CN109999003A - 盐酸阿考替胺口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺口崩片及其制备方法，盐酸阿考替胺口崩片包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸40～90％，填充剂4.5～49.9％，崩解剂4～10％，润滑剂0.5～1.0％，矫味剂0～2.0％，香精0～0.2％，其中，所述盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：盐酸阿考替胺55～65％，空白丸芯20～35％，粘合剂1～5％，掩味包衣材料6～12％，致孔剂0.7～1.2％，以上组分均以重量百分比计。本发明的盐酸阿考替胺口崩片在口腔内能快速崩解成细碎颗粒，且不必用水送服，入口后口感舒适清凉，无明显的砂粒感，味道愉悦，方便患者吞咽，尤其适用于老人、小儿及吞咽困难者，可提高患者服药依从性，扩大药品的使用人群。

Description

盐酸阿考替胺口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸阿考替胺制剂的技术领域，特别地，涉及一种盐酸阿考替胺口崩片。此外，本发明还涉及一种上述盐酸阿考替胺口崩片的制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺水合物(Acotiamide Hydrochloride Hydrate)，化学名为N-{2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物。它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂。2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀、上腹胀、早饱。其化学结构式如下所示：

口崩片可在口腔内快速崩解，且不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者，口崩片为以上人群服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善口崩片制剂的口感，则可大大提高老人、儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。

目前Astellas制药与Zeria药业推出的盐酸阿考替胺片剂上市销售，对于某些吞咽困难患者(如老人、儿童)，服用普通片剂时容易掐到食道，产生危险；另外盐酸阿考替胺本身有一定的苦味与刺激性，单次服用剂量较高(100mg)，采用常规的口崩片制备技术难以实现良好的口感。因此开发一种服用方便、掩味效果良好的盐酸阿考替胺口崩片具有重大的临床意义。

对于盐酸阿考替胺口崩片剂型的开发，需要获得以下效果：1、盐酸阿考替胺口崩片能在口腔内快速崩解；2、盐酸阿考替胺口崩片在口腔中崩散后药物释放量非常少；3、盐酸阿考替胺口崩片崩散后的颗粒口感舒适度较高，味道愉悦，无不良感受；4、盐酸阿考替胺口崩片在胃液中药物能快速溶出；5、盐酸阿考替胺口崩片硬度较高，脆碎度较低，易于保存运输。

目前冻干技术所制备的口崩片均有硬度低、脆碎度高的技术问题，在保存、运输或给药的过程中易受到外力作用而损坏，造成患者服用剂量不准确的问题。另外由于盐酸阿考替胺单次服用剂量较高，若采用直接将药物与矫味剂混合的方法掩味，通过干扰味蕾来减轻不良口感，少量的矫味剂难以掩饰大量药物的不良气味，效果有限。因此开发一种崩解快、硬度较高、口感良好的盐酸阿考替胺口崩片，可提高患者服药依从性，扩大药品的使用人群。

发明内容

本发明提供了一种盐酸阿考替胺口崩片及其制备方法，以解决现有盐酸阿考替胺口崩片掩味效果差、口感不好、在胃肠道溶出速度慢的技术问题。

根据本发明的一个方面，提供一种盐酸阿考替胺口崩片，包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸40～90％，填充剂4.5～49.9％，崩解剂4～10％，润滑剂0.5～1.0％，矫味剂0～2.0％，香精0～0.2％，

其中，所述盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

进一步地，一种盐酸阿考替胺口崩片，包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸50～80％，填充剂10～40％，崩解剂8～10％，润滑剂0.8～1.0％，矫味剂0.5～1.5％，香精0.1～0.2％，

其中，所述盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

进一步地，所述致孔剂选自聚乙二醇、蔗糖、氯化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。

进一步地，所述粘合剂选自淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

进一步地，所述掩味包衣材料选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。

进一步地，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、纤维素丸芯、淀粉丸芯、二氧化硅丸芯中的一种。

进一步地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

进一步地，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的一种或几种。

进一步地，所述矫味剂选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、果糖、三氯蔗糖、麦芽糖、阿斯巴甜、柠檬酸、甜菊糖中的一种或几种。

进一步地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种。

进一步地，所述香精选自柑橘香精、草莓香精、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、菠萝香精中的一种或几种。

根据本发明的另一方面，还提供了一种上述盐酸阿考替胺口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)将盐酸阿考替胺进行气流粉碎得微粉化的盐酸阿考替胺，控制粒度为D₉₀不超过10μm，

2)将所述微粉化的盐酸阿考替胺混悬在粘合剂溶液中，然后将混悬溶液喷射包衣至空白丸芯上，制得未掩味盐酸阿考替胺微丸，

3)将掩味包衣材料、致孔剂与乙醇溶液搅拌混合，制成混悬液分散体，得掩味包衣液，

4)取步骤2)中所述未掩味盐酸阿考替胺微丸用所述掩味包衣液进行包衣，制得盐酸阿考替胺掩味微丸，

5)将所述盐酸阿考替胺掩味微丸与矫味剂、香精、润滑剂混合过筛，再与崩解剂、填充剂混合压片。

本发明具有以下有益效果：

本发明的盐酸阿考替胺口崩片，采用掩味包衣材料对盐酸阿考替胺进行包衣掩味处理，可使盐酸阿考替胺在水溶液或口腔唾液中溶出较慢，在掩味包衣层中加入水溶性成分作为致孔剂，提高了盐酸阿考替胺口崩片在胃肠道中的溶出速度，提高了盐酸阿考替胺在胃肠道中药效的发挥；盐酸阿考替胺以微丸的形式存在于口崩片中，由于使用了掩味包衣材料对盐酸阿考替胺进行了掩味处理，掩盖了盐酸阿考替胺本身的苦味与刺激性，使在制备盐酸阿考替胺口崩片时仅需加入少量矫味剂，甚至不加入矫味剂就可达到良好的口感效果，同时，由于制备过程中是先将盐酸阿考替胺制备成含空白丸芯的掩味微丸，然后再与其它辅料混合进行压片处理，提高了盐酸阿考替胺的硬度，减小了脆碎度，易于保存和运输，保证了患者用药剂量的准确性。本发明的盐酸阿考替胺口崩片在口腔内能快速崩解成细碎颗粒，且不必用水送服，入口后口感舒适清凉，无明显的砂砾感，味道愉悦，方便患者吞咽，尤其适用于老人、小儿及吞咽困难者，可提高患者服药依从性，扩大药品的使用人群。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明优选实施例的盐酸阿考替胺口崩片与其他盐酸阿考替胺片剂产品的溶出度测试结果图。

具体实施方式

以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。

本实施例的盐酸阿考替胺口崩片，包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸40～90％，填充剂4.5～49.9％，崩解剂4～10％，润滑剂0.5～1.0％，矫味剂0～2.0％，香精0～0.2％，

其中，盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

盐酸阿考替胺单次服用剂量较高，若采用直接将药物与矫味剂混合的方法掩味，通过干扰味蕾来减轻不良口感，少量的矫味剂难以掩饰大量药物的不良气味，效果有限，本实施例的盐酸阿考替胺口崩片，采用掩味包衣材料对盐酸阿考替胺进行包衣掩味处理，同时在掩味包衣层中加入水溶性成分作为致孔剂，掩味包衣材料与致孔剂的同时使用可产生增效作用，一方面掩味包衣层可使盐酸阿考替胺在水溶液或口腔唾液中溶出较慢，起缓释作用，另一方面致孔剂使掩味包衣层疏松多孔，提高了盐酸阿考替胺口崩片在胃肠道中的溶出速度，提高了盐酸阿考替胺在胃肠道中药效的发挥；盐酸阿考替胺以微丸的形式存在于口崩片中，由于使用了掩味包衣材料对盐酸阿考替胺进行了掩味处理，掩盖了盐酸阿考替胺本身的苦味与刺激性，使在制备盐酸阿考替胺口崩片时仅需加入少量矫味剂，甚至不加入矫味剂就可达到良好的口感效果，同时，由于制备过程中是先将盐酸阿考替胺制备成含空白丸芯的掩味微丸，然后再与其它辅料混合进行压片处理，提高了盐酸阿考替胺口崩片的硬度，减小了脆碎度，易于保存和运输，保证了患者用药剂量的准确性。

本实施例的盐酸阿考替胺口崩片在口腔内能快速崩解成细碎颗粒，且不必用水送服，入口后口感舒适清凉，无明显的砂砾感，味道愉悦，方便患者吞咽，尤其适用于老人、小儿及吞咽困难者，可提高患者服药依从性，扩大药品的使用人群。

优选地，盐酸阿考替胺口崩片，包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸50～80％，填充剂10～40％，崩解剂8～10％，润滑剂0.8～1.0％，矫味剂0.5～1.5％，香精0.1～0.2％，

其中，盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

盐酸阿考替胺的用药剂量一般是100mg/次，盐酸阿考替胺掩味微丸的含量多了片剂无法压片成型，少了盐酸阿考替胺的载药量上不去，所制备的口崩片体积较大不适合吞服，选择以上数值范围的各组分含量，使得制备的盐酸阿考替胺口崩片的理论片重不会超过500mg，片剂重量合适，便于患者服用，尤其当盐酸阿考替胺掩味微丸的含量在50～80％时，制得的盐酸阿考替胺口崩片的理论片重在200～400mg之间，是最适中的片剂重量，且片剂的脆碎度适中。由于盐酸阿考替胺的用量比较大，如果空白丸芯用量太多，会导致盐酸阿考替胺掩味微丸体积比较大，从而制得的口崩片体积和重量大，如果空白丸芯用量太少，制备盐酸阿考替胺掩味微丸时操作比较麻烦，不易将含有盐酸阿考替胺微粉的混悬液喷射包衣至微丸上，二者优选的用量为盐酸阿考替胺60～62％，空白丸芯25～29％，从而使制备方法简单易行，制得的口崩片质量适中，硬度较大，脆碎度较小。掩味包衣材料用于掩盖盐酸阿考替胺本身的苦味和刺激味，用量太少会导致掩味不完全，用量太多会导致在胃肠中溶出变慢，且增大了口崩片的理论片重，致孔剂的用量与掩味包衣材料相关，掩味包衣材料含量多，致孔剂含量也相应增多，掩味包衣材料8～10％、致孔剂0.8～1.0％，是综合考虑了掩味效果和胃肠道溶出效果的最佳用量。

本实施例中，致孔剂选自聚乙二醇、蔗糖、氯化钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选氯化钠和碳酸氢钠，最优选碳酸氢钠。掩味层及其他辅料的加入使盐酸阿考替胺药物成分不会在口腔中释放，致孔剂与掩味包衣材料混合在一起，使形成的掩味包衣层疏松有很多微孔，致孔剂在胃液中分解，提高了盐酸阿考替胺在胃肠中的溶出速度，使盐酸阿考替胺在胃环境中完全释放，提高了药效。氯化钠与碳酸氢钠在胃液中溶解速度很快，致孔效果较好。

本实施例中，粘合剂选自淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，最优选羟丙基甲基纤维素。粘合剂用于使微粉化的盐酸阿考替胺易于成膜，包衣到空白丸芯的外表面上，上述粘合剂易与盐酸阿考替胺微粉混合均匀，不会导致盐酸阿考替胺微粉的团聚，喷洒包衣到空白丸芯时厚度均匀。相比淀粉和羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮采用水配制成粘合剂时方法简单、省时，适合工业化生产，且在较低用量时便可以获得适宜的黏度。

本实施例中，掩味包衣材料选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种，优选聚乙酸乙烯酯和/或甲基丙烯酸共聚物，最优选甲基丙烯酸共聚物。掩味包衣材料的选择要不能降低活性药物组分的药性，且本身不能有异味，易于成膜，在口腔中能够起到使盐酸阿考替胺缓释的效果，但在胃环境中能快速溶解，从而使盐酸阿考替胺快速溶出，上述掩味包衣材料能满足以上要求。聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物成膜后柔韧性较好，在压片过程中不会有裂隙产生，经过口腔时不会通过裂隙扩散产生苦味，能较好地掩盖药物不良气味。

本实施例中，空白丸芯选自蔗糖丸芯、纤维素丸芯、淀粉丸芯、二氧化硅丸芯中的一种，优选蔗糖丸芯或纤维素丸芯，最优选纤维素丸芯。空白丸芯为实心丸芯，粒径为0.125～0.25mm。蔗糖丸芯和纤维素丸芯不会吸附药物阻止其释放，且脆碎度较低，易于崩解，是最合适的制药用空白丸芯。采用微丸压片制备的盐酸阿考替胺口崩片硬度较高，能够降低盐酸阿考替胺口崩片的脆碎度，上述丸芯的可压性比较好，脆碎度能够满足需求，且制得的口崩片体积大小合适。

本实施例中，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。优选交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，最优选交联聚维酮。崩解剂用于使盐酸阿考替胺口崩片在口腔中唾液的作用下迅速崩解碎裂成细小颗粒，从而方便老人、小儿或者是吞咽困难者吞服，避免卡喉，上述崩解剂均能使盐酸阿考替胺口崩片在口腔中快速(通常在60s以内)崩解。交联聚维酮拥有独特的多孔结构，具有良好的吸附能力和优异的溶胀率，遇水后迅速分散,且不形成凝胶。羧甲基淀粉钠吸水性较强，膨胀作用充分而均匀，不形成胶体溶液，不会阻碍水分进一步渗透进入片剂。因此，二者是比较优选的崩解剂。

本实施例中，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的一种或几种。优选甘露醇和/或微晶纤维素，最优选甘露醇。填充剂用于使盐酸阿考替胺口崩片易于压片成型，上述物质均是制备盐酸阿考替胺口崩片的良好赋形剂，甘露醇因其具有甜味，对口腔有舒服感，除了辅助盐酸阿考替胺口崩片压片成型外还能帮助掩蔽盐酸阿考替胺本身的苦涩味，与矫味剂一起能产生增效作用。

本实施例中，矫味剂选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、果糖、三氯蔗糖、麦芽糖、阿斯巴甜、柠檬酸、甜菊糖中的一种或几种。优选三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜，最优选三氯蔗糖。矫味剂用于进一步掩蔽盐酸阿考替胺的苦味，让服药者口感舒适，提高服药依从性，矫味剂多使用甜味剂或酸味剂，三氯蔗糖是以蔗糖为原料的功能性甜味剂，甜度可达蔗糖的600倍，且口味纯正，没有任何异味和苦涩味，热量值基本没有，不会引起肥胖，可供糖尿病人、心脑血管疾病患者及老年人使用，不会引起血糖波动，可供糖尿病人食用，不会引起龋齿，具有很好的溶解性和稳定性，对涩味、苦味等不快的味道均有掩盖效果，用其作为盐酸阿考替胺口崩片的矫味剂，用量少，并且矫味效果非常好，适合老年人和婴幼儿服用。

本实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种，优选二氧化硅。润滑剂用于降低药物颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性或防止原辅料粘着于冲头表面或降低药片与冲模孔壁之间的摩擦力，使药物混合压片后片面光滑美观，二氧化硅用作润滑剂，可将颗粒表面的凹陷处填满补平，降低颗粒表面的粗糙性，从而达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性，使制得的盐酸阿考替胺口崩片片面光滑美观。

本实施例中，香精选自柑橘香精、草莓香精、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、菠萝香精中的一种或几种。香精主要的功能是产生令人愉快的气味，掩盖盐酸阿考替胺的苦涩味，使用上述水果味的香精，使盐酸阿考替胺口崩片产生香甜的水果味道，提高了服药者的依从性，由于本实施例中的盐酸阿考替胺口崩片已经采用了掩味包衣材料进行掩味处理，水果香精的加入使口崩片具备水果清香味，口感更好，但也可以不加入香精，亦可满足口感舒适度的需求。

根据本发明的另一方面，提供了一种上述的盐酸阿考替胺口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)将盐酸阿考替胺进行气流粉碎得微粉化的盐酸阿考替胺，控制粒度为D₉₀不超过10μm，

2)将微粉化的盐酸阿考替胺混悬在粘合剂溶液中，然后将混悬溶液喷射包衣至空白丸芯上，制得未掩味盐酸阿考替胺微丸，

3)将掩味包衣材料、致孔剂与乙醇溶液搅拌混合，制成混悬液分散体，得掩味包衣液，

4)取步骤2)中未掩味盐酸阿考替胺微丸用掩味包衣液进行包衣，制得盐酸阿考替胺掩味微丸，

5)将盐酸阿考替胺掩味微丸与矫味剂、香精、润滑剂混合过筛，筛子目数优选为80目，再与崩解剂、填充剂混合压片，制得的盐酸阿考替胺口崩片为圆形片、直径7-11mm、厚度3-4mm。

盐酸阿考替胺口崩片的制备方法中，将盐酸阿考替胺进行气流微粉化，控制盐酸阿考替胺微粉的粒度D₉₀小于10μm，使制得的口崩片在口腔中快速崩解后，无明显的砂砾感，滑腻舒适，容易吞咽，掩味包衣材料、致孔剂与乙醇溶液搅拌混合，使掩味包衣材料与致孔剂分散均匀，得到厚度均匀一致的掩味包衣层，喷射包衣时，乙醇溶剂挥发，制得的掩味微丸中不含乙醇。制备过程中先将盐酸阿考替胺制备成含空白丸芯的掩味微丸，然后再与其它辅料混合进行压片处理，提高了盐酸阿考替胺口崩片的硬度，减小了脆碎度，易于保存和运输，保证了患者用药剂量的准确性。

实施例

以下实施例中所用物料和仪器均为市售。

实施例1

表1为盐酸阿考替胺微丸组成

表1

上述盐酸阿考替胺微丸的制备方法为：

1)将盐酸阿考替胺进行气流粉碎，控制粒度为D₉₀不超过10μm，

2)将微粉化的盐酸阿考替胺混悬在粘合剂羟丙基甲基纤维素溶液中，将混悬有盐酸阿考替胺微粉的羟丙基甲基纤维素溶液喷射包衣至空白丸芯上，制得未掩味盐酸阿考替胺微丸，

3)将掩味包衣材料、致孔剂与乙醇溶液搅拌混合，制成混悬液分散体，得掩味包衣液，

4)取未掩味盐酸阿考替胺微丸用掩味包衣液进行包衣，制得掩味盐酸阿考替胺微丸。

实施例2

表2为采用不同比例的上述实施例1制备的盐酸阿考替胺掩味微丸进行口崩片压制。

表2

制备方法：先将盐酸阿考替胺掩味微丸与三氯蔗糖、香精、二氧化硅混合过筛，再与交联聚维酮、甘露醇混合压片。

结果：按以上微丸比例制成的盐酸阿考替胺口崩片理论片重均不超过500mg，片剂重量合适，易于服用。口崩片2～口崩片6的片剂重量在150～400mg之间，片剂重量非常合适。

实施例3

采用上述实施例1制备的不同盐酸阿考替胺掩味微丸制成口崩片，结果如表3。

表3

表4为含不同组分种类的盐酸阿考替胺口崩片处方

表4含不同组分种类的盐酸阿考替胺口崩片处方

制备方法：同实施例2。

对比例1

采用粉末直接压片法，将气流粉碎的盐酸阿考替胺粉末200g与三氯蔗糖2.75g、薄荷香精1.1g、二氧化硅5.5g混合过筛，再与交联聚维酮55g、甘露醇285.65g混合压片，得口崩片16，得口崩片约2000片，每片重275mg，含盐酸阿考替胺100mg/片。

将上述制备的盐酸阿考替胺口崩片进行体外崩解、脆碎度测试、体外溶出度测试以及口感测试。

体外崩解：

口崩片给药后需要在患者口腔中快速崩解而且不需要咀嚼，其崩解速率快，给药后能立即吞咽。因此按照2015版中国药典<0921崩解时限检查法>测定盐酸阿考替胺口崩片的崩解时限。

仪器装置：主要结构为一能升降的支架与下端镶有筛网的不锈钢管。升降的支架上下移动距离为10mm±1mm，往返频率为每分钟30次。

崩解篮：不锈钢管，管长30mm，内径13.0mm，不锈钢筛网(镶在不锈钢管底部)筛孔内径710μm。

检查法：将不锈钢管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约900ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15mm±1mm。启动仪器，取本品1片，置上述不锈钢管中进行检查，记录每片崩解时间，重复测定6片。

体外崩解测试结果如下表5所示：

表5体外崩解测试结果

结论：随着口崩片中盐酸阿考替胺微丸比例的增加，其崩解速度越快；这是因为微丸用量越多，填充剂用量则会减少，制得的口崩片片剂结构比较松散，硬度较低，导致崩解速度加快。崩解剂交联聚维酮效果明显优于羧甲基淀粉钠，以上盐酸阿考替胺口崩片均可满足“应在60秒钟内全部崩解并通过筛网”的规定。

脆碎度测试：

取盐酸阿考替胺口崩片若干片，使其总重约为6.5g。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

脆碎度测试结果如下表6所示：

表6脆碎度测试结果

样品

口崩片1

口崩片2

口崩片3

口崩片4

口崩片5

口崩片6

脆碎度(％)

0.38％

0.42％

0.39％

0.56％

0.80％

0.96％

结果：随着口崩片中盐酸阿考替胺掩味微丸比例的增加，脆碎度越来越高，但以上40-90％微丸比例所制成的口崩片脆碎度仍小于1％，均符合要求。

体外溶出度测试：

当盐酸阿考替胺口崩片接触唾液后崩解形成盐酸阿考替胺微丸颗粒，这些颗粒经吞咽进入人体，并在胃环境中基本完全释放，因此需要考察盐酸阿考替胺口崩片在胃酸环境介质中的溶出情况。

按照2015版中国药典<0931溶出度与释放度测定法>第二法测定。

样品：市售普通片口崩片3、口崩片8

溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液；

转速：每分钟50转

取样时间：5、10、15、30min

取样体积：10ml

样品处理：弃去初滤液，续滤液稀释5倍后，测定在282nm处的吸光度，按外标法计算不同时间的累积溶出量。

检测设备：紫外-可见分光光度计。

体外溶出度测试结果如附图1所示，由附图1可得出：本发明所制备的盐酸阿考替胺口崩片在0.1molHCl中的溶出速度明显快于市售普通片剂，且加入致孔剂的口崩片溶出比未加入致孔剂的口崩片的溶出更快，可见致孔剂的加入使盐酸阿考替胺口崩片在胃环境中溶出率提高，药效更好。

口崩片口感测试：

随机选取21例健康受试者，用水清洁口腔后，将上述口崩片2、口崩片3、口崩片4、口崩片5、口崩片6、口崩片14、口崩片16置于舌面，不饮水，不咀嚼，允许舌适当上下运动，考察口崩片的崩散效果及口感。测试结果如下表7所示：

表7口崩片口感测试结果

结论：以上盐酸阿考替胺口崩片口感较好，均能能掩盖盐酸阿考替胺的苦味与刺激性，其中填充剂甘露醇口感比微晶纤维素口感更舒适，矫味剂三氯蔗糖随着用量增加，甜味加重，三氯蔗糖用量为0.5～1.5％时，甜度适中，口崩片2中未加入矫味剂，由于掩味层和填充剂甘露醇的存在，口感也是微甜的，无明显不良味道。口崩片16采用粉末直压方式制备，口崩片在口腔崩解后，大量药物直接与舌头接触产生了不愉快的口感。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸40～90％，填充剂4.5～49.9％，崩解剂4～10％，润滑剂0.5～1.0％，矫味剂0～2.0％，香精0～0.2％，

其中，所述盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

包括以重量百分比计的下列组分：盐酸阿考替胺掩味微丸50～80％，填充剂10～40％，崩解剂8～10％，润滑剂0.8～1.0％，矫味剂0.5～1.5％，香精0.1～0.2％，

其中，所述盐酸阿考替胺掩味微丸由以下组分组成：

3.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述致孔剂选自聚乙二醇、蔗糖、氯化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述粘合剂选自淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，和/或

所述掩味包衣材料选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、纤维素丸芯、淀粉丸芯、二氧化硅丸芯中的一种。

6.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述矫味剂选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、果糖、三氯蔗糖、麦芽糖、阿斯巴甜、柠檬酸、甜菊糖中的一种或几种，和/或

所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种。

9.根据权利要求1或2所述的盐酸阿考替胺口崩片，其特征在于，

所述香精选自柑橘香精、草莓香精、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、菠萝香精中的一种或几种。

10.根据权利要求1～9任一项所述的盐酸阿考替胺口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将盐酸阿考替胺进行气流粉碎得微粉化的盐酸阿考替胺，控制粒度为D₉₀不超过10μm，

2)将所述微粉化的盐酸阿考替胺混悬在粘合剂溶液中，然后将混悬溶液喷射包衣至空白丸芯上，制得未掩味盐酸阿考替胺微丸，

3)将掩味包衣材料、致孔剂与乙醇溶液搅拌混合，制成混悬液分散体，得掩味包衣液，

4)取步骤2)中所述未掩味盐酸阿考替胺微丸用所述掩味包衣液进行包衣，制得盐酸阿考替胺掩味微丸，

5)将所述盐酸阿考替胺掩味微丸与矫味剂、香精、润滑剂混合过筛，再与崩解剂、填充剂混合压片。