール3400およびポリエチレングリコール5000から選択される。他の態様において、上記で詳述したユビキノンプロドラッグは、更にターゲッティング部分に結合される。このターゲッティング部分は好ましくは可溶化部分を介してユビキノンプロドラッグに結合される。適切なターゲッティング部分には、ユビキノンプロドラッグを所望の細胞表面受容体へと向かわせるような何れかの部分が含まれる。好ましい態様において、ターゲッティング部分は、細胞表面受容体に対して、該受容体に対する天然のリガンドの親和性の100倍以内、より好ましくは10倍以内の親和性を有している。ターゲッティング部分の共有結合は、細胞表面受容体に特異的に結合するターゲッティング部分の能力を、顕著に隠蔽するものであってはならない。ターゲッティング部分または可溶化部分の何れかを妨害しない限り、他の部分が存在してもよい。ユビキノンに対するターゲッティング部分の最適な結合は、結合阻害試験において、ユビキノンプロドラッグの結合の親和性を、遊離ターゲッティング部分と比較することによって決定すればよい。この技術および適切な他の技術は、文献(Ｓambrook et al.,Ｍolecul ar Ｃloning:ＡＬaboratory Ｍanual,Ｃold Ｓpring Ｈabor,1989)に詳細に説明されている。ターゲッティング部分は、可溶化部分を介して、または連結基の使用を介して、ユビキノンプロドラッグに共有結合される。本発明の内容において、ターゲッティング部分は可溶化部分に結合され、或いは、ユビキノンのＣ１位またはＣ４位（即ち、フェノール性水酸基）の一方に対して、直接または連結基の使用を介して結合される。可溶化部分を介してのターゲッティング部分の結合は、イン・ビボで普通に遭遇する酵素および低ｐＨ条件による開裂に対して抵抗する性質のものであるのが好ましい。ユビキノンまたはユビキノンプロドラッグに対するターゲッティング部分の直接の結合は、イン・ビボでの開裂に対して抵抗しない性質のものであるのが好ましい。開裂に抵抗する能力は、当該技術において知られている何れかの手段によって検出すればよく、その中には、ユビキノンを低ｐＨで酵素に晒して、当該技術で公知の技術を用いてターゲッティング部分または可溶化部分の放出を測定することが含まれる。好ましい連結基はエーテルである。適切なターゲッティング部分には、タンパク、ペプチドおよび非タンパク分子のようなリガンドが含まれる。適切なターゲッティング部分の代表的な例には、抗体および抗体フラグメント；ボンベシン、ガストリン放出性ペプチド、細胞粘着ペプチド、サブスタンスＰ、ニューロメジンＢ、ニューロメジンＣおよびメテンケファリンのようなペプチド;ＥＧＦ、α−およびβ−ＴＧＦ、エストラジオール、ニューロテンシン、メラニン細胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモンおよびヒト成長ホルモンのようなホルモン；低密度リポタンパク、トランスフェリン、ビタミンＢ₁₂、およびインスリンを含む、公知の細胞表面受容体のリガンドに対応したタンパクまたはペプチド；フィブリン分解酵素；およびインターロイキン、インターフェロン、エリスロポエチン、およびコロニー刺激因子を含む生物学的応答改変剤が含まれる。更に、細胞表面受容体に対して特異的に結合する能力を保持するような上記ターゲッティング部分の類縁体は、適切なターゲッティング部分である。特に好ましい態様では、ユビキノンプロドラッグを肝臓に向けるターゲッティング部分が選択される。このようなターゲッティング部分には、例えば、３触覚ガラクトシドおよびアラビノガラクタンを含む、アシアロ糖タンパク受容体に直接結合するターゲット部分が含まれる。特に好ましい態様において、ターゲッティング部分は、ラクトース化、ガラクトース化、マンノース化またはグルコース化されたデキストランをベースとする、アシアロ糖タンパク受容体またはガラクトース受容体のようなレクチン様糖鎖受容体のリガンドである。他の好ましい態様において、ターゲッティング部分は脳／血液障壁に向けられる。この目的のための適切なターゲッティング部分には、例えば、内皮細胞のような脳／血液障壁輸送を媒介する細胞上の受容体に向けられるリガンドが含まれる。このような受容体には、例えば、トランスフェリン受容体および低密度リポタンパク受容体が含まれる。ユビキノンプロドラッグのターゲッティング特性は、幾つかの手段の何れが一つによって確認すればよく、これには例えば、ターゲットされた分子の薬物動態学を追跡するための放射能ラベルされた誘導体を利用することが含まれる（例えば、Ｔomono et al.，Ｉnt'l Ｊ．of Ｃlin．Ｐharm.，Ｔherapy and Ｔoxicolo gy24(10):536-541，1986）。上記で述べたように、本発明の他の側面によればユビキノン配薬組成物が提供される。本発明の一態様では、可溶化剤およびユビキノンを含有するユビキノン配薬組成物を提供する。他の態様によれば、ユビキノンプロドラッグ、可溶化剤およびユビキノンを含有するユビキノン配薬組成物が提供される。更に別の態様では、ユビキノンプロドラッグおよびユビキノンを含有するユビキノン配薬組成物が提供される。これらの態様および他の態様について以下に詳述する。適切な可溶化剤には、ユビキノンまたはその誘導体と組み合わせたときに水溶性組成物が形成されるように、親油性部分または可溶化部分を有する化合物が含まれる。従って、可溶化剤の可溶化部分は、可溶化剤および結合されたユビキノン若しくはその誘導体を水性媒質中で可溶化するように十分に親水性でなければならない。更に、親油性部分はユビキノンまたはその誘導体の親油性部分と結合できなければならない。適切な親油性部分には、例えば、脂肪酸、脂肪エステルおよび脂肪アルコールを含む脂質およびリン脂質が含まれる。適切な脂肪酸には、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸を含む、約８炭素〜約３０炭素を有する分岐鎖および直鎖の脂肪酸が含まれる。代表的な脂肪酸にはリノール酸、リノレン酸およびオレイン酸が含まれる。また、代表的な脂肪アルコールには、飽和脂肪アルコールおよび不飽和脂肪アルコールを含む、約８炭素〜約３０炭素を有する分岐鎖または直鎖の脂肪アルコールが含まれる。適切な脂肪アルコールにはステロールが含まれる。好ましいステロールはコレステロールである。親油性部分は、２以上の脂肪酸または種々の親油性部分（例えば、リノレン酸−リノレン酸−ポリエチレングリコール）の組合せを含んでいる。本発明の可溶化剤の内容において、適切な可溶化部分には、上記の電気的に中性の可溶化部分が含まれる。適切な可溶化剤には、ＰＥＧｓおよびポリペプチドのような電気的に中正な可溶化部分に結合した脂肪アルコール、脂肪エステルおよび脂肪酸を含む親油性部分が含まれる。本発明の一つの側面において、可溶化部分は、共有的にまたは親油性の連結剤を介して親油性部分に結合されてもよい。例えばスベリン酸、コハク酸およびセバチン酸を含む、幾つかの適切なホモまたはヘテロ二官能性親油性連結剤の何れかを利用してもよい。可溶化部分および親油性部分の共有結合は、イン・ビボにおいて通常遭遇する酵素的および低ｐＨ条件での開裂を可能にする性質のものである、開裂に対して抵抗する能力は、可溶化剤を低ｐＨで酵素に晒すこと、および可溶化部分または親油性部分の放出を当該技術で公知の技術を用いて測定することを含む、当該技術において公知の何れかの手段によって検出し得る。可溶化部分および親油性部分の共有結合は、可溶化部分の親水性を著しく隠蔽するものであってはならない、可溶化部分または親油性部分の特性を妨害しない限り、他の部分が存在してもよい。二つの部分の最適結合は、こうして精製した種々の可溶化剤の溶解性を比較することによって決定すればよい。溶解性は、上記で詳述した方法によって測定することができる。好ましい態様において、可溶化剤は、上記で述べた電気的に中性の可溶化部分の何れかに結合したコレステロールを含有している。特に好ましい態様において、可溶化剤は、セバチン酸リンカーを介してｐｅｇ化されたコレステロールを有している。可溶化剤およびユビキノン（またはその誘導体）は、適切な条件下で十分に混合されて、水溶性ユビキノン配薬組成物が製造される。簡単に言えば、ユビキノンおよび可溶化剤を有機溶媒中に溶解し、水を添加し、液体を蒸発して有機溶媒を除去し、水または緩衝水溶液、例えばリン酸緩衝食塩水を添加する。有機溶媒は、メタノール、エタノールおよびプロパノールのようなアルコール、ジメチルスルホキシド、および好ましくはテトラヒドロフランを含む幾つかの水混和性溶媒の何れかであればよい。この液体は、減圧または不活性ガス流を含む幾つかの手段の何れかによって周囲温度で蒸発される。可溶化剤に対するユビキノンのモル比は、約１：２〜約１：１０の範囲でなければならず、好ましくは、約１：３のモル比である。液体を蒸発させた後、ユビキノン／可溶化剤の処方を水中に溶解させて、ユビキノンの必要な濃度にする。ユビキノン含量は、275nmでの消光係数14,20からエタノール中での希釈後の分光学的方法を含む幾つかの手段のうちの何れかによって確認すればよい。本発明の他の側面は、ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン配薬組成物によろ、温血動物または生物学的製剤への、アポトーシス細胞死を改善するのに充分な量のユビキノンの投与を提供する。本発明の内容において、温血動物にはヒトが含まれる。簡単に言えば、アポトーシスは上記のように、他の原因のうちで、遊離ラジカルの生成からもたらされる酸化性ストレスに関連している。超酸化物ラジカル、過酸化水素、水酸基ラジカルおよび脂質過酸化物のような遊離ラジカルまたはオキシダントは、多くの疾病状態の病因論において密接に関係している（Ｓaltman,Ｓemin.Ｈematol.,26:249,1989）。上記のように、哺乳動物細胞は、遊離ラジカルによる損傷と戦うために、広範な種類の遊離基ラジカルスカベンジャーを発展させてきた。しがし、全ての遊離ラジカルスカベンジャーが同じ方法で作用する訳ではない。例えば、幾つかの遊離ラジカルスカベンジャー（例えばカロチノイド）は細胞環境において容易に拡散し、従って一貫した活性を維持するために定常的に補充されなければならない。他の種類の遊離ラジカルスカベンジャーは脂質膜の中に組み込まれ、従って細胞内で比較的一定の存在を維持する。この種類には、親油性の遊離ラジカルスカベンジャー、例えば、抗酸化剤であるαトコフェロール（ビタミンＥ）およびＣｏＱ10が含まれる。ＣｏＱ10は、アラカドン酸のエマルジョンおよび過酸化性損傷を受けた単離されたミトコンドリア膜に対するその抗酸化効果が示されている（Ｍellors and Ｔappei，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．241:4353，1966; Ｂattino et al .，Ｂiomedical and Ｃlinical Ａspects of Ｃoenzyme Ｑ,Ｆolkers et al.(ed s.),Ｅlsevier,Ｖol.6,p.181-190,1991）。ユビキノン類は、特に、アポトーシスの治療に良く適している。第一に、ユビキノンは優れた抗酸化剤である。例えば、ＣｏＱ10は、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の毒性生成物の無力化において、αトコフェロールまたはカロチノイドの前に酸化される。更に、リン脂質およびコレステロールのヒドロペルオキシド濃度は、αトコフェロールおよびカロチノイド濃度が一定であるにもかかわらず、利用可能なＣｏＱ10が消費されてしまったときに増加し始める。(Ｓtocker et a l.,Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.Ｕ.Ｓ.Ａ.88:1646,1991)。第二に、ユビキノン類は電子を供与することによって、他の抗酸化剤をその活性形に再生させる。これは、αトコフェロールとの次の反応によって例証される。トコフェロール−Ｏ・＋ＣｏＱＨ２ → トコフェロール−ＯＨ＋ＣｏＱＨ・この電子供与特性（ユビキノール、即ちユビキノン中間体の還元され易い能力によると思われる）は、細胞内の種々の区画内で高い抗酸化剤レベルを維持するのを助ける。最後に、ユビキノンは細胞にエネルギーを供給するために不可欠である。ユビキノンは、内部ミトコンドリア膜の炭化水素浸透圧性炭素ドメインを介して電子の移動およびトランスロケーションを結合させることにより、呼吸連鎖における電子伝達において不可欠な役割を果たす。電子伝達連鎖内でのユビキノンの位置は、フラボタンパクとチトクロームｂ−ｃ１複合体との間である。ユビキノンは、二つのフラビン−ＦｅＳデヒドロゲナーゼとチトクロームｂおよび後のチトクロームｃとの間の還元キャリアとして機能する。その触媒機能に加えて、ユビキノンは、スクシネートデヒドロゲナーゼ（Ｒossi et al.,Ｅur.Ｊ.biochem.16:5 08,1970）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（Ｇutman et al.,Ｂiochemistry 10:203 6,1971）およびチトクロームｂ−ｃ１複合体（Ｎelson et al.,Ｂiochem.Ｂioph ys.Ｒes.Ｃommun.44:1321,1971）に対する幾つかの調節効果を有する。呼吸移動系によって発生したエネルギーは、細胞内では普遍的なエネルギー分子であるＡＴＰの形をしていろ。高エネルギーのリン酸エステル結合を破壊することによってエネルギーが発生され（ＡＴＰ＝ＡＤＰ＋Ｐｉ）、種々の化学的合成反応のためのエネルギーが供給される、殆どの疾病状態は、細胞内での過剰なエネルギー消費が関与しており、ＡＴＰの低下をもたらす。アポトーシスに関しては、アポトーシスの種々の兆候によって生じる細胞修復に関与し且つこれを実行するための分子を合成するために多量のエネルギー供給が必要である。損傷を受けた細胞はアポトーシスプロセスのシグナルであるから、致死的でない損傷を修復することによって、アポトーシスカスケードから脱出することができる。これらの三つの特徴は、ユビキノンを、温血動物および生物学的製剤におけるアポトーシスの改善に使用にとって特に適したものとする。しかしながら、上記で述べたように、ユビキノンは水溶液中での溶解性が乏ししく、その結果としてイン・ビボでの吸収および同化性に乏しい。結局、ユビキノンの生体利用性が制限されることによって、その治療剤としての有用性は低下する本発明の一側面において、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物は、虚血に伴うアポトーシスの治療に利用される。虚血に続いて、遊離ラジカル生成が顕著に増大する。神経組織に対する最初の損傷は、二次的ラジカルによる引き続くその語の損傷を伴った過酸化物の生成から生じるものと思われる。結局、代謝経路および合成経路は細胞が修復できない程度にまで損傷され、細胞は死に至る。本発明には、ユビキノンプロドラッグおよびユビキノン配役組成物が含まれ、これは脳／血液障壁を通過して、ＡＴＰ結合を低減または防止し且つ細胞および組織の乱された還元状態を安定化させることによって、虚血の際または後の細胞損傷を低減または防止する。虚血性損傷は、例えば脳卒中、脳圧、脳梗塞、頭部および脊椎損傷のような物理的外傷、酸素欠乏、蜘蛛膜出血および硬膜下出血のような脳出血および化学的外傷のような条件の結果として、中枢神経系に生じる。また、虚血性損傷は、狭心症梗塞、心臓停止、鬱血性心不全、不整脈、動脈高血圧、動脈硬化、大動脈閉塞、心筋症および一過性虚血発作のような心臓血管系疾患の結果としても発生し得る。虚血性損傷を生じ得る他の疾患には、再癒着、凍傷、疝痛および蹄葉炎が含まれる。本発明の他の側面では、高圧酸素環境または酸素ラジカルに富む環境への露出に伴う疾患または損傷を治療するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。例えば、このような症状には、高酸素呼吸に置かれた新生児、乳幼児における眼球損傷、および薬物およびアルコールに誘導されたＣＮＳまたは他の器官に対する損傷、およびイオン性放射線または光酸化からもたらされる損傷が含まれる。本発明の更に他の側面においては、ウイルス疾患に罹患しており又は罹り易い温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される、このようなウイルス性疾患には、例えば、ＡＩＤＳ（Ｆauci，Ｓcience 262:1011，1993; Ａmeisen,Ｉmmunol．Ｔoday 13:388，199 2; Ｇorla et al.,ＡＩＤＳＲesearch and Ｈuman Ｒetroviruses 10(9):1097, 1994）および肝炎が含まれる。ＨＩＶ感染の病因論には、種々のマイトジェンおよび再生抗原(recall antigen)に応答して増殖しないことに特徴付けられる、Ｔ細胞機能の段階的喪失が含まれる。ユビキノンは、疾患の経過に亘って変化する役割を果たす。ＡＩＤＳの症例において、ウイルス感染とアポトーシスとの間の関連は、幾つがのエクス・ビボ試験の何れかによって同定することができ、そこではリンパ球、好ましくはＴリンパ球が温血動物から単離され、アポトーシスについて試験される。一つの態様では、末端デオキシヌクレオチド転移法（例えば、Ｇorczyca et al.,Ｃancer Ｒeserch 53:1945,1993）を用いた、アポトーシス細胞におけるＤＮＡ鎖の破壊の検出を利用する試験が用いられる。簡単に言うと、静脈穿刺によって血液サンプルを採取し、フィコール／ハイパーク(Ｆicoll-Ｈypaque)遠心分離によって白血球を単離する。この細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、次いで利用可能な種々の技術を用いてＴ細胞を精製する。このような技術としては、ＦＡＣＳまたはアフィニティークロマトグラフィーによる細胞分類が含まれ、ここではＴ細胞が特異的抗体によってマトリックスに結合し、非Ｔ細胞はカラムを通して溶出される。次いで、結合した細胞が溶出され、ポピュレーションサンプル上での蛍光標識された抗体によって純度がチェックされる。アポトーシスの検出のために細胞をエタノール固定し、カコジル酸ナトリウム緩衝液中に再懸濁させる。ビオチニル化したヌクレオシド（例えば、ビオチン-16-ｄＵＴＰ）を、アビジン-ＦＩＴＣと一緒に、固定した細胞に添加する。インキュベーションおよび洗浄の後、アポトーシス細胞の分断化されたＤＮＡ中に標識されたヌクレオシドを組み込むために、サイトメトリーによって細胞を試験する。アポトーシスを経るようにプログラムされた有意な数の細胞を可視化するために、固定化プロセスに先立って、リンパ球をマイトジェン（例えばＰＨＡ）、バクテリア超抗原または抗ＣＤ３モノクローナル抗体で活性化する。このような活性化によって、アポトーシス細胞死を運命付けられた細胞の死をもたらすが、これは通常は短時間の試験では可視化されないであろう。本発明の他の側面においては、神経退化性疾患に罹患しているか又は罹り易い温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。一態様においては、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物は、神経退化性疾患に罹患しているか又は罹り易い生物学的製剤、温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。アポトーシスと特定の神経退化性疾患との関係は、例えば、核磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）および他の標準的な撮像法を用いたエネルギー発生欠陥の指標を確立することによって、決定すればよい。このような神経退化性疾患には、例えば、パーキンソン氏病（Ｂeal et al.,ＴＩＮＳ 16(4):125，1 993; Ｂloem et al.,Ｊ.Ｎeurol.Ｓci.97:293 1990; Ｂrennan et al.,Ｊ.Ｎeur ochem.44:1948,1985）、アルツハイマー病（Ｂeal et al.,ＴＩＮＳ 16(4):125, 1993; Ｂeal,Ａnn.Ｎeurol.31:119,1992）、ハンチントン氏病（Ｂeal et al., ＴＩＮＳ 16(4):125,1993; Ｂloem et al.,Ｊ.Ｎeurol.Ｓci.97:293,1990; Ｂre nnan et al.,Ｊ.Ｎeurochem.44:1948,1985）、脳退化（Ｂeal et al.,ＴＩＮＳ 16(4):125,1993;）および家族性の筋萎縮性側索硬化症(ＦＡＬ)（Ｏlanow,ＴＩＮＳ 16:439,1993）が含まれる。本発明の他の側面においては、後期心臓血管系疾患に罹患しているか又は罹り易い温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。特定の後期心臓血管系疾患とアポトーシスとの関連は、例えば、色素を注入した後に血液化学プロファイルおよび画像の分析を含む幾つかの手段の何れかによって決定し得る。このような心臓血管系疾患には、例えば、再灌流に続く心臓細胞のアポトーシスがユビキノンによって減少するような、心筋梗塞の急性（血管内）治療が含まれる。本発明の他の側面においては、動脈硬化病巣に付随した動脈内膜肥厚に罹患した温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される（Ｓchwartz et al.,Ｄiabetes Ｃare 15:1156,199 2; Ｂjorkerun et al.,Ａrterioscler.Ｔhromb.14:644,1994）。こうして、例えば、部分的には年齢に伴う進行性内膜肥厚およびバルーン血管形成術からもたらされる動脈硬化および非動脈硬化の症状の治療において、ユビキノンが投与される。本発明の他の側面においては、炎症性関節疾患に罹患しているか又はこれに罹り易い温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。炎症性関節疾患とアポトーシスとの関連は、血清グルタミン−オキザロ酢酸トランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ）レベル、患部関節のＸ線分析、^99mＴｃガンマ線シンチグラフィー画像、関節炎スコア、血漿スーパーオキシドジスムターゼ活性の測定、および末梢血液白血球のマイトジェン反応および食作用反応の測定によって確立され得る（Ｍiesel and Ｈaas,Ｉnfla mmation 17(5):595,1993）。炎症の更なる証拠は、ＮＭＲおよび滑液内の重要な抗酸化剤の欠乏によって得られる(Fairburn et al.,Clin Sci.83(6):6570, 1992)。例えば、リウマチ性関節炎（ＲＡ）においては、種々のサイトカイン類によって活性化された白血球が誘導されて、その細胞毒性成分を放出する（ＮＯ、Ｏ₂、Ｈ₂Ｏ₂）。これらの遊離ラジカル又は酸化剤は、炎症部位において健康な組織を破棄する（Heliovaara et al.，Ann．Rhem．Dis．53(1):51，1994）。本発明の他の側面においては、損傷を受けた温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。本発明の内容において、「損傷」の用語は、物理的または化学的手段によって生じた細胞または組織の損傷を意味し、これは最終的には細胞死をもたらし得る。このような損傷には、例えば、虚血、再灌流、筋肉退化、白内障、肝毒性、膵臓炎、腎損傷、肺障害、脳外傷、肝臓に対する毒性損傷、狭心症および脳梗塞、化学療法による組織損傷および老化促進が含まれる（Ｌinnik et al.,Ｓtroke 24(12): 2002,1993）。これらの損傷は、幾つかの適切な手段の何れかによって同定することができ、これらの適切な手段には、標準的な画像化技術またはサトウ（Ｃli n.Ｃhem.Ａcta.90:37,1978）によって記載されたような血液血漿サンプルについての脂質過酸化物の測定を含む標準的技術が含まれる。追加の試験には、脂質過酸化物の血漿濃度並びに遊離ラジカルスカベンジ酵素、マンガン酸塩、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼの血清レベルを評価する、チオバルビツール酸（ＴＢＡＲＳ）熱量試験の使用が含まれる（Ｐippenger et al.,Ｉdiosyn cratic Ｒeactions to Ｖalproate: Ｃlinical Ｒisk Ｐatterns and Ｍechanis ms of Ｔoxicity,Ｌevy and Ｐenry(eds.),Ｒaven Ｐress,ＮＹ,Ｃh.12,p.75-88 ,1991）。本発明の更に別の側面では、一般に酸化性ストレスをもたらす治療剤を投与された温血動物におけるアポトーシスを改善するために、ユビキノンプロドラッグおよび配薬組成物が投与される。酸化性ストレスを生じる治療剤は、上記で説明したように、ＴＢＡＲＳまたはＳＧＯＴレベルによって同定され得る。このような治療剤には、例えば、ＡＺＴ、アントラサイクリン、ブレオマイシン、プロカルバジン、ビンクリスチンシクロホスファミド、およびマイトマイシンＣが含まれる。本発明のユビキノンプロドラッグおよび組成物は、アドリアマイシンのような化学療法剤の毒性を改善し、また歯周病を治療するために投与してもよい。このユビキノンプロドラッグおよび組成物はまた、キャプトプリル、カルニチン、トコフェロールおよびその誘導体、並びにニコチンアミドのような他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。本発明のユビキノンプロドラッグおよび組成物は、飲料水中に投与してもよい。本発明のユビキノンプロドラッグおよび組成物は、治療的に有効な投与量で投与される。治療的に有効な投与量は、イン・ビトロでの実験に続いてイン・ビボでの試験によって決定され得る。0.8μｇ／ｍＬ〜1.0μｇ／ｍＬの間の正常な血漿レベルに基づけば、適切な投与量は、少なくともこのレベルにまで、好ましくは正常値の１〜５倍にまでユビキノンの血漿値を上昇させるのに十分なものでなければならない。このような投与量は、一般には１日当たりで約10〜400ｍｇのＣｏＱ10の範囲：典型的には約25〜150の範囲、好ましくは約30〜100の範囲であろう、当業者は、投与量が特定の配薬系によって達成されるＣｏＱ10の生体利用性に依存することを承認するであろう。本発明のユビキノンプロドラッグおよび組成物が上記のようにして調製されたら、それはヒトまたは動物の医薬処方に製剤イヒされ、従来の製剤技術に従って、薬学的キャリアおよび／または希釈剤と共に混合される。このキャリアは、例えば静脈内投与、経□投与、局部投与、エアロゾル、吸入、非経腸的投与、または脊椎注射のような投与に望ましい剤形に応じて種々の形態を取り得る。ユビキノンプロドラッグおよび組成物は、アポトーシスを治療するための医薬の製造に有用である。経口投与形対の組成物を調製する際には、例えば、水、グルコース、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤、または澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等のような通常の調剤媒体を用いることができる。次いで、注入を含む幾つかの適切な手段の何れかによって、例えば経口投与のためのゲルカプセルを含む適切なカプセルの中に溶液を挿入する。非経腸剤の場合、キャリアは通常は滅菌水であるが、例えば保存のための他の成分を含めてもよい、注入可能な懸濁液もまた調製され得るが、その場合には懸濁剤、ｐＨ調節剤、等張性調節剤等のような適切な液体キャリアを用いればよい。中枢神経系の治療にには、独特な考慮要件がある。他の組織とは異なり、脳組織は冗長性がない。それは硬度に分化されており、区画されており、また取り替えることができない。従って、神経薬品は正常組織に対して非毒性でなければならない、しかしながら、脳血管障壁を迂回する最も効果的なルートを見出すのは困難であった。当該障壁を完全にバイパスする一つの方法は、腰椎穿刺または脳室経路による脳内随液投与によるものである。アオマヤ容器(aommayareservoir) を使用したカテーテル化が用いられるが、処置法手引きでは最後の手段であることが指示されている。しかしながら、実際上の展望から、脳にその作用部位を有する薬物は、一般に脳／血液障壁を横切って侵入しなければならない。一つのアプローチは、脳／血液障壁自体の一過性の可逆的修飾である。これは、浸透圧開放またはメトロぞーる開放を含む幾つかの方法の何れかによって達成され得る。最初の方法は、浸透圧的に誘導された内皮細胞の収縮（これは細胞間タイプの接合を拡大する）による、毛細管透過性の増大に基づいている。この浸透圧付加は、一般にはマンニトールまたはアラビノースのような高浸透圧水可溶化剤である。簡単に言えば、一般的な麻酔の下に、大腿貫通カテーテルが内部頸動脈または脊椎動脈の中に導入され、２５％マンニトールの150〜300ｍＬが、６〜10ｍｇ／秒の速度で30秒間、注入により投与される。本発明の化合物の静脈内注入はマンニトール注入の略５〜７秒前に開始され、１５分間継続される。大腿貫通カテーテルを除去して、患者を24時間〜48時間観察する。脳への薬物供給を高めることを可能にする破壊性のより少ない技術には、薬物の親油性を増大することが含まれる。これは、例えば、脳／血液障壁を通過した後にユビキノンへと開裂するような水溶性ユビキノンプロドラッグを含む、幾つかの手段の何れかを用いて達成すればよい。好ましい態様において、これらのプロドラッグは、脳／血液障壁に存在するキャリア／受容体系にターゲッティングされる（受容的薬物ターゲッティング）。特に好ましい態様において、これらのプロドラッグは、疾病状態にある脳／血液障壁での増大した輸送システムを使用するためにターゲッティングされる（能動的薬物ターゲッティング）。他の態様において、ユビキノンプロドラッグは、ヘキソース輸送系、モノカルボン酸輸送体、中性、塩基性および酸性アミノ酸の輸送体、ヌクレオシド輸送体、チアミン輸送体およびチロイド（Ｔ３）輸送体系にターゲッティングしてもよい。キャリアに媒介された輸送の一例は、Ｌドーパである。これは中性アミノ酸輸送体を介してＣＮＳ中に輸送され、次いで脱炭酸されて活性成分であるドパミンを生じる。上記のように、ユビキノン類は、グルコースラクテートフェニルアラニン、リシン、グルタメートコリンチアミン、プリンまたはアミンを含む種々のキャリア分子に結合することができる。ＣＮＳ中に入り込んだら、ユビキノンプロドラッグはエステラーゼによってユビキノンに開裂される。本発明の水溶性ユビキノン誘導体には、ＣｏＱ10のようなユビキノン類のための効果的な配薬担体として働くユビキノンプロドラッグが含まれる。上記で述べたように、その大きな水溶性のために、ユビキノンプロドラッグは、高い有効ユビキノン濃度を有し、従って静脈内投与のために理想的なる水溶液として容易に処方される。従って、本発明のユビキノンプロドラッグは、典型的には、ＣｏＱ 10を含む水溶性の乏しいユビキノン類の投与に必要とされる投与形路に関連した困難性に対する解決策を提供する。水溶液として効果的がつ効率的に投与されることに加えて、本発明のユビキノンプロドラッグは、温血動物の身体を通して容易に輸送され、更に、特定の部位および組織にターゲットされ得る。ユビキノンプロドラッグの輸送が容易であることによって、脳を含む種々の組織部位への配薬が可能になる。本発明の代表的な水溶性ユビキノンプロドラッグの投与に後のＣｏＱ10の生体内分布が、実施例１５に記載されており、また図６にまとめられている。以下の実施例は例示として与えられるモノであり、本発明を限定するものではない。〔実施例〕実施例１ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞のＨ₂Ｏ₂処理に及ぼすＣｏＱ１０の効果本実施例は、細胞株に酸化的傷害および最終的にアポトーシスを誘導することができる分子であるＨ₂Ｏ₂に暴露させたＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（Ｔ細胞株の１つ）に及ぼすＣｏＱ１０投与の効果を例示する。本実施例では、ＣｏＱ１０は本発明の代表的ユビキノン組成物を使用して投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも同様に投与される。この実験において、２ml量の細胞（０．８×１０⁶）を、（１）ＲＰＭＩ１６４０培地および水溶性コレステロール（セバシン酸ポリオキシエタニル−コレステリル、シグマケミカル社(Ｓigma Ｃhemical Ｃo.)、セントルイス、ミズーリ州）中の２０μＭのＣｏＱ１０；（２）ＲＰＭＩ１６４０培地および水溶性コレステロール中の１０μＭのＣｏＱ１０；および（３）ＲＰＭＩ１６４０培地および水溶性コレステロール中で培養して、３つの異なるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（ヒトＴ細胞株の１つ）の試料を調製した。次に３つの試料を、プラスチック製マイクロタイターブレート中で５日間培養した。次に３つの試料を２つの群に分けた：１００μＭＨ₂Ｏ₂で２時間処理するものと、Ｈ₂Ｏ₂で処理しないもの。Ｈ₂Ｏ₂に暴露後１８、２４、または４８時間目に細胞数（試料あたり８回の平均）を数え、細胞死滅をトリバンブルー色素排除試験により評価した。結果を表１に示す。表１に示すデータは、Ｈ₂Ｏ₂に誘導されるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞株に対する細胞毒性がＣｏＱ１０の投与により低下したことを示す。さらに、１８時間の時点で、この作用は２０μＭのＣｏＱ１０の方が５０μＭのものより優れていた。Ｈ₂ Ｏ₂に暴露してＣｏＱ１０で処理した細胞は、すべての時点で増殖が増加していることから明らかなように、ＣｏＱ１０は最終的に生存細胞を防御した。この観察結果は、対照群の生育可能な細胞の数を処理群と比較して行なった。一般的に、対照に比較して２０μＭのＣｏＱ１０を投与した群の細胞の数は約２倍増加する。実施例２未分化ニューロン細胞に及ぼすＣｏＱ１０の効果本実施例は、Ｈ₂Ｏ₂に暴露させた未分化ニューロン細胞株ＰＣ１２（ＡＴＣＣ受託番号１７２１）に対するＣｏＱ１０投与の効果を説明する。未分化ＰＣ１２細胞は、充分に分化したニューロン細胞の特徴の多くを有し、従ってニューロン細胞アポトーシスの適切なモデルである。本実施例では、本発明の代表的ユビキノン組成物を使用してＣｏＱ１０が投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも同様に投与される。２つの独立した実験を代表する以下の試験において、３つの異なる処理条件下で、２mlのＲＰＭＩ培地を含有する６ウェルプレート中で、正常な未分化ＰＣ１２細胞（０．５×１０⁶）を増殖させた、第１の群（Ｉ）では、細胞を１００μＭＨ₂Ｏ₂で２時間処理し、洗浄し、新鮮な培地で処理した。種々の時点で、標準的方法を用いて、トリバンブルー排除試験により細胞死滅について評価した。第２の群（II）では、細胞を溶媒とテトラヒドロフラン／水溶性コレステロール／低密度リポタンパク質（ＴＨＦ／ｃｈｏｌ／ＬＤＬ）混合物で２日間前処理し、次に１００μＭＨ₂Ｏ₂で２時間処理した。次に細胞を洗浄し、さらに４８時間新鮮な培地を加えた。第３の群（ III）では、細胞をＴＨＦ／ｃｈｏｌ／ＬＤＬ中の５０μＭＣｏＱ１０で２日間処理し、次に１００μＭＣｏＱ１０で２時間処理した。次に細胞を洗浄し、５０μＭＣｏＱ１０を含有する新鮮な培地を加え、細胞をさらに４８時間インキュベートした。結果を表２に示す。表２に示したデータは、ＣｏＱ１０が、Ｈ₂Ｏ₂に暴露させた未分化細胞株ＰＣ１２の細胞毒性を低下させることを示す。阻害のレベルは、１２時間の時点で対照群で観察されたものの約５０％であった。さらに、ＣｏＱ１０は、試験したすべての時点で細胞死滅から生存細胞を防御するのに有効であった。さらにこれらのデータは、神経変性疾患において酸化的ストレス誘導性のアポトーシスから、ニューロン細胞を防御するのに有効かも知れないことを示唆する。実施例３ユビキノン送達組成物の評価に使用される一般的方法本実施例は、本発明の代表的ユビキノン送達組成物を調製し投与するのに使用される一般的方法を示す。これらのユビキノン送達組成物の有効性は、下記の実施例４〜８で説明される。本実施例では、本発明の代表的ユビキノン送達組成物であるＣｏＱ１０送達組成物が調製され投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。ストレス誘導性の細胞のアポトーシスに及ぼす薬物の効果を測定するための、インビトロのモデル系においてＣｏＱ１０を送達するためにリポフェクションを使用した。これらの試験で、ＣｏＱ１０とセバシン酸ポリオキシエタニル−コレステリル（「コレステロール」、カタログ番号Ｃ１１４５、シグマケミカル社(Ｓigma Ｃhemical Ｃ o.)、セントルイス、ミズーリ州)を、ＣｏＱ１０１mg対コレステロール４mg（モル比は約１：３）の比率でテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ］）中で可溶化し、次に水で希釈した。溶液を窒素下で蒸発乾固した。次に、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）でＣｏＱ１０−コレステロール組成物を適当な量に復元し、例えば２．０mＭのストック溶液または５０μＭの最終の使用溶液を得た。コレステロールまたは前述のように調製したコレステロール／ＣｏＱ１０と混合したリポフェクタミン（Ｌipofectamine）（登録商標）（ポリ陽イオン性脂質である２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［−２−（スペルミンカルボアミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロ酢酸（「ＤＳＰＡ」）と、中性脂質であるジオレイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＯＰＡ」）の水中の３：１混合物、ギブコ・ビーアールエル（Ｇibco ＢＲＬ）、ゲイサーズバーグ（Ｇaithersburg）、メリーランド州）とともに細胞を培養して、種々の細胞株のリポフェクションを行なった。例えば５０μＭのＣｏＱ１０調製物では、（２５μＭコレステロール賦形剤対照）、２５μlの２mＭＣｏＱ１０ストック溶液を、１０μlのリポフェクタミン（登録商標）および１６５μl のＲＰＭＩと一緒にした。混合物を暗所中で室温で２〜３時間回転させて、リポソーム／ＣｏＱ１０混合物を得た。次にリポソーム／ＣｏＱ１０混合物を、８００μlの細胞懸濁液（約４×１０⁶細胞／ml）と一緒にした。３７℃で１８時間細胞にリポソームを取り込ませた。次に細胞を遠心分離し、ＲＰＭＩ／コレステロール（２５μＭコレステロール）で３回洗浄した。細胞を０．２〜０．５×１０⁶ 細胞／３ウェルで組織培養培地プレートに蒔いた。過酸化水素Ｈ₂Ｏ₂（５０または１００μＭ）で種々の時間、細胞を処理してアポトーシスを誘導した。培養物に５０μＭのカタラーゼを加えて、Ｈ₂Ｏ₂の不活性化と酸化的傷害の停止を行なった。活性化の間にマクロファージがＨ₂Ｏ₂を産生する（これは、例えば炎症などの種々の条件で発生する）ため、これは酸化的ストレスの誘導の適切なモデルであった。細胞の生育活性を、標準的ＭＴＴ[３−（４，５−ジメチイアゾール−２−イル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド]測定法(Ｈansenら、Ｊ.Ｉmmun .methods 119:203-210,1989)を使用して測定した。この測定法は、テトラゾリウム塩の着色成分ホルマザンへの変換に基づく。反応を５７０nmで分光学的に追跡した。ホルマザンの生成は、機能性ミトコンドリアを介して起きると考えられ、従って細胞増殖または細胞死滅の指標となり得る。値は、３つの試料の吸光度を計算し平均値を取って求めた。細胞のＡＴＰ含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて評価した。簡単に説明すると、２〜１０×１０⁶細胞をペレットにし、３０〜５００μlの氷冷水１０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸、シグマケミカル社（Ｓigma Ｃ hemical Ｃo.）、セントルイス、ミズーリ州）で溶解した。溶解物を卓上型遠心分離機で最高速度で遠心分離した。ＴＣＡ上清をトリ−ｎ−オクチルアミン（シグマケミカル社（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.)、Ｔ−８６３）／１，１，２−トリクロロフルオロエタン（シグマケミカル社(Ｓigma Ｃhemical Ｃo.)、Ｔ−９１５９）１：３ｖ／ｖの氷冷混合液で中和した（Ｊamesら、Ｃell Ｐrolif. 27:395- 406,1994を参照）。試料を３０秒間ボルテックス混合し、１分間遠心分離して相を分離した。上層の１０〜２０μlのアリコートを、シンクロパック(ＳynＣhrop ac ＲＴ-Ｐ)（オクタデシル）逆相カラム（４．６mm×２５cm、シンクロム社（Ｓynchrom,Ｉnc.）、ラファイエット（Ｌafayette）、インディアナ州）に注入した。無勾配条件下で０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ６．８）中の１．５％アセトニトリルで流速１ml／分で溶出を行なった。ＡＴＰは２６０nmで検出し、その含有量は、既知の標準物質の吸光度から推定した。結果は、細胞性タンパク質１mgあたりのＡＴＰのngとして表した。これらの試験で使用した細胞株（下記実施例４〜８を参照）は、急性リンパ芽球性白血病患者から樹立したＴリンパ芽球株であるＣＥＭ（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ１１９）、白人男性の腹部腫瘍塊から樹立したヒト神経芽細胞腫株であるＩＭＲ−３２（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ１２７）を含有し、Ｎｅｏおよびｂｃｌ− ２トランスフェクション細胞は、ジョンリード（Ｊohn Ｒeed）（スクリプス研究財団（Ｓcripps Ｒesearch Ｆoundation）、ラホイア、カリホルニア州）から得た。ＣＥＭ細胞は、ＭiyashitaとＲeed（Ｃancer Ｒesearch 52: 5407-5411,1992）が記載したように、両栄養性レトロウイルスＺｉｐ−ＮｅｏとＺｉｐ−ｂｃｌ− ２でトランスフェクションした。実施例４ＣｏＱ１０とｂｃｌ−２の抗アポトーシス作用の比較本実施例は、細胞死滅を改善するＣｏＱ１０の能力を遺伝子ｂｃｌ−２の能力と比較する、本実施例では、本発明の代表的ユビキノン組成物を用いてＣｏＱ１０が投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。遺伝子ｂｃｌ−２は、細胞死滅経路に参加する、充分に性状解析された遺伝子である。ｂｃｌ−２遺伝子は、Ｃ−末端アンカードメインで膜に結合し、アポトーシスとある型の壊死を阻害するプロトオンコジーンとしての新規な性質を有する２５ｋＤのタンパク質をコードする（Ｈockenberyら、Ｎature 384: 334-336, 1990）。ｂｃｌ−２遺伝子でトランスフェクションした細胞は、酸化的ストレスから防御され、ユビキノンの防御作用を評価する基準となる。本実施例では、ＣＥＭ細胞は強いプロモーターの制御下でｂｃｌ−２遺伝子によりトランスフェクションされた（ＣＥＭ−ｂｃｌ−２細胞）か、またはネオマイシン耐性遺伝子のみを含有するベクターでトランスフェクションした（ＣＥＭ −ｎｅｏ細胞）。次に前記実施例３で記載したように、ＣＥＭ細胞をリポフェクタミン（登録商標）と水溶性コレステロール（２５μＭ）もしくはリポフェクタミン（登録商標）のいずれか、およびユビキノン送達組成物（水溶性コレステロールと実施例３のように調製したＣｏＱ１０（５０μＭ）を含有する）で、１８時間リポフェクションした。細胞を、ＲＰＭＩ培地でウェルあたり２×１０⁵細胞／mlで６ウェル組織培養プレート中に分注した。次に細胞を洗浄し、再度蒔き、異なる濃度のＨ₂Ｏ₂で３７℃で３０分間処理した。３０分間の暴露後、培養物をカタラーゼ（５０Ｕ／ml）で処理してＨ₂Ｏ₂を不活性化し、洗浄し、１８時間培養した後、実施例３に記載したようにＭＴＴ測定法を行って細胞生育活性を解析した。結果を表３に要約する。表３のデータは、試験したすべての濃度のＨ₂Ｏ₂で、ｂｃｌ−２発現は細胞生存率を有意に増加させた。さらにＣｏＱ１０で処理した細胞は、賦形剤（コレステロール）対照と比較した時、Ｈ₂Ｏ₂の酸化作用に対して同様の防御を示した。これらのデータは、ｂｃｌ−２遺伝子産物のように酸化的ストレスからＣＥＭ細胞を防御するのにＣｏＱ１０処理が有効であり、ＣｏＱ１０は酸化的ストレス誘導性アポトーシスを改善することを示す。さらにこのデータは、ｂｃｌ−２遺伝子産物が存在して細胞をＣｏＱ１０で処理する時の付加的防御を示唆する。このようなデータは、ｂｃｌ−２遺伝子産物やユビキノンのようなアポトーシスインヒビターを組合せる併用療法が有効であり、細胞に対して防御の増強を与えることを示す。実施例５ＩＭＲ−３２細胞のアポトーシスに対するＣｏＱ１０の防御作用の評価本実施例は、ＩＭＲ−３２細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ１２７）のＨ₂Ｏ₂誘導性細胞死滅に対するＣｏＱ１０の防御作用を証明する。本実施例では、本発明の代表的ユビキノン組成物を用いてＣｏＱ１０が投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。本実施例において、ＩＭＲ−３２細胞は前記実施例３で記載したように、リポフェクタミン（登録商標）と水溶性コレステロール（５０μＭ）もしくはリポフェクタミン（登録商標）のいずれか、および実施例３のように調製したユビキノン送達組成物（水溶性コレステロールとＣｏＱ１０（５０μＭ）を含有する）で、１８時間（表４）または１０時間（表５）リポフェクションした。次に細胞をトリプシン放出させ、新鮮な培地で洗浄し、ウェルあたり２×１０⁶細胞／mlで３mlのＲＰＭＩで６ウェル組織培養プレート中に移した。次に細胞を２時間（表４）または１２時間（表５）再結合させた後、各ウェルに１００μＭのＨ₂Ｏ₂を加えた。１時間後、培地を交換し、トリバンブルー色素排除試験を用いて細胞の生育活性を評価した。さらに、対照とＣｏＱ１０リポフェクチン細胞のＣｏＱ１０含有量を、有機抽出方法を用いるＨＰＬＣ、次にアルトレックス（Ａltrex）ウルトラスフィア（ultraspere）−ＯＤＳ（粒径５ミクロン、４．６mm×２５cm カラム）を用いるＨＰＬＣ解析により評価した。表４と表５に示した結果は、ＣｏＱ１０処理がＨ₂Ｏ₂誘導性アポトーシスから細胞を防御することを示す。この観察結果は、細胞数の増加とトリバンブルー色素排除試験により規定される生育可能な細胞の割合の増加により支持される。また、処理細胞中のＣｏＱ１０の高度に有意な摂取が顕著であった。比較すると、同じリポフェクチン法を用いる場合、リンパ球細胞株は一般的に約５倍のＣｏＱ１０レベルの増加を示すのみであり、これは少なくとも一部はニューロン細胞の高い脂質含有量が原因である。実施例６ヒトＴ細胞中のアポトーシスに対するＣｏＱ１０の防御作用の評価この例は、ヒトＴ細胞中のトポイソメラーゼインヒビターＶＭ−２６により誘導されるアポトーシスからのＣｏＱ１０の防御作用を説明する。本実施例では、本発明の代表的ユビキノン組成物を用いてＣｏＱ１０が投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。ＶＭ−２６は、トポイソメラーIIを阻害し、こうして細胞がＳ期を完了したりまたは有糸分裂で染色体が分離するのを妨害すると考えられているエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin）である。ＶＭ−２６は、胸腺細胞のアポトーシスを誘導することがわかっている（Ｗalkerら、1991）。この実験では、Ｔリンパ芽球細胞株でありＨＴＬＶIII(ＨＩＶ、ＬＡＶ)の単一の欠陥プロウイルスゲノムを含有する８Ｅ５細胞を、対照としてのＨＴＬＶIIIで感染させないＴリンパ芽球細胞株であるＡ３．０１細胞とともに使用した。この実験では、Ｔリンパ芽球細胞を、実施例３に記載したようにリポフェクタミン（登録商標）と水溶性コレステロール（５０μＭ）もしくはリポフェクタミン（登録商標）のいずれか、および実施例３のように調製したユビキノン送達組成物（水溶性コレステロールとＣｏＱ１０（５０μＭ）を含有する）で、１８時間リポフェクションした。翌日、細胞をＶＭ−２６で処理した。１５nＭのＶＭ−２６（ブリストルラボラトリーズ（Ｂristol Ｌaboratories）、カンディアック（Ｃandiac）、ケベック州）のストック溶液をエタノールに調製し、−２０℃で保存した。ストック溶液をＲＰＭＩで希釈して適当な濃度を得た。細胞をＶＭ−２６の存在下で２０時間培養し、実施例３に記載したようにＭＴＴ測定法を用いて細胞の生育活性を試験した。表６に示したデータは、ＶＭ−２６で処理した時対照培養物に比較して、ＣｏＱ１０で処理したＡ３．０１細胞中で生育活性が増強されることを示す。しかしＨＩＶ−１に感染された細胞である８Ｅ５細胞では生育活性は大きな影響を受けない。２つの細胞株のＣｏＱ１０含有量は表６に示す通りであり、生育活性の差はＣｏＱ１０を細胞に送達することができないことが原因ではないことを示す。実施例７ＡＴＰ産生のためのユビキノン送達組成物の評価本実施例は、本発明の代表的ユビキノン送達組成物を用いてリポフェクションした後の、種々の細胞のＡＴＰレベルを評価する。ＣｏＱ１０は有効な抗酸化剤である以外に、酸化的リン酸化の必須成分である。本実施例では、本発明のユビキノン送達組成物を用いるＣｏＱ１０投与後の種々の細胞について、細胞性ＡＴＰのレベルを評価する。他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。１つの実験で、ＩＭＲ−３２細胞を、実施例３に記載したようにリポフェクタミン（登録商標）と水溶性コレステロール（５０μＭ）もしくはリポフェクタミン（登録商標）のいずれが、および実施例３のように調製したユビキノン送達組成物（水溶性コレステロールとＣｏＱ１０（５０μＭ）を含有する）で、リポフェクションした。３つの時点（２４、４８、および７２時間）後、細胞のＡＴＰ含有量をng/μg細胞タンパク質として評価した。表６に示す結果は、賦形剤対照（Ｃｈｏｌ）に比較して、ＣｏＱ１０で処理した細胞ではＡＴＰレベルが有意に増加したことを示す。別の実験で、ＣｏＱ１０で処理後にヒトＴリンパ芽球細胞Ａ３．０１と８Ｅ５のＡＴＰ含有量を評価した。この実験では、実施例３に記載したようにリポフェクタミン（登録商標）と水溶性コレステロール（５０μＭ）もしくはリポフェクタミン（登録商標）のいずれか、および実施例４に記載したように調製したユビキノン送達組成物（水溶性コレステロールとＣｏＱ１０（５０μＭ）を含有する）で、１８時間リポフェクションした。翌日、細胞をＮＡＤＨとユビキノンの間の酸化的リン酸化の脱共役剤であるロテノン（rotenone）で処理した。ロテノンを１．０mg/mlの濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、ＲＰＭＩで希釈して最終濃度が５μg/mlの溶液を得た。実施例３に記載したように各実験の最初および６時間目に、ＡＴＰ含有量をng/μg細胞タンパク質として評価した。表８に要約した結果は、賦形剤対照（Ｃｈｏｌ）に比較して、ＣｏＱ１０で処理したＡ３．０１細胞ではＡＴＰレベルが有意に増加したことを示す。２つの細胞株のＣｏＱ１０含有量を、実施例３に記載したように測定し、同様であることがわかり、これはＡＴＰ含有量の差は、ＣｏＱ１０を細胞に送達することができないことが原因ではないことを示す。実施例８ユビキノン送達組成物を用いる脳卒中に対するＣｏＱ１０の防御作用の評価この例は、ラットモデルを用いて、脳卒中に対するＣｏＱ１０の防御作用を評価する。本実施例では、本発明の代表的ユビキノン組成物を用いてＣｏＱ１０が投与される。本発明の他のユビキノンおよびユビキノンプロドラッグも、同様に調製され投与される。Ｐrestonら（Ｎeuroscience Ｌetters 149: 75-78,1993）が記載したように、２つの血管閉塞により、体重３４０〜４２０ｇの６匹のオスのスプラーグ−ドーレイ（Ｓprague-Ｄawley）ラットで脳虚血を誘導した。ラットを０．３mg/kgの硫酸アトロピンで前処理し、６０mg/kgのフェノバルビタールナトリウムで麻酔した。ラットに捜管し、正常なレベルの血液ガスを維持するために手術の間機械的に通気した。動脈血圧を４２〜４７mmＨgに低下させて（尾動脈からの血液採取）、次に動脈クランプを用いて共通頸動脈の両側閉塞させて、脳虚血を誘導した。閉塞の８分または１２分後、血液を再潅流し、頸動脈クランプを取り、傷を閉じた。結腸と鼓膜の温度を追跡し、自己の熱制御が再確立されるまでラットの下に水パッドを用いて手術の間３７．５〜３８．０℃以内に制御した。ＣｏＱ１０と実施例３に記載したように調製した水溶性コレステロールを含む本発明の代表的ユビキノン送達組成物を、１群のラットに投与した。ユビキノン送達組成物（ラット体重１kgあたり３mgのＣｏＱ１０を有効に送達する）を２回投与（腹腔内投与、１回の注入あたり１mgのＣｏＱ１０および４mgの水溶性コレステロールを含有する０．５mlのＰＢＳ）し、１回は手術直後、そして次に３時間後に投与した。１群の対照ラットを、同じ時間設定で５００μＭの水溶性コレステロールで処理し（コレステロール対照）、別の１群の対照ラットは処理しなかった（対照）。ラットが死亡後、４％緩衝化ホルマリンで潅流し、脳組織を取り出し、パラフィンに包埋した。脳のパラフィン切片（５μ）を調製し、Ｈ／Ｅ（ヘマトキシリン／エオシン）染色し、写真を撮った。このモデルの虚血性脳傷害は通常、層の選択的なニューロン喪失となり、特に海馬のニューロン喪失となる。この結果は、Ｈ／Ｅで染色した脳切片から直ちに見ることができる。最初（虚血後２４〜４８時間以内）、傷害ニューロンは黒く縮んで見え、隣の細胞から離れている。後に（３〜６日）細胞がなくなり（おそらく食細胞により飲み込まれた）、脳組織に空隙または穴が残っている。これらの空隙または穴は最終的にグリア細胞で満たされ、これらの虚血ラットに重大な記憶喪失を引き起こす。図３から明らかなように、手術の３日後、賦形剤対照で処理したラットでは多数のニューロン細胞が死滅している（図３で「ａ」と記載したアポトーシス性細胞を参照）が、これはこのタイプのモデル系で誘導された虚血に特徴的である。しかし、図４では、ＣｏＱ１０で処理したラットは３日後に、細胞の死滅をほとんどまたは全く示さない（図４で「ｂ」と記載した非アポトーシス性細胞を参照）。この観察結果は、脳卒中の他のインヒビターはこれらのニューロンの部分的防御を示すのみであるという事実によりいっそう顕著になる。さらに図９に示すように、ＣｏＱ１０を注入されたラットは、注入後２４時間目に解析すると、薬物の血漿レベルは１０倍高く、脳レベルは２倍高く、薬物のバイオアベイラビリティを示している。図５は、ユビキノン送達組成物で処理したラットについてのアポトーシス性細胞の割合（ＣｏＱ１０処理）と、水溶性コレステロールで処理したもの（未処理）を、８分および１２分閉塞の両方について潅流後の日数の関数として示す。図では、再潅流後の記載した期間で死滅した海馬ニューロンの割合（標準誤差）を、固定した組織切片の顕微鏡観察により評価した。「ＮＤ」は「測定しなかった」ことを示す。実施例９ユビキノンのユビキノールへの還元本実施例は、ユビキノン（５０）をユビキノール（５０）に還元する方法を示す。この方法は一般的には、任意のユビキノンまたはユビキノン誘導体のユビキノングループを対応するユビキノールに還元するのに応用できる。ユビキノールは、ＣhengとＣasida（Ｊ.Ｌabl.Ｃompd.Ｒadiopharm. 6: 66-75 ,1970）に従ってユビキノンから合成した。簡単に説明すると、１ｇのＣｏＱ１０、５mlの酢酸および０．３ｇの亜鉛末の混合物を、５分間５０℃に加熱し、５ mlの水で反応を停止し、アルゴン雰囲気下でヘキサン（４５ml）で抽出した。ヘキサン抽出物を水で洗浄（３×５ml）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して１．１０ｇの無色の粘性物質を得て、高真空（０．０５mm）で室温で１時間乾燥して、還元ＣｏＱ１００．９８０ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく以後の反応に使用した。実施例１０代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−エーテル−ＰＥＧ）の合成本実施例は、本発明の代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−エーテル −ＰＥＧ）の合成を示す。このユビキノンプロドラッグについて、ユビキノンはＣｏＱ１０であり、可溶化残基はポリエチレングリコール５０００であり、電気的に中性な可溶化残基および結合基はエーテルである。以下の方法は、エーテル結合基でユビキノールに直接結合した可溶化残基を有するユビキノンプロドラッグを調製するための一般的方法である。従って、この合成法は、本発明のユビキノン類および可溶化残基に応用できる。滴下ロートと還流冷却器の付いた２５０mlの三ツ首丸底フラスコに、２５０mg （０．２８８ミリモル）のユビキノール（実施例９に記載したように調製した還元ＣｏＱ１０）を、アルゴン雰囲気下で３０mlの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（シリンジで加えた）に溶解した。この溶液に２１mg（０．８６ミリモル）の水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次に氷浴を用いて０℃に冷やした。冷却した溶液に、２０mlの無水テトラヒドロフラン中の１．４４ｇ（０．２８８ミリモル）のＰＥＧ−トレシレート（アルドリッチケミカル社（Ａldrich Ｃhemical Ｃo.）、ミルォーキー、ウィスコンシン州を、滴下ロートで２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌後、氷浴を取り除き、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次に油浴の温度をゆっくり１００℃に上げながら、反応混合物を還流温度にした。２時間還流後、加熱を止め、反応混合物を室温まで冷やした。食塩水とＴＨＦ（各２ml）の混合液で反応を止めた。固体を真空ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。得られた濃い油状物を１００mlのクロロホルムに溶解し、水で洗浄した(２×１０ml)。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空下で室温で２時間乾燥して１．５ｇの黄色固体を得た。この粗生成物を２．５×２８cmのフラッシュシリカカラムにのせ、クロロホルムを溶媒として溶出した。ＣｏＱ１０と他の関連する不純物をクロロホルムで溶出し、ＰＥＧ化生成物をクロロホルム中１０％メタノールで溶出して１．２１ｇの淡黄色固体を得た。第２の精製工程で、１００mgの上記クロマトグラフィー化物質を、１×１６cm の逆相シリカゲルカラムにのせた。メタノールを溶出液として用いて、乾燥したモノ−ＰＥＧ化ＣｏＱ１０（「ＣｏＱ１０−エーテル−ＰＥＧ」と呼ぶ）を収率５８％で得た。ジ−ＰＥＧ化ＣｏＱ１０（「ＣｏＱ１０−（エーテル−ＰＥＧ）₂ 」と呼ぶ）を、少量生成物として得た。物性データ：赤外吸収スペクトル（ヌジョール、ｃｍ^-1）：１６５０，１４６０，１３７５，１３４０，１２７５，１２４０，１０６０，９６０，９４５，８４０，７２０。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：５．１２（ｍ，ビニル性−Ｈ）、４．９（ｔ，ビニル性−Ｈ），３．９−３．３（ＰＥＧ−Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，アリル性ＣＨ₂）、１．７−１．６（ｍ，ＣＨ₃）。融点＝５９−６０ ℃。ユビキノンプロドラッグの水溶性の評価方法１．０mlの水に０．１０mgを希釈して、ＣｏＱ１０−エーテル−ＰＥＧの水溶性を評価した。溶液を１時間攪拌し、室温で２４時間放置した。次に試料を遠心分離し、得られた水層を、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）で解析した。ＨＰＬＣ解析は、溶媒としてアセトニトリルを無勾配で使用して、リクロスフィア（ＬiＣhrospher）１００、Ｃ−１８カラム（５μ、１２５×４mm）で流速２ml／分で行なった。これらの条件下で、ＣｏＱ１０−エーテル−ＰＥＧの保持時間は、７．６mmである。補酵素Ｑ１０含有生成物の定量は、ＨＰＬＣにより２５４nmでＵＶ検出により行なった。この定量において、補酵素Ｑ１０誘導体の水溶液を調製し、前述のようにＨＰＬＣで解析した。既知の濃度の一連の補酵素Ｑ１０水溶液を調製し、ＨＰＬＣで解析した。これらのＨＰＬＣ解析の結果を標準曲線の作成に使用し、標準物質のＨＰＬＣシグナルに対してＣｏＱ１０標準物質の濃度をプロットして標準曲線を作成した。このような標準曲線の１つを作成し、補酵素Ｑ１０誘導体の水溶液を同様に解析し、溶液中の誘導体の濃度を測定した。実施例１１代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−カルバメート−ＰＥＧ）の合成本実施例は、本発明の代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−カルバメート−ＰＥＧ）の合成を示す。このユビキノンプロドラッグについて、ユビキノンはＣｏＱ１０であり、可溶化残基はポリエチレングリコール５０００であり、電気的に中性な可溶化残基および結合基はカルバメートである。以下の方法は、カルバメート結合基でユビキノールに直接結合した可溶化残基を有するユビキノンプロドラッグを調製するための一般的方法である。従って、この合成法は、本発明のユビキノン類および可溶化残基に応用できる。以下のＣｏＱ１０−カルバメート−ＰＥＧの合成は、２工程法である。第１の工程で、１．０ｇ（０．２０ミリモル）のアミノ−メトキシ−ＰＥＧ５０００（シアウォーターポリマー社(Ｓhearwater Ｐolymer Ｉnc.)、フンツビル(Ｈuntsv ille)、アラバマ州）を１５mlの無水ジオキサンに溶解し、５０℃に加熱して溶解して、アミノ−メトキシ−ＰＥＧ５０００のスクシニミジルカルバメートを調製した。冷えた溶液に、アセトン１０ml中の３５９mg（１．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネートの溶液を加えた。次にアセトン１０ml中の１７１mg（１．４ミリモル）のジメチルアミノピリジンの溶液を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。６０mlのジエチルエーテルを加えて溶液から粗生成物を沈殿させ、ろ過し、そして真空下で室温で３時間乾燥して、１．０ｇ（９６３％）のアミノ−メトキシ−ＰＥＧ５０００のスクシニミジルカルバメートを得た。滴下ロートとアルゴン風船の付いた１００mlの三ツ首丸底フラスコに、１０ml のテトラヒドロフラン中の２１６mg（０．２５ミリモル）のユビキノール（実施例１０に記載したように調製した還元ＣｏＱ１０）を加えた。この溶液に１５mg （０．６２ミリモル）の水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次に氷浴を用いて０℃に冷やした。冷却した溶液に、５mlの無水テトラヒドロフラン中の前述のように調製した５００mg（０．１０ミリモル）のアミノ−メトキシ−ＰＥＧのスクシニミジルカルバメートを、滴下ロートで加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌後、食塩水とＴＨＦ（各２ml）の混合液で反応を停止させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。粗生成物を５０ mlのクロロホルムに取り、水で洗浄した（２×１０ml）。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバボレーターで濃縮し、真空下で室温で８時間乾燥して０．５７ｇの淡黄色固体を得た。この粗生成物を２．５×２８cmのフラッシュシリカカラムにのせ、クロロホルムを溶媒として溶出した。ＣｏＱ１０と他の関連する不純物をクロロホルムで溶出し、ＰＥＧ化生成物をクロロホルム中５０％メタノールで溶出して０．４９ｇの淡黄色固体を得た。第２の精製工程で、上記クロマトグラフィー化物質を、２×２６cmの逆相シリカゲルカラムにのせた。未反応のＰＥＧおよび関連する不純物を７０％メタノール−水（１％酢酸）で溶出し、目的のモノ−ＰＥＧ化ＣｏＱ１０（「ＣｏＱ１０ −カルバメート−ＰＥＧ」と呼ぶ）を得て、１００％メタノールで溶出した。精製したＣｏＱ１０−カルバメート−ＰＥＧを収率４０％で得た。実施例１２代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ２−エーテル−スルホネート）の合成本実施例は、本発明の代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ２−エーテル− スルホネート）の合成を示す。このユビキノンプロドラッグについて、ユビキノンはＣｏＱ２であり、可溶化残基はスルホネート基であり、電気的に中性な可溶化残基および結合基はエーテルである。以下の方法は、エーテル結合基でユビキノールに直接結合した可溶化残基を有するユビキノンプロドラッグを調製するための一般的方法である。従って、この合成法は、本発明のユビキノン類および可溶化残基に応用できる。１．０ｇ（３．１２ミリモル）の還元ＣｏＱ２（実施例９に記載したように調製した）と１００mlの無水ＴＨＦを含有する２５０mlの三ツ首丸底フラスコに、１６０mg（６．７ミリモル）の水素化ナトリウムを加えた。気体の放出が止まるまで室温で攪拌した後、反応混合物を氷浴で冷やし、０．７５ｇ（３．６ミリモル）の２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（アルドリッチケミカル社（Ａld rich Ｃhemical Ｃo.）、ミルォーキー、ウィスコンシン州）を加え、得られた反応混合物を加熱還流した。反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。出発物質のユビキノンが消費された後、反応混合物を室温に冷やし、真空下で溶媒を除去した。粗生成物に５０mlの水／５％酢酸溶液を攪拌しながら加えた。次に水性混合物をろ過し、１Ｍの塩化テトラメチルアンモニウムを加えた。次に粗生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾固した。次に粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーによりナトリウムイオン交換カラムから溶出して精製した。実施例１３代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−カーボネート−ＰＥＧ）の合成本実施例は、本発明の代表的ユビキノンプロドラッグの合成を示す。ここで、ユビキノンはＣｏＱ１０であり、可溶化残基はポリエチレングリコールであり、結合基はカーボネートである。以下の方法は、カーボネート結合基でユビキノールに直接結合した可溶化残基を有するユビキノンプロドラッグを調製するための一般的方法である。従って、この合成法は、本発明のユビキノン類および可溶化残基に応用できる。ＰＥＧのスクシニミジルカーボネートを適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で還元補酵素Ｑ１０で処理。メトキシ−ＰＥＧ−５０００のスクシニミジルカーボネートは市販されており（シアウォーターポリマー社（Ｓhearwater Ｐolymer Inc.）、フンツビル（Ｈu ntsville）、アラバマ州）、メトキシ−ＰＥＧから合成できる（例えば、ＭironとＷilchek,Ｂioconjugate Ｃhem. 4:568-569,1993;Ｇreenwaldら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem. 60 :331-336,1995）。同様に種々のサイズのメトキシ−ＰＥＧのスクシニミジルカーボネートもこうして合成できる。溶解度は、前記実施例１０に概説したように確認できる。実施例１４代表的ユビキノンプロドラッグ（ＣｏＱ１０−エステル−ＰＥＧ）の合成本実施例は、本発明の代表的ユビキノンプロドラッグの合成を示す。ここで、ユビキノンはＣｏＱ１０であり、可溶化残基はポリエチレングリコールであり、結合基はエステルである。以下の方法は、エステル結合基でユビキノールに直接結合した可溶化残基を有するユビキノンプロドラッグを調製するための一般的方法である。従って、この合成法は、本発明のユビキノン類および可溶化残基に応用できる。適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、種々のサイズ、主にＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−７５０、およびＰＥＧ３５０のメトキシ−ＰＥＧ−スクシンイミドのＮ−ヒドロキシスクシニミジル活性エステル（ＰＥＧのＮＨＳエステル）で還元補酵素ＣｏＱ１０の処理。溶解度は、前記実施例１０に概説したように確認できる。メトキシ−ＰＥＧ−スクシンイミドのＮ−ヒドロキシスクシニミジル活性エステルは市販されており（シアウォーターポリマー社(Ｓhearwater Ｐolymer Ｉnc .)、フンツビル（Ｈuntsville）、アラバマ州）、実施例１１に記載したように調製したアミノメトキシ−ＰＥＧから文献の方法に従って合成される（例えば、ＭironとＷilchek,Ｂioconjugate Ｃhem. 4: 568-569,1993;Ｇreenwaldら、Ｊ. Ｏrg.Ｃhem.60 : 331-336,1995）。実施例１５代表的なユビキノンプロドラッグおよびユビキノン送達組成物の投与後のＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティ本実施例は、本発明の代表的なユビキノンプロドラッグおよびユビキノン送達組成物の投与後のＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティを説明する。本実施例において、１mgのＣｏＱ１０の有効当量を、（１）実施例３に記載したように調製したＣｏＱ１０および水溶性コレステロールを含む代表的なユビキノン送達組成物；および代表的なユビキノンプロドラッグ、（２）実施例１１に記載したように調製したＣｏＱ１０−カルバメート−ＰＥＧ、（３）実施例１０に記載したように調製したＣｏＱ１０−エーテル−ＰＥＧ、および（４）実施例１０に記載したように調製したＣｏＱ１０−（エーテル−ＰＥＧ）₂の、無菌ＰＢＳ溶液の腹腔内注射によりラットに投与した。腹腔内注射の２４時間後の組織におけるＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティを、表１０（値は２匹のラットの平均ＣｏＱ１０レベルを表す）および図６に要約する。ＣｏＱ１０レベルは、実施例３に記載した方法により測定した。結果は、投与した各ユビキノン組成物およびプロドラッグのＣｏＱ１０の血漿レベルの有意な上昇を示す。このデータは、ラットが、投与されたプロドラッグを有効に異化して、こうして生成されるＣｏＱ１０を代謝の必要性に応じて利用可能にすることができることを示している。実施例１６代表的ユビキノンプロドラッグの調製のための製造方法本実施例は、本発明の水溶性ユビキノンプロドラッグの調製のための製造方法を説明する。ユビキノンプロドラッグは、上記実施例に提示した方法を含む種々の方法により調製することができると考えられるが、下記製造方法では、ユビキノン出発物質とプロドラッグ生成物の溶解度の違いを利用して、プロドラッグ生成物の分離および単離が行われる。一般に、ユビキノン（これらの対応するユビキノールを含む）は非常に水に溶けにくい。これとは対照的に、ユビキノンプロドラッグは非常に水に溶けやすい。ユビキノンからユビキノンプロドラッグを調製するための製造方法は、少なくとも２工程を含む。第１工程において、ユビキノンはそのユビキノールに還元され（例えば、実施例９を参照）、そして第２工程において、適度に反応性の可溶化残基をユビキノールにカップリングして、プロドラッグ生成物を形成する（例えば、実施例１０〜１４を参照）。この方法は、還元およびカップリング工程のための有機溶媒の使用を含む。限定量の適度に反応性の可溶化残基の使用により、カップリング反応は基本的に全ての可溶化残基を消費するため、変換されなかったユビキノールは反応混合物中に残る。これらの条件下で、反応混合物は未反応のユビキノール（またはその酸化生成物のユビキノン）および水溶性プロドラッグを含有する。しかし、限定量の適度に反応性の可溶化残基の使用は必須ではない。１つの実施態様において、製造方法は、ろ過工程であり、そして反応混合物の水不溶性有機残渣からプロドラッグ水溶液をろ過により分離することを含む。別の実施態様において、製造方法は、抽出工程であり、そして反応混合物からの水溶性プロドラッグ生成物の抽出を含む。ろ過工程によるユビキノンプロドラッグの単離は、反応混合物から、例えば、留去により有機溶媒を除去して、反応混合物残渣を得て；水のような水性溶媒を反応混合物残渣に加えて、生成物のプロドラッグを溶解し、そしてプロドラッグ水溶液、ならびに未反応のユビキノールおよびユビキノンを含む水不溶性有機残渣を含む不均一な生成物溶液を得て；この不均一な生成物溶液をろ過して、水不溶性有機残渣からプロドラッグ水溶液を分離し；そしてプロドラッグ生成物水溶液を乾固するまで濃縮して、プロドラッグ生成物を得る工程を含む。抽出工程によるユビキノンプロドラッグの単離は、水性溶媒を加えて、プロドラッグ水溶液、および未反応のユビキノールおよびユビキノンを含む水混和性有機溶液を含む二相性溶液を得て；プロドラッグ水溶液と水混和性有機溶液を分離し；そしてプロドラッグ生成物水溶液を乾固するまで濃縮して、プロドラッグ生成物を得る工程を含む。二相性溶液の生成を達成するために、抽出工程は更に、ヘキサンまたはジエチルエーテルのような水混和性有機溶媒を添加する工程を含んでもよい。実施例１７霊長類の脳卒中に対するＣｏＱ１０の評価本実施例は、霊長類の脳卒中に対して使用されるＣｏＱ１０を評価する。これらの試験で、全脳または前脳虚血は、頚動脈の外科的閉塞法（Ｓenguptaら,Ｊ. Ｎeurol.Ｎeurosurg.Ｐsvchiatry 36: 736-741,1973）を使用して、または頚動脈と椎骨動脈の４血管閉塞法(Ｗolinら,Ｒesuscitation 1: 39-44,1992)を使用して、局所麻酔した霊長類に誘導する。これらの方法のいずれも、無防備なニューロン集団に選択的に限定された傷害を与える全前脳虚血をもたらす。この虚血成熟が発生する経時変化は、虚血の持続時間とニューロン集団の感受性により、数時間〜数日間であろう。虚血感受性ニューロンの例としては、新皮質中層中の、海馬ＣＡ１錐体ニューロン、小脳プルキンエ細胞、中または小サイズの線条体ニューロン、および錐体ニューロンがある。脳卒中の誘導後、水溶性ユビキノンプロドラッグまたはユビキノン送達組成物は、５０〜２００mg/mlの濃度範囲で溶液に可溶化され、種々の時点（例えば、０、３０、６０、１２０、２４０、および４８０分）で単回または多数回注射のいずれかで静脈内投与される。動物は、５０〜３００mgの範囲で、種々の用量のユビキノンの投与を受ける。比較試験の目的で、賦形剤対照にも投与される。麻酔からの回復後、動物の運動活性および行動活性について検討する。さらに、記憶および新規タスクを覚える能力は、霊長類の種に特異的な方法を使用して評価する。「脳卒中」の誘導の１２時間〜６日間後、動物を屠殺し、アポトーシスにより規定される虚血傷害に感受性の脳の領域を組織学的方法を使用して調製する。次に組織を顕微鏡下で虚血傷害について検査する。ユビキノンの防御作用の効力は、行動および霊長類のニューロン組織の組織変化の両方に基づく。例示目的で本発明の具体的な実施態様を記載したが、本発明の精神と範囲から逸脱することなこれらのく種々の変更をなしうることが明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／４８４，２１３ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４８４，７１８ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４８５，４５０ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４８６，９７３ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４８８，４００ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人ナショナル・リサーチ・カウンセル・オブ・カナダカナダ国、ケー１エー・オーアール６、オタワ、モントリオール・ロード（番地なし）、ビルディングエム−58 (72)発明者モーガン・ジュニア、エー・チャールズアメリカ合衆国、ワシントン州 98020、エドモンズ、ドリフトウッド・プレイス 803 (72)発明者グレイブズ、スコット・エスアメリカ合衆国、ワシントン州 98272、モンロー、ワンハンドレッドセブンティーファースト・アベニュー・エス・イー − 23302 (72)発明者ウッドハウス、クライブ・エスアメリカ合衆国、ワシントン州 98116、シアトル、フィフティーシックスス・アベニュー・エス・ダブリュ − 4625 (72)発明者シコルスカ、マリアンナカナダ国、ケー４ビー・１エイチ３、オンタリオ、ナバン、コロンボ・コート 3335 (72)発明者ウォーカー、ロイカナダ国、ケー４ビー・１エイチ３、オンタリオ、ナバン、コロンボ・コート 3335 (72)発明者ウィルバー、ディー・スコットアメリカ合衆国、ワシントン州 98026、エドモンズ、ワンハンドレッドサーティセブンス・プレイス・エス・ダブリュ − 6015 (72)発明者ボロウイ − ボロウスキー、ヘンリクカナダ国、ケー１ケー・３ワイ３、オンタリオ、オタワ、バスゲート・ドライブ 2706−641 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】唯一の特性又は権利を主張した本発明の態様は以下のように定義される。１．水溶性ユビキノンプロドラッグであって、ユビキノールのＣ１およびＣ４位の少なくとも１つが可溶化部分およびターゲッティング部分から独立に選択される置換基で置換されたユビキノールを含有するもの。２．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該ユビキノールが２から１２のイソプレノイドユニットを有するテルペノイド側鎖を含有するもの。３．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該ユビキノンが１０のイソプレノイドユニットを有するテルペノイド側鎖を含有するもの。４．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも１つの置換基である安定化部分が更にターゲッティング部分を含有するもの。５．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも１つの置換基であるターゲッティング基が更に安定化部分を含有するもの。６．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも１つの安定化部分又はターゲッティング部分が、結合基を介してユビキノールのＣ１又はＣ４位に結合されているもの。７．請求の範囲第６項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記結合基がカルバメート、カーボネート、エーテル、およびエステルよりなる群から選択されるもの。８．請求の範囲第６項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該結合基がカルバメートおよびエーテルよりなる群から選択されるもの。９．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記安定化部分が電子的に荷電された安定化部分および電子的に中性な安定化部分よりなる群から選択されるもの。１０．請求の範囲第９項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記電子的に荷電された安定化部分がスルホネート、カルボキシレート、ホスフェート、アンモニウム、ポリアニオン、ポリカチオン、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。１１．請求の範囲第１０項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記電子的に中性な安定化部分が、ヒドロキシ、アミン、チオール、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアミン、多糖、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。１２．請求の範囲第１１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記安定化部分がポリエーテルであるもの。１３．請求の範囲第１２項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエーテルがポリエチレングリコールであるもの。１４．請求の範囲第１３項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約３５０から約６０００の範囲の分子量を有するもの。１５．請求の範囲第１４項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約６００から約３４００の範囲の分子量を有するもの。１６．請求の範囲第１５項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約１５００から約２５００の範囲の分子量を有するもの。１７．請求の範囲第１項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ターゲッティング部分がＬＤＬ受容体、アシアログリコプロテイン受容体、ポリアミン受容体、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、およびアルファ−２ −マクログロブリン受容体よりなる群から選択される受容体に標的化されているもの。１８．請求の範囲第１７項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記受容体がアシアログリコプロテイン受容体およびポリアミン受容体よりなる群から選択されるもの。１９．ポリエチレングリコール５０００に結合されたユビキノン（５０）を包含する水溶性ユビキノンプロドラッグ。２０．請求の範囲第１項から第１９項の何れが１項に記載のユビキノンプロドラッグおよび任意に薬学的に許容しうる賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物。２１．ユビキノンおよび安定化剤を含有するユビキノン輸送組成物であって、前記安定化剤が親油性部分および電子的に中性な安定化部分を含有するもの。２２．請求の範囲第２１項に記載の組成物であって、前記電子的に中性な安定化部分が、ヒドロキシ、アミン、チオール、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアミン、多糖、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。２３．請求の範囲第２２項に記載の組成物であって、前記電子的に中性な安定化部分がポリエーテルであるもの。２４．請求の範囲第２３項に記載の組成物であって、前記ポリエーテルがポリエチレングリコールであるもの。２５．請求の範囲第２４項に記載の組成物であって、前記親油性部分が脂質およびリン脂質よりなる群から選択されるもの。２６．請求の範囲第２５項に記載の組成物であって、前記脂質が脂肪酸、脂肪アルコール、および脂肪エステルよりなる群から選択されるもの。２７．請求の範囲第２６項に記載の組成物であって、前記脂肪アルコールがステロールであるもの。２８．請求の範囲第２７項に記載の組成物であって、前記ステロールがコレステロールであるもの。２９．請求の範囲第１項から第１９項の何れか１項に記載の水溶性ユビキノンプロドラッグおよび安定化剤を含有するユビキノン輸送組成物であって、前記安定化剤が親油性部分および電子的に中性の安定化部分を含有するもの。３０．ユビキノンをを更に含有する請求の範囲第２９項に記載の組成物。３１．請求の範囲第２１項から３０項の何れか１項に記載のユビキノン輸送組成物および任意に薬学的に許容しうる賦形剤および希釈剤を含有する薬学的組成物。３２．請求の範囲第１項から第１９項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグを温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。３３．請求の範囲第２１項から第３０項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物をを温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。３４．請求の範囲第２０項から第３１項に記載の薬学的組成物を温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。３５．治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第１項から第１９項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグとして投与される方法。３６．請求の範囲第３５項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。３７．治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第２１項から第３０項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物として投与される方法。３８．請求の範囲第３７項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。３９．治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第２０項又は第３１項に記載の薬学的組成物として投与される方法。４０．請求の範囲第３９項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。４１．ユビキノールの酸化された形態を表すユビキノンのin vitroでの水溶性を増加するための、ユビキノールのＣ１およびＣ４位の少なくとも１つに結合された可溶化部分の使用。４２．ユビキノンのin vitroでの水溶性を増加するために、ユビキノールのＣ１およびＣ４位の少なくとも１つを介して安定化部分に結合されたユビキノールの使用。４３．（ｉ）アポプトシス、（ii）虚血に関連したアポプトシス、（iii）ウイルス性疾患に関連したアポプトシス、および（iv）神経退縮性疾患に関連したアポプトシスの中から選択される１以上の症状の予防および治療による処置のための医薬の製造における、請求の範囲第１項から第１９項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグ、請求の範囲第２０項から第３１項に記載の薬学的組成物、又は請求の範囲第２１項から第３０項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物の使用。４４．治療に効果的な量のユビキノンを含有するアポプトシスを改善するための薬学的組成物であって、前記ユビキノンが、請求の範囲第１項から第１９の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグ、および請求の範囲第２１項から第３０項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物から選択される形態で投与されろ組成物。４５．請求の範囲第４４項に記載の薬学的組成物であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる組成物。４６．ユビキノンプロドラッグを製造するための方法であって、ユビキノンを還元してユビキノールを形成させ、該ユビキノールに安定化部分をカップリングしてユビキノンプロドラッグを形成させ、ユビキノンプロドラッグを単離することを具備した方法。４７．請求の範囲第４７項に記載の方法であって、ユビキノンプロドラッグを単離することには、ユビキノンプロドラッグ反応混合物から溶媒を除去し、反応混合物の残渣を得ること、水性溶媒を反応混合物の残渣に加えて水性プロドラッグ溶液と不溶性残渣を含有する不均一生成物溶液を得ること、不均一生成物溶液を濾過して不溶性残渣から水性プロドラッグ溶液の分離を行い、水性プロドラッグ溶液を得ること、および水性プロドラッグ溶液を乾燥するまで濃縮してユビキノンプロドラッグを得ることのステップが包含される方法。４８．請求の範囲第４７項に記載の方法であって、ユビキノンプロドラッグを単離することには、水性溶媒をユビキノンプロドラッグ反応混合物に加えて水性プロドラッグ溶液と水に混和しない溶液を含有する二層溶液を得ること、該二層溶液を分離し、水性プロドラッグ溶液と水に混和しない溶液の分離を行い、水性プロドラッグ溶液を得ること、および水性プロドラッグ溶液を乾燥するまで濃縮し、ユビキノングロドラッグを得ることのステップが包含される方法。