CN107412199A - 一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物 - Google Patents

一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物。本发明的盐酸美金刚缓释胶囊组合物由含有盐酸美金刚的缓释微丸填充而制得，缓释微丸由空白丸芯、药物复合层及缓释包衣层组成，药物复合层中包含的盐酸美金刚和维生素E的重量比为1：1～1：8，优选重量比为1：3‑1：5。本发明中盐酸美金刚和维生素E起协同作用，提高了产品疗效，且与缓释骨架共同作用增强了药物稳定性，确保药物无突释，能够持续、均匀缓慢地释放药物，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，降低了药物的毒副作用，提高患者依从性。

Description

一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物
技术领域
本发明公开了一种抗阿尔茨海默型老年痴呆症的药物，具体涉及一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
老年痴呆，即阿尔茨海默症(AD)，是一种脑细胞(神经元)恶化的不可逆进行性紊乱，其导致认知功能、主要记忆、判断和推理，运动协调性和图形识别的丧失。在该疾病的晚期，所有的记忆和智力功能都可能丧失。我国AD发病率约为1％左右，估计目前我国60岁以上老年人中AD患者可高达500万人，65岁以上发病率在3％～5％，并呈逐年递增趋势。
目前用于治疗老年痴呆症的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血液循环促进剂、抗氧化剂等。
盐酸美金刚是首个治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆(老年性痴呆)的新型药物，独特的NMDA受体拮抗剂，可阻断钙离子通道，同时也可降低谷氨酸能的激活作用，并减弱增高的背景噪音，所产生的信号被识别后即进行加工，阻止了具有神经毒性作用的钙离子过度内流，从而保护脑神经，改善痴呆症状。
维生素E是一种强抗氧化剂，它与多种酶一起构成体内抗氧化系统，保护着细胞中的多不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸免受自由基的攻击，维护机体的免疫、神经、心血管、生殖等许多系统的正常运行。维生素E可以通过其抗氧化作用减少Aβ蛋白的沉积和形成，也可以消除自由基，抑制脂质过氧化物的产生，保护细胞膜抗氧化损害，减少海马区神经元退化，延缓老年痴呆的病程进展。
盐酸美金刚和维生素E具有不同的药理作用，在不同的病理环节发生作用，可以达到优势互补的目的，且两者并不会产生不良的交互影响。
目前国内申报的盐酸美金刚的剂型有片剂、口服溶液、胶囊、缓释胶囊、分散片、口腔崩解片及注射液。美金刚普通制剂口服后吸收迅速，短时间内即达到峰浓度，虽然可以通过多次给药以弥补血药浓度波动，但这会导致患者出现副作用的风险增加。缓控释技术则能够较好地解决这一技术问题。
专利CN101677960描述了一种美金刚的延长释放的药物组合物，采用脂质物质或和非脂质物质一起作为控制药物释放的物质。专利CN1968684公开了一种包含美金刚的调释制剂，是一种采用HPMC为骨架缓释材料的美金刚的口服缓释片剂。专利CN105412047公开了一种亲水凝胶骨架型盐酸美金刚缓释胶囊。该类制剂虽可以起到缓释效果，但该释放无法达到前期所需要的起效血药浓度要求，且单一骨架缓释片稳定性差，长时间储存后溶出变快，甚至失去缓释效果。
专利CN102552218公开了一种盐酸美金刚缓释胶囊制剂，该制剂由速释和缓释两部分颗粒组成，缓释部分由空白丸芯、药物层以及释放控制层组成，速缓部分由空白丸芯和药物层组成。专利CN104586807公开了一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂由缓释片芯和速释外层组成，所述速释外层包裹缓释片芯，最后用胃溶包衣材料进行包衣。专利CN104013592公开的盐酸美金刚缓释药丸从里至外依次包括空白丸芯、含盐酸美金刚的主药层、隔离包衣层和缓释包衣层。以上技术一定程度上避免了药物突释问题，但制备工艺复杂，耗时长，成本高。
为解决上述问题，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物及其制备方法。本发明中盐酸美金刚和维生素E起协同作用，提高了产品的疗效，稳定性更好，确保药物无突释，能够持续、均匀缓慢地释放药物，降低药物毒副作用，提高患者依从性。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
本发明提供了一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其中，所述的盐酸美金刚缓释胶囊由含有盐酸美金刚的缓释微丸填充而制得，缓释微丸由空白丸芯、药物复合层及缓释包衣层组成，药物复合层中包含盐酸美金刚和维生素E，其重量比为1：1～1：8。
其中，所述的药物复合层中包含的盐酸美金刚和维生素E的重量比优选1：3～1：5。
本发明意外地发现，在药物复合层中加入一定量的维生素E，可以与盐酸美金刚产生协同作用，达到优势互补的目的，使缓释胶囊药效更好，而且维生素E为脂溶性维生素，与缓释骨架结合，更利于控制盐酸美金刚的缓释速度，达到更好的缓释效果。
其中，所述的药物复合层质量为空白丸芯的15～30％，优选20～28％。
其中，所述的药物复合层按重量份包括：
本发明中所述的95％乙醇指的是体积百分比为95的乙醇。
其中，所述的药物复合层组分重量份包括：
所述的缓释包衣层按重量份包括：
所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯中的一种，空白丸芯的粒径大小为0.5-2.0mm。
所述的盐酸美金刚的用量为每单位剂量为7mg、14mg、21mg及28mg。
本发明还提出了一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为5～10μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
(2)制备混悬液：取Eudragit NE 30D溶于溶剂配制成溶液A；将维生素E溶于溶剂制成溶液B，将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于溶剂配制成溶液C；将溶液A和B加入到溶液C中，得到含药包衣液；
(3)混悬液上药：将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得上药小丸；
(4)制备包衣液：取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于溶剂配制成溶液D，将乙基纤维素10cp加入溶液D搅拌，得到包衣液；
(5)包衣：将缓释包衣液对上药小丸进行包衣，干燥后得到缓释微丸；
(6)制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
其中，步骤(1)所述盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎的粒径D90优选为5～8μm，得到微粉化的盐酸美金刚。将盐酸美金刚微粉化后，原料药表面积增大，溶解度增加，提高药物的溶出度和利用率，同时也可以避免粒径过小而发生原料聚集现象，反而影响药物的溶出度和利用率。
与现有技术相比，本发明的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，盐酸美金刚和维生素E起协同作用，提高了药效，同时提高了药物稳定性，缓释骨架与缓释包衣层结合确保药物无突释，能够持续、均匀缓慢地释放药物，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，降低了药物的毒副作用，提高患者依从性。多颗粒系统还有一个优点为即使有少数几粒颗粒包衣膜有破损突释，不会影响整个剂量单元的释放速度，从而将药物突释的风险降到最低，确保药物持续、均匀缓慢地释放药物。另外还因为药物颗粒体积小，药物服用时不易受食物的影响，生产方法简单易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
制备盐酸美金刚缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为8μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将维生素E溶于乙醇配制成溶液C，将溶液A和C加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将蔗糖丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
实施例2
制备盐酸美金刚缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为8μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将维生素E溶于乙醇配制成溶液C，将溶液A和C加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将蔗糖丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
实施例3
制备盐酸美金刚缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为5μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将维生素E溶于乙醇配制成溶液C，将溶液A和C加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将微晶纤维素丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
实施例4
制备盐酸美金刚缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为8μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将维生素E溶于乙醇配制成溶液C，将溶液A和C加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将蔗糖丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
实施例5
制备盐酸美金刚缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为8μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将维生素E溶于乙醇配制成溶液C，将溶液A和C加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将蔗糖丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
对比例1
制备缓释胶囊1000粒(以盐酸美金刚28mg/粒)，所用的原料成分重量配比如下：
(1)药物复合层配方
(2)缓释包衣层配方
(3)制备方法
①先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90小于8μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
②制备含药包衣液：按处方量，取Eudragit NE 30D溶于乙醇配制成溶液A；将聚乙二醇6000和盐酸美金刚溶于乙醇配制成溶液B；将溶液A加入到溶液B中，搅拌，分散均匀，得到含药包衣液，含药包衣液过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用；
③混悬液上药：将蔗糖丸芯加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得含药小丸；
④制备缓释包衣液：按处方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于乙醇配制成溶液，将乙基纤维素10cp加入溶液中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到包衣液备用；
⑤包衣：将含药小丸加入流化床物料桶内，在35℃的温度下将缓释包衣液对含药丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，控制物料温度在35℃-40℃之间再干燥10分钟，制得缓释微丸。
⑥制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
试验例1
将实施例1-5和对比例1所制备得的盐酸美金刚缓释胶囊进行高温40℃、相对湿度
75％±5％条件下加速6个月，检测其质量变化情况。结果见表1。
表1加速试验
实施例1-5和对比例1相比，添加了维生素E，其它成分相同。而由上表数据结果可以看出，实施例1-5制备的缓释胶囊缓释速度控制要优于对比例1；而经过加速6个月的试验后，对比例1的缓释速度稍微加快，而实施例1-5的缓释速度变化不大，实施例2-4的缓释速度更是无明显变化，说明本发明添加维生素E后，有利于药物的缓释速度控制，并且增强了药物的稳定性。
试验例2动物实验及结果分析
本发明还提供了以下的动物实验，进一步说明本发明的盐酸美金刚缓释胶囊中盐酸美金刚和维生素E起协同作用，增强了药效。
1实验材料
1.1受试药物：对比例1、实施例2和实施例3制成的盐酸美金刚缓释胶囊若干。
1.2动物材料：Wistar大鼠，雄性40只，体重为290～320g。
1.3其他：试剂及基础设施若干。
2实验方法步骤
2.1痴呆动物模型的制备
实验前30min采用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱溶液的方法制备痴呆动物模型。
2.2实验分组
将痴呆模型鼠40只，按照随机分布原则分成4组，分别为空白模型组(A组)、对比例1组(B组)、实施例2组(C组)和实施例3组(D组)。
2.3、给药治疗
30min后开始用药，对比例1制得缓释胶囊每日1次给药，实施例2和实施例3制得缓释胶囊每日1次给药；并按治疗时间又将分为30、60、90、120d四个时段研究。
2.4学习能力测试
3组小鼠均需于实验当日腹腔注射氢溴酸东莨菪碱，剂量为2mg·kg-1。30min后将小鼠放人跳台仪内，然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5min，记录每只鼠达到连续10次正确反应之前所需的电击次数(即尝试次数)表示。尝试次数超过30次的大鼠以30次计数。
2.5记忆能力测试
上述达标大鼠休息48h后，用同样方法测试其记忆能力。记录每只大鼠电击10次中正确反应次数(即再显次数)作为大鼠的记忆能力。
2.6实验结果与分析
实验结果见表2和表3
表2治疗后不同时间大鼠测试次数
表3治疗后不同时间大鼠记忆能力测试反应次数
由表2和表3可看出，与空白模型组(A组)相比，在大鼠学习、记忆能力的测试中，对比例1组(B组)、实施例2组(C组)和实施例3组(D组)均可以改善大鼠学习、记忆能力。其中实施例2组和实施例3组相比对比例1组，对大鼠学习、记忆能力的改善效果更好，可知盐酸美金刚和维生素E的协同作用要优于盐酸美金刚单独作用的效果。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的盐酸美金刚缓释胶囊由含有盐酸美金刚的缓释微丸填充而制得，缓释微丸由空白丸芯、药物复合层及缓释包衣层组成，药物复合层中包含盐酸美金刚和维生素E，其重量比为1：1～1：8。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的药物复合层中包含的盐酸美金刚和维生素E的重量比优选1：3～1：5。
3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的药物复合层质量为空白丸芯的20～40％，优选25～35％。
4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的药物复合层按重量份包括：
5.根据权利要求4所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的药物复合层组分重量份包括：
6.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的缓释包衣层按重量份包括：
7.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯中的一种，空白丸芯的粒径大小为0.5-2.0mm。
8.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物，其特征在于，所述的盐酸美金刚的用量为每单位剂量为7mg、14mg、21mg及28mg。
9.一种权利要求1～8任何一项所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D90为5～10μm，得到微粉化的盐酸美金刚；
(2)制备混悬液：取Eudragit NE 30D溶于溶剂配制成溶液A；将维生素E溶于溶剂制成溶液B，将柠檬酸三乙酯和盐酸美金刚溶于溶剂配制成溶液C；将溶液A和B加入到溶液C中，得到含药包衣液；
(3)混悬液上药：将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得上药小丸；
(4)制备包衣液：取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000溶于溶剂配制成溶液D，将乙基纤维素10cp加入溶液D搅拌，得到包衣液；
(5)包衣：将缓释包衣液对上药小丸进行包衣，干燥后得到缓释微丸；
(6)制备胶囊：将包衣后的缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。
10.根据权利要求9所述的盐酸美金刚缓释胶囊组合物的制备方法，其特征在于，盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎的粒径D90优选为5～8μm，得到微粉化的盐酸美金刚。
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