KR101798691B1 - 계량된-투여량 흡입기 및 계량된-투여량 흡입기의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

하나의 계량된-투여량 흡입기는 적어도 하나의 베셀(50) 및 상기 적어도 하나의 베셀을 수용하기 위한 액츄에이터를 포함한다. 상기 적어도 하나의 베셀(50)은 제1 제제를 수용하는 제1 저장소(31) 및 제2 제제를 수용하는 제2 저장소(32)를 포함한다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 적어도 하나의 베셀(50)이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우에 작동가능하다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 작동시 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량을 동시적으로 전달하도록 구성된다.

Description

계량된-투여량 흡입기 및 계량된-투여량 흡입기의 사용 방법{METERED-DOSE INHALER AND METHOD OF USING THE SAME}
본 발명은 계량된-투여량 흡입기 및 계량된-투여량 흡입기를 사용하는 방법에 관한 것이다.
폐에 약물(medicaments)을 전달할 수 있는 획득가능한 장치들 중에서, 계량된-투여량 흡입기(metered-dose inhalers ; MDIs)가 폭 넓게 사용되고 있다. 계량된-투여량 흡입기는 압축된, 저비점 액체 가스 추진제(low boiling point liquid gas propellant) 등과 같은 용제로 조성될 수 있는 약물을 전달하도록 디자인된 에어로졸 전달 시스템(aerosol delivery systems)이다. 계량된-투여량 흡입기는 제제(formulation) 내에 완전히 용해되거나(용액으로) 또는 현탁된 약물의 소정량(predetermined quantity)을 계량하고 그리고 흡입가능한 에어로졸 운무(inhalable aerosol cloud) 또는 연무(plume)로서 상기 투여량을 분배하도록 디자인된다.
통상의 계량된-투여량 흡입기는 액츄에이터(actuator)와 캐니스터(canister)를 포함한다. 상기 계량된-투여량 흡입기가 사용을 위하여 준비되는 경우, 상기 캐니스터가 상기 액츄에이터 내에 수용된다. 상기 캐니스터는 제제를 수용하며, 여기에서 상기 약물이 저비점 추진제와 함께 용액 또는 현탁액으로 존재한다. 상기 캐니스터에는 상기 약물 제제의 이산 투여량(discrete dose)들을 계량하기 위한 중공의 밸브스템(hollow valve stem)을 갖는 계량밸브(metering valve)가 제공될 수 있다. 상기 캐니스터가 상기 액츄에이터 내로 가압되는 경우, 상기 약물 제제의 사전-결정된 투여량(pre-determined dose)이 상기 캐니스터로부터 전달된다. 상기 약물 제제의 상기 투여량은 상기 액츄에이터 내에 위치될 수 있는 노즐오리피스(nozzle orifice)에서 무화된다. 상기 투여량은 흡입가능한 운무 또는 연무로서 상기 계량된-투여량 흡입기로부터 전달된다.
통상의 계량된-투여량 흡입기 디자인은 전달될 수 있는 활성성분(active ingredients) 또는 제제들에 대하여 또는 수득될 수 있는 전달 특성(delivery characteristics)들에 대하여 제한들을 부과할 수 있다. 예를 들어, 활성성분에 대하여 높은 적하(high loading)를 허용하는 용제들 등과 같은 임의의 용제들에 대하여 원하는 입자 크기 분포(particle size distribution) 또는 미세 입자 투여량(fine particle dose)를 수득하는 것이 불가능하게 될 수 있다. 역으로, 특정의 추진제/용제 시스템(propellant/solvent system)을 사용하는 경우, 원하는 입자 크기 분포 또는 미세 입자 투여량을 수득하는 것이 어려워질 수 있다. 일부 경우들에 있어서 상기 전달 특성들이 상기 노즐오리피스의 적절한 디자인에 의하여 영향을 받을 수 있기는 하나, 이는 항상 얻고자 하는 원하는 전달 특성들을 허용하지 않을 수 있다. 더욱이, 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기 디자인은 활성성분들 또는 다른 부형제(excipients)들의 공동-투여(co-administration)에 대하여 제한들을 부과한다. 설명을 위하여는, 물리적 또는 화학적 비혼화성(incompatibility)이연장된 시간의 기간들 동안 용기(container) 내에 수용되는 에어로졸 제제 내에서 각각 다른 부형제들 또는 활성성분들이 제제화되는 것을 허용하지 않을 수 있다.
국제특허 공개공보 제WO 92/16249호는 약물의 다중의 제거가능한 캐니스터들을 수용할 수 있고 그리고 또한 연장가능하고 수축될 수 있는 노즐들, 스페이서 장치들(spacer device), 덮개(cover) 및 여러가지의 캡디자인(cap design)들을 가질 수 있는 상기 약물의 적절한 사용 및 적용을 보장하는 흡입기 장치를 기술하고 있다. 상기 흡입기 장치는 상기 다중의 캐니스터들로부터 약물을 연속적으로 전달하도록 구성된다.
국제특허 공개공보 제WO 02/072183 A1호는 이중-캐니스터 흡입기(dual-canister inhaler)를 기술하고 있다. 상기 흡입기는 상기 흡입기의 작동(actuation)에 의하여 캐니스터로부터 제제가 전달될 수 있는, 2개의 캐니스터들 중의 하나가 선택되도록 하는 것을 허용하는 캐니스터 선택 메카니즘(canister selection mechanism)을 갖는다.
미국 특허 제5,002,048호는 2 또는 그 이상의 에어로졸 용기들을 활용하는 흡입 장치(inhalation device)를 기술하고 있다. 하나의 하우징은 분리된 에어로졸 용기들을 수용하기 위한 2개의 리셉터클(receptacles)들을 갖는다. 상기 장치는 다른 제제들이 연속적인 방법으로 전달되도록 상기 에어로졸 용기들 중의 하나가 환자에 의하여 약물의 투여량의 전달을 위하여 작동되도록 구성된다. 상기 흡입 장치에 의한 제제들의 혼합은 방지된다.
국제특허 공개공보 제WO 03/061744 A1호 및 국제특허 공개공보 제WO 2004/011070 A1호들은 각각 복수의 공동-제제 혼화성 약물 구성성분(plural co-formulation compatible medicament components)을 수용하는 제1 약물 용기(first medicament container); 상기 제1 약물 용기의 내용물을 방출하여 이를 전달하기 위한 제1 방출수단(first release means); 적어도 하나의 공동-제제 비혼화성 약물 구성성분을 수용하는 적어도 하나 또는 그 이상의 약물 용기; 및 적어도 하나의 다른 약물 용기 각각의 내용물들을 방출하여 이를 전달하기 위한 적어도 하나의 다른 방출수단;을 포함하는 장치에 관한 것이다.
비록 국제특허 공개공보 제WO 02/072183 A1호에서 또는 미국 특허 제5,002,048호에서 기술된 것들과 같은 흡입기들이 복수의 각각 다른 제제들 중의 하나가 선택적으로 전달되도록 하는 것을 허용하기는 하나, 당해 기술분야에서는 입자 크기 분포 등과 같은 전달 특성들을 제어함에 있어서 강화된 다용성(versatility)을 제공하는 계량된-투여량 흡입기들에 대한 지속적인 요구가 존재하고 있다. 당해 기술분야에서는 통상의 계량된-투여량 흡입기 디자인 때문에 조제자(formulator)에 부과되는 제한들을 감소시키는 계량된-투여량 흡입기들에 대한 지속적인 요구가 존재하고 있다.
위의 관점에 있어서, 당해 기술분야에서는 상기한 요구들의 일부에 접근하는 계량된-투여량 흡입기들 및 방법들에 대한 지속적인 요구가 존재하고 있다.
상기 및 다른 요구들은 청구항 제1항 및 제15항에서 정의된 계량된-투여량 흡입기 및 이를 사용하는 방법에 의해 접근된다. 종속항들은 실시예들을 한정한다.
본 발명은 각각 분리된 밸브 시스템에 의하여 계량되는 적어도 2개의 제제 저장소(formulation reservoirs)들을 갖는 계량된-투여량 흡입기에 관한 것이고, 이는 단일의 오리피스 또는 분리된 오리피스들을 통하여 상기 제제들을 전달한다.
하나의 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기가 제공된다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 적어도 하나의 베셀(vessel) 및 상기 적어도 하나의 베셀을 수용하기 위한 액츄에이터를 포함한다. 상기 적어도 하나의 베셀은 제1 제제를 수용하는 제1 저장소 및 상기 제1 저장소와 다르고 그리고 제2 제제를 수용하는 제2 저장소를 포함한다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 적어도 하나의 베셀이 액츄에이어터에 의하여 수용되는 경우에 작동될 수 있도록 구성된다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 용기 내에 수용되어 있는 상태에서 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 적어도 상기 제1 저장소로부터 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량(first metered dose) 및 상기 제2 저장소로부터 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량을 동시적으로 전달하도록 구성된다.
상기 관점에 따른 상기 계량된-투여량 흡입기는 독립된 저장소들로부터의 제제들이 동시적으로 전달되도록 허용한다. 이러한 구성을 갖는 계량된-투여량 흡입기는 상기 제제들 중의 하나의 전달 특성들이 상기 제제들 중의 다른 하나와 혼합하는 것에 의하여 조절되도록 한다. 함께 제형화되는 경우 안정성 문제들을 일으킬 수 있는 제1 및 제2 제제들 또는 그 안에 포함된 활성성분들 또는 다른 부형제들이 상기 계량된-투여량 흡입기를 사용하여 공동-투여(co-administered)될 수 있다.
상기 관점의 상기 계량된-투여량 흡입기는 완전히 조립되어야 할 필요는 없다. 설명을 위하여는, 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 액츄에이터 및 그 안에 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 완전히 조립되지 않은 상태에 있는 적어도 하나의 베셀을 포함하는 키트(kit)의 형태로 제공될 수 있다. 환자는 상기 적어도 하나의 베셀을 상기 액츄에이터 내로 삽입할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 액츄에이터 내에 수용된 적어도 하나의 베셀과 조립될 수 있다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 적어도 하나는 활성성분을 포함할 수 있다. 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제는 각각 용액 제제(solution formulation) 또는 현탁액 제제(suspension formulation)가 될 수 있다. 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제는 서로 다를 수 있다.
상기 제1 저장소와 상기 제2 저장소 둘 다 가압될 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 제1 계량된 투여량을 계량하기 위한 제1 계량 시스템(first metering system) 및 상기 제2 계량된 투여량을 계량하기 위한 제2 계량 시스템을 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 계량 시스템들은 구별될 수 있다. 상기 제1 계량 시스템은 제1 계량밸브를 포함할 수 있다. 상기 제2 계량 시스템은 제2 계량밸브를 포함할 수 있다.
상기 제1 계량 시스템은 투여량 당 1㎕ 내지 100㎕ 사이를 계량할 수 있다. 상기 제2 계량 시스템은 투여량 당 1㎕ 내지 100㎕ 사이를 계량할 수 있다.
상기 제1 계량 시스템은 작동의 기간과 독립적으로 상기 제1 계량된 투여량을 제공하도록 구성될 수 있다. 상기 제2 계량 시스템은 작동의 기간 동안에 독립적으로 상기 제1 계량된 투여량을 제공하도록 구성될 수 있다. 따라서, 상기 계량된-투여량 흡입기의 반복되는 작동시 일정한 제1 투여량들 및 일정한 제2 투여량들이 전달될 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우에 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 제1 계량 시스템 및 상기 제2 계량 시스템의 동시적인 작동의 효과를 내도록 구성되는 작동 장치(actuating arrangement)을 포함할 수 있다. 상기 작동 장치는 여러 구성들을 가질 수 있고, 그리고 상기 계량된-투여량 흡입기의 다른 구성요소들과 일체로 형성될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 작동 장치는 제1 밸브 및 제2 밸브의 조인트 밸브스템(joint valve stem)을 포함할 수 있다. 상기 작동 장치는 또한 제1 밸브의 제1 밸스템과 제2 밸브의 제2 밸브스템 사이에 고정커플링(rigid coupling)을 포함할 수 있다. 상기 작동 장치는 또한 상기 제1 및 제2 저장소들을 한정하는 분리된 베셀들의 공동 이동(joint movement)을 발휘하도록 구성되는 기계적인 배치(mechanical arrangement)를 포함할 수 있다.
상기 액츄에이터는 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 액츄에이터의 마우스피스 개구(mouthpiece opening)를 통하여 전달되기에 앞서 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 혼합되도록 구성될 수 있다. 그에 의하여, 상기 제제들이 환자에 전달되기에 앞서 입자 크기 분포 또는 미세 입자 투여량이 조절될 수 있다.
상기 액츄에이터는 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량 둘 다를 무화시키기 위한 노즐오리피스를 포함할 수 있다. 이는 상기 제제들의 무화에 앞서 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제가 혼합되도록 허용한다.
상기 적어도 하나의 베셀은 상기 제1 저장소로부터의 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 저장소로부터의 상기 제2 계량된 투여량 둘 다를 공급하기 위한 밸브스템을 가질 수 있다. 상기 액츄에이터는 상기 밸브스템을 수용하기 위한 시트(seat)를 가질 수 있으며, 상기 노즐오리피스는 상기 밸브스템을 수용하기 위한 상기 시트와 연결된다. 이러한 구성은 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 상기 벨브스템 내에서 혼합되도록 하는 것을 허용한다. 상기 시트 및 노즐오리피스는 상기 액츄에이터의 하우징 내에 위치되는 액츄에이터블록(actuator block)에 의하여 한정될 수 있다.
상기 적어도 하나의 베셀은 제1 계량된 투여량을 공급하기 위한 제1 밸브스템 및 상기 제2 계량된 투여량을 공급하기 위한 제2 밸브스템을 가질 수 있다. 상기 액츄에이터는 상기 제1 밸브스템을 수용하기 위한 제1 시트(first seat) 및 상기 제2 밸브스템을 수용하기 위한 제2 시트를 가질 수 있으며, 상기 노즐오리피스는 상기 제1 시트 및 상기 제2 시트 둘 다와 연결된다. 이러한 구성은 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 각각 다른 밸브스템들을 통하여 공급되는 경우에 무화에 앞서 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 혼합되도록 하는 것을 허용한다. 상기 제1 및 제2 시트들 및 상기 노즐오리피스는 상기 액츄에이터의 하우징 내에 위치되는 액츄에이터블록에 의하여 한정될 수 있다.
상기 액츄에이터는 상기 노즐오리피스에 상기 제1 계량된 투여량을 공급하기 위한 제1 통로(first passageway) 및 상기 노즐오리피스에 상기 제2 계량된 투여량을 공급하기 위한 제2 통로를 포함할 수 있다. 상기 제1 통로는 직선일 수 있다. 상기 제2 통로는 직선일 수 있다.
상기 액츄에이터는 상기 베셀들을 수용하기 위한 하우징부(housing portion)를 가질 수 있으며, 상기 하우징부는 길이방향의 축을 갖는다. 상기 제1 통로는 상기 길이방향의 축에 대하여 소정 각도로 배열될 수 있다. 상기 제1 통로의 길이방향의 축과 상기 하우징부의 상기 길이방향의 축 사이의 각도는 제1 오리피스각(orifice angle)이다. 상기 제2 통로는 상기 길이방향의 축에 대하여 소정 각도로 배열될 수 있다. 상기 제2 통로의 길이방향의 축과 상기 하우징부의 상기 길이방향의 축 사이의 각도는 제2 오리피스각이다. 상기 제1 오리피스각과 상기 제2 오리피스각은 각각 0° 내지 90°의 간격 내에, 특히 15° 내지 60°의 간격 내에, 특히 20° 내지 60°의 간격 내에 포함될 수 있다. 상기 제1 오리피스각 및 상기 제2 오리피스각은 동일할 수 있다. 상기 구성을 갖는 액츄에이터로 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들의 동시적인 전달이 가능하다.
상기 적어도 하나의 베셀은 상기 제1 계량된 투여량을 공급하기 위한 제1 밸브스템 및 상기 제2 계량된 투여량을 공급하기 위한 제2 밸브스템을 가질 수 있다. 상기 액츄에이터는 제1 노즐오리피스, 상기 제1 노즐오리피스로부터 분리된 제2 노즐오리피스, 상기 제1 밸브스템을 수용하기 위한 제1 시트 및 상기 제2 밸브스템을 수용하기 위한 제2 시트를 한정할 수 있다. 상기 제1 노즐오리피스는 상기 제1 시트와 연결될 수 있고 그리고 상기 제2 노즐오리피스는 상기 제2 시트와 연결될 수 있다. 이러한 구성은 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 분리된 제1 및 제2 노즐오리피스들을 통하여 무화되도록 하는 것을 허용한다. 상기 무화된 투여량들은 상호작용이 이루어질 수 있다. 상기 제1 및 제2 시트들 및 상기 제1 및 제2 노즐오리피스들은 상기 액츄에이터 내에 위치되는 액츄에이터블록에 의하여 한정될 수 있다. 상기 액츄에이터블록은 상기 제1 노즐오리피스가 상기 제2 시트와 연결되지 않도록, 그리고 상기 제2 노즐오리피스가 상기 제1 시트와 연결되지 않도록 구성될 수 있다.
상기 제1 노즐오리피스 및 상기 제2 노즐오리피스는 상기 제1 노즐오리피스의 길이방향의 축 및 상기 제2 노즐오리피스의 길이방향의 축이 서로에 대하여 소정 각도로 위치되도록 배열될 수 있다. 상기 제1 노즐오리피스의 상기 길이방향의 축과 상기 제2 노즐오리피스의 상기 길이방향의 축 사이의 각도가 충돌각(impingement angle)이다. 상기 충돌각은 각각 범위 경계들을 포함하는 범위들로 0° 내지 180°, 특히 10° 내지 110°, 특히 15° 내지 60°의 범위 이내에 포함될 수 있다. 이러한 구성은 상기 제제들 중의 어느 하나의 연무가 다른 제제의 상기 연무 쪽으로 지향되도록 하는 것을 허용한다.
상기 적어도 하나의 베셀은 제1 격실(first compartment) 및 제2 격실을 갖는 베셀을 포함할 수 있다. 상기 제1 격실은 상기 제1 저장소를 한정할 수 있고, 그리고 상기 제2 격실은 상기 제2 저장소를 한정할 수 있다. 상기 제1 저장소 및 상기 제2 저장소의 하나의 베셀 내로의 통합은 상기 계량된-투여량 흡입기를 조립할때 사용자 편의성(user comport)을 향상시킨다. 상기 베셀은 통상의 계량된-투여량 흡입기들에서 사용되는 캐니스터들 중의 하나와 동일한 외측 직경을 가질 수 있다.
상기 제2 격실은 상기 베셀의 내부에 위치되는 용기에 의하여 형성될 수 있다. 상기 용기는 상기 베셀의 내부 규격들 보다 작은 외측 규격들을 갖는 캐니스터가 될 수 있다.
상기 제1 및 제2 격실들을 갖는 상기 베셀에는 그를 통하여 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량이 전달되는 하나의 단일 밸브스템이 제공될 수 있다. 이러한 구성은 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 상기 밸브스템 내에서 혼합되도록 하는 것을 허용한다.
상기 제1 및 제2 격실들을 갖는 상기 베셀에는 상기 제1 계량된 투여량을 공급하기 위한 제1 벨브스템 및 상기 제2 계량된 투여량을 공급하기 위한 제2 밸브스템이 제공될 수 있다. 상기 제1 밸브스템 및 상기 제2 밸브스템은 동축(co-axial)으로 정렬될 수 있다. 상기 제1 밸브스템 및 상기 제2 밸브스템은 서로 견고하게 연결될 수 있다. 이러한 구성은 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 분리된 스템 구멍(stem apertures)들을 통하여 무화되도록 하는 것을 허용한다. 상기 무화된 투여량들은 무화 이후 서로에 대하여 상호작용할 수 있다.
상기 적어도 하나의 베셀은 상기 제1 저장소를 한정하는 제1 베셀 및 상기 제2 저장소를 한정하고 그리고 상기 제1 베셀과 별도로 형성되는 제2 베셀을 포함할 수 있다. 상기 제1 베셀은 제1 캐니스터로서 형성될 수 있고, 그리고 상기 제2 베셀은 제2 캐니스터로서 형성될 수 있다. 상기 캐니스터들 각각에는 분리된 계량 시스템이 제공될 수 있다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중의 적어도 하나는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량을 혼합하는 것에 의하여 무화 이후 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 다른 하나의 입자 크기 분포가 조절되도록 선택될 수 있다. 상기 다른 하나의 입자 크기 분포가 조절되도록 상기 제제들 중의 하나를 선택하는 것은 조제자에게 증가된 유연성(flexibility)을 제공한다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중의 적어도 하나는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량을 혼합하는 것에 의하여 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 다른 하나의 미세 입자 투여량이 조절되도록 선택될 수 있다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 적어도 하나는 동일한 용기 내에 제형화되는 경우 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 다른 하나와 비혼화성일 수 있는 약제학적 약물(pharmaceutical agent), 용제, 추진제 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 적어도 하나는 캐니스터의 물질, 캐니스터 내부 코팅, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 다른 하나를 포함하는 상기 캐니스터의 밸브 또는 밸브 코팅과 비혼화성일 수 있는 약제학적 약물, 용제, 추진제 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 비혼화성은 화학적 또는 물리적 비혼화성으로부터 야기될 수 있으며, 이는 불만족스러운 화학적 또는 물리적 안정성을 야기할 수 있다. 상기 제1 및 제2 저장소들 각각은 동일한 제제 내에서 비혼화성일 수 있는 독립된 제제 가용화제(solubilisers) 및/또는 안정화제(stabilizers) 및/또는 포장(packaging ; 캔, 캔 코팅, 밸브 물질 또는 코팅)을 가질 수 있다.
상기 적어도 하나의 베셀은 제3 제제를 수용하는 제3 저장소를 포함할 수 있다. 상기 계량된-투여량 흡입기는, 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우, 상기 계량된-투여량 흡입기가 작동되는 경우에 상기 제1 제제의 상기 제1 계량된 투여량, 상기 제2 제제의 상기 제2 계량된 투여량 및 상기 제3 저장소로부터 상기 제3 제제의 제3 계량된 투여량을 동시적으로 전달하도록 구성될 수 있다. 이는 3가지 활성 약제학적 약물들이 동시적으로 전달되도록 하는 것을 허용한다.
다른 관점에 따르면, 본 출원에서 기술되는 임의의 관점 또는 실시예의 계량된-투여량 흡입기는 제1 제제 및 제2 제제를 전달하는데 사용되는 방법을 제공한다.
또 다른 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기에 사용되기 위한 베셀이 제공된다. 상기 베셀은 제1 제제를 수용하는 제1 격실 및 제2 제제를 수용하는 제2 격실을 갖는다. 상기 베셀은 상기 제1 제제의 제1 투여량을 계량하기 위한 제1 계량 시스템 및 상기 제2 제제의 제2 투여량을 계량하기 위한 제2 계량 시스템을 갖는다. 상기 베셀은 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량을 동시적으로 전달하도록 구성되는 중공의 스템을 갖는다.
상기 관점의 상기 베셀은 하나의 노즐오리피스를 통하여 또는 분리된 노즐오리피스들을 통하여 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량의 동시적 전달을 실행하게 하는 계량된-투여량 흡입기와 함께 사용될 수 있다. 상기 제1 및 제2 제제들은 상기 밸브스템 내에서 또는 상기 노즐오리피스에서 혼합될 수 있다.
또 다른 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터가 제공된다. 상기 액츄에이터는 제1 밸브스템을 수용하기 위한 제1 시트 및 제2 밸브스템을 수용하기 위한 제2 시트를 한정하는 액츄에이터블록을 포함한다. 상기 액츄에이터블록은 적어도 하나의 노즐오리피스를 더욱 한정한다. 상기 액츄에이터블록은 상기 제1 시트를 상기 적어도 하나의 노즐오리피스의 노즐오리피스와 연결하는 통로(channels)들 및 상기 제2 시트를 상기 적어도 하나의 노즐오리피스의 노즐오리피스와 연결하는 통로들을 포함한다.
이러한 관점의 상기 액츄에이터는 제1 제제 및 제2 제제가 분리된 베셀들로부터 전달되도록 하는 것을 허용한다.
상기 액츄에이터에 있어서, 하나의 노즐오리피스는 상기 제1 시트 및 상기 제2 시트 둘 다와 연결될 수 있다.
상기 액츄에이터에 있어서, 상기 액츄에이터블록은 제1 노즐오리피스 및 제2 노즐오리피스 둘 다를 한정할 수 있다. 상기 제1 노즐오리피스의 길이방향의 축은 상기 제2 노즐오리피스의 길이방향의 축에 대하여 소정 각도에 위치될 수 있다. 충돌각이 상기 제1 노즐 오리프스의 상기 길이방향의 축과 상기 제2 노즐오리피스의 상기 길이방향의 축 사이의 상기 각도가 되도록 한정될 수 있다. 상기 충돌각은 각각 범위 경계들을 포함하는 범위들로 0° 내지 180°, 특히 10° 내지 110°, 특히 15° 내지 60°의 범위로부터 선택될 수 있다.
여러 효과들 및 이점들이 실시예들의 장치들 및 방법들에 의해 획득된다. 설명을 위하여는, 실시예들에 있어서, 오리피스 배출-이전(pre-exit) 또는 배출-이후(post-exit)에서 제제들을 결합시키는 다중-저장소 시스템(multi-reservoir system)은 제형화 동안의 가용성 및 안정성에 집중하도록 할 수 있는 능력을 제공한다. 제제의 입자 크기 분포(particle size distribution ; PSD) 및 효능은 제2 또는 선택적으로는 또한 제3 등등의 제제와 함께 무화시키는 것에 의하여 조절되거나 및/또는 향상될 수 있다. 실시예들에 있어서, 오리피스 배출-이전 또는 배출-이후에서 제제들을 결합시키는 다중-저장소 시스템은 비-혼화성 부형제들이 무화의 시간에 혼합될 수 있도록 하는 것을 허용한다. 실시예들에 있어서, 오리피스 배출-이전 또는 배출-이후에서 제제들을 결합시키는 다중-저장소 시스템은 혼합된 제제들의 입자 크기 분포들 사이의 일관성이 상기 혼합 공정(밸브/캔/액츄에이터)의 설계 및 선택에 의하여 조절될 수 있도록 하는 것을 허용한다. 이는 입자 크기 분포들이 서로 일치하도록 설계되거나 상기 2(또는 그 이상) 초기 제제들 사이의 범위에 있거나 또는 분리된 채로 남도록 한다. 여러 실시예들에 따르면, 각각 다른 제제들에 대하여 동일하거나 또는 각각 다른 계량 체적(metering volumes)들이 사용될 수 있다. 실시예들에서 다양한 노즐 위치들이 사용될 수 있으며, 이는 원하는 노즐 위치를 수득할 수 있도록 정확하게 선택될 수 있다.
도 1은 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 2는 다른 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 3은 비-작동된 상태의 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 2-격실 베셀(two-compartment vessel)의 개략단면도이다.
도 4는 작동된 상태의 도 3의 상기 베셀의 개략단면도이다.
도 5는 비-작동된 상태의 다른 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 2-격실 베셀의 개략단면도이다.
도 6은 작동된 상태의 도 5의 상기 베셀의 개략단면도이다.
도 7은 비-작동된 상태의 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 2-격실 베셀의 단면도이다.
도 8은 도 7의 상기 베셀의 내측 용기에 대한 밀봉 배열(sealing arrangement)을 나타내는 도면이다.
도 9는 비-작동된 상태(좌측) 및 작동된 상태(우측)의 도 7의 상기 2-격실 베셀의 부분적으로 부분 단면도이다.
도 10 내지 도 13은 실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기들의 밸브스템 및 노즐오리피스 구성들을 나타내는 도면이다.
도 14a는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 14b는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 분해도 및 평면도이다.
도 14c는 도 14b의 상기 계량된-투여량 흡입기의 가이드부재(guide member)의 단면도를 나타내는 도면이다.
도 15a는 다른 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 15b는 복수의 노즐오리피스들을 갖는 액츄에이터를 가로지르는 단면도이다.
도 16a는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기 내의 용기들의 배열을 나타내는 도면이다.
도 16b는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기를 나타내는 도면이다.
도 17a는 단일의 오리피스를 갖는 노즐블록을 통한 단면도를 나타내는 도면이고 그리고 도 17b는 2개의 분리된 오리피스들을 갖는 노즐블록을 통한 단면도를 나타내는 도면이다.
도 18은 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 서로 다른 입자 크기 분포들을 갖는 2가지 제제들의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 19는 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 서로 다른 입자 크기 분포들을 갖는 포모테롤 제제(formoterol formulation) 및 플라시보 제제(placebo formulation)의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 20은 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 포모테롤 제제 및 비혼화성 부데소니드 제제(budesonide formulation)의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 21은 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(BDP)(50㎍/25㎕) 제제 및 저휘발성 구성성분(low volatility component)을 갖는 부데소니드(50㎍/100㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 22는 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/50㎕) 제제 및 저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드(50㎍/50㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 23은 직경 0.22㎜의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/100㎕) 제제 및 저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드(50㎍/25㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 24는 직경 0.22㎜의 분리된 노즐오리피스들을 통한 둘 다 저휘발성 구성성분을 포함하는 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕) 제제 및 부데소니드(50㎍/25㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 25는 직경 0.22㎜의 분리된 노즐오리피스들을 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕) 제제 및 저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드(50㎍/25㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 26은 분리된 노즐오리피스들을 통하여 동시적으로 전달되는 제1 및 제2 연무들의 측면 이미지(side view image)이다.
도 27은 상기 노즐오리피스들로부터의 여러 거리들에서의 상기 연무 단면을 나타내는 이미지들이다.
도 28은 0.30㎜의 직경을 갖는 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕) 제제 및 부데소니드(50㎍/25㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 29는 0.30㎜의 직경의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(100㎍/25㎕), 26중량%의 에탄올 및 HFA 134a 제제의 앤더슨 케스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor ; ACI) 약물 퇴적(drug deposition)을 나타내는 그래프이다.
도 30은 0.30㎜의 직경의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕) 제제 및 부데소니드(50㎍/100㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 31은 0.30㎜의 직경의 하나의 노즐오리피스를 통한 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/100㎕) 제제 및 부데소니드(50㎍/25㎕) 제제의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 32는 이중 오리피스 구성(dual orifice configuration)을 통한 비클로메타손디프로피오네이트 제제 및 부데소니드 제제의 전달에 대한 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI) 약물 퇴적을 나타내는 그래프이다.
도 33은 단일 노즐오리피스를 통한 그리고 이중 오리피스 구성을 통한 2가지 제제들의 동시적 전달에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 34는 이중 오리피스 구성을 통하여 살부타몰설페이트 제제(Salbutamol Sulphate formulation)와 동시적으로 전달하는 경우의 비클로메타손디프로피오네이트 제제의 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 35는 이중 오리피스 구성을 통하여 비클로메타손디프로피오네이트 제제와 동시적으로 전달하는 경우의 살부타몰설페이트 제제의 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 36은 단일 오리피스 구성을 통하여 동시적으로 전달되는 경우의 비클로메타손디프로피오네이트 제제와 살부타몰설페이트 제제의 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 37은 단일 오리피스 구성을 통하여 조합 제품(combination product)이 다른 제제와 동시적으로 전달되는 경우의 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 38은 비클로메타손디프로피오네이트/포모테롤 조합 제제(BDP/Formoterol combination formulation)를 포함하는 하나의 저장소 및 브롬화글리코피로니움 제제(glycopyrronium bromide formulation)를 포함하는 다른 저장소와 함께 단일의 오리피스를 갖는 액츄에이터(도 14b에 나타낸 바와 같은)를 갖는 이중 저장소 시스템(dual reservoir system)에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
도 39는 비클로메타손디프로피오네이트/포모테롤 조합 제제를 수용하는 제1 저장소, 브롬화글리코피로니움 제제를 수용하는 제2 저장소 및 부데소니드 제제를 수용하는 제3 저장소와 함께 단일의 오리피스를 갖는 액츄에이터(도 17b에 나타낸 바와 같은)를 갖는 삼중 저장소 시스템(triple reservoir system)에 대한 전달 특성들을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 예시적인 실시예들이 상기 도면들을 참조하여 설명될 것이다. 상기 실시예들의 특징들은 달리 특별하게 언급하지 않는 한 서로 결합될 수 있다.
예시적인 실시예들에 따르면, 가압식 계량된-투여량 흡입기(pressurized MDI ; pMDI)와 같이 구성되는 계량된-투여량 흡입기(MDI)가 제공된다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 액츄에이터 및 적어도 하나의 베셀을 포함한다. 상기 적어도 하나의 베셀은 제1 저장소 및 상기 제1 저장소와는 다른 제2 저장소를 포함한다. 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 조립되는 경우, 상기 계량된-투여량 흡입기는, 이하에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 적어도 상기 제1 저장소로부터 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 저장소로부터 제2 제제의 제2 계량된 투여량을 동시적으로 전달하도록 구성된다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 하나는 추진제/용제 시스템 내의 적어도 하나의 활성성분 및 선택적으로 다른 부형제들을 포함할 수 있다. 예시적인 실시예들에 따르면, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 둘 다 각각 적어도 하나의 활성성분을 포함한다. 예시적인 실시예들에 따르면, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제들 중의 적어도 하나는 활성성분을 포함하지 않을 수 있다.
실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기들은 2 또는 그 이상의 에어로졸 구성성분들이 혼합되어 공통의 에어로졸(common aerosol)을 형성하도록 하는 것을 허용한다. 밀접한 혼합(intimate mixing)이 오리피스-이전(pre-orifice) 또는 오리피스-이후(post-orifice)에 발생하여 제제(들)뿐만 아니라 상기 액츄에이터를 포함하는 상기 계량된-투여량 흡입기 장치(MDI hardware)를 사용하여 맞춤(tailored)될 수 있는 새로운 에어로졸을 생성할 수 있다.
상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 둘 다 가압될 수 있다. 이를 위하여, 임의의 다양한 추진제들 중 하나가 활용될 수 있다. 제한이라기 보다는 오히려 설명을 위하여는, 실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기들 내의 상기 제1 저장소 및/또는 제2 저장소들 내에서 활용될 수 있는 당해 기술분야에서 공지된 추진제들에는 테트라플루오르에탄(tetrafluorethane ; HFC 134a), 테트라플루오르에탄(P-134a), 헵타플루오로프로판(heptafluoropropane ; P-227), 이들의 조합 또는 임의의 다른 안정한 추진제들이 포함된다. 당해 기술분야에서 숙련된 자는 이러한 안정한 추진제들이 쉽게 획득가능하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 제한이라기 보다는 오히려 설명을 위하여는, 추진제들의 다른 실시예들이 문헌 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21st edition (2005), pp. 1012 이하 참조에서 기술되어 있다.
상기 제1 제제를 수용하는 상기 제1 저장소는 견고한 물질, 특히 금속 물질로 형성될 수 있다. 상기 제1 저장소는 알루미늄, 알루미늄 합금 또는 스테인레스강 캐니스터가 될 수 있다. 유사하게, 상기 제2 제제를 수용하는 상기 제2 저장소는 견고한 물질, 특히 금속 물질로 형성될 수 있다. 상기 제2 저장소는 알루미늄, 알루미늄 합금 또는 스테인레스강 캐니스터가 될 수 있다. 상기 제1 저장소 및 상기 제2 저장소의 외측 경계들은 각각 투여량들이 이들로부터 반복적으로 분배됨에 따라 변형되지 않도록 형성될 수 있다. 상기 제1 저장소를 한정하는 상기 캐니스터 및 상기 제2 저장소를 한정하는 상기 캐니스터는 이하에서 상세하게 설명되는 바와 같이 서로에 대하여 분리될 수 있거나 또는 하나의 베셀 내에 결합될 수 있다. 상기 제1 저장소를 한정하는 상기 캐니스터 및/또는 상기 제2 저장소를 한정하는 상기 캐니스터의 내부 표면들은 적어도 일부 또는 전부가 양극산화처리된 알루미늄(anodized aluminum) 또는 비활성 코팅 물질(inert coating material)로 만들어질 수 있다. 상기 캐니스터들 중의 하나가 다른 캐니스터의 내부 내에 배열되는 경우, 상기 하나의 캐니스터는 양극산화처리된 알루미늄외측 표면을 가질 수 있거나 또는 그의 외측 표면 상에 비활성 코팅을 가질 수 있다.
상기 제1 저장소에는 제1 계량밸브가 제공될 수 있고, 그리고 상기 제2 저장소에는 제2 계량밸브가 제공될 수 있다. 상기 제1/제2 계량밸브는 상기 제1/제2 제제의 측정된 양을 전달하도록 구성될 수 있다. 상기 제1/제2 계량밸브는 상기 전달된 투여랴이 재현가능하도록(reproducible) 구성될 수 있다. 상기 제1/제2 계량밸브는 도립 사용(inverted use) 용으로 또는 직립 사용(upright use) 용으로 구성될 수 있다. 직립 상용을 위하여 구성되는 경우, 개개 계량밸브에 침적관(dip tube)이 제공될 수 있다. 상기 침적관은 모세관 침적관(capillary dip tube)으로서 규격화될 수 있다. 상기 제1 및 제2 계량밸브들은 통상의 가압식 계량된-투여량 흡입기들에서 사용되는 통상의 계량밸브들의 구조에 기초하는 구조를 가질 수 있다. 특히, 상기 제1/제2 계량밸브들은 제1/제2 계량실(metering chamber)을 포함할 수 있다. 상기 제1/제2 계량실의 크기는 개개 적용들에 따라 변하여 사용에 있어서 제1 투여량 및 제2 투여량이 전달되도록 할 수 있다. 상기 제1/제2 밸브는 각각 계량개스킷(metering gasket) 및 스템개스킷(stem gasket)을 포함할 수 있다. 상기 제1/제2 밸브의 정지위치(rest position)이 될 수 있는 제1 위치(first position)에서, 상기 스템개스킷은 제제가 상기 제1/제2 계량실과 밸브스템 사이를 흐르는 것을 방지하는 밀봉(seal)을 형성하는 한편 상기 계량개스킷은 제제가 상기 제1/제2 계량실과 상기 제1/제2 저장소 사이에서 흐르는 것을 허용할 수 있다. 상기 제1/제2 밸브의 작동위치(actuated position)가 될 수 있는 제2 위치에서, 상기 스템개스킷은 상기 제1/제2 계량실로부터 밸브스템으로 제제가 흐르는 것을 허용할 수 있다. 계속해서 상기 계량개스킷은 상기 제1/제2 밸브가 작동하는 동안에 제제가 상기 제1/제2 계량실과 상기 제1/제2 저장소 사이에서 흐르는 것을 방지하는 밀봉을 형성할 수 있다. 이러한 방법으로, 상기 제1 및 제2 제제의 일정한 양이 전달될 수 있다.
실시예들에 따르면, 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 제1 및 제2 계량밸브들이 동시적으로 작동되도록 구성될 수 있다. 이하에서 도면들을 참조하여 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 이는 여러 방법들로 달성될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 제1 계량밸브 및 상기 제2 계량밸브는 서로 결합되어 상기 제1 계량밸브 및 상기 제2 계량밸브의 동시적 작동의 효과를 내도록 할 수 있다.
도 1은 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(1)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면(central symmetry plane)을 따라 절취한 것이다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 캐니스터수용부(canister receiving portion)(3) 및 마우스피스부(mouthpiece portion)(4)를 갖는 액츄에이터(2)를 포함한다. 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 사용에서 무화된 제제들은 마우스피스 개구(mouthpiece opening)(5)를 통하여 전달된다. 공기인입개구(air inlet opening)(6)가 상기 액츄에이터(2)의 외측 표피(outer shell) 내에 형성되어 환자의 호흡 노력을 통하여 공기(9)가 상기 액츄에이터 하우징 내로 흡취되도록 한다. 밸브스템(15)을 수용하기 위한 밸브스템시트(valve stem seat)를 갖는 노즐블록(nozzle block)으로서 기능하는 액츄에이터블록(actuator block)(7)이 상기 액츄에이터 하우징 내에 위치된다. 하나의 노즐오리피스 또는 복수의 노즐오리피스(8)들이 상기 액츄에이터블록(7) 내에 형성되어 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 작동시 제제들을 무화시킨다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 베셀(10)을 더 포함한다. 상기 계량된-투여량 흡입기(1)가 사용을 위하여 준비된 경우, 상기 베셀(10)은 상기 액츄에이터(2)에 의해 수용되고 그리고 상기 베셀(10)의 밸브스템은 상기 액츄에이터블록(7) 내에 형성된 시트 내에 수용된다. 이러한 상태에서 상기 중공의 밸브스템의 내부는 상기 노즐오리피스와 연결된다. 상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 베셀(10)이 상기 액츄에이터(2) 내에 아직 수용되지 않은 상태에서 환자에게 제공될 수 있다. 계속해서 환자는 상기 베셀(10)을 상기 액츄에이터(2) 내로 삽입하는 것에 의하여 투여량 전달을 준비할 수 있다. 상기 베셀(10)은 상기 액츄에이터(2) 내로 제거가능하게 수용되어 투여량 전달 이후 상기 액츄에이터(2)의 세척을 허용하도록 할 수 있다.
상기 베셀(10)은 제1 제제를 수용하는 제1 저장소(11) 및 제2 제제를 수용하는 제2 저장소(12)를 갖는다. 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 하나는 활성성분을 포함할 수 있다. 실시예들에 있어서, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 둘 다 각각 활성성분을 포함한다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 제제들 중의 적어도 하나는 활성성분을 포함하지 않는다. 상기 제1 및 제2 제제들은 서로로부터 다를 수 있다. 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 상기 제제(들)은 에어로졸 현탁액 제제(aerosol suspension formulation) 또는 에어로졸 용액 제제(aerosol solution formulation)가 될 수 있다. 상기 제제(들)은 추진제/용제 시스템 내에 적어도 하나의 활성성분을 포함할 수 있으며, 또한 선택적으로 다른 부형제들을 포함할 수 있다.
상기 베셀(10)은 상기 제1 저장소(11)의 외측 표피를 한정하는 외측 캐니스터(outer canister) 및 상기 제2 저장소(12)를 한정하는 내측 캐니스터(inner canister)를 갖는다. 상기 내측 캐니스터는 상기 외측 캐니스터에 의하여 완전히 감싸여진다. 상기 내측 및 외측 캐니스터들은 견고한 물질로 형성된다. 상기 내측 및 외측 캐니스터들은 상기 계량된-투여량 흡입기(1)가 반복적으로 작동되는 경우에 형태들이 변화되지 않는다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 제1 계량밸브(13) 및 제2 계량밸브(14)를 갖는다. 상기 제1 및 제2 계량밸브들은 각각 다른 밸브스템들을 가질 수 있거나 또는 하나의 밸브스템을 공유할 수 있다. 상기 계량밸브(13, 14)들은 상기 베셀(10) 내로 일체화될 수 있다. 밸브스템(15)은 상기 베셀(10)로부터 연장되고 그리고 상기 액츄에이터블록(7) 내에 형성된 밸브스템시트 내에 수용될 수 있다.
상기 제1 계량밸브(13)는 상기 제1 제제의 제1 투여량을 계량하며, 이는 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 작동시 전달된다. 상기 제2 계량밸브(14)는 상기 제2 제제의 제2 투여량을 계량하며, 이는 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 작동시 전달된다. 상기 계량밸브(13, 14)들은 각각 상기 개개 제제의 소정의 용적들을 제공하는 비-연속식 밸브(non-continuous valves)들이다. 상기 계량밸브(13, 14)들은 소정의 제1 및 제2 투여량들을 재현가능하게 공급하도록 구성된다. 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량은 크기에 있어서 동일하거나 또는 상기 개개 계량실의 용적의 함수로서 각각 다른 크기들을 가질 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된투여량들이 동시적으로 전달되도록 하여 상기 제1 및 제2 투여량들이 상기 액츄에이터 하우징 내에서 상호작용할 수 있도록 구성된다. 상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 무화 이전에 혼합되도록 구성될 수 있다. 상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 상기 노즐오리피스(8)에서 혼합되도록 구성될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 베셀(10)은 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 작동시 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 상기 밸브스템(15) 내에서 혼합되고 그리고 상기 노즐오리피스(8)에 공급되도록 구성될 수 있다. 상기 베셀(10) 및 상기 액츄에이터(2)는 또한 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 별도로 상기 노즐오리피스(8)에 공급되고 그리고 무화에 앞서 상기 노즐오리피스(8) 내에서 혼합되도록 구성될 수 있다. 달리, 상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량이 분리된 노즐오리피스들을 통하여 전달된 후 상호작용하도록 구성될 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량의 동시적인 전달을 확실하게 하도록 구성되는 작동 장치를 포함할 수 있다. 상기 배열은 상기 제1 및 제2 밸브들과 같은 상기 계량된-투여량 흡입기의 다른 구성요소들과 함께 일체로 형성될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 제1 계량밸브 및 상기 제2 계량밸브를 적절하게 구성하여 상기 제1 및 제2 계량밸브들이 동시적으로 작동하도록 하는 것에 의하여 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들의 동시적인 전달이 달성될 수 있다. 상기 제1 및 제2 계량밸브들은, 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 작동시, 상기 밸브스템(15)의 중공의 내부와 유체연결이 구축되도록 구성되어 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량들 둘 다가 각각 상기 제1 및 제2 저장소들로부터 상기 밸브스템(15)을 통하여 전달되도록 할 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 사용에 있어서, 환자는 예를 들면 상기 베셀(10)을 상기 액츄에이터(2) 내로 가압하여 작동이 실행하게 되도록 할 수 있다. 다른 작동 메카니즘들이 활용될 수도 있다. 상기 제1 제제의 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 계량된 투여량이 상기 노즐오리피스(8)를 통하여 전달된다. 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들은 상기 밸브스템(15) 내 또는 상기 노즐오리피스(8) 내에서와 같이 무화에 앞서 혼합될 수 있다. 스프레이 운무(spray cloud) 내의 흡기가능한 입자들이 상기 공기(9)의 기류(air flow) 내에 수반된다. 상기 제1 및 제2 제제의 상기 혼합된 투여량들은 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 상기 마우스피스 개구(5)를 통하여 전달된다.
상기 제제들을 적절하게 선택하는 것에 의하여, 상기 제1 및 제2 제제들 중의 적어도 하나의 상기 입자 크기 분포가 상기 제1 및 제2 제제들 중의 다른 하나와의 혼합에 의하여 영향을 받을 수 있다. 이는 상기 전달 특성들에 대하여 향상된 제어(control)를 제공한다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 조제자가 제형화 동안에 상기 제1 및 제2 제제들의 가용성 및 안정성에 집중하도록 하는 것을 허용할 수 있다. 상기 입자 크기 분포는 상기 제1 및 제2 제제들을 함께 무화시키는 것에 의하여 영향을 받을 수 있다. 적어도 하나의 상기 제1 및 제2 제제들 중의 상기 입자 크기 분포는 전달 시에 상기 제1 및 제2 제제들 중의 다른 하나와의 혼합에 의하여 제어될 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 또한 비-혼화성 부형제들이 분리된 저장소들 내에 저장되고 그리고 환자에게 전달되기에 앞서 상기 액츄에이터 내에서 혼합되도록 하는 것을 허용한다.
상기 제1 및 제2 제제들의 상기 입자 크기 분포들은 상기 혼합 공정을 통하여 제어될 수 있다. 상기 입자 크기 분포들에 대한 제어는 상기 제1 투여량 및 상기 제2 투여량, 상기 액츄에이터 내의 하나 또는 복수의 노즐오리피스들의 구성 및/또는 상기 액츄에이터 기하구조(actuator geometry)를 적절히 선택하는 것에 의하여 달성될 수 있다. 설명을 위하여는, 실행에 있어서, 상기 제1 및 제2 제제들의 상기 입자 크기 분포들은 서로에 대하여 일치하도록 디자인될 수 있다. 상기 제1 및 제2 제제들의 상기 입자 크기 분포들은 단일의 액츄에이터를 통하여 상기 제1 제제를 무화시켜 수득될 수 있는 입자 크기 분포들과 단일의 액츄에이터를 통하여 상기 제2 제제를 무화시켜 수득될 수 있는 입자 크기 분포들 사이의 범위에 속하도록 디자인될 수 있다.
비록 도 1의 상기 계량된-투여량 흡입기(1)가 상기 노즐오리피스(8)의 길이방향의 축이 상기 밸브스템(15)의 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 디자인을 갖기는 하나, 다른 실시예들에 있어서 상기 노즐오리피스의 다른 개수 및 배열들이 시행될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 노즐오리피스는, 상기 베셀(10)이 상기 액츄에이터(2) 내에 수용되는 경우에, 그의 길이방향의 축이 상기 밸브스템(15)의 상기 길이방향의 축에 대하여 예를 들면 90°의 각도로 또는 90° 이상의 각도로 위치되도록 배열될 수 있다. 복수의 분리된 노즐오리피스들이 제공될 수 있다. 상기 복수의 노즐오리피스들의 상기 길이방향의 축들은 평행일 수 있거나, 또는 서로에 대하여 소정 각도로 위치될 수 있다.
도 2는 다른 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(21)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면을 따라 절취한 것이다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 1의 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 계량된-투여량 흡입기(21)는 2-격실 베셀(10) 및 액츄에이터(22)를 갖는다. 상기 액츄에이터(22)는, 상기 베셀(10)이 상기 액츄에이터(22) 내로 삽입되는 경우, 상기 밸브스템(15)이 수용되는 액츄에이터블록(26)을 갖는다. 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량들이 상기 계량된-투여량 흡입기(21)의 작동시 내실(internal chamber)(27)을 통하여 노즐오리피스(28)에 공급된다. 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들은 혼합되고 그리고 무화된다. 상기 무화된 혼합된 제제들은 스프레이 운무(29)로서 전달된다. 상기 액츄에이터(22)에 있어서, 상기 제1 및 제2 제제들이 혼합되는 상기 노즐오리피스(28)는 상기 베셀(10)이 상기 액츄에이터(22) 내에 수용되는 경우에 상기 밸브스템(15)의 상기 길이방향의 축에 대하여 소정 각도로 위치된다.
상기 계량된-투여량 흡입기(1, 21)들에 있어서, 상기 제1 및 제2 제제들은 하나의 노즐오리피스를 통하여 혼합되고 전달될 수 있다. 상기 베셀(10)의 상기 외측 표피를 형성하는 상기 외측 캐니스터는 통상의 계량된-투여량 흡입기들에서 사용되는 캐니스터들과 동일한 규격들을 가질 수 있다. 이는 통상의 규격들 및/또는 디자인들의 액츄에이터들이 상기 이중-격실 베셀(dual-compartment vessel)과 함께 사용되도록 하는 것을 허용한다.
실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기(1, 21) 내에서 사용되기 위한 상기 이중-격실 베셀 및 상기 밸브조립체들은 여러 구성들을 가질 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 제1 및 제2 계량밸브들은 일부 실시예들에 있어서 하나의 밸브스템을 공유할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 제1 계량밸브는 그를 통하여 상기 제1 계량된 투여량이 노즐오리피스에 공급될 수 있는 제1 밸브스템을 가질 수 있고, 그리고 상기 제2 계량밸브는 그를 통하여 상기 제2 계량된 투여량이 노즐오리피스에 공급되는 제2 밸브스템을 가질 수 있다. 상기 제1 및 제2 밸브스템들은 견고하게 결합될 수 있다.
실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기를 위한 이중-격실 베셀들 및 밸브조립체들의 구성들은 이하에서 도 3 내지 도 9를 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 3은 비-작동의 휴지상태(non-actuated rest state)에서의 2-격실 베셀(30) 및 밸브조립체의 개략단면도이다. 도 4는 작동된 상태에서의 상기 2-격실 베셀(30) 및 밸브조립체의 개략단면도이다.
상기 베셀(30)은 외측 캐니스터(31) 및 내측 캐니스터(32)를 갖는다. 상기 내측 캐니스터(32)는 상기 외측 캐니스터(31)와 상기 내측 캐니스터(32) 사이에서 한정된 공간 내에 포함되는 제1 제제를 상기 내측 캐니스터(32)의 내부에 포함되는 제2 제제로부터 분리시킨다. 상기 외측 캐니스터(31) 및 내측 캐니스터(32)들은 각각 견고하게 되도록 형성된다. 제1 가압된 에어로졸 제제들이 상기 외측 캐니스터(31)와 상기 내측 캐니스터(32) 사이에서 한정된 공간 내에 포함된다. 제2 가압된 에어로졸 제제들이 제2 캐니스터(32) 내에 포함된다.
제1 계량밸브 및 제2 계량밸브들이 상기 베셀(30)에 일체로 형성된다. 34에 개략적으로 표시된 상기 제1 계량밸브는 제1 계량실(33)을 한정한다. 36에 개략적으로 표시된 상기 제2 계량밸브는 제2 계량실(35)을 한정한다. 제1 밸브스템(41) 및 제2 밸브스템(44)들이 제공된다. 상기 제 밸브스템(41) 및 상기 제2 밸브스템(44)들은 동축상의 구성으로 제공된다. 상기 제1 밸브스템(41) 및 상기 제2 밸브스템(44)들은 이들이 동축으로 고정되도록 즉, 상기 제1 밸브스템(41) 및 상기 제2 밸브스템(44)들이 가압되어 동축 방향 내에 함께 위치되도록 서로에 대하여 부착된다. 상기 제1 및 제2 밸브스템(41, 44)들은 서로에 대하여 견고하게 결합될 수 있다. 상기 제1 및 제2 밸브스템(41, 44)들의 조합은 분리된 구성(split configuration)을 갖는 공통밸브스템(joint valve stem)을 형성하도록 고려될 수 있으며, 여기에서 각각 다른 제제들이 상기 공통밸브스템의 서로 다른 부분들 내에서 이동한다.
상기 제1 밸브스템(41)은 하나 또는 복수의 리세스부(recessed portion)(42)들 또는 다른 오목부(concavity)들을 포함한다. 상기 리세스부(42)들은 상기 밸브가 비-작동된 상태에 있는 경우에 상기 제1 캐니스터(31)의 내부와 상기 제1 계량밸브(34)의 외부 공간이 상기 제1 계량실(33)과 유체연결되도록 위치된다. 상기 밸브스템(41)이 편향부재(biasing member), 예를 들면, 스프링(38)에 의하여 편향되는 상기 비-작동된 휴지상태가 도 3에 나타나 있다. 홈(slots)들로 형성될 수 있는 상기 리세스부(42)들은 상기 제1 제제가 상기 제1 계량밸브(34) 내에 제공되는 계량개스킷부재(47)를 지나 상기 제1 저장소와 상기 제1 계량실(33) 사이를 흐르도록 하는 것을 허용한다. 상기 제1 제제는 작동의 지점까지 상기 실의 내/외를 흐르도록 허용된다. 상기 리세스부(42)들은 상기 제1 밸브가 상기 제1 밸브스템(41)의 변위(displacement)에 의하여 작동되는 경우에 상기 제1 저장소와 상기 제1 계량실(33) 사이의 유체연결이 차단되도록 더 위치된다. 작동시, 상기 제1 계량실(33)은 상기 계량개스킷에 의하여 상기 제1 저장소로부터 단리된다. 상기 제1 밸브스템(41)의 상대적인 변위에 의하여 달성되는 상기 작동된 상태가 도 4에 나타나 있다.
상기 제1 밸브스템(41)은 하나 또는 복수의 개구(43)들을 더 포함한다. 상기 개구(43)들은, 도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 밸브가 상기 비-작동된 상태에 있는 경우, 상기 제1 계량실(33)이 상기 제1 밸브스템(41)의 내부와 유체연결되지 않도록 위치된다. 상기 비-작동된 상태에 있어서, 제1 제제가 상기 제1 계량실(33)로부터 상기 제1 밸브스템(41)의 내부에로 이동하는 것을 방지하는 밀봉이 형성될 수 있다. 이 목적을 위하여, 스템개스킷부재(stem gasket member)(48)가 상기 제1 계량밸브(34) 내에 제공될 수 있다. 상기 개구(43)는, 도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 밸브가 상기 작동된 상태에 있는 경우, 상기 제1 계량실(33)이 상기 제1 밸브스템(41)의 상기 내부와 유체연결되도록 또한 위치된다. 작동시, 상기 제1 제제는 상기 제1 계량실(33)로부터 개구(43)를 통하여 상기 밸브스템(41) 내로 이동한다.
상기 제2 밸브스템(44)은 유사한 구성을 갖는다. 상기 제2 밸브스템(44)은 그 안에 형성되는 하나 또는 복수의 리세스부(45)들 또는 오목부들을 포함한다. 상기 리세스부(45)들은, 상기 밸브가 상기 비-작동된 상태에 있는 경우, 상기 제2 캐니스터의 공간 내부가 상기 제2 계량실(35)과 유체연결되도록 위치된다. 홈들로 형성될 수 있는 상기 리세스부(45)들은 상기 제2 제제가 상기 제2 계량밸브(36) 내에 제공되는 계량개스킷부재(47)를 지나 상기 제2 저장소와 상기 제2 계량실(35) 사이로 흐르도록 하는 것을 허용한다. 상기 제2 제제는 작동의 지점까지 상기 실의 내/외를 흐르도록 하는 것이 허용된다. 상기 리세스부(45)들은 상기 제2 밸브가 상기 제2 밸브스템(44)의 변위에 의하여 작동되는 경우에 상기 유체연결이 상기 제2 저장소와 상기 제2 계량실(35) 사이에서 차단되도록 더 위치된다. 작동시, 상기 제2 계량실(35)은 상기 계량개스킷에 의하여 상기 제2 저장소로부터 단리된다. 상기 제2 밸브스템(44)의 상대적인 변위에 의하여 달성되는 상기 작동된 상태가 도 4에 나타나 있다.
상기 제2 밸브스템(44)은 하나 또는 복수의 개구(46)들을 더 포함한다. 상기 개구(46)들은, 도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 밸브가 상기 비-작동된 상태에 있는 경우, 상기 제2 계량실(35)이 상기 제2 밸브스템(44)의 내부와 유체연결되지 않도록 위치된다. 상기 비-작동된 상태에 있어서, 제2 제제가 상기 제2 계량실(35)로부터 상기 제2 밸브스템(44)의 내부로 이동하는 것을 방지하는 밀봉이 형성될 수 있다. 이 목적을 위하여, 스템개스킷부재(48)가 상기 제2 계량밸브(36) 내에 제공될 수 있다. 상기 개구(46)는, 도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 밸브가 상기 작동된 상태에 있는 경우, 상기 제2 계량실(35)이 상기 제2 밸브스템(44)의 상기 내부와 유체연결되도록 더 위치된다. 작동시, 상기 제2 제제는 상기 제2 계량실(35)로부터 개구(46)를 통하여 상기 밸브스템(44) 내로 이동한다.
상기 제1 및 제2 밸브들은, 상기 밸브들의 작동시, 상기 제1 및 제2 계량된 투여량들이 동시적으로 전달되도록 구성된다. 이러한 목적을 위하여, 상기 리세스부(42, 45)들, 상기 개구(43, 46)들 및 상기 개스킷부재(46, 47)들은 나란히 상기 제1 계량실(33)이 상기 제1 제제로 채워질 수 있고 그리고 상기 제2 계량실(35)이 상기 제2 제제로 채워질 수 있는 동시에 상개 밸브들이 작동하지 않도록 배열될 수 있다. 상기 리세스부(42, 45)들, 상개 개구(43, 46)들 및 상기 개스킷부재(46, 47)들은, 상기 제2 계량실(35)과 상기 제2 밸브스템(44)의 상기 내부 사이에서의 유체연결이 달성되는 경우, 상기 밸브의 작동시, 상기 제1 계량실(33)과 상기 제12 밸브스템(41)의 내부 사이에서의 유체연결이 동시에 달성될 수 있도록 더 배열될 수 있다. 상기 리세스부(42, 45)들, 상기 개구(43, 46)들 및 상기 개스킷부재(46, 47)들은, 상기 밸브의 작동시, 상기 제1 저장소와 상기 제1 계량실(33)의 사이 및 상기 제2 저장소와 상기 제2 계량실(35) 사이의 유체연결이 동시에 차단될 수 있도록 더 배열될 수 있다.
상기 베셀(30) 및 밸브조립체에 있어서, 스프링(38) 등과 같은 상기 편향부재가 상기 외측 캐니스터(31)의 외측으로 제공된다. 상기 액츄에이터시트(actuator seat)(37)는 그 시트에서 밸브페룰(valve ferrule)(39)에 대향하여 외측스프링(external spring)(38)을 고정시킨다. 상기 편향부재는 상기 제1 밸브를 정지위치로 편향시키도록 구성될 수 있으며, 여기에서 상기 제1 계량실(33)은 상기 밸브스템의 상기 중공의 내부와 유체연결되지 않는, 즉 여기에서 상기 밸브스템의 상기 중공의 내부로부터 상기 제1 계량실(33)을 단리시킨다. 상기 편향부재는 상기 제2 밸브를 정지위치로 편향시키도록 구성될 수 있으며, 여기에서 상기 제2 계량실(35)은 상기 밸브스템의 상기 중공의 내부와 유체연결되지 않는, 즉 여기에서 상기 밸브스템의 상기 중공의 내부로부터 상기 제2 계량실(35)을 단리시킨다.
상기 밸브스템을 편향시키고 그에 따라 상기 제1 밸브 및/또는 상기 제2 밸브를 정지위치로 편향시키는 상기 편향부재(38)는 상기 외측 캐니스터(31)의 외측으로 위치될 수 있음은 이해될 수 있을 것이다. 대조적으로, 계량된-투여량 흡입기 용의 통상의 캐니스터들은 상기 캐니스터의 내측으로 위치되는 편향부재를 채용한다. 본 출원에서 기술되는 여러 실시예들에서 시행될 수 있는 상기 캐니스터의 외측으로 위치되는 상기 편향부재에 대한 배열은 상기 제1 및 제2 제제들이 상기 편향부재(38)와 접촉하지 않을 수 있도록 하는 효과를 갖는다. 제제의 불안정성을 야기할 수 있는 금속 이온들로의 잠재적인 오염의 위험은 상기 외측 캐니스터(31)의 외측으로 상기 편향부재(38)를 위치시키는 것에 의하여 감소될 수 있다.
도 5는 비-작동된 상태에서의 2-격실 베셀(50) 및 밸브조립체의 개략적인 단면도이다. 도 6은 작동된 상태에서의 상기 2-격실 베셀(50) 및 밸브조립체의 개략단면도이다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 3 및 4들의 상기 베셀 및 밸브조립체의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 베셀(50)은 제1 캐니스터(31), 제2 캐니스터(32) 및 각각 도 3 및 도 4를 참조하여 설명된 바와 같은 제1 및 제2 계량실(33, 35)을 갖는다. 상기 밸브조립체는 단일의 밸브스템(51)을 갖는다. 편향부재(38), 예를 들면, 스프링이 상기 밸브스템(51)을 도 5에 설명한 바와 같은 비-작동된 위치로 편향시킨다. 상기 편향부재(38)는, 도 5에 나타낸 바와 같이, 상기 외측 캐니스터(31)의 외측으로 위치될 수 있다.
상기 밸브스템(51)은 상기 밸브가 작동되지 않은 경우에서 상기 제1 제제가 상기 제1 저장소 및 상기 제1 계량실(33) 사이를 흐를 수 있고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제2 저장소 및 상기 제2 계량실(35) 사이를 흐를 수 있도록 구성된다. 상기 밸브스템(51)은 상기 밸브가 작동되지 않은 경우 상기 밀봉 또는 개스킷이 상기 제1 제제가 상기 제1 계량실(33)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 흐르는 것을 억제하고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제2 계량실(35)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 흐르는 것을 억제하도록 구성된다. 상기 밸브스템(51)은 상기 밸브들이 작동되는 경우에서 상기 제1 계량실(33)이 상기 제1 저장소로부터 단리되고 그리고 상기 제2 계량실(35)이 상기 제2 저장소로부터 단리되도록 더 구성된다. 상기 작동된 상태는 도 6에 나타내었다. 상기 밸브스템(51)은 상기 밸브들이 상기 밸브스템(51)의 축상의 변위에 의하여 작동되는 경우에서 상기 제1 제제가 상기 제1 계량실(33)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 이동하고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제2 계량실(35)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 이동하도록 구성된다.
상기 밸브스템(51)은 도 5에 나타낸 상기 휴지상태에서 상기 제1 제제가 상기 제1 밸브(34) 내에 제공되는 계량개스킷부재(47)를 지나 제1 저장소와 상기 제1 계량실(33) 사이를 자유롭게 흐르는 것을 허용하는 하나 또는 복수의 제1 리세스(first recess)(52)들을 갖는다. 상기 밸브스템(51)은 도 5에 나타낸 상기 휴지상태에서 상기 제2 제제가 상기 제2 밸브(36) 내에 제공되는 계량개스킷부재(47)를 지나 제2 저장소와 상기 제2 계량실(35) 사이를 자유롭게 흐르는 것을 허용하는 하나 또는 복수의 제2 리세스(53)들을 갖는다. 상기 제1 리세스(52)들 및 제2 리세스(53)들은 도 6에 나타낸 바와 같이 작동에 의한 상기 밸브스템(51)의 축상의 변위에 의하여 상기 제1 계량실(33)이 상기 제1 저장소로부터 단리되고 그리고 상기 제2 계량실(35)이 상기 제2 저장소로부터 단리되도록 배열된다.
상기 밸브스템(51)은 도 5에 나타낸 바와 같은 상기 휴지상태에서 제1 제제가 상기 제1 계량실(33)으로부터 상기 밸브스템(51)의 내부에로 이동하는 것을 방지하는 밀봉이 형성되도록 배열되는 하나 또는 복수의 제1 개구(first openings)(54)들을 갖는다. 이러한 목적을 위하여, 스템개스킷부재(stem gasket member)(48)가 상기 제1 밸브(34) 내에 제공될 수 있다. 상기 적어도 하나의 제1 개구(54)는 도 6에 나타낸 바와 같이 상기 작동된 상태에서 상기 제1 제제가 상기 제1 계량실(33)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 이동하는 것을 허용하도록 배열된다. 상기 밸브스템(51)은 도 5에 나타낸 바와 같은 상기 휴지상태에서 제2 제제가 상기 제2 계량실(35)로부터 상기 밸브스템(51)의 내부로 이동하는 것을 방지하는 밀봉이 형성되도록 배열되는 하나 또는 복수의 제2 개구(first opening)(55)들을 갖는다. 이러한 목적을 위하여, 스템개스킷부재(stem gasket member)(48)가 상기 제2 밸브(36) 내에 제공될 수 있다. 상기 적어도 하나의 제2 개구(55)는 상기 작동된 상태에서 상기 제2 제제가 상기 제2 계량실(35)로부터 상기 밸브스템(51) 내로 이동하는 것을 허용하도록 배열된다.
도 5 및 도 6에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기 제1 계량밸브 및 상기 제2 계량밸브가 공통으로 하나의 밸브스템을 갖는 경우, 상기 밸브스템(51)은 단순한 구성을 갖도록 형성될 수 있다.
더욱이, 상기 제1 계량밸브 및 상기 제2 계량밸브는 공통으로 하나의 밸브스템을 가지며, 상기 제1 제제의 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 계량된 투여량이 상기 밸브스템 내에서 혼합될 수 있다. 무화-전 혼합이 달성될 수 있다.
도 3 내지 도 6을 참조하여 설명된 상기 2-격실 베셀들 및 연관된 밸브조립체들은 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제를 동시적으로 전달하는 데 사용될 수 있다. 상기 제제들은 공통밸브스템(도 5 및 도 6)을 갖는 상기 2-격실들 내에서와 같이 무화 이전에 또는 무화 이후에 혼합될 수 있다. 무화 이후 혼합은 예를 들면 제1 밸브스템 및 제2 밸브스템을 갖는 2-격실 베셀을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 결합될 수 있다.
도 3 내지 도 6과 관련하여 설명된 상기 2-격실 베셀들 및 연관된 밸브조립체들의 여러 구현들이 실현될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 단일-스템 베셀의 구현이 도 7 내지 도 9를 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 7은 도 1 및 도 2의 상기 계량된-투여량 흡입기들 내에서 베셀(10)로서 사용될 수 있는 이중-격실 베셀(10) 및 연관된 밸브조립체를 나타내고 있다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 3 내지 도 6의 상기 베셀 및 밸브조립체의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 베셀(10)은 외측 캐니스터(31) 및 내측 캐니스터(32)를 갖는다. 상기 외측 캐니스터(31) 및 상기 내측 캐니스터(32)는 견고하게 되도록 형성될 수 있다. 제1 저장소(61)가 상기 외측 캐니스터(31)의 내측 및 상기 내측 캐니스터(32)의 외측 내에 한정된다. 제2 저장소(62)가 상기 내측 캐니스터(32)의 내측 내에 형성된다. 상기 제1 저장소(61)는 제1 제제를 수용하고 그리고 상기 제2 저장소(62)는 제2 제제를 수용한다. 상기 제1 및 제2 제제들은 서로로부터 다를 수 있다.
제한이라기 보다는 오히려 설명을 위하여, 상기 내측 캐니스터(32)는 13㎜ 직경의 캔(can)으로부터 형성될 수 있다. 상기 외측 캐니스터(31)는 표준 22㎜ 캔으로부터 형성될 수 있다. 상기 13㎜ 직경의 상기 내측 캐니스터(32)는 상기 22㎜ 직경의 상기 외측 캐니스터 안에 형성될 수 있다.
상기 결합된 밸브스템의 디자인은 상기 추진제, 예를 들면, HFA 추진제 또는 다른 추진제를 가압 충진(pressure filling)하기 위한 다른 방법이 사용되도록 하는 것을 허용한다. 플러그(plug)(63)가 상기 내측 캐니스터(32)의 베이스(base)를 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 상기 플러그(63)는 상기 내측 캐니스터(32)의 상기 베이스의 중심에 위치될 수 있다. 도 8에서 보다 명료하게 볼 수 있는 바와 같이, 상기 플러그(63)는 상기 내측 캐니스터(32)의 상기 베이스를 결합시키기 위한 결합수단(engaging means)을 갖는다. 상기 결합수단들은 도 8 내의 우측에 나타낸 바와 같이, 그를 통하여 상기 플러그(63)가 삽입되는 개구를 한정하는 상기 베이스의 모서리를 수용하는 리세스으로서 구성된다.
쌍을이루는 결합수단(mating engaging means)이 상기 외측 캐니스터(31)의 내측 내에 그리고 상기 내측 캐니스터(32)의 외측 상에 제공될 수 있다. 설명을 위하여는, 결합돌기(engaging projections)(64)들이 상기 외측 캐니스터(31)의 내측 내에 제공될 수 있다. 상기 결합돌기들은 상기 내측 캐니스터(32)의 구조화된 외측 표면과 결합한다.
상기 제1 저장소로부터의 상기 제1 제제의 제1 투여량을 계량하기 위한 제1 밸브 및 상기 제2 저장소로부터의 상기 제2 제제의 제2 투여량을 계량하기 위한 제2 밸브들이 제공된다. 상기 제1 밸브 및 상기 제2 밸브는 하나의 밸브스템(67)을 가지며, 이는 상기 제1 밸브 및 상기 제2 밸브에 대하여 공통이다. 상기 밸브스템(67)은 스프링(66) 등과 같은 편향수단에 의하여 정지위치 쪽으로 편향된다. 상기 편향수단은 상기 외측 캐니스터(31)의 외측으로 배열될 수 있다.
상기 제1 밸브 및 상기 제2 밸브는 표준 밸브 디자인들을 가질 수 있다. 제1 투여량 및 제2 투여량들의 계량은 도 5 및 도 6을 참조하여 설명된 것에 대체로 대응하는 메카니즘을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 상기 제1 및 제2 밸브들은 각각 계량실을 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 밸브들 각각에는 계량개스킷 및 스템개스킷이 제공될 수 있다. 상기 제1 및 제2 밸브들은 각각 비-작동된 휴지상태에서 상기 계량실이 상기 개개 저장소와 유체연결되는 한편으로 상기 계량실과 상기 밸브스템(67)의 내부 사이의 유체연결이 차단되도록 구성될 수 있다. 상기 제1 및 제2 밸브의 작동된 상태에 있어서, 연관된 계량실은 각각 상기 상기 개개 저장소로부터 단리될 수 있는 한편 상기 계량실은 상기 밸브스템(67)의 중공의 내부와 유체연결이 될 수 있다.
상기 밸브조립체는 상기 제1 밸브에 의하여 한정되는 제1 계량실(68)을 포함할 수 있다. 상기 정지위치에 있어서, 도 7에 나타낸 바와 같이, 상기 제1 제제는 상기 제1 저장소와 상기 제1 계량실(68) 사이에서 흐를 수 있다. 이때, 하나의 개스킷이 상기 제1 계량실(68)과 상기 밸브스템(67)의 내부 사이의 흐름을 방지할 수 있다. 상기 밸브스템(67)이 상기 밸브들의 작동을 위하여 축상으로 변위되는 경우, 상기 제1 계량실(68)은 상기 제1 저장소로부터 단리되고 그리고 상기 제1 제제가 상기 제1 계량실(68)로부터 상기 밸브스템(67)의 내부 공동(interior cavity)에로 흐르는 것이 허용된다.
상기 밸브조립체는 상기 제2 밸브에 의하여 한정되는 제2 계량실(69)을 포함할 수 있다. 상기 정지위치에 있어서, 도 7에 나타낸 바와 같이, 상기 제2 제제는 상기 제2 저장소와 상기 제2 계량실(69) 사이에서 흐를 수 있다. 이때, 하나의 개스킷이 상기 제2 계량실(69)과 상기 밸브스템(67)의 내부 사이의 흐름을 방지할 수 있다. 상기 밸브스템(67)이 상기 밸브들의 작동을 위하여 축상으로 변위되는 경우, 상기 제2 계량실(69)은 상기 제2 저장소로부터 단리되고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제2 계량실(69)로부터 상기 밸브스템(67)의 내부 공동에로 흐르는 것이 허용된다.
상기 제1 밸브 및 상기 제2 밸브에 대하여 공통인 상기 밸브스템(67)은 상기 제1 제제의 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 계량된 투여량이 계량된-투여량 흡입기의 작동시 동시적으로 전달되도록 하는 것을 확실하게 한다. 계속해서 상기 제1 및 제2 제제들의 상기 계량된 투여량들은 상기 밸브스템 내에서 및/또는 노즐오리피스에서 혼합된다.
도 9는 상기 휴지상태(좌측) 및 상기 작동된 상태(우측)에서의 상기 밸브조립체와 연관된 상기 베셀(10)의 부분적으로 절개한 도면을 나타내고 있다.
상기 정지위치에서, 슬롯(slots)들로 형성될 수 있는 상기 밸브스템(67) 내의 리세스(71)들은 상기 제1 제제가 상기 제1 저장소로부터 상기 제1 계량실(68) 내로 흐르는 것을 허용한다. 유사하게, 슬롯들로 형성될 수 있는 상기 밸브스템(67) 내의 리세스(73)들은 상기 제2 제제가 상기 제2 저장소로부터 상기 제2 계량실(69) 내로 흐르는 것을 허용한다.
도 9에서 우측 상에 나타낸 상기 작동된 상태에서, 상기 밸브스템(67)은 상기 스프링(66)의 편위력(biasing force)에 대향하여 축상으로 변위된다. 제1 밀봉(72)의 형성은 상기 제1 저장소로부터 상기 제1 계량실(68)을 단리시킨다. 제2 밀봉(74)의 형성은 상기 제2 저장소로부터 상기 제2 계량실(69)을 단리시킨다. 상기 작동된 상태에서, 상기 밸브스템(67) 내의 적어도 하나의 제1 개구(75)는 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량이 상기 밸브스템(67) 내로 이동하는 것을 허용한다. 상기 밸브스템(67) 내의 적어도 하나의 제2 개구(76)는 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량이 상기 밸브스템(67) 내로 이동하는 것을 허용한다.
외측 캐니스터에 의하여 완전히 감싸여지는 내측 캐니스터에 의해 형성될 수 있는 이중-격실 베셀을 포함하는 계량된-투여량 흡입기들에 있어서, 도 5 내지 도 9를 참조하여 설명한 바와 같이 상기 밸브스템 내에서 또는 도 3 및 도 4에를 참조하여 설명한 바와 같이 밸브스템을 위한 액츄에이터시트를 한정하는 상기 액츄에이터블록에서 상기 제1 및 제2 제제들의 혼합이 일어날 수 있다. 상기 액츄에이터블록 내에서 한정된 하나의 노즐오리피스를 갖는 통상의 디자인을 갖는 액츄에이터는 상기 밸브스템 내에서 또는 상기 노즐오리피스에서 혼합이 발생하는 경우에 사용될 수 있다.
실시예들에 따르면, 상기 액츄에이터에는 하나 또는 복수의 노즐오리피스들을 갖는 액츄에이터블록이 제공될 수 있다. 상기 노즐오리피스들의 갯수 및 배열은 원하는 액츄에이터 특성들에 따라 선택될 수 있다. 무화-이후 혼합을 시행하는 것을 원하는 응용예들에 대하여는 복수의 노즐오리피스들을 한정하는 액츄에이터들이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 상기 노즐오리피스들은 상기 제1 및 제2 제제의 스프레이 운무들이 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 서로 충돌하도록 구성될 수 있다.
도 10 내지 도 13을 참조하여, 하나 또는 복수의 노즐오리피스들을 한정하는 액츄에이터블록의 구성들이 설명될 것이다. 도 1을 참조하여 기술된 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 상기 액츄에이터(2) 또는 도 2를 참조하여 기술된 상기 계량된-투여량 흡입기(21)의 상기 액츄에이터(22) 등과 같이 이중-격실 베셀을 수용하기 위한 액츄에이터는 도 10 내지 도 13에서 개략적으로 나타낸 상기 노즐 구성들 중의 임의의 하나를 한정할 수 있다. 또 다른 실시예들에서 여전히 다른 노즐 구성들이 시행될 수 있다.
보다 나은 이해를 위하여, 외측 밸브스템(78) 및 내측 밸브스템(79)의 말단부(end portions)들을 또한 나타내었다. 도 3 및 도 4를 참조하여 설명한 바와 같이, 상기 외측 및 내측 밸브스템들은 동축으로 정렬되며 또한 서로 견고하게 결합될 수 있다.
도 10은 액츄에이터블록(81)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 액츄에이터블록(81)은 상기 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우 그 안에 상기 외측 및 내측 밸브스템들이 수용되는 액츄에이터시트를 한정한다. 상기 액츄에이터블록(81)은 하나의 오리피스(82)를 한정한다. 상기 오리피스(82)는 상기 액츄에이터시트와 유체연결된다. 상기 오리피스(82)는 원통형의 형상을 가질 수 있다. 다른 오리피스 형상들이 사용될 수 있다. 상기 외측 및 내측 밸브스템들이 상기 액츄에이터시트 내에 수용되는 경우, 상기 오리피스(82)는 그를 통하여 제2 제제가 공급되는 상기 내측 밸브스템(79)의 중공의 내부 및 그를 통하여 제1 제제가 공급되고 그리고 상기 외측 밸브스템(78)의 내면(inner face) 및 상기 내측 밸브스템(79)의 외면(outer face)에 의하여 감싸여지는 상기 중공의 공간 둘 다와 유체연결된다.
제2 저장소로부터의 상기 제2 제제를 수용하는 상기 내측 밸브스템(79)은 상기 액츄에이터블록(81)에서 제1 저장소로부터의 상기 제1 제제를 수용하는 상기 외측 스템(78)과 합져진다. 독립된 저장소들로부터의 상기 제제들은 상기 액츄에이터블록에서 혼합되고 그리고 혼합된 제제들은 상기 단일의 오리피스(82)를 통하여 무화된다.
도 11 내지 도 13은 상기 제1 제제가 제1 오리피스에서 무화되고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제1 오리피스와는 다른 제2 오리피스에서 무화되는 다른 액츄에이터블록 디자인들을 나타내고 있다. 상기 계량된-투여량 흡입기가 작동되는 경우, 상기 제1 저장소로부터의 상기 제1 제제는 상기 내측 및 외측 밸브스템들 중의 하나를 통하여 이동하고 그리고 제1 오리피스에서 무화되는 한편으로, 상기 제2 저장소로부터의 상기 제2 제제는 상기 내측 및 외측 밸브스템들 중의 다른 하나를 통하여 이동하고 그리고 제2 오리피스에서 무화된다.
도 11은 액츄에이터블록(83)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 액츄에이터블록(83)은 상기 약물-함유 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우 그 안에서 상기 외측 및 내측 밸브스템들이 수용되는 리셉터클들을 한정한다. 상기 액츄에이터블록(83)은 2개의 오리피스(84, 85)들을 한정한다. 제1 오리피스(84)는 상기 액츄에이터시트의 상기 외측 밸브스템(78)이 수용되는 부분과 유체연결될 수 있다. 제2 오리피스(85)는 상기 액츄에이터시트의 상기 내측 밸브스템(79)이 수용되는 중심부분(central portion)과 유체연결될 수 있다. 상기 오리피스(84, 85)들은 각각 원통형의 형상을 가질 수 있다. 상기 오리피스(84, 85)들 중의 하나 또는 둘 다는 또한 원통형 이외의 형상이 제공될 수 있다. 상기 제1 오리피스(84) 및 제2 오리피스(85)들은 서로에 대하여 이격되어 있다. 상기 오리피스(84, 85)들의 길이방향의 축들은 평행하다. 상기 오리피스(84, 85)들의 상기 길이방향의 축들은 상기 액츄에이터시트들의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬된다.
상기 외측 및 내측 밸브스템들이 상기 액츄에이터시트들 내에 수용되는 경우, 상기 제1 오리피스(84)는 제1 제제가 공급되고 그리고 상기 외측 밸브스템(78)의 상기 내면과 상기 내측 밸브스템(79)의 상기 외면에 의하여 감싸여지는 상기 중공의 공간과 유체연결된다. 상기 제2 오리피스(85)는 제2 제제가 공급되는 상기 내측 밸브스템(79)의 상기 중공의 내부와 유체연결된다. 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시, 상기 제1 제제는 상기 외측 밸브스템(78)을 통하여 이동하고 그리고 상기 제1 오리피스(84)에서 무화된다. 상기 제2 제제는 상기 내측 밸브스템(79)을 통하여 이동하고 그리고 상기 제2 오리피스(85)에서 무화된다.
도 11에 나타낸 바와 같은 상기 노즐블록의 구조는 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제가 각각 상기 오리피스(84, 85)들에서 무화된 후 상호작용하도록 하는 것을 허용한다. 하나의 제제의 입자 크기 분포 및/또는 미세 입자 투여량은 심지어 무화 이후에도 다른 제제와의 혼합에 의하여 영향을 받을 수 있다.
적어도 2개의 오리피스들이 액츄에이터블록에 의하여 한정되는 경우, 상기 오리피스들의 상기 길이방향의 축들은 서로에 대하여 소정 각도로 위치될 수 있으며, 즉, 상기 오리피스들은 상기 오리피스들이 비-평행하게 배열될 수 있다. 상기 제1 및 제2 오리피스들은 직교류 오리피스 경로(cross-flow orifice paths)들을 형성하도록 배열될 수 있으며, 여기에서 상기 제1 및 제2 저장소들 중의 하나로부터의 제제가 상기 오리피스들 중의 하나에서 무화되어 다른 오리피스에서 다른 저장소로부터의 상기 제제의 무화에 의하여 생성된 연무와의 흐름 상호작용을 야기하는 스프레이 패턴(spray pattern)을 야기할 수 있다. 그에 의하여, 조합된 연무 기하구조의 변형, 조합된 연무의 방향 또는 최종의 에어로졸화된 생성물의 변형이 실현될 수 있다.
특정의 실시예들에 있어서, 상기 액츄에이터로부터 2.5㎝ 내지 10㎝의 에어로졸 연무 상호작용 거리를 수득하도록 상기 오리피스 간격 및 충돌각이 설정될 수 있다. 특히 상기 오리피스들 사이의 충돌각은 15°내지 60°의 범위 이내에 포함되는 값을 갖도록 설정될 수 있다.
도 12는 상기 오리피스들의 상기 길이방향의 축들이 서로에 대하여 소정 각도로 위치되는 오리피스 디자인을 갖는 액츄에이터블록(85)의 단면도를 나타내고 있다.
상기 액츄에이터블록(86)은 상기 약물-함유 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우에 상기 외측 및 내측 밸브스템들이 수용되는 액츄에이터시트들을 한정한다. 상기 액츄에이터블록(86)은 2개의 오리피스(87, 88)들을 한정한다. 제1 오리피스(87)는 상기 액츄에이터시트의 상기 외측 밸브스템(78)이 수용되는 부분과 유체연결될 수 있다. 제2 오리피스(88)는 상기 액츄에이터시트의 상기 내측 밸브스템(79)이 수용되는 중심부와 유체연결될 수 있다. 상기 오리피스(87, 88)들은 각각 원통형의 형상을 가질 수 있다. 상기 오리피스(87, 88)들 중의 하나 또는 둘 다는 원통형 이외의 형상이 또한 제공될 수 있다. 상기 제1 오리피스(87) 및 제2 오리피스(88)들은 서로에 대하여 이격된다. 상기 오리피스(87, 88)의 상기 길이방향의 축들은 서로에 대하여 소정 각도로 위치된다. 상기 오리피스(87, 88)들 중의 하나의 상기 길이방향의 축은 상기 액츄에이터시트들의 상기 길이방향의 축들에 대하여 정렬될 수 있다.
상기 외측 및 내측 밸브스템들이 상기 액츄에이터시트들 내에 수용되는 경우, 상기 제1 오리피스(87)는 제1 제제가 공급되고 그리고 상기 외측 밸브스템(78)의 상기 내면과 상기 내측 밸브스템(79)의 상기 외면에 의하여 감싸여지는 상기 중공의 공간과 유체연결된다. 상기 제2 오리피스(88)는 제2 제제가 공급되는 상기 내측 밸브스템(79)의 중공의 내부와 유체연결된다. 작동시, 상기 제1 제제는 상기 외측 밸브스템(78)을 통하여 이동하고, 상기 제1 오리피스(87)를 통과하고 그리고 상기 제1 오리피스(87)에서 무화된다. 상기 제2 제제는 상기 내측 밸브스템(79)을 통하여 이동하고, 상기 제2 오리피스(88)를 통과하고 그리고 상기 제2 오리피스(88)에서 무화된다. 상기 제1 오리피스(87)의 배향(orientation)은 상기 제1 오리피스(87)에서 무화된 상기 제1 제제의 상기 연무가 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 가로지르는 방향의 속도성분(velocity component)을 갖는 평균속도(mean velocity)를 갖는다는 의미에서 직교류를 야기한다. 달리 말하면, 상기 제1 오리피스(87)의 상기 구성은 상기 무화된 제1 제제를 상기 무화된 제2 제제 쪽으로 지향시켜 상기 제1 및 제2 제제들이 액츄에이터 하우징 내에서 서로에 대하여 상호작용을 허용한다.
상기 무화된 제제들의 직교류는 여러 서로 다른 오리피스 구성들을 사용하여 수득될 수 있다. 설명을 위하여, 다른 실시예에 있어서 상기 제1 제제를 무화시키기 위한 상기 제1 오리피스는 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 길이방향의 축을 가질 수 있는 한편, 상기 제2 제제를 무화시키기 위한 상기 제2 오리피스의 상기 길이방향의 축은 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 소정 각도로 위치된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제1 제제를 무화시키기 위한 상기 제1 오리피스의 상기 길이방향의 축 및 상기 제2 제제를 무화시키기 위한 상기 제2 오리피스의 상기 길이방향의 축 둘 다는 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 소정 각도로 위치될 수 있다.
더욱이 복수의 노즐오리피스들이 상기 노즐오리피스들의 상기 길이방향의 축들이 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 대략 90°의 각도로 위치되도록 하여 형성될 수 있다.
도 13은 상기 오리피스들의 상기 길이방향의 축들이 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 대략 90°의 각도로 위치되는 오리피스 디자인을 갖는 액츄에이터블록(89)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 액츄에이터블록(89)은 2개의 노즐오리피스(84, 85)들을 한정한다. 제1 오리피스(84)는 상기 액츄에이터시트의 상기 외측 밸브스템(78)이 수용되는 부분과 유체연결될 수 있다. 제2 오리피스(85)는 상기 액츄에이터시트의 상기 내측 밸브스템(79)이 수용되는 중심부와 유체연결될 수 있다. 상기 오리피스(84, 85)들은 각각 원통형의 형상을 가질 수 있다. 상기 오리피스(84, 85)들 중의 하나 또는 둘 다는 또한 원통형 이외의 형상이 제공될 수 있다. 상기 제1 오리피스(84) 및 제2 오리피스(85)들은 서로에 대하여 이격된다. 상기 오리피스(84, 85)들의 상기 길이방향의 축들은 평행하다. 상기 오리피스(84, 85)들의 상기 길이방향의 축들은 상기 액츄에이터시트의 상기 길이방향의 축에 대하여 대략 90°의 각도로 위치된다.
상기 외측 및 내측 밸브스템들이 상기 액츄에이터시트들 내에 수용되는 경우, 상기 제1 오리피스(84)는 제1 제제가 공급되고 그리고 상기 외측 밸브스템(78)의 상기 내면 및 상기 내측 밸브스템(79)의 상기 외면에 의하여 감싸여지는 상기 중공의 공간과 유체연결된다. 상기 제2 오리피스(85)는 제2 제제가 공급되는 상기 내측 밸브스템(79)의 상기 중공의 내부와 유체연결된다. 작동시, 상기 제1 제제는 상기 외측 밸브스템(78)을 통하여 이동하고 그리고 상기 제1 오리피스(84)에서 무화된다. 상기 제2 제제는 상기 내측 밸브스템(79)을 통하여 이동하고 그리고 상기 제2 오리피스(85)에서 무화된다.
도 10에 나타낸 바와 같이 복수의 서로 다른 제제들을 무화시키기 위한 하나의 오리피스 또는 도 11 내지 도 13에 나타낸 바와 같이 복수의 서로 다른 제제들을 무화시키기 위한 복수의 오리피스들을 한정하는 노즐블록들을 갖는 액츄에이터들이 여러 실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기들의 액츄에이터들 내에서 활용될 수 있다. 제제의 입자 크기 분포는 무화-이전 또는 무화-이후 중에서 다른 제제와의 혼합에 의하여 영향을 받을 수 있다. 가능한 매우 다양한 노즐오리피스 디자인들은 상기 계량된-투여량 흡입기를 조정함에 있어서 부가의 다용성을 제공하여 원하는 입자 크기 분포 또는 미세 입자 투여량을 달성하도록 한다.
도 1 내지 도 13을 참조하여 기술된 실시예들에 있어서, 이중-격실 베셀들은 상기 제1 제제를 함유하는 상기 제1 저장소 및 상기 제2 제제를 함유하는 상기 제2 저장소 둘 다를 한정하는 데 사용될 수 있다. 달리 또는 부가적으로, 도 14 내지 도 16을 참조하여 보다 상세하게 기술되는 바와 같이, 복수의 별도의 베셀들이 사용될 수 있다.
도 14a는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(91)의 개략적인 단면도이다.
상기 계량된-투여량 흡입기(91)는 액츄에이터(92) 및 적어도 제1 베셀(101) 및 제2 베셀(102)을 포함한다. 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)들은 적어도 부분적으로는 액츄에이터 하우징 내에 수용된다. 상기 액츄에이터(92), 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)은 상기 제1 및 제2 베셀(101, 102)들이 상기 액츄에이터(92)로부터 제거가능하지 않거나 및/또는 상기 액츄에이터로부터 제거된 이후 상기 액츄에이터(92) 내로 재-삽입될 수 없도록 구성될 수 있다.
상기 액츄에이터(92)는 상기 제1 베셀(101)과 연관되는 제1 계량밸브(104) 및 상기 제2 베셀(102)과 연관되는 제2 계량밸브(107)의 동시적 작동을 가능하게 하기 위한 배열(93)을 포함한다. 상기 배열(93)은 다양한 구성들 중의 임의의 하나에 따라 디자인될 수 있다. 설명을 위하여는, 만일 상기 제1 및 제2 베셀(101, 102)들이 상기 액츄에이터(92) 내로 더 가압되어 상기 베셀들과 그들의 연관된 밸브스템들 사이에서 상대적인 변위가 발휘되도록 하는 것에 의하여 상기 밸브(104, 107)들이 작동되는 경우, 상기 배열(93)이 부재, 예를 들면, 작동판(actuation plate)으로서 구성될 수 있으며, 이는 상기 베셀(101, 102)들을 가로질러 압력을 분배시켜 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)들이 함께 가압될 수 있도록 한다. 상기 판에 대하여 적절한 가이드수단(guiding means)이 제공되어 상기 계량된-투여량 흡입기(91)의 작동시 상기 판이 사전-한정된 경로를 따라 그리고 사전-한정된 방향에 대하여 이동하도록 한다.
상기 액츄에이터(92)는 액츄에이터 하우징 내에 형성되는 액츄에이터블록(94)을 더 포함한다. 상기 액츄에이터블록(94)은 상기 제1 베셀(101)과 연관되는 제1 밸브스템(105)에 대한 제1 액츄에이터시트 및 상기 제2 베셀(102)와 연관되는 상기 제2 밸브스템(108)에 대한 제2 액츄에이터시트를 한정한다. 하나의 노즐오리피스(95)가 상기 액츄에이터블록(94) 내에 형성된다. 상기 노즐오리피스(95)는 상기 제1 밸브스템(105)에 대한 상기 제1 액츄에이터시트 및 상기 제2 밸브스템(108)에 대한 상기 제2 액츄에이터시트 둘 다와 유체연결된다. 하나의 통로가 상기 제1 시트로부터 상기 노즐오리피스(95)까지 이어질 수 있고 그리고 다른 통로가 상기 제2 시트로부터 상기 노즐오리피스(95)까지 이어질 수 있다.
상기 제1 베셀(101)은 제1 제제(103)를 포함한다. 상기 제2 베셀(102)은 제2 제제(106)를 포함한다. 상기 제1 및 제2 베셀들은 각각 가압될 수 있다. 상기 제1 및 상기 제2 제제(103, 106)들 중의 적어도 하나는 활성 제약(active pharmaceutical agent)을 포함할 수 있다. 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 상기 제2 제제들 둘 다는 각각 활성성분을 포함한다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 제제들 중의 적어도 하나는 활성성분을 포함하지 않는다. 상기 제1 및 제2 제제들은 서로로부터 다를 수 있다. 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 상기 제제(들)는 에어로졸 현탁액 제제 또는 에어로졸 용액 제제가 될 수 있다. 상기 제제(들)은 추진제/용제 시스템 내에 적어도 하나의 활성성분을 포함할 수 있고, 그리고 선택적으로 다른 부형제들을 포함할 수 있다.
상기 제1 베셀(101)에는 상기 제1 계량밸브(104)가 제공된다. 상기 제1 계량밸브(104)는 작동시 상기 제1 제제(103)의 사전-결정된 그리고 일정한 제1 투여량을 계량하도록 구성된다. 상기 제2 베셀(102)에는 상기 제2 계량밸브(107)가 제공된다. 상기 제2 계량밸브(107)는 작동시 상기 제2 제제(106)의 사전-결정된 그리고 일정한 제2 투여량을 계량하도록 구성된다. 상기 제1 계량밸브(104) 및 상기 제2 계량밸브(107)들은 구별되고 그리고 독립적으로 작동한다. 통상의 밸브 디자인들이 사용될 수 있다. 설명을 위하여는, 도 3 내지 도 9의 상기 제1 및 제2 계량밸브들에 대하여 기술된 것들과 유사한 밸브 디자인들이 각각 상기 제1 및 제2 밸브(104, 107)들을 위하여 사용될 수 있다. 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량은 크기에 있어서 동일하거나 또는 다를 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(91)의 작동시, 상기 배열(93)은 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)이 함께 가압되도록 하는 것을 허용한다. 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량이 작동시 전달된다. 상기 제1 제제는 상기 제1 베셀(101)과 연관된 상기 밸브스템(105)을 통하여 그리고 상기 액츄에이터블록(94) 내에서 한정된 상기 통로를 통하여 상기 오리피스(95)까지 이동한다. 상기 제2 제제는 상기 제2 베셀(102)과 연관된 상기 밸브스템(108)을 통하여 그리고 상기 액츄에이터블록(94) 내에서 한정된 상기 통로를 통하여 상기 오리피스(95)까지 이동한다. 상기 제1 및 제2 제제들의 혼합은 팽창하는 제제들이 상기 오리피스(95)에서 조우함에 따라 무화에 앞서서 일어난다.
비록 상기 액츄에이터(92)의 상기 액츄에이터블록(94)이 상기 오리피스(95)의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템들이 수용되는 상기 액츄에이터블록시트들의 상기 길이방향의 축에 대하여 대략 90°의 각도로 배열되도록 위치되는 오리피스(95)를 갖기는 하나, 다른 실시예들에 있어서, 상기 액츄에이터블록(94)은 상기 제1 및 제2 제제들을 무화하기 위하여 상기 액츄에이터블록 내에 형성되는 하나의 오리피스(95)가 그 안에 상기 밸브스템들이 수용되는 상기 액츄에이터블록시트들의 길이방향의 축에 대하여 근본적으로 평행하게 배열되도록 구성될 수 있다.
도 14b는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(131)의 분해도를 나타내고 있다. 조립된 상태에서의 상기 계량된-투여량 흡입기의 정면도(141) 및 측면도(142)를 또한 도 14b에 나타내었다. 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 14a의 상기 계량된-투여량 흡입기(91)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 계량된-투여량 흡입기(131)는 액츄에이터 및 적어도 하나의 제1 베셀(101) 및 제2 베셀(102)을 포함한다. 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)들은 적어도 부분적으로는 액츄에이터 하우징 내에 수용된다.
상기 계량된-투여량 흡입기(131)의 상기 액츄에이터는 액츄에이터본체(actuator body)(132), 덮개(cover)(133) 및 마우스피스(135)를 포함한다. 액츄에이터블록(134)이 상기 마우스피스(135) 상에 형성된다. 상기 마우스피스(135)는 통상의 액츄에이터 마우스피스가 될 수 있다. 상기 마우스피스(135) 및 상기 액츄에이터본체(132)에는 쌍을이루는 결합수단이 제공될 수 있으며, 이는 상기 계량된-투여량 흡입기(131)의 작동상태에서 상기 액츄에이터본체(132)와 상기 마우스피스(135)를 서로 결합시킨다. 상기 액츄에이터본체(132)의 상기 결합수단은 통상의 액츄에이터 마우스피스와의 결합을 위하여 구성될 수 있다. 이는 마우스피스가 하나의 실시예의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 또는 통상의 액츄에이터에 대하여 선택적으로 사용되도록 하는 것을 허용한다.
상기 계량된-투여량 흡입기(131)의 조립된 상태에서, 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)들은 적어도 부분적으로는 상기 액츄에이터본체(132) 내에 수용된다. 상기 덮개(133)는 상기 액츄에이터본체(132) 상에 활주가능하게 지지되어 상기 덮개(133)가 상기 액츄에이터본체(132)에 대하여 변위되는 경우에 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)을 대체하도록 한다. 상기 액츄에이터본체(132)에 대한 상기 덮개(133)의 이동은 상기 덮개(133) 및 상기 액츄에이터본체(132) 상에 제공된 쌍을이루는 가이드수단(mating guide means)에 의하여 안내될 수 있다.
지지부재(support member)(136), 가이드부재(138) 및 오-링(O-rings)(137)들이 상기 액츄에이터본체(132) 내에 배열된다. 상기 지지부재(136)는 상기 액츄에이터본체(132)의 내부를 가로질러 연장될 수 있다. 상기 지지부재(136)는 상기 베셀(101, 102)들의 상기 밸브스템(105, 108)들이 상기 지지부재(136)를 통하여 통과하는 것을 허용하는 관통홀(through holes)들을 갖는다. 상기 관통홀들은 상기 액츄에이터본체(132)의 길이방향의 축에 대하여 평행하게 연장될 수 있다.
상기 가이드부재(138)는 상기 밸브스템(105, 108)들의 단부들을 수용하기 위한 리셉터클들을 갖는다. 상기 가이드부재(138)는 상기 제1 베셀(101) 내에 포함되는 제1 제제의 제1 계량된 투여량에 대한 통로를 한정한다. 상기 가이드부재(138)는 상기 제2 베셀(102) 내에 포함되는 제2 제제의 제2 계량된 투여량에 대한 다른 통로를 한정한다. 상기 액츄에이터가 조립되는 경우, 상기 가이드부재(138)의 출구오리피스(exit orifice)가 상기 액츄에이터블록(134)과 연결된다.
상기 오-링(137)들은 상기 가이드부재(138)의 상기 리셉터클들 내에 배열된다. 상기 베셀(101, 102)들의 상기 밸브스템(105, 108)들이 제 위치에 고정되고 그리고 상기 오-링(137)들을 사용하여 누설(leaking)이 방지된다.
측면도(142)에서 가장 잘 나타난 바와 같이, 상기 액츄에이터본체(132)는 배기구(vent)(139)들을 갖는다. 상기 배기구(139)들은 상기 액츄에이터본체(132)의 상기 베이스 내에 형성될 수 있다. 작동에 있어서, 공기의 흐름통로(flow path)가 상기 액츄에이터를 통하여 생성된다.
상기 계량된-투여량 흡입기(131)의 작동시, 베셀(101, 102) 전체에 걸쳐 들어맞는 상기 덮개(133)가 상기 베셀(101, 102)들이 서로 가압되도록 한다. 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량들이 작동시 전달된다. 상기 제1 제제는 상기 제1 베셀(101)과 연관되는 상기 밸브스템(105)을 통하여 그리고 상기 가이드부재(138) 내에 한정된 상기 통로를 통하여 상기 출구오리피스까지 이동한다. 상기 제2 제제는 상기 제2 베셀(102)과 연관되는 상기 밸브스템(108)을 통하여 그리고 상기 가이드부재(138) 내에 한정된 상기 통로를 통하여 상기 출구오리피스까지 이동한다. 상기 제제들이 상기 가이드부재(138) 내의 상기 경로들의 상호접속지점(interconnection point)에서 조우함에 따라 상기 제1 및 제2 제제들의 혼합이 무화에 앞서 발생한다.
도 14c는 상기 가이드부재(138)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 가이드부재(138)는 상기 액츄에이터블록에 의하여 구성될 수 있다. 상기 가이드부재(138) 내에, 상기 제1 베셀로부터 분배되는 상기 제1 제제를 안내하기 위한 제1 통로(144)가 형성된다. 상기 제2 제제로부터 분배되는 상기 제2 제제를 안내하기 위한 다른 제2 통로(145)가 형성된다. 상기 제1 통로(144)는 직선일 수 있다. 상기 제2 통로(145)는 직선일 수 있다. 상기 제1 및 제2 통로들은 상기 액츄에이터본체(132)의 상기 길이방향의 축에 대하여 오리피스각으로 배열될 수 있다. 즉, 상기 제1 통로(144)의 길이방향의 축(146)은 두 베셀(101, 102)들의 상기 길이방향의 축들에 평행한 축(147)에 대한 소정 각도(148)를 포함할 수 있다. 상기 각도(148)는 또한 오리피스각으로 칭한다. 상기 오리피스각(148)은 상기 축(147)에 대한 상기 가이드부재(138) 내의 상기 통로(들)의 배향을 한정한다.
도 14a, 도 14b 및 도 14c를 참조하여 설명된 상기 액츄에이터들 등과 같은 단일 오리피스 액츄에이터에 있어서, 상기 개개 용기의 상기 밸브스템 출구(valve stem exit)와 상기 출구오리피스(95)를 연결하는 각 제제 경로(formuation path)는 바람직하게는 선형이고 그리고 상기 상호접속지점 내의 상기 용기들의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행한 축에 대하여 15° 내지 60°의 간격 이내에 포함되는 오리피스각으로 배열된다. 상기 오리피스각(148)은 0° 내지 90°의 범위 이내, 특히 15° 내지 60°의 범위 이내, 특히 20° 내지 60°의 범위 이내에 포함될 수 있다. 상기 오리피스각은 특히 20° 또는 30°일 수 있다.
하나의 노즐오리피스를 한정하는 액츄에이터블록을 갖는 액츄에이터가 사용될 수 있는 반면에, 다른 실시예들에 있어서, 복수의 노즐오리피스들이 상기 액츄에이터블록 내에 형성될 수 있다.
도 15a는 다른 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(96)의 개략적인 단면도이다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 14a의 상기 계량된-투여량 흡입기(91)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 계량된-투여량 흡입기(96)는 액츄에이터(92) 및 적어도 하나의 제1 베셀(101) 및 제2 베셀(102)을 포함한다. 상기 제1 베셀(101)은 제1 제제를 수용하고 그리고 상기 제2 베셀(102)은 제2 제제를 수용한다.
상기 액츄에이터(92)는 액츄에이터블록(97)을 갖는다. 상기 액츄에이터블록(97)은 상기 제1 베셀(101)과 연관되는 제1 밸브스템(105)에 대한 제1 액츄에이터시트(105) 및 상기 제2 베셀(102)과 연관되는 제2 밸브스템(108)에 대한 제2 액츄에이터시트를 한정한다. 2개의 노즐오리피스(98, 99)들이 상기 액츄에이터블록(97) 내에 형성된다. 상기 제1 노즐오리피스(98)는 상기 제1 밸브스템(105)에 대한 상기 제1 액츄에이터시트와 유체연결된다. 상기 제2 노즐오리피스(99)는 상기 제2 밸브스템(108)에 대한 상기 제2 액츄에이터시트와 유체연결된다. 상기 액츄에이터시트들을 상기 연관되는 노즐오리피스와 연결하기 위한 통로들이 상기 액츄에이터블록(97) 내에 형성될 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(96)의 작동시, 상기 배열(93)은 상기 제1 베셀(101) 및 상기 제2 베셀(102)이 함께 가압되어 상기 제1 및 제2 제제들의 동시적인 전달을 허용한다. 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량들이 작동시 전달된다. 상기 제1 제제는 상기 제1 베셀(101)과 연관되는 상기 제1 밸브스템(105)을 통하여 그리고 상기 액츄에이터블록(97) 내에 한정된 상기 통로를 통하여 상기 제1 오리피스(98)까지 이동한다. 상기 제2 제제는 상기 제2 베셀(102)과 연관되는 상기 밸브스템(108)을 통하여 그리고 상기 액츄에이터블록(97) 내에 한정된 상기 통로를 통하여 상기 제2 오리피스(99)까지 이동한다. 상기 제1 및 제2 제제들의 혼합이 무화 이후에 일어난다.
상기 제1 오리피스(98) 및 상기 제2 오리피스(99)들은 다양한 기하구조들 중의 임의의 하나를 갖도록 구성될 수 있다. 설명을 위하여는, 도 15a에 나타낸 바와 같이, 상기 제1 오리피스(98) 및 상기 제2 오리피스(99)는 서로에 대하여 평행하게 연장되도록 배열될 수 있다. 상기 제1 및 제2 오리피스(98, 99)들의 상기 길이방향의 축들은 그 안에 상기 밸브스템들이 수용되는 상기 액츄에이터시트들의 상기 길이방향의 축들에 대하여 대략 90°의 각도로 위치될 수 있다.
다른 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 오리피스(98, 99)들의 상기 길이방향의 축들은 도 11에 나타낸 상기 노즐오리피스 구성과 유사하게 그 안에 상기 밸브스템들이 수용되는 상기 액츄에이터시트들의 상기 길이방향의 축들에 대하여 대략 평행하게 되도록 위치될 수 있다.
또 다른 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 오리피스(98, 99)들은 도 12에 나타낸 상기 노즐오리피스 구성과 유사하게 그들의 길이방향의 축들이 서로에 대하여 소정 각도로 위치되도록 제공될 수 있다. 그에 의하여, 무화 이후의 상기 제1 및 제2 제제들 중의 하나의 평균속도가 상기 제1 및 제2 제제들 중의 다른 하나의 무화된 운무 쪽으로 지향되는 구성성분을 갖는 직교류 현상이 구축될 수 있다.
더욱이, 상기 제1 오리피스(98) 및 상기 제2 오리피스(99)들의 여러 배향들 중의 임의의 하나에 대하여, 상기 제1 오리피스(98)와 상기 제2 오리피스(99) 사이의 거리는 상기 제1 제제의 그리고 상기 제2 제제의 상기 연무들 사이의 원하는 상호작용의 지점에 따라 선택될 수 있다. 부가적으로 또는 달리, 상기 제1 오리피스(98)와 상기 제2 오리피스(99) 사이의 상대적인 배향은 상기 제1 제제의 그리고 상기 제2 제제의 상기 연무들 사이의 원하는 상호작용의 지점에 따라 선택될 수 있다.
도 15b는 상기 제1 오리피스(98) 및 상기 제2 오리피스(99)의 상기 길이방향의 축들이 위치되는 평면에서 절단해 낸 단면도를 나타내고 있다. 충돌각(149)이 상기 제1 오리피스(98)의 길이방향의 축과 상기 제2 오리피스(99)의 길이방향의 축 사이의 각도가 되도록 한정될 수 있다.
상기 충돌각은 0° 내지 180°, 특히 10° 내지 110°, 특히 15° 내지 60°의 범위에서 선택될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 충돌각은 15°, 60° 또는 90°일 수 있다.
별도의 오리피스들 및 무화 이후 상기 연무 상호작용에 영향을 주는 데 사용될 수 있는 오리피스 거리 및 배향을 포함하여 여러 매개변수들 덕분에, 상기 제제들 중의 적어도 하나의 상기 미세 입자 투여량, 미세 입자 분획 및 입자 크기 분포를 조절하는 데 무화-이후 혼합이 사용될 수 있다. 오리피스 이격 거리(orifice separation distance)는 상기 제1 노즐오리피스의 출구 개구의 중심과 상기 제2 노즐오리피스의 출구 개구의 중심 사이의 거리로 한정될 수 있다.
비록 2개의 별도의 베셀들을 갖는 계량된-투여량 흡입기들을 도 14a, 도 14b 및 도 15a에 설명을 위하여 나타내기는 하였으나, 다른 실시예들에서 보다 많은 수의 베셀들이 채용될 수 있다. 상기 액츄에이터의 규격들이 명백하게 증가할 필요없이 상기 베셀들이 상기 액츄에이터 하우징 내에 수용되도록 하기 위하여, 상기 별도의 베셀들은 통상의 계량된-투여량 흡입기 시스템들의 캐니스터들의 크기들 보다 작은 크기들을 갖는 캐니스터들로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 상기 별도의 베셀들은 각각 22㎜ 이하의 직경을 가질 수 있다.
도 16a는 평면도 내에 3개의 캐니스터들의 가능한 배열(110)을 나타내고 있다. 상기 3개의 캐니스터들 각각은 13㎜의 직경을 갖는다. 비교를 위하여, 22㎜의 직경을 갖는 캐니스터를 평면도 내에 109로 나타내었다. 상기 3개의 13㎜의 캐니스터들은 단일의 22㎜의 캐니스터에 의하여 점유되는 단면적 보다 단지 약간 더 큰 단면적을 점유한다.
도 16b는 하나의 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기(151)를 나타내고 있다. 상기 계량된-투여량 흡입기(151)는 3개의 캐니스터들을 활용한다. 도 16b는 부분적으로 절취해 낸 사시도 내의 상기 계량된-투여량 흡입기를 나타내고 있다. 도 16b는 또한 상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 측면도(164), 정면도(165) 및 평면도(166)를 나타내고 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(151)는 구성과 작동에 있어서 도 14b의 상기 계량된-투여량 흡입기(131)와 대체로 유사하다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여, 도 14a의 상기 계량된-투여량 흡입기(91)의 구성요소들 또는 특징들 또는 도 14b의 상기 계량된-투여량 흡입기(131)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 나타내었다.
상기 계량된-투여량 흡입기(151)는 액츄에이터 및 적어도 하나의 제1 베셀(101), 제2 베셀(102) 및 제3 베셀(167)을 포함한다. 상기 제1 베셀(101), 상기 제2 베셀(102) 및 상기 제3 베셀(167)은 적어도 부분적으로는 액츄에이터 하우징 내에 수용된다. 상기 베셀들 각각은 전용의 계량밸브 시스템(metering valve system)을 가질 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 상기 액츄에이터는 액츄에이터본체(152), 덮개(153) 및 마우스피스(155)를 포함한다. 액츄에이터블록(154)이 상기 마우스피스(155) 상에 형성된다. 상기 마우스피스(155) 및 상기 액츄에이터본체(152)에는 쌍을이루는 결합수단이 제공될 수 있으며, 이는 상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 작동상태에서 상기 액츄에이터본체(152)와 상기 마우스피스(155)를 서로 결합시킨다.
상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 조립된 상태에서, 상기 제1 베셀(101), 상기 제2 베셀(102) 및 상기 제3 베셀(167)들은 적어도 부분적으로는 상기 액츄에이터본체(152) 내에 수용된다. 상기 덮개(153)는 상기 액츄에이터본체(152) 상에 활주가능하게 지지되어 상기 덮개(153)가 상기 액츄에이터본체(152)에 대하여 변위되는 경우에 상기 제1 베셀(101), 상기 제2 베셀(102) 및 상기 제3 베셀(167)을 대체하도록 한다. 상기 덮개(153)는 모든 베셀들을 피복하며, 상기 베셀들이 서로 가압되도록 하는 원인이 된다. 상기 액츄에이터본체(152)에 대한 상기 덮개(153)의 이동은 상기 덮개(153) 및 상기 액츄에이터본체(152) 상에 제공된 가이드수단을 대응시키는 것에 의하여 안내될 수 있다.
지지부재(156), 가이드부재(158) 및 오-링들이 상기 액츄에이터본체(152) 내에 배열된다. 이들 부재들은 도 14b의 상기 계량된-투여량 흡입기(131) 중의 하나에 대응하는 구성 및 구조를 가질 수 있다. 상기 가이드부재(158)는 상기 3개의 베셀들의 상기 밸브스템들의 단부들을 수용하기 위한 리셉터클들을 가질 수 있다. 상기 가이드부재(158)는 상기 제1 베셀(101) 내에 포함되는 제1 제제의 제1 계량된 투여량을 위한 제1 통로를 한정한다. 상기 가이드부재(158)는 상기 제2 베셀(102) 내에 포함되는 제2 제제의 제2 계량된 투여량을 위한 제2 통로를 한정한다. 상기 가이드부재(158)는 상기 제3 베셀(167) 내에 포함되는 제3 제제의 제3 계량된 투여량을 위한 제3 통로를 한정한다. 상기 액츄에이터가 조립되는 경우, 상기 가이드부재(158)의 출구오리피스가 상기 액츄에이터블록(154)과 연결된다.
상기 제1, 제2 및 제3 통로들은 직선일 수 있다. 상기 제1, 제2 및 제3 통로들은 각각 그들의 길이방향의 축이 상기 연결점 내에서 상기 용기들의 상기 길이방향의 축에 대하여 평향한 축에 대하여 0° 내지 90°의 간격 내에, 특히 15° 내지 60°의 간격 내에, 특히 20° 내지 60°의 간격 내에 포함되는 오리피스각으로 배열되도록 배열될 수 있다. 상기 오리피스각은 특히 20° 또는 30°일 수 있다.
상기 베셀(101, 102, 167)들의 상기 밸브스템들은 제자리에 고정되고 그리고 상기 오-링들을 사용하여 누설이 방지된다.
166에서, 상기 덮개(153)가 제거된 상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 평면도가 나타나 있다. 상기 베셀(101, 102, 167)들은 나란히(side-by-side relationship) 배열된다. 지지리브(support ribs)(168)들이 상기 액츄에이터본체(152) 상에 형성되어 상기 베셀(101, 102, 167)들을 지지하도록 할 수 있다.
상기 계량된-투여량 흡입기(151)의 작동시, 베셀(101, 102, 167)들 전부에 대하여 들어맞는 상기 덮개(153)가 상기 베셀(101, 102, 167)들이 서로 가압되도록 하는 원인이 된다. 상기 베셀들로부터 분배되는 상기 제제들은 161로 표시된 바와 같이 상기 가이드부재(158) 내에 형성되는 상기 통로들을 통하여 흐른다. 상기 액츄에이터본체(152)의 상기 베이스 내에 형성되는 배기구들이 공기(152)의 흐름이 상기 액츄에이터 내에서 구축되도록 하는 것을 허용한다. 상기 공기는 상기 액츄에이터의 상기 베이스에서 상기 액츄에이터로 들어간다.
실시예들에 따르면, 제1 제제의 제1 저장소 및 제2 제제의 제2 저장소를 갖는 계량된-투여량 흡입기들이 제공된다. 상기 적어도 하나의 베셀이 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우, 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량이 전달되도록 하는 것을 허용한다. 상기 두 제제들은 구별되는 밸브시스템들에 의하여 계량되어 일정한 제1 및 제2 투여량들이 전달되도록 할 수 있다.
상기 실시예들의 상기 계량된-투여량 흡입기들에 있어서, 상기 제1 제제의 상기 제1 투여량 및 상기 제2 제제의 상기 제2 투여량들은 둘 다 동일한 오리피스를 통하여 무화될 수 있거나, 또는 상기 제1 제제가 제1 오리피스를 통하여 무화될 수 있고 그리고 상기 제2 제제가 상기 제1 오리피스와는 구별되는 제2 오리피스를 통하여 무화될 수 있다.
상기 제1 및 제2 제제들의 혼합은 무화의 이전 또는 이후에 발생할 수 있다.실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기로 여러 효과들이 수득될 수 있다.
두 제제들이 전달되는 경우, 상기 제제들 각각의 상기 입자 크기 분포는 다른 하나의 존재에 의하여 영향을 받을 수 있다.
추진제 내의 용액 내 또는 현탁액 내에 활성성분을 포함하는 제제가 글리콜(glycol) 및 특히 글리세롤(glycerol) 등과 같은 저휘발성 구성성분을 포함하는 다른 제제와 함께 전달되는 경우, 상기 활성성분을 포함하는 상기 제제의 상기 입자 크기 분포는 상기 저휘발성 구성성분(글리세롤 등과 같은)을 포함하는 제2 제제(위약 제제 ; placebo formulation)의 존재에 의하여 변경될 수 있다. 입자 크기 분포의 관점에서 에어로졸 제제의 효능은 제2 제제, 예를 들면, 위약 제제의 존재 중에서의 그의 공동-무화(co-atomisation)에 의하여 개선될 수 있다.
두 제제들이 전달되는 경우, 상기 입자 크기 분포는 전달되는 상기 두 제제들의 용적들에 의하여 영향을 받을 수 있다. 제1 및 제2 계량된 용적들의 서로 다른 조합들을 사용하는 것에 의하여, 질량중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)이 특히 변경될 수 있다.
물리적 또는 화학적 비혼화성을 나타내는 제제 등과 같은 비혼화성 제제들이 하나의 노즐오리피스에서 혼합될 수 있다. 상기 비혼화성 제제들은 전달 전까지 독립된 저장소들 내에 저장될 수 있다. 이는 특히 (현탁액 및 용액 제제로부터의) 화학적 또는 물리적인 관점에서 비혼화성인 활성성분들, 용제들, 추진제들 또는 다른 부형제들과의 활성성분들의 조합의 동시 투여가 소망되거나 또는 요구되는 경우에 특히 유리할 수 있다.
무화 이전 또는 이후에서 하나의 제제를 제2 제제와 혼합하는 것에 의해서 상기 제제의 상기 입자 크기 분포 및 효능에 영향을 주는 능력은 계량된-투여량 흡입기를 사용하여 적용될 수 있는 상기 제제들과 관련하여 별도의 유연성을 제공한다. 설명을 위하여는, 상기 제1 또는 제2 제제는 원하는 용해도, 안정성 또는 약물 적하 능력(drug loading capability)의 관점으로 선택될 수 있다. 그 결과의 상기 계량된-투여량 흡입기에 의하여 전달되는 상기 무화된 운무의 입자 크기 분포 및/또는 미세 입자 투여량은 상기 다른 제제와의 혼합에 의하여 원하는 소정의 입자 크기 분포 및/또는 미세 입자 투여량과 일치될 수 있다. 두 혼합된 제제들의 상기 입자 크기 분포들 사이의 일관성은 이들의 혼합 과정을 적절하게 선택하는 것에 의하여 제어될 수 있다.
실시예들에 따르면, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 하나는 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 다른 하나의 무화 이후의 입자 크기 분포가 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제를 혼합하는 것에 의하여 조절되도록 선택될 수 있다.
실시예들에 따르면, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 하나는 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 적어도 다른 하나의 미세 입자 투여량이 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 혼합에 의하여 조절되도록 선택될 수 있다. 상기 혼합에 의하여 영향을 받는 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 다른 하나의 상기 미세 입자 투여량은 개개 응용예에 대하여 선택될 수 있는 문턱직경(threshold diamter)에 관하여 결정된다.
실시예들의 계량된-투여량 흡입기들은 3개의 저장소들을 포함할 수 있다. 제1 저장소는 제1 제제를 수용할 수 있고, 제2 저장소는 제2 제제를 수용할 수 있고, 그리고 제3 저장소는 제3 제제를 수용할 수 있다. 상기 3개의 저장소들은 별도의 캐니스터들 내에 형성될 수 있거나, 또는 상기 저장소들 중의 적어도 2개가 하나의 베셀의 격실들로서 형성될 수 있다. 상기 조립된 계량된-투여량 흡입기의 작동시, 상기 제1, 제2 및 제3 제제들의 계량된 투여량들이 투여될 수 있다. 이러한 계량된-투여량 흡입기들은 3가지 활성의 약제학적 약물들이 전달되는 "3중 요법(triple therapies)"을 위하여 사용될 수 있다. 3개의 저장소들을 한정하는 3개의 별도의 캐니스터들을 갖는 계량된-투여량 흡입기의 하나의 실시예가 도 16b를 참조하여 설명된다.
더 이상의 설명을 위하여, 하기 실시예들이 제공된다.
실시예들
무화 이전의 두 제제들의 혼합의 효과를 더 설명하기 위하여(실시예 1 내지 6, 11 내지 13, 15, 17, 18), 예를 들면, 하나의 노즐오리피스에서 또는 두 제제들을 무화 이후에 서로 상호작용 하도록 허용하는 것에 의하여(실시예 7 내지 10, 14, 15, 16) 하기의 실시예들이 제공되었다.
데이터는 상기 제1 제제가 제1 캐니스터 내에 포함되고 그리고 상기 제2 제제가 제2 캐니스터 내에 포함되는 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득되었다. 상기 제1 및 제2 제제가 혼합되는 경우에 수득된 상기 데이터는 또한 상기 실시예들의 상세한 설명 중의 "이중 캔(dual can)" 또는 "이중-계량된-투여량 흡입기(dual-MDI)" 구조로 언급된다. 비교 데이터가 하나의 캐니스터로부터의 하나의 제제의 전달에 대하여 수득되었다. 이 데이터는 또한 실시예들의 상세한 설명에서 "단일 캔" 또는 "표준 계량된-투여량 흡입기" 구조로 언급된다.
액츄에이터
데이터는 2가지 제제들이 별도의 저장소들로부터 동시적으로 전달되도록 하는 것을 허용하는 3가지 서로 다른 액츄에이터들로부터 수득된 것이 제공될 것이다.
실시예 1 내지 6에서 상기 "이중-계량된-투여량 흡입기" 또는 "이중 캔" 구조에 대하여 수득된 데이터는 액츄에이터들의 2가지 서로 다른 형태들을 사용하여 수득되었다. 상기 액츄에이터들의 상기 액츄에이터블록(111)을 통한 개략적인 단면도를 도 17a에 나타내었다. 상기 액츄에이터블록은 각각 제1 및 제2 캐니스터들의 밸브스템들을 수용하기 위한 2개의 액츄에이터시트(112, 113)들을 한정한다. 하나의 오리피스(114)가 상기 액츄에이터시트(112, 113)들의 상기 길이방향의 축에 대하여 수직인 방향으로 연장되도록 형성되었다. 상기 액츄에이터블록(111)은 상기 "단일 캔" 또는 "표준 계량된-투여량 흡입기"에서 비교 측정들을 수행하는 데 사용되었던 상기 액츄에이터의 상기 액츄에이터 하우징과 동일한 액츄에이터 하우징 내에 배열되었다. 상기 이중-계량된-투여량 흡입기에 대한 상기 액츄에이터들 중의 하나("0.22㎜ 액츄에이터 오리피스"로 언급됨)에 있어서, 상기 노즐오리피스(114)는 0.22㎜의 직경을 가졌다. 상기 이중-계량된-투여량 흡입기에 대한 상기 액츄에이터들 중의 다른 하나("0.30㎜ 액츄에이터 오리피스"로 언급됨)에 있어서, 상기 노즐오리피스(114)는 0.30㎜의 직경을 가졌다. 상기 오리피스들의 길이들은 각각 상기 단일 저장소 구조에서 상기 비교 측정들에서 사용된 상기 통상의 액츄에이터에서의 상기 오리피스 길이들과 동일하였다.
실시예 7 내지 10에서 상기 "이중-계량된-투여량 흡입기" 또는 "이중 캔" 구조에 대하여 수득된 데이터는 액츄에이터의 하나의 형태를 사용하여 수득되었다. 상기 액츄에이터의 상기 액츄에이터블록(121)을 통한 개략적인 단면도를 도 17b에 나타내었다. 상기 액츄에이터블록은 각각 제1 및 제2 캐니스터들의 밸브스템들을 수용하기 위한 2개의 액츄에이터시트들을 한정한다. 2개의 오리피스(122, 123)들이 상기 액츄에이터시트들의 상기 길이방향의 축들에 대하여 수직인 방향으로 연장되도록 형성되었다. 상기 액츄에이터블록(111)은 상기 "단일 캔" 또는 "표준 계량된-투여량 흡입기"에서 비교 측정들을 수행하는 데 사용되었던 상기 액츄에이터의 상기 액츄에이터 하우징과 동일한 액츄에이터 하우징 내에 배열되었다. 상기 "이중 계량된-투여량 흡입기" 측정에 대하여 사용된 상기 액츄에이터에 있어서, 노즐오리피스(122, 123)들은 각각 0.22㎜의 직경을 가졌다.
부가적으로, 원래의 원형(도 17a 및 도 17b)과 비교하여 시험하기 위한 변수들의 일정한 범위의 뛰어난 제어를 제공하는 여러 이중 저장소-오리피스 구조들의 약물 전달 성능의 평가를 용이하게 하기 위하여 시험 설비(test rig)가 개발되었다. 상기 시험 설비가 사용된 경우, 상기 캔들의 작동은 원격으로 제어되고 그리고 두 캔들은 도립된 위치 내에 위치된다(도 17a 및 도 17b의 원형들에 대하여 반대로, 여기에서 하나의 캔은 도립되고 그리고 하나는 직립(upright)이었음). 개발된 상기 시험 설비는 상기 팽창실/오리피스와 연관되는 2 또는 3개의 캔들의 작동시간(동시적으로나 또는 저장소들 간에 지연을 갖도록) 및 위치의 정확한 제어를 허용한다. 2개의 스프레이 오리피스들 간의 이격 거리의 마이크로미터 제어 및 획득가능한 여러 충돌각들로 단일 및 이중 오리피스 전달의 효과를 검사하기 위한 구조들이 가능하였다. 상기 단일 오리피스 구조는 30°의 오리피스각을 활용한다. 상기 이중 오리피스 구조는 다중의 이격 거리 및 충돌각들이 조사되도록 하는 것을 허용한다. 실시예 11 내지 18의 데이터는 상기 시험 설비를 사용하여 수득되었다.
실시예 11 내지 13에서 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 상기 시험 설비를 사용하여 수득되었다. 상기 노즐오리피스는 0.30㎜의 직경을 가졌다. 상기 통로들은 직선이었다. 즉, 각 베셀의 상기 밸브스템 출구와 상기 출구오리피스를 연결하는 상기 제제 경로는 직선이었다(도 14b 또는 도 14c 참조). 상기 경로들을 상기 용기들의 상기 길이방향의 축들에 대하여 평행한 상기 축에 대하여 20°의 각도(오리피스각)로 정렬시켰다.
실시예 14a의 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 다른 오리피스 이격 거리들 및 다른 오리피스 배향들을 갖는 상기 시험 설비를 사용하여 수득되었다. 2개의 오리피스들이 사용되었다. 실시예 14b에 있어서, 상기 시험 설비를 이중 오리피스 구조에서 0.25㎜의 오리피스 직경, 6㎜의 이격 거리 및 60°의 충돌각을 사용하도록 적용시켰다.
실시예 15에서 단일의 오리피스를 갖는 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 단일 오리피스 구조(0.30㎜ 오리피스 직경, 30° 오리피스각)를 갖는 시험 설비를 사용하여 수득되었다. 실시예 15에서 이중 오리피스를 갖는 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 이중 오리피스 구조(0.25㎜ 오리피스 직경, 60°의 충돌각, 6.0㎜의 이격 거리)를 갖는 상기 시험 설비를 사용하여 수득되었다.
실시예 16에서 이중 오리피스를 갖는 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 이중 오리피스 구조(0.30㎜ 및 0.25㎜ 오리피스 직경, 15° 충돌각, 오리피스들 간의 6.0㎜ 또는 10㎜ 이격 거리)를 갖는 시험 설비를 사용하여 수득되었다.
실시예 17에서 단일 오리피스를 갖는 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 0.30㎜의 노즐오리피스 직경을 갖는 30°의 오리피스각을 갖는 이중 저장소 단일 오리피스 구조를 갖는 시험 설비를 사용하여 수득되었다.
실시예 18에서 단일 오리피스를 갖는 상기 "이중" 저장소 구조에 대하여 수득된 데이터는 0.30㎜의 노즐오리피스 직경을 갖는 30°의 오리피스각을 갖는 이중 저장소 단일 오리피스 구조를 갖는 시험 설비를 사용하여 수득되었다.
실시예 19의 데이터는 도 14b의 상기 시스템을 사용하여 수득되었으며, 이는 2개의 밸브-캔 조립체들 및 하나의 노즐오리피스를 갖는 액츄에이터를 갖는다.
실시예 20의 데이터는 도 16b의 상기 시스템을 사용하여 수득되었으며, 이는 3개의 밸브-캔 조립체들 및 하나의 노즐오리피스를 갖는 액츄에이터를 갖는다.
실시예 1 내지 6의 상기 "표준 계량된-투여량 흡입기" 또는 "단일 캔" 구조들에 대한 비교 데이터는 각각 0.22㎜ 또는 0.30㎜의 상기 노즐오리피스의 오리피스 직경 및 상기 이중-계량된-투여량 흡입기 측정들에 대한 상기 액츄에이터들의 하나와 동일한 오리피스 길이들을 갖는 표준 액츄에이터들을 사용하여 수득되었다.
실시예 7 내지 10에서 상기 "표준 계량된-투여량 흡입기" 또는 "단일 캔" 구조들에 대한 비교 데이터는 상기 이중 캔 측정들에 대하여 사용된 상기 액츄에이터 내로 단지 하나의 캔 만을 삽입하는 것에 의하여 수득되었다.
실시예 11 내지 13에서 상기 "단일" 저장소 구조에 대한 비교 데이터는 노즐오리피스의 오리피스 직경이 0.30㎜인 단일 저장소 - 단일 오리피스 시스템에 대한 통상의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다.
실시예 14에서 단일의 저장소를 갖는 통상의 계량된-투여량 흡입기 구조에 대한 비교 데이터는 0.22㎜의 노즐오리피스의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다.
실시예 15에서 단일의 저장소를 갖는 통상의 계량된-투여량 흡입기 구조에 대한 비교 데이터는 0.22㎜의 노즐오리피스의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다.
실시예 16 및 17에 대한 비교 데이터들은 0.30㎜의 직경을 갖는 하나의 노즐오리피스를 갖는 통상의 액츄에이터(비클로메타손디프로피오네이트 제제에 대하여) 및 0.50㎜의 직경을 갖는 하나의 노즐오리피스를 갖는 통상의 액츄에이터(살부타몰설페이트 제제에 대하여)를 사용하여 수득되었다.
실시예 18에 대한 비교 데이터는 직경 0.30㎜를 갖는 하나의 노즐오리피스를 갖는 통상의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다.
방법
실시예 1 내지 10 등과 같은 상기 실시예들 중의 일부에서 사용된 액츄에이터 디자인(도 17a 및 도 17b)은 도립된 위치로 존재하는 하나의 캔(통상의 밸브) 및 직립 위치로 존재하는 하나의 캔을 필요로 한다. 따라서, 상기 직립 위치의 상기 캔에 대하여는 침적관이 제공된 변형된 계량밸브가 사용되었다. 도14b의 액츄에이터 디자인(예를 들면, 실시예 11에서 사용된)에 대하여는, 이러한 변형이 요구되지 않았으며, 침적관이 없는 통상의 밸브들이 사용되었다.
독립된 저장소들로부터 제1 및 제2 제제들을 전달하는 계량된-투여량 흡입기들의 약물 전달 특성들을 정량하기 위하여 측정들이 수행되었다. 여러 서로 다른 제1 및 제2 제제들에 대하여 데이터가 수득되었다.
상기 시스템의 스프레이 특성들을 미국 약전 목부(USP throat)(장치 1, 미국 약전 33)가 장착된 앤더슨 케스케이드 충격기에 의해 평가되었다. 표준 가압식 계량된-투여량 흡입기에 의하여 그리고 본 발명의 실시예들에 따른 가압식 계량된-투여량 흡입기에 의하여 생성된 스프레이들의 입자 쿠기 분포를 미국 약전의 인후(<601> 장(Chapter <601>) ; 장치 1; 미국 약전 33)가 장착된 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI)로 평가하였다. 상기 장치를 28.3ℓ/분의 유속에서 사용하였다. 상기 다중 스테이지 충격기(multistage impactor)를 제조업자의 지시사항들에 따라 설치하였다. 분석에 앞서 상기 계량밸브를 준비시키기 위하여 표준 액츄에이터를 사용하여 상기 캐니스터들을 2회 방출시켜 배출시켰다. 계속해서 상기 캐니스터들을 상기 가압식 계량된-투여량 흡입기에 장착하고 그리고 1회 발사하여 배출시켰다. 계속해서 상기 가압식 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터 시스템을 마우스피스 어댑터(mouthpiece adaptor)를 사용하여 상기 미국 약전 목부에 부착시켰다. 28.3ℓ/분의 유속에 대하여, 한 번의 발사(shot)를 상기 앤더슨 케스케이드 충격기에로 발사하고 그리고 60초 동안 방치시켰다. 이를 2회 반복시켰다. 발사-이전 및 발사-이후 중량들을 기록하였다. 최종 투여량이 방출된 이후, 상기 케스케이드 충격기로부터의 상기 액츄에이터 시스템, 마우스피스, 미국 약전 목부 및 각 스테이지들을 85 : 15의 메탄올 : 물로 세정하였다. 그 용액들을 상기 약물 퇴적의 결정을 위하여 초고성능 액체크로마토그래피/질량분석기(Ultra-Performance Liquid Chromatography/Mass Spectrometry ; UPLC/MS) 시스템을 사용하는 것에 의하여 분석하였다.
앤더슨 케스케이드 충격기를 통하여, 가압식 계량된-투여량 흡입기에 의하여 방출된 상기 입자들의 하기의 매개변수들이 결정될 것이다:
i) 질량중위 공기역학적 직경(MMAD)은 그 주위로 상기 방출된 입자들의 상기 질량중위 공기역학적 직경들이 동등하게 분포되는 직경이다;
ii) 전달된 투여량은 상기 앤더슨 케스케이드 충격기 내의 누적 퇴적을 실험 당 작동의 수로 나누어 계산된다;
iii) 흡기가능한 투여량(미세 입자 투여량 = FPD)은 5㎛ 이하(≤5㎛)에 대응하는 상기 앤더슨 케스케이드 충격기의 스테이지 3(S3)으로부터 필터(AF)까지의 퇴적을 실험 당 작동의 수로 나누어 수득된다;
iv) 흡기가능한 분획(또한 미세 입자 분획(FPF)이라고도 언급됨)은 상기 흡기가능한 투여량과 상기 전달된 투여량 사이의 백분율이다.
실시예 8에 대하여는, 오대서티 1.2.6 소프트웨어(Audacity 1.2.6 software)와 함께 인-라인 퍼스널컴퓨터 마이크(in-line PC microphone)를 사용하여 연무 지속시간(plume duration)이 측정되었다.
실시예 1:
제제 1 및 제제 2를 혼합시키고 그리고 0.22㎜ 또는 0.30㎜의 직경을 갖는 단일 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 상기 제제들은:
제제 1(저휘발성 구성성분을 갖는 비클로메타손디프로피오네이트(BDP) 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량(25㎕ dose per puff)):
비클로메타손디프로피오네이트 50㎍/25㎕, 13중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
제제 2(저휘발성 구성성분을 갖는 비클로메타손디프로피오네이트 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
제제 1과 동일함.
표준 액츄에이터 및 비클로메타손디프로피오네이트 100㎍/50㎕, 13% 에탄올, 1.3% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a를 포함하는 단일 캔에 대하여 비교 데이터("표준 계량된-투여량 흡입기")가 수득되었다.
표 1(통상의 계량된-투여량 흡입기 전달과 비교하여 단일 오리피스를 통하여 2개의 실들로부터 전달되는 단일 제제에 대한 이중 계량된-투여량 흡입기로부터의 전달)은 상기 개개 실험에 대하여 수행된 상기 전달된 투여량, 상기 미세 입자 투여량(FPD) 5㎛ 이하, 상기 미세 입자 분획(FPF), 상기 질량중위 공기역학적 직경(MMAD) 및 상기 반복 횟수(n)를 나타내고 있다.
평균 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스 0.30㎜ 액츄에이터 오리피스
이중 MDI 표준 MDI 이중 MDI 표준 MDI
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 99.3
44.6
45.0
2.9
3		 89.8
41.9
46.6
3.0
3		 95.6
27.1
28.3
3.0
3		 89.1
26.2
29.4
3.3
3
MDI = 계량된-투여량 흡입기, FPD = 미세 입자 투여량
FPF = 미세 입자 분획, MMAD = 질량중위 공기역학적 직경
독립적인 캔들로부터 투여량들을 전달하는 이중 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득된 성능 및 입자 크기 분포들은 100㎍/50㎕(즉, 제제 1 및 2들의 합)를 전달하는 통상의 계량된-투여량 흡입기의 성능 및 입자 크기 분포들과 유사하다.
이 실시예는 제제 1 및 2들이 동일한 경우, 이중 계량된-투여량 흡입기로 수득된 약물 전달 특성들은 표준 계량된-투여량 흡입기의 약물 전달 특성들과 유사하다는 것을 보여주고 있다.
실시예 2:
제제 3 및 제제 4를 혼합시키고 그리고 단일의 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 상기 제제들은:
제제 3(포모테롤 제제(formoterol formulation), 매 품기 또는 방출(puff) 당 25㎕ 투여량):
포모테롤푸마레이트(formoterol fumarate) 6㎍/25㎕, 12중량% 에탄올, 0.0474중량% 염산(HCl)(1M), 100%까지의 HFA 134a
제제 4(저휘발성 구성성분을 갖는 비클로메타손디프로피오네이트 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
비클로메타손디프로피오네이트 100㎍/25㎕, 12중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a.
0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 표준 액츄에이터를 통하여 비클로메타손디프로피오네이트 제제 또는 포모테롤 제제의 투여량을 격발시켜 비교 데이터가 수득되었다. 상기 단일 캔 구조에서의 제제: 비클로메타손디프로피오네이트 100㎍/50㎕, 13% 에탄올, 1.3% 글리세롤, 100%가지의 HFA 134a; 또는 포모테롤푸마레이트 6㎍/50㎕, 12% 에탄올, 0.024% 염산(1M), 100%까지의 HFA 134a.
상기 이중 계량된-투여량 흡입기 시스템으로부터의 상기 약물 전달 특성들을 표 2(서로 다른 입자 크기 분포들을 갖는 2가지 제제들에 대한 이중-계량된-투여량 흡입기의 전달) 및 도 18에 제공하였다. 상기 제제들 각각의 상기 입자 크기 분포는 다른 것의 존재에 의하여 영향을 받았다. 상기 이중 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대하여 수득된 데이터를 도 18에서 각각 원(circles) 및 다이아몬드꼴(diamonds)로 나타내었다. 비교 데이터들은 각각 사각형(squares) 및 삼각형(triangles)들로 표시되었다.
이 실시예는 하나의 제제의 상기 입자 크기 분포가 제2 제제의 존재에 의하여 변경될 수 있음을 나타내고 있다.
평균 BDP
이중 MDI		 BDP
표준 MDI		 포모테롤
이중 MDI		 포모테롤
표준 MDI
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 97.9
52.5
53.6
2.5
2		 99.3
44.6
45.0
2.9
3		 3.2
1.9
61.1
2.1
2		 4.1
2.1
51.9
0.9
3
실시예 3:
제제 3 및 제제 5를 혼합시키고 그리고 단일의 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 이들 제제들은:
제제 3(포모테롤 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
포모테롤푸마레이트 6㎍/25㎕, 12중량% 에탄올, 0.0474중량% 염산(1M), 100%까지의 HFA 134a
제제 5(저휘발성 구성성분을 갖는 위약 제제(placebo formulation), 매 품기 당 25㎕ 투여량):
13중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a.
0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 표준 액츄에이터를 통하여 포모테롤 제제를 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터가 수득되었다. 상기 단일 캔 구조에서의 제제: 포모테롤푸마레이트 6㎍/50㎕, 12% 에탄올, 0.024% 염산(1M), 100%까지의 HFA 134a.
상기 이중 계량된-투여량 흡입기 시스템으로부터의 상기 약물 전달 특성들을 표 3(서로 다른 입자 크기 분포들을 갖는 포모테롤 제제 및 위약의 이중-계량된-투여량 흡입기의 전달) 및 도 19에 제공하였다. 상기 포모테롤 제제의 상기 입자 크기 분포(도 19에서 상기 비교 데이터에 대하여 다이아몬드꼴로 표시됨)는 상기 위약 제제의 존재에 의하여 영향을 받았다. 제제 3 및 5들의 혼합에 대하여 수득된 상기 데이터는 도 19에서 다이아몬드꼴로 표시되었다.
이 실시예는 하나의 제제의 상기 입자 크기 분포가 저휘발성 구성성분으로서 글리세롤을 포함하는 다른 위약 제제의 존재에 의하여 변형될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
평균 포모테롤
이중 MDI		 포모테롤
표준 MDI
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 4.2
2.7
64.0
1.5
3		 4.1
2.1
51.9
0.9
3
실시예 4:
제제 6 및 제제 7을 혼합시키고 그리고 단일의 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 상기 제제들은:
제제 6(고 에탄올 함량 비클로메타손디프로피오네이트 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
비클로메타손디프로피오네이트 100㎍/25㎕, 26중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
제제 7(100% HFA 134a, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
25㎕ 밸브를 통하여 전달되는 100중량% HFA 134a.
0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 표준 액츄에이터를 통하여 비클로메타손디프로피오네이트 제제를 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터가 수득되었다. 상기 단일 캔 구조에서의 제제: 비클로메타손디프로피오네이트 100㎍/25㎕, 26중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a.
상기 표준 계량된-투여량 흡입기 및 상기 이중 계량된-투여량 흡입기 시스템들로부터의 상기 약물 전달 특성들을 표 4(고 에탄올(26중량%) 비클로메타손디프로피오네이트 100㎍제제의 표준 및 이중-계량된-투여량 흡입기의 전달)에 제공하였다. 상기 고 에탄올(26중량%) 제제의 효능은 상기 노즐을 통하여 무화되기에 앞서 HFA 134a와 혼합되는 경우에 개선되었다. 상기 노즐에 앞서 HFA 134a와의 혼합으로 인하여 상기 미세 입자 투여량은 27㎍에서 41㎍으로 증가하고, 그리고 상기 미세 입자 분획은 27%에서 48%로 증가한다.
이 실시예는 고 에탄올 함량 제제의 상기 효능이 다른 위약 제제의 존재에 의하여 개선될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
평균 BDP
표준 MDI* 		BDP
이중-MDI
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 100.6
26.7
26.5
3.5
2		 86.4
41.1
47.5
2.7
2
실시예 5:
제제 8 및 제제 3을 혼합시키고 그리고 단일의 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 이들 제제들은:
제제 8(고 투여량 부데소니드 제제(high dose budesonide formulation), 매 품기 당 63㎕ 투여량):
부데소니드 400㎍/63㎕, 15중량% 에탄올, 2중량% 물, 0.002중량% 인산(15M), 0.2중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
제제 3(포모테롤 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
포모테롤푸마레이트 6㎍/25㎕, 12중량% 에탄올, 0.0474중량% 염산(1M), 100%까지의 HFA 134a
제제 8 및 제제 3들은 비혼화성 제제들에 대한 실시예들이다. 제제의 안정성은 상기 용기 형태 및 상기 제제 내의 부형제들에 의존적이다. 상기 이중-계량된-투여량 흡입기 시스템은 각 제제에 대하여 서로 다른 용기 형태들(또는 용기 코팅들)을 사용하는 기회를 제공한다. 더욱이, 제제 안정화제(formulation stabilisers) 또는 가용화제(solubilisers)가 하나의 제제 내에서 필요할 수 있으나, 그러나 이들은 상기 제2 제제에 대하여는 비혼화성일 수 있다. 이 실시예는 2가지 비혼화성 제제들을 결합하고 그리고 상기 노즐에서 상기 제제들을 혼합하는 것에 의하여 양호한 약물 전달이 달성될 수 있다는 것을 보여주고 있다.
0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 표준 액츄에이터를 통하여 포모테롤 제제를 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터가 수득되었다. 상기 단일 캔 구조에서의 제제: 포모테롤푸마레이트 6㎍/50㎕, 12% 에탄올, 0.024% 염산(1M), 100%까지의 HFA 134a.
상기 이중 계량된-투여량 흡입기 시스템으로부터의 상기 약물 전달 특성들을 표 5(서로 다른 입자 크기 분포들을 갖는 포모테롤 제제 및 고 투여량 부데소니드 제제의 이중-계량된-투여량 흡입기의 전달) 및 도 20에 제공하였다(삼각형으로 표시되는 상기 비교 데이터와 함께). 상기 포모테롤 제제의 상기 입자 크기 분포는 상기 부데소니드 제제의 존재에 의하여 명백하게 영향을 받았다. 상기 포모테롤 제제의 상기 질량중위 공기역학적 직경은 부데소니드의 질량중위 공기역학적 직경에 근접한다.
이 실시예는 2가지 비혼화성 제제들이 상기 액츄에이터 노즐오리피스에서 혼합될 수 있다는 것을 보여주고 있다.
평균 포모테롤 부데소니드
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 3.5±0.7
1.9±0.2
53.6±6.6
1.7±0.1
3		 386.8±17.6
162.1±1.7
42.0±1.9
2.2±0.2
3
실시예 6:
비클로메타손디프로피오네이트 용액 제제 및 저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드 용액 제제를 각각 혼합하고 그리고 단일의 0.22㎜ 액츄에이터 오리피스를 통하여 격발시켰다. 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제의 서로 다른 계량된 용적들에 대하여 그리고 상기 부데소니드 제제의 서로 다른 계량된 용적들에 대하여 측정들을 수행하였다. 이 실시예는 상기 입자 크기 분포들이 상기 서로 다른 용액들의 상기 계량된 용적들을 제어하는 것에 의하여 영향을 받을 수 있음을 보여주고 있다.
상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제는 각각 하기의 제제 9 내지 11들로부터 선택되었고, 그리고 저 휘발성 구성성분을 포함하는 상기 부데소니드 제제는 각각 하기의 제제 12 내지 14들로부터 선택되었다:
제제 9(비클로메타손디프로피오네이트 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/25㎕ 투여량):
0.18중량% 비클로메타손디프로피오네이트, 15중량% 에탄올, 100%까지의 HFA 134a
제제 10(비클로메타손디프로피오네이트 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/50㎕ 투여량):
0.09중량% 비클로메타손디프로피오네이트, 15중량% 에탄올, 100%까지의 HFA 134a
제제 11(비클로메타손디프로피오네이트 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/100㎕ 투여량):
0.04중량% 비클로메타손디프로피오네이트, 15중량% 에탄올, 100%까지의 HFA 134a
제제 12(저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/25㎕ 투여량):
0.18중량% 부데소니드, 15중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 0.002중량% 인산(15M), 100%까지의 HFA 134a
제제 13(저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/50㎕ 투여량):
0.09중량% 부데소니드, 15중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 0.002중량% 인산(15M), 100%까지의 HFA 134a
제제 14(저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드 용액 제제, 매 품기 당 50㎍/100㎕ 투여량):
0.04중량% 부데소니드, 15중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 0.002중량% 인산(15M), 100%까지의 HFA 134a
0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 액츄에이터를 사용하여 단일 캔 구조에서 제제 9 내지 14들을 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터가 수득되었다.
상기 단일-캔 구조로부터의 상기 약물 전달 특성들을 표 6(0.22㎜ 액츄에이터를 사용하여 서로 다른 계량된 용적들에서의 비클로메타손디프로피오네이트 및 부데소니드(50㎍ 투여량)의 에어로졸 특성들)에 제공하였다. 상기 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍) 및 부데소니드(50㎍) 제제들의 상기 질량중위 공기역학적 직경은 0.22㎜ 액츄에이터를 사용하는 상기 단일 캔 구조에서 격발되는 경우에는 계량된 용적에 의하여 명백하게 영향을 받지 않았다(표 6). 비클로메타손디프로피오네이트 및 부데소니드 질량중위 공기역학적 직경에 대하여는 각각 1.1 내지 1.2㎛ 및 3.0 내지 3.1㎛의 값들이 일정하게 수득되었다.
상기 이중-계량된-투여량 흡입기 시스템으로부터의 상기 약물 전달 특성들이 표 7(계량된 용적의 서로 다른 조합들을 사용하는 이중 캔 비클로메타손디프로피오네이트 및 부데소니드의 에어로졸 특성들) 및 도 21 내지 도 23에(흰색 상징(open symbols ; 상징의 내부가 칠해지지 않은)들로 표시된 상기 비교 데이터 및 검은색 상징(solid symbols ; 상징의 내부가 칠해진)들로 표시된 상기 이중-계량된-투여량 흡입기 시스템 데이터로) 제공되었다. 상기 단일-캔 구조와는 대조적으로, 상기 이중 캔 구조에서 계량된 용적들의 서로 다른 조합들이 사용되는 경우, 상기 질량중위 공기역학적 직경은 특정적으로 변경될 수 있다(표 7). 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제에 비하여 상기 부데소니드 제제의 보다 큰 용적들은 비클로메타손디프로피오네이트의 상기 질량중위 공기역학적 직경(2.6㎛)을 부데소니드의 질량중위 공기역학적 직경(2.7㎛) 쪽으로의 편이(shift)를 야기한다(도 21). 두 제제들의 동등 용적들은 2개의 원래의 값들 즉, 비클로메타손디프로피오네이트 및 부데소니드 질량중위 공기역학적 직경 각각에 대하여 수득된 1.9㎛ 및 2.4㎛의 값들의 중심 쪽으로의 상기 질량중위 공기역학적 직경의 편이의 결과를 가져온다(도 22). 상기 저휘발성 구성성분을 포함하는 상기 부데소니드 제제에 대한 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제의 보다 큰 용적들은 부데소니드의 상기 질량중위 공기역학적 직경(2.1㎛)의 비클로메타손디프로피오네이트의 질량중위 공기역학적 직경(1.8㎛) 쪽으로의 편이를 야기한다(도 23). 그러나, 상기 편이는 상기 부데소니드 제제 내의 상기 저휘발성 구성성분(글리세롤)의 존재에 의하여 조절된다.
이 실시예는 제1 및 제2 제제들을 동시적으로 전달하여 상기 입자 크기 분포를 조절하는 계량된-투여량 흡입기의 능력을 나타내고 있다. 특히, 이 실시예는 상기 제제들의 상기 입자 크기 분포들이 상기 계량된 용적을 조정하는 것에 의하여 조절될 수 있다는 것을 나타내고 있다. 이는 상기 계량된 용적들을 통하여 입자 크기 분포들이 조절되도록 하는 것을 허용한다.
평균 BDP 50㎍ 부데소니드 50㎍
25㎕ 50㎕ 100㎕ 25㎕ 50㎕ 100㎕
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 52.0
31.1
59.8
1.2
2		 45.6
24.7
54.0
1.2
2		 48.8
19.2
39.4
1.1
2		 55.4
27.0
48.8
3.0
2		 45.4
18.2
40.0
3.1
2		 47.7
18.0
37.7
3.0
2
평균 BDP 25㎕
BUD 100㎕		 BDP 50㎕
BUD 50㎕		 BDP 100㎕
BUD 25㎕
BDP BUD BDP BUD BDP BUD
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 49.4
18.5
37.3
2.6
2		 35.4
14.5
41.0
2.7
2		 38.2
16.8
44.1
1.9
2		 44.8
18.0
40.1
2.4
2		 45.5
18.6
40.8
1.8
2		 53.6
22.0
40.9
2.1
2
실시예 7:
제제 15 및 16들을 혼합하고 그리고 도 17b에서 121로 나타낸 바와 같이 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 통하여 격발시켰다. 사용된 상기 2가지 제제들은:
제제 15(저휘발성 구성성분을 갖는 부데소니드 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
0.18중량% 부데소니드(50㎍/25㎕), 13중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
제제 16(저휘발성 구성성분을 갖는 비클로메타손디프로피오네이트 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
0.18중량% 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕), 13중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
개별 측정들에 대하여는, 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 사용하여 제제 15를 상기 도립된 위치에서 격발시키고 그리고 제제 16을 상기 직립 위치에서 격발시켰다.
표 8(상기 이중 오리피스 액츄에이터를 통하여 개별적으로 또는 동시적으로 작동된 부데소니드 및 비클로메타손디프로피오네이트의 에어로졸 특성들) 및 도 24는 상기 이중 오리피스 액츄에이터로부터 동시적으로(도 24에서 검은색 상징(solid symbols)들로 나타낸 바와 같은, "이중 캔") 또는 개별적으로(도 24에서 흰색 상징(empty symbols)들로 나타낸 바와 같은, "단일 캔") 격발된 각 제제의 약물 전달 특성들 및 누적 언더사이즈(cumulative undersize)를 제공한다. 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제의 직립 배향(upright orientation)은 상기 스템밸브 및 액츄에이터 상에서의 지연(retention)으로 인하여 감소된 전달된 투여량의 결과를 가져왔다. 상기 제제들이 동시적으로 작동되는 경우, 상기 전달된 투여량은 상기 액츄에이터 상에서 퇴적이 감소하는 상기 연무들 사이의 상호작용으로 인하여 개선되었다. 동시적으로 작동된 상기 제제들의 입자 크기 분포들은 독립적인 작동시 생성된 것에 필적하였다. 이는 동시적으로 무화된 2개의 유사한 제제들이 독립적으로 작동되는 경우에서와 같은 입자 크기 분포를 생성할 수 있다는 것을 나타내고 있다.
이 실시예는 개개 작동과 비교하여, 2가지 거의 동일한 제제들(two near-identical formulations)을 동시적으로 작동시키는 경우 유사한 입자 크기 분포들이 수득될 수 있음을 나타내고 있다. 이 실시예는 또한 긴밀하게 근접하여 위치된 2개의 오리피스들로부터의 동시적인 작동 이후의 무화-이후의 제제들의 혼합을 입증하고 있다.
평균 단일 캔 이중 캔
부데소니드 BDP 부데소니드 BDP
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 53.1
23.7
44.7
2.7
2		 36.0
17.0
47.2
2.3
2		 42.7
12.4
28.9
2.5
2		 41.5
12.7
30.6
2.5
2
실시예 8:
제제 조합들 17a-18a 및 17b-18b들을 도 17b에서 121로 나타낸 바와 같이 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 통하여 격발시켰다. 2개의 25㎕ 밸브들 및 2개의 63㎕ 밸브들의 동시적 작동에 대한 연무 지속시간(plume duration)을 측정하였으며, 상기 개개 캔들에 대한 연무 지속시간과 비교하였다. 이 실시예는 상기 연무 지속시간의 증가 없이 계량된 용적을 2배량으로 증가 시킬 수 있다는 것을 입증하고 있다. 사용된 상기 2가지 제제 조합들은:
25㎕ 제제 조합:
제제 17a: 0.18중량% 부데소니드; 13중량% 에탄올; 1.3중량% 글리세롤; 100%까지의 HFA 134a; 및
제제 18a: 0.18중량% 비클로메타손디프로피오네이트; 13% 에탄올; 100%까지의 HFA 134a
63㎕ 제제 조합:
제제 17b: 0.07중량% 부데소니드; 13중량% 에탄올; 1.3중량% 글리세롤; 100%까지의 HFA 134a; 및
제제 18b: 0.07중량% 비클로메타손디프로피오네이트; 13% 에탄올; 100%까지의 HFA 134a
상기 연무 지속시간 측정들을 표 9(개개의 캔들 및 이중 캔들의 연무 지속시간)에 요약하였다. 표준편차(standard deviation ; SD) 및 상대표준편차(relative standard deviation ; RSD)들이 또한 표 9에 주어졌다. 상기 조합된 제제들로부터의 상기 연무의 지속시간은 상기 개개 캔들의 연무 지속시간에 필적하였다.
이 실시예는 상기 제제들이 2개의 노즐오리피스들을 통하여 격발되는 경우에 상기 이중 캔 구조를 사용하는 상기 연무 지속시간의 증가 없이 상기 계량된 용적이 2배량이 될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
캔 밸브 크기 연무 지속시간
(초)		 상대표준편차
(%)		 표준편차
(초)
BDP-직립
25㎕
 0.317 6.2 0.02
부데소니드-도립 0.246 2.1 0.005
이중 캔 0.321 7.4 0.024
BDP-직립
63㎕
 0.545 2.8 0.015
부데소니드-도립 0.496 3.0 0.015
이중 캔 0.552 4.0 0.022
실시예 9:
앞서의 실시예 8의 제제 17a 및 18a들을 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 통하여 격발시켰고, 그리고 상기 에어로졸 특성들을 개별적으로 격발된 각 제제와 비교하였다. 이 실시예는 긴밀하게 근접하여 위치된 2개의 오리피스들로부터의 동시적인 작동에 후에 실행된 무화 이후의 제제들의 혼합을 입증하고 있다. 사용된 상기 2가지 제제들은:
제제 17a(저휘발성 구성서운을 갖는 부데소니드 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
0.18중량% 부데소니드(50㎍/25㎕), 13중량% 에탄올, 1.3중량% 글리세롤, 100%까지의 HFA 134a
제제 18a(비클로메타손디프로피오네이트 제제, 매 품기 당 25㎕ 투여량):
0.18중량% 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕), 13% 에탄올, 100%까지의 HFA 134a
개별적인 비교 측정들에 대하여는, 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 사용하여 제제 17a(부데소니드)를 상기 도립된 위치에서 격발시켰고 그리고 제제 18a(비클로메타손디프로피오네이트)를 상기 직립 위치에서 격발시켰다.
표 10(상기 이중 오리피스 액츄에이터를 통하여 개별적으로("단일 캔") 또는 동시적으로("이중 캔") 작동된 부데소니드 및 비클로메타손디프로피오네이트의 에어로졸 특성들) 및 도 25는 상기 이중 오리피스 액츄에이터를 사용하여 개별적으로(도 25의 흰색 상징들, "단일 캔") 또는 동시적으로(도 25의 검은색 상징들, "이중 캔") 격발된 부데소니드(50㎍/25㎕) 및 비클로메타손디프로피오네이트(50㎍/25㎕)의 에어로졸 특성들을 제공하고 있다. 단일 캔 제제로부터 전달된 상기 비클로메타손디프로피오네이트의 직립 배향은 상기 스템밸브 및 액츄에이터 상에서의 지연으로 인하여 감소된 전달된 투여량의 결과를 가져온다. 상기 제제들이 동시적으로 작동되는 경우, 상기 전달된 투여량은 상기 액츄에이터 상에서 퇴적이 감소하는 상기 연무들 사이의 상호작용으로 인하여 개선되었다. 게다가, 비클로메타손디프로피오네이트의 상기 질량중위 공기역학적 직경은 증가되었고(0.9에서 1.5㎛로) 그리고 부데소니드는 감소되었다(3.0㎛에서 2.4㎛로). 이는 상기 측정된 입자 크기 분포에서의 변화를 야기하는 상기 제제들의 무화-이후 혼합에 기여될 수 있다.
이 실시예는 무화-이후 제제들의 혼합을 나타내고 있다. 상기 실시예는 또한 상기 입자 크기 분포가 무화-이후 조정될 수 있음을 보여주고 있어, 상기 오리피스 이후에서 발생하는 입자 형성을 나타낸다.
평균 단일 캔 이중 캔
부데소니드 BDP 부데소니드 BDP
전달된 투여량(㎍)
FPD≤5㎛(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 54.2
25.6
47.1
3.0
2		 29.1
16.2
55.8
0.9
2		 45.1
13.2
29.3
2.4
2		 40.8
12.7
31.1
1.5
2
실시예 10:
상기 2 밸브 시스템들의 동시적 작동 이후, 상기 이중-오리피스 액츄에이터를 사용하여 생성된 상기 연무들을 고속 이미지화(high speed imaging)를 사용하여 가시화시켰다.
도 26은 상기 연무들의 측면을 나타내고 있다. 도 27은 상기 오리피스들로부터 7㎜(도 27에서 131로 나타냄), 14㎜(도 27에서 132로 나타냄) 및 28㎜(도 27에서 133로 나타냄)의 위치들에서 취한 단면들을 나타내고 있다.
도 26 및 도 27에 나타난 이미지들은 2가지 제제들의 동시적인 작동에 후속하는 상기 연무들의 상호작용을 입증하고 있다. 포착된 상기 이미지들은 이미지 132에 대한 이미지 131의 비교에 의하여 명백한 바와 같이 충돌 후 2가지 개개 연무들의 조합 및 상기 연무 기하구조에서의 변화를 입증하고 있다.
상기 노즐오리피스들 사이의 각도 및 거리가 충돌의 지점 및 무화-이후 발생되는 혼합의 형태를 결정할 것이다.
실시예 11:
이 실시예는 또한 제2 제제의 동시적 전달에 의하여 제1 제제의 입자 크기 분포의 조절을 입증하고 있다.
비클로메타손디프로피오네이트 제제 9 및 부데소니드 제제 12(실시예 6 참조)들을 도 14b의 상기 액츄에이터를 사용하여 0.30㎜ 직경 오리피스를 통하여 전달하였다.
비교 데이터("단일", 단일 저장소를 의미함)를 수득하기 위하여, 상기 이중 투여량의 총 용적에 대응하도록 50㎕ 밸브 내에 충진된 동일한 제제(실시예 6의 제제 10 및 제제 13)들을 사용하였으며, 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 액츄에이터들을 갖는 통상의 계량된-투여량 흡입기 시스템들을 통하여 전달하였다.
도 17a의 상기 액츄에이터를 사용하여 수행된 실험들은 단일 오리피스를 통한 2가지의 구별되는 제제들의 전달이 상기 제제들의 입자 크기 분포들이 보다 유사하게 되도록 하는 원인이 된다는 것을 나타내었다(실시예 6 참조). 각 용기의 상기 밸브스템 출구를 상기 출구오리피스(95)와 연결하는 각 제제 통로가 선형이고 그리고 상기 연결점 내에서 상기 용기들의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행한 상기 축에 대하여 20°의 각도로 배열되는 도 14b에 따른 시스템의 하나의 효과는 상기 2개의 캔들의 작동의 총 동기화(total synchronization)를 획득하는 것이 용이하여 상기 두 제제들의 동시적인 혼합을 허용한다는 것이다.
이중-캔 단일-오리피스 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대한 상기 약물 전달 특성들을 표 11(이중-캔 단일-오리피스 계량된-투여량 흡입기에 대한 비클로메타손디프로피오네이트 및 부데소니드 제제들의 이중 캔 전달의 에어로졸 특성들) 및 도 28에 제공하였다. 단일 오리피스를 갖는 구조에서 상기 시험 설비를 사용하여 데이터를 수득하였다. 이중 전달은 도 28에서 점선들로 연결된 데이터 지점들로 표시된, 1.3㎛(통상의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득된 데이터)로부터 2.8㎛로 편이하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트 및 3.2㎛로부터 2.9㎛로 편이하는 부데소니드의 상기 질량중위 공기역학적 직경으로, 상기 2가지 제제들에 대하여 거의 동일한 입자 크기 분포의 결과를 가져온다. 이는 동시적인 혼합을 위하여는 높은 작동의 동시성(synchronicity)이 요구된다는 것을 입증하고 있다.
상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제 9의 상기 질량중위 공기역학적 직경은 상기 부데소니드 제제 12 보다 더 큰 변화를 나타내고 있다. 이는 오리피스-이전에서 시작하는 상기 혼합 공정 동안의 상기 비클로메타손디프로피오네이트 입자들에 대한 글리세롤(저휘발성 구성성분)의 영향에 기인될 것이다.
질량중위 공기역학적 직경에서의 편이에 더하여, 상기 2가지 단일 계량된-투여량 흡입기들에 대하여 수득된 미세 입자 분획들(27% 및 35%) 사이에 속하는 상기 미세 입자 분획들(% FPF) 또한 필적하였다(표 11 참조).

평균		 BDP
(50/50)
단일		 BDP
(50/25)
이중		 Bud
(50/25)
이중		 Bud
(50/50)
단일
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 52.7
47.1
16.6
35.2
1.3
2		 59.5
55.2
16.3
29.5
2.8
2		 63.1
56.2
16.9
30.1
2.9
2		 48.7
44.4
12.1
27.2
3.2
2
실시예 12:
이 실시예는 고 에탄올 제제들의 무화를 증가시키기 위하여 HFA(추진제)가 사용될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
제제 19 및 20들을 도 14b에 나타낸 구조와 유사한, 2개의 저장소들 및 단일의 오리피스를 갖는 시스템을 통하여 격발시켰다. 투여량 용적은 각각 25㎕이다. 이를 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 단일 저장소 액츄에이터를 통한 상기 제제 19(고 에탄올 제제)의 전달로부터의 데이터와 비교하였다.
제제 19(고 에탄올 제제): 비클로메타손디프로피오네이트(100㎍/25㎕), 26중량% 에탄올
제제 20: HFA 134a
상기 이중 저장소 - 단일 오리피스 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대한 전달 특성들을 표 12(이중-캔 단일-오리피스 계량된-투여량 흡입기에 대한 고 에탄올 제제의 이중-캔 전달의 에어로졸 특성들) 및 도 29에 제공하였다. 도 29는 상기 앤더슨 케스케이드 충격기로 측정된 약물 퇴적을 보여주고 있다. 도 29에서, 흰색 막대(unfilled bars)들은 상기 이중 저장소 - 단일 오리피스 액츄에이터에 대한 앤더슨 케스케이드 충격기 약물 퇴적을 나타내고 있다. 검은색 막대(solid bars)들은 단지 하나의 저장소를 갖는 통상의 액츄에이터로 수득된 비교 데이터를 나타내고 있다.
HFA와의 혼합은 상기 고 에탄올 제제의 무화를 증가시킨다. 상기 질량중위 공기역학적 직경은 HFA의 첨가에 따라 3.7㎛로부터 2.8㎛로 감소(표 12 참조)하여 입자 파괴(particle break up)에서의 증가를 나타내고 있다. 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 측정된 데이터인 상기 미세 입자 투여량 또한 상기 이중 캔-단일 오리피스 계량된 투여량 흡입기에 있어서 18.1㎍으로부터 36.3㎍으로 증가하고, 그리고 유도 포트 퇴적(induction port deposition)은 감소하였다.
이중 단일(비교)
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)		 120.8
110.9
35.3
31.9
2.8		 119.0
111.1
37.2
33.5
2.8		 114.6
104.3
18.2
17.5
3.7		 114.6
106.0
17.9
16.9
3.7
실시예 13:
도 14b에 따른 상기 액츄에이터에 대하여 개략적으로 나타낸 바와 같이, 단일 오리피스를 갖는 구조를 사용하여 비클로메타손디프로피오네이트 제제 9 및 부데소니드 제제 12(실시예 6을 참조, 그러나 25㎕ 또는 100㎕의 매 품기 당 투여량 용적으로)들을 0.30㎜ 직경 오리피스를 통하여 동시적으로 격발시켰다. 상기 투여량 용적들 중의 하나는 25㎕가 되도록 그리고 상기 투여량 용적들 중의 다른 하나는 100㎕가 되도록 하여 상기 투여량 용적들이 서로 다르게 되도록 설정하였다.
도 30 및 도 31은 비클로메타손디프로피오네이트 제제 9 및 부데소니드 제제 12의 동등하지 않은 용적들의 전달로부터의 결과들을 나타내고 있다. 두 경우들에 있어서, 상기 2개의 캔들을 동시적으로 작동시켰으며, 이는 25㎕ 투여량 지속시간이 보다 긴 100㎕ 투여량 지속시간 내에 포함된다는 것을 의미한다.
0.30㎜인 노즐오리피스 직경을 갖는 통상의 단일 저장소 계량된-투여량 흡입기를 사용하여 비교 측정들(도 30 및 도 31에서 "BDP" 및 "Bud"로 나타냄)을 수행하였다.
글리세롤(저휘발성 구성성분)을 포함하는 상기 제제는 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제(저 휘발성 구성성분을 갖지 않는)의 상기 입자 크기 분포에 더 큰 영향을 갖는다.상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제에 대하여 25㎕ 투여량 용적이 사용되는 경우에 대하여는, 100㎕의 부데소니드 제제와 함께 전달되는 경우에 상기 비클로메타손디프로피오네이트 질량중위 공기역학적 직경이 1.2㎛(통상의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득된 데이터)로부터 3.1㎛로 편이된다(도 30). 상기 부데소니드 제제의 상기 질량중위 공기역학적 직경은 3.5㎛로부터 3.2㎛로 단지 약간 편이된다. 이러한 결과는 상기 2가지 제제들의 동등한 용적들이 동시적으로 전달되는 도 28의 결과와 유사하다. 그러나, 차이는 상기 비클로메타손디프로피오네이트와 비교하여 상기 글리세롤 함유 제제의 영향의 증가가 상기 2가지 제제들의 상기 질량중위 공기역학적 직경들을 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기 비교를 위하여 생성된 상기 부데소니드 데이터의 질량중위 공기역학적 직경 쪽으로 더욱 편이시킨다는 것이다(도 30 및 도 31을 비교).
상기 2가지 제제들의 등량의 투여량 용적들은 2.8㎛ 및 2.9㎛인 유사한 질량중위 공기역학적 직경들을 생성한다(상기 표 11을 참조).
실시예 14a:
이 실시예는 2개의 오리피스들을 통하여 전달된 연무들의 충돌각들 및 오리피스 이격 거리가 무화 및 연무 혼합에 영향을 준다는 것을 입증하고 있다.
비클로메타손디프로피오네이트 제제 9 및 부데소니드 제제 12(실시예 6을 참조)들을 2개의 오리피스들을 갖는 구조의 상기 시험 설비를 통하여 전달하였다. 즉, 이중 저장소 - 이중 오리피스 구조가 사용되었다. 이는 서로 다른 오리피스 이격 거리들 및 충돌각들을 갖는 여러 액츄에이터들에 대하여 수행되었다.
비교 데이터("단일 캔")를 수득하기 위하여, 동일한 제제들이 사용되었다. 상기 제제들을 0.22㎜의 직경을 갖는 오리피스를 갖는 통상의 액츄에이터들을 통하여 전달하였다. 상기 통상의 단일 저장소 계량된-투여량 흡입기들은 50㎕ 밸브들을 가졌다. 비교 데이터는 상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제에 대하여는 1.3㎛의 그리고 비교를 위한 상기 부데소니드 제제에 대하여는 3.1㎛의 질량중위 공기역학적 직경들이 주어졌다.
상기 시험 설비를 갖는 이중 저장소 - 이종 오리피스 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대한 약물 전달 특성들이 표 13(질량중위 공기역학적 직경에 대한 이격 거리 및 충돌각의 영향)에 제공되었다. 상기 오리피스 직경 또한 변화되는 것이 허용되었다.
표 14(이중 저장소 - 이중 오리피스 : 단일 캔 전달 대 이중 캔 전달) 및 도 32는 상기 단일 저장소 - 단일 오리피스 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대하여 수득된 비교 데이터와 비교한 상기 이중 저장소 - 이중 오리피스 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대한 약물 전달 특성들을 나타내고 있다.
충돌각
(°)		 오리피스 직경
(㎜)		 이격 거리
(㎜)		 질량중위 공기역학적 직경(㎛)
BDP 부데소니드

60
0.25		 17.5
9.0
6.0		 2.0
2.1
2.3		 3.1
3.0
2.9
0.30 2.0 1.9 2.8
15 0.25 6.0 1.8 3.4
표 13은 상기 오리피스 거리 및 충돌각이 상기 약물 전달 특성들에 영향을 준다는 것을 입증하고 있다. 상기 오리피스 거리 및 상기 충돌각을 설정하는 것에 의하여 원하는 특성들이 수득될 수 있을 것이다.
표 13에 나타난 바와 같이 60° 충돌에서, 상기 질량중위 공기역학적 직경들은 이격 거리가 감소함에 따라 보다 더 유사하게 되어 투여량들의 혼합이 오리피스-이후에서 발생됨을 나타내고 있다.
단지 15°의 충돌각에서는, 혼합은 심지어 작은 이격 거리에서조차도 효율성이 떨어진다. 이러한 15°의 작은 충돌각은 상기 연무들이 상기 오리피스출구들로부터 더 멀리 떨어져서 충돌한다는 것을 의미한다. 따라서, 상기 연무는 충돌 및 혼합 전에 더 많은 시간 동안 무화되고 그리고 발달된다.
상기 이격 거리가 감소됨에 따라, 액츄에이터 퇴적 또한 감소하며; 15°의 충돌 및 6.0㎜ 분리에서, 상기 액츄에이터 퇴적은 상기 표준 액츄에이터의 퇴적(비클로메타손디프로피오네이트에 대하여는 6.1㎍, 그리고 부데소니드에 대하여는 5.9㎍)에 필적하였다. 그러나, 이격 거리가 변화함에 따라 액츄에이터와 유도 포트 퇴적 사이에는 역전관계(inverse relationship)에 있다.
실시예 14b:
얼마나 많은 이중 오리피스 전달의 효과가 상기 2가지 제제들의 동시적인 방출에 의하여 유래되는 상기 연물들의 오리피스-이후 혼합에 기인하는 것인지, 또는 일부 또는 전부가 상기 마우스피스 및 유도 포트의 측면에 대한 충격 등과 같은 다른 매개인자들에 기인하는 것인지의 여부를 평가하기 위하여, 부데소니드(50㎍/25㎕)의 단일 투여량을 단지 단일 캔 만을 사용하는 이중 오리피스 구조 내의 상기 시험 설비를 통하여 전달하였다.
도 32 및 표 14는 단일-캔 전달에 대하여, 흐름을 상기 마우스피스 출구 쪽으로 지향시키는 제2 연무의 대향력(opposite force)이 없기 때문에 액츄에이터 퇴적이 2개의 캔들을 갖는 이중 전달에 비교하여 거의 2배이다.
그러나, 이 시스템을 통한 단일 캔의 작동은 또한 상기 유도 포트 및 스테이지 0, 1, 2 및 3 상에서의 감소된 퇴적을 유발시켜 상기 질량중위 공기역학적 직경을 2.9㎛(극미세 제제로의 이중 전달로부터의 데이터)로부터 2.3㎛로 효과적으로 감소시킨다. 미세 입자 투여량들은 거의 동일하였다(15.4㎍ 및 15.6㎍ - 표 14를 참조).
Bud(단일 캔) Bud(BDP와 함께 전달된)
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)		 59.0
28.1
15.5
55.0
2.3		 59.4
32.0
15.3
47.8
2.3		 59.6
44.7
16.2
36.4
2.9		 56.6
44.1
15.0
34.0
2.9
실시예 15:
이 실시예는, 이중 오리피스 및 단일 오리피스 구조가 사용되는 경우에, 하나의 제제의 입자 크기 분포가 제2 제제의 동시적 전달에 의하여 어떻게 영향을 받는 지를 입증하고 있다.
단일 오리피스 구조에 대하여는, 제제 9 및 제제 12(실시예 6을 참조)들이 0.30㎜의 노즐오리피스 직경을 갖는 단일 오리피스 액츄에이터에 대응하는 단일 오리피스 구조 내의 상기 시험 설비를 통하여 격발되었다. 이중 오리피스 구조에 대하여는, 제제 9 및 제제 12(실시예 6을 참조)들이 0.25㎜의 노즐오리피스 직경, 60° 충돌각, 6.0㎜ 노즐 이격 거리를 갖는 이중 오리피스 액츄에이터에 대응하는 이중 오리피스 구조 내의 상기 시험 설비를 통하여 격발되었다.
상기 비클로메타손디프로피오네이트 제제 및 상기 부데소니드 제제를 각각 단일 저장소 계량된-투여량 흡입기 시스템의 통상의 액츄에이터를 통하여 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터를 수득하였다. 상기 노즐오리피스 직경은 0.22㎜ 이었다.
전달 특성들을 도 33에 나타내었다. 단일 노즐오리피스를 갖는 상기 이중 저장소 계량된-투여량 흡입기들에 대하여 수득된 데이터를 "단일 오리피스"로 표시하였다. 이중 오리피스를 갖는 상기 이중 저장소 계량된-투여량 흡입기들에 대하여 수득된 데이터를 "이중 오리피스"로 표시하였다. 비교 데이터는 "pMDI, 0.22㎜"로 표시하였다.
단일 0.30㎜ 직경 오리피스를 통한 전달은 2가지 별도의 제제들의 질량중위 공기역학적 직경들이 거의 동일(비클로메타손디프로피오네이트 제제 9는 2.8㎛ 및 부데소니드 제제 12는 2.9㎛)하게 되는 원인이 된다.
혼합은 상기 이중오리피스들을 통하여 동일한 정도로 일어나지 않았다. 상기 비클로메타손디프로피오네이트 극미세 제제의 질량중위 공기역학적 직경은 1.3㎛(통상의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득된 데이터)로부터 2.3㎛로 그리고 상기 부데소니드 제제의 질량중위 공기역학적 직경은 3.1㎛(통상의 계량된-투여량 흡입기에 대하여 수득된 데이터)로부터 2.9㎛로 편이된다. 상기한 경향은 단일 오리피스 전달에 대하여 나타난 경향과 유사하다: 상기 비클로메타손디프로피오네이트 극미세 제제의 질량중위 공기역학적 직경은 상기 부데소니드제제의 질량중위 공기역학적 직경 쪽으로 더 이동한다. 이는 입자 크기의 명백한 조절을 획득하기 위하여 글리세롤이 사용될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
상기 비교는 비록 혼합이 오리피스 이후에 발생하나, 2가지 별도의 제제들로부터 동일한 입자 크기 분포들 또는 매우 유사한 입자 크기 분포들을 생성하기 위하여는, 액츄에이터 디자인은 배수조(sump) 내에서 혼합이 발생되는 경우에서 선택되어야 한다는 것을 나타내고 있다.
상기 이중 오리피스 시스템의 이점은 상기 3가지 매개변수들의 조합; 즉 오리피스 직경, 충돌각 및 이격 거리의 적절한 선택에 의하여 임의의 원하는 조합에 적절하도록 입자 크기 분포 및 질량중위 공기역학적 직경이 최적화될 수 있다는 것이다. 상기 3가지의 매개변수들 각각을 적절하게 설정하는 것이 항상 요구되는 것은 아니나, 그러나 원하는 입자 크기 분포 및 질량중위 공기역학적 직경을 획득하기 위하여 상기 표시된 매개변수들 중의 단지 하나 또는 둘을 조정하는 것이 충분할 수 있다. 설명을 위하여는, 입자 크기 분포들이 구별된 상태를 유지하도록 다른 하나의 연무에 대한 하나의 연무의 영향을 최소화하도록 상기 3가지 매개변수들을 설정할 수 있다.
실시예 16:
이 실시예에 있어서, 이중 오리피스들을 통하여 이중 저장소들로부터 제제들을 동시적으로 전달하였다(도 34 및 도 35). 상기 사용된 2가지 제제들은:
제제 21은 시판된 클레닐 모듈라이트(Clenil Modulite): BDP(250㎍/작동), 에탄올, 글리세롤, HFA 134a
제제 22는 시판된 벤토린 에보할러(Ventolin Evohaler): 살부타몰설페이트(100㎍/작동), HFA 134a
제제 21은 용액 제제인 반면에 제제 22는 현탁액 제제이다.
이중 저장소 - 이중 오리피스 구성에서의 전달에 대하여는, 상기 시험 설비를 이중 오리피스 구조와 함께 사용하였다. 상기 이중 저장소 - 이중 오리피스 구조는 도 17b에 나타낸 바와 같은 상기 액츄에이터에 대하여 대체로 나타낸 바와 같은 구조에 대응한다. 2가지 서로 다른 오리피스 거리들(6㎜ 및 10㎜)에 대하여 측정들이 수행되었다. 15°의 충돌각이 선택되어 연무 상호작용을 최소화하도록 하였다. 제제 21(클레닐)의 전달을 위한 오리피스는 0.30㎜의 직경을 가졌다. 제제 22(벤토린)의 전달을 위한 오리피스는 0.50㎜의 직경을 가졌다. 개개 제제 21 및 제제 22를 통상의 액츄에이터 즉, 하나의 저장소 및 하나의 오리피스를 갖는 계량된-투여량 흡입기의 액츄에이터를 통하여 격발시키는 것에 의하여 비교 데이터를 수득하였다. 제제 21에 대하여는, 상기 액츄에이터는 0.30㎜의 노즐오리피스 직경을 가졌다. 제제 22에 대하여는, 상기 액츄에이터는 0.50㎜의 노즐오리피스 직경을 가졌다.
도 34는 10㎜ 및 6㎜의 각각 2가지 서로 다른 오리피스 이격 거리에 대하여 제제 22와 함께 전달되는 경우의 제제 21(클레닐)에 대한 약물 전달 특성들을 나타내고 있다. 도 35는 10㎜ 및 6㎜의 각각 2가지 서로 다른 오리피스 이격 거리에 대하여 제제 21과 함께 전달되는 경우의 제제 22(벤토린)에 대한 약물 전달 특성들을 나타내고 있다.
상기 2가지 제제들이 동시적으로 전달되는 경우, 상기 2가지 제제들, 특히 제제 21(클레닐)의 입자 크기 분포들은 단일 저장소 - 단일 오리피스 액츄에이터를 사용하여 수득된 비교 데이터와 밀접하게 필적되었다. 상기 이격 거리가 감소함에 따라 상기 클레닐 제제의 미세 입자 투여량은 감소한다(10.0㎜ 오리피스 간격에서의 41.3㎍으로부터 6.0㎜ 오리피스 간격에서의 37.6㎍으로; 비교 데이터 : 55.6㎍). 이격 거리가 증가함에 따라, 액츄에이터 및 유도 포트 퇴적은 증가한다. 벤토린에 대하여 유사한 결과가 관측되었다: 미세 입자 투여량은 10㎜ 오리피스 간격에서의 16.8㎍으로부터 6㎜ 오리피스 간격에서의 15.9㎍으로 편이된다(비교 데이터 : 35.9㎍).
두 개의 이격 거리들에서 상기 비교 데이터(단일 저장소 - 단일 오리피스)에 대한 3.4㎛로부터 이중 전달에 대한 3.3㎛로 질량중위 공기역학적 직경은 명백하게 변하지 않았다. 상기한 약간의 감소는 상기 벤토린에 의한 상기 연무에 첨가된 별도의 HFA의 효과에 의하여 설명될 수 있으며, 이는 무화를 촉진시킬 수 있다.
실시예 17:
이 실시예에 있어서, 상기 2가지 제제 21 및 22들(실시예 16을 참조)을 단일 오리피스를 통하여 이중 저장소들로부터 동시적으로 전달하였다. 상기 노즐오리피스 직경은 0.30㎜ 이었다.
실시예 16에서 기술된 바와 동일한 방법으로 비교 데이터를 수득하였다. 즉, 각각 0.30㎜(제제 21) 및 0.50㎜(제제 22)인 오리피스 직경을 갖는 통상의 단일 저장소 - 단일 오리피스 구조를 갖는 계량된-투여량 흡입기들이 사용되었다.
도 36 및 표 15(제제 21(클레닐 모듈라이트) 및 제제 22(벤토린)의 이중 저장소 - 단일 오리피스 전달)는 전달 특성들을 나타내고 있다. 도 36에 나타난 바와 같이, 상기 2가지 제제들을 혼합하는 것은 2가지 용액 제제들을 혼합하는 것의 효과들과 유사하게 질량중위 공기역학적 직경에 있어서 통상의 계량된-투여량 흡입기들의 질량중위 공기역학적 직경으로부터의 편이를 야기한다.
제제 21(클레닐 모듈라이트)의 질량중위 공기역학적 직경은 제제 22(벤토린)에 의하여 전달되는 상기 HFA에 의하여 생성되는 무화에서의 증가로 인하여 3.4㎍로부터 3.0㎛(표 15)로 감소한다. 미세 입자 투여량 또한 56㎍으로부터 86㎍으로 증가한다. 이는 실시예 12에서 나타난 것과 유사한 효과이며, 여기에서 HFA는 고 에탄올 용액들의 무화를 촉진하기 위하여 사용되었다. 상기 클레닐 제제 내의 글리세롤이 생성된 입자들의 크기를 증가시키기 때문에, 상기 벤토린 제제의 질량중위 공기역학적 직경은 2.9㎛로부터 3.3㎛로 증가한다.
클레닐
(통상의 MDI)		 클레닐
(이중저장소)		 벤토린
(이중 저장소)		 벤토린
(통상의 MDI)
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)
n		 248.0
225.4
55.6
24.7
3.4
2		 262.8
248.9
85.5
34.4
3.0
2		 118.5
90.2
33.9
38.1
3.3
2		 100.5
89.0
35.9
40.3
2.9
2
실시예 18:
이 실시예에서는, 조합 제품(combination product ; 무스카린 수용체(muscarinic receptors)로서 작용하는 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)와 함께 스테로이드(비클로메타손디프로피오네이트) 및 베타2 작용제(β2 agonist ; 포모테롤)을 포함하는 시판된 포스테어(Fostair))을 무스카린 수용체 길항제(muscarinic receptor antagonist)인 브롬화글리코피로니움(GP)과 함께 이중 저장소 - 단일 오리피스 구조에서 상기 시험 설비를 사용하여 동시적으로 공동-투여하였다. 브롬화글리코피로니움의 서로 다른 제제들이 사용되었다. 0.30㎜의 오리피스 직경에 대하여 실시예 17에서 사용된 것과 동일한 구조가 사용되었다.
조합 제품(시판된 포스테어로): BDP/FF(100/6㎍/작동), 에탄올, 염산(1M), HFA 134a
제제 23: 브롬화글리코피로니움(25㎍/작동), 12중량% 에탄올, HFA 134a
제제 24: 브롬화글리코피로니움(25㎍/작동), 12중량% 에탄올, 0.144중량% 글리세롤
제제 25: 브롬화글리코피로니움(25㎍/작동), 12중량% 에탄올, 0.144중량% 이소프로필미리스테이트(isopropyl myristate ; IPM)
조합 제품에 대한 비교 데이터는 상기 조합 제품의 투여량을 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 상기 조합 제품에 대한 통상의, 상용적인 단일 저장소 - 단일 오리피스 액츄에이터를 사용하여 격발시키는 것에 의하여 수득되었다.
도 37은 상기 조합 제품이 단일 노즐오리피스를 통하여 제제 23 내지 25들 중의 하나와 함께 격발되었을 때의 전달 특성들을 나타내고 있다. 비클로메타손디프로피오네이트 및 포모테롤의 미세 입자 투여량들은 상기 이중 저장소 - 단일 오리피스 시스템의 상기 액츄에이터를 통하여 극미세 글리코피롤레이트와 함께 전달되는 경우에 상기 비교에 필적하였다. 상기 글리코피롤레이트 제제 내에의 비-휘발성 첨가제(non-volatile additive)들의 첨가는 상기 비클로메타손디프로피오네이트 및 포모테롤의 질량중위 공기역학적 직경의 약간의 증가를 야기한다.
상기 제제의 시도는 동일한 비히클(vehicle) 내에서 안정한 2가지 활성성분들을 발견하는 것이 종종 어렵다. 그러나, 실시예 16 내지 18들 및 기술된 다른 실시예들에 의하여 설명된 바와 같이, 그리고 본 출원에서 상세하게 기술된 바와 같이, 상기 이중 저장소 - 이중 오리피스 개념(dual reservoir-dual orifice concept)을 사용하여, 이러한 2가지 약물들을 동시적으로 전달하는 것이 가능하다. 상기 클레닐 모듈라이트 및 벤토린 등과 같은 2가지 별개의 제제들을 성능의 관점에서 결합시키고, 그에 따라 이중 요법(dual therapy)을 창조하는 것이 또한 가능하다.
실시예 19:
16㎜ 밸브-캔 조립체들을 사용하여 2가지 제제들을 제조하였으며, 또한 도 14b의 상기 이중 저장소 원형 시스템을 통하여 전달하였다:
비클로메타손디프로피오네이트/포모테롤(100㎍/6㎍/25㎕), 12중량% 에탄올, 0.024중량% 염산(1M), 100중량%까지의 HFA 134a 및
브롬화글리코피로니움(12.5㎍/25㎕), 12중량% 에탄올, 0.019중량% 염산(1M), 100중량%까지의 HFA 134a.
도 38은 전달 특성들을 나타내고 있다. 도 38은 단일 오리피스 조각을 갖는 상기 시험 설비를 사용하는 경우에서 관측된 바와 같이, 상기 제제들의 입자 크기 분포들이 동일하다는 것을 나타내고 있다.
표 16(이중 저장소 - 단일 오리피스 원형)에서 1.3㎛인 3가지 전체 약물들의 질량중위 공기역학적 직경이 보고되었다. 실시예 18에서 보고된 바와 같이 이중 저장소 - 단일 오리피스(0.30㎜) 구조를 갖는 상기 시험 설비를 사용하여 동일한 제제들에 대하여 수집된 데이터들에 필적한다(도 37). 그러나, 도 14b의 상기 원형을 통하여 전달된 상기 제제들에 대한 미세 입자 분획들은 인후 퇴적(throat deposition)이 감소됨에 따라 더 커졌다(30% 내지 32%와 비교하여 44%).
BDP 포모테롤 브롬화
글리코피로니움
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)		 92.8
67.6
30.2
44.7
1.3		 5.7
3.6
1.6
44.3
1.3		 11.3
7.9
3.5
44.1
1.3
실시예 20:
실시예 19에서 수득된 결과에 유사한 결과가 도 16b에 나타낸 3개의 저장소들을 갖는 시스템에 대하여 도 39에 나타났다. 실시예 19에서 사용된 것과 동일한 비클로메타손디프로피오네이트/포모테롤 제제가 상기 시스템의 제1 용기 내에 포함되었다. 실시예 19에서 사용된 것과 동일한 브롬화글리코피로니움 제제가 상기 시스템의 제2 용기 내에 포함되었다. 제3 제제가 제3 용기 내에 포함되었으며, 이 제3 제제는
부데소니드(50㎍/25㎕), 12중량% 에탄올, 100중량%까지의 HFA 134a
로 구성되었다.
도 39는 전달 특성들을 나타내고 있다.
표 17(3중 저장소 - 단일 오리피스 원형)에서, 질량중위 공기역학적 직경은 유사하나 동일하지 않았으며, 1.2㎛ 내지 1.5㎛의 범위에 속한다. 그러나, 3중의 원형(triple prototype)에 있어서, 상기 3개의 밸브 스프링들은 상기 캔들을 가압하는 데 필요한 힘을 증가시킬 수 있으며, 상기 캐니스터들의 작동의 시간에서 작은 차이들이 있을 수 있으며, 이는 방출된 에어로졸 운무들의 혼합 과정에 영향을 줄 수 있다.
BDP 포모테롤 브롬화
글리코피로니움		 부데소니드
계량된 투여량(㎍)
전달된 투여량(㎍)
FPD(㎍)
FPF(%)
MMAD(㎛)		 85.9
60.8
21.2
34.9
1.4		 5.2
3.3
1.1
33.9
1.5		 10.8
6.9
2.2
32.4
1.4		 41.9
19.5
7.6
38.8
1.2

Claims (15)

  1. 제1 제제를 수용하는 제1 저장소 및 제2 제제를 수용하는 제2 저장소를 포함하는 적어도 하나의 베셀 및
    상기 적어도 하나의 베셀을 수용하고, 액츄에이터블록을 가지는 액츄에이터를 포함하여 구성되는 계량된-투여량 흡입기에 있어서,
    상기 계량된-투여량 흡입기가 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우에 작동될 수 있도록 구성되고, 그리고 상기 계량된-투여량 흡입기가 작동되는 경우에 적어도 상기 제1 저장소로부터 상기 제1 제제의 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 저장소로부터 상기 제2 제제의 제2 계량된 투여량을 동시에 전달하도록 구성되며, 상기 제1 제제는 제1 가압된 에어로졸 제제이고 상기 제2 제제는 제2 가압된 에어로졸 제제이며,
    상기 액츄에이터는 가이드부재를 포함하여 구성되고, 상기 가이드부재는 적어도 제1 계량된 투여량에 대한 통로 및 제2 계량된 투여량에 대한 통로를 한정하며, 상기 가이드부재의 출구오리피스는 액츄에이터블록과 유체연결되고, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중의 적어도 하나는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량을 혼합함으로써 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중 적어도 다른 하나의 입자 크기 분포를 조절할 수 있도록 선택되며,
    상기 액츄에이터블록에 노즐오리피스가 형성되고, 상기 제1 계량된 투여량 및 제2 계량된 투여량은 무화되기에 앞서 상기 노즐오리피스에서 혼합되는 계량된-투여량 흡입기.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 계량된 투여량을 계량하기 위한 제1 계량시스템 및 상기 제2 계량된 투여량을 계량하기 위한 제2 계량시스템, 및
    상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되는 경우에 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 제1 계량시스템 및 상기 제2 계량시스템의 동시적 작동을 발휘하기 위한 작동 장치를 포함하는 계량된-투여량 흡입기.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 노즐오리피스는 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동시 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량 둘 다를 무화시키는데 사용되는 계량된-투여량 흡입기.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 베셀은 상기 제1 저장소로부터의 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 저장소로부터의 상기 제2 계량된 투여량 둘 다를 공급하기 위한 밸브 스템을 가지고,
    상기 액츄에이터는 상기 밸브 스템을 위한 시트를 가지며, 상기 노즐오리피스는 상기 밸브 스템을 위한 상기 시트와 연결되는 계량된-투여량 흡입기.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 베셀은 상기 제1 계량된 투여량을 공급하기 위한 제1 밸브 스템 및 상기 제2 계량된 투여량을 공급하기 위한 제2 밸브 스템을 가지고,
    상기 액츄에이터는 상기 제1 밸브 스템을 수용하기 위한 제1 시트 및 상기 제2 밸브 스템을 수용하기 위한 제2 시트를 가지고, 상기 노즐오리피스는 상기 제1 시트 및 상기 제2 시트 둘 다와 연결되는 계량된-투여량 흡입기.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 베셀이 상기 제1 저장소를 한정하는 제1 격실 및 상기 제2 저장소를 한정하는 제2 격실을 갖는 베셀을 포함하는 계량된-투여량 흡입기.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 제2 격실이 상기 베셀의 내부에 위치되는 캐니스터에 의하여 형성되는 계량된-투여량 흡입기.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 베셀이 상기 제1 저장소를 한정하는 제1 베셀, 및 상기 제2 저장소를 한정하고 상기 제1 베셀과 별도로 형성되는 제2 베셀을 포함하는 계량된-투여량 흡입기.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중의 적어도 하나는 상기 제1 계량된 투여량 및 상기 제2 계량된 투여량을 혼합함으로써 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제 중의 적어도 다른 하나의 무화 이후의 미세 입자 투여량이 조절되도록, 선택되는 계량된-투여량 흡입기.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 베셀은 제3 제제를 수용하는 제3 저장소를 포함하고,
    상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 적어도 하나의 베셀이 상기 액츄에이터에 의하여 수용되고 상기 계량된-투여량 흡입기가 작동되는 경우, 상기 제1 계량된 투여량의 상기 제1 제제, 상기 제2 계량된 투여량의 상기 제2 제제, 및 상기 제3 저장소로부터 전달되는 제3 계량된 투여량의 상기 제3 제제가 동시적으로 전달되도록 구성되는 계량된-투여량 흡입기.
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