CN112587490B - 一种烯丙孕素片剂及其制备方法 - Google Patents

一种烯丙孕素片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及兽药技术领域，尤其涉及一种烯丙孕素片剂及其制备方法。一种烯丙孕素片剂，其片剂包括烯丙孕素，该片剂中还包括甜味剂、酸味剂、香精中的两种或三种。本申请片剂中包括甜味剂、酸味剂、香精中的两种或三种，避免了烯丙孕素本身的异味，靶动物母猪更容易主动摄食，避免了传统烯丙孕素内服溶液存在的需要驯化的问题，提高了药物的被摄取率，可以保证了靶动物母猪的烯丙孕素摄入量。

Description

一种烯丙孕素片剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及兽药技术领域，尤其涉及一种烯丙孕素片剂及其制备方法。
背景资料
烯丙孕素(又名烯丙孕素)是一种人工合成的三烯C21甾体类孕激素，属于19-去甲睾 酮类。它是一种口服有活性(正向)的孕激素。类似于其他的类固醇，烯丙孕素可凭借其脂 溶性穿透靶细胞，与特定受体结合。烯丙孕素通过降低血浆内内源促性腺激素(LH和FSH) 的浓度而起作用。结果是它诱使所有大卵泡(>20-25mm)退化，从而阻止母畜发情和排卵。 在处理的后半段期间，当所有卵泡退化后，FSH浓度达到峰值，启动新一波的卵泡生长。处 理结束后，LH浓度稳定地升高，维持卵泡生长和成熟。在兽医临床方面，烯丙孕素用于母猪 和母马的畜牧学方面目的(同步发情)。母猪的推荐剂量为20毫克/头/天，口服，连续给药 18天；母马则为0.044毫克/公斤体重/天，口服给药10到15天。
目前，烯丙孕素被广泛地用于母猪同期发情。母猪的推荐剂量为20毫克/头/天，口服， 连续给药18天。烯丙孕素对卵泡发育具有抑制作用，通过抑制卵泡期的到来而延长黄体期。 而相对高的烯丙孕素水平，可抑制母猪卵巢上的卵泡发育，从而抑制母猪发情；一旦停止饲 喂烯丙孕素，母猪体内的烯丙孕素的水平降到很低，那么对卵泡的抑制作用便消失了，卵泡 则迅速生长和发育。如能使一群母畜同时发生这种变化，就能引起它们同时发情，即同期发 情，具体说就是对一群母畜施用某种激素，抑制其卵泡的生长发育和发情，使其处于人为的 黄体期，经过一定的时期后停药，使卵巢机能恢复正常，便能引起同时发情。
目前，国内外所有烯丙孕素的产品均为内服溶液剂型(如中国发明专利申请CN10804248 5A)，溶剂通常为大豆油。烯丙孕素内服溶液产品给药方式为：使用连续饲喂器喂到母猪嘴 中，依次重复；或是用饲喂器将烯丙孕素内服溶液撒到饲料表面，然后让母猪采食撒了烯丙 孕素内服溶液的饲料。以上操作方式在猪场广泛存在。以上方式存在很多问题，特别是今年 来在世界范围内流行的非洲猪瘟病毒，文献资料显示非洲猪瘟病毒通过接触或空气传播，特 别是目前猪场均在进行批次化的母猪繁殖过程，每一批次母猪少则几十头，多则几百头，甚 至更多；在批次化处理过程中，使用烯丙孕素处理母猪是必不可少的一个环节；这就出现了 几百头母猪经常公用同一把饲喂器的现象，这样就容易导致疾病的传播蔓延。另外一个问题 就是，烯丙孕素内服溶液撒到饲料表面后，由于猪不能完全采食干净，导致一部分烯丙孕素 以原型形式传播到环境中，对生态环境安全存在风险。
现有的烯丙孕素内服溶液在北方冬天使用时，极为不方便，因为北方冬天温度低于-10℃ 时，已经开始凝固变得非常粘稠，使用饲喂器很难操作，通常需要在使用前加热处理，给养 殖环节带来不便。烯丙孕素内服溶液为铝瓶包装通常为450ml和100ml包装，存在体积大、质 量大的缺点，在运输环节中造成运输成本较高，给生产企业和养殖企业成本增加。
因此，现有的烯丙孕素内服溶液安全性、有效性等方面均不能满足目前母猪批次化繁殖 生产技术中的需要。
中国发明专利申请(公开号：CN109464400A，公开日：20190315)公开了一种烯丙孕素 固体制剂，主要由烯丙孕素和药学上可接受的辅料制备得到。所述烯丙孕素固体制剂的剂型 包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂或皮下埋植剂。该烯丙孕素固体制剂可以实现多种 给药途径来达到诱导动物同期发情的目的，烯丙孕素固体制剂具有提高动物同期发情率和受 孕率、缩短非生产天数、运输成本低和耐存储的优点；同时烯丙孕素固体制剂给药方式简便， 给药过程中省时、省力，保证给药剂量准确。
烯丙孕素是用于母猪同期发情的基本药物，烯丙孕素对卵泡发育具有抑制作用，通过抑 制卵泡期的到来而延长黄体期。而相对高的烯丙孕素水平，可抑制母猪卵巢上的卵泡发育， 从而抑制母猪发情；一旦停止饲喂烯丙孕素，母猪体内的烯丙孕素的水平降到很低，那么对 卵泡的抑制作用便消失了，卵泡则迅速生长和发育。如能使一群母猪同时发生这种变化，就 能引起它们同时发情，即可达到同期发情。烯丙孕素使用时，必须严格按照推荐用量给药， 并被母猪摄入，才可以取得比较理想的同期发情效果。如果，烯丙孕素摄入量不足，则母猪 发情的抑制消失，母猪提前出现发情。因此，只有所有母猪主动摄入全量的烯丙孕素才能取 得最佳的同期发情效果。但是对于常规的片剂或内服溶液，由于烯丙孕素本身的异味，母猪 主动摄食率低，通常在给药前几天需要用苹果醋或葡萄糖水驯化，方才摄取烯丙孕素内服溶 液。
发明内容
有鉴于此，本申请的目的是提供一种烯丙孕素片剂，该片剂中还包括甜味剂、酸味剂、 香精中的两种或三种，避免了烯丙孕素本身的异味，靶动物母猪更容易主动摄食，避免了传 统烯丙孕素内服溶液存在的需要驯化的问题，提高了药物的被摄取率，可以保证了靶动物母 猪的烯丙孕素摄入量。
进一步，本申请通过在片剂中加入填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，母猪摄取烯丙孕 素片剂后，药物可以迅速溶解，被机体吸收，在母猪体内的吸收速率、分布速率、代谢速率 与传统的烯丙孕素内服溶液相当。
为了实现上述的目的，本申请采用了以下的技术方案：
一种烯丙孕素片剂，其片剂包括烯丙孕素，该片剂中还包括甜味剂、酸味剂、香精中的 两种或三种。
作为优选，按质量百分比计，烯丙孕素0.5％-5.0％，甜味剂0-3.0％，酸味剂0-3.0％，香 精0-3.0％。
最为优选，片剂中包括甜味剂、酸味剂和香精，按质量百分比计：烯丙孕素0.5％-5.0％， 甜味剂0.05-3.0％，酸味剂0.5-3.0％，香精0.5-3.0％。
作为优选，甜味剂选自蔗糖，葡萄糖，安赛蜜，糖精钠和三氯蔗糖中一种或多种混合； 酸味剂选自柠檬酸钠，延胡索酸，琥珀酸和L-苹果酸中一种或多种混合；香精选自人造香蕉 香精，人造苹果香精，人造柠檬香精，人造柑橘香精，人造巧克力香精，人造草莓香精，人 造樱桃香精和人造蔗糖香精中一种或多种混合。
作为进一步改进，该片剂中还包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
作为优选，按质量百分比计：填充剂30％-90％，崩解剂10-40％，润滑剂0.25％-5.0％，粘 合剂适量。再优选，填充剂50％-80％，崩解剂20-35％，润滑剂0.5％-2.0％，粘合剂适量。
作为优选，填充剂选自淀粉，乳糖，甘露醇，蔗糖，糊精和微晶纤维素中一种或多种混 合；崩解剂选自可压性淀粉，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，低取代羟 丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中一种或多种混合；粘合剂选自水、乙醇、羧甲基纤维素 钠、羟丙基纤维素，羟丙基纤维素和淀粉浆中一种或多种混合；润滑剂选自硬脂酸镁，微粉 硅胶，滑石粉和氢化植物油中一种或多种混合。
作为优选，按质量百分比计，该片剂包括：
Figure BDA0002850977460000031
当然如果可以的话，本申请还可以加入稳定剂0.5％～5.0％，稳定剂可以作为辅料添加到 辅料中，也可以加入到包衣液中做成包衣，包裹在片剂表面。
作为优选，片剂的片重为0.5g-4.0g。当片重处于此范围时，可以保证物料成本，生产 效率，运输成本(效率)以及药效处于最佳状态。为此，我们进一步发现，当片重超过4.0g或小于0.5g时，母猪的采食率降低，临床药效不稳定。
作为优选，本品形状为橄榄型，圆柱形，或椭球形。当片剂形状为扁圆形时，容易移动， 导致药物丢失，母猪采食率较低。
进一步，本申请还公开了一种烯丙孕素片剂的制备方法，该方法包括以下的步骤：
将配方量的烯丙孕素、填充剂、崩解剂、甜味剂、酸味剂和香精进行干混，采用粘合剂 进行湿混；
将混合后的原辅料制成符合条件的软材，制湿粒；将湿粒分锅进行干燥，干颗粒过筛进 行整粒；
将干颗粒和润滑剂混合均匀，分别在25-35KN压力下冲模压片。
作为优选，步骤1)中烯丙孕素过180-200目筛，填充剂、崩解剂、甜味剂、酸味剂和香精过100-150目筛；步骤2)用15-25目尼龙筛制湿粒；干颗粒过12-20目筛进行整粒。 本申请进行了大量比较试验，发现原料与关键辅料的粒径对于制剂溶出度具有显著影响。发 明人将烯丙孕素原料及辅料微晶纤维素和乳糖的颗粒或粗粉进行粉碎加工，通过不同目数的筛网对制剂原辅料粒径进行控制，最终获得含量均匀度更高、溶出度较高的烯丙孕素，且制备工艺简单，生产成本低。
本申请的烯丙孕素片剂表面光洁，色泽均匀，具有一定硬度，含量均匀度良好。使用甜 味剂、酸味剂以及香精进行矫味，避免了烯丙孕素本身的异味，靶动物母猪更容易主动摄食， 避免了传统烯丙孕素内服溶液存在的需要驯化的问题，传统的烯丙孕素内服溶液，母猪主动 摄食率低，通常在给药前几天需要用苹果醋或葡萄糖水驯化，方才摄取烯丙孕素内服溶液。 母猪摄取烯丙孕素片剂后，药物可以迅速溶解，被机体吸收，在母猪体内的吸收速率、分布 速率、代谢速率与传统的烯丙孕素内服溶液相当。临床药效媲美烯丙孕素内服溶液。
本申请的烯丙孕素片剂可以明显提高生产效率，减少包装材料及运输成本，此外，也方 便给药(可以直接放在饲料盆里或直接喂到嘴里，传统的烯丙孕素内服溶液需要饲喂器，每 次给药需要清理给药器并调整到相应剂量，大规模应用时，过于耗费人力，人工负担较重；) 更加安全(使用饲喂器给药时，经常同一把饲喂器连续用于几百头母猪，中间不进行彻底消 毒，容易导致传染病蔓延，不利于生物安全防控，特别是目前非洲猪瘟病毒长期存在的大环 境下，生物安全防控尤为重要)。
附图说明
图1为供试组与对照组母猪停喂烯丙孕素后到发情间隔时间分布情况。
具体实施方式
本申请实施例的各原料来源如下：
烯丙孕素自制；
乳糖、微晶纤维素采购自迪辅益贸易(上海)有限公司；
羧甲淀粉钠、淀粉、玉米淀粉、硬脂酸镁采购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
三氯蔗糖、糖精钠、柠檬酸钠、L-苹果酸采购江西阿尔法高科药业有限公司；
人造柑橘香精、人造香蕉香精、人造草莓香精采购自曼氏(上海)香精香料有限公司；
采购自；安徽山河药用辅料股份有限公司；
PVP-K30采购自巴斯夫(中国)有限公司；
乙醇采购自太仓新太酒精有限公司。
实施例1
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 600g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 250g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、香精分别过100目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将 过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、L-苹果酸、人 造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进 行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20 目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在20、25、30、40KN压 力下冲模压片。
实施例2
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 600g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 250g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
糖精钠 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造草莓香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过150目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、糖精钠、香精分别过100目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过 筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、糖精钠、L-苹果酸、人造柑 橘香精、人造草莓香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿 混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼 龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目 筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在30KN压力下冲模压片。
实施例3
Figure BDA0002850977460000061
Figure BDA0002850977460000071
制备方法：(1)对烯丙孕素过120目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、柠檬酸钠、香精分别过100目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将 过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、柠檬酸钠、人 造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进 行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20 目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过 16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在30KN压力下冲模压片。
实施例4
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
淀粉 填充剂 636g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 212g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对淀粉、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过100目筛。按处方规定用量分别 称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在20、25、30、35KN压力下冲模压片。
实施例5
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 425g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 425g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过120目筛。按处方规定用量分别 称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，在30KN压 力下冲模压片。
实施例6
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 605g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 255g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸别过120目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的 PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、L-苹果酸进行干混，时 间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整 粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥， 温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒 和硬脂酸镁混合均匀，分别在20、25、30、35KN压力下冲模压片。
实施例7
Figure BDA0002850977460000091
Figure BDA0002850977460000101
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过100目筛。按处方规定用量分别称取辅料， 备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、 人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂 进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用 20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒 过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在20、25、30、35KN 压力下冲模压片。
实施例8
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 610g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 255g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过100目筛。按处方规定用量分别 称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在20、25、30、35KN压力下冲模压片。
对比例1
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 212g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 616g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过120目筛。按处方规定用量分别 称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，在30KN压 力下冲模压片。
对比例2
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 121g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 726g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
L-苹果酸 酸味剂 15g
三氯蔗糖 甜味剂 15g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过120目筛。按处方规定用量分别 称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、 三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，在30KN压 力下冲模压片。
对比例3
Figure BDA0002850977460000121
Figure BDA0002850977460000131
制备方法：(1)对烯丙孕素过80目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过80目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。
(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。
(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。
(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20目尼龙筛制湿例；将湿 粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒过16目筛进行整粒。
(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，在30KN压力下冲模压片。
对比例4
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 620g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 270g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素分别 过120目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的 乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶 纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合 剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用 20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒 过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，在30KN压力下冲模压片。
对比例5
名称 功能 处方量
烯丙孕素 主药 20g
乳糖 填充剂 620g
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 260g
玉米淀粉 崩解剂 50g
羧甲淀粉钠 崩解剂 30g
人造柑橘香精 香精 5g
人造香蕉香精 香精 5g
硬脂酸镁 润滑剂 10g
PVP-K30 粘合剂 适量
乙醇 粘合剂 适量
制备方法：(1)对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素分别 过80目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。(2)将处方量的PVP-K30溶解于30％的 乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，密封，备用。(3)混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶 纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉进行干混，时间为1.5小时，用30％PVP-K30乙醇溶液作粘合 剂进行湿混，时间为30分钟。(4)制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用 20目尼龙筛制湿例；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间约为5-7小时；将干颗粒 过16目筛进行整粒。(5)压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在30KN压力下冲模压 片。
试验例1质量相关指标测试
溶出度
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比3中 制备的烯丙孕素片剂进行溶出度检测，检测方法及检测结果如下。
溶出度检测试验条件以0.5％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50 转，依法操作，经45分钟时取样。
供试品溶液取溶出液适量，滤过，取续滤液。
对照品溶液取烯丙孕素对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声使烯丙孕素溶解，放冷，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm,5μm)，以甲醇-水(85:15) 为流动相，流速为每分钟1.0ml；柱温35℃；检测波长238nm。进样体积20μl。按照外标法 计算出每片的溶出量。
限度标示量的80％，应符合规定。
溶出度试验的结果
表1实施例1不同条件制备的烯丙孕素片剂溶出度结果
Figure BDA0002850977460000151
Figure BDA0002850977460000161
硬度测试
脆碎度测试
表2实施例1不同条件制备的烯丙孕素片剂硬度与脆碎度
样品 片剂硬度(N) 脆碎度
实施例1(20KN) 63.3±6.9 2.56％
实施例1(25KN) 151.5±8.4 0.47％
实施例1(30KN) 173.1±4.4 0.45％
实施例1(40KN) 245.8±5.9 0.40％
结果分析：从表1结果可以看出，本申请的实施例1处方在压片压力20-30KN下，烯丙孕素溶出 度较高，且相对标准偏差更小，更稳定。而当压力提高到40KN时，烯丙孕素片剂的溶出度在 各个时间点均明显下降，说明在较高压力下，烯丙孕素粉末的结构发生变化，导致颗粒变大， 溶出度下降。
从表2可以看出，实施例1处方在压片压力为20KN时，片剂硬度平均约为63.3N，硬度偏低， 这样的片剂容易裂开或破碎；当压力为40KN时，片剂硬度平均为245.8N，硬度过高。压片压 力为25KN到30KN时，片剂硬度平均约为151.5-173.1，这样的硬度更加适中。而在脆碎度方面， 25KN、30KN、40KN条件下制备的烯丙孕素脆碎度明显好于20KN。
综上所述，为提高烯丙孕素片剂的质量，减少松散、破裂等现象的产生，本申请优选压 片压力为30KN。
试验例2
测试实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂的溶出度，测试条件同试验例中溶出度测试。
表3不同处方条件下制备的烯丙孕素片剂溶出度测试结果
Figure BDA0002850977460000162
Figure BDA0002850977460000171
结果分析：从表3结果可以看出，本申请的实施例1处方在压片压力20-30KN下，烯丙孕素溶出 度较高，且相对标准偏差更小，更稳定。而当压力提高到40KN时，烯丙孕素片剂的溶出度在 各个时间点均明显下降，说明在较高压力下，烯丙孕素粉末的结构发生变化，导致颗粒变大， 溶出度下降。
试验例3
稳定性试验
将实施例1(30KN)，实施例2，实施例3，实施例4，实施例5制备的烯丙孕素片放置于40±2℃，相对湿度(R.H.)75±5％条件下，考察样品在0,1,2,3，6个月时外观、溶出度、有关物质、含量的变化情况。
表4烯丙孕素片剂的稳定性试验考察结果
Figure BDA0002850977460000172
Figure BDA0002850977460000181
结果分析：稳定性试验结果表明在上市试验条件下，烯丙孕素产品的性状、溶出度、有关物 质及含量指标均无明显变化，说明产品稳定性较好。
试验例4
选取健康的性成熟后备母猪180头，随机分为6组(A,B,C,D,E,F)，每组30头母猪。A-F组分别对应饲喂实施例1(30KN)，实施例6，实施例7，实施例8，对比例4，对比例5制备 的烯丙孕素片剂，给每头母猪饲料盆中放入2片，统计各组母猪摄入情况。
表5母猪对烯丙孕素片剂的摄入情况统计
Figure BDA0002850977460000182
备注：a主动摄入率指药片或药液放入饲料盆中后，母猪立即采食的比例；
b全量摄入率指将全部药片或药液全部采食的母猪比例；
c部分摄入率指药物未全部采食的母猪比例；
d指全部药物依旧在饲料盆中，母猪未采食摄入；
结果分析：实施例1处方中添加了三种矫味剂(甜味剂、酸味剂、香味剂)的烯丙孕素 片剂最容易被母猪采食，主动摄入率为100％；实施例6、实施例7、实施例8(只添加上述矫 味剂中的两种)中制备的烯丙孕素片剂，母猪主动摄入率略低于实施例1；对比例4(不添加 任何矫味剂)制备的烯丙孕素片剂，母猪主动摄入率只有46.7％，30.0％的母猪只摄入了部分， 53.3％的母猪未摄入；对比例5(只添加了香味剂)的烯丙孕素片剂，母猪主动摄入率只有60.0％，20.0％的母猪摄入部分量的烯丙孕素片剂，40.0％的母猪未摄入。从这些数据，我们发现，添 加了至少两种矫味剂的烯丙孕素片剂更容易被母猪摄入，并且是全量摄入，最优选的为添加 3种矫味剂的烯丙孕素片剂最易被母猪摄入。
试验例5药动学比较试验
选取健康的性成熟后备母猪12头，随机分为两组，每组6头。供试组(1-6号猪)单次饲 喂2片(10mg/片)实施例1(30KN)制备的烯丙孕素片剂，药物放入饲料盆中。对照组(7-12号猪)用饲喂器给每头母猪单次饲喂5mL(4mg/mL)烯丙孕素内服溶液(
Figure BDA0002850977460000191
(Virbagest)，法国维克有限公司)。
给药前采空白血，记为0min。灌服给药后分别于15、30、45min和1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48h采血。每次采血量约4mL。血样采集后置于用肝素浸润并烘干的离心管内，4500r/min离心10min，分离血浆后于－20℃保存备用。
采集后的数据用Multiquant软件处理，得到血药浓度－时间数据。实测血药浓度－时间 数据再用WINNONLIN 6.3药动学分析软件计算药代动力学参数，并根据公式F＝(AUC受试品/AUC 对照品)×100％，计算经口灌服给药后烯丙孕素的相对生物利用度。
表6烯丙孕素片剂与烯丙孕素内服溶液在母猪上的药动学参数
药动学参数 对照组 供试组 P值
t1/2/h 3.46±0.38 3.29±0.67 >0.05
Tmax/h 1.31±0.67 1.16±0.36 >0.05
Cmax/(ng/mL) 143.21±31.06 163.08±23.45 >0.05
AUC0-t/(h*ng/mL) 728.33±101.65 749.88±79.56 >0.05
AUC0-∞/(h*ng/mL) 741.09±69.54 769.34±86.21 >0.05
MRT0-t/h 5.15±0.49 5.09±0.74 >0.05
注:t1/2消除半哀期；Tmax达峰时间；Cmax达峰浓度；MRT0－t平均滞留时间；AUC药时曲线下面积
结果分析：药代动力学参数表明，供试组母猪采食烯丙孕素片剂后，Tmax为1.16h，Cmax为163.08ng/mL，消除半衰期为3.29h，MRT0－t为5.09h；对照组饲喂烯丙孕素内服溶液后，Tmax为1.31h，Cmax为143.21ng/mL，消除半衰期为3.46h，MRT0－t为5.15h。与对照制剂相比， 受试制剂的达峰时间，峰浓度，消除半衰期等主要药动学参数间均无显著的统计学差异表明烯丙孕素片剂给药后其吸收媲美烯丙孕素内服溶液。受试药烯丙孕素片剂相对于对照药品的 相对生物利用度为102.96％，表明受试药烯丙孕素片剂在猪体内的吸收程度好于对照品烯丙 孕素内服溶液。
试验例6
药效试验(统计停药到发情间隔时间、同期发情率、妊娠率，平均窝产仔数)
选取健康的性成熟后备母猪100头，随机分为两组，每组50头。供试组单次饲喂2片(10mg/ 片)实施例1(30KN)制备的烯丙孕素片剂，药物放入饲料盆中，连续饲喂18天(每天同一时 间饲喂)。对照组用饲喂器给每头母猪单次饲喂5mL(4mg/mL)烯丙孕素内服溶液(
Figure BDA0002850977460000202
(Virbagest)，法国维克有限公司)，连续饲喂18天(每天同一时间饲喂)。
定时输精程序
供试组：烯丙孕素连续饲喂18天，停喂后42小时注射800IU血促性素，血促性素注射 后80小时注射100μg戈那瑞林，然后24小时后进行第一次人工授精，40小时后进行第二次人工授精。按如下方案进行。
对照组：烯丙孕素连续饲喂18天，停喂后42小时注射800IU血促性素，血促性素注射 后80小时注射100μg戈那瑞林瑞林，然后24小时后进行第一次人工授精，40小时后进行第二次人工授精。按如下方案进行。
Figure BDA0002850977460000201
结果分析：本申请的烯丙孕素片剂用于临床实际生产中时，如表7所示，所在处理组母猪 的同期发利率为100.0％，略高于传统的烯丙孕素内服溶液；而从同期发情的整齐程度(离散 程度，如图1所示)来看，烯丙孕素片剂处理组的母猪同期发情更整齐。其他药效学指标妊娠 率、分娩率以及平均窝产仔数方面，两组也出现明显差异。综上，本申请的烯丙孕素片剂药 效学上媲美传统的烯丙孕素内服溶液。
试验例7
比较实施例1制备的片剂与传统烯丙孕素内服溶液产品的质量和体积。
实施例1(30KN)制备的烯丙孕素片剂，每片重量约为0.5g，每片含烯丙孕素10mg。烯 丙孕素内服溶液，浓度为4mg/mL，每毫升的重量约为0.93g。对此，我们在表7中比较计算了1000头份烯丙孕素片剂与1000头份烯丙孕素内服溶液的重量和体积。
Figure BDA0002850977460000211
该片剂临床应用时安全方便，可以减少传染病在猪群中的传播，药效稳定可靠，且成本 显著降低。
以上为对本申请实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术 人员能够实现或使用本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显 而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实 施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公 开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。

Claims (1)

1.一种烯丙孕素片剂的制备方法，其特征在于，所述烯丙孕素片剂的配方为：烯丙孕素20g、乳糖 600g、微晶纤维素 250g、玉米淀粉 50g、羧甲淀粉钠 30g、L-苹果酸 15g、三氯蔗糖 15g、人造柑橘香精 5g、人造香蕉香精5g、硬脂酸镁 10g、 PVP-K30 适量以及乙醇 适量；所述烯丙孕素片剂的制备方法为：
（1）对烯丙孕素过200目筛，对乳糖、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精分别过100目筛；按处方规定用量分别称取辅料，备用；
（2）将PVP-K30溶解于30％的乙醇中，搅拌至PVP-K30全溶，得到PVP-K30的30％乙醇溶液，密封，备用；
（3）混合：将过筛后的烯丙孕素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、三氯蔗糖、L-苹果酸、人造柑橘香精、人造香蕉香精进行干混，时间为1.5小时；用步骤（2）得到的PVP-K30的30％乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟；
（4）制粒-整粒：将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用20 目尼龙筛制湿粒；将湿粒分锅进行干燥，温度≤55℃，干燥时间为5-7小时；将干颗粒过 16目筛进行整粒；
（5）压片：将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，分别在30KN压力下冲模压片，使所述烯丙孕素片剂的每片重量为0.5g。
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