CN111417386A - 含有非马沙坦的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体分散体，其包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质。本发明的固体分散体增加了非马沙坦的溶解度，提高了其溶出，进而提高了其生物利用度。

Description

含有非马沙坦的固体分散体
【技术领域】
本发明涉及一种固体分散体，其包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质(substrate)。本发明的固体分散体增加了非马沙坦的溶解度，提高了其溶出，进而提高了其生物利用度。
【现有技术】
在医药领域中，除了药物的药理活性之外，药物的物理化学性质也对药效的起效有重大影响。
举例而言，如果药物的水溶性差，则尽管其具有优异的药理活性，但其在口服摄入时的溶解情况不好，会导致药物难以发挥其作用。这种状况的原因是由于难以溶出而不容易将药物配制成产品；即使将药物配制成产品，其低溶解度也可能导致不同产品的药物溶出速率有极大的偏差，并导致溶出速率低的问题。
另外，如果药物的生物利用度低，则尽管其具有优异的药理活性，但口服给药时血液中的药物浓度可能变低，导致无法获得足够的治疗效果。为了获得足够的治疗效果，可能需要增加口服药物的量，进而引起例如较差的药物顺应性或伴随副作用的问题。
因此，无论药物具有多么优异的药理活性，目前已经尝试了许多方法来增强药物的溶解度及其在口服给药时的生物利用度，使得药物可以发挥其充分的效果。
非马沙坦是一种高血压药物，其为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可以商品名Kanarb，以30mg、60mg及120mg三种剂量获得，其中该商品的主要成分是非马沙坦钾盐。
如上所述，如果物理化学性质例如溶解度优异，则会有例如生物利用度提高等各种优势。因此，目前已经进行了许多努力来改善非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物的溶解度和生物利用度。
现有技术文献
专利文件
(专利文件1)国际专利公开号WO1999-055681
【发明详述】
技术问题
本发明的目的是提供一种固体分散体，其包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质。
本发明的另一目的是提供一种包含所述固体分散体及药学上可接受的添加剂的药物组合物。
技术方案
本发明提供了一种固体分散体，其包含下式1表示的非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质：
[式1]
Figure BDA0002510422330000021
本文所述的固体分散体是指非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物分散在药学上可接受的基质中所形成的固体分散体。关于分布形式，非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物可以以小颗粒或非常小的颗粒的形式分散，并且可以分散在药学上可接受的基质内的分子单元中。
本发明的固体分散体增加了非马沙坦的溶解度，提高了其溶出，进而提高了其生物利用度。非马沙坦是一种水溶性差的药物，具有低溶解度，因此非马沙坦不易配制成产品且生物利用度不够高。因此，为了使非马沙坦通过口服给药具有足够的治疗效果，需要使产品中包含高含量的非马沙坦。结果造成患者对药物的顺应性较差的问题。有鉴于这样的问题，已经使用了非马沙坦钾盐代替。本发明的固体分散体包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质，其具有优异的物理化学和药理学性质，例如药物所需的溶解度、生物利用度等，使得固体分散体可以表现出更优异的物理性质，可以更容易配制成产品，且与传统的非马沙坦钾盐药物相比可以提高患者对于药物的顺应性。
在本发明的一个实施方案中，所述基质不限于特定的基质，只要该基质是药学上可接受的并且可以形成固体分散体即可，也就是说，所述基质可以溶解或分散非马沙坦，特别地，所述基质可以是聚合物赋形剂或非聚合物赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的基质为聚合物赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，所述聚合物赋形剂可为选自以下中一种或两种或更多种：羟烷基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素或羟乙基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、琥珀酸纤维素(例如，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚甲基丙烯酸酯(例如丙烯酸树脂(注册商标为Eudragit)系列)、聚羟烷基丙烯酸酯、聚羟烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、黄原胶、酮酸、海藻酸及其盐、聚交酯(polylactide)及糊精，但本发明不以此为限。
在另一实施方案中，所述药学上可接受的基质为选自以下中的一种或两种或更多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)及聚甲基丙烯酸酯。
在本发明的一个实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯为Eudragit EPO。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的基质为非聚合物赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，所述非聚合物赋形剂可以是糖和/或糖醇和/或环糊精。举例而言，所述非聚合物赋形剂可以包括蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、拉克替醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、卫矛醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、菊糖、麦芽糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚环糊精(sulfobutyl ether cyclodextrin)或其混合物，但本发明不以此为限。
在本发明的另一实施方案中，所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物与药学上可接受的基质的重量比为1:0.1至1:10。
在本发明的一个实施方案中，非马沙坦的药学上可接受的盐可以表示常用于医药工业的盐。
在本发明的一个实施方案中，非马沙坦的药学上可接受的盐可以选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐及胺盐。特别地，此类非马沙坦的药学上可接受的盐可以是由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、扁桃酸、粘酸、扑酸、泛酸(panthothenic acid)、琥珀酸、锡酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘二磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、葡甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶、胆碱等制备的胺盐等等，但本发明中盐的种类不限于此处所列的盐。
本发明的非马沙坦或其药学上可接受的盐的水合物可以含有化学计量量或非化学计量量的水，其通过非共价分子间力键结。基于1当量的非马沙坦或其盐，所述水合物可含有至少1当量，即1当量至5当量的水。
本发明的非马沙坦或其药学上可接受的盐的溶剂合物可以含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，其通过分子间力键结。
在本发明的一个实施方案中，非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物可以选自非马沙坦游离碱、非马沙坦钾、非马沙坦钾三水合物、非马沙坦钾一水合物、非马沙坦甲苯磺酸盐及非马沙坦氨盐。特别地，非马沙坦的药学上可接受的盐可以是非马沙坦钾、非马沙坦甲苯磺酸盐或非马沙坦氨盐。特别地，非马沙坦或其盐的药学上可接受的水合物可以是非马沙坦钾一水合物或非马沙坦钾三水合物。
本发明的固体分散体可以通过制备固体分散体的常规方法制备。
在本发明的一个实施方案中，可以通过流化床造粒机制备含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物以及药学上可接受的基质的固体分散体，但不限于此。
举例而言，可以以这样的方法制备固体分散体，使含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物以及药学上可接受的基质的溶液喷洒到药学上可接受的添加剂(例如，甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠)的混合粉末上。
在本发明的一个实施方案中，提供一种用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物组合物，其包含如前所述的固体分散体以及药学上可接受的添加剂。
在本发明的一个实施方案中，所述固体分散体中所含的非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物起到血管紧张素II受体抑制剂的作用。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的添加剂可以包含在所述固体分散体中，且可以与所述固体分散体分开提供，以形成药物组合物。
“药学上可接受的”可以是指这样的物质，其是生理上可接受的；当给药于人体时，通常不会引起变态反应，例如胃肠道紊乱及头晕，或其他类似的反应；并且是本领域技术人员通常用于制备药物组合物的。
所述药学上可接受的添加剂可以是载体、赋形剂、增量剂、抗氧化剂、缓冲溶液、填充剂、抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、调味剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、防腐剂等。举例而言，所述添加剂可以是乳糖、右旋糖(dextrose)、硅酸钙、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶(acacia rubber)、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、磷酸二钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、矿物油、盐水溶液、葡萄糖水溶液、类似的糖类水溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯或其混合物。然而，本发明的组合物中可以包含的添加剂不限于前述所列出的物质(其仅意图作为实例)，但优选地可以是甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠。
本发明的药物组合物可以按照常规方法配制成产品，并可以制成供口服给药的产品或供肠胃外给药的产品，优选为供口服给药的产品。
在本发明中，所述供口服给药的产品可以是固体产品，例如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，或者是液体产品，例如混悬剂、内用液体、乳剂、糖浆剂等，优选固体产品，更优选片剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物是颗粒剂、胶囊剂或片剂的剂型。
在本发明中，所述颗粒剂、胶囊剂或片剂可通过常规产品方法制备。
在本发明的一个实施方案中，可以通过直接压片法(将上述固体分散体与药学上可接受的添加剂混合，并将所得混合物直接压制成片剂)；或通过干式造粒法(制备颗粒，然后将其压制成片剂)制备片剂。药学上可接受的添加剂的实例可与上述相同。例如，可以是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
本发明的固体分散体具有优异的物理化学性质，例如制备药剂所需的剂型加工性等。因此，当将所述固体分散体配制成诸如片剂或胶囊剂等剂型时，可以制备出具有均一药理作用的片剂或胶囊剂，而不会在配制过程中引起降低药理作用的问题。因此，可以经济地生产出具有优异治疗效果和均一药理作用的产品。
在本发明中，对所述药物组合物中含有的添加剂的含量没有特别限制，且可以在配制产品的常用含量范围内进行适当调整。
在本发明中，所述药物组合物可以以口服或肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)的方式给药，其中根据患者的体重、年龄、性别、健康状况及饮食、给药时间、给药方法、给药期间或间隔、排泄率、组成特异性(constitutional specificity)、产品性质、疾病严重程度等，其剂量可以在一定范围内变化。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病，其中此类疾病是一种或两种或更多种选自以下的疾病：中风、大脑卒中(cerebral apoplexy)、脑出血、脑梗死、阿尔兹海默症、血管性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、高血压、心力衰竭及炎症。
在本发明中，除了含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物以及药学上可接受的基质的固体产品以外，所述药物组合物可以进一步包含其他药理活性物质。所述药理活性物质也可以具有与所述非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物相同的药理活性，或者可以具有其他药理活性。所述药物组合物中所含有的其他药理活性物质可以是高脂血症治疗剂，例如氨氯地平(amlodipine)、乐卡地平(lercardipine)、尼卡地平(nicardipine)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等；糖尿病治疗剂如二甲双胍(metformin)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(anagliptin)、美格列汀(melogliptin)、度托列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)等，其药学上可接受的盐、或其混合物，更优选氨氯地平、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氢氯噻嗪、西格列汀、维格列汀、利格列汀、其药学上可接受的盐、或其混合物。
本发明的药物组合物可单独使用，或与手术、内分泌疗法、药物治疗及使用生物反应调节剂的方法联合使用，以改善、缓和、治疗或预防血管紧张素II受体相关疾病。
在本发明中，所述固体分散体可以用于制备用以预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物的用途。
在本发明中，提供一种治疗中风、大脑卒中、脑出血、脑梗死、阿尔兹海默症、血管性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、高血压，心力衰竭或炎症的方法，其中所述方法包括治疗有效量的所述固体分散体的步骤。
本发明中，提供一种抑制血管紧张素II受体活化的方法，其包括给药治疗有效量的所述固体分散体的步骤。
有益效果
本发明的固体分散体包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及药学上可接受的基质，所述固体分散体增加了非马沙坦的溶解度，提高了其溶出，进而提高了其生物利用度。
【附图简述】
图1是在pH值1.2下，将实施例1、4、5及6中制备的固体分散体与非马沙坦钾三水合物的药物溶出速率进行比较的图。
图2是在pH值1.2下，将实施例2、3及7中制备的固体分散体与各种形式的非马沙坦盐(即非马沙坦甲苯磺酸盐、非马沙坦氨盐及非马沙坦游离碱)的药物溶出速率进行比较的图。
图3是在pH值4.0下，将实施例1、4、5及6中制备的固体分散体与非马沙坦钾三水合物的药物溶出速率进行比较的图。
图4是在pH值4.0下，将实施例2、3及7中制备的固体分散体与各种形式的非马沙坦盐(即非马沙坦甲苯磺酸盐、非马沙坦氨盐及非马沙坦游离碱)的药物溶出速率进行比较的图。
图5是在pH值1.2下，将含有实施例8的固体分散体的片剂与对比产品(即Kanarb60mg片剂)进行比较的图。
图6是在pH值4.0下，将含有实施例8的固体分散体的片剂与对比产品(即Kanarb60mg片剂)进行比较的图。
【实施方式】
在下文中，为了更好地理解本发明，将通过实施例进行详细描述。然而，以下实施例仅用于说明本发明的目的，因此本发明的范围不限于此。提供本发明的实施例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本发明。
实施例1：制备非马沙坦钾三水合物及HPMC的固体分散体
在1.0公斤的纯水和1.0公斤乙醇的混合溶液中制备含有0.4公斤非马沙坦钾三水合物及0.2公斤HPMC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例2：制备非马沙坦甲苯磺酸盐及HPMC的固体分散体
在0.4公斤的纯水和1.0公斤甲醇的混合溶液中制备含有0.5公斤非马沙坦甲苯磺酸盐及0.2公斤HPMC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例3：制备非马沙坦氨盐及HPMC的固体分散体
在0.5公斤的纯水和2.1公斤甲醇的混合溶液中制备含有0.3公斤非马沙坦氨盐及0.2公斤HPMC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例4：制备非马沙坦钾三水合物及Eudragit EPO的固体分散体
在1.2公斤的纯水和1.2公斤乙醇的混合溶液中制备含有0.4公斤非马沙坦钾三水合物及0.2公斤HPMC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例5：制备非马沙坦钾三水合物及PVA的固体分散体
在1.8公斤的纯水和1.2公斤乙醇的混合溶液中制备含有0.4公斤非马沙坦钾三水合物及0.2公斤PVA的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例6：制备非马沙坦钾三水合物及HPC的固体分散体
在0.4公斤的纯水和1.5公斤甲醇的混合溶液中制备含有0.4公斤非马沙坦钾三水合物及0.2公斤HPC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.4公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
实施例7：制备非马沙坦游离碱及HPC的固体分散体
在0.2公斤的丙酮和0.5公斤甲醇的混合溶液中制备含有0.3公斤非马沙坦游离碱及0.1公斤HPC的溶液。在50～60℃下，借助流化床造粒机将所得溶液喷洒到含有甘露醇、磷酸二钙及淀粉羟乙酸钠的混合物(0.3公斤)粉末层上。将所得产物进行干燥以得到粉末。将所得粉末过筛(0.8mm)以制备固体分散体。
所述实施例1至7中制备的固体分散体可以直接使用，或者可以进一步配制成如颗粒剂、胶囊剂或片剂等剂型。
实施例8：制备含有非马沙坦钾三水合物及HPMC的固体分散体的片剂
将实施例1的固体分散体与121克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例9：制备含有非马沙坦甲苯磺酸盐及HPMC的固体分散体的片剂
将实施例2的固体分散体与104克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例10：制备含有非马沙坦氨盐及HPMC的固体分散体的片剂
将实施例3的固体分散体与123克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例11：制备含有非马沙坦钾三水合物及Eudragit EPO的固体分散体的片剂
将实施例4的固体分散体与120克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例12：制备含有非马沙坦钾三水合物及PVA的固体分散体的片剂
将实施例5的固体分散体与120克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例13：制备含有非马沙坦钾三水合物及HPC的固体分散体的片剂
将实施例6的固体分散体与120克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
实施例14：制备含有非马沙坦游离碱及HPC的固体分散体的片剂
将实施例7的固体分散体与124克甘露醇、14克交联羧甲基纤维素钠及3克硬脂酸镁混合。通过单冲压片机将易于加压的混合产物压制成含有30毫克或60毫克非马沙坦钾的片剂。
所述实施例8～14中制备的含有固体分散体的片剂可以进一步进行薄膜包衣，从而可以保护片剂免受光及水分的影响。
实验例1.固体分散体和非马沙坦之间溶出速率的比较
对实施例1至7中的新型固体分散体混合产物的药物溶出速率的实验通过韩国药典(Korean Pharmacopoeia，KP)中所记载的溶出测试方法中的桨法(装置II)，在37±0.5℃及桨速75rpm下进行。将用于KP崩解试验的第一流体(pH值1.2)及500毫升乙酸钠缓冲溶液(pH值4.0)用作溶出介质。将其量相当于240毫克非马沙坦钾的固体分散体加入各容器中。在溶出过程中通过过滤器从中取出测试样品，并通过HPLC分析药物的溶出量。
图1是在pH值1.2下，将实施例1、4、5及6中制备的固体分散体与非马沙坦钾三水合物的药物溶出速率进行比较的图。
图2是在pH值1.2下，将实施例2、3及7中制备的固体分散体与各种形式的非马沙坦盐(即非马沙坦甲苯磺酸盐、非马沙坦氨盐及非马沙坦游离碱)的药物溶出速率进行比较的图。
由图1和图2所示的结果证明，由于非马沙坦、其盐或它们的水合物的溶解度低，因此在以480mg/ml的浓度给药时，仅其量的约40％溶出。然而，可以确定本发明的固体分散体表现出快速且几乎完全的活性物质的溶出。
尽管非马沙坦钾三水合物在37℃下介质中的溶解度为0.1mg/ml，但证明本发明的新型药物组合物以接近100％溶解度(其在37℃下为0.45mg/ml)的水平溶出，在30分钟内以80％的水平溶出，并保持在一定量(或更高)达1小时。将非马沙坦，其盐或它们的水合物与本发明的固体分散体的溶出药物溶液进行比较，可以确定本发明的固体分散体的溶解度相较于非马沙坦、其盐或它们的水合物增加了1.5倍至24倍。
图3是在pH值4.0下，将实施例1、4、5及6中制备的固体分散体与非马沙坦钾三水合物的药物溶出速率进行比较的图。
图4是在pH值4.0下，将实施例2、3及7中制备的固体分散体与各种形式的非马沙坦盐(即非马沙坦甲苯磺酸盐、非马沙坦氨盐及非马沙坦游离碱)的药物溶出速率进行比较的图。
由图3和图4所示的结果，可以证明非马沙坦或其盐在介质中的溶解度非常低(在37℃下低于0.01mg/ml)，且这样低的溶解度通过本发明的固体分散体得以改善。
将非马沙坦或其盐与本发明的固体分散体的溶出药物溶液进行比较，可以确定本发明的固体分散体的溶解度相较于非马沙坦或其盐显著增加了10倍至64倍。
另外，证明本发明的固体分散体的溶解度趋向于增加长达一小时。因此，可以确定本发明的固体分散体以快速和高溶出速率形成了过饱和溶液，且具有足以保持所述过饱和溶液的溶解度的优异稳定性。
根据上述结果，可以预期本发明的固体分散体能够实现优异的吸收速率、生物利用度和功效。
实验例2.固体分散体和Kanarb片剂之间溶出速率的比较
对实施例8的药物组合物的溶出试验通过韩国药典(KP)中所记载的溶出测试方法中的桨法(装置II)，在37±0.5℃及桨速50rpm下进行。将用于KP崩解试验的第一流体(pH值1.2)及900毫升乙酸钠缓冲溶液(pH值4.0)用作溶出介质。将其量相当于60毫克的非马沙坦钾的一个片剂加入容器中。在溶出过程中通过过滤器从中取出测试样品，并通过HPLC分析药物的溶出量。对比产品是含有60毫克非马沙坦钾盐的片剂(可以Kanarb片剂(商品名)获得)。
根据每一pH值的溶出结果记载于下表1和表2中。
表1
pH值1.2 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
对比产品 0 44.0 49.1 50.2 52.0 52.7 54.5
实施例8 0 24.2 60.9 75.5 84.6 86.4 86.9
表2
pH值4.0 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
对比产品 0 9.3 11.9 12.4 11.6 10.8 9.9
实施例8 0 15.3 39.6 56.3 74.5 78.0 72.2
图5是在pH值1.2下，将含有实施例8的固体分散体的片剂与对比产品(即Kanarb60mg片剂)进行比较的图。
图6是在pH值4.0下，将含有实施例8的固体分散体的片剂与对比产品(即Kanarb60mg片剂)进行比较的图。
从表1及图5的结果证明，Kanarb在pH值1.2下表现出约55％的溶出速率，但在pH值1.2下，含有本发明的固体分散体的片剂表现出85％或更高的溶出速率。
另外，表2及图6的结果证明，含有本发明的固体分散体的片剂表现出72％的高溶出速率，而Kanarb在pH值4.0下表现出约10％的溶出速率，表明此类片剂表现出比现有的Kanarb高至少7倍的溶出速率，因此可以确定本发明的固体分散体的溶出速率有大幅的提高。
实验例3.固体分散体和Kanarb片剂之间的口服生物利用度的比较
选择8只体重约10kg的比格犬，并且在给予试验物质之前禁止摄入除水以外的任何食物15小时，之后向那些犬口服给予Kanarb片剂(作为对照)以及在实施例8中制备的片剂。
对比产品及测试产品的给药剂量为相当于每个个体给予30毫克的非马沙坦钾盐的量。就在药物给药之前以及药物给药后0、10、20及30分钟和1、2、3、4、6、8及12小时时分别收集血液。之后，将血液样品离心(约5分钟)以获得血浆，然后移至已有适当标记的小瓶中，接着冷冻并保存(-20℃)直至进行药物分析。关于药物浓度，通过LC/MS/MS分析血浆样品，然后计算其药物动力学参数，接着将其结果记载于下表3中。
表3
PK参数 对比产品 实施例8
C<sub>max</sub>(ng/mL) 60.65 149.43
AUC(ng·hr/mL) 80.58 140.39
如上表3所示，证明相较于对比产品(即Kanarb片剂(注册商品名))，实施例8的片剂的Cmax增加了2.4倍，且AUC增加了1.7倍。因此，可以确定本发明的固体分散体可改善药物吸收和生物利用度。

Claims (15)

1.固体分散体，其包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物；以及
药学上可接受的基质。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的基质为聚合物赋形剂或非聚合物赋形剂。
3.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的基质为聚合物赋形剂。
4.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的基质为选自以下中的一种或两种或更多种：羟烷基甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚羟烷基丙烯酸酯、聚羟烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚亚烷基二醇、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、黄原胶、酮酸、海藻酸及其盐、聚交酯及糊精。
5.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的基质为选自以下中的一种或两种或更多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)及聚甲基丙烯酸酯。
6.如权利要求4所述的固体分散体，其中所述聚甲基丙烯酸酯为Eudragit EPO。
7.如权利要求1所述的固体分散体，其中所包含的所述非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物与所述基质的重量比为1:0.1至1:10。
8.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述非马沙坦的药学上可接受的盐选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐及胺盐。
9.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述非马沙坦、其药学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂合物选自非马沙坦、非马沙坦钾、非马沙坦钾三水合物、非马沙坦甲苯磺酸盐及非马沙坦氨盐。
10.用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的固体分散体以及药学上可接受的添加剂。
11.如权利要求10所述的用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服给药。
12.如权利要求10所述的用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体相关疾病是一种或两种或更多种选自以下的疾病：中风、大脑卒中、脑出血、脑梗死、阿尔兹海默症、血管性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、高血压、心力衰竭及炎症。
13.如权利要求1至9中任一项所述的固体分散体在制备用于预防或治疗血管紧张素II受体相关疾病的药物中的用途。
14.治疗中风、大脑卒中、脑出血、脑梗死、阿尔兹海默症、血管性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、高血压、心力衰竭或炎症的方法，其中所述方法包括给药治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的固体分散体的步骤。
15.抑制血管紧张素II受体活化的方法，其包括给药治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的固体分散体的步骤。
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