CN105120845A - 药物组合药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含作为活性成分的非马沙坦和瑞舒伐他汀以及葡甲胺的药物组合药物。本发明的组合药物在心血管疾病的治疗中表现出显著效果，因为改善了崩解和溶出(elution)，提高了药物的生物利用度而且增加了安全性。

Description

药物组合药物
技术领域
本公开涉及改善溶出的药物组合制剂，其包含非马沙坦和瑞舒伐他汀。
背景技术
关于高血压，控制血压稳定地低于一定压力是很重要的，这是因为通过保持血压在正常范围来预防威胁生命的冠状动脉疾病(例如中风、心力衰竭和心肌梗死)和心血管并发症(例如肾功能不全)比直接治疗血压更重要。治疗剂的选择应该很小心，这是因为血压的治疗剂需要长期给药。因此，药物长期使用导致的副作用需要通过组合具有不同机理的药物(而不是选择仅一种药物)和通过组合给药降低药物剂量来减少，从而将血压长期保持在正常范围内。
然而，还有许多问题，例如药效的降低以及由于药物组合而导致的副作用，因为每种药物的吸收、代谢、分布、药效表达、排泄相关的输送、代谢酶和基因具有不同性质，并且当采用两种或更多种成分时显示不同的作用。例如，在任何阶段、任何地方，例如经过肠壁的第一阶段、流入肝脏的第二阶段、经由在肝细胞中代谢而活化的第三阶段以及从肝细胞经过胆管排泄的第四阶段等等，药物可引起吸收、代谢和排泄的问题。尤其是，在执行复合治疗时，活性成分依据pH的崩解和溶出模式导致药效方面的许多问题。
血管紧张素II受体阻断剂(ARB)是在心脏收缩期和心脏舒张期通过拮抗血管紧张素II的缀合有效降低血压的药物(血管紧张素II是原始物质的之一，其通过血管紧张素受体中的ATI受体导致血管收缩)，包括药学上可接受的盐约有10个系列的化合物组。另外，这些血管紧张素II受体阻断剂被单独地用于具有轻度至中度症状的患者的高血压相关症状，或者与以相似的机理显示抗高血压效力的血管紧张素转换酶抑制剂一起使用[AngiotensinIIReceptorAntagonist：AnOverview，Am.J.Health-Syst.Pharm.57(13)：1231-1238，2000]。
非马沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮并具有化学式1，其以名称被批准且目前在市场上可获得(韩国专利登记号10-1058284)。
化学式1
HMG-CoA还原酶抑制剂具有通过防止HMG-CoA还原为甲羟戊酸来降低血脂浓度和胆固醇的效力，因此其被用于高血脂、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
瑞舒伐他汀，一种HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA)还原酶抑制剂，为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，具有化学式2的结构，而且其控制胆固醇的合成途径，其以名称被批准且目前在市场上可获得(韩国专利登记号10-0105432)。
化学式2
具有不同作用机理的非马沙坦和瑞舒伐他汀组合制剂可被用于高血压的治疗，但这些组合制剂由于彼此的干扰作用，具有影响每种活性成分的崩解和溶出的问题。即，非马沙坦在诸如纯化水和pH6.8的溶出介质的较高pH的介质下显示出令人满意的溶出模式，但在低pH(即pH1.0-pH4.0)介质下，其溶解性降低，而目前市场上可得到的非马沙坦制剂显示出相似的溶解模式。
根据上文解释的非马沙坦的性质，由于非马沙坦和瑞舒伐他汀之间的干扰而降低崩解和溶出的问题在与瑞舒伐他汀制备组合制剂时会增加。尤其是，在低pH介质下溶出的降低会严重影响在胃中(在口服给药时发生初始崩解和溶出)的生物利用度。
在这些情况下，需要研究不管正常胃中pH的变化，保持非马沙坦和瑞舒伐他汀的崩解和溶出速率不变的方法。
发明内容
技术问题
本公开涉及包含葡甲胺的非马沙坦和瑞舒伐他汀的药物组合制剂。本公开的目的是提供提高崩解和溶出速率的优异组合制剂，防止药物干扰以及易于以单一给药服用药物。
解决问题的技术方案
本公开提供药物组合制剂，其包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或其溶剂化物；以及葡甲胺。
本公开的药物组合制剂是优异的组合制剂，其大大地提高崩解和溶出速率，防止药物干扰，易于以单一给药服用药物，且具有优异的生物利用度。
本公开的药物组合制剂包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物作为药物活性成分。在本公开中，异构体包括旋光异构体、非对映异构体以及二者的混合物。
在单位剂型中可包含5.0mg-240.0mg，优选5.0mg-120.0mg，且更优选30.0mg-120.0mg非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物，以及在单位剂型中可包含5.0mg-20.0mg瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物。期望的是使用下列作为药物活性成分：非马沙坦钾，其为非马沙坦药学可接受的盐，更优选非马沙坦钾三水合物，以及瑞舒伐他汀钙，其为瑞舒伐他汀药学可接受的盐，。
本公开的葡甲胺为衍生自山梨糖醇的氨基糖，具有以下化学式3所示的结构。葡甲胺为本公开的赋形剂，用于抑制由于非马沙坦和瑞舒伐他汀的干扰而引起的崩解和溶出的降低，并且显示出抑制活性成分干扰的效力，增加崩解和溶出速率。以所述组合制剂的总重量及，所包含的葡甲胺的量可为1.0-30.0wt％，优选2.0-15.0wt％，更优选2.0-10.0wt％。
化学式3
本公开的药物制剂用于预防或治疗心血管疾病，心血管疾病包括高血压或所有症状，例如高血压和同时患有糖尿病、肥胖症、高血脂、冠状动脉疾病等的代谢综合征病人的并发症，还包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知障碍和痴呆等等。
必要时，本公开的组合制剂可进一步包含药学可接受的添加剂，并且可通过包含在本公开的效果范围内是药学可接受的添加剂来制备，例如稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、pH调节剂、增溶剂和表面活性剂等等。
磷酸氢钙或磷酸三钙、磷酸三镁和磷酸三铝等可用作稳定剂。以所述组合制剂的总重量计，所包含的稳定剂的量可为1.0-50.0wt％，优选2.0-30.0wt％，更优选2.0-10.0wt％。
羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或其混合物等可用作粘合剂。优选的，粘合剂可包括至少超过一种物质，所述物质选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。此外，期望的是，以所述组合制剂的总重量计，所包含的粘合剂的量为0.2-5.0wt％，优选0.5-4.0wt％。
下列可用作崩解剂：淀粉或改性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或完全凝胶化淀粉等；粘土，例如膨润土、蒙脱石或硅酸镁铝等；纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素等；藻胶，例如藻酸钠或藻酸等；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠等；树胶，例如瓜尔胶、黄原胶等；交联聚合物，例如交聚维酮等；泡腾剂，例如碳酸氢钠和柠檬酸等；或者其混合物。优选的，崩解剂可包括交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮的混合物。此外，期望的是，以所述组合制剂的总重量计，所包含的崩解剂的量为2.0-30.0wt％优选5.0-20.0wt％。
硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇或二氧化硅可用作润滑剂。期望的是，以所述组合制剂的总重量计，所包含的润滑剂的量为0.2-5.0wt％，优选0.5-3.0wt％。
纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖水合物、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙或其混合物可用作稀释剂。以所述组合制剂的总重量计，所包含的稀释剂的量可为15.0-90.0wt％，优选30.0-70.0wt％，更优选35.0-65.0wt％。
羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁等或产品可被包含在包衣剂中。例如，包衣剂可以0.5-10.0wt％，优选1.0-6.0wt％，更优选2.0-5.0wt％的量包含在片剂组合物中。期望的是将片剂包衣，因为包衣减少药物的光降解作用产物形成速率以及增加产品的储存稳定性(储存稳定性受湿度和热的影响)。
碱化剂，例如沉淀碳酸钙和氨水，可用作pH调节剂。
聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯以及多库酯钠等可用作增溶剂。
月桂基硫酸钠、克列莫佛、泊洛沙姆、多库酯以及药学可接受的多库酯盐等可用作表面活性剂。
本公开的制剂还可通过使用各种药学可接受的添加剂来制备，所述添加剂选自着色剂和调味剂，并且可用的添加剂不限于本公开披露的那些。可通过经选择在常规量的范围内包含所述添加剂，来对所述添加剂进行制剂。
所述药物组合制剂可被制备成片剂(例如未包衣片、包衣片、多层片和有芯片剂(coredtablet))、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的口服给药制剂。
例如，本公开的药物制剂可为未包衣片的形式，其通过混合非马沙坦的颗粒部分和混合的瑞舒伐他汀部分以及将其压片来制备。所述非马沙坦的颗粒部分可通过干法造粒法和湿法造粒法来制备，优选通过湿法造粒法来制备。
另外，本公开的药物制剂可以为包衣片的形式，其额外包含在所述非马沙坦的颗粒部分和混合的瑞舒伐他汀部分表面上的附加的包衣层。
制备包衣层的方法可由本领域技术人员选自必要时可在片剂层表面上形成膜型包衣层的方法，而且可使用诸如流化床、锅包衣、干燥包衣等的方法。
此外，本公开的药物制剂可以为有芯片剂的形式，其由包含混合的瑞舒伐他汀部分的外层组成，所述外层包围由非马沙坦的颗粒部分组成的内核并在所述内核的外部。
本公开制剂的人类剂量依据活性成分的体内吸收率、灭活率和排泄率、患者的年龄和性别等适当地选择，但通常每天30.0-120.0mg的非马沙坦和每天5.0-20.0mg的瑞舒伐他汀可给药于成人，以起到心血管疾病的预防和治疗作用。
此外，本公开提供包括所述组合制剂的药物组合物。本公开的药物组合物在预防和治疗心血管疾病方面具有显著效果。
更进一步的，本公开提供用于心血管疾病的治疗方法，其包括给药治疗有效量的组合制剂，所述组合制剂包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；和葡甲胺。
通过使用本公开的组合制剂治疗心血管疾病的方法包括以治疗有效剂量的量给药本公开的组合制剂。在本公开中提及的术语“治疗有效剂量”描述本公开的组合制剂的量，所述量有效预防或治疗心血管疾病。心血管疾病包括高血压或所有症状，例如高血压和同时患有高血压、糖尿病、肥胖症、高血脂、冠状动脉疾病等的代谢综合征病人的并发症，还包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知障碍和痴呆等等。本公开的组合制剂可通过另外将其与一种或多种治疗剂组合应用于治疗方法。
还有，本公开提供组合制剂在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途，所述组合制剂包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；和葡甲胺。前述的可接受的添加剂可与本公开的组合制剂混合用于制备药物，例如，可通过包含在本公开的效果范围内是药学可接受的添加剂来制备所述组合制剂，例如稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、pH调节剂、增溶剂和表面活性剂等等。
此外，本公开提供通过使用组合制剂治疗心血管疾病的用途，所述组合制剂包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；和葡甲胺。
关于本公开的组合制剂、组合物、治疗方法和用途所述的情形同样适用，除非这些彼此之间矛盾。
有益效果
通过使用葡甲胺解决了由于在低pH介质中非马沙坦和瑞舒伐他汀的干扰而引起的崩解和溶出延迟的问题，本公开的药物组合制剂作为预防或治疗心血管疾病的药物组合制剂显示出显著效果。
附图说明
图1表明包含作为活性成分的非马沙坦和瑞舒伐他汀以及葡甲胺的药物组合制剂的溶出模式的分析结果。
优选实施方案的说明
下文会参考随附的制备例和实验例更充分地描述本公开。而且，下面的制备例和实验例旨在说明本发明，并且本发明并不限于下面的制备例和实验例。
实施例：包含葡甲胺的组合片剂的制备
表1、包括葡甲胺的组合片剂的成分和含量
1、实施例1
(1)非马沙坦颗粒部分的制备
制备实施例1的非马沙坦的颗粒部分，每单位剂型具有与表1相同的重量。将非马沙坦钾三水合物加入到部分的微晶纤维素中，混合约2分钟，并通过30目筛过筛两次。将筛过的混合物、剩余的微晶纤维素和部分交联羧甲基纤维素钠放入高速混合机中，混合约3分钟。通过将羟丙基纤维素溶解在65mL的纯化水中单独制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液加入高速混合机中，在用混合的溶液湿法造粒后通过20目筛过筛，并干燥。通过将剩余的交联羧甲基纤维素钠加入到非马沙坦的干燥颗粒部分中来制备非马沙坦颗粒，在双锥体混合机中混合5分钟，另外与硬脂酸镁混合5分钟。
(2)混合的瑞舒伐他汀部分的制备
制备实施例1的混合的瑞舒伐他汀部分，每单位剂型具有与表1相同的重量。将瑞舒伐他汀钙加入到葡甲胺和部分乳糖中，混合约2分钟，通过30目筛过筛两次。将筛过的混合物、剩余的乳糖、微晶纤维素和交聚维酮加入双锥体混合机中并混合约3分钟。加入硬脂酸镁作为润滑剂，另外混合约5分钟。
(3)压片
通过使用旋转压片机(PICCOLADC，RIVA)以20KN的压片压力来制备组合制剂，使每片具有249-251mg的重量(250.0mg的理论重量)和9-10kp的硬度。通过使用脆碎度测定器(25rpm，100次自由落体)来测量通过上述工艺获得的片剂的脆碎度。测量的脆碎度为0.1％和更低，因此，片剂的硬度很好。
2、实施例2
将葡甲胺的含量改变为5.0mg，依据表1的含量，通过与实施例1所述相同的方法来制备片剂。
3、实施例3
将葡甲胺的含量改变为20.0mg，依据表1的含量，通过与实施例1所述相同的方法来制备片剂。
对比例：其中不包括葡甲胺的组合制剂的制备
表2：不包含葡甲胺的组合制剂的成分和含量
1、对比例1
(1)非马沙坦颗粒部分的制备
制备对比例1的非马沙坦颗粒部分，每单位剂型具有与表2相同的重量。将三水合非马沙坦钾加入到部分的微晶纤维素中，混合约2分钟，通过30目筛过筛两次。将筛过的混合物、剩余的微晶纤维素和部分交联羧甲基纤维素钠放入高速混合机中，混合约3分钟。通过将羟丙基纤维素溶解在纯化水中单独制备粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入高速混合机中，在用混合的溶液湿法造粒后通过20目筛过筛，并干燥。通过将剩余的交联羧甲基纤维素钠加入到非马沙坦颗粒的干燥部分中来制备非马沙坦颗粒，在双锥体混合机中混合5分钟，另外与硬脂酸镁混合5分钟。
(2)混合的瑞舒伐他汀部分的制备
制备对比例的片剂，每单位剂型具有与表2相同的重量。将瑞舒伐他汀钙加入到部分乳糖中，混合约2分钟，通过30目筛过筛两次。将筛过的混合物、剩余的乳糖和交聚维酮(对比例1)加入双锥体混合机中并混合约3分钟。加入硬脂酸镁作为润滑剂，另外混合约5分钟。
(3)压片
通过使用旋转压片机(PICCOLADC，RIVA)以20KN的压片压力来制备组合制剂，使每片具有249-251mg的重量(250.0mg的理论重量)和9-10kp的硬度。通过使用脆碎度测定器(25rpm，100次自由落体)来测量通过上述工艺获得的片剂的脆碎度。测量的脆碎度低于0.1％，因此，片剂的硬度很好。
2、对比例2
通过与对比例1所述相同的方法，以表2的组成(除了崩解剂由交聚维酮变为交联羧甲基纤维素钠)制备对比例2。
实验例：非马沙坦和瑞舒伐他汀的组合制剂的溶出实验
按照下面表3规定的条件，进行了由实施例1和对比例1-2获得的非马沙坦钾三水合物和瑞舒伐他汀钙的组合制剂以及目前市售的的溶出实验，实验结果显示在图1中。
表3：溶出实验和HPLC分析的条件
如图1所表明的，实施例1中非马沙坦和瑞舒伐他汀的干扰相比于其他制剂有了显著较低，因此显示崩解和溶出大大提高，且其效力几乎等同于作为单一药剂的市售然而，由于干扰，其中不包含葡甲胺的对比例的崩解和溶出速率都非常低。
基于上述结果，可以理解包含葡甲胺的非马沙坦和瑞舒伐他汀的组合制剂具有很好的生物利用度。
工业实用性
如上文所述，本公开的组合制剂可安全且有效地用于预防和治疗心血管疾病。

Claims (22)

1.药物组合制剂，其包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物；以及葡甲胺。
2.权利要求1的药物组合制剂，其中所述非马沙坦的药学可接受的盐为非马沙坦钾。
3.权利要求1的药物组合制剂，其中所述水合物为非马沙坦钾三水合物。
4.权利要求1的药物组合制剂，其中每单位剂型包含5.0mg-240.0mg所述非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物。
5.权利要求1的药物组合制剂，其中所述瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物为瑞舒伐他汀钙。
6.权利要求1的药物组合制剂，其中每单位剂型包含5.0mg-20.0mg所述瑞舒伐他汀成分。
7.权利要求1的药物组合制剂，其中所述葡甲胺占所述组合制剂的总重量的1.0-30.0wt％。
8.权利要求1的药物组合制剂，其中所述组合制剂用于治疗心血管疾病。
9.权利要求8的药物组合制剂，其中所述心血管疾病选自高血压、糖尿病、肥胖症、高血脂、冠状动脉疾病、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、前驱糖尿病、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知障碍、痴呆及其组合。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合制剂，其中进一步包含稳定剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种。
11.权利要求10的药物组合制剂，其中所述稳定剂占所述组合制剂的总重量的1.0-50.0wt％。
12.权利要求10的药物组合制剂，其中所述粘合剂占所述组合制剂的总重量的0.2-5.0wt％。
13.权利要求10的药物组合制剂，其中所述崩解剂占所述组合制剂的总重量的2.0-30.0wt％。
14.权利要求10的药物组合制剂，其中所述润滑剂占所述组合制剂的总重量的0.2-5.0wt％。
15.权利要求10的药物组合制剂，其中所述稀释剂占所述组合制剂的总重量的15.0-90.0wt％。
16.权利要求1-9中任一项的药物组合制剂，其中所述组合制剂为片剂形式。
17.权利要求16的药物组合制剂，其中所述组合制剂为包衣片剂形式，其额外包含在表面上的包衣层。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的组合制剂。
19.治疗心血管疾病的方法，其包括给药治疗有效剂量的权利要求1-17中任一项的组合制剂。
20.权利要求19的治疗心血管疾病的方法，其中所述心血管疾病选自高血压、糖尿病、肥胖症、高血脂、冠状动脉疾病、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、前驱糖尿病、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知障碍、痴呆及其组合。
21.权利要求1-17中任一项的组合制剂在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
22.权利要求1-17中任一项的组合制剂用于治疗心血管疾病的用途。
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