WO2009134076A2 - 방출성이 제어된 안지오텐신 - II - 수용체 차단제와 H M G - C o A 환원 효소 억제제의 복합제 조성물 - Google Patents

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전성수
조영관
구자성
이아람
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Definitions

  • the present invention relates to the so-called Chronotherapy principle of staggering the pharmacological action expression time of each of the complex components, the Xenobiotics theory of drug metabolizing enzyme interaction, and the drug related to time-dissolution absorption.
  • Release-controlled angiotensin designed to deliver controlled release of each drug at a specific rate by the delivery system (DDS) for optimal absorption in the body — ⁇ —receptor blocker / HM (H: OA reductase
  • DDS delivery system
  • ⁇ —receptor blocker / HM H: OA reductase
  • Concomitant time-dose combinations of inhibitors especially the treatment of so-called metabolic syndrome in combination with diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, prevention or treatment of cardiovascular and kidney disease in patients suspected of diabetes or prediabetes and insulin resistance
  • a combination composition effective for the treatment of a patient A combination composition effective for the treatment of a patient.
  • Hypertension often coexists with coronary artery disease, all of which is a major cause of heart disease.
  • the expression of these risk factors is potentially due to the joint mechanism.
  • Atherosclerosis due to hypertension and hyperlipidemia is a vicious cycle that worsens in parallel.
  • arteriosclerosis worsens, and when arteriosclerosis worsens, blood pressure rises and worsens each other.
  • These symptoms are also considered as a serious risk factor for developing cardiovascular disease.
  • hypercholesterolemia and hyperlipidemia replace coronary, carotid and peripheral arteries (Article 26 of the Rule) It is involved in the early development of atherosclerosis, a symptom characterized by an uneven distribution of lipid deposits in the artery.
  • Irregular lipid distribution is also a hallmark of coronary heart injury, cardiovascular disease and its risk and predominance is also affected by left ventricular hypertrophy, which occurs as a side effect of diabetes, human gender, smoking and hypertension. Wilson et al. , Am. J. Cardiol. , vol. 59 (14) (1987), p. 91G-94G]. It is therefore well known that patients benefit from a combination of therapies to treat these symptoms and are becoming clinically basic treatment guidelines.
  • Losartan as an angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker and a typical drug
  • Angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker lowers blood pressure, prevents and treats heart failure, prevents arrhythmia and heart failure after myocardial infarction, prevents diabetic complications, prevents renal failure, prevents stroke, prevents antiplatelet action, prevents atherosclerosis, and aldosterone It is a drug that exhibits a wide range of actions such as suppressing adverse effects, relieving the effects of metabolic syndrome, and preventing serial exacerbation of circulatory diseases [Clin, Exp. Hypertens., Vol. 20 (1998), [p.205-221]; Hypertens. , ⁇ . 13 (8) (1995), [ ⁇ .891-899]; Kidney Int. , vol.
  • angiotensin ⁇ ⁇ receptor blockers The antihypertensive and renal protective action of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blockers is described, for example, in J.Wagner et al .: Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, CI in, Exp. Hyper t ens. , vo 1.20 (1998), .205-221; M.Bohm et al .: angiotensin- ⁇ -receptor blockade 'in TGR (mREN2) 27: Ef ect s of renin— angiot ens in-syst em gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens. , vol. 13 (8) (1995), p.
  • angiotensin ⁇ receptor receptors The effect of angiotensin ⁇ receptor receptors on endothelial abnormalities is described in E.L. Schiffrin et al .: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation, vol. 101 (14) (2000), p.1653- 1659; R.M. Toouyz et al .: Angiotensin ⁇ stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle eel Is from human arteries: role of extracellular singnal ⁇ regulated kinases,
  • angiotensin receptor blockers selectively block ATI receptors while not affecting AT2 receptors on growth inhibitory and tissue regeneration inhibitory effects.
  • Losartan's chemical name is an angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker.
  • statin-based lipid-lowering drugs G-CoA reductase inhibitors
  • G-CoA reductase inhibitors are the first choice for the prevention and treatment of coronary atherosclerosis such as angina and myocardial infarction.
  • Simvastatin a representative drug of the HMG-CoA reductase inhibitor, strongly catalyzes the conversion of li-G-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (G-CoA) to mevalonate. It is a representative statin-based lipid lowering agent that inhibits the production of cholesterol in the liver and lowers the low density lipoprotein cholesterol (LDL-C).
  • Simvastatin is very effective in the treatment of complex hyperlipidemia and prevention of clinically normal atherosclerosis and its progression. Moreover, the effect of reducing the level of low-density lipoprotein cholesterol is very effective in coronary heart disease. This study has been demonstrated [See: "Scandinavian Simvastatin Survival
  • Simvastatin is also the most commonly prescribed, and it is well known that large clinical trials have been shown to reduce the incidence of coronary heart disease and reduce mortality (Lancet 1994; 344: 1383-1389). This is because simvastatin strongly inhibits G-CoA reductase, which plays a key role in the synthesis of cholesterol in the liver, and at the same time acts as an inhibitor of inflammation-inducing factors. Scandinavian Simvastatin Survival Study "published in the Lancet, 1994, 344, 1383-89]. Simvastatin is itself an inactive lactone-based compound and changes into ⁇ -hydroxy acid, an active form that primarily enters the liver and has a lipid-lowering effect. The remaining simvastatin is also metabolized in several stages by the cytokine ⁇ 4503 ⁇ 4 in the liver, and some of the metabolites exert a potent lipid lowering action.
  • simvastatin when used in combination with drugs that are metabolized by cytokine P4503A4, the metabolism of simvastatin is inhibited in the liver, thereby increasing blood concentration. This can lead to serious side effects such as muscle lysis [CHn Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor); J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125; Life Sci 2004; 76: 281-292].
  • Concomitant administration should be avoided if the benefits of concomitant administration do not exceed the increased risk of concomitant dosing, but angiotensin ⁇ ⁇ receptor blockers and G-CoA reductase inhibitors, for example, Rosa Because stantan and simvastatin have a high clinical synergistic effect in combination, despite the risk of side effects, such as simabastatin-induced muscle lysis caused by the inhibitory effect of losartan on cytokine P450 3A4, Have been.
  • Simvastatin strongly inhibits the catalysis of the conversion of ⁇ G— CoA reductase, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A ( ⁇ G-CoA), to mevalonate, thereby inhibiting cholesterol in the liver. Inhibits production and lowers low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Simvastatin must act in the liver for this lipid-lowering action. Simvastatin, on the other hand, is a first-pass metabolic drug that is absorbed by the small intestine and enters the liver when it is taken. Simvastatin, which is not metabolized by the remaining intertalk P450 3A4, migrates into the blood and reaches systemic levels, around 5%.
  • Increasing blood levels of non-metabolized simvastatin is not related to the therapeutic effect of inhibiting the production of cholesterol; rather, elevated blood levels are associated with the risk of muscle disorders such as muscle lysis, a side effect of simvastatin. It means to increase more.
  • Losartan enters the liver primarily when absorbed. Part of the increase is the active type of losartan molecule, which flows into the blood and reaches its highest concentration in one hour. However, the rest are metabolized by two enzymes, the liver enzymes cytokine P450 2C7 and 3A4, to reach the highest blood levels 3-4 hours after being converted to the more active losartan activator, losartan carboxylic acid. .
  • the pharmacological action of losartan is the pharmacological action of losartan and losartan carboxylate complex which is a losartan active metabolite.
  • About 141 of the oral dose is converted into the form of losartan carboxylic acid, an active metabolite, by an enzyme in the liver, and the active metabolite exhibits 40 times the pharmacological action of losartan.
  • the loss rate of blood is 600niL / niin of losartan and losartan carboxylic acid, an active metabolite, is 50mL / min, which shows a slower loss of active metabolite, which plays an important role in maintaining a sustained action time.
  • Losartan is also known to inhibit some cytokine P450. ⁇
  • simvastatin and losartan each have the following problems when taken simultaneously.
  • simvastatin and losartan are transferred to the liver at the same time, simvastatin is caused by competitive inhibition of the two drugs in the liver and inhibition of cytokine P450 by losartan, leading to the transfer of simvastatin into the blood, which is not metabolized by cytochrome P450.
  • CoA reductase inhibitors are less effective and increase the risk of side effects.
  • Losartan on the other hand, can counteract the inherent effects of losartan by inhibiting the competitive metabolism of the two drugs and converting them to the active metabolite losartan carboxylic acid. Therefore, when taking a single agent at the same time antagonizing each other can not expect the optimal effect as a compound [see: Cytochrome P450 Drug Interact ion Table, Department of Medicine. Indiana University updated 2004 March 11].
  • Combination therapy containing a G-CoA reductase inhibitor and angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker as a combination therapy to improve various disease states has been proposed as follows.
  • l 04/062729 is a HMG-CoA reductase inhibitor for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, lung or kidney disease, and the combination treatment of telmisartan as simvastatin and angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker. It is mentioned.
  • HMG-CoA reductase inhibitor for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or kidney disease simvastatin.
  • angiotensin _ ⁇ -receptor blockers are mentioned for the distillation of telmisartan.
  • Simvastatin and telmisartan are eluted at the same time, which is a complex of pharmacologically different from the concept of eluting the HMG-CoA reductase inhibitor in the present invention to be metabolized first in the liver, logically and pharmacologically It is considered to be an irrational agent that reduces the efficacy of G-CoA reductase inhibitors.
  • Timed-dose administration of the present invention Li G-CoA reductase inhibitors and angiotensin— ⁇ —receptor blocker combinations not only show the highest pharmacological effect of each component, but also reduce side effects of each component when the two components are used together. It is the first timed dose combination composition maximized. To date, no combination composition has been considered in which the angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker and the G-CoA reductase inhibitor are controlled in consideration of the pharmacological mechanisms of absorption, distribution, metabolism, and excretion. Detailed description of the invention
  • the present invention solves the side effects such as muscle lysis, which is a side effect of co-administration of two active ingredients, from a pharmacological point of view, induces optimal pharmacological effect through abundant metabolism, and at the time of pharmacological effect of each drug.
  • the aim is to provide the world's first formulation that can be used to administer the drug to clinically synergistic effects.
  • the present invention provides the most suitable angiotensin ⁇ —receptor blocker and HMG- for preventing or treating cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal disease in patients with metabolic syndrome and insulin resistance and patients suspected of having diabetes mellitus or prediabetes.
  • Another object is to provide a pharmaceutical combination composition form of a CoA reductase inhibitor.
  • an active release comprising an angiotensin _ ⁇ _receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a G-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a composite composition with controlled release to enable timed dissolution characterized in that it comprises an emerging compartment;
  • the active ingredient is a release composition modified release composition characterized in that at least 80% by weight is released within 1 hour after the start of release;
  • angiotensin ⁇ receptor receptor or the pharmaceutically acceptable agent according to (1) or (2) which is 4 hours after the start of elution of the HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • angiotensin receptor blocker is composed of losartan valsartan, telmisartan, irbesartan candesartan, emmesartan, eprosartan, and isomers thereof.
  • a combination composition characterized in that the G-CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, and isomers thereof;
  • the present invention is to formulate the so-called time difference dosing theory (Chronotherapy) to maximize the therapeutic effect based on the Xenobiotics to improve the side effects that can occur from the combination of different drugs from the pharmacokinetic point of view
  • angiotensin ⁇ —receptor blocker and ⁇ G-CoA reductase inhibitor as an active ingredient are used to control the elution time in the body.
  • the release rate of the drug by configuring the release rate of the drug differently can prevent the antagonism and side effects between the drug interactions and at the same time can obtain the optimum drug.
  • the combination composition can be taken at a time, the medication guide for the patient and the medication are easy.
  • Table 2 summarizes the advantages of the composite of the present invention over simple composites.
  • Diabetes mellitus hyperglycemia is largely reduced insulin resistance.
  • FIG. 1 is a graph showing the comparative elution of the losartan component and simvastatin component of each single agent Kozawa Zoko as a control and a combination controlled release formulation of losartan-simvastatin prepared according to Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the comparative elution curves of the rosartan component and the lovastat component of each single agent Kozawa mebaco as a control drug and a combination controlled release formulation of losartan-lovastatin prepared according to Example 9.
  • FIG. 1 is a graph showing the comparative elution of the losartan component and simvastatin component of each single agent Kozawa Zoko as a control and a combination controlled release formulation of losartan-simvastatin prepared according to Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the comparative elution curves of the rosartan component and the lovastat component of each single agent Kozawa mebaco as a control drug and a combination controlled release formulation of los
  • 3 is a graph showing the dissolution patterns of Examples 2 to 5.
  • 4 is a graph showing the dissolution patterns of Examples 4 and 6 to 8;
  • FIG. 5 is a graph showing the comparative elution curve of the losartan component and the atorvastatin component of each single agent Kozawa Lipitor as a control and a combination controlled release formulation of losartan-atorvastatin prepared according to Example 10.
  • FIG. 6 is a graph showing the comparative elution curves of the rosartan component and the simvastatin component of each single agent Kozawa Zoko as a control and a controlled release formulation of losartan-simvastatin prepared according to Examples 15 and 19.
  • FIG. 7 is a graph showing the comparative elution curves of the irbesartan component and simvastatin component of each single agent Aprobel Tablet and Zoco as a control compound and a controlled release formulation of Irbesartan-Simvastatin prepared according to Example 21.
  • FIG. to be. 8 is a graph showing comparative dissolution test results according to the formulation of the losartan / simvastatin combination control release preparation prepared according to Examples 30 and 32 and 35.
  • FIG. 9 is a graph comparing the systolic blood pressure between administration routes as a clinical test result according to Experimental Example 9.
  • FIG. 10 is a graph comparing diastolic blood pressure between administration routes as a clinical test result according to Experimental Example 9.
  • FIG. 10 is a graph comparing diastolic blood pressure between administration routes as a clinical test result according to Experimental Example 9.
  • the present invention relates to a delayed-release compartment containing three angiotensin-? Receptor receptor antagonists as an active ingredient in a composite composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and angiotensin ⁇ i-receptor antagonist and a G-CoA reductase inhibitor as active ingredients. And it relates to a controlled release composite composition comprising a pre-release compartment containing the HMG- CoA reductase inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention relates to a combination composition designed to control and release each drug at a specific rate by applying the so-called time difference dosing theory (Chronotherapy) principle of staggering the time of pharmacological action in each of the complex components.
  • Chronotherapy time difference dosing theory
  • Angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor which are drugs affecting or affected by cytochrome P 450 enzyme It is possible to prevent the antagonism and side effects of the drugs and at the same time to obtain the synergistic effect of the drug, and to combine a new concept of angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker and ⁇ G-CoA reductase inhibitor which shows easy effect of the patient's medicine. It relates to a composition.
  • HMG—CoA reducing effect upon oral administration The bovine inhibitor is released first and more than 80% of the drug is eluted within 1 hour, and the angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker is delayed in release so that the elution up to 4 hours after oral administration does not exceed 40%.
  • the G-CoA reductase inhibitor is preferably eluted at least 90% of the drug within 1 hour, and the angiotensin _11 ⁇ receptor blocker is delayed in release and the dissolution rate is up to 4 hours after oral administration. Adjusted to release at a level no greater than 3.
  • the angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker is controlled to release so that it can be absorbed in the liver 2-4 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor, and more preferably, elution of the G-CoA reductase inhibitor begins. After 4 hours from the time the angiotensin ⁇ ⁇ _receptor blocker is controlled to release substantially.
  • the composite composition of the present invention comprises an angiotensin ⁇ _receptor blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor as active active ingredients.
  • the angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker may be used to select components that metabolize cytochrome P450 enzymes, specifically, for example, losartan, valsartan, ibesartan, candesartan telmisartan, and iprosar Tan, olmesartan and the like can be selected from among the pharmaceutically acceptable salts thereof, but not limited to the type used as an angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker that is metabolized by cytokine P450-based enzyme as described above It is possible.
  • losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used.
  • a representative example of a pharmaceutically acceptable salt of losartan is losartan potassium.
  • the dose of the composition angiotensin ⁇ _ receptor blocker is 1 to 1200 nig, preferably 4 to 600 mg.
  • the dose of each drug is based on a daily basis for an adult (65-75 kg adult male). .
  • a losartan is described as a specific example, but the present invention is not limited thereto.
  • the combination composition of the present invention includes an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient.
  • HMG-CoA reductase inhibitor is an inert substance, but is changed to ⁇ -hydroxy acid, which is active by ester erase, and is activated by cytokine ⁇ 450 3 ⁇ 4 in liver, and then performs lipid inhibitory action. do.
  • Specific examples thereof include simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin and the like and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • it can be used selected from simvastatin lovastatin, atorvastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • simvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used.
  • a simvastatin is described as a specific example, but the present invention is not limited thereto.
  • the dose of HMG-CoA reductase inhibitor in the composition is 0.1-160 mg, preferably 0.2-80 mg.
  • the dose of each drug is a daily dose based on an adult (65-75 kg adult male).
  • pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ions, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid made of calcium, potassium, sodium and magnesium, etc.
  • Mineral salts methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-luenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, Succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid ⁇ lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carboxylic acid, vanyl acid Organic acid salts, methanesulfonic acid, ethanes
  • the novel composition of the present invention comprises a delayed-release composition consisting of an angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the desired excipient so that they can be physically separated or partitioned to obtain different release rates of the two drugs.
  • the above-described prior release compartment and delayed release compartment may be embodied in various formulations.
  • Such a composite composition of the present invention exhibits an effective effect when taken between 5 and 11 pm once a day.
  • Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention, and comprises a pharmacologically active ingredient ⁇ G-CoA reductase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable additive as needed. May contain additional
  • the delayed-release compartment avoids the compartment in which the active ingredient is released after a certain period of time.
  • Delayed-release compartments include pharmacologically active angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor inhibitors, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof; And a release controlling substance or an osmotic pressure regulating agent and a semipermeable membrane coating agent, and may further include a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • the delayed-release compartment of the present invention uses an angiotensin ⁇ ⁇ water-soluble blocker represented by losartan, and a component selected from an enteric polymer, a soluble polymer, a hydrophobic compound, a hydrophilic polymer, and the like as their release controlling substance.
  • the release controlling material of the delayed-release compartment may be used in an amount of 10 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of the angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker, and when the amount is less than the above range, the delayed release property may not be obtained and the amount may be within the above range.
  • Exceeding the drug release delays drug release and results in no significant clinical effect.
  • the enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a high molecule that is dissolved or decomposed under specific pH conditions of pH 5 or higher.
  • the enteric polymer usable in the present invention is at least one selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric polymethacrylate copolymer, an enteric maleic acid copolymer and an enteric polyvinyl derivative.
  • the enteric cellulose derivatives include hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate (hydroxypropylmethyl cellulose phthalate), hydroxymethyl ethyl cellulose, loose phthalate sal, and cellulose acetate succinate.
  • the enteric acrylic acid copolymer is selected from the group consisting of styrene-acrylic acid copolymer, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methyl acrylate methacrylic acid copolymer (e.g.
  • acrylic-is butyl styrene-acrylic acid air At least one selected from among copolymers, and methyl acrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer, wherein the enteric polymethacrylate copolymer is a poly (methyl methacrylate) copolymer (eg, Eudragit L). , Eudragit S, Evonik, German), poly (methacrylic acid ethyl acrylate) copolymer (e.g.
  • Eudragit L100-55 is at least one selected from the enteric maleic acid copolymer is vinyl acetate Maleic anhydride copolymer, styrene-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, vinyl methyl ether Selected from an oleic anhydride copolymer, an ethylene-maleic anhydride copolymer, a vinyl butyl ether-maleic anhydride copolymer, an acrylonitrile-methyl acrylate maleic anhydride copolymer, and a butyl acrylate-styrene-maleic anhydride copolymer
  • the enteric polyvinyl derivative may be at least one of polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, and polyvinyl butyl ray. It is at least one selected from phthalate and polyvinyl acetal phthalate.
  • the enteric polymer is
  • the water insoluble polymer refers to a polymer that is insoluble in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the water insoluble polymers usable in the present invention are polyvinylacetates (eg, colicoat SR30D), water-insoluble polymethacrylate copolymers [eg, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymers (eg, oils) Poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer (eg Eudragit RSP0), such as Dragit NE30, ethylcellulose, cellulose ester cellulose It is at least one member selected from the group consisting of ether, cellulose acylate, cellulose diacelate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate.
  • the water insoluble polymer is preferably ethyl cellulose, cellulose acetate.
  • the hydrophobic compound refers to a substance that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • Hydrophobic compounds usable in the present invention are selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic materials, and combinations thereof, the fatty acids and fatty acid esters are glyceryl palmitostearate, At least one selected from glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate glyceryl mono acrylate and slearic acid, and the fatty acid alcohol is at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol.
  • the wax is at least one selected from carnauba wax, beeswax, and microcrystalline wax
  • the inorganic material is selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite and non-gum. 1 or more types.
  • the hydrophobic compound in the formulation of the present invention is carna Uva wax is preferred.
  • the hydrophilic polymer refers to a polymeric material that is dissolved in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the hydrophilic polymer usable in the present invention is selected from the group consisting of sugars, cellulose derivatives, gums, protein polyvinyl derivatives, hydrophilic plymethacrylate co-polymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers, and combinations thereof,
  • the sugars are selected from dextrin polydextrins, dextran, stitchin and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acid xylans, arabinosa lans, arabinogalactans, starches, hydroxypropylstaches, amylose, and amylopectin
  • the cellulose derivative is selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose and carboxymethyl cellulose.
  • the hydrophilic polymer is preferably at least one selected from hydroxypropyl cellulose hydroxy propylpropyl cellulose, polyvinyl pyridone, and polyethylene glycol 6000.
  • the osmotic semipermeable membrane coating base is a pharmaceutically usable coating base, which is used in forming a film which is incorporated into the coating layer of the pharmaceutical formulation to pass some components but does not pass other components.
  • Coating bases are, for example, polyvinyl acetate, polymethacrylate co-polymer, ethylcell cellulose cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, And at least one selected from the group consisting of cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, and combinations thereof.
  • the semipermeable membrane coating agent is preferably ethylcell.
  • Osmotic agent is at least one member selected from the group consisting of magnesium sulfate, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate and combinations thereof.
  • magnesium sulfate sodium chloride
  • lithium chloride lithium chloride
  • potassium sulfate sodium sulfate
  • lithium sulfate sodium sulfate
  • sodium sulfate sodium sulfate and combinations thereof.
  • sodium chloride is used.
  • sugar starch microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium as pharmaceutically acceptable diluents within the scope of not impairing the effects of the present invention. Phosphate and the like can be used.
  • a binder starch, microcrystalline cellulose, highly disperse silica, manny, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyridone, polyvinylpyridone copolymer, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcell Loose, natural gums, synthetic gums, gelatin and the like can be used.
  • Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, potato starch or pregelatinized starch, clay such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxide as disintegrant
  • Cross-linked cells such as oxypropylcelose or alginic acid, sodium croscarmellose, gums such as guar gum and xanthan gum, and crospovidone
  • Crosslinked polymers such as (crospovidone) and boiling agents such as sodium bicarbonate and citric acid can be used in combination.
  • lubricant talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostearate, glyceryl palmi Tostearate, colloidal silicon dioxide Bovine, polyethylene glycol 4000 or a combination thereof may be used, but the additives used in the present invention are not limited to the above contents.
  • the pre-release compartment of the present invention is composed of a glial G-CoA reductase inhibitor represented by simvastatin and a pharmaceutically acceptable additive except an active ingredient.
  • the additives include a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, a pH adjuster, Antioxidants, dissolution aids, coloring agents, fragrances and the like are suitable, and the content thereof is preferably 100 to 3,000 parts by weight based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • compositions within the scope of not impairing the effects of the present invention include sugar starch, microcrystalline cellulose, lactose (lactose monohydrate), glucose, di-manny alginate, alkaline earth metal salts, clays, polyethylene glycols, Anhydrous calcium hydrogen phosphate, a mixture thereof, etc. can be used.
  • the binder is starch microcrystalline cellulose, highly dispersible silica ⁇ manny, di-manny, sucrose, lactose monohydrate, polyethylene glycol, polyvinyl pyridone (povidone) ⁇ polyvinylpyridone Copolymers (copovidone), hypromellose, hydroxypropyl cellulose, natural gums, synthetic gums, gelatin, or mixtures thereof can be used.
  • the disintegrant is a clay microcrystalline cell such as starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch, bentonite, montmorillonite, or veeguin. , Cellulose such as hydroxypropylcelose or carboxymethylcellose.Crosslinked cells such as sodium alginate or alginate croscarniellose such as alginic acid. Crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyridone (crospovidone), boiling agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or a mixture thereof can be used.
  • starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch, bentonite, montmorillonite, or veeguin.
  • Cellulose such as hydroxypropylcelose or carboxymethylcellose.Crosslinked cells
  • sodium alginate or alginate croscarniellose such as alginic
  • Lubricant in the prior release compartment of the present invention is a talc stearic acid, stearic acid Calcium, Calcium Stearate, Sodium Lauryl Sulfate, Hydrogen Vegetable Sodium Benzoate, Sodium Stearyl Fumatate Glyceryl Behenate, Glyceryl Monolate, Glyceryl Monostearate, Glyceryl Palmitostearate, Colloidal Silicon dioxide or mixtures thereof.
  • the pH adjusting agent is acidic and precipitated carbonic acid, such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, ascorbic acid nacrium, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid citric acid (citric acid)
  • Basic agents such as carbonaceous water, ammonia water, meglumine, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate and tribasic phosphate may be used.
  • the antioxidant may be dibutyl hydroxy toluene, butylated hydroxyanisole, tocope acetate, tocope propyl gallate, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, etc.
  • pharmaceutically acceptable additives may be selected and used as various additives selected from colorants and perfumes.
  • microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, hydroxyanisole, hydroxypropyl cellulose, citric acid, magnesium stearate, and the like are used as such additives.
  • the scope of the present invention is not limited to the use of the above additives, and the above additives may contain a conventional range of doses by the choice of those skilled in the art.
  • the delayed-release compartment of the present invention consists of a discontinuous phase consisting of particles or granules obtained by granulation or black coating method by mixing angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker with a release control substance and a conventional excipient used in pharmaceuticals. .
  • the pre-release compartment of the present invention contains an HMG-CoA reductase inhibitor represented by simvastatin as an active ingredient, which is combined with a pharmaceutically acceptable excipient, It may be prepared from particles or granules obtained through conventional procedures for producing oral solids such as association, drying and granulation.
  • a pharmaceutically acceptable excipient such as association, drying and granulation.
  • the pharmaceutically acceptable additives may be post-mixed and compressed into the composition constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment prepared above to prepare a single tablet in which the matrix of the delayed-release compartment and the immediate release compartment is present in two phases. .
  • formulations that may be represented by the present invention are not limited to a single tablet of the biphasic matrix in which the delayed-release angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker discontinuous phase is located in the prerelease HMG-CoA reductase inhibitor continuous phase.
  • the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment are mixed with the pharmacological siblings, and then compressed into double or triple wells in parallel with each other using a multiple tableting machine.
  • Possible tablets for oral administration in the form of multilayer tablets are possible.
  • the granules constituting the delayed-release compartment are mixed and tableted with pharmaceutical excipients to form inner core tablets
  • the granules constituting the pre-release compartments are mixed with pharmaceutical excipients and compressed into tablets as an outer layer.
  • a tablet for oral administration in the form of a nucleated tablet having a tablet and surrounding the surface of the inner core tablet with a pre-release layer can be obtained.
  • the nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure control agent inside the tablet for tableting and tableting, and then the surface of the tablet is coated with an osmotic semipermeable membrane coating base and the coated with the inner nucleus.
  • granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment may be mixed with pharmaceutical excipients as necessary to layer the capsules to obtain an oral dosage form in the form of a capsule capable of controlled release of two phases.
  • each of the delayed-release compartment and the prior-release compartment may be formed into granules, pellets, tablets, and the like, and then mixed and layered in a capsule to obtain an oral dosage form in the form of a capsular agent capable of controlled release of two phases.
  • the formulation may form a film-like coating layer on the outer surface of the tablet if necessary. That is, the angiotensin ⁇ ⁇ -receptor blocker / HMG-CoA reductase inhibitor complex composition of the present invention can be used in the form of uncoated tablets without a coating layer, and forming a coating layer on the surface of the tablet containing the active ingredient.
  • the method of forming the coating layer may be appropriately selected from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer by using the above-described components. Can be. Preferably, a pan coating method is used.
  • the coating layer may be a coating agent, a coating aid or a combination thereof.
  • the coating layer may be used as a coating agent, cellulose derivative sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats and gelatin, etc.
  • the adjuvant one or two or more mixtures selected from polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide and diethyl phthalate may be used.
  • the coating layer is preferably included in the range of 0.5-15% by weight of the total amount of tablets.
  • Complex drug system of the present invention is angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor block It is easier to take medication than when formulating each active active ingredient separately and formulating each active active ingredient by administering it once and only once in the evening when the compound is formulated with the active agent and HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient. Since the antagonism between drugs does not occur, side effects due to the antagonism can be reduced. Blood pressure control and lipid control of each drug appear to be better than their own effects.
  • composition used for the angiotensin eu ⁇ eu receptor blockers (losartan potassium 50mg) and HMG-CoA reductase inhibitor (simvastatin 20mg) which is commercially available as a control group and the control group are co-administered as an i group and provided by the embodiment of the present invention
  • the time-diffusion to have a release time such as, when the time difference of angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitors, the drug expression than the simultaneous dose group And safety was remarkably improved, and the effect of the change in blood concentration of the drug on the clinical expression and safety was found to be consistent.
  • the present inventors have studied the combination composition and confirmed that such an effect can be obtained.
  • the present invention provides a method for treating a cardiovascular disease comprising administering a pharmaceutical agent of the present invention to a mammal.
  • the present invention provides a method for treating hypertension and hyperlipidemia or ' consequent cardiovascular disease or metabolic syndrome, comprising administering the pharmaceutical preparation of the present invention to a mammal at 5 pm to 11 pm once a day.
  • the cardiovascular disease is a very broad disease that refers to both cardiovascular and other vascular diseases including cerebrovascular disease.
  • Types of heart disease include the risk of atherosclerosis progression.
  • Representatives of bloody heart disease myocardial infarction, angina pectoris, etc.
  • hypertension heart failure, arrhythmia, cardiomyopathy, endocarditis, and vascular diseases such as stroke and peripheral vascular disease. It also includes hypertension and complications in people with so-called metabolic syndrome, a combination of high blood pressure, diabetes, obesity, hyperlipidemia, and coronary artery disease.
  • HMG-CoA reductase inhibitor layer is the padding bath tatin and "excipients microcrystalline selreul trehalose, lactose / corn starch, sodium starch glycolate such as the composition and contents shown in Table 4
  • Nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) using the above-mentioned coating tablets prepared in the above method as the inner core tablets and granules of 2) as an outer layer to complete the preparation of the nucleated tablets separately
  • a coating solution is prepared by dissolving and dispersing propylpropyl methylcellose 2910, titanium oxide, and talc in ethanol and purified water shaker.
  • the nucleus tablet was added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete the nucleus tablet.
  • SFC-30N Sejong
  • Example 14 Preparation of Two-Phase Matrix Tablets
  • Preparation of delayed-release granules of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker was performed by sieving with potassium losartan, microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyridone, and redox and sodium chloride with a No. 35 sieve, as shown in Table 6. Mix for 5 minutes to produce the mixture. Separately, hydroxypropylcell is dissolved in purified water to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and the cell solution was separately dissolved and dispersed in cellulose acetate (32% acetyl), cellulose acetate (39.8% acetyl), and hydroxypropyl methylcellose in ethanol and methylene chloride.
  • cellulose acetate 32% acetyl
  • cellulose acetate 39.8% acetyl
  • hydroxypropyl methylcellose in ethanol and methylene chloride.
  • the preparation of the pre-release granules of the G-CoA reductase inhibitor was sifted with simvastatin, microcrystalline cellulose and lactose into a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer as shown in Table 6.
  • hydroxypropylcell is dissolved in water and citric acid to prepare a binding solution, which is combined with the main component mixture.
  • the granules of 1) and 2) prepared by the above method are put in a double cone mixer and mixed.
  • sodium starch glyconate is mixed, and stearic acid magnesium is added to the final mixture.
  • the final mixture is compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • MRC-33 Sejong
  • dissolve and disperse hydroxypropylmethylcellose 2910, hydroxypropylcellose, titanium oxide, and talc in ethane and purified water shaker and prepare a coating solution.
  • the above tablets are coated with a high coater (SFC-30N: Sejong).
  • a film coating layer was formed to prepare a biphasic matrix tablet: Examples 14, 16, and 17: Preparation of Biphasic Matrix Tablets
  • a biphasic matrix tablet was prepared with the composition and content shown in Table 6 or 7, according to the same preparation method as in Example 15.
  • Example 18 Preparation of Multi-Layered Tablets 1) Preparation of Delayed-Release Layer of Angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ Receptor Blocker
  • Preparation of the delayed-release layer of the angiotensin ⁇ receptor receptor blocker was sieved through a lozenge, cross-linked polyvinylpyridone, sodium chloride as a composition and its content as shown in Table 7, and crosslinked polyvinylpyridone and sodium chloride as the composition and content shown in Table 7.
  • hydroxypropylcell is dissolved in purified water to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and the cell granules were dissolved separately in cellulose acetate (32% acetyl), cellulose acetate (39.8% acetyl), and hydroxypropylmethylcellose in ethanol and methylene chloride shaker.
  • a fluidized bed granule coater GPCG-1: Glatt
  • magnesium stearate was added and mixed for 4 minutes to prepare delayed-release granules.
  • the pre-release layer of the HMG-CoA reductase inhibitor layer as shown in Table 7, sieves 1 statstatin and excipient microcrystalline cellulose, di-mannini in a No. 35 sieve and is mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropylcell was dissolved in water and citric acid to prepare a binder solution, which was associated with the main component mixture. After the association, granulate using an oscillator with a No. 18 sieve and dry it at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it is established as No. 20 sieve again. The butylated hydroxyanisole starch glyconate sodium was mixed with the formulation, and magnesium stearate was added and the final mixture was mixed with the double cone.
  • Tableting is carried out using a multilayer tablet press (MRC-37T: Sejong).
  • the granules of 2) prepared by the above method are placed in the primary powder feeder, and the granules of 1) are placed in the secondary powder feeder, and tableted under conditions that minimize the infiltration of the layers.
  • Hydroxypropyl separately Methylcellose 2910, hydroxypropylcelose, titanium oxide, and talc were dissolved and dispersed in ethane and purified water shaker to prepare a coating solution.
  • the above tablet was coated with a high coater (SFC-30N: Sejong). To form a single tablet in the form of a multilayer tablets were prepared. Examples 19-27: Multilayer tablet manufacture
  • Preparation of delayed-release granules of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker was sieved through a No. 35 sieve with potassium losartan, microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, and sodium chloride as shown in Table 9. By mixing for 5 minutes to prepare a mixture. Separately, hydroxypropylcell is dissolved in purified water to form a binding solution, which is then granulated and dried. Pour the dried product into a fluidized bed coater, and separately dissolve the cellulose acetate (32% acetyl), cellulose acetate (39.8% acetyl), and hydroxypropylmethylcellulose in ethane and methylene chloride. The granules were placed in a fluid bed granule coater (GPCG-1: Glatt) and coated to prepare delayed release granules.
  • GPCG-1 Glatt
  • ⁇ G Preparation of pre-release granules of CoA reductase inhibitors is sieved through a No. 35 sieve with simvastatin microcrystalline cellulose and di-mannitol as shown in Table 9. Separately preparing a hydroxypropyl agarose selreul i and a binding solution by dissolving the citric acid in water as a main component, and this association with the common compounds. After the union, body 18 Granulate with an oscillator and dry it at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it is established as No. 20 sieve again. Butylated hydroxyanisole was added to the formulation and finally mixed with a double cone mixer. 3) mixing and capsule layering
  • the delayed-release tablet of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker was prepared using No. 35 as the composition and the content shown in Table 10, with potassium losartan, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and polyvinylpyridone copolymer colloidal silicon dioxide. Sieve and mix for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture. The mixture was mixed for 4 minutes after stearic acid magnesium was added, and the final mixture was compressed into a conical tablet having a diameter of 4.0 mm 3 using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). The tablet thus prepared was put in a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated to prepare a delayed-release tablet. 2) Preparation of Pre-Release Tablets of ⁇ G-CoA Reductase Inhibitor
  • Pre-release tablets of HMG-CoA reductase inhibitors were sifted through simvastatin, microcrystalline cellulose, and di-mannini into No. 35 as shown in Table 10, and mixed with a high-speed mixer. Separately, hydroxypropylsalose and citric acid are dissolved in water to form a binding solution, which is then combined with the main component mixture. After the association, granulate with No. 18 using an oscillator and dry it at 60 degrees using a silver water dryer. After drying, it is established as No. 20 sieve again.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and magnesium stearate were added to the sieved material, followed by final mixing with a double cone mixer, and then compressed into tablets of 4.0 mm diameter using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • Example 32 Preparation of Capsules
  • Delayed-release tablets of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blockers were prepared using 35 lozenges of potassium losartan, microcrystalline cellulose, pregelatinized polyvinylpyridone copolymer, and colloidal silicon dioxide as shown in Table 10. Sieve and mix for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture. After mixing magnesium stearate into the mixture, mix for 4 minutes, and use the rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) for the final mixture. It was compressed into a 4.0 mm conical tablet. The tablet thus prepared was put in a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated to prepare a delayed-release semifinished product.
  • SFC-30N Sejong
  • Pre-release granules of HMG-CoA reductase inhibitors were sifted through simvastatin ⁇ microcrystalline cellulose di- mannini into No. 35 as shown in Table 10 and mixed with a high speed mixer .
  • hydroxypropylcell is dissolved in water and citric acid to prepare a binding solution, which is combined with the main component mixture.
  • the delayed-release granules of the angiotensin ⁇ receptor receptor blocker were as shown in Table 10, as shown in Table 10: losartan calcium, microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyridone, Sodium chloride was sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer for 5 minutes to prepare a mixture. Separately, hydroxypropylcell is dissolved in purified water to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a solution of cellulose acetate (32% acetyl), cellulose acetate (acetyl 39.8 '), and hydroxypropylmethyl cellrose source in ethane and methylene chloride was prepared.
  • the above granules were placed in a fluidized bed granulator coater (GPCG-1: Glatt) and coated to produce a delayed release semifinished product.
  • Pre-release tablets of HMG-CoA reductase inhibitors were sifted through simvastatin and microcrystalline cellulose di-mannini into No. 35 as shown in Table 10 and mixed with a high-speed mixer. Separately, hydroxypropylcell is dissolved in water and citric acid to prepare a binding solution, which is combined with the main component mixture. After the association, granulate with No. 18 using an oscillator and dry it at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it is established as No. 20 sieve again.
  • Butylated hydroxyanisole and sodium starch glycolate magnesium stearate were added to the formulations, followed by final mixing with a double cone mixer, and then compressed into tablets of 4.0 mm diameter using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). 3) Cap layer layering
  • the pre-release coating solution of the HMG-CoA reductase inhibitor was prepared by ethanol from simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropylmethylcell, colloidal silicon oxide, polyethylene glycol 6000, and titanium oxide talc as shown in Table 10. And dissolving and dispersing in methylene chloride shake solution to prepare a pre-release simvastatin coating solution. 3) Primary coating
  • the tablet of 1) prepared by the above method was put into a high coater (SFC-30N: Sejong) and first coated with the coating solution of 2).
  • Example 36 Single Packaging Kit
  • the delayed-release tablet and HMG-CoA reductase inhibitor of angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker were prepared in the same manner as in Example 30, with the same composition and content as in Example 30. After the pre-release tablet was prepared, it was packaged for simultaneous administration in a blister packaging.
  • the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the simvastatin component in the elution test in the following conditions compared to the control agent Zoko, almost the same dissolution characteristics, but when compared to the control agent Koza Very slow elution rates can be seen.
  • the dissolution rate of the Losartan component up to 120 minutes which is the artificial gastric juice section, was all within 10% of the nucleated tablets of Losartan / Simvastatin of the present invention, but the control formulation was about 603 ⁇ 4. Since the dissolution rate of losartan component in artificial serous section was 100% in total 150 minutes in the control formulation, the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention was much slower at about 20% in 240 minutes. there was.
  • the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention is different from the dissolution of a single losartan single drug and simvastatin monoclonal drug. Therefore, the initial release of losartan is much slower than simvastatin, so simvastatin is first metabolized in the liver. After receiving the enzyme, cytochrome P450, a metabolic enzyme, can be sufficiently secured.
  • Dissolution test basis ⁇ Simvastatin tablets in the USP30 Test method: Paddle method, 50 revolutions / min
  • Dissolution test basis Dissolution test method of General Test Method
  • Test Method Paddle Method, 50 Turns / Min
  • Test drug 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (artificial gas solution)
  • the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the lovastatin component in the dissolution test in the following conditions compared to the control drug mebaco almost the same dissolution characteristics, but the losartan component compared to the control agent Koza When the late dissolution rate can be confirmed.
  • the dissolution of the losartan component up to 120 minutes, which is the artificial gastric fluid section, Or less are 10% in the fluvastatin press-coated tablet, contrast agents were found to be approximately 6OT, since the artificial yongchulreul of losartan ingredient in the intestinal segment is 10 ⁇ With a total of 150 minutes in the control formulation.
  • losartan of the present invention Two-phase complex delayed-release tablet of lovastatin was found to be much slower, about 20% in 240 minutes.
  • the nucleated tablet of losartan / lovastatin of the present invention is different from the dissolution of the losartan monotherapy and the lovastatin monotherapy simultaneously, so that the early release of losartan is much slower than lovastatin, so lovastatin is first metabolized in the liver.
  • cytochrome P450 a metabolic-related enzyme
  • Test method Paddle method, 50 revolutions / min
  • Example 3 Comparative dissolution profile test The comparative dissolution test of Examples 2 to 5 was carried out It was. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG. According to FIG. 3, in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1, it was confirmed that the losartan component showed a very delayed dissolution rate as the amount of ethylcellulose increased. By coating with ethyl cellulose, it was possible to confirm the loss of losartan within 2 up to 240 minutes in Example 2-5.
  • the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention can delay the initial release of losartan by the intended time by controlling the amount of ethylcell used during coating of the cellulose.
  • the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention is different from the dissolution of a single losartan single drug and simvastatin monoclonal drug. Therefore, the initial release of losartan is much slower than simvastatin, so simvastatin is first metabolized in the liver. After receiving the enzyme, cytochrome P450, a metabolic-related enzyme, can be sufficiently secured.
  • Experimental Example 4 Comparative dissolution profile test The comparative dissolution test of Examples 4 and 6 to 8 was performed. The dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG.
  • Example 4 shows that the nucleated tablet of the present invention in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1 has a delay time until the intended time of the lossartan component when polyvinylpyridone is present in the delayed-release inner core tablet coated with ethylcell After having a relatively rapid release was confirmed.
  • the dissolution rate of the losartan component was within 20% for a total of 240 minutes, and the losartan component was rapidly released as the amount of polyvinylpyridone increased.
  • the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention is prepared by controlling the amount of polyvinylpyrrolidone in the delayed-release layer coated with ethyl cellulose. Losartan can be released rapidly after a delay until the intended time. As described above, the nucleated tablet of losartan / simvastatin of the present invention is different from the dissolution of a single losartan single drug and simvastatin monoclonal drug. Therefore, the initial release of losartan is much slower than simvastatin, so simvastatin is first metabolized in the liver. After receiving the enzyme, cytoktom P450, a metabolic-related enzyme, can be sufficiently secured for regeneration.
  • Experimental Example 5 Comparative dissolution profile test The comparative dissolution test of the losartan / atorvastatin nucleated tablet prepared according to Example 10 and the control drug (Lipto: atorvastatin monotherapy, coza: losartan monoagent) was performed.
  • the dissolution test was conducted based on the dissolution test method of the general test method of the eighth revision of the Korean Pharmacopoeia, and the eluate was changed from artificial gastric to artificial serous starting at 120 minutes for the losartan dissolution test.
  • the dissolution test was conducted for a total of 480 minutes.
  • the dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG.
  • the analysis method of the losartan component is the same as in Experimental Example 1.
  • the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the atorvastatin component in the dissolution test under the following conditions showed almost the same dissolution characteristics as compared to the control agent Lipitor, but the losartan component can be compared with Koza, the control agent You can check the elution rate very late.
  • the dissolution rate of the losartan component up to 120 minutes which is the artificial gastric juice interval, was less than 10% in the two-phase combined controlled release tablet of losartan / atorvastatin of the present invention, but the control formulation was about 6%.
  • the dissolution of the losartan component was 100 'in 150 minutes in the control agent, but the nucleated tablet of losartan / atorvastatin of the present invention was much 20% in 240 minutes. I could confirm the slowness.
  • the nucleated tablet of losartan / atorvastatin of the present invention is different from the dissolution of the case of the co-administration of losartan monotherapy and atorvastatin monotherapy, so the initial release of losartan is much slower than atorvastatin.
  • the time for metabolism-related enzyme cytokine P450 to be regenerated can be secured.
  • Dissolution test basis Dissolution test method of General Test Method
  • Test Method Paddle method, 50 revolutions / minute
  • simvastatin dissolution test dissolution test was conducted based on USP30, and in the case of losartan dissolution test, elution was changed from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid for 120 minutes. It was.
  • the dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG.
  • the analysis method of each component is the same as that of Experimental example 1. 6, it was confirmed that the simvastatin component exhibits almost the same elution characteristics as the control formulation, but the dissolution test in the two-phase matrix tablet and the multi-filled tablet of the present invention under the following conditions. Compared with, we can see very slow dissolution rate.
  • the dissolution of the losartan component up to 120 minutes which is the artificial gastric juice section, was less than 10% in the two-phase matrix tablets and multilayer tablets of losartan / simvastatin of the present invention.
  • the dissolution of the losartan component was 100% for 150 minutes in the control agent, but the two-phase matrix tablet and multilayer tablet of losartan / simvastatin of the present invention were used for 240 minutes. It was much slower with about 20%.
  • the losartan / simvastated biphasic matrix tablets and multilayer tablets of the present invention are different from the dissolution of the case of the simultaneous losartan monotherapy and simvastatin monotherapy, so the initial release of losartan is much slower than simvastatin.
  • basstatin is first metabolized in the liver, it is possible to secure enough time for the metabolic enzyme cytoktom P450 to be regenerated.
  • a comparative dissolution test of (Zoko: simvastatin monotherapy, Aprobel: Irbesartan monotherapy) was performed.
  • simvastatin dissolution test the dissolution test was conducted based on the USP30.In the Irbesartan dissolution test, the eluate was changed from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid for 120 minutes. Proceed.
  • the dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG.
  • the analysis method of the simvastatin component is the same as that of Experimental example 1.
  • the multi-layered tablet of the present invention Simvastar at the dissolution test in the following conditions
  • the tin component was found to have almost the same elution characteristics as the control preparation, Zoko, but the irbesartan component showed a very slow dissolution rate when compared to the control formulation, Aprobel.
  • the dissolution of the irbesartan component up to 120 minutes which is the artificial gastric juice interval, was all within 1 in the multilayer tablet of the levastartan / simvastatin of the present invention.
  • the dissolution rate of the Irbesartan component in the artificial serous section was 100% for 150 minutes in the control formulation, and the multilayer tablet of Irbesartan / Simvastatin of the present invention was approximately 240 minutes in total. 20% was much slower.
  • the multilayered tablet of irbesartan / simvastatin of the present invention is simvastar because the initial release of irbesartan is much slower than simvastatin, in contrast to the dissolution pattern when the irbesartan single drug and simvastatin monotherapy are simultaneously administered.
  • tin is first metabolized in the liver, it is possible to secure enough time for the regeneration of the metabolic enzyme cytokine P450.
  • Dissolution test basis Dissolution test method of the general test method in the eighth amendment of the Korean Pharmacopoeia Test method: Paddle method, 50 revolutions / min
  • Test drug 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (artificial gas solution)
  • Example 8 Comparative Dissolution Profile Test A comparative dissolution test according to the formulation was carried out using Losartan / Simvastatin capsulant and film-coated tablets prepared according to Examples 30, 32, and 35 above.
  • simvastatin component dissolution test dissolution test was carried out based on the USP30.
  • the Rossartan dissolution test the eluate was changed from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid for 120 minutes. Proceeded. The dissolution test results are shown in FIG. 8.
  • the analysis method of the simvastatin component is the same as that of Experimental example 1.
  • the capsules and the film-coated tablets of the present invention were found to exhibit dissolution characteristics suitable for the purpose of the present invention mentioned in detail above, despite being different formulations.
  • the capsular and film-coated tablets of losartan / simvastatin of the present invention have a slower initial release of losartan than simvastatin, and thus, the metabolic enzyme cytokine P450 is regenerated after simvastatin is first metabolized in the liver. You can secure it.
  • This experiment was performed according to the embodiment of the present invention as a simultaneous administration group of simvastatin and losartan and a experimental group to be similar to the release time of a commercial control drug (zoco tablet, MSD: simvastatin single tablet, co-crystal, MSD: losartan single tablet).
  • Animal tests for confirming the effect as a composition according to the present invention by administering the same time to the time of release of the provided composition simdotok simvastatin and losartan were performed as shown in Table 11.
  • composition according to the present invention has an optimal blood pressure lowering effect during the time from the morning of the morning until the middle of the day after the administration of the average blood pressure, unlike the conventional co-administration group.
  • the time-dose administration is more effective than the case of simultaneous administration of a single agent of angiotensin ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor. It can be seen that the optimal effect of the clinical anti-pressure effect of the angiotensin ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitors administered for the purpose of pressure reduction is expressed.
  • Table 13 is a result of measuring the blood pressure and the pulse rate between the co-administered group of losartan and simvastatin and the morning time difference administration group according to the present invention.
  • the hypotensive action of losartan and simvastatin showed a 0.3% increase in the mean LPS in the time-difference group, which is the test group provided by the present invention, but there was no significant difference.
  • Mean blood pressure lowering effect was 3.3%
  • pulse rate was 7.13 ⁇ 4.
  • Lipids measured on day 42 (fasting) at the time of dosing as determined by this comparative clinical study are shown in Table 15.
  • the clinical results of the time difference group and the simultaneous administration of simvastatin and losartan showed that the time difference group of simvastatin and losartan was excellent in all biomakers related to blood pressure lowering and lipid reduction side effects.
  • angiotensin ⁇ ⁇ ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor were administered when the combination of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker and G-CoA reductase inhibitor according to the present invention was administered over time.
  • the antihyperlipidemic effect of HMG-CoA reductase inhibitors is more excellent at the same dose than when each agent is administered simultaneously, and the elevated levels of angiotensin ⁇ i receptor receptors administered for the purpose of lowering blood pressure.
  • the hypotensive effect has been demonstrated, and it can be seen that the expression of the optimal effect by prolonging the release time is predicted.
  • the present invention relates to a complex controlled release agent of angiotensin ⁇ ⁇ receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor, the cardiovascular disease of patients with metabolic syndrome and insulin resistance and patients suspected of diabetes or prediabetes.
  • Angiotensin the release of each drug at a specific rate to patients by differentially using delayed-release and immediate release materials to control the time that the two active ingredients are released into the body, both the receptor receptor blocker and the HMG-CoA reductase inhibitor It is a drug delivery system designed to be delivered to the body by taking a daily dose in the evening to provide a complex controlled release formulation considering the absorption, metabolism and pharmacological mechanism of the drug and its manufacturing method to have the ideal effect in the body. .

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Abstract

본 발명은 방출성이 제어된 안지오텐신-II-수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합제 조성물에 관한 것으로서, 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 차이를 두어 투약하는 원리를 적용하여 각 성분을 특정 속도로 제어 방출할 수 있도록 설계한 복합제 조성물에 관한 발명으로서 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 약학 조성물 및 그의 제제화 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 특정 속도로 약물을 제어 방출 하도록 설계된 약물 송달 시스템으로서 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 하였으며, 환자의 복약 순응도를 높여 외적인 요소에서도 효과를 극대화시킬 수 있는 방출성이 제어된 안지오텐신-II-수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 시간차 투여 복합제 조성물에 관한 것이다.

Description

방출성이 제어된 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-C oA 환원 효소 억 제제의 복합제 조성물
기술분야
본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투 약하는 이른바 시간차 투약 (Chronotherapy) 원리, 약물 대사 효소 상호 작용에 관한 이종약물 대사학 (Xenobiotics)이론, 및 시간차 용출 흡수에 관한 약물전달 시스템 (DDS)에 의해를 적용하여 특정속도로 각 약물을 제어 방출하여 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 안지오텐신 — Π—수용체 차단제 /HM(H:OA 환원효소 억제제의 시간차 투여 복합제 조성물， 특히 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이 른바 대사성 증후군 치료, 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심 혈관 질환 및 신장 질환의 예방또는 치료 및 인슐린 저항성 환자의 치료에 효 과적인 복합제 조성물에 관한 것이다. 배경기술
복합제 조성물의 필요성
고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카 니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순 환 되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥 경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 대체용지 (규칙 제 26조) 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다 . 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재， 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향 을 받는다 [참조: Wilson et al . , Am. J .Cardiol . , vol .59(14)(1987) , p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하 다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며， 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있 다.
이와 같이 丽 G-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신ᅳ Π-수용체 차단제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것 은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 이 두 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려하여 각 약물의 방출성을 제어한 복합제 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다. 활성성분의 정보
안지오텐신 수용체 차단제 중에서 대표적인 로사르탄과 丽 G-CoA 환 원효소 억제제 중에서 대표적인 심바스타틴은 가장 많이 병용 처방되는 복합 처 방 사례이다. 본 발명의 복합제 조성물에 함유된 각 성분 특징에 의한 복합처 방의 합리성과 개개 성분의 약리작용은 다음 표 1과 같이 매우 이상적이다. 【표 1】
Figure imgf000005_0001
1) 안지오텐신一 Πᅳ수용체 차단제와 대표적인 일례의 약물로서 로사르탄 의 약학적 활용현황
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제는 혈압 강하 작용을 하면서 심부전 예방 및 치료， 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방치료， 당뇨병성 합병증 예방 치료， 신부전 예방 치료， 뇌졸중 예방 치료， 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 영향력 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 등 광범위한 작용을 나타내는 약물이다 [참조: Clin,Exp.Hypertens.， vol.20(1998), [p.205-221] ； J.Hypertens . ,νοΐ . 13 (8) (1995)， [ρ.891- 899] ； Kidney Int. , vol .57(2) (2000) , [ .601-606] ； Am.J.Hypertens. ,νοΐ .10 (12PT2) Suppl. (1997)， [p.325-331] ； Circulation, vol. 101(14) (2000), [p.1653-1659] ； J .Hypertension. , vol 17 (7) (1999) , [p.907- 716] ； Circulation, vol .101(2000) ,p.2349] .
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 항고혈압 및 신장 보호 작용은 예를 들 어 다음 간행물 [참조: J.Wagner et al .： Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, CI in, Exp. Hyper t ens . , vo 1.20 ( 1998 ) , .205-221 ； M.Bohm et al .： angiotensin- Π - receptor blockade ' in TGR(mREN2)27： Ef f ect s of renin— angiot ens in-syst em gene expression and cardiovascular functions, J.Hypertens. ,vol . 13(8) (1995) , p.
891-899]에 기술되어 있다.
제 1의 임상시험에서 발견된 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 기타 신장 보호 효과가 다음 간행물 [참조: S.Andersen et al.： Renoprotective effects of angiotensin— Π—receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy ， Kidney Int., vol. 57(2)(2000) ,p. 601-606 ； L.M.Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J.H^ertens. , vol .10(12PT2)Suppl . (1997) , p.325-331]에 기재되어 있다.
-내피 이상에 대한 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 효과가 다음 간행물 [참조: E.L. Schiffrin et al .： Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan .Circulation, vol . 101(14)(2000) ,p.1653- 1659 ； R.M.Touyz et al.: Angiotensin Π stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle eel Is from human arteries: role of extracellular singnalᅳ regulated kinases,
J. Hypertension. ,voll7(7)(1999), p.907-716 ； E.L Schiffrin ： Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients ·' Effect of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc.J. ;vol .32,Suppl . 47(1998)p. 15- 21 ； Prasad: Acute and Chronic angiotensin-1 receptor reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol .101(2000) ,p.2349]에 기재 되어 있다.
또한 안지오텐신 수용체 차단제는 선택적으로 ATI 수용체를 차단하 는 반면 성장 억제 효과 및 조직 재생 억제 효과에 작용하는 AT2수용체에는 영 향을 주지 않는 것으로 공지되어 있다.
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 대표적인 약물인 로사르탄의 화학명은
2-부틸 -4-클로로 -1-[2-(1Η-테트라졸 -5-일)비페닐— 4-일메틸] -1H-이미다졸 -5-메탄 을로서 안지오텐신ᅳ Π (ΑΠ)가 혈관벽 수용체 (ΑΠ수용체)에 결합하는 것을 길 항하는 항압제이다. 이 안지오텐신ᅳ Π는 혈압 상승， 좌심 비대 , 혈관 비대 죽 상 경화 신부전， 뇌졸중 등을 유발 하는 인자이다. (미국특허 제 5, 138, 069호 공보) ' ' 2) HMG-CoA 환원효소 억제제와 대표적인 일례의 약물로서 심바스타틴의 약학적 활용현황
협심증이나 심근경색 등 관상 동맥 경화증으로 인한 심장병 예방과 치료 에 丽 G-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 지질저하제가 일차 선택 약임은 주지 의 사실이다 [참조: Lancet 1995； 346： 750-753, Am J Cardiol 1998； 82： 57T-
59T, Am J Cardiol 1995； 76： 107C-112C, Hyper tens Res 2003； 26： 699-704,
Hyper tens Res 2003； 26： 273-280.] Br Med Bull 2001； 59： 3-16, Am J Med
1998； 104 (Suppl 1)： 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41： 343-370] .
간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해 지므로 스타틴계 약물 은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다 [참조: Arterioscler Thromb 11： 816-826，
Clinic Pharmacol Ther 40： 338-343] .
HMG-CoA 환원효소 억제제의 대표적인 약물인 심바스타틴은 丽 G-CoA 환원 효소인 3-하이드록시 -3-메틸글루타릴-코엔자임에이 (丽 G-CoA)에서 메발로네이트 로의 전환을 촉매하는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테를 생성을 억제 하고 저밀도 지단백질 콜레스테를 (LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타내는 대표적 인 스타틴계 지질 저하제이다.
심바스타틴은 상기의 효과로 복합 고지혈증의 치료ᅳ 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 매우 뛰어나며 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테를의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과 적이라는 사실이 연구로 입증되었다 [참조: "Scandinavian Simvastatin Survival
Study" published in the Lancet, vol .344, (1994) , p.1383-89] .
또한 심바스타틴은 가장 많이 처방되고 있으며 관상 동맥 성 심장질환 발 병를을 감소시키고 사망를을 감소시키는 효과가 대단위 임상을 통해 입증 되어 온 것도 잘 알려진 사실이다 [참조: Lancet 1994； 344： 1383-1389]. 이러한 작용은 간 내에서의 콜레스테를을 합성 하는 과정에서 핵심 역할 을 하는 丽 G-CoA 환원효소를 심바스타틴이 강력하게 억제하기 때문이며 동시에 염증 유발 인자를 억제하는 작용을 발휘하기 때문이다 [참조: "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet , 1994, 344， 1383-89] . 심바스타틴은 그 자체가 불활성 락톤 (Lactone)계 화합물이며 일차적으로 간으로 들어가서 지질 저하 작용을 지닌 활성형인 β-히드록시산 형태로 변한다. 남아있는 심바스타틴도 간 내의 사이토크름 Ρ4503Α4 에 의해 여러 단계로 대사 되고, 대사 물질의 일부는 강력한 지질 저하 작용을 발휘한다.
심바스타틴과 β-히드록시산은 간 내의 효소인 사이토크롬 Ρ450 3Α4 에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 간에서부터 배설된다 [참조: Drug Metab Dispos 1990； 18： 138-145， Drug Metab Dispos 1990； 18： 476-483, Drug Metab Dispos 1997； 25： 1191-1199] .
따라서 심바스타틴은 사이토크름 P4503A4효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 심바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 된다. 이로 인해 근육 융해증 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있다 [참조: CHn Pharmacol Ther 1998； 63： 332-341 ； Clin Pharmacol Ther 1998； 64： 177-182 ； Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ； J Pharmacol Exp Ther 1997； 282： 294-300 ； Pharmacol Exp Ther 1999； 290： 1116-1125 ； Life Sci 2004； 76： 281-292] .
따라서 심바스타틴과 같은 HMG— CoA 환원효소 억제제가 필요로 하는 사이 토크롬 P4503A4효소의 대사를 받는 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA ' 환원효소 억제제를 병용 투여할 때는 특별한 투여법을 강구해야만 한다. 단순 복합처방의 문제점
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA환원효소 억제제의 병용 및 배 합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 심바스타틴과 같은丽 G-CoA환원효소 억제제는 사이토 크롬 P450 3A4 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 심바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 된다. 이로 인해 근육 융해증 같은 부작 용을 유발할 수 있다는 점은 거의 알려져 있지 않기 때문에 복용하는 환자는 거 의 인지하지 못한 채 복용하고 있다.
병용 투여의 유익성이 병용 투여로 인하여 증가되는 위험성을 상회하지 않는다면 다른 약물과의 병용 투여는 피해야 하는 것이 병용 투여의 원칙이나， 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와丽 G-CoA환원효소 억제제 일예로 로사르탄과 심바스타틴은 병용 투여 시 얻을 수 있는 임상적인 상승효과가 크기 때문에 로 사르탄의 사이토크름 P450 3A4에 대한 억제 효과에 의해 야기된 심바스타틴으로 인한 근육 융해증과 같은 부작용의 위험에도 불구하고 병용 투여를 해왔다. 심바스타틴은 腿 G— CoA 환원효소인 3-하이드록시 -3-메틸글루타릴-코엔자임 에이 (丽 G-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 작용을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테를 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 저 하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 지질 저하 작용을 위해 심바스타틴은 간 내 에서 작용하여야 한다. 한편， 심바스타틴은 복용시 소장에서 흡수되어 간으로 들어가는 초회 통과 대사 약물로서 대부분 간 내에서 사이토크름 P450 3A4에 의 해 활성형으로 변화한 후， 간 내에서 작용하고 대사 및 배설된다. 나머지 사이 토크름 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행하여 전신 에 도달하며 이는 5%내외이다. 대사 되지 않은 심바스타틴의 혈중 농도의 상승 은 콜레스테를의 생성을 억제하는 치료학적인 효과와는 관계가 없을 뿐만 아니 라， 오히려 혈중 농도가 상승한다는 것은 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근장애의 유발 위험을 더욱 증가시키는 것을 의미한다. 로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다 . 그 증 일부는 활성형 자체 인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르 게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크름 P450 2C7 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 활성대사체인 로 사르탄 카복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉， 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카복 실산 흔합체의 약리 작용이다. 경구 투여 용량의 약 141가 간 내 효소에 의해 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산 의 형태로 전환되며， 활성형 대사체는 로 사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈중 소실 속도도 로사르탄이 600niL/niin이고， 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산은 50mL/min 으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 또한 로사르탄은 사이토크름 P450 를 일부 억제한다고 알려져 있 다. ■
이러한 견지에서 블 때 심바스타틴과 로사르탄 각각을 동시에 복용할 때 다음과 같은 문제점을 지니고 있다.
심바스타틴과 로사르탄이 동시에 간으로 이행되면 심바스타틴은 간 내에 서 두 약물의 경쟁적 저해와 로사르탄에 의한 사이토크름 P450 의 억제로 인하 여 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행되어 HMG-CoA 환원효소 억제제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가된다. 반면 로사르탄은 두 약물의 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 로사르탄 카복 실산으로 변화 되는 것을 억제하여 로사르탄의 본래의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복 합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다 [참조: Cytochrome P450 Drug Interact ion Table, Department of Medicine. Indiana University updated 2004 March 11] . 선행기술의 예
여러 가지 질병 상태를 개선시키기 위한 배합치료로서 丽 G-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제를 함유하는 병용 요법은 아래과 같이 제안되고 있다.
국제공개공보 TO 95/26188은 HMG-CoA환원효소 억제제 및 안지오텐신ᅳ Π ᅳ수용체 차단제를 사용하여 죽상동맥경화증을 치료하고 콜레스테를을 저하시키 는 방법을 기재하고 있다. 로사르탄은 사용될 수 있는 안지오텐신ᅳ Π一수용체 차단제로 언급되어 있다.
국제공개공보 W) 97/37688은 고혈압 및 죽상동맥경화증을 포함하는 수많 은 증상을 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 배합용도를 기재하고 있다.
국제공개공보 TO 99/11260은 혈압 및 지질 수준을 저하시키고 포유 동물 에서 협심증 및 죽상 동맥 경화증을 치료하기 위한 아토르바스타틴과 로사르탄， 이베사르탄 및 발사르탄의 배합용도를 기재하고 있다.
국제공개공보 W0 00/45818은 당뇨 신경병증을 완화시키고 특히 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 신경의 전달 속도 및 신경으로의 혈류의 전달 속도를 개선 시키기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 배합 용도를 기재하고 있다 .
국제공개공보 l 04/062729은 심혈관 질환, 심폐 질환， 폐 질환 또는 신 장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴 과 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제로서 텔미사르탄의 배합치료에 대하여 언급하 고 있다.
국제공개공보 W0 06/040085은 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐 질환 또는 신 장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴 과 안지오텐신 _π-수용체 차단제로서 텔미사르탄의 이증층 정제에 대하여 언 급하고 있다. 심바스타틴과 텔미사르탄이 동시에 용출되는 복합제에 관한 것으 로 이는 본 발명에서 HMG-CoA환원효소 억제제를 먼저 용출케 하여 간에서 먼저 대사되게 하는 개념과는 전혀 다른 개념의 복합제로서， 논리적으로나 약리학적 으로丽 G-CoA환원효소 억제제의 약효를 감소시키는 비합리적 제제로 사료된다. 왜냐하면 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제가 동시에 간에 유입되면 사이토크롬 P450 3A4에 의한 대사가 경쟁되어 讓 G-CoA 환원효소 억제제는 간에서 전혀 대사 받지 못하고 혈중으로 유출되고 만다. 상기 특허는 간에서 작용해야 할 HMG-CoA 환원효소 억제제가 혈중으로 유출되어 근육 융해 등의 부작용만 증가 시킬 뿐이몌 단순 복합제 개념이다. 이러한 단순 복합제는 진보성 '부족으로 인해 거절되고 있다. 한국 공개특허 제 2000-7002144호 역시 단순 복합제라하여 한국 특허청으로부터 거절된 바 있다.
본 발명의 시간차 투여 丽 G-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신— Π—수용 체 차단제 복합제는 각 성분의 최고 약리 효과를 보이는 것뿐만 아니라 2성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 부작용을 줄이고, 약리 효과는 극대화한 최초의 시간차 투여 복합제 조성물인 것이다. 현재까지 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 와 丽 G-CoA 환원효소 억제제를 흡수, 분포， 대사， 배설 등의 약리 기전을 고려 하여 방출성을 제어한 복합제 조성물은 고려된 바가 전혀 없다. 발명의 상세한 설명
기술적 과제
본 발명은 두 유효성분의 병용 투여시의 부작용인 근육 융해증과 같은 부 작용을 약학적인 관점에서 해결하고, 층분한 대사를 통한 최적의 약리효과를 유 도하고 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상 승 효과까지 얻을수 있는 세계 최초의 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 흑은 당뇨병 전 증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환， 폐질환 또는 신장 질환의 예 방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 안지오텐신ᅳ Π—수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적인 복합제 조성물 형태를 제공하는 것을 또 다른 목적 으로 한다. 기술적 해결방법
본 발명은，
(1) 안지오텐신 _π_수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성성분으로 포함하는 지연방출성 구획과， 丽 G-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성성분으로 포함하는 선방출성 구획을 포함하는 것을 특징으로 하는 시간차 용출이 가능하도록 방출성이 조절된 복합제 조성물;
(2) 상기 (1)에 있어서, 2상의 메트릭스 형태의 단일정， 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 각각 독립적으로 과립， 펠렛 또는 정제인 캡술제, 정제인 지연방출성 구획의 표면이 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층에 의해 코팅되는 필름코팅정, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정, 내핵정인 지연방출성 구획의 외층을 선방출성 구획이 구성하는 유핵정， 삼투성 내핵정인 지연방출성 구획의 외층을 선방출성 구획이 구성하는 삼투성 유핵정， 지연방출성 구획과 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 제형, 지연방출성 구획이 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 제형， 및 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물;
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어세 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 80중량 % 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 방출성이 조절된 복합제 조성물;
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서， 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분의 방출개시 후 4 시간 이내에 40중량 % 이하가 방출되는 것을 특징으로 하는 방출성이 조절된 복합제 조성물;
(5) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서， 상기 안지오텐신 _Πᅳ수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염보다 늦게 흡수될 수 있도록 2시간 내지 4시간 동안의 방출 지연시간을 갖는 방출성이 조절된 복합제 조성물;
(6) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 용출 시작시로부터 4시간 후에 상기 안지오텐신一 Π_수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 실질적으로 방출되도록 방출성이 조절된 복합제 조성물;
(7) 상기 (1) 내지 (6)에 있어서， 상기 안지오텐신 수용체 차단제가 로사르탄 발사르탄， 텔미사르탄, 이르베사르탄 칸데사르탄, 을메사르탄， 에프로사르탄， 및 그들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 丽 G-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴， 로바스타틴, 아토르바스타틴， 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴， 프라바스타틴, 및 이들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물； 및
(8) 상기 (7)에 있어서 , 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 조성물 중 1 ~ 1200 mg 범위로 함유되고， 상기 匪 G-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 조성물 중 0.1 ~ 160 mg ,범위로 함유되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물을 특징적 양태로 한다. 유리한 효과
본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관 점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학이론 (Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론 (Chronotherapy)을 제제화시킨 것으로서 , 동일한 효소인 사이토크롬 P450계 효소에 영향을 주거나 받는 성분인 안지오텐신ᅳ Π—수용체 차단제와 醒 G-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으 로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 지연방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두 고 송달 가능하므로， 상기 약물성분을 개별적으로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 대사 증후군 및 인슬린 저항성 환자 및 당뇨병 흑은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환， 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적， 임상학적， 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합제 조성 물을 실현케 할 수 있다.
또한 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상 호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과동시에 최적의 약효를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면 복합제 조성물을 한번에 복용할 수 있으므로 환 자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다.
단순 복합제보다 본 발명의 복합제가 우수한 점을 표 2에 정리했다. 【표 2】
1) 혈압강하효과가더욱 우수하다.
2) 지질 저하 효과가더욱우수하다.
3) 혈관 염증성 악화를 더욱 방지해준다.
4) 합병증 발생 위험 시간대에 최적 효과를 나타낸다.
5) 특히 혈압 비하강군 고혈압자에게 더욱우수하다.
6) 당뇨병을 합병한고혈압에 인슐린 내성 감소 호과가크다.
7) 복약지도 시간을 절약해주는 처방과투약의 정도 (正導)를 실현할수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 로사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 조코의 로사르탄 성분과 심바스타 틴 성분위 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 2는 실시예 9에 따라 제조된 로사르탄-로바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 메바코의 로사르탄 성분과 로바스 타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2 내지 5의 용출 양상을 나타낸 그래프이다. 도 4는 실시예 4 및 6 내지 8의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 10에 따라 제조된 로사르탄 -아토르바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 리피토의 로사르탄 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 6은 실시예 15 및 19에 따라 제조된 로사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 조코의 로사르탄 성분과 심 바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 7은 실시예 21에 따라 제조된 이르베사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 아프로벨정과 조코의 이르베사르탄 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 8은 실시예 30 및 32， 35에 따라 제조된 로사르탄 /심바스타틴 복합 제 어 방출 제제의 제형에 따른 비교 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험예 9에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 수축기 혈압을 비 교한 그래프이다.
도 10은 실험예 9에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 이완기 혈압을 비 교한 그래프이다.
도 11은 실험예 9에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 평균 혈압을 비교 한 그래프이다. 발명의 실시를 위한 형태
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 안지오텐신ᅳ Π一수용체 길항제 및 丽 G-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 함유하는 복합제 조성물에 있어세 안지오텐신— Πᅳ수용체 길항제를 활성성분으로 하는 지연방출성 구획과, HMG- CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하는 선방출성 구획을 포함하여 이루어지 는 방출성이 조절된 복합제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투 약하는 이른바 시간차 투약 이론 (Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도톡 설계한 복합제 조성물에 관한 발명으로서， 사 이토크롬 P 450 계 효소에 대하여 영향을 주거나 영향을 받는 약물인 안지오텐 신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA환원효소 억제제를 유효약물로 복합하여 사용 하면서 이들의 방출 속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용 을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이한 효과를 나타내는 신개념의 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 匪 G-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제 조성물에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 복합 약물 시스템의 경우， 경구 투여시 HMG— CoA 환원효 소 억제제는 먼저 방출되어 1 시간 이내 약물의 80% 이상이 용출되고， 안지오텐 신ᅳ Πᅳ수용체 차단제는 방출이 층분히 지연되어 경구 투여 후 총 4 시간까지 의 용출를이 40%를 넘지 않는 수준으로 방출 되도록 조절되고, 바람직하게는 丽 G-CoA 환원효소 억제제는 1시간 이내에 약물의 90%이상 용출되고, 안지오텐신 _11ᅳ수용체 차단제는 방출이 층분히 지연되어 경구 투여 후 총 4 시간까지의 용출률이 3 를 넘지 않는 수준으로 방출 되도록 조절된다. 바람직하게는， 안 지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 보다 2 ~ 4 시간 늦게 간에 흡수될 수 있도록 방출이 제어되고， 더욱 바람직하게는， 丽 G-CoA 환원효소 억제제의 용출 시작시로부터 4시간 이후 안지오텐신ᅳ Π_수용체 차단제가 실질 적으로 방출되도록 제어된다.
이하 본 발명의 안지오텐신 -Π-수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제 제를 포함하는 복합제 조성물을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 복합제 조성물은 안지오텐신ᅳ Π_수용체 차단제와 HMG-CoA 환 원효소 억제제를 유효 활성성분으로 포함한다. 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차 단제는 사이토크롬 P450 계 효소의 대사를 받는 성분을 선택사용할 수 있으며， 구체적으로 예를 들면, 로사르탄， 발사르탄， 이베사르탄， 칸데사르탄 텔미사르 탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 등과 약학적으로 허용 가능한 그들의 염 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으나， 이들이 종류에 한정하지 아니하고 상기 제시된 바와 같이 사이토크름 P450 계 효소의 대사를 받는 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차 단제 중에서 선택 사용가능하다. 바람직하기로는 로사르탄 또는 약학적으로 허 용가능한 그의 염을 사용할 수 있다. 또한, 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 로사르탄 칼륨이다. 본 발명에서 조성물 증 안지오텐신ᅳ Π _수용체 차단제의 용량은 1 ~ 1200 nig, 바람직하기로는 4 ~ 600 mg 이다. 상 기 각 약물의 용량은 성인 (체중 65 ~ 75kg의 성인 남자) 기준 1일 기준 용량이 다. . 상기한 혈압강하 효과를 나타내는 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제로서， 본 발명의 명세서에서는 로사르탄을 구체적인 예로 들어 설명하지만， 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 복합제 조성물은 HMG-CoA환원효소 억제제를 활성성분으 로 포함한다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 불활성 물질이지만 에스테라제 (Est erase)에 의해 활성형인 β-히드록시산으로 변하고， 간 내의 사이토크름 Ρ450 3Α4에 의해 활성형으로 변화한 후, 지질 억제 작용을 수행한다. 이의 구체 적인 예로는 심바스타틴， 로바스타틴, 아토르바스타틴， 피타바스타틴, 로수바스 타틴， 플루바스타틴, 프라바스타틴 등과 약학적으로 허용가능한 그들의 염을 들 수 있다. 바람직하기로는 심바스타틴 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 약학적으 로 허용가능한 그들의 염으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 심바스타틴 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다. 본 발명의 명세서에서는 심바스타틴을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한 정되는 것은 아니다. 본 발명에서 조성물 중 HMG-CoA환원효소 억제제의 용량은 0.1 - 160 mg, 바람직하기로는 0.2 ~ 80 mg 이다. 상기 각 약물의 용량은 성인 (체중 65 ~ 75kg의 성인 남자)기준 1일 기준 용량이다.
본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사 용되는 염을 의미하며， 예를 들어 칼슘， 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조 된 무기이온염， 염산, 질산， 인산, 브름산, 요오드산, 과염소산 주석산 및 황 산 등으로 제조된 무기산염ᅳ 메탄설폰산, 에탄설폰산， 벤젠설폰산， P-를루엔술 폰산, 나프탈렌설폰산，아세트산, 트리플루오로아세트산， 시트르산， 말레인산, 숙신산， 옥살산， 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산， 구연산ᅳ 젖산, 글리콜산 ， 글루콘산, 갈락투론산， 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산， 아스파르트산， 아스코르브산, 카본산， 바닐릭산， 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염， 메탄설폰산， 에탄설폰산， 벤젠설폰산， P-를투엔설폰산 및 나 트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신 아르기닌， 라이신 등으로 제조 된 아미노산염 및 트리메틸아민， 트리에틸아민， 암모니아, 피리딘， 피콜린 등으 로 제조된 아민염 등이 있으나， 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 기능성 복합제와 단순 복합제와의 비교는 다음표 3와 같다.
【표 3】
Figure imgf000022_0001
본 발명의 신규한 조성물은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물 의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 억제제 , 그의 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 지연방출성 조 성물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 원하 는 부형제로 이루어지는 선방출성 조성물로 이루어진다. 또한 상기 제시된 선방 출성 구획과 지연방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.
이러한 본 발명의 복합제 조성물은 1일 1회, 저녁 5시 내지 11시 사이에 복용되는 경우， 유효한 효과를 발휘한다.
1. 선 (先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며， 약리학적 활성성분인 丽 G-CoA 환원효소 억제제를 포함하며 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포 함할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시 간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의피한다. 지연방출성 구획은 약리학적 활성성분인 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 억제제， 이의 이성질체 또는 그의 약제학적 으로 허용되는 염; 및 방출제어물질 또는 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기 제를 포함하며, 필요에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함 할 수 있다. 본 발명의 지연방출성 구획은 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신ᅳ Πᅳ수 용체 차단제와， 이들의 방출제어 물질로서 장용성 고분자, 수블용성 중합체, 소 수성 화합물, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용한다. 상기 지연방출 성 구획의 방출제어 물질은 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 100 중량부에 대하 여 10 ~ 500 중량부 사용가능한데， 사용량이 상기 범위 미만이면 층분한 지연방 출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유 의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다. 상기 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고 분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀를로오스 유 도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체 장용 성 말레인산계 공증합체 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종이상이며, 상기 장용성 셀를로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시 네이트， 히프로멜로오스프탈레이트 (히드록시프로필메틸셀를로오스 프탈레이트)， 히드록시메틸에틸셀를로오스프탈레이트 샐를로오스아세테이트프탈레이트 샐를 로오스아세테이트숙시네이트 셀를로오스아세테이트말레이트， 셀를로오스벤조에 이트프탈레이트， 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀를로오스프탈레이 트， 카르복시메틸에틸셀를로오스 및 에틸히드록시에틸셀를로오스프탈레이트, 메 틸히드록시에틸셀를로오스 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체， 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체 , 아크 릴산메틸메타크릴산 공중합체 (예컨대, 아크릴-이즈)， 아크릴산부틸-스티렌 -아크 릴산 공중합체， 및 아크릴산메틸 -메타크릴산—아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택 된 1종 .이상이며 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리 (메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 (예컨대， 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉， 독 일)， 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100- 55) 중에서 선택된 1종 이상이며， 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산 비닐-말레인산 무수물 공중합체 , 스티렌-말레인산 무수물 공중합체， 스티렌-말 레인산모노에스테를 공중합체， 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체， 에틸 렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체， 아크 릴로니트릴 -크릴산메틸 ·말레인산 무수물 공중합체 , 및 아크릴산부틸 -스티렌-말 레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 폴리비닐 유 도체는 플리비닐알콜프탈레이트, 풀리비닐아세탈프탈레이트， 폴리비닐부틸레이 트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명 제제에서, 장용성 고분자는 하드록시프로틸메틸샐를로오스 프탈레이트 또는 메타크릴산공중합체 가 바람직하다.
상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능 한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중 합체는 폴리비닐아세테이트 (예컨대 , 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레 이트 공중합체 [예컨대 , 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 NE30으 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트-트리메 틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 (예컨대， 유드라짓 RSP0)등], 에틸셀를로오스, 셀를로오스 에스테르 셀를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레 이트， 셀를로오스 디아실레이트, 셀를로오스 트리아실레이트， 셀를로오스 아세 테이트， 셀를로오스 디아세테이트 및 셀를로오스 트리아세테이트로 이루어진 군 에서 선택된 1 종 이상인 것이다. 본 발명의 제제에서 수불용성 중합체는 에틸 셀를로오스, 셀를로오스 아세테이트가 바람직하다.
상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류， 지방산 알코올류， 왁스류， 무기물질， 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며， 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트， 글리세릴 스테아레이트， 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트 글리세릴 모노 을레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 1종 이 상이고 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴 알코을 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 왁스류는 카르나우바왁스， 밀납， 및 미결정왁스 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 무기물질은 탈크， 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘， 산화아연, 산화티탄， 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명의 제제에서 소수성 화합물은 카르나 우바왁스가 바람직하다.
상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 샐를로오스 유도체， 검류， 단백질류 폴리비닐 유도체， 친수성 플리메타 크릴레이트 공증합체， 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 흔합 물로 이루어진 군에서 선택된 것이며， 상기 당류는 덱스트린 폴리덱스트린, 덱 스트란, 꿰틴 및 펙틴 유도체， 알긴산염， 폴리갈락투론산 자일란, 아라비노자 일란， 아라비노갈락탄， 전분， 히드록시프로필스타치， 아밀로오스, 및 아밀로펙 틴 중에서 선택된 1종 이상이고 ； 상기 셀를로오스 유도체는 히드톡시프로필셀 를로오스 , 히드록시프로필셀를로오스, 히드록시메틸셀를로오스， 히드록시에틸셀 를로오스， 메틸셀를로오스 및 카르복시메틸셀를로오스 나트륨 중에서 선택된 1 종 이상 상기 검류는 구아검 , 로커스트 콩 검 트라가칸타, 카라기난, 아카시아 검， 아라비아검， 젤란검， 및 잔탄검 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 단백질 류는 젤라틴， 카제인， 및 제인 중에서 선택된 1종 이상이고， 상기 폴리비닐 유 도체는 폴리비닐 알코을, 폴리비닐 피를리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아 세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합 체는 폴리 (부틸 메타크릴레이트 -(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트―메틸메타 크릴레이트) 공중합체 (예컨대 유드라짓 E100, 에보닉， 독일)이고, 상기 폴리에 틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머를 사용한다. 본 발명의 제제에서 친수성 고분자는 히드록시프로필셀를로오스 히드특시프로필메틸셀를로오스, 폴 리비닐 피를리돈， 폴리에틸렌 글리콜 6000중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 삼투성 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서， 약 학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만， 다른 성분은 통과시 키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트， 폴리메타크릴레이트 공증합체， 에틸셀 를로오스 셀를로오스 에스테르， 셀를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레이트， 셀를로오스 디아실레이트 , 셀를로오스 트리아실레이트， 셀를로오스 아세테이트, 셀를로오스 디아세테이트， 셀를로오스 트리아세테이트 및 이들의 흔합물로 이루 어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 본 발명의 제제에서 반투과성막 코 팅기제는 에틸셀를로오스가 바람직하다.
삼투제는 황산마그네슴 염화마그네슘， 염화나트륨， 염화리튬， 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬， 황산나트륨 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이다. 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.
또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용가능한 회석제로서 슈가 전분， 미세결정성 셀를로오스, 유당， 포도당， 만니틀， 알기네 이트， 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀를로오스, 고분산성 실리카， 만니를， 락토스, 플리에틸렌글리콜, 플리비닐피를리돈， 폴리비닐피를리돈 공중 합체, 히드록시프로필 메틸셀를로오스， 히드록시프로필셀를로오스, 천연검, 합 성검 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 전분글리콘산나트륨 옥수수 전분， 감자 전분 또는 전호화 전분 등의 전분 또는 변성전분과， 벤토나이트， 몬 모릴로나이트， 비검 (veegum) 등의 클레이와， 미결정셀를로오스， 저치환도 히드 록시프로필셀를로오스 또는 알긴산과， 크로스카멜로스 (croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀를로오스류와， 구아검, 잔탄검 등의 검류와 크로스포비돈
(crospovidone) 등의 가교 중합체와， 중탄산 나트륨， 시트르산 등의 비등성 제 제 등을 흔합사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크， 스테아린산， 스테아린산 마그 네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨， 수소화식물성오일， 나트륨벤조 에이트 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트， 글리세릴 팔미토스테아레이트， 콜로이드성 이산화규 소, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있으나， 본 발 명에 사용되는 첨가제는 상기 내용에 제한을 받지는 않는다.
그리고 본 발명의 선방출성 구획은 심바스타틴으로 대표되는 丽 G-CoA 환 원효소 억제제와 유효 활성성분을 제외한 약학적으로 허용가능한 첨가제로 구성 되며, 첨가제로서는 희석제， 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제， 산화방지제， 용해보조제 , 착색제， 향료 등이 적합하고， 이의 함량은 HMG-CoA 환원효소 억제 제 100증량부에 대하여 100 ~ 3,000 중량부가 바람직하다.
본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용가능한 회석 제로서는 슈가 전분, 미결정셀를로오스， 유당 (유당수화물), 포도당, 디-만니를 알기네이트， 알칼리토금속류염, 클레이， 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 결합제는 전분 미결정셀를로오스， 고분산 성 실리카ᅳ 만니를， 디-만니를， 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 피를리돈 (포비돈)ᅳ 폴리비닐피를리돈 공중합체 (코포비돈)， 히프로멜로오스, 히 드록시프로필셀를로오스， 천연검 , 합성검， 젤라틴， 또는 이들의 흔합물 등을 사 용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 붕해제는 전분글리콘산나트륨， 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트， 몬모릴로나이 트， 또는 비검 (veeguin) 등의 클레이 미결정셀를로오스， 히드록시프로필셀를로오 스 또는 카르복시메틸셀를로오스 등의 셀를로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스 (croscarniellose)나트륨 등의 가교 셀를로오스류 구 아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피를리돈 (crospovidone) 등의 가교 중합 체 중탄산나트륨， 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 흔합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 윤활제는 탈크 스테아린산， 스테아린산 마 그네슘, 스테아린산 칼슘， 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일 나트륨벤 조에이트， 나트륨스테아릴푸마테이트 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이 트， 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트， 콜로이드성 이산 화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서， pH 조절제는 초산, 아디프산， 아스코르빈 산, 아스코르빈산 나크륨， 에테르산 나트륨, 사과산， 숙신산， 주석산， 푸마르산 구연산 (시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슴， 암모니아수， 메글루민， 탄산 나트륨, 산화 마그네슴， 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨， 삼염기칼슴인산염 과 같은 염기성화제 둥을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 산화방지제는 디부틸 히드록시 를루엔， 부 틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페를, 토코페를 프로필 갈레이트， 아황 산수소나트륨， 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있으며， 이외에도 착색제, 향 료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사 용할 수 있다.
이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 미결정셀를로오스， 유당, 옥 수수전분, 전분글리콘산 나트륨, 부틸화히드록시아니솔， 히드록시프로필 셀를로 오스， 구연산, 스테아린산 마그네슴 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상 기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며， 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 지연방출성 구획은 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와， 방출제 어 물질 및 약학적으로 사용되는 통상의 부형제를 혼합, 제립 흑은 코팅 방법에 의해 얻어진 입자 또는 과립으로 이루어진 불연속적인 상으로 이루어진다.
본 발명의 선방출성 구획은 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하고, 이를 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 흔합， 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조할 수 있다. HMG-CoA환원효소 억제제를 활성성 분으로 포함하는 흔합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 흔합하여 조성물 을 얻을 수 있고 , 유동성이 좋지 않을 경우 압착， 제립 및 정립하여 과립화하여 조성물을 얻을 수 있으며, 이렇게 선방출성 구획으로 이루어진 연속상을 구성할 수 있다.
상기 제조된 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 이루는 조성물에 약학적 으로 허용가능한 첨가제들을 후흔합하고 타정하여 지연방출성 구획과 속방성 구 획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 단일 정제를 제조할 수 있다.
그러나 본 발명으로 나타낼 수 있는 제제는 선방출성 HMG-CoA환원 효소 억제제 연속상 내에 지연방출성 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 불연속상이 위 치하는 2상 매트릭스의 단일 정제로 한정되는 것은 아니다.
즉， 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부 형제와 흔합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 각 층에 따른 선방출과 지연 방출이 가능한 다층정 형태의 경구 투여 용 정제를 얻을 수 있다.
또한 지연방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 흔합 및 타정하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출형 내핵정을 갖고 상 기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 유핵정 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지 연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후， 삼투 성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합한 뒤 외층으로 하여 타정 함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형 태의 제형이다.
또한 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 필요에 따라 약학적인 부형제와 흔합하여 캡술에 층진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.
또한 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획 각각을 과립， 펠렛, 정제 등 으로 한 후， 이를 흔합하여 캡술에 층진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슬제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.
상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시 킬 수 있다. 즉 , 본 발명의 안지오텐신ᅳ Π-수용체 차단제 /HMG-CoA 환원 효소 억제제 복합제 조성물은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유 효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 이점이 있다. 코팅층을 형성하는 방 법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으몌 유동층 코 팅법 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사 용하는 것이 좋다.
상기 코팅층은 피막제， 피막 보조제 또는 이들의 흔합물을 사용할 수 있 는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 샐를로오스 유도체 당 유도체， 폴 리비닐 유도체, 왁스류， 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고， 피막 보조제로 서 폴리에틸렌글리콜， 에틸셀를로오스， 글리세라이드류， 산화티탄 및 디에틸프 탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물을 사용할 수 있다. 이때， 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 정제 총 증량 중 0.5 - 15 중량 % 범위로 포함되는 것이 좋다. 상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단 제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 유효 활성성분으로 포함하여 복합제 조성물화 되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로서 각 유효 활성성분을 별도로 제제 화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우 보다 복약지도가 쉽고， 또한 약물 상호간 의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으몌 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과 보다 향상되어 나타난다.
또한 이 발명의 개념을 이용하여 시간차 투여와 동시 투여를 비교한 비 교임상 시험올 실시한 결과는 다음과 같다.
대조군으로서 시판 중인 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 (로사르탄 칼륨 50mg)와 HMG-CoA 환원효소 억제제 (심바스타틴 20mg)을 사용하고ᅵ 실험군으로서 상기 대조군을 동시 투여 및 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물에서와 같은 방출 시간을 갖도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효 과와 같도록 하여 임상실험을 실시한 결과， 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 시간차 복용시 동시 복용군보다 약효 발현 및 안전 성이 현저하게 개선됨을 확인하였고, 또한 약물의 혈중 농도 변화가 임상적 약 효 발현과 안전성에 미치는 영향이 일치함을 발견하였다.
이러한 복합 약물 시스템을 이용하여 본 발명자들은 복합제 조성물 연구 를 하였으몌 이러한 효과를 발휘 할 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함 하는 심혈관계 질환의 치료방법을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 1일 1회 오후 5시 내지 11시에 투여하는 단계를 포함하는 고 혈압 및 고지혈증 또는 '그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 치료방법을 제공한다.
상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 매우 광범위한 질환이다. 심장질환의 종류에는 동맥경화 진행에 의한 허 혈성 심장질환 (심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압 심부전, 부정맥， 심근증, 심내막염 등이 있으며 혈관질환에는 뇌졸중 (중풍)과 말초혈관질환 등이 있다. 또한， 고혈압， 당뇨병 , 비만증 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으 로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한 다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바， 본 발명이 다음실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: 유핵정 제조
1) 안지오텐신 _11ᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 내핵정의 제조 안지오텐신一 Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 내핵정의 제조는 표 4에 나타난 조성 및 함량과 갈이 로사르탄 칼륨， 미결정셀를로오스， 전호화전분, 폴 리비닐피를리돈 공중합체 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 고속흔 합기로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조한다. 흔합물에 스테아린산 마그네슴 투입 후 4분간 흔합하고， 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타 정하여 이를 내핵정으로 한다. 이렇게 제조한 내핵정올 하이코터 (SFC— 30N: 세 종)에 투입하고, 코팅하며 내핵정 형태의 지연 방출형 반제품을 제조 하였다.
2) HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출층의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제층은 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스 타틴과 '부형제인 미결정셀를로오스, 유당/ 옥수수전분， 전분글리콘산나트륨을
35호체로 체과하고 고속흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기 에 투입하고 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하 고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호 체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 더블콘믹서로 흔합한다. 위의 흔합물에 스테아린산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1: Kilian)를 사용하여 위의 방법으로 제조된 상기 1) 의 코팅 정제를 내핵정으로 하고 상기 2)의 과립을 외층으로 하여 유핵정 제조 를 완료한 후, 따로 히드특시프로필메틸셀를로오스 2910， 산화티탄， 탈크를 에 탄올과 정제수 흔액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한다. 위의 유핵정을 하 이코터 (SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하 였다. 실시예 2~13： 유핵정 제조
실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 표 4내지 6과 같은 조성 및 함량으 로 유핵정을 제조 하였다. 실시예 14: 2상 매트릭스 정제의 제조
1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 과립의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출 과립의 제조는 표 6에 나타 난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀를로오스， 가교 폴리비닐피를 리돈， 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀를 S오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연 합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀를로오스아세테 이트 (아세틸기 32%), 셀를로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필 메틸셀를로오스을 에탄올과 염화메틸렌 흔액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제 한 후 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1: Glatt)에 넣고 코팅하여 지연 방출형 과립을 제조하였다.
2) HMG-CoA환원효소 억제제의 선방출형 과립의 제조
服 G-CoA환원효소 억제제의 선방출형 과립의 제조는 표 6에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀를로오스， 유당을 35호체로 체과하고 고속 흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합 액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한 다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 흔합하였다.
3) 후흔합， 타정 및 코팅
위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 과립을 더블콘믹서에 넣고 흔합한 다. 이 흔합물에 전분 글리콘산 나트륨을 흔합하고, 스테아린산 마그네슴을 넣 , 어 최종 흔합한다. 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타 정한다. 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910, 히드록시프로필셀를로오스， 산화티탄， 탈크를 에탄을과 정제수 흔액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한 후 위의 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종)로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트 릭스 정:제를 제조하였다'. 실시예 14, 16 및 17: 2상 메트릭스 정제의 제조
실시예 15와 동일한 제조 방법에 따라 표 6 또는 7과 같은 조성과 함량으 로 2상 메트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 18: 다층정 제조 1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출층의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출층의 제조는 표 7에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨과 부형제인 미결정셀를로오스, 가교 폴리비 닐피를리돈， 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5분간 흔합하여 흔 합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고， 따로 셀를로오 스아세테이트 (아세틸기 32%)， 셀를로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%)， 히드록 시프로필메틸셀를로오스을 에탄올과 염화메틸렌 흔액에 녹여 위의 조립물을 유 동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ： Glatt)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후， 스테아린산 마그네슘을 투입후， 4분간 흔합하여 지연 방출형 과립을 제조하였다.
2) 丽 G-CoA환원효소 억제제의 선방출층의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제층의 선방출층은 표 7에 나타난 조성 및 함량과 같이 심 1바스타틴과 부형제인 미결정셀를로오스， 디-만니를을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호 체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다.' 정립물에 부틸화히드록시아 니솔 전분 글리콘산 나트륨을 흔합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹 서로 최종 흔합하였다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정한다. 위의 방법으로 제 조된 상기 2)의 과립을 1차 분말공급기에 넣고, 1)의 과립을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정한다. 따로 히드록시프로필 메틸셀를로오스 2910， 히드록시프로필셀를로오스， 산화티탄, 탈크를 에탄을과 정제수 흔액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한 후 위의 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 단일 정제를 제조 하였다. 실시예 19~27： 다층정 제조
실시예 18과 동일한 제조 방법에 따라 표 7 내지 9와 같은 조성과 함량으 로 다층정을 제조하였다. 실시예 28: 캡슐제 제조
1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 과립의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 과립의 제조는 표 9에 나 타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨， 미결정셀를로오스， 가교 폴리비닐피 롤리돈， 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5분간 흔합하여 흔합물 을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합ᅵ 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고， 따로 셀를로오스아세 테이트 (아세틸기 32%)， 셀를로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로 필메틸셀를로오스를 에탄을과 염화메틸렌 흔에 녹여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ： Glatt)에 넣고 코팅하여 지연 방출형 과립을 제조하였다.
2) HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 과립의 제조
讓 G— CoA 환원효소 억제제의 선방출형 과립의 제조는 표 9에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴 미결정셀를로오스， 디-만니틀을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와ᅵ구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체 로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건 조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니 솔을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합하였다. 3) 흔합 및 캡슐 층전
위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 과립을 더블콘믹서로 흔합한다. 흔 합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 흔합한다. 다시 흔합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 흔합한다. 최종 흔합된 흔합물을 분말 공급기 에 투입하고 캡슐층전기를 이용하여 층전하여 캡술형태의 제어 방출 제제의 제 조를 완료하였다. 셜시예 29: 캡슐제 제조
실시예 28과 동일한 제조 방법에 따라 표 10과 같은 조성과 함량으로 캡 술제를 제조하였다. 실시예 30: 캡슬제 제조
1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 정제의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 정제는 표 10에 나타난 조 성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀를로오스, 전호화전분， 폴리비닐피 를리돈 공중합체 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5 분간 흔합하여 흔합물을 제조한다. 흔합물에 스테아린산 마그네슴 투입 후 4분 간 흔합하고, 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 4.0睡의 원추형 정제로 타정하였다. 이렇게 제조한 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종)에 투입하고， 코팅하여 지연 방출형 정제를 제조하였다. 2) 服 G-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 정제의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 정제는 표 10에 나타난 조성 및 함 량과 같이 심바스타틴, 미결정셀를로오스, 디-만니를을 35호체로 체과하고 고속 흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필샐를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합 액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한 다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔과 전분 글리콘산 나트륨， 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합 후 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 4.0麵의 원추형 정제로 타정하였 다.
3) 캡슐 층전
위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 정제를 캡슐층전기를 이용하여 층 전하여 캡슬형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 31: 캡술제 제조
실시예 30과 동일한 제조 방법에 따라 표 10과 같은 조성과 함량으로 캡 술제를 제조하였다. 실시예 32: 캡슐제 제조
1) 안지오텐신ᅳ Π_수용체 차단제의 지연 방출형 정제의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 정제는 표 10에 나타난 조 성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨， 미결정셀를로오스， 전호화전분 폴리비닐피 를리돈 공중합체， 콜로이드성 이산화규소를 35호 체로 체과하고 고속흔합기로 5 분간 흔합하여 흔합물을 제조한다. 흔합물에 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분 간 흔합하고, 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 4.0mm의 원추형 정제로 타정하였다. 이렇게 제조한 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종)에 투입하고， 코팅하여 지연 방출형 반제품을 제조하였다.
2) HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 과립의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 과립은 표 10에 나타난 조성 및 함 량과 같이 심바스타틴ᅵ 미결정셀를로오스 디-만니를을 35호체로 체과하고 고속 흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합 액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한 다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔과 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합하여 선방출형 반제품을 제 조하였다.
3) 캡술 층전
위의 방법으로 제조된 상기 1)의 정제와 상기 2)의 과립을 캡술층전기를 이용하여 충전하여 캡술형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 33: 캡술제 제조 ·
실시예 32과 동일한 제조 방법에 따라 표 10과 같은 조성과 함량으로 캡 슐제를 제조하였다. 실시예 34: 캡슬제 제조
1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 과립의 제조
안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 과립은 표 10에 나타난조 성 및 함량과 같이 로사르탄 칼튬 , 미결정셀를로오스， 가교 폴리비닐피를리돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5분간 혼합하여 흔합물을 제조한 다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제 립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀를로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀를로오스아세테이트 (아세틸기 39.8' ), 히드록시프로필메틸 셀를로소스를 에탄을과 염화메틸렌 흔액에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ： Glatt)에 넣고 코팅하여 지연 방출형 반제품을 제 조하였다.
2) HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 정제의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출형 정제는 표 10에 나타난 조성 및 함 량과 같이 심바스타틴， 미결정셀를로오스 디-만니를을 35호체로 체과하고 고속 흔합기로 흔합한다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합 액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한 다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔과 전분 글리콘산 나트륨 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합 후 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 4.0瞧의 원추형 정제로 타정하였 다. 3) 캡슬 층전
위의 방법으로 제조된 상기 1)의 과립과 2)의 정제를 캡술층전기를 이용 하여 층전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 35: 약물층을 함유한 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 정제의 제조 안지오텐신ᅳ Π—수용체 차단제의 지연 방출형 정제는 표 10에 나타난 조 성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨， 미결정셀를로오스, 전호화전분， 폴리비닐피 를리돈 공중합체， 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 고속흔합기로 5 분간 흔합하여 흔합물을 제조한다. 흔합물에 스테아린산 마그네슴 투입 후 4분 간 흔합하고， 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 6.5匪의 원형 정제로 타정하였다. 이렇게 제조한 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세 종)에 투입하고, 코팅하여 지연 방출형 반제품을 제조하였다.
2) HMG-CoA환원효소 억제제의 선방출성 코팅액의 제조
HMG-CoA 환원효소 억제제의 선방출성 코팅액은 표 10에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 부틸화히드록시아니솔, 히드록시프로필메틸셀를로오스 콜로이드성이산화규소, 폴리에틸렌글리콜 6000， 산화티탄 탈크를 에탄올 및 염 화메틸렌 흔액에 용해 및 분산시켜 선방출성 심바스타틴 코팅액을 제조하였다. 3) 1차 코팅
위의 방법으로 제조된 상기 1)의 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종)에 투입 한 후 2)의 코팅액으로 1차 코팅하였다.
4) 2차 코팅
표 10의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅이 완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. 실시예 36: 단일 포장 키트
다음 표 10과 같은 조성 및 함량으로， 실시예 30과 같은 제조 방법으로 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 지연 방출형 정제와 HMG-CoA 환원효소 억제제 의 선방출형 정제를 제조한 후, 이를 블리스터 포장용기에 동시 복용 가능하도 록 포장하였다.
【표 4]
Figure imgf000043_0001
【표 5]
Figure imgf000044_0001
【표 6],
Figure imgf000045_0001
【표 7]
Figure imgf000046_0001
【표 8】
Figure imgf000047_0001
【표 9]
Figure imgf000048_0001
【표 10】
Figure imgf000049_0001
실험예 1: 비교 용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 1에 따라 제조된 로사르탄 /심바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약 (조코: 심바스타틴 단일제， 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출 시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근 거하여 용출시험을 진행하였고， 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으 로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진 행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다.
도 1에 의하면 본 발명의 유핵정은 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타 틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으 로 확인되었으나， 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면， 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄 /심바스 타틴의 유핵정에서 모두 10% 이내이나， 대조 제제는 약 60¾임을 확인할 수 있었 고 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분 에 100%이나, 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 대조약인 로사르탄 단 일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사 르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간 에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 P450 이 재생될 시간을 층분 히 확보할 수 있다.
[심바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 미국약전 (USP30)중의■ '심바스타틴 정제'항 시험 방법 : 패들법 (Paddle method) , 50회전 /분
시험약: ρΗ=7.0 완층액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량 /중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액)， 900mL
분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 247, 최소 257nm)
[로사르탄 칼륨 시험방법 ]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법, 50회전 /분
시험약: 0.01M 염산용액， 750mL (인공위액)
pH 6.8 인산완층액， 총 lOOOmL (인공장액)
분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 230腿) 실험예 2: 비교 용출.시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 9에 따라 제조된 로사르탄 /로바스타린 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약 (메바코: 로바스타틴 단일제， 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용 출시험을 실시하였다. 로바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고， 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점 으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 2과 같이 나타내었다. 로사르탄 성분의 분석방법은 실험예 1과 동일하다.
도 2에 의하면 본 발명의 유핵정은 하기 조건에서 용출 시험 시 로바스타 틴 성분은 대조 제제인 메바코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것 으로 확인되었으나， 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어 진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면， 인 공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출를은 본 발명의 로사르탄 /로 바스타틴의 유핵정에서 모두 10% 이내이나， 대조 제제는 약 6OT임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출를은 대조제제에서 총 150분에■ 10 。이나, 본 발명의 로사르탄 /로바스타틴의 2상 복합 지연방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /로바스타틴의 유핵정은 대조약인 로사르탄 단 일제와 로바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사 르탄의 초기 방출이 로바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타틴이 먼저 간 에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 층분 히 확보할 수 있다.
[로바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 미국약전 (USP30)중의 '로바스타틴 정제'항
시험 방법 : 패들법 (Paddle method), 50회전 /분
시험약: pH=7.0 완층액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트튬 2% 중량 /중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액)， 900mL
분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
검출 파장: 230nm
이동상: 아세토니트릴: 0.02M 인산이수소나트륨 완층액 (pH=4.0) ： 메탄 올 = 5:.3: 1
컬럼: 안지름 4.6cm , 길이 250瞧의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 유속: 1.5mL/분 실험예 3: 비교 용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 2 ~ 5의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3과 같이 나타내었다. 도 3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 유핵정은 에틸셀를로오스의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 매우 지연된 용출 속도를 보임을 확인할 수 있었다. 에틸셀를로오스를 사용하여 코팅을 함으로써 실시예 2 - 5에서 총 240분까지 2 이내의 로사르탄 용출를을 확인할 수 있었 다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 에틸셀를로오스의 코 팅 시 사용량을 조절함으로써 로사르탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방 출시킬 수 있다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 대조약인 로사르탄 단 일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사 르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간 에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 층분 히 확보할 수 있다.
실험예 4: 비교 용출시험 (comparat ive dissolution profile test) 상기 실시예 4, 6 ~ 8의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시 험 방법은 실험예 1과 같으며， 그 결과를 도 4과 같이 나타내었다.
도 4에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 유핵정은 에틸셀를로오스 코팅을 한 지연 방출 내핵정 내에 폴리비닐피를리돈이 있을 경 우 로사르탄 성분이 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방 출되는 것을 확인할 수 있었다. 로사르탄 성분의 용출률은 총 240분까지 20% 이 내이며, 폴리비닐피를리돈의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 급격하게 방출되었다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 제제는 에틸셀를로오 스의 코팅을 한 지연 방출층 내의 폴리비닐피롤리돈의 사용량을 조절함으로써 의도한시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 로사르탄을 방출시킬 수 있다. 이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 유핵정은 대조약인 로사르탄 단 일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사 르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간 에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크톰 P450 이 재생될 시간을 층분 히 확보할 수 있다. 실험예 5: 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 10에 따라 제조된 로사르탄 /아토르바스타틴 유핵정과 대조 약 (리피토: 아토르바스타틴 단일제， 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반 시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고， 로사르탄 성분 용출시 험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 도 5와 같이 나타내었다. 로사르탄 성분의 분석방법은 실험예 1과 동 일하다.
도 5에 의하면 본 발명의 유핵정은 하기 조건에서 용출시험 시 아토르바 스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내 는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄 / 아토르바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제 는 약 6 임을 확인할 수 있었고 이 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출를은 대조제제에서 총 150분에 100'이나， 본 발명의 로사르탄 /아토르바스타 틴의 유핵정은 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다. 이처럼 본 발명의 로사르탄 /아토르바스타틴의 유핵정은 대조약인 로사르 탄 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타 틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있다.
[아토르바스타틴 시험방법 ]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법 (Paddle method), 50회전 /분
시험약: pH=7.0 완층액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량 /중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
검출 파장: 247nm
이동상: 0.02M 인산이수소나트륨 완층액 (pH=4.()) ： 메탄을 = 67 ： 33 컬럼: 안지름 4.6cm, 길이 250瞧의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 유속: 1.5mL/분 실험예 6: 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 14 및 19에 따라 제조된 각각의 로사르탄 /심바스타틴 2 상 매트릭스 정제 및 다층정과 대조약 (조코: 심바스타틴 단일제, 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미 국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480 분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결 과를 도 6과 같이 나타내었다. 각 성분의 분석 방법은 실험예 1과 동일하다. 도 6에 의하면 본 발명의 2상 매트릭스 정제 및 다충정과 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동둥한 용 출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시 험 결과를 보면 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출를은 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 2상 매트릭스 정제 및 다층정에서 모두 10% 이내 이나， 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로 사르탄 성분의 용출를은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 로사르 탄 /심바스타틴의 2상 매트릭스 정제 및 다층정은 총 240분에 약 20%로 훨씬 느 림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타된의 2상 매트릭스 정제 및 다층정은 대조약인 로사르탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심 바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크톰 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있다. 실험예 7: 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 21에 따라 제조된 이르베사르탄 /심바스타틴 다층정과 대조약
(조코: 심바스타틴 단일제， 아프로벨: 이르베사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고， 이르베사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하 였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 도 7과 같이 나타 내었다. 심바스타틴 성분의 분석 방법은 실험예 1과 동일하다.
도 7에 의하면 본 발명의 다층정은 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타 틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으 로 확인되었으나, 이르베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 이르베사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보 면， 인공 위액 구간인 120분까지의 이르베사르탄 성분의 용출를은 본 발명의 이 르베사르탄 /심바스타틴의 다층정에서 모두 1 이내이나, 대조 제제는 100%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 이르베사르탄 성분의 용출률은 대 조제제에서 총 150분에 100%이나， 본 발명의 이르베사르탄 /심바스타틴의 다층정 은 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 이르베사르탄 /심바스타틴의 다층정은 대조약인 이르베 사르탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 이르베사르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타 틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있다. [이르베사르탄 시험방법 ]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법 시험 방법: 패들법 (Paddle method), 50회전 /분
시험약: 0.01M 염산용액， 750mL (인공위액)
pH 6.8 인산완층액 용액， 총 KXX L (인공장액) 분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
검출 파장: 220nm
이동상: 아세토니트릴: 인산 완층액 (pH=3.7) = 33 ： 67
컬럼: 안지름 4.0αη, 길이 250瞧의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 유속: l.OmL/분 실험예 8: 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 30， 32, 35에 따라 제조된 로사르탄 /심바스타틴 캡술제 및 필름코팅정을 가지고 제형에 따른 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성 분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고， 로 사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 용출시험 결과는 도 8과 같다. 심바스타틴 성분의 분석 방법은 실험예 1과 동일하다.
도 8에 의하면 본 발명의 캡슐제 및 필름코팅정은 각기 다른 제형임에도 불구하고 앞에서 층분히 언급한 본 발명의 목적에 적합한 용출 특성을 나타내는 것으로 확인되었다.
이처럼 본 발명의 로사르탄 /심바스타틴의 캡술제 및 필름코팅정은 로사르 탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에 서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있다.
실험예 9： 동물 시험 (Animal Study)
본 실험은 시판중인 대조약 (조코정， MSD: 심바스타틴 단일정, 코자정， MSD: 로사르탄 단일정)의 방출시간과 유사하도록 심바스타틴과 로사르탄의 동시 투여군과 실험군으로서 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물의 방출 시 간과 같도톡 심바스타틴과 로사르탄을 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조 성물로서의 효과를 확인하기 위한 동물시험을 표 11과 같이 실시하였다.
또한， 본 실험은 최고의 항압효과를 보이기 위한 시간대별 투여도 확인할 수 있도록 시험 설계가 이루어졌다. 【표 11]
Figure imgf000059_0001
본 비교 동물 임상 결과 밝혀진 동물 임상결과의 약동학 /약력학은 표 12 및 도 9 ~ 11과 같다.
【표 12]
Figure imgf000060_0001
<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설 계하였으며， 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함. >
1.. 혈압 강하면 에서 수축기 혈압과확장기 혈압은 스크리닝 군에 비해 5 일째 낮은 혈압 수치를 나타내었다. 2. 혈압 강하 효과는 도 9~11과 같다. 저녁 시간차 투여군 (명조건)이 4그 룹 중에서 가장 혈압강하 효과가 뛰어남을 확인하였다. 이로서, 본 발명에 의한 조성물이 통상적인 동시투여군과는 달리， 평균혈 압이 최고조에 이르는 투여 익일 아침부터 한낮에 이르는 시간 동안의 최적의 혈압강하효과를 가지게 됨을 알 수 있다.
본 발명에 의한 안지오텐신 Π 수용체 차단제와 HMG— CoA 환원효소 억제제 의 복합제 조성물과 같이 , 시간차 투여한 경우가 안지오텐신 Π 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 혈 압 강하의 목적으로 투여된 안지오텐신 Π 수용체 차단제와 HMG-CoA환원효소 억 제제의 임상적인 항압효과의 최적 효과가 발현되게 함을 알 수 있다.
한편， 표 13은 로사르탄과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명에 따르는 아침 시간차 투여군간의 혈압 및 맥박수를 측정한 결과이다. 로사르탄과 심바스 타틴에 의한 혈압강하작용은 본 발명에 의해 제공되는 시험군인 시간차투여군에 서 동시투여군보다 평균좌위 수축기 혈압 강하 효과는 0.3% 증가하였으나 유의 적 차이는 없으며, 평균 좌위 이완기 혈압강하 효과는 4.8'， 평균 혈압강하 효 과는 3.3%, 맥박수는 7.1¾로 전체적 혈압 강하효과가 유의적으로 증가됨을 관찰 할 수 있었다.
【표 13]
Figure imgf000062_0001
<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설 계하였으며， 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용 시 시간대를 반대로 적용함. >
이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 4시간에 걸친 시간차를 두고 혈 압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄의 지연된 약물방출을 통하여 시간차 투여 ' 군이 동시 투여군에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다. 실험예 10: 임상시험 (Preliminary Clinical Test)
본 실험은 시판중인 '조코정' (심바스타틴 20mg; MSD) 단독 투여군과 '조 코정 ' 및 '코자정 ' (로사르탄 칼륨 50mg; MSD) ^시투여군 및 실험군으로서 '조 코정'및 '코자정'을 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물에서와 같은 방 출 시간을 같도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 같 도록 하여 표 14와 같이 임상시험을 실시하였다. 【표 14]
Figure imgf000063_0001
본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품 의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 줄여 실시되었으나, 시험기간 중 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었 다.
본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째 (공복시) 측정한 지질은 표 15에 나타냈다.
【표 15】
Figure imgf000064_0001
본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 41일째 측정한 혈압， 맥박 및 맥압은 표 16에 나타냈다.
【표 16】
Figure imgf000064_0002
본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 41일째 측정한 바이오마커는 표 17에 나 타냈다/ 【표 17]
Figure imgf000065_0001
이상과 같이 심바스타틴과 로사르탄의 시간차 투여군과 동시 투여군의 비 교 임상 결과， 심바스타틴과 로사르탄의 시간차 투여군이 혈압 강하， 지질 감소 부작용 관련 바이오마커 (Biomakers) 모든 면에서 우수함이 입증되었다. 또한 시 험에 참여한 모든 임상군 중 9명에게서 심바스타틴과 로사르탄을 각각 투여했을 경우 일반적으로 나타나는 경증의 부작용 이외 중대한 부작용은 없었다.
결론적으로， 상기 임상시험을 통하여 본 발명에 의한 안지오텐신ᅳ Πᅳ수 용체 차단제와丽 G-CoA환원효소 억제제의 복합제 조성물을 시간차 투여한 경우 가 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 단일 제제 각 각을 동시에 투여할 때의 경우보다 동일한 투여용량에서도 HMG-CoA환원효소 억 제제의 항고지혈증 효과가 더욱 우수하게 발휘될 뿐만 아니라 혈압 강하의 목적 으로 투여된 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제의 상승된 혈압강하 효과가 증명되 었으며 방출 시간 연장에 의한 최적효과 발현을 예측됨을 알 수 있다. 산업상 이용 가능성
상술한 바와 같이， 본 발명은 안지오텐신一 Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합적인 제어 방출제에 관한 것으로서 대사 증후군 및 인슐 린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질 환, 심폐질환， 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 안지오텐신— Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적인 복합제 조성물 형태를 제공한다.
안지오텐신— Πᅳ수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제 두 활성 성분 을 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 지연방출성 물질 및 속방성 물 질을 차별성 있게 사용함으로써 환자에게 각 약물을 특정 속도로 방출하여 체내 에 송달하도록 설계되는 약물 송달 시스템으로서 저녁에 1일 1회 복용하여 체내 에서 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 약물의 흡수와 대사 및 약리 기전 을 고려한 복합적 제어 방출 제제 및 그의 제조 방법에 대하여 제공한다.

Claims

청구범위
1. 안지오텐신 _π 수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성성분으로 포함하는 지연방출성 구획과, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성성분으로 포함하는 선방출성 구획을 포함하는 것을 특징으로 하는 시간차 용출이 가능하도록 방출성이 조절된 복합제 조성물.
2. 제 1항에 있어서， 2상의 메트릭스 형태의 단일정, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 각각 독립적으로 과립， 펠렛 또는 정제인 캡술제 정제인 지연방출성 구획의 표면이 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층에 의해 코팅되는 필름코팅정， 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 층을 이루 다층정, 내핵정인 지연방출성 구획의 외층을 선방출성 구획이 구성하는 유핵정， 삼투성 내핵정인 지연방출성 구획의 외층을 선방출성 구획이 구성하는 삼투성 유핵정, 지연방출성 구획과 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 제형， 지연방출성 구획이 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 제형 및 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 80중량 % 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 방출성이 조절된 복합제 조성물.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분의 방출개시 후 4시간 이내에 40중량 % 이하가 방출되는 것을 특징으로 하는 방출성이 조절된 복합제 조성물.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 상기 HMG-CoA 환원호소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염보다 늦게 흡수될 수 있도록 2시간 내지 4시간 동안의 방출 지연시간을 갖는 방출성이 조절된 복합제 조성물.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 용출 시작시로부터 4시간 후에 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 실질적으로 방출되도록 방출성이 조절된 복합제 조성물.
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제가 로사르탄， 발사르탄， 텔미사르탄， 이르베사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄， 에프로사르탄, 및 그들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
8. 제 7항에 있어서 , 상기 안지오텐신ᅳ Πᅳ수용체 차단제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 조성물 중 1 ~ 1200 mg 범위로 함유되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴， 로바스타틴， 아토르바스타틴 피타바스타틴, 로수바스타틴， 플루바스타틴， 프라바스타틴， 및 이들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 상기 丽 G-CoA 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허^되는 그의 염이 조성물 중 0.1 ~ 160 mg 범위로 함유되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 지연방출성 구획이 장용성 고분자 수불용성 중합체， 소수성 화합물， 친수성 고분자, 삼투성 반투과성막 코팅기제, 및 삼투제 중에서 선택된 방출제어 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀를로오스 유도체， 장용성 아크릴산계 공중합체， 장용성 폴리메타크릴레이트 공증합체， 장용성 말레인산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
13. 제 12항에 있어서， 싱 I 장용성 셀를로오스 유도체는 히드톡시프로필메틸셀를로오스 아세테이트숙시네이트 , 히프로멜로오스프탈레이트 (히드록시프로 메틸셀를로오스 프탈레이트)， 히드록시메틸에틸셀를로오스프탈레이트， 샐를로오스아세테이트프탈레이트ᅳ 셀를로오스아세테이트숙시네이트 , 셀를로오스아세테이트말레이트 , 셀를로오스벤조에이트프탈레이트， 셀를로오스프로피오네이트프탈테이트， 메틸셀를로오스프탈레이트 , 카르복시메틸에틸샐를로오스， 에틸히드록시에틸셀를로오스프탈레이트， 및 메틸히드록시에틸셀를로오스로 이투어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 ； 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공증합체， 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체 , 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체， 아크릴산부틸 -스티렌-아크릴산 공중합체， 및 아크릴산메틸 -메타크릴산 -아크릴산옥틸공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된
1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리 (메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체， 및 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체， 스티렌-말레인산 무수물 공중합체 , 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체 , 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체， 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체， 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체， 아크릴로니트릴-크릴산메틸 .말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸 -스티렌-말레인산 무수물 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트， 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
14. 제 11항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트， 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀를로오스, 셀를로오스 에스테르， 셀를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레이트， 셀를로오스 디아실레이트, 셀를로오스 트리아실레이트, 셀를로오스 아세테이트， 셀를로오스 디아세테이트 및 셀를로오스 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2 종 이상의 흔합물인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
15. 제 11항에 있어서， 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류， 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흔합물인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
16. 제 11항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트， 글리세릴 비헤네이트， 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트， 및 스레아린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코을류는 세토스테아릴 알코올， 세틸알코올 및 스테아릴알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스， 밀납 및 미결정왁스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 무기물질은 탈크， 침강탄산칼슴, 인산일수소칼슘, 산화아연， 산화티탄， 카을린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
17. 제 11항에 있어서， 친수성 고분자는 당류， 셀를로오스 유도체， 검류， 단백질류, 폴리비닐 유도체， 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머로 이투어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물인 것올 특징으로 하는 복합제 조성물.
18. 제 17항에 있어서， 상기 당류는 덱스트린, 풀리덱스트린, 덱스트란， 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란， 아라비노자일란, 아라비노갈락탄， 전분， 히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 상기 셀를로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀를로오스， 히드록시메틸샐를로오스， 히드록시에틸셀를로오스， 메틸셀를로오스, 및 카르복시메틸셀를로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타， 카라기난, 아카시아검， 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴， 카제인, 및 제인으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올， 폴리비닐 피를리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리 (부틸 메타크릴레이트 -(2-디메틸아미노에틸 )메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공증합체， 및 폴리 (에틸 아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이드- 트리에 ¾아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제 초성물.
19. 제 11항에 있어서, 삼투성 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트， 폴리메타크릴레이트 공중합체 에틸셀를로오스, 셀를로오스 에스테르 셀를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레이트 셀를로오스 디아실레이트， 셀를로오스 트리아실레이트, 셀를로오스 아세테이트， 셀를로오스 디아세테이트， 및 셀를로오스 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
'
20. 제 11항에 있어서， 삼투제는 황산마그네슘， 염화마그네슘， 염화나트륨， 염화리튬， 황산칼륨 황산나트륨， 황산리튬 및 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
21. 제 1항 또는 제 2항에 있어서， 1일 1회， 오후 5시 내지 11시 사이에 복 용됨을 특징으로 하는 복합제 조성물 .
PCT/KR2009/002256 2008-04-29 2009-04-29 방출성이 제어된 안지오텐신 - II - 수용체 차단제와 H M G - C o A 환원 효소 억제제의 복합제 조성물 WO2009134076A2 (ko)

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