CN101007002A - 石杉碱甲小丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种石杉碱甲小丸制剂及其制备方法，它是由石杉碱甲加适量赋形剂制成直径小于吞服药片或胶囊有困难的患者服用；用于治疗良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
Description
技术领域
本发明是一种石杉碱甲小丸制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
技术背景
老年痴呆是指老年期出现的已获得的智能在本质上出现持续的损害，也就是由器质性脑损害导致的基本上不可逆的智能缺失和社会适应能力降低。主要表现为：在智能方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力缺失；在人格方面出现兴趣与始动性丧失、迟钝或难以抑制、社会行为不端、不拘小节；在记忆方面出现遗忘，地形、视觉与空间定向力差；在言语认知方面出现说话不流利，综合能力缺失。欧美国家的统计表明，60岁以上老年人6％～12％发生痴呆，85岁以上的老人则有20％～40％发生痴呆，其中半数以上为老年性痴呆。据统计，全球有超过2000万的人患有老年性痴呆。我国现有痴呆的老年患者超过400万，其中老年性痴呆约占1/3。2000年我国60岁以上的人口达1.3亿，占人口总数的10％；到2020年将达到2.3亿，占人口总数的20％以上。老年人口的不断增加使老年性痴呆患者的人数大幅度上升。据预测到2030年，全球患老年痴呆的人数将达到6000万，仅我国就将有1200万。广大医药工作者，一直在对该病的防治进行不懈的努力。
蛇足石杉Huperziaserrata(Thunb.)Trev.(千层塔)有清热、除湿、消瘀和止血等作用，民间和临床运用时，从中分得的2个生物碱，即石杉碱甲(huperzineA，HupA)和石杉碱乙。研究发现HupA有明显增强记忆作用，是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。于是，有研究者将其制成片剂、胶囊剂，用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。但是本申请人在深入研究中发现石杉碱甲在水中不溶，吸湿性强，已上市的片剂生物利用度差、胶囊剂易吸潮，也就是剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄。
鉴于医药科学的飞速发展及对剂型研究的不断深入这些情况，需要开发一种市场前景广阔、快速起效、质量稳定药物制剂，使老年患者的生活质量进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种石杉碱甲小丸制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供了小丸制剂，解决了生物利用度低的问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。
本发明是这样构成的：它是石杉碱甲加适量赋形剂制成的直径0.5-3.5mm的丸状制剂。还可以将其制备成：软胶囊、分散片、口腔崩解片。所述制剂中的小丸这样制备：取石杉碱甲，加入适量的润湿剂、粘合剂，采用挤压-滚圆制丸、泛制法或者干粉包敷法制丸，包衣，即得。准确的说：取石杉碱甲，以递比稀释的方法加入与药粉比例为1∶1000的微晶纤维素和与药粉比例为1∶2000的淀粉，逐级过筛混匀，加适量浓度为60％乙醇为润湿剂、浓度为5％HPMC为粘合剂制成软材，然后将这些物料移入微丸机内，1mm的筛孔中挤出成条，切割成粒，850r/min的转速滚圆，出料，烘干，以欧巴代2为包衣材料，顶喷法包衣：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。所述制剂中的小丸这样制备：将微晶纤维素制粒后加入包衣锅中，喷润浓度为60％的乙醇润湿后滚制成小球，再润湿母丸，然后加石杉碱甲滚动包敷，反复操作，包衣锅转速为25r/min，制备时间10～12h，出锅，选丸，包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。
与现有技术相比，本发明针对现有技术，提供了包衣小丸，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定。小丸有许多其他口服制剂无法相比的优点：①在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；②由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)；③小丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)；④改善药物稳定性，掩盖不良味道。本发明产品中的原料石杉碱甲的水溶性不佳，制成小丸可以提高药物与胃肠道的接触面积，利于药物有效成分的溶出及吸收。但是在制备过程中发现：本产品制成小丸后，由于表面积增加，吸湿性也增加了，导致产品易粘结变质，极大的影响产品的稳定性和使用。为了增加本发明小丸制剂的抗湿性，采用了包衣技术，其进风温度、喷雾压力对包衣的效果，例如表面粗糙度，影响很大。而且本申请人发现，润湿剂、粘合剂对于该产品的制备工艺至关重要，例如挤出-滚圆法制备时：石杉碱甲可溶于乙醇，而几乎不溶于水。如用水作润湿剂，因其不能溶于水而可塑性和挤出性差，且滚圆时不能保持水分，使粒径分布广且颗粒不圆；若用乙醇-水混合液作润湿剂，则润湿剂与石杉碱甲和MCC的亲和性大为改善，因为液体桥和固体桥分别使湿颗粒和干颗粒具有内聚力或结合力；如以HPMC液作粘合剂，由于其有一定的表面活性作用，有助于石杉碱甲的润湿和保水，而且HPMC具可塑性，更有利于物料的挤出和成型。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1：工艺研究
①润湿剂的筛选
制丸现象及结果(单位：g)
| 处方号石杉碱甲MCC淀粉水85％乙醇60％乙醇5％HPMC溶液丸条外观圆化时出水目标产物外观 | 1110002000600缺损严重不规则 | 2110002000600粗糙稍有不圆 | 3110002000600粗糙稍有不圆 | 4110002000600600圆整无圆滑 |
结果表明，用水作润湿剂，因其不能溶于水而可塑性和挤出性差，且滚圆时不能保持水分，使粒径分布广且颗粒不圆；用乙醇-水混合液作润湿剂，则润湿剂与石杉碱甲和MCC的亲和性大为改善，因为液体桥和固体桥分别使湿颗粒和干颗粒具有内聚力或结合力。
②包衣工艺
| 组别 | 进风温度℃ | 喷雾压力Mpa | 喷液速率mL/min | 包衣效果 |
| 12345678 | 5555555560606060 | 0.150.150.200.200.150.150.200.20 | 1015101510151015 | 差，有大量黏连良好，丸间不黏连一般，有许多黏连一般，有许多黏连一般，有许多黏连较好，丸有很少量黏连较好，丸有很少量黏连差，丸有大量黏连 |
进风温度过高时，雾滴干燥过快使薄膜衣表面粗糙；适当的雾化气压，可控制雾滴速度，减少雾滴干燥，增加雾滴在基片表面的强制性铺展，改善粗糙。结果表明，最佳工艺为进风温度55℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min。
实验例2：对比实验
(1)崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收
组别 崩解时间
胶囊剂 24min
片剂 26min
本发明小丸 2.58min
(2)释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取片剂、本发明小丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定石杉碱甲的含量，计算释放累积百分率。
释放累积百分率％
片 小丸
5min 68.21 86.37
10min 79.05 91.75
20min 82.11 94.28
30min 87.05 96.97
40min 92.38 98.76
50min 95.64 100.00
60min 97.21 100.10
90min 100.50 102.10
结果表明，本发明制剂性能良好。
(3)吸湿性实验：取供试品，约2g，置称量瓶中，精密称定，将称量瓶盖打开，分别放入相对湿度为92％的环境中，于25℃恒温培养箱内放置84小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算吸湿百分率。
吸湿百分率％
| 普通颗粒未包衣小丸包衣小丸 | 1242820 | 2223119 | 3233219 | 平均值23.030.319.3 |
结果表明，本产品制成小丸后，由于表面积增加，吸湿性也增加了，通过本发明的包衣技术可以有效的改善吸湿性。
实验例3：药效学实验
动物分组与模型制备选用3月龄雄性昆明小鼠40只，适应饲养1周，然后随机分为模型组、片剂药物组、小丸药物组和假手术组，每组各10只。采用颈总动脉线结再灌注的方法制备VD模型，假手术组作为对照，此组仅暴露双侧颈总动脉而不结扎，且尾部不放血；药物组先制备模型，术后第2天经胃管给予石杉碱甲药物制剂，剂量0.05μg·g-1·d-1，每天1次，共30d；同时假手术组和模型组给予药物溶剂生理盐水，剂量0.01ml·g-1·d-1，同样每天1次，共30d。
学习、记忆成绩测试：术后第29天，各组分别进行跳台试验和水迷宫试验，测试学习成绩；术后第30天测试记忆成绩。(1)跳台试验：测试装置为被动回避反应箱，记录小鼠首次受电击后跳上安全台所需时间(反应时间)、5min内跳下圆台次数(错误次数)，作为学习成绩。24h后重复上述测试，记录小鼠首次从安全台跳至铜栅所需时间(潜伏时间)、5min内跳下圆台次数(错误次数)，作为记忆成绩。(2)水迷宫试验：采用小鼠水迷宫试验装置，盲端有自动感应装置，自动控制记录仪记录数据。记录其游完全程时间、进入盲端次数作为学习成绩。24h后重复测试上述指标作为记忆成绩。
各组小鼠跳台试验的学习和记忆成绩
| 组别 | 鼠数(只) | 学习成绩 | 记忆成绩 | ||
| 时间(s) | 错误次数(次) | 潜伏时间(s) | 错误次数(次) | ||
| 假手术组模型组片剂组小丸组 | 10101010 | 25.98±3.57109.51±6.5127.97±4.6826.94±2.29 | 1.28±1.015.24±1.031.32±1.121.29±1.05 | 188.25±3.2869.87±5.19190.23±2.50189.11±4.23 | 1.82±0.983.75±1.022.04±2.351.89±0.68 |
各组小鼠水迷宫试验的学习和记忆成绩比较
| 组别 | 鼠数(只) | 学习成绩 | 记忆成绩 | ||
| 时间(s) | 错误次数(次) | 潜伏时间(s) | 错误次数(次) | ||
| 假手术组模型组片剂组小丸组 | 10101010 | 60.24±1.05159.42±4.3269.32±3.7962.08±2.20 | 6.05±1.0215.32±1.016.17±1.106.09±1.02 | 58.21±2.07169.03±4.6661.17±2.5959.12±4.16 | 5.12±0.4713.07±1.325.75±2.465.19±0.29 |
结果表明，本发明制剂疗效好。
具体的实施方式
本发明的实施例1：石杉碱甲10g
取石杉碱甲，以递比稀释的方法加入与药粉比例为1∶1000的微晶纤维素和与药粉比例为1∶2000的淀粉，逐级过筛混匀，加适量浓度为60％乙醇为润湿剂、浓度为5％HPMC为粘合剂制成软材，然后将这些物料移入微丸机内，1mm的筛孔中挤出成条，切割成粒，850r/min的转速滚圆，出料，烘干，以欧巴代2为包衣材料，顶喷法包衣：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得，本产品口服、一日两次、每次1包(0.3g)。
本发明的实施例2：石杉碱甲100g
将微晶纤维素制粒后加入包衣锅中，喷润浓度为60％的乙醇润湿后滚制成小球，再润湿母丸，然后加石杉碱甲滚动包敷，反复操作，包衣锅转速为25r/min，制备时间10～12h，出锅，选丸，包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。
本发明的实施例3：石杉碱甲50g
取石杉碱甲，与用量占整个处方量15％的山梨醇、25％的微晶纤维素、30％的糊精递比稀释混匀，加8％的交联聚维酮、10％的CCMC-Na、5％的L-HPC、5％的甜菊苷和适量的香味剂，混匀，制粒、整粒，压片，即得口腔崩解片剂。
本发明的实施例4：石杉碱甲200g
取石杉碱甲，与用量占整个处方量20％的甘露醇、35％的微晶纤维素、30％的预胶化淀粉递比稀释混匀，加10％的交联聚维酮和5％的阿斯巴甜，混匀，40目制粒、整粒，压片，即得分散片剂。
本发明的实施例5：石杉碱甲80g
取石杉碱甲，加入大豆油，递比稀释，混匀，压丸，即得软胶囊剂。
Claims (5)
1、一种石杉碱甲小丸制剂，其特征在于：它是石杉碱甲加适量赋形剂制成的直径0.5-3.5mm的丸状制剂。
2、按照权利要求1所述的石杉碱甲小丸制剂，其特征在于：还可以将其制备成：软胶囊、分散片、口腔崩解片。
3、如权利要求1或2所述的石杉碱甲小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的小丸这样制备：取石杉碱甲，加入适量的润湿剂、粘合剂，采用挤压-滚圆制丸、泛制法或者干粉包敷法制丸，包衣，即得。
4、按照权利要求3所述的石杉碱甲小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的小丸这样制备：取石杉碱甲，以递比稀释的方法加入与药粉比例为1∶1000的微晶纤维素和与药粉比例为1∶2000的淀粉，逐级过筛混匀，加适量浓度为60％乙醇为润湿剂、浓度为5％HPMC为粘合剂制成软材，然后将这些物料移入微丸机内，1mm的筛孔中挤出成条，切割成粒，850r/min的转速滚圆，出料，烘干，以欧巴代2为包衣材料，顶喷法包衣：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。
5、按照权利要求3所述的石杉碱甲小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的小丸这样制备：将微晶纤维素制粒后加入包衣锅中，喷润浓度为60％的乙醇润湿后滚制成小球，再润湿母丸，然后加石杉碱甲滚动包敷，反复操作，包衣锅转速为25r/min，制备时间10～12h，出锅，选丸，包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。
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|---|---|---|---|---|
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| CN109381441A (zh) * | 2017-08-10 | 2019-02-26 | 广州新济药业科技有限公司 | 石杉碱甲缓释微丸包衣颗粒、缓释微丸片及其制备方法 |
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2006
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