CN114469902A - 雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用 - Google Patents
雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用。舌下膜剂包括下述处方组分：雷沙吉兰或其药物盐0.5～15％，高分子成膜材料30～85％，糊精5％～40％，其它辅料0～30％、且不为0，糊精为麦芽糊精、羟丙基‑β‑环糊精、葡糖基‑β‑环糊精和磺丁基‑β‑环糊精的一种或多种；百分比为各组分分别相对于舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。本发明舌下膜无需用水即可黏附于给药部位并快速溶化，患者无需吞咽，顺应性好；经口腔黏膜吸收，避免了肝脏首过效应，生物利用度高；稳定性好，长期储存后杂质含量仍较低；具有较好的溶出特性，表现为药物溶出迅速、完全，药物迅速经舌下黏膜吸收进入血液循环，起效快。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用。
背景技术
帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，多发于40岁以上的人群，65岁以上的老年人中有2～3％受这种疾病的折磨。每个帕金森病人的症状都不同，最常见的症状是运动障碍和骨骼肌僵直、震颤、运动迟缓、平衡差和步态障碍。另外还常常伴有抑郁、睡眠障碍、眩晕、痴呆、言语障碍、呼吸系统疾病和吞咽困难，而且症状会逐年加重，甚至导致死亡。
目前治疗帕金森病的药物主要有左旋多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂和抗胆碱能类制剂等。其中最常见的是左旋多巴，左旋多巴虽然能迅速改善帕金森症状，有其不可取代的优越性，但其优越性仅仅只在治疗初期的几年里，长期使用之后临床效果会明显减弱且出现严重的副作用，包括运动障碍、药效波动(俗称“开关效应”)以及精神混乱等症状。
甲磺酸雷沙吉兰是一种强效、选择性不可逆MAO-B抑制剂，通过抑制脑中的MAO，用于治疗帕金森病、阿尔茨海默症和多种其他病症，雷沙吉兰代谢不产生安非他明，不会引起不必要的拟交感作用。相对于左旋多巴，雷沙吉兰具有更好的安全性，可以单独用于早期帕金森病患者的治疗。目前甲磺酸雷沙吉兰的上市制剂为普通片剂，商品名称AZILECT，2005年3月首次在以色列上市，6月在英国上市，9月在爱尔兰上市，2006年在美国上市，2017年在中国正式上市，规格为0.5mg和1mg(以雷沙吉兰计)。关于雷沙吉兰及其药用盐的剂型专利均为口服给药制剂，例如雷沙吉兰经口崩解组合物(CN101098685A)、一种雷沙吉兰制剂及其制备方法(CN103315983A)、一种雷沙吉兰片剂(CN105496979A)、一种雷沙吉兰片剂及其制备方法(CN107753446A)、雷沙吉兰口服固体制剂(CN 1911211A)、雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法(CN 101874790A)、Rasagiline soft gelatin capsules(EP2285214B1)、Rasagiline formulations and processes for their preparation(US7619117B1)、Rasagiline formulations(WO2010111264A2)等。
甲磺酸雷沙吉兰口服后受肝脏首过效应影响，生物利用度较低，约为36％。且雷沙吉兰在使用中主要风险来源是高血压，通常称为“奶酪效应”。(Simpson.G.M.and WhiteK.,“Tyramine studies and the safety of MAOI drugs”,The Journal of ClinicalPsychiatry,01Jul 1984,45(7Pt 2):59-61)。该效应是由外周MAO的抑制引起的，而在胃中发现高浓度的外周MAO。雷沙吉兰口服经胃肠道吸收，患者如果摄入高酪胺饮食的话，在任何剂量下均有血压升高的风险(FDA：
(rasagiline)Tablets：Label)。另外，帕金森患者通常伴有胃肠运动障碍，主要表现为吞咽困难、胃排空障碍和便秘(Wolfgang,H.Jost."Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson’sdisease"Drugs&Aging,10,pages249–258(1997))，延长了其对外周MAO的抑制作用时间，继而加重“奶酪效应”。
中国专利申请CN200910191252.6公开了一种稳定的雷沙吉兰组合物，其实施例11公开了一种贴于口腔黏膜处的膜剂，但是其制得的膜剂稳定性差，60℃存放10天杂质含量高达在2.6～15.33％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中雷沙吉兰制剂稳定性差的缺陷，而提供了一种雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用。本发明将药物制成给药方便、质量稳定的舌下膜，无需用水送服，膜剂迅速溶化，药物迅速从制剂中溶出，药物经口腔黏膜吸收，不仅可避免首过效应，提高生物利用度；还可避免因胃中外周MAO抑制引起“奶酪效应”，减轻副作用。
雷沙吉兰易氧化，在酸性及碱性条件下均不稳定，且易溶于水，剂量小(1mg以下)，辅料的相对用量大，因而药物的稳定性受辅料影响较大。发明人发现多种辅料易与雷沙吉兰发生相互作用，引起氧化杂质含量明显增加，加入抗氧剂仍不能有效解决稳定性问题。雷沙吉兰或其药物盐制得的舌下膜剂处方中，发明人通过创造性劳动偶然发现，加入一定含量的麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精的一种或多种，和处方中其它组分相互配合，可有效改善膜剂的稳定性以及有效增强药物在长期放置过程中的稳定性。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其包括下述处方组分：
所述的糊精为麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精的一种或多种；
上述百分比为各组分分别相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
本发明中，所述的雷沙吉兰或其药用盐优选为甲磺酸雷沙吉兰。
本发明中，所述的高分子成膜材料可为本领域常规的可用于成膜的水溶性高分子材料，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、海藻酸钠、普鲁兰多糖、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸钠、普鲁兰多糖和玉米淀粉中的一种或多种，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)的混合物，羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物、聚乙烯醇(PVA)和玉米淀粉的混合物、普鲁兰多糖和聚乙烯醇(PVP)的混合物，或者，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物。
当所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)的质量比可为(27.5～45)：(22.5～40)，例如45:40、42.5:37.5、37.5:32.5、32.5:27.5或者27.5:22.5。
当所述的高分子成膜材料为羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物时，羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)质量比可为40：(25～35)，例如40:30。
当所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇(PVA)和玉米淀粉的混合物时，聚乙烯醇(PVA)和玉米淀粉的质量比可为30:(25～35)，例如30:30。
当所述的高分子成膜材料为普鲁兰多糖和聚乙烯醇(PVP)的混合物时，普鲁兰多糖和聚乙烯醇(PVP)质量比可为20:(15～25)，例如20:20。
当所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠质量比可为20:(5～15)，例如20:10。
本发明中，所述的糊精优选为所述麦芽糊精、所述羟丙基-β-环糊精、所述葡糖基-β-环糊精、所述磺丁基-β-环糊精、所述麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精混合物、或者，所述麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物。
当所述的糊精为所述麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精混合物时，麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精质量比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
当所述的糊精为所述麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物时，麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精质量比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
本发明中，所述其它辅料可为本领域常规辅料，优选包括抗氧剂、崩解剂、增塑剂、着色剂和香精中的一种或多种。
其中，所述崩解剂可为羧甲基淀粉钠CMS-Na。所述崩解剂用量可为3～7％，例如5％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
其中，所述增塑剂可为PEG400。所述增塑剂用量可为7～11％，例如9％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
其中，所述着色剂可为二氧化钛。所述着色剂的用量可为2～6％，例如4％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
其中，所述香精可为草莓香精、葡萄香精和甜橙香精中的一种或多种。所述香精的用量可为1％或者3％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
本发明中，所述其它辅料中还可包括甜味剂。所述甜味剂可为本领域常规，优选包括木糖醇、麦芽糖醇、甜菊糖苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种，更优选为木糖醇、麦芽糖醇、阿斯巴坦、甜蜜素和甜菊糖苷中的一种或多种，例如木糖醇、麦芽糖醇、阿斯巴坦、甜蜜素或甜菊糖苷。
其中，所述的甜味剂的用量可为本领域常规，可为1％、4％、5％、10％或者30％，优选为3％～30％，更优选为5～20％；上述百分比为甜味剂相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
本发明中，所述的雷沙吉兰或其药物盐的用量可为1％、5％、8％、10％或者15％，优选为1～8％。
本发明中，所述的高分子成膜材料的用量可为30％、40％、50％、60％、70％、80％或者85％，优选为40～60％。若所述高分子成膜材料的用量低于30％，成膜性不佳，膜的强度和韧性可能不能满足使用的需要；若高于85％，则其它辅料的比例太小，雷沙吉兰或其药用盐口腔膜剂的稳定性、口味等方面无法满足要求。
本发明中，所述的糊精的用量可为5％、10％、20％、25％、30％或者40％，优选为10～30％。若所述糊精的用量低于5％，雷沙吉兰或其药用盐舌下膜的稳定性不能得到明显改善；若高于40％，膜较脆、易碎裂。
本发明中，所述其它辅料的用量优选为2～20％，例如9％、12％、15％或者20％。
本发明还提供了一种所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的制备方法，其包括下述步骤：将浆料涂布制膜，即可；
其中，所述浆料包括如前所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方组分和水。
本发明中，所述浆料可通过本领域常规方法制得，优选通过下述方法制得：将除所述高分子成膜材料以外的处方组分加入含有所述高分子成膜材料的水料浆中，混合均匀即可。
其中，所述含有所述高分子成膜材料的水料浆中，所述高分子成膜材料的质量浓度优选为10％～40％，更优选为13％～30％。
本发明中，所述浆料中，水的用量可为本领域常规，一般是以能够制成有一定粘稠度且流动性好的溶液为准。
本发明中，所述的浆料一般为均匀的浆液。所述浆料在进行涂布制膜前，一般进行静置消泡。
本发明中，所述涂布制膜的方式可为本领域常规，例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后，干燥、分切。
其中，所述涂布制膜过程中，铺膜厚度可为0.3～0.5mm，例如0.4mm。
其中，所述干燥的温度可为80～95℃。
其中，所述涂布制膜过程中，涂膜速度可为40～150cm/min，例如50cm/min。
其中，所述分切后膜的规格可根据实际需求进行选择。
本发明还提供了一种所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂在制备用于治疗帕金森病、阿尔茨海默症有关的疾病的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明舌下膜无需用水即可黏附于给药部位并快速溶化，患者无需吞咽，顺应性好，也更便于护理人员帮助给药。
2)药物经口腔黏膜吸收，避免了肝脏首过效应，生物利用度高，与口服制剂相比降低药物的剂量。
3)药物在口腔中溶解、经口腔黏膜吸收而不经过胃肠道，有可能避免“奶酪效应”，减轻不良反应。
4)本发明舌下膜剂稳定性好，长期储存后杂质含量仍较低。
5)本发明舌下膜具有较好的溶出特性，表现为药物溶出迅速、完全，药物迅速经舌下黏膜吸收进入血液循环，起效快。
附图说明
图1为实施例1中的处方1和实施例2～5舌下膜的溶出曲线。
图2为实施例3舌下膜、静脉注射和灌胃给药分别给药后雷沙吉兰的血药浓度随时间的变化曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例和对比例中所采用的原料和辅料均为常规市售可得。
效果实施例中稳定性考察、相容性实验、溶出曲线的测试等均按照药典规定中实验条件和检测方法进行。
实施例1
处方1-5和对比处方的组成及用量如表1所示。
表1
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVP溶解于水中，配成质量浓度为25％的水料浆。
2、将甲磺酸雷沙吉兰、羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为85℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按0.5mg/片的规格进行分切包装。
由表1可知，(1)本发明处方1-3膜的物理性能与处方4-5膜的物理性能相比，强度和韧性较好。(2)虽然本发明处方4-5膜的物理性能与对比处方膜的物理性能相比相对差，但是由效果实施例4可知，对比处方高温稳定性较差，不合格。具体地，60℃下放置5天后，对比处方有关物质含量高达1.33％，远高于本发明处方1-5；60℃下放置10天后，对比处方有关物质含量高达2.35％，远远高于本发明处方1-5。
实施例2
实施例2的处方如表2所示。
表2
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 甲磺酸雷沙吉兰 | 5 |
| 羟丙基纤维素HPC | 40 |
| 羧甲基纤维素钠CMC-Na | 30 |
| 麦芽糊精 | 5 |
| 葡萄糖基-β-环糊精 | 5 |
| 麦芽糖醇 | 10 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 葡萄香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将40gHPC和30gCMC-Na溶解于水中，配成质量浓度约为20％的水料浆。
2、将甲磺酸雷沙吉兰、麦芽糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖醇、二氧化钛、葡萄香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为85℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按0.5mg/片的规格进行分切包装。
实施例3
实施例3的处方如表3所示。
表3
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 甲磺酸雷沙吉兰 | 8 |
| 聚乙烯醇PVA | 30 |
| 玉米淀粉 | 30 |
| 麦芽糊精 | 20 |
| 阿斯巴坦 | 5 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 甜橙香精 | 3 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将30gPVA和30g玉米淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为16％的水料浆。
2、将甲磺酸雷沙吉兰、麦芽糊精、阿斯巴坦、二氧化钛、甜橙香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为85℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按0.5mg/片的规格进行分切包装。
实施例4
实施例4的处方如表4所示。
表4
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 甲磺酸雷沙吉兰 | 10 |
| 普鲁兰多糖 | 20 |
| 聚乙烯醇PVP | 20 |
| 磺丁基-β-环糊精 | 30 |
| 木糖醇 | 10 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 草莓香精 | 1 |
| 崩解剂：羧甲基淀粉钠CMS-Na | 5 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将20g普鲁兰多糖和30gPVA溶解于水中，配成质量浓度约为14％的水料浆。
2、将甲磺酸雷沙吉兰、磺丁基-β-环糊精、木糖醇、二氧化钛、草莓香精、CMS-Na加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为85℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按0.5mg/片的规格进行分切包装。
实施例5
实施例5的处方如表5所示。
表5
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将20gHPMC和10g海藻酸钠溶解于水中，配成质量浓度约为10％的水料浆。
2、将甲磺酸雷沙吉兰、麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、甜蜜素、二氧化钛、草莓香精、PEG400加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为85℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按0.5mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例1
将实施例3处方中的麦芽糊精用PVA代替，其他处方工艺不变。
对比实施例2
将实施例4处方中的磺丁基-β-环糊精用普鲁兰多糖代替，其他处方工艺不变。
效果实施例1原辅料相容性试验
高分子成膜材料等辅料与药物按一定比例混合后，加纯化水研磨均匀，铺膜、干燥，置60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，考察有关物质的变化。结果见表6。
表6原辅料相容性试验结果-高分子成膜材料
如表6所示，单独采用HPMC、PVA成膜材料，或者将HPMC分别与EDTA、焦硫酸钠、抗坏血酸、亚硫酸氢钠诸多常规稳定剂进行复配时，其总杂质含量远高于HPMC与“麦芽糊精或羟丙基-β-环糊精”进行复配时的总杂质含量。
其它辅料与药物按一定比例混合后，置60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，考察有关物质的变化。结果见表7。
表7主辅料相容性试验结果-其它辅料
表6-7的结果表明，甲磺酸雷沙吉兰与多种辅料配伍稳定性差，加各种常规的稳定剂仍无改善，而加糊精后稳定性明显增强。
效果实施例2溶出曲线
取实施例1中的处方1和实施例2～5的膜(规格0.5mg，即每片膜含0.5mg雷沙吉兰)各6片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、2、3、5、10和15min时，各取溶液1ml滤过，精密量取续滤液20uL，照高效液相色谱法测定；计算出不同时间的溶出量。溶出曲线见图1。
图1的结果表明，本发明的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜，溶出迅速，3min基本溶出完全。
效果实施例3Beagle犬药代动力学试验
静脉注射：4只健康Beagle犬，雌雄各半，分别静脉注射给予甲磺酸雷沙吉兰溶液(溶剂为水)(0.5mg/ml，以雷沙吉兰计)4ml，即给药剂量为2mg。
舌下膜和灌胃给药：采用双周期双交叉试验，清洗期为1周。4只健康Beagle犬，雌雄各半，随机分为2组，分别舌下给予甲磺酸雷沙吉兰舌下膜(实施例3)和灌胃给予甲磺酸雷沙吉兰溶液，给药剂量为2mg。
给药前禁食16h，自由饮水。给药4h后自由饮水，并给予食物。给药前(0h)及给药后0.033、0.083、0.167、0.25、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6h于前肢或后肢静脉取血2ml，置肝素钠抗凝管中。采集的血液样品立即离心(1006×g，10min)，分离血浆，-20℃保存。以盐酸司来吉兰为内标、采用乙腈蛋白沉淀方法处理后，LC-MS/MS测定样品中雷沙吉兰的血药浓度，绘制平均药-时曲线(图2)所示。采用DAS2.0软件的非房室模型处理血药浓度数据，计算雷沙吉兰的生物利用度。
图2的结果表明，将甲磺酸雷沙吉兰灌胃给予Beagle犬后，由于首过效应，生物利用度低，绝对生物利用度为11.8％±3.3％(n＝4)。舌下给予本发明的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜，药物经舌下黏膜吸收，生物利用度明显增加，绝对生物利用度为77.8％±9.7％(n＝4)；增加至灌胃给药的6.9±1.3倍(n＝4)；且起效迅速，Tmax为(0.07±0.02)h(n＝4)。
效果实施例4处方中含不同比例糊精的样品稳定性考察
取实施例1中对比处方和处方1～5的膜(规格0.5mg)，去除外包装，进行高温试验，考察样品的稳定性。
将膜置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中雷沙吉兰的有关物质。试验结果表明，羟丙基-β-环糊精的比例在5～40％范围内，随羟丙基-β-环糊精的用量增加，药物在高温环境下的稳定性增强。但随羟丙基-β-环糊精的用量增大，需要相应减少成膜材料的用量，膜的强度逐渐减小，韧性逐渐变差。结果见表8。
表8实施例1稳定性考察结果
效果实施例5
不同处方样品稳定性考察
取对比实施例1、对比实施例2和实施例2～5的膜(规格0.5mg)，去除外包装，进行高温试验，考察样品的稳定性。
将膜置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中雷沙吉兰的含量、有关物质和溶出度(溶出度方法见效果实施例2)。试验结果表明，在考察期间，对比实施例1和对比实施例2生产的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜，其有关物质有明显增长，结果见表9-10。本发明制备的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜即实施例2～实施例5，各项指标无明显变化、产品质量稳定，结果见表11～14。
表9对比实施例1稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.10 | 1.27 | 1.96 |
| 3分钟溶出度(％) | 98.7 | 97.5 | 96.2 |
| 含量(％) | 100.2 | 98.9 | 97.4 |
表10对比实施例2稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.14 | 1.46 | 2.59 |
| 3分钟溶出度(％) | 99.6 | 97.5 | 96.1 |
| 含量(％) | 101.3 | 99.2 | 98.1 |
表11实施例2稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.07 | 0.41 | 0.64 |
| 3分钟溶出度(％) | 99.6 | 98.9 | 98.1 |
| 含量(％) | 101.0 | 100.5 | 100.6 |
表12实施例3稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.09 | 0.37 | 0.52 |
| 3分钟溶出度(％) | 99.6 | 98.8 | 99.4 |
| 含量(％) | 101.8 | 100.5 | 101.4 |
表13实施例4稳定性考察结果：
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.05 | 0.33 | 0.41 |
| 3分钟溶出度(％) | 99.8 | 98.5 | 99.3 |
| 含量(％) | 100.5 | 101.2 | 100.4 |
表14实施例5稳定性考察结果：
表9-14的结果表明，本发明的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜，由于各组分协同配合作用，高温60℃储存10天总杂质均未超过1％，且糊精比例增加，稳定性增强。与未添加糊精的对比实施例1和对比实施例2相比，高温放置后，溶出度和含量未见明显变化，有关物质的增加明显减少，稳定性明显增强。
本发明中，所述的雷沙吉兰口腔膜剂，服用时不需要水或其它液体，以干手撕开包装袋，取出药膜，放在口腔中至完全溶解。不应折叠本品，不应咀嚼或吞咽本品。用药后10min内应避免进食或饮水。
效果实施例6
不同水分样品稳定性考察
不同水分样品稳定性考察
按照实施例3的处方及制备方法分别制备不同含水量的膜(如下表第2列)，用PET/Al/PE袋密封包装，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中有关物质。试验结果见表15。
表15不同水分膜稳定性考察结果
表15的结果表明，水分对本发明的甲磺酸雷沙吉兰舌下膜稳定性有影响，随着水分增大，本发明舌下膜稳定性增强。
Claims (10)
1.一种雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，其包括下述处方组分：
所述的糊精为麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精的一种或多种；
上述百分比为各组分分别相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
2.如权利要求1所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，所述雷沙吉兰或其药用盐为甲磺酸雷沙吉兰；
和/或，所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯醇PVA、羟丙基纤维素HPC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚氧化乙烯PEO、海藻酸钠、普鲁兰多糖、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种，
和/或，所述的糊精为所述麦芽糊精、所述羟丙基-β-环糊精、所述葡糖基-β-环糊精、所述磺丁基-β-环糊精、所述麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精混合物、或者，所述麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物；
和/或，所述其它辅料包括抗氧剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、香精和甜味剂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯醇PVA、羟丙基纤维素HPC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、海藻酸钠、普鲁兰多糖和玉米淀粉中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素HPMC和聚乙烯醇PVA的混合物，羟丙基纤维素HPC和羧甲基纤维素钠CMC-Na的混合物、聚乙烯醇PVA和玉米淀粉的混合物、普鲁兰多糖和聚乙烯醇PVP的混合物，或者，羟丙基甲基纤维素HPMC和海藻酸钠的混合物。
4.如权利要求3所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，当所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素HPMC和聚乙烯醇PVA的混合物时，羟丙基甲基纤维素HPMC和聚乙烯醇PVA的质量比为(27.5～45)：(22.5～40)，例如45:40、42.5:37.5、37.5:32.5、32.5:27.5或者27.5:22.5；
当所述的高分子成膜材料为羟丙基纤维素HPC和羧甲基纤维素钠CMC-Na的混合物时，羟丙基纤维素HPC和羧甲基纤维素钠CMC-Na质量比为40：(25～35)，例如40:30；
当所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇PVA和玉米淀粉的混合物时，聚乙烯醇PVA和玉米淀粉的质量比为30:(25～35)，例如30:30；
当所述的高分子成膜材料为普鲁兰多糖和聚乙烯醇PVP的混合物时，普鲁兰多糖和聚乙烯醇PVP质量比为20:(15～25)，例如20:20；
当所述的高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素HPMC和海藻酸钠的混合物时，羟丙基甲基纤维素HPMC和海藻酸钠质量比为20:(5～15)，例如20:10。
5.如权利要求2所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，当所述的糊精为所述麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精混合物时，麦芽糊精和葡萄糖基-β-环糊精质量比为1：(0.8～1.2)，例如1:1；
当所述的糊精为所述麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物时，麦芽糊精和羟丙基-β-环糊精质量比为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
6.如权利要求2所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠CMS-Na；所述崩解剂用量优选为3～7％，例如5％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比；
和/或，所述增塑剂为PEG400；所述增塑剂用量优选为7～11％，例如9％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比；
和/或，所述着色剂为二氧化钛；所述着色剂的用量优选为2～6％，例如4％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比；
和/或，所述香精为草莓香精、葡萄香精和甜橙香精中的一种或多种；所述香精的用量优选为1～3％，百分比为相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比；
和/或，所述甜味剂包括木糖醇、麦芽糖醇、甜菊糖苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种，优选木糖醇、麦芽糖醇、阿斯巴坦、甜蜜素和甜菊糖苷中的一种或多种，例如木糖醇、麦芽糖醇、阿斯巴坦、甜蜜素或甜菊糖苷；
其中，所述的甜味剂的用量例如1％、4％、5％、10％或者30％，优选为3％～30％，更优选为5～20％；上述百分比为甜味剂相对于所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方总组分的质量百分比。
7.如权利要求1所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂，其特征在于，所述的雷沙吉兰或其药物盐的用量为1％、5％、8％、10％或者15％，优选为1～8％；
和/或，所述的高分子成膜材料的用量为30％、40％、50％、60％、70％、80％或者85％，优选为40～60％；
和/或，所述的糊精的用量为5％、10％、20％、25％、30％或者40％，优选为10～30％；
和/或，所述其它辅料的用量为2～20％，例如9％、12％、15％或者20％。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将浆料涂布制膜，即可；
其中，所述浆料包括所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的处方组分和水。
9.如权利要求8所述的雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂的制备方法，其特征在于，所述浆料通过下述方法制得：将除所述高分子成膜材料以外的处方组分加入含有所述高分子成膜材料的水料浆中，混合均匀即可；
其中，所述含有所述高分子成膜材料的水料浆中，所述高分子成膜材料的质量浓度优选为10％～40％，更优选为13％～30％；
所述涂布制膜过程中，铺膜厚度优选为0.3～0.5mm，例如0.4mm；
所述涂布制膜过程中，涂膜速度优选为40～150cm/min，例如50cm/min。
10.一种如权利要求1～7任一项所述雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂在制备用于治疗帕金森病、阿尔茨海默症有关的疾病的药物中的应用。
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