KR20170032899A - 직접 압축에 의한 타정을 위한 당 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 30중량% 초과의 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물 및 이의 수득 가능한 정제에 관한 것이다.

Description

직접 압축에 의한 타정을 위한 당 조성물{SUGAR COMPOSITIONS FOR TABLETING BY DIRECT COMPRESSION}
본 발명은 30중량% 초과의 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물, 및 이의 수득 가능한 정제에 관한 것이다.
알룰로스는 D-프럭토스의 C-3 에피머이고 자연에서 거의 발견되지 않는 헥소케토스 단당류 감미료이다. 이것은 70%의 상대 당도, 그러나 수크로스의 0.3%의 에너지를 가지고, 식품 제품에 대한 이상적인 수크로스 대체물로서 제안된다. 이것은 중요한 생리학적 기능, 예컨대 혈당 억제 효과, 반응성 산소 종 소거 활성 및 신경보호 효과를 나타낸다. 이것은 또한 겔화 거동을 개선하고, 식품 공정 동안 우수한 향을 생성한다.
알룰로스의 주요 성분을 가지는 비우식원성(non-cariogenic) 감미료는 체중 관리 및 비만 관련 질병(즉, 2형 당뇨병, 대사 장애)과 관련한 보건상 이익을 제공하기 위해 문헌에 보고되어 있다.
알룰로스는 식품 및 음료수 제제에서 감미료로서 이미 사용되고 있지만(예를 들어, 특허 출원 EP 2 156 751 A1, US 2012/076908 A1 및 US 2009/304891 A1 참조), 선행 기술에서 정제의 형태에서 발견될 수 없었다.
그러나, 과자류 제품, 및 영양학적 및 식이 보충제에서 보건 관련 이익을 가지는 감미료로서의 용도를 위해, 알룰로스에 기초한 정제, 즉 많은 양의 알룰로스를 포함하는 정제를 가지는 큰 이점이 있을 것이다. 인간 또는 수의학적 약제학적 고체 제형(정제)은 이러한 부형제의 이점을 또한 취할 수 있다.
수백 년에 걸쳐, 정제 제조사는 높은 속도에서 및 비교적 낮은 비용으로 정확한 양의 (활성) 성분을 함유하는 압축 정제를 제조할 수 있는, 재료 및 공정을 개발하였다. 타정 분야의 전문가는 3개의 널리 공지된 방법, 즉 습식 과립화, 롤러 압축 및 직접 압축에 의한 타정의 기본 분야를 알고 있다.
직접 압축 공정의 단순함은 습식 과립화, 롤러 압축 및 직접 압축 기법에 의한 정제의 제조에 포함된 단계의 비교로부터 명확하다(검토를 위해, 문헌[G.K. Dokala et al, Direct Compression - An Overview, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1):155-158, 2013] 참조.).
직접 압축이 더 적은 유닛 조작을 요하므로, 습식 과립화에 비해 직접 압축의 주요 이점은 경제적이다. 이것은 정제의 제조 비용을 감소시키는 더 적은 설비, 더 낮은 전력 소모, 더 적은 공간, 더 적은 시간 및 더 적은 노동력을 의미한다.
직접 압축은 습식 및 건조 단계를 제거하고 해로운 효과를 감소시킴으로써 활성 성분의 안정성을 증가시키므로 수분 및 열에 민감한 활성 성분에 더 적합하다.
직접 압축에 의해 제조된 정제는 분해 유체와 직접적으로 접촉하고 비교적 더 신속한 분해를 나타내는 과립 대신에 활성 성분 입자로 붕괴한다.
슬래깅 또는 롤러 압축에 의한 정제의 제조에 포함된 높은 압축 압력은 직접 압축을 채택함으로써 회피될 수 있다.
마지막으로, 재료는 짧은 시간 기간 동안 "공정에" 있어서, 오염 또는 교차 오염의 기회가 적어지고, 현재의 우수한 제조 실행의 요건을 만족시키는 것을 더 쉽게 만들었다.
불행하게도, 직접 압축 기법은 사용된 직접 압축 부형제의 성질 및 거동과 관련하여 극도로 민감하다는 것의 단점을 가진다.
처음으로 그리고 논리적으로, 압축률은 만족스러운 타정에 필요하고, 즉 덩어리는 압축력이 제거되면 압축 형태로 있어야 한다. 그러므로, 직접적으로 압축 가능한 조성물은 충분한 경도의 정제를 획득하게 허용해야 한다.
직접적으로 압축 가능한 조성물은 정제 다이로부터 분출 시 이의 통합성을 유지하면서 상당한 압축력을 견뎌야 한다. 이것은 압축하고자 하는 분말로의 펀치의 적용 후 필요한 분출력이 가능한 낮아야 한다는 것을 의미한다. 실제로, 압축을 형성하기 위해 분말에 인가되는 힘은, 정제가 다이로부터 분출될 때, 다이의 금속 표면에 대한 이 압축의 부착력을 생성시키고 결과적으로 마찰을 생성한다. 이 마찰은 스크래치, 표면 손상, 물질 소실 및 심지어 정제 파괴를 생성할 수 있다. 전체적이고 우수한 정제를 제조하기 위해, 마찰을 제한하고 결과적으로 낮은 분출력을 가지는 것이 필요하다.
또한, 직접적으로 압축 가능한 조성물은 자유 유동이어야 하고, 높은 희석 가능성을 가져야 하고, 유동 또는 경도의 소실 없이 재가공성일 수 있어야 하고, 화학적으로 및 물리적으로 변하지 않고 있어야 하고, 재현 가능한 입자 크기 분포를 가져야 하고, 정제에서 다른 성분과 상용성이어야 하고, 만족스러운 색상 및 맛을 가져야 한다.
이 직접적으로 압축 가능한 조성물은 다양한 성분, 보통 하기를 포함한다:
- 또한 소위 "직접 압축 부형제"인 희석제(이것이 정제에서 주요 화합물이고 압축하고자 하는 분말의 유동 특성 및 압축률을 담당한다는 이유로);
- (초) 붕괴제(이것의 목표는, 예를 들어 정제가 소화될 때, 활성 성분의 방출을 촉진하도록 수성 매질 중의 정제 붕괴를 촉진하는 것임);
- 활택제(이의 역할은 이의 매트릭스로부터 새로 형성된 정제의 분출이 가능하게 하는 것임);
- 유동화제(이의 역할은 설비 내에 분말의 유동을 촉진하는 것임);
- pH 안정화제, 착색제, 향, 계면활성제.
흔히 사용되는 직접적으로 압축 가능한 부형제는 무수 락토스, 셀룰로스 및 미결정질 셀룰로스(MCC)이다. 직접 압축 부형제는 이의 역할 및 이의 품질이 이 조성물에서 중요하므로 이 조성물에서 주요 성분이다. 이것은 고체 제형의 획득을 허용하도록 다량이어야 한다.
그 결과, 오직 적은 양의 다른 재료가 정제에서 보통 도입될 수 있다. 이것은 다량의 알룰로스를 포함하는 정제가 선행 기술에서 발견될 수 없었던 이유이다.
그러나, 본 발명자들은 30중량% 초과의 알룰로스를 포함할 수 있는 정제의 획득에 성공하였다.
이렇게 하기 위해, 본 발명자들은 직접 압축 부형제로서 작용할 수 있는 알룰로스를 제조하였고, 그 결과, 이것이 상당한 양으로 정제에서 도입될 수 있다. 본 발명에 따른 알룰로스는 유리하게는 감미료 및 직접 압축 부형제의 역할 둘 다를 충족할 수 있다.
실제로, 알룰로스는 자연스럽게 압축 가능하지 않고; 물 중에 천연 결정화에 의해 수득된 알룰로스가 압축 가능하지 않다는 것을 의미한다. 이것은 직접 압축에 의한 정제의 제조에 필요한 유동, 응집 또는 활택 특성이 부족하다.
상당한 양의 알룰로스를 포함하는 정제를 제안하는 선행 기술에서의 힌트가 없었다. 직접 압축 부형제로서 작용하는 알룰로스를 제안하는 선행 기술에서의 힌트가 없었다.
목적
따라서, 본 발명의 목적은 상당한 양의 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알룰로스에 기초한 정제, 즉 다량의 알룰로스를 나타내고, 동시에 경도를 만족시키는 정제를 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 직접적으로 압축 가능한 조성물에서의 직접 압축 부형제로서의 알룰로스의 용도에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은, 특히 이러한 용도에 적합한, 13 ㎜의 직경, 800 ± 5 ㎎의 중량, 곡률 반경이 13 ㎜인 볼록면을 가지는 원통형 형상을 가지고, 경도가 5 내지 20 kN의 범위 내에 선택된 적어도 하나의 압축력에서 50 N 초과인 정제를 형성하도록, 활택제의 유일한 존재에서 압축 가능하고, 분출력이 1200 N 미만인, 알룰로스를 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하고, 알룰로스는 적어도 30%의 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물을 나타내고, 상기 백분율은 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하는 단계; 이후 조성물을 직접적으로 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 알룰로스를 포함하는 정제를 제공하고, 여기서 알룰로스는 적어도 30%의 상기 정제를 나타내고, 상기 백분율은 상기 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
본 발명자들은, 실시예 1, 부문 2, 도 1에 입증된 바대로, 직접 압축에 적합한, 알룰로스에 기초한 조성물을 획득하는 데 성공하였다. 이 직접적으로 압축 가능한 조성물은, 20 kN을 초과할 필요가 없는 만족스러운 압축력에서 압축될 때 50 N 초과의 큰 경도를 가지는 정제의 형성을 허용하였고, 동시에, 만족스러운 분출력이 측정되었다. 이 조성물은 많은 양의 알룰로스를 가지고, 다른 압축 부형제는 이 결과를 수득하는 데 필요하지 않았다.
본 발명자들은 따라서 정제의 총 중량에 대한 30중량% 초과, 통상적으로 50% 내지 99%일 수 있는, 상당한 양의 알룰로스를 포함하는, 정제를 수득 가능하게 하였다.
알룰로스는 유리하게는 이 조성물에서 직접 압축 부형제 및 저칼로리 감미료의 역할 둘 다를 수행할 수 있다.
압축 가능한 알룰로스가 발견될 수 없었으므로, 이것은 본 발명 전에 가능하지 않았다. 많은 양의 알룰로스가 사용되는 경우, 이의 수득된 조성물은 압축하는 것이 불가능할 것이다.
본 발명의 제1 목적은 따라서 직접적으로 압축 가능한 조성물에서의 직접 압축 부형제로서의 알룰로스의 용도이다.
본 발명에서, "직접적으로 압축 가능한 조성물"은 특히 직접 압축에 의한 정제의 제조를 위해 적합한 분말상 조성물을 의미한다. 이 조성물은 항상 직접 압축 부형제 또는 직접 압축 부형제의 혼합물을 포함한다. 이러한 조성물은 충분한 경도, 및 만족스러운 외관의 정제의 제조를 허용한다.
바람직하게는, 본 발명의 알룰로스는 감미료로서, 바람직하게는 저칼로리 감미료로서, 즉 5 kcal/g 미만, 바람직하게는 4 kcal/g 미만, 바람직하게는 3 kcal/g 미만, 바람직하게는 2 kcal/g 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1 kcal/g 미만의 열량을 가지는 정제의 제조를 위해 추가로 사용된다.
이것은 바람직하게는, 수크로스와 비교하여, 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.6 내지 0.8, 통상적으로 0.7의 상대 당도를 가지는 감미료로서 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 알룰로스는 생리학적 기능, 예컨대 혈당 억제 효과, 반응성 산소 종 소거 활성 및/또는 신경보호 효과를 가지는 의료 성분으로서 추가로 사용된다.
본 발명의 제2 목적은 특히 이러한 용도에 적합한 알룰로스를 제공하는 것이다. 이 알룰로스는 13 ㎜의 직경, 800 ±5 ㎎의 중량, 곡률 반경이 13 ㎜인 볼록면을 가지는 원통형 형상을 가지고, 경도가 5 내지 20 kN의 범위의 적어도 하나의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 훨씬 더 바람직하게는 110 N 초과, 훨씬 더 바람직하게는 120 N 초과인 정제를 형성하도록, 활택제의 유일한 존재에서 압축 가능하고, 분출력이 1200 N 미만, 바람직하게는 1000 N 미만, 바람직하게는 600 N 미만, 훨씬 더 바람직하게는 500 N 미만이다.
재료가 압축 가능하고 본 발명에 부합하는 경도를 가지는 정제를 형성하게 허용할 수 있는지를 평가하기 위해, 당해 분야의 당업자는 사용된 활택제의 성질 및 양을 채택할 수 있다. 압축되는 재료는 예를 들어 98.8중량%의 상기 재료 및 1.2%의 활택제, 보통 스테아르산마그네슘으로 이루어질 수 있다.
경도는 경도 시험기에서 당해 분야의 당업자에 의해 평가될 수 있다. 보통 뉴턴 단위로 제공된 값은 10회 측정으로부터의 평균 값에 상응한다.
"경도" 및 "분출력"은 실시예에서 이하 "절차 1"에 따라 특히 결정될 수 있다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 9 내지 20 kN의 범위의 압축력에서, 바람직하게는 6 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 10 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 11 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 12 내지 20 kN 또는 13 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 14 내지 20 kN, 또는 15 내지 20 kN, 또는 16 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 17 내지 20 kN, 또는 18 내지 20 kN, 또는 19 내지 20 kN의 범위의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과, 훨씬 더 바람직하게는 120 N 초과이다.
본 발명의 또 다른 특정한 바람직한 실시형태에서, 경도는 15 kN의 압축력에서 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과이다. 일반적으로, 경도는 800 N 미만, 훨씬 700 N 미만, 훨씬 600 N 미만, 훨씬 500 N 미만, 훨씬 400 N 미만, 훨씬 300 N 미만, 훨씬 200 N 미만, 훨씬 150 N 미만이다.
일반적으로, 분출력은 50 N 초과, 훨씬 100 N 초과, 훨씬 200 N 초과, 훨씬 300 N 초과이다.
본 발명에 따른 알룰로스는 바람직하게는 물 또는 에탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 단독으로 물 중의 결정화에 의해 수득된 바람직하게는 결정질 알룰로스이다.
본 발명에 따른 알룰로스는 바람직하게는 45 ㎛ 초과 및 310 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 125 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가진다.
평균 용적 직경 D 3,4는 제조사의 기술적 매뉴얼 및 사양에 따라 이의 분말 분산 모듈(건조 방법)이 장착된 회사 BECKMAN-COULTER사제의 레이저 회절 과립측정장치 타입 LS 230에서 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 레이저 회절 과립측정장치 타입 LS 230의 측정 범위는 0.04 ㎛ 내지 2000 ㎛이다. 호퍼 나사 속도 및 분산 채널의 진동의 강도의 조작 조건은 광학 농도가 4% 내지 12%, 이상적으로 8%인 방식으로 결정된다. 결과는 용적 백분율로 계산되고, ㎛로 표현된다.
본 발명에 따른 알룰로스는 바람직하게는 0.50 내지 1.10 g/㎖, 바람직하게는 0.60 내지 1.00 g/㎖, 바람직하게는 0.70 내지 0.90 g/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 0.80 내지 0.90 g/㎖의 벌크 밀도를 가진다.
본 발명에 따른 알룰로스는 바람직하게는 0.60 내지 1.20 g/㎖, 바람직하게는 0.70 내지 1.10 g/㎖, 바람직하게는 0.80 내지 1.00 g/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 0.90 내지 1.00 g/㎖의 압축 밀도를 가진다.
벌크 밀도 및 압축 밀도는 눈금 실린더 방법(WHO 문헌 QAS/11.450 최종, 2012)에 의해 당해 분야의 당업자에 의해 특히 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 알룰로스는 일반적으로 90.0% 이상, 더 구체적으로 90.0 내지 99.8%의 범위, 더 구체적으로 96.0% 이상, 더 구체적으로 98.0% 이상, 통상적으로 98.0 내지 99.8%의 순도를 가진다.
순도는 칼슘 칼럼에 의한 HPLC 방법을 이용함으로써 당해 분야의 당업자에 의해 특히 결정될 수 있다.
알룰로스는 D- 또는 L-배열일 수 있지만, D-알룰로스가 제조하기 더 쉬우므로 본 발명에서 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 다른 직접 압축 부형제의 첨가를 요하지 않으면서 상당한 양의 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물에서, 알룰로스는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 통상적으로 90% 내지 99%를 나타내고, 상기 백분율은 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물은 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 바람직하게는 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 0%의, 알룰로스 이외의, 직접 압축 부형제를 포함하고, 상기 백분율은 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물의 알룰로스는 모든 이의 바람직한 실시형태로 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하는 단계; 및 조성물을 직접적으로 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 다른 직접 압축 부형제의 첨가를 요하지 않으면서 상당한 양의 알룰로스를 포함하는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명에서, "정제"는 직접 압축에 의해 수득된 임의의 고체 식용 제제를 의미한다. 이 정제는 민트와 같은 빨 수 있는 정제의 형태, 또는 연질 또는 경질의 씹을 수 있는 정제의 형태일 수 있다. 이것은 일반 정제 또는 다층 정제일 수 있다. 이것은 영양 또는 식이 보충제, 또는 의약품으로서 사용될 수 있고, 인간, 성인 또는 어린이에 대해, 또는 동물에게 의도될 수 있다.
본 발명에 따른 정제에서, 알룰로스는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 통상적으로 90% 내지 99%를 나타내고, 상기 백분율은 상기 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
바람직하게는, 정제는 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 바람직하게는 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 0%의, 알룰로스 이외의, 압축 부형제를 포함하고, 상기 백분율은 상기 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된다.
바람직하게는, 정제는 5 kcal/g 미만, 바람직하게는 4 kcal/g 미만, 바람직하게는 3 kcal/g 미만, 바람직하게는 2 kcal/g 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1 kcal/g 미만의 열량을 가지는 달콤한 정제이다.
이것은 바람직하게는, 수크로스와 비교하여, 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.6 내지 0.8, 통상적으로 0.7의 상대 당도를 가진다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과, 바람직하게는 120 N 초과의 경도를 가진다.
일반적으로, 정제의 경도는 800 N 미만, 훨씬 700 N 미만, 훨씬 600 N 미만, 훨씬 500 N 미만, 훨씬 400 N 미만, 훨씬 300 N 미만, 훨씬 200 N 미만, 훨씬 150 N 미만이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 정제의 알룰로스는 모든 이의 바람직한 실시형태로 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 정제는 정제의 이동 층으로 필름 형성 조성물의 특히 정기적인 분무-건조에 의해 코팅될 수 있다. 코팅 층은 일반적으로 코팅 정제의 5중량%를 초과하지 않을 것이다. 정제는 분말의 양 또는 사용된 코팅 공정에 따라 프로스팅(frosting) 또는 연질 또는 경질 코팅을 형성하기 위한 "당-코팅" 공정을 이용하여 당 또는 폴리올에 의해 또한 코팅될 수 있다.
본 발명에서, 직접적으로 압축 가능한 조성물 및 정제는 일반적으로 다른 성분을 포함한다. 이러한 "다른 성분"은 제한 없이 하기일 수 있다:
- 알룰로스 이외의 직접 압축 부형제, 예를 들어 (i) 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 락티톨, 에리쓰리톨의 직접적으로 압축 가능한 형태와 같은 직접적으로 압축 가능한 당 알콜, (ii) 수크로스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 락토스의 직접적으로 압축 가능한 형태와 같은 직접적으로 압축 가능한 당, (iii) 미결정질 셀룰로스, (iv) 직접적으로 압축 가능한 광물; 그러나, 본 발명에 따른 직접 압축에 의한 타정을 위한 조성물이 바람직하게는 60% 이하, 및 가장 바람직하게는 0%의, 알룰로스 이외의, 직접 압축 부형제를 포함한다는 것이 상기된다;
- 분산제 또는 붕괴제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 화학 변형 셀룰로스, 전분;
- 과립화제, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 화학 변형 셀룰로스, 아카시아 검, 덱스트로스, 포도당 시럽, 젤라틴, 말토덱스트린, 전분 및 전분 유도체, 트라가칸스 검 등;
- 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수크로에스테르;
- 식품 첨가제, 예컨대 가향제, 예를 들어 민트, 꿀, 에센셜 오일, 예컨대 시트러스, 페퍼민트, 또는 유칼립투스, 과일 향, 산미료, 예컨대 시트르산, 산도 조절제;
- 광물 염료, 안료 또는 가용성 착색제와 같은 착색제;
- 유동화제(예를 들어, 이산화규소) 또는 점착방지제(예를 들어, 탤컴);
- 약제학적, 뉴트라슈티컬 또는 수의학적 활성 물질;
- 및 이들의 혼합물.
본 발명의 또 다른 목적은
- 물 또는 에탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 단독으로 물 중의 결정화에 의해 수득된 알룰로스를 제공하는 단계 (a);
- 단계 (a)에서 수득된 알룰로스를 분쇄하는 단계 (b);
- 45 ㎛ 초과 및 310 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 125 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가지는 알룰로스를 수득하도록 단계 (b)에서 수득된 알룰로스를 체질하는 단계 (c);
- 단계 (c)에서 수득된 알룰로스를 회수하는 단계 (d)를 포함하는 본 발명에 따른 알룰로스를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
물 또는 에탄올과 물의 혼합물 중의 결정화에 의해 수득된 알룰로스를 제공하는 단계 (a)를 위해, 당해 분야의 당업자는, 단계 (d)에서 회수되는 알룰로스의 평균 용적 직경 D 4,3의 함수로서, 수득된 알룰로스의 평균 용적 직경 D 4,3을 채택할 것이다.
바람직하게는, 알룰로스를 분쇄하는 단계 (b)는 연속식 건식 기계적 분쇄에 의해 수행된다. 수많은 밀, 예를 들어 블레이드 또는 회전자/정지자가 장착된 밀, 다람쥐 장 밀, 진동, 원뿔 또는 원통형 체 밀, 해머 밀 등은 이러한 분쇄에 대해 이용 가능하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하도록 결코 구성되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1 - 직접 압축에 의한 타정을 위한 조성물에서의 다양한 알룰로스의 평가
하기 실시예에서, 본 발명에 따른 알룰로스를 제조하였다.
자일리톨 및 무수 덱스트로스인 감미료로서 사용된 다른 탄수화물을 비교를 위해 또한 제조하였다.
이들 재료를 이후 직접 압축 가능한 부형제로서 평가하였다.
이를 위해, 직접적으로 압축 가능한 부형제로서 시험하고자 하는 재료 및 활택제로 이루어진 정제를 다양한 압축력에서 제조하였다. 다이로부터 정제를 분출시키기 위해 필요한 분출력 및 이렇게 수득한 정제의 경도를 하기 기재된 절차 1에 따라 측정하였다.
절차 1 - 정제 제조 및 경도 및 분출력 측정
98.8중량%의 직접적으로 압축 가능한 부형제로서 시험하고자 하는 재료 및 1.2중량%의 스테아르산마그네슘으로 이루어진 조성물을 처음에 제조하였다. 직접적으로 압축 가능한 부형제로서 시험하고자 하는 재료를 TURBULA T2C 혼합기에서 3분 동안 스테아르산마그네슘(Pharma Veg, 정제의 제조를 위해 활택제로서 Baerlocher Gmbh가 판매하는 스테아르산마그네슘의 특정 등급)과 혼합하였다.
정제를 4 내지 25 kN의 다양한 압축력을 사용하여 Korsch XP1(Korsh(독일 베를린)) 단일 펀치 정제 프레스에 의해 이 조성물로부터 제조하였다.
이 정제는 13 ㎜의 직경, 800 ±5 ㎎의 중량, 곡률 반경이 13 ㎜인 볼록면을 가지는 원통형 형상을 가진다.
분출력, 즉 정제를 분출하도록 다이에서 형성된 정제에서 하부 펀치가 발휘하는 힘은 와이어 변형율 게이지(jauge)(프레스에 설치된 PharmaResearch V1.0 및 완전 계측 패키지)에 의해 측정되었다. 그래서, 이 값은 프레스에서 설치된 PharmaResearch 데이터 소프트웨에 의해 직접적으로 제공되었다.
본 발명자들은 이후 경도 시험기(Dr. Schleuniger Pharmatron 모델 6)에서 이렇게 수득한 정제의 경도를 측정하였다. 뉴턴 단위로 제공된 값은 10회 측정으로부터의 평균 값에 상응한다.
1) 알룰로스 및 비교용 탄수화물의 제조
a) 본 발명에 따른 알룰로스의 제조
알룰로스 시럽을 처음에 하기와 같이 제조하였다: 순도가 약 99%인 결정질 프럭토스를 약 45% 건조 물질로 물 중에 용해시켰다. 시럽은 55.0℃, 7.0의 조절된 pH에서 에피머화 효소와 반응하도록 허용되었다. 40시간의 반응 후, 시럽 샘플을 수집하였다. 생성된 시럽은 표준 HPLC 방법을 사용하여 25.2%의 알룰로스 및 74.8%의 프럭토스를 가졌다. 이 시럽은 효소의 불용성 세포 덩어리를 제거하도록 정밀여과, 이후 색상을 제거하도록 탄소 여과, 및 이후 미네랄 및 다른 불순물을 추가로 제거하도록 양이온 및 음이온 이온 교환 칼럼에서 탈미네랄화를 통해 통과시켰다. 이후, 시럽을 종래의 증발기를 사용하여 약 60%의 건조 고체로 농축시켰다. 상기 단계에 의해 25.2%에서 농축 알룰로스 시럽을 칼슘 형태 수지를 가지는 모의 이동 층 크로마토그래피 칼럼(simulated moving bed chromatograph; SMB)을 통해 통과시켰다. 생성된 시럽은 93%의 알룰로스 함량을 가졌다.
상기 단계로부터 수득한 알룰로스 시럽을 종래의 증발기를 사용하여 85%의 건조 물질로 추가로 농축시켰다. 이후, 이것을 파일럿 뱃취 냉각 결정화기로 공급하여 결정질 알룰로스를 제조하였다. 결정화 조건은 결정화의 시작 시 50℃에 있고 90시간 동안 20℃에 있었다.
결정화기로부터의 결정을 1700 rpm에서 원심분리하였다. 이후, 생성된 결정을 25℃ 내지 90℃로, 그리고 이후 4시간의 전체 시간으로 25℃로 상승하는 유동화 층을 사용하여 건조시켰다.
이렇게 수득된 결정질 알룰로스를 Universal Mill M20(IKA(독일 슈타우펜))을 사용하여 분쇄하고, 이후 하기한 바대로 하부로부터 상부로 체 순서에서 체질하였다: 45 ㎛, 125 ㎛, 250 ㎛ 및 310 ㎛. 하기의 범위 내의 입자 크기(φ)를 가지는 이 컷(cut)을 따라서 수득하였다:
- 45 ㎛ < φ ≤ 125 ㎛, 즉 45 ㎛ 초과 및 125 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가짐(알룰로스 [A1]);
- 125 ㎛ < φ ≤ 250 ㎛, 즉 125 ㎛ 초과 및 250 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가짐(알룰로스 [A2]);
- 250 ㎛ < φ ≤ 310 ㎛, 즉 250 ㎛ 초과 및 310 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가짐(알룰로스 [A3]);
이 3개의 알룰로스를 정제의 형태가 되게 하고, 절차 1에 따라 경도(H) 및 분출력(EF)에 대해 평가하였다. 결과가 도 1에 제시되어 있다.
b) 자일리톨의 제조
결정 자일리톨을 500 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 Roquette 상업용 제조사로부터 수득하였다. 결정 생성물을 알룰로스에 대해 것과 동일한 방식으로 분쇄하고 체질하였다.
각각 알룰로스 [A1], [A2] 및 [A3]과 동일한 입자 크기를 가지는 이 컷 [X1], [X2] 및 [X3]을 따라서 수득하였다.
이 3개의 자일리톨을 정제의 형태가 되게 하고, 절차 1에 따라 경도(H) 및 분출력(EF)에 대해 평가하였다. 결과가 도 2에 제시되어 있다.
c) 무수 덱스트로스의 제조
결정 무수 덱스트로스를 300 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 Roquette 상업용 제조사로부터 수득하였다. 결정 생성물을 알룰로스에 대해 것과 동일한 방식으로 분쇄하고 체질하였다.
각각 알룰로스 [A1], [A2] 및 [A3]과 동일한 입자 크기를 가지는 3개의 컷 [D1], [D2] 및 [D3]을 따라서 수득하였다.
이 3개의 무수 덱스트로스를 정제의 형태가 되게 하고, 절차 1에 따라 경도(H) 및 분출력(EF)에 대해 평가하였다. 결과가 도 3에 제시되어 있다.
2) 결과: 직접 압축에 의한 타정을 위한 평가
도 1 내지 3에서:
- "H"는 경도를 의미한다; 0의 경도는 압축 동안 정제가 파괴한다는 것을 의미한다.
- "EF"는 분출력을 의미한다.
다른 감미료와 달리, 그리고 결정질 형상 및 밀도의 면에서의 이의 유사성에도 불구하고, 알룰로스는 이의 결정질 상태로 직접적으로 압축 가능한 것으로 발견되었다.
큰 압축률 및 분출력을 45 ㎛ 내지 250 ㎛의 평균 입자 직경 D 4,3을 사용하여 알룰로스에 의해 수득하였다.
최고의 압축률 및 동시에, 이상적인 분출력을 45 ㎛ 내지 125 ㎛의 평균 입자 직경 D 4,3을 가지는 알룰로스를 사용하여 수득하였다.
이 결과는, 자일리톨 또는 무수 덱스트로스에 의해 수득한 결과에 의해 입증된 바대로, 다른 탄수화물에 의해 수득될 수 없다.
결정질 자일리톨은 더 작은 입자로 분쇄될 때에도 압축 가능하지 않다.
본 발명자들은 또한 분쇄의 단계 전에 알룰로스 및 선행 기술의 다른 탄수화물을 압축하도록 노력하였다. 분쇄 전에 수득된 결정질 탄수화물의 어느 것도 압축 가능한 것으로 밝혀지지 않았으므로, 결과는 상기 도면에 제시되어 있지 않다.

Claims (16)

  1. 직접적으로 압축 가능한 조성물에서의 직접 압축 부형제로서의 알룰로스의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 알룰로스는 감미료로서 추가로 사용되는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알룰로스는 혈당 억제 효과, 반응성 산소 종 소거 활성 및 신경보호 효과와 같은 생리학적 기능을 가지는 의료 성분으로서 추가로 사용되는, 용도.
  4. 13 ㎜의 직경, 800 ± 5 ㎎의 중량, 곡률 반경이 13 ㎜인 볼록면을 가지는 원통형 형상을 가지고, 5 내지 20 kN의 범위의 적어도 하나의 압축력에서 경도가 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과, 훨씬 더 바람직하게는 120 N 초과인 정제를 형성하도록, 활택제의 유일한 존재에서 압축 가능하고, 분출력이 1200 N 미만, 바람직하게는 1000 N 미만, 바람직하게는 600 N 미만, 훨씬 더 바람직하게는 500 N 미만인, 알룰로스.
  5. 제4항에 있어서, 상기 알룰로스는, 바람직하게는 물 또는 에탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 단독으로 물 중의 결정화에 의해 수득된, 결정질 알룰로스인, 알룰로스.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 알룰로스는 45 ㎛ 초과 및 310 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 125 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가지는, 알룰로스.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알룰로스는 0.50 내지 1.10 g/㎖, 바람직하게는 0.60 내지 1.00 g/㎖, 바람직하게는 0.70 내지 0.90 g/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 0.80 내지 0.90 g/㎖의 벌크 밀도를 가지는, 알룰로스.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알룰로스는 0.60 내지 1.20 g/㎖, 바람직하게는 0.70 내지 1.10 g/㎖, 바람직하게는 0.80 내지 1.00 g/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 0.90 내지 1.00 g/㎖의 압축 밀도를 가지는, 알룰로스.
  9. 알룰로스를 포함하는 직접적으로 압축 가능한 조성물로서, 상기 알룰로스는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 통상적으로 90% 내지 99%의 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물을 나타내고, 상기 백분율은 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된, 직접적으로 압축 가능한 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 바람직하게는 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 2% 이하, 및 가장 바람직하게는 0%의, 알룰로스 이외의 직접 압축 부형제를 포함하고, 상기 백분율은 상기 직접적으로 압축 가능한 조성물의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된, 직접적으로 압축 가능한 조성물.
  11. - 제9항 또는 제10항에 따른 직접적으로 압축 가능한 조성물을 제공하는 단계; 및
    - 조성물을 직접적으로 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 정제를 제조하는 방법.
  12. 알룰로스를 포함하는 정제로서, 알룰로스는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 통상적으로 90% 내지 99%의 상기 정제를 나타내고, 상기 백분율은 상기 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된, 알룰로스를 포함하는 정제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 정제는 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 바람직하게는 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 2% 이하, 및 가장 바람직하게는 0%의, 알룰로스 이외의 직접 압축 부형제를 포함하고, 상기 백분율은 상기 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표현된, 알룰로스를 포함하는 정제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 정제는 5 kcal/g 미만, 바람직하게는 4 kcal/g 미만, 바람직하게는 3 kcal/g 미만, 바람직하게는 2 kcal/g 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1 kcal/g 미만의 열량을 가지는 달콤한 정제인, 알룰로스를 포함하는 정제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 50 N 초과, 바람직하게는 60 N 초과, 바람직하게는 70 N 초과, 바람직하게는 80 N 초과, 바람직하게는 90 N 초과, 바람직하게는 100 N 초과, 바람직하게는 110 N 초과, 바람직하게는 120 N 초과, 훨씬 더 바람직하게는 130 N 초과의 경도를 가지는, 알룰로스를 포함하는 정제.
  16. - 물 또는 에탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 단독으로 물 중에 결정화에 의해 수득된 알룰로스를 제공하는 단계 (a);
    - 단계 (a)에서 수득한 알룰로스를 분쇄하는 단계 (b);
    - 45 ㎛ 초과 및 310 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 125 ㎛ 이하의 평균 용적 직경 D 4,3을 가지는 알룰로스를 수득하도록 단계 (b)에서 수득한 알룰로스를 체질하는 단계 (c);
    - 단계 (c)에서 수득한 알룰로스를 회수하는 단계 (d)
    를 포함하는, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 알룰로스를 제조하는 방법.
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