JP2017526651A - 直接圧縮により錠剤化するための糖組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、３０重量％超のアルロースを含む直接圧縮可能な組成物およびこの組成物から得られる錠剤に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、３０重量％超のアルロースを含む直接圧縮可能な組成物、およびこの組成物から得られる錠剤に関する。

アルロースはヘキソケトースモノサッカライド甘味料であり、この甘味料はＤ−フルクトースのＣ−３エピマーであり、自然界で発見されるのはまれである。アルロースは７０％の相対甘味を有するが、エネルギーはショ糖の０．３％であり、食品用の理想的なショ糖代用品と示唆される。アルロースは、血糖抑制効果、活性酸素種消去活性および神経保護効果等の重要な生理学的機能を示す。アルロースはゲル化挙動も改善し、食品加工中に良好な風味をもたらす。

主要成分がアルロースである非齲蝕性甘味料が、体重管理および肥満関連疾患（即ち、ＩＩ型糖尿病、代謝疾患）に関係する健康効果を示すことが文献で報告されている。

アルロースは、飲食物において甘味料として既に使用されている（例えば、欧州特許出願公開第２１５６７５１号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０７６９０８号明細書、および米国特許出願公開第２００９／３０４８９１号明細書参照）が、先行技術において、錠剤の形態では見出すことができない。

しかしながら、アルロースに基づく錠剤、すなわち、菓子製品および栄養補助食品において健康関連利益のある甘味料として使用される、多量のアルロースを含む錠剤が存在すれば、その利点は大きいであろう。ヒトまたは家畜の医薬固体投与形態（錠剤）もまた、そのような賦形剤を活用し得るであろう。

過去数百年にわたり、錠剤の製造業者は、高速および比較的低コストで、正確な量の（有効）成分を含む圧縮錠剤を製造することができる材料およびプロセスを開発している。錠剤化の分野の熟練者は、３つの公知の方法（即ち湿式造粒、ローラー圧縮および直接圧縮）による錠剤化の基本的技術を認識している。

直接圧縮プロセスの単純さは、湿式造粒技法、ローラー圧縮技法および直接圧縮技法による錠剤の製造に含まれる工程の比較から明らかである（総説に関して、Ｇ．Ｋ．Ｄｏｋａｌａ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４（１）：１５５−１５８，２０１３．を参照されたい）。

湿式造粒を超える直接圧縮の主な利点は経済性である。なぜならば、直接圧縮に必要な単位操作がより少ないからである。このことは、より小さい機器、より少ない電力消費、より小さいスペース、より短い時間およびより少ない労働を意味しており、これらは錠剤の製造コストの低減につながる。

直接圧縮は、水分および熱に敏感な有効成分により適している。なぜならば、直接圧縮では湿潤工程および乾燥工程がなく、悪影響が低減することにより有効成分の安定性が高められるからである。

直接圧縮により調製された錠剤は、溶解流体と直接接触する顆粒ではなく有効成分粒子
へと崩壊し、比較的速い溶解を示す。

直接圧縮を採用することにより、強打またはローラー圧縮による錠剤の製造に伴う高い圧縮圧を避けることができる。

最後に、材料が「加工中」の期間はより短く、その結果、夾雑または交差夾雑の可能性が低くなり、現行適正製造基準の要求に合致しやすくなる。

残念なことに、直接圧縮技法は、使用する直接圧縮用賦形剤の性質および挙動に非常に敏感であるという欠点を有する。

最初におよび必然的に、満足のいく錠剤化（即ち、圧縮力を除去しても塊が圧縮体の形のままでいなければならない）には圧縮性が必要である。従って、直接圧縮可能な組成物は、十分な硬度の錠剤を得ることを可能にすべきである。

直接圧縮可能な組成物は、錠剤の打ち型からの排出時に完全性を維持しつつ相当な圧縮力を許容しなければならない。このことは、圧縮する粉末上にパンチを当てた後に必要な排出力が可能な限り低くなければならないことを意味する。実際には、圧縮体を形成するために粉末上に加えられる力により、この圧縮体の打ち型の金属表面への付着が起こり、その結果として錠剤を打ち型から排出する際に摩擦が生じる。この摩擦により、引っ掻き傷、表面損傷、物質の損失が生じ得、さらに錠剤が壊れる。完全で適切な錠剤を製造するためには摩擦を制限する必要があり、その結果、排出力が低い必要がある。

また、直接圧縮可能な組成物は自由に流れるべきであり、高い希釈可能性を有するべきであり、流動および硬度を失うことなく再加工可能であるべきであり、化学的および物理的に不変であるべきであり、再現性のある粒度分布を有するべきであり、錠剤中のその他の成分と混合可能であるべきであり、ならびに満足のいく色彩および味を有するべきである。

この直接圧縮可能な組成物は様々な成分を含み、通常は：
− 希釈剤、錠剤での主要な化合物であり、圧縮する粉末の流動性および圧縮性に関与していることから「直接圧縮用賦形剤」とも呼ばれる、
− （超）崩壊剤、この目的は、例えば錠剤を摂取した際に、有効成分の放出を促進するために水性媒体中での錠剤の崩壊を容易にすることである、
− 潤滑剤、この役割は、新しく形成された錠剤であるマトリクスの排出を可能にすることである、
− 滑剤、この役割は、機器内での粉末の流動を促進することである、
− ｐＨ安定剤、着色剤、フレーバー、界面活性剤
を含む。

一般的に使用される直接圧縮可能な賦形剤は、無水ラクトース、セルロースおよび微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。この組成物では、直接圧縮用賦形剤が主要成分である。なぜならば、直接圧縮用賦形剤の役割および量がこの組成物において重要だからである。直接圧縮用賦形剤は、固体剤形を得ることを可能にするために大量でなければならない。

結果として、錠剤に導入することができるその他の材料は通常、ほんの少量である。これが、多量のアルロースを含む錠剤を先行技術で見つけることができなかった理由である。

しかしながら、本発明者らは、３０重量％超のアルロースを含むことができる錠剤を得ることに成功した。

そうするために、本発明者らは、直接圧縮用賦形剤として作用することができ、結果として錠剤中に相当量で導入され得るアルロースを調製した。本発明によるアルロースは、甘味料および直接圧縮用賦形剤の両方の役割を有利に果たすことができる。

実際には、アルロースは本来、圧縮可能ではなく、このことは、水中での天然の結晶化により得られるアルロースは圧縮可能ではないことを意味する。このアルロースは、直接圧縮による錠剤の製造に必要な流動性、凝集性または潤滑性に欠ける。

相当量のアルロースを含む錠剤を示唆する手掛かりは先行技術にはなかった。直接圧縮用賦形剤として作用するアルロースを示唆する手掛かりは先行技術にはなかった。

そのため、本発明の目的は、相当量のアルロースを含む直接圧縮可能な組成物を提供することであった。

本発明の別の目的は、アルロースをベースとする錠剤を提供することであり、即ち、多量のアルロースを示すと同時に満足のいく硬度を示す錠剤を提供することであった。

第１の態様では、本発明は、直接圧縮可能な組成物での直接圧縮用賦形剤としてのアルロースの使用を対象とする。

第２の態様では、本発明は、そのような使用に特に適しており、１３ｍｍの直径、８００±５ｍｇの重量、曲率半径が１３ｍｍである凸状面を有する円柱形状を有する錠剤を形成するための、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能であるアルロースであって、前記錠剤の硬度は、５〜２０ｋＮの範囲内で選択される少なくとも１つの圧縮力、１２００Ｎ未満である排出力で、５０Ｎ超である、アルロースを提供する。

第３の態様では、本発明は、アルロースを含む直接圧縮可能な組成物であって、アルロースは、前記直接圧縮可能な組成物の少なくとも３０％を占めており、前記パーセンテージは前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、直接圧縮可能な組成物を提供する。

第４の態様では、本発明は、錠剤を製造する方法であって、本発明による直接圧縮可能な組成物を提供する工程、続いて前記組成物を直接圧縮して錠剤を形成する工程を含む方法を提供する。

第５の態様では、本発明は、アルロースを含む錠剤であって、アルロースは前記錠剤の少なくとも３０％を占めており、前記パーセンテージは前記錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、錠剤を提供する。

アルロースを含む組成物の圧縮性および排出力を示すグラフである。 キシリトールを含む組成物の圧縮性および排出力を示すグラフである。 無水デキストロースを含む組成物の圧縮性および排出力を示すグラフである。

本発明者らは、実施例１、第２）節、図１で立証されているように、直接圧縮に適した、アルロースをベースとする組成物を得ることに成功した。この直接圧縮可能な組成物により、２０ｋＮ超える必要がない十分な圧縮力で圧縮し、それに加えて十分な排出力を測定した場合に、５０Ｎを超える大きな硬度を有する錠剤の形成が可能になった。この組成物は多量のアルロースを有しており、この結果を得るためにその他の圧縮用賦形剤は必要なかった。

そのため、本発明者らは、相当量のアルロースを含む錠剤を得ることを可能にしており、このアルロースは、錠剤の総重量に対して３０重量％超であることができ、典型的には５０〜９９％であることができる。

この組成物において、アルロースは直接圧縮用賦形剤および低カロリー甘味料の両方の役割を有利に果たすことができる。

このことは本発明以前では不可能であった。なぜならば、圧縮可能なアルロースを発見することができなかったからである。多量のアルロースが使用されている場合、このアルロースから得られた組成物は圧縮不能であるだろう。

そのため、本発明の第１の目的は、直接圧縮可能な組成物での直接圧縮用賦形剤としてのアルロースの使用である。

本発明では、「直接圧縮可能な組成物」は、それ自体が直接圧縮による錠剤の製造に適している粉末状組成物を意味する。この組成物は、１種の直接圧縮用賦形剤または直接圧縮用賦形剤の混合物を常に含む。そのような組成物により、十分な硬度および満足のいく外観の錠剤の製造が可能になる。

好ましくは、本発明のアルロースは甘味料としてさらに使用され、好ましくは低カロリー甘味料としてさらに使用され、即ち、５ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは４ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは３ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは２ｋｃａｌ／ｇ未満の、さらにより好ましくは１ｋｃａｌ／ｇ未満のカロリー値を有する錠剤を製造するための低カロリー甘味料としてさらに使用される。

本発明のアルロースは好ましくは、ショ糖と比較して０．５〜１．０の、好ましくは０．６〜０．８の、典型的には０．７の相対甘味を有する甘味料として使用される。

好ましくは、本発明のアルロースは、血糖抑制効果、活性酸素種消去活性および／または神経保護効果等の生理学的機能を有する健康成分としてさらに使用される。

本発明の第２の目的は、そのような使用に特に適しているアルロースを提供することである。このアルロースは、１３ｍｍの直径、８００±５ｍｇの重量、曲率半径が１３ｍｍである凸状面を有する円柱形状を有する錠剤を形成するために、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能であり、この錠剤の硬度は、５〜２０ｋＮの範囲の少なくとも１つの圧縮力、１２００Ｎ未満であり、好ましくは１０００Ｎ未満であり、好ましくは６００Ｎ未満であり、さらにより好ましくは５００Ｎ未満である排出力で、５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超であり、好ましくは１１０Ｎ超であり、さらにより好ましくは１２０Ｎ超である。

ある材料が圧縮可能であり、本発明による硬度を有する錠剤を形成可能であるかどうかを評価するために、当業者は、使用する潤滑剤の性質および量を適合させることができる。圧縮する材料を、例えば９８．８重量％の前記材料および１．２％の潤滑剤（通常はステアリン酸マグネシウム）で構成することができる。

当業者は硬度計で硬度を評価することができる。ニュートンで示された値は通常、１０回の測定の平均値に対応する。

具体的には、「硬度」および「排出力」を、実施例中で下記に開示する「手順１」に従って測定することができる。

本発明の特定の好ましい実施形態では、硬度は、９〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で、好ましくは６〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１０〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１１〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１２〜２０ｋＮまたは１３〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１４〜２０ｋＮまたは１５〜２０ｋＮまたは１６〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超であり、好ましくは１１０Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１７〜２０ｋＮまたは１８〜２０ｋＮまたは１９〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超であり、好ましくは１１０Ｎ超であり、さらにより好ましくは１２０Ｎ超である。

本発明の別の特定の好ましい実施形態では、硬度は、１５ｋＮの圧縮力で５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超であり、好ましくは１１０Ｎ超である。一般に、硬度は８００Ｎ未満であり、さらに７００Ｎ未満であり、さらに６００Ｎ未満であり、さらに５００Ｎ未満であり、さらに４００Ｎ未満であり、さらに３００Ｎ未満であり、さらに２００Ｎ未満であり、さらに１５０Ｎ未満である。

一般に、排出力は５０Ｎ超であり、さらに１００Ｎ超であり、さらに２００Ｎ超であり、さらに３００Ｎ超である。

本発明によるアルロースは、好ましくは結晶性アルロースであり、好ましくは水中でのまたはエタノールと水との混合物中での結晶化により得られる結晶性アルロースであり、
好ましくは水中のみでの結晶化により得られる結晶性アルロースである。

本発明によるアルロースは、好ましくは４５μｍ超および３１０μｍ以下の、好ましくは２５０μｍ以下の、好ましくは２００μｍ以下の、好ましくは１２５μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有する。

当業者は、ＢＥＣＫＭＡＮ−ＣＯＵＬＴＥＲ社のＬＡＳＥＲ回折粒度計ＬＳ２３０型（粉末分散モジュール（乾式）を備えている）により、製造業者の技術マニュアルおよび仕様書に従って平均体積径Ｄ４，３を測定することができる。ＬＡＳＥＲ回折粒度計ＬＳ２３０型の測定範囲は０．０４μｍ〜２０００μｍである。ホッパーのスクリュー速度および分散路の振動強度の運転条件を、光学濃度が４％〜１２％（理想的には８％）であるように決定する。結果を体積パーセンテージで算出し、μｍで表す。

本発明によるアルロースは、好ましくは０．５０〜１．１０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．６０〜１．００ｇ／ｍＬの、好ましくは０．７０〜０．９０ｇ／ｍＬの、さらにより好ましくは０．８０〜０．９０ｇ／ｍＬの嵩密度を有する。

本発明によるアルロースは、好ましくは０．６０〜１．２０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．７０〜１．１０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．８０〜１．００ｇ／ｍＬの、さらにより好ましくは０．９０〜１．００ｇ／ｍＬのタップ密度を有する。

具体的には、当業者は、メスシリンダー（ｇｒａｄｕａｔｅ ｃｙｌｉｎｄｅｒ）法（ＷＨＯ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ ＱＡＳ／１１．４５０ ＦＩＮＡＬ，２０１２）により嵩密度およびタップ密度を測定することができる。

本発明によるアルロースは一般に、９０．０％以上の、より具体的には９０．０〜９９．８％の範囲の、より具体的には９６．０％以上の、より具体的には９８．０％以上の、典型的には９８．０〜９９．８％の純度を有する。

具体的には、当業者は、カルシウムカラムによるＨＰＬＣ法を使用して純度を測定することができる。

アルロースはＤ−立体配置またはＬ−立体配置のいずれかであることができるが、より製造しやすいことから本発明ではＤ−アルロースが好ましい。

その他の直接圧縮用賦形剤の追加を特に必要とすることなく相当量のアルロースを含む直接圧縮可能な組成物を提供することが本発明の別の目的である。

本発明による直接圧縮可能な組成物では、アルロースは少なくとも３０％を占めており、好ましくは少なくとも４０％を占めており、好ましくは少なくとも５０％を占めており、好ましくは少なくとも６０％を占めており、好ましくは少なくとも７０％を占めており、好ましくは少なくとも８０％を占めており、好ましくは少なくとも９０％を占めており、典型的には９０〜９９％を占めており、前記パーセンテージは前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

好ましくは、本発明による直接圧縮可能な組成物は、アルロース以外の直接圧縮用賦形剤を６０％以下含み、好ましくは５０％以下含み、好ましくは４０％以下含み、好ましくは３０％以下含み、好ましくは２０％以下含み、好ましくは１０％以下含み、好ましくは５％以下含み、より好ましくは２％以下含み、および最も好ましくは０％含み、前記パーセンテージは前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

好ましくは、本発明による直接圧縮可能な組成物のアルロースは、例えば好ましい実施形態の全てと共に上記に記載されている。

錠剤を製造する方法であって、本発明による直接圧縮可能な組成物を提供する工程、およびこの組成物を直接圧縮して錠剤を形成する工程を含む方法を提供することが本発明の別の目的である。

その他の直接圧縮用賦形剤の存在を特に必要とすることなく相当量のアルロースを含む錠剤を提供することが本発明の別の目的である。

本発明において、「錠剤」は、直接圧縮によって得られる、あらゆる固形の食用調製物を意味する。これらの錠剤は、ミントのようななめることができる錠剤の形態であってもよいし、柔らかいまたは硬い、噛むことができる錠剤の形態であってもよい。これらは、標準的な錠剤であってもよいし、多層の錠剤であってもよい。これらは、栄養補助食品として使用されてもよく、医薬品として使用されてもよく、ヒト（大人または子供）を対象としても、動物を対象としてもよい。

本発明による錠剤では、アルロースは少なくとも３０％を占めており、好ましくは少なくとも４０％を占めており、好ましくは少なくとも５０％を占めており、好ましくは少なくとも６０％を占めており、好ましくは少なくとも７０％を占めており、好ましくは少なくとも８０％を占めており、好ましくは少なくとも９０％を占めており、典型的には９０〜９９％を占めており、前記パーセンテージは前記錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

好ましくは、この錠剤は、アルロース以外の圧縮用賦形剤を６０％以下含み、好ましくは５０％以下含み、好ましくは４０％以下含み、好ましくは３０％以下含み、好ましくは２０％以下含み、好ましくは１０％以下含み、好ましくは５％以下含み、より好ましくは２％以下含み、および最も好ましくは０％含み、前記パーセンテージは前記錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

好ましくは、この錠剤は甘味錠剤であり、５ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは４ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは３ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは２ｋｃａｌ／ｇ未満の、さらにより好ましくは１ｋｃａｌ／ｇ未満のカロリー値を有する。

この錠剤は好ましくは、ショ糖と比較して０．５〜１．０の、好ましくは０．６〜０．８の、例えば０．７の相対甘味を有する。

好ましくは、本発明による錠剤は、５０Ｎ超の、好ましくは６０Ｎ超の、好ましくは７０Ｎ超の、好ましくは８０Ｎ超の、好ましくは９０Ｎ超の、好ましくは１００Ｎ超の、好ましくは１１０Ｎ超の、好ましくは１２０Ｎ超の硬度を有する。

一般に、錠剤の硬度は８００Ｎ未満であり、さらに７００Ｎ未満であり、さらに６００Ｎ未満であり、さらに５００Ｎ未満であり、さらに４００Ｎ未満であり、さらに３００Ｎ未満であり、さらに２００Ｎ未満であり、さらに１５０Ｎ未満である。

好ましくは、本発明による錠剤のアルロースは、例えば好ましい実施形態の全てと共に上記で定義されている。

本発明による錠剤は、特に、錠剤の移動床上への膜形成組成物の規則的なスプレー乾燥
によって、コーティングすることができる。コーティング層は一般に、コーティングされた錠剤の５重量％を上回ることはない。錠剤はまた、使用される粉末の量またはコーティングプロセスに応じて、「糖衣」プロセスを使用して、糖またはポリオールで錠剤をコーティングし、糖衣または軟質もしくは硬質のコーティングを形成することもできる。

本発明による直接圧縮可能な組成物および錠剤は通常、他の成分を含む。そのような「その他の成分」は、以下のものであってよいが、それらに限定されない：
− アルロース以外の直接圧縮用賦形剤、例えば、（ｉ）直接圧縮可能な形態のソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトールのような、直接圧縮可能な糖アルコール、（ｉｉ）直接圧縮可能な形態のショ糖、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、ラクトースのような、直接圧縮可能な糖、（ｉｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｖ）直接圧縮可能なミネラル；しかしながら、本発明による直接圧縮により錠剤化するための組成物は、好ましくはアルロース以外の直接圧縮用賦形剤を６０％以下含み、および最も好ましくは０％を含むことを留意されたい、
− 分散剤または崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、化学的に改変されたセルロース、デンプン、
− 造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、化学的に改変されたセルロース、アカシアゴム、デキストロース、グルコースシロップ、ゼラチン、マルトデキストリン、デンプンおよびデンプン誘導体、トラガカントゴム等、
− 潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖エステル（ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒｓ）、
− 食品添加物、例えば香料、例えばミント、蜂蜜、精油（例えば柑橘、ペパーミントまたはユーカリ）、果実調味料、酸味料（例えばクエン酸）、ｐＨ調整剤、
− 鉱物染料、顔料または可溶性着色料のような着色料、
− 滑剤（例えば二酸化ケイ素）または固着防止剤（例えばタルク）、
− 薬学的、栄養補助的または獣医学的活性物質、
− ならびにこれらの混合物。

本発明によるアルロースを製造する方法であって、
− 水中でのまたはエタノールと水との混合物中での結晶化により得られ、好ましくは水中のみでの結晶化により得られたアルロースを提供する工程（ａ）、
− 工程（ａ）で得られたアルロースを磨り潰す工程（ｂ）、
− 工程（ｂ）で得られたアルロースを篩にかけて、４５μｍ超および３１０μｍ以下の、好ましくは２５０μｍ以下の、好ましくは２００μｍ以下の、好ましくは１２５μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有するアルロースを得る工程（ｃ）、
− 工程（ｃ）で得られたアルロースを回収する工程（ｄ）
を含む方法を提供することが本発明の別の目的である。

水中でのまたはエタノールと水との混合物中での結晶化により得られたアルロースを提供する工程（ａ）に関して、当業者は、得られたアルロースの平均体積径Ｄ４，３を、工程（ｄ）で回収するアルロースの平均体積径Ｄ４，３の関数として適合させることができる。

好ましくは、アルロースを磨り潰す工程（ｂ）を連続乾式機械的磨り潰し（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）により実施する。そのような磨り潰しのために多数のミルを利用することができ、例えば、ブレードまたは回転子／固定子を備えたミル、かご形ミル、振動篩ミル、円錐篩ミルまたは円筒篩ミル、ハンマーミル等を利用することができる。

以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たすものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１−直接圧縮により錠剤化するための組成物での様々なアルロースの評価
以下の実施例では、本発明によるアルロースを調製した。

甘味料として使用されるその他の炭水化物であるキシリトールおよび無水デキストロースも比較用に調製した。

次いで、これらの材料を直接圧縮可能な賦形剤として評価した。

この目的のために、直接圧縮可能な賦形剤として試験する材料および潤滑剤で構成される錠剤を様々な圧縮力で調製した。この錠剤の打ち型から錠剤を排出するのに必要な排出力およびこのようにして得られた錠剤の硬度を、下記に記載する手順１に従って測定した。

手順１−錠剤の調製ならびに硬度および排出力の測定
最初に、直接圧縮可能な賦形剤として試験する材料９８．８重量％およびステアリン酸マグネシウム１．２重量％で構成される組成物を調製した。直接圧縮可能な賦形剤として試験する材料を、３分にわたりＴＵＲＢＵＬＡ Ｔ２Ｃ混合器中においてステアリン酸マグネシウム（Ｐｈａｒｍａ Ｖｅｇ、錠剤の製造用の潤滑剤としてＢａｅｒｌｏｃｈｅｒ
Ｇｍｂｈにより市販されている特定のグレードのステアリン酸マグネシウム）と混合した。

この組成物から、４〜２５ｋＮで異なる様々な圧縮力を使用してＫｏｒｓｃｈ ＸＰ１（Ｋｏｒｓｈ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））単一パンチ錠剤プレスにより錠剤を調製した。

この錠剤は、１３ｍｍの直径、８００±５ｍｇの重量、曲率半径が１３ｍｍである凸状面を有する円柱形状を有した。

抵抗線ひずみゲージ（ｗｉｒｅ ｓｔｒａｉｎ ｊａｕｇｅ）（完全計装パッケージ（ｆｕｌｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｐａｃｋａｇｅ）およびプレスにインストールされたＰｈａｒｍａＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖ１．０）により、排出力（即ち、打ち型中で形成された錠剤上の下側パンチにより錠剤を排出するために加えられる力）を測定した。このようにして、この値を、プレスにインストールされたＰｈａｒｍａＲｅｓｅａｒｃｈデータソフトウェアにより直接得た。

次いで、本発明者らは、このようにして得られた錠剤の硬度を硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ６）で測定した。ニュートンで示された値は、１０回の測定の平均値に対応する。

１）アルロースおよび比較用炭水化物の調製
ａ）本発明によるアルロースの調製
最初に、アルロースシロップを下記のように調製した：純度が約９９％である結晶性フルクトースを、約４５％の乾燥物まで水に溶解させた。このシロップを、５５．０℃、ｐＨを７．０に調整し、エピマー化酵素と反応させた。反応の４０時間後、シロップ試料を回収した。得られたシロップは、標準ＨＰＬＣ法を使用すると、２５．２％のアルロース
と７４．８％のフルクトースとを有する。このシロップを精密ろ過に通して酵素の不溶なセル塊（ｃｅｌｌ ｍａｓｓ）を除去し、次いで炭素ろ過に通して脱色し、次いでカチオンおよびアニオンイオン交換カラムで脱塩してミネラルおよびその他の不純物をさらに除去した。次いで、このシロップを、従来の蒸発器を使用して約６０％の乾燥固体まで濃縮した。上記の工程により２５．２％に濃縮したアルロースシロップを、カルシウム型樹脂が入った疑似移動床クロマトグラフカラム（ＳＭＢ）に通した。得られたシロップは９３％のアルロース含有量であった。

上記の工程で得られたアルロースシロップを、従来の蒸発器を使用して８５％の乾燥物までさらに濃縮した。次いで、このアルロースシロップをパイロットバッチ式冷却晶析装置に供給して、結晶性アルロースを生成した。結晶化条件は、結晶化の最初で５０℃であり、９０時間にわたり２０℃であった。

晶析装置からの結晶を１７００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、得られた結晶を、４時間の総時間で、２５℃から９０℃へと傾斜し、次いで２５℃へと傾斜している流動床を使用して乾燥させた。

このようにして得られた結晶性アルロースを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍｉｌｌ Ｍ２０（ＩＫＡ、シュタウフェン（Ｓｔａｕｆｅｎ）、ドイツ）を使用して磨り潰し、次いで、底部から上部へと下記のような篩順序で篩にかけた：４５μｍ、１２５μｍ、２５０μｍおよび３１０μｍ。このようにして、下記の範囲内の粒径（φ）を有する３片を得た。
− ４５μｍ＜φ≦１２５μｍ、即ち、４５μｍ超および１２５μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有する（アルロース［Ａ１］）、
− １２５μｍ＜φ≦２５０μｍ、即ち、１２５μｍ超および２５０μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有する（アルロース［Ａ２］）、
− ２５０μｍ＜φ≦３１０μｍ、即ち、２５０μｍ超および３１０μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有する（アルロース［Ａ３］）。

これら３種のアルロースを錠剤の形にし、手順１に従って硬度（Ｈ）および排出力（ＥＦ）に関して評価した。その結果を図１に示す。

ｂ）キシリトールの調製
結晶性キシリトールを、５００μｍの平均粒径を有するＲｏｑｕｅｔｔｅ市販品から得た。この結晶製品を、アルロースの場合と同じ方法で磨り潰して篩にかけた。

このようにして、それぞれがアルロース［Ａ１］、［Ａ２］および［Ａ３］と同じ粒径を有する３片［Ｘ１］、［Ｘ２］および［Ｘ３］を得た。

これら３種のキシリトールを錠剤の形にし、手順１に従って硬度（Ｈ）および排出力（ＥＦ）に関して評価した。その結果を図２に示す。

ｃ）無水デキストロースの調製
結晶性無水デキストロースを、３００μｍの平均粒径を有するＲｏｑｕｅｔｔｅ市販品から得た。この結晶製品を、アルロースの場合と同じ方法で磨り潰して篩にかけた。

このようにして、それぞれがアルロース［Ａ１］、［Ａ２］および［Ａ３］と同じ粒径を有する３片［Ｄ１］、［Ｄ２］および［Ｄ３］を得た。

これら３種の無水デキストロースを錠剤の形にし、手順１に従って硬度（Ｈ）および排出力（ＥＦ）に関して評価した。その結果を図３に示す。

２）結果：直接圧縮による錠剤化の評価
図１〜３では、
−「Ｈ」は硬度を意味しており、０に等しい硬度は錠剤が圧縮中に壊れたことを意味し、−「ＥＦ」は排出力を意味する。

その他の甘味料とは異なり、結晶の形状および密度に関する類似性にもかかわらず、アルロースは、その結晶状態で直接圧縮可能であることが分かった。

４５〜２５０μｍの平均粒径Ｄ４，３を有するアルロースを使用して、大きな圧縮性および排出力を得た。

４５〜１２５μｍの平均粒径Ｄ４，３を有するアルロースの使用により、最良の圧縮性および同時に理想的な排出力を得た。

キシリトールまたは無水デキストロースで得た結果から立証されているように、これらの結果はその他の炭水化物では得ることができない。

結晶性キシリトールは、より小さい粒子に磨り潰した場合であっても圧縮可能ではない。

本発明者らは、磨り潰す工程の前に、アルロースおよび先行技術のその他の炭水化物も圧縮しようとした。この結果を上記の図には示さない。なぜならば、磨り潰す前に得た結晶性炭水化物はいずれも圧縮可能ではないことが分かったからである。

Claims (16)

1. 直接圧縮可能な組成物での直接圧縮用賦形剤としてのアルロースの使用。
2. 前記アルロースを甘味料としてさらに使用する、請求項１に記載の使用。
3. アルロースを、血糖抑制効果、活性酸素種消去活性および神経保護効果等の生理学的機能を有する健康成分としてさらに使用する、請求項１または請求項２に記載の使用。
4. １３ｍｍの直径、８００±５ｍｇの重量、曲率半径が１３ｍｍである凸状面を有する円柱形状を有する錠剤を形成するための、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能であるアルロースであって、前記錠剤の硬度は、５〜２０ｋＮの範囲の少なくとも１つの圧縮力、１２００Ｎ未満であり、好ましくは１０００Ｎ未満であり、好ましくは６００Ｎ未満であり、さらにより好ましくは５００Ｎ未満である排出力で、５０Ｎ超であり、好ましくは６０Ｎ超であり、好ましくは７０Ｎ超であり、好ましくは８０Ｎ超であり、好ましくは９０Ｎ超であり、好ましくは１００Ｎ超であり、好ましくは１１０Ｎ超であり、さらにより好ましくは１２０Ｎ超である、アルロース。
5. 前記アルロースは結晶性アルロースであり、好ましくは、水中でのまたはエタノールと水との混合物中での結晶化により得られ、好ましくは水中のみでの結晶化により得られる結晶性アルロースである、請求項４に記載のアルロース。
6. 前記アルロースは、４５μｍ超および３１０μｍ以下の、好ましくは２５０μｍ以下の、好ましくは２００μｍ以下の、好ましくは１２５μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有する、請求項４または請求項５に記載のアルロース。
7. 前記アルロースは、０．５０〜１．１０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．６０〜１．００ｇ／ｍＬの、好ましくは０．７０〜０．９０ｇ／ｍＬの、さらにより好ましくは０．８０〜０．９０ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、請求項４ないし請求項６のいずれか一項に記載のアルロース。
8. 前記アルロースは、０．６０〜１．２０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．７０〜１．１０ｇ／ｍＬの、好ましくは０．８０〜１．００ｇ／ｍＬの、さらにより好ましくは０．９０〜１．００ｇ／ｍＬのタップ密度を有する、請求項４ないし請求項７のいずれか一項に記載のアルロース。
9. アルロースを含む直接圧縮可能な組成物であって、前記アルロースは、前記直接圧縮可能な組成物の少なくとも３０％を占めており、好ましくは少なくとも４０％を占めており、好ましくは少なくとも５０％を占めており、好ましくは少なくとも６０％を占めており、好ましくは少なくとも７０％を占めており、好ましくは少なくとも８０％を占めており、好ましくは少なくとも９０％を占めており、典型的には９０〜９９％を占めており、前記パーセンテージは前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、直接圧縮可能な組成物。
10. アルロース以外の直接圧縮用賦形剤を６０％以下含み、好ましくは５０％以下含み、好ましくは４０％以下含み、好ましくは３０％以下含み、好ましくは２０％以下含み、好ましくは１０％以下含み、好ましくは５％以下含み、より好ましくは２％以下含み、および最も好ましくは０％含み、前記パーセンテージは前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、請求項９に記載の直接圧縮可能な組成物。
11. 錠剤を製造する方法であって、
    − 請求項９または請求項１０に記載の直接圧縮可能な組成物を提供する工程、および
    − 前記組成物を直接圧縮して錠剤を形成する工程
    を含む方法。
12. アルロースを含む錠剤であって、アルロースは、前記錠剤の少なくとも３０％を占めており、好ましくは少なくとも４０％を占めており、好ましくは少なくとも５０％を占めており、好ましくは少なくとも６０％を占めており、好ましくは少なくとも７０％を占めており、好ましくは少なくとも８０％を占めており、好ましくは少なくとも９０％を占めており、典型的には９０〜９９％を占めており、前記パーセンテージは前記錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、錠剤。
13. 前記錠剤はアルロース以外の直接圧縮用賦形剤を６０％以下含み、好ましくは５０％以下含み、好ましくは４０％以下含み、好ましくは３０％以下含み、好ましくは２０％以下含み、好ましくは１０％以下含み、好ましくは５％以下含み、より好ましくは２％以下含み、および最も好ましくは０％含み、前記パーセンテージは前記錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される、請求項１２に記載の錠剤。
14. 前記錠剤は甘味錠剤であり、５ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは４ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは３ｋｃａｌ／ｇ未満の、好ましくは２ｋｃａｌ／ｇ未満の、さらにより好ましくは１ｋｃａｌ／ｇ未満のカロリー値を有する、請求項１２または請求項１３に記載の錠剤。
15. ５０Ｎ超の、好ましくは６０Ｎ超の、好ましくは７０Ｎ超の、好ましくは８０Ｎ超の、好ましくは９０Ｎ超の、好ましくは１００Ｎ超の、好ましくは１１０Ｎ超の、好ましくは１２０Ｎ超の、さらにより好ましくは１３０Ｎ超の硬度を有する、請求項１２ないし請求項１４のいずれか一項に記載の錠剤。
16. 請求項４ないし請求項８のいずれか一項に記載のアルロースを製造する方法であって、− 水中でのまたはエタノールと水との混合物中での結晶化により得られ、好ましくは水中のみでの結晶化により得られたアルロースを提供する工程（ａ）、
    − 工程（ａ）で得られたアルロースを磨り潰す工程（ｂ）、
    − 工程（ｂ）で得られたアルロースを篩にかけて、４５μｍ超および３１０μｍ以下の、好ましくは２５０μｍ以下の、好ましくは２００μｍ以下の、好ましくは１２５μｍ以下の平均体積径Ｄ４，３を有するアルロースを得る工程（ｃ）、
    − 工程（ｃ）で得られたアルロースを回収する工程（ｄ）
    を含む方法。