CN106692085A - 一种多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多奈哌齐口腔崩解片及其制备工艺，所述的多奈哌齐口腔崩解片包括多奈哌齐的山嵛酸甘油酯包合物，包覆于所述包合物的辅料层；通过山嵛酸甘油酯来包合多奈哌齐从而减少了它与其他辅料及空气、水分的接触可减缓多奈哌齐的降解；同时制备过程中多奈哌齐不与水分接触减少了质量的不稳定因素，混合压片工艺简单有利于提高工业自动化程度，得到的多奈哌齐口腔崩解片具有稳定性良好，有关物质及含量均符合要求和掩盖不良味觉的效果好的特点。

Description

一种多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD，俗称老年痴呆)是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。在老龄化日趋显著的情况下，阿尔茨海默病已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率、高致残率已成为影响人类健康的重大疾患。目前,我国65岁以上老人中痴呆患病率高达10％以上。

多奈哌齐是第二代治疗阿尔茨海默症的胆碱酯酶抑制剂(ACheⅠ)，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，它通过抑制乙酰胆碱酯酶增加动物大脑乙酰胆碱含量，使直接参与神经传递的突触间的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果，可以改善学习障碍。多奈哌齐选择性强，对心脏和肠道的乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用，且作用时间长，副作用小，无肝毒性等特点，是治疗早型阿尔茨海默症的理想药物。

口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂，方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。目前国内外制备口腔崩解片工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solid state dissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。

对于较苦涩的药物，在开发口崩片时，矫味是处方筛选中的重点项目之一。从目前的申报资料来看，一般采用甜味剂或者香精进行矫味，但对于一些苦涩味较重的药物，单纯的加入大量的甜味剂也难以达到满意效果。在药剂学领域中，也有通过环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用环糊精包合作用来遮味时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSO)等，过程繁杂。

发明内容

本发明的目的旨在克服上述缺陷，提供一种产品稳定性良好，有关物质及含量均符合要求和掩盖不良味觉的多奈哌齐口腔崩解片及提供一种制备该多奈哌齐口腔崩解片的制备工艺。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

一种多奈哌齐口腔崩解片，包括多奈哌齐的山嵛酸甘油酯包合物，包覆于所述包合物的辅料层，所述的多奈哌齐口腔崩解片由如下重量分数的组分组成：多奈哌齐1份，山嵛酸甘油酯1～10份，辅料20～50份，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂或着色剂。

作为优选，所述的辅料中包括如下重量分数的组分组成：填充剂20～35份，崩解剂3～8份，矫味剂0～1份、润滑剂0.1～2份，着色剂0～0.5份。

作为优选，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、木糖醇或蔗糖的一种或多种。

作为优选，所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种。

作为优选，所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、单硬脂酸甘油酯或滑石粉中的一种或多种。

作为优选，所述的矫味剂选自果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、阿斯巴坦、三氯蔗糖、枸橼酸、柠檬酸或香精中的一种或多种。

作为优选，所述的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、亮蓝或靛蓝中的一种或多种。

作为优选，所述的多奈哌齐口腔崩解片由如下重量分数的组分组成：多奈哌齐1份，山嵛酸甘油酯3～5份，辅料30～40份。

作为优选，所述的多奈哌齐为多奈哌齐游离碱或其药学上可接受的盐，所述的盐选自盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、戊酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。

作为优选，所述的多奈哌齐口腔崩解片的片剂硬度为20～60N，最优在30～40N，崩解时间在60秒内。

本发明的另一目的在于所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，采取如下的技术方案。

如上所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：

1)按配料量将山嵛酸甘油酯加热溶解，加入多奈哌齐快速搅拌均匀、冷却凝固，粉碎过30～80目筛，得到奈哌齐的山嵛酸甘油酯包合物；

2)往步骤1)的所得包合物中依次加入填充剂、崩解剂、矫味剂、着色剂混合均匀，最后加入润滑剂混合均匀备用；

3)上述物料经中间体检测，确定片重后，用压片机压制成片。

作为优选，所述的多奈哌齐可进行粉碎、过筛等处理，控制粒径在400μm以下。

作为优选，所述的山嵛酸甘油酯加热温度控制在70～85℃。

作为优选，所述步骤1)可用热熔挤出设备代替粉碎过30～80目筛得到包合物。

本发明的多奈哌齐口腔崩解片采用将药物与山嵛酸甘油酯熔融混合过筛得到包合物后再与其他适宜辅料混合直接压片。且该多奈哌齐口腔崩解片的制备方法中无需长时间搅拌、干燥，所以节能省时，同时制备过程中多奈哌齐不与水分接触减少了质量的不稳定因素，混合压片工艺简单有利于提高工业自动化程度，得到的多奈哌齐口腔崩解片具有稳定性良好，有关物质及含量均符合要求和掩盖不良味觉的效果好的特点。

山嵛酸甘油酯作为多奈哌齐的包合物，其来源于植物，安全、惰性、无嗅、无味，具有疏水性、防氧化、防水解等特点；同时它可兼具润滑剂和黏合剂的功能可改善物料的流动性和可压性。该工艺通过山嵛酸甘油酯来包合多奈哌齐从而减少了它与其他辅料及空气、水分的接触可减缓多奈哌齐的降解。

具体实施例

实施例1：

处方：

制备工艺：

将山嵛酸甘油酯加热至70℃溶解后，向其中加入多奈哌齐快速搅拌均匀，冷却后粉碎过40目筛与甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

实施例2：

处方：

制备工艺：

将山嵛酸甘油酯加热至85℃溶解后，向其中加入多奈哌齐快速搅拌均匀，冷却后粉碎过40目筛与微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

实施例3：

处方：

制备工艺：

将山嵛酸甘油酯加热至80℃溶解后，向其中加入多奈哌齐快速搅拌均匀，冷却后粉碎过40目筛与微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，压制成片。

实施例4：

处方：

制备工艺：

将山嵛酸甘油酯加热至75℃溶解后，向其中加入多奈哌齐快速搅拌均匀，冷却后粉碎过60目筛与甘露醇、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴坦混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

实施例5：

处方：

制备工艺：

将山嵛酸甘油酯加热至75℃溶解后，向其中加入多奈哌齐快速搅拌均匀，冷却后粉碎过80目筛与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、柠檬黄混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

对实施例1～5进行基本性能检测，结果见下表。

1.崩解时限检测

方法1.静置试管法：采用直径1.5cm玻璃试管，加入37℃水适量(＜2ml)，将片投入其中，计算片从接触水面到崩解完全所需时间：崩解后片应完全通过2号筛(可少量水冲洗)。

方法2.湿润崩散法：取光滑载玻片，加水0.15ml，置片于水滴上，在药片上加50g砝码，观察崩解时间。

多奈哌齐口腔崩解片基本性能检测结果

本发明的口腔崩解片(取实施例1～5样品)与市售样品，按照药物稳定性试验指导原则，分别在强光照射(4500±500lux)、高温(60℃)、高湿(90±5％)的条件下考察稳定性。试验结果对比如下。

Claims (10)

1.一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于包括多奈哌齐的山嵛酸甘油酯包合物，包覆于所述包合物的辅料层，所述的多奈哌齐口腔崩解片由如下重量分数的组分组成：多奈哌齐1份，山嵛酸甘油酯1～10份，辅料20～50份，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂或着色剂。

2.根据权利要求1所述的一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于所述的辅料包括如下重量分数的组分组成：填充剂20～35份，崩解剂3～8份，矫味剂0～1份、润滑剂0.1～2份，着色剂0～0.5份。

3.根据权利要求1所述的一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、木糖醇或蔗糖的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、单硬脂酸甘油酯或滑石粉中的一种或多种；所述的矫味剂选自果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、阿斯巴坦、三氯蔗糖、枸橼酸、柠檬酸或香精中的一种或多种；所述的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、亮蓝或靛蓝中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于所述的多奈哌齐口腔崩解片由如下重量分数的组分组成：多奈哌齐1份，山嵛酸甘油酯3～5份，辅料30～40份。

5.根据权利要求1所述的一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于所述的多奈哌齐为多奈哌齐游离碱或其药学上可接受的盐，所述的盐选自盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、戊酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的一种多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于所述的多奈哌齐口腔崩解片的片剂硬度为20～60N，崩解时间在60秒内。

7.如权利要求1至6任一所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)按配料量将山嵛酸甘油酯加热溶解，加入多奈哌齐快速搅拌均匀、冷却凝固，粉碎过30～80目筛，得到多奈哌齐山嵛酸甘油酯包合物；

2)往步骤1)的所得包合物中依次加入填充剂、崩解剂、矫味剂、着色剂混合均匀，最后加入润滑剂混合均匀备用；

3)上述物料经中间体检测，确定片重后，用压片机压制成片。

8.根据权利要求7所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的多奈哌齐进行粉碎、过筛处理，粒径控制在400μm以下。

9.根据权利要求7所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的山嵛酸甘油酯加热温度控制在70～85℃。

10.根据权利要求7所述的多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述步骤1)可用热熔挤出设备代替粉碎过30～80目筛得到包合物。