TW201924661A - 含有非馬沙坦的固體分散體 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種固體分散體,其包括非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物,以及醫藥上可接受的基質。本發明的固體分散體增加了非馬沙坦的溶解度,提高其溶解作用,進而提高了其生體可用率。
Description
本發明涉及一種固體分散體,其包括非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物,以及醫藥上可接受的基質。本發明的固體分散體增加了非馬沙坦的溶解度,提高其溶解作用,進而提高了其生體可用率。
除了藥物的藥理活性之外,在醫藥領域中,藥物的物理化學性質也對藥物效價的起始作用時間有重大影響。
舉例而言,如果藥物的水溶性差,儘管其具有優異的藥理活性,其在口服攝入時的溶解情況不好,會導致藥物難以發揮其作用。這種狀況是由於難以溶解而不容易將藥物配製成成品。即使將藥物配製成成品,其低溶解度也可能使不同成品其藥物溶解速率有極大的偏差,並導致溶解速率低的問題。
另外,如果藥物的生體可用率低,儘管其具有優異的藥理活性,口服給藥時血液中的藥物濃度可能變低,導致無法獲得足夠的治療效果。為了獲得足夠的治療效果,可能需要增加口服藥物的劑量,進而引起例如較差的藥物順從性(compliance)或伴隨副作用的問題。
因此,無論藥物具有多優異的藥理活性,目前已經嘗試了許多方法來增強藥物的溶解度及其在口服給藥時的生體可用率,使得藥物可以發揮其充分的效果。
非馬沙坦是一種高血壓藥物,其為一種血管收縮素II受體拮抗劑,目前可以購得的是商品名為Kanarb,並有30、60及120毫克三種劑量,其中該商品的主要成分是非馬沙坦鉀鹽。
綜上所述,如果物理化學性質例如溶解度優異,將會有其生體可用率提高等各種優勢。因此,目前已經進行了許多努力來改善非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物的溶解度和生體可用率。
先前技術文獻
專利文件
(專利文件1)國際專利公開號WO1999-055681
技術問題
本發明的目的是提供一種固體分散體,其含有非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物,以及醫藥上可接受的基質。
本發明的另一目的是提供一種含有前述固體分散體及醫藥上可接受添加劑的醫藥組合物。
技術方案
本發明提供一種固體分散體,其包括以下列通式1表示的非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物,以及醫藥上可接受的基質。
[通式1]
[通式1]
本文所述的固體分散體是指非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物分散在醫藥上可接受的基質中。關於分佈形式,非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物可以以小顆粒或非常小的顆粒的形式分散,並且可以分散在醫藥上可接受基質其分子單元中。
本發明的固體分散體增加了非馬沙坦的溶解度,提高了其溶解作用,進而提高了其生體可用率。非馬沙坦是一種水溶性差的藥物,具有低溶解度,因此非馬沙坦不易配製成成品且生體可用率不夠高。因此,為了使非馬沙坦透過口服給藥具有足夠的治療效果,需要讓成品中包括高含量的非馬沙坦。結果造成患者對藥物的順從性(compliance)較差的問題。有鑑於前述問題,先前技術已經使用了非馬沙坦鉀鹽代替非馬沙坦。本發明的固體分散體,含有非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物以及醫藥上可接受的基質,具有優異的物理化學和藥理學性質,例如藥物所需的溶解度、生體可用率等,使得固體分散體可以表現出更優異的物理性質,使其更容易配製成一成品。與傳統的非馬沙坦鉀鹽藥物相比,本發明的固體分散體可以提高患者對於藥物的順從性。
在本發明的一實施例中,基質不限於特定的基質,只要該基質是醫藥上可接受的並且可以形成固體分散體即可。也就是說,前述基質可以溶解或分散非馬沙坦,且特別可以是聚合物型賦形劑或非聚合物型賦形劑。
在本發明的一實施例中,醫藥上可接受的基質係為聚合物型賦形劑。
在本發明的一實施例中,聚合物型賦形劑可以選自於羥烷基甲基纖維素(例如,羥丙基甲基纖維素)、羥烷基纖維素(例如,羥丙基纖維素或羥乙基纖維素)、羧甲基纖維素、鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素、琥珀酸纖維素(例如,乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)、苯二甲酸纖維素(例如,羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯)、聚甲基丙烯酸酯(例如eudragit(註冊商標為Eudragit)類型)、聚羥基烷基丙烯酸酯、聚羥基烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚烷二醇(例如,聚乙二醇)、聚環氧乙烷、泊洛沙姆、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、黃原膠、酮酸、海藻酸及其鹽類、聚乳酸及糊精所組成的群組中一或兩個或多個,本發明不以此為限。
在另一實施例中,醫藥上可接受的基質係選自於羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)及聚甲基丙烯酸酯所組成的群組中一或兩個或多個。
在本發明的一實施例中,聚甲基丙烯酸酯係為Eudragit EPO。
在本發明的一實施例中,醫藥上可接受的基質係為非聚合物型賦形劑。
在本發明的一實施例中,非聚合物型賦形劑可以是糖及/或糖醇及/或環糊精。舉例而言,非聚合物型賦形劑可以包括蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇,半乳糖醇、肌醇、海藻糖、巴糖醇(異麥芽酮糖醇,isomalt)、菊糖、麥芽糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚環糊精(sulfobutyl ether cyclodextrin)或其混合物,但本發明不以此為限。
在本發明的另一實施例中,非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物與醫藥上可接受基質的重量比為1:0.1至1:10。
在本發明的一實施例中,非馬沙坦的醫藥上可接受鹽類可以是常用於醫藥工業的鹽類。
在本發明的一實施例中,非馬沙坦的醫藥上可接受鹽類可以選自於無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽,胺基酸鹽及胺鹽所組成的群組。特別地,非馬沙坦的醫藥上可接受鹽類可以是由鈣、鉀、鈉、鎂等製備而來的無機離子鹽。由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸等製備而來的無機酸鹽。由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、甘醇酸(glycolic acid)、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、杏仁酸,黏液酸(mucic acid)、撲酸(pamoic acid)、泛酸、琥珀酸、錫酸等製備而來的有機酸鹽。由甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、萘二磺酸、萘磺酸等製備而來的磺酸鹽。由甘胺酸、精胺酸、賴胺酸等製備而來的胺基酸鹽。由三甲胺、葡甲胺(meglumine)、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶、膽鹼等製備而來的胺鹽等等。但本發明中鹽的種類不限於此處所列的鹽類。
本發明的非馬沙坦或其醫藥上可接受鹽類的水合物可以含有化學計量或非化學計量的水,其透過非共價分子間力鍵結。非馬沙坦或其鹽類為1當量時,水合物可含有至少1當量,即1當量至5當量的水。
本發明的非馬沙坦或其醫藥上可接受鹽類的溶劑合物可以含有化學計量或非化學計量的溶劑,其透過分子間力鍵結。
在本發明的一實施例中,非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物可以選自於非馬沙坦游離鹼、非馬沙坦鉀、非馬沙坦鉀三水合物、非馬沙坦鉀單水合物、非馬沙坦甲苯磺酸鹽及非馬沙坦氨鹽所組成的群組。特別地,非馬沙坦的醫藥上可接受的鹽類可以是非馬沙坦鉀、非馬沙坦甲苯磺酸鹽或非馬沙坦氨鹽。特別地,非馬沙坦或其鹽類的醫藥上可接受水合物可以是非馬沙坦鉀單水合物或非馬沙坦鉀三水合物。
本發明的固體分散體可以透過製備固體分散體的常規方法製備。
在本發明的一實施例中,含有非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物及醫藥上可接受基質的固體分散體,可以透過但不限於流動層造粒機(fluidized bed granulator)進行製備。
舉例而言,固體分散體可以以前述方法製備,使含有非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物與醫藥上可接受基質的溶液被噴灑到醫藥上可接受的添加劑的混合粉末上,例如,甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)。
在本發明的一實施例中,係提供一種用於預防或治療血管收縮素II受體相關疾病的醫藥組合物,包括如前所述的固體分散體以及醫藥上可接受的添加劑。
在本發明的一實施例中,含有非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物的固體分散體係作為血管收縮素II受體抑制劑。
在本發明的一實施例中,固體分散體中可以包括醫藥上可接受的添加劑,且可以與固體分散體分別提供,以形成醫藥組合物。
「醫藥上可接受的」可以是指生理上可接受的。當施用於人體時,通常不會引起過敏反應,例如胃腸不適(gastrointestinal disturbance)及暈眩,或其他類似的反應,並且是本領域技術人員通常用於製備醫藥組合物的。
醫藥上可接受的添加劑可以是載體、賦形劑、增量劑、抗氧化劑、緩衝溶液、填充劑、抗凝血劑、潤滑劑、保濕劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、介面活性劑、防腐劑等。舉例而言,添加劑可以是乳糖、右旋糖、矽酸鈣、玉米澱粉、羥甲基澱粉鈉、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠(acacia rubber)、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、磷酸二鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羥甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、輕質無水矽酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、礦物油、鹽類溶液、葡萄糖水溶液、類似的糖類水溶液、乙醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯或其混合物。然而,前述所列出的添加劑僅作為實例,而非限制本發明的組合物中可以包括的添加劑。優選的添加劑可以是甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉。
本發明的醫藥組合物可以按照常規方法配製成產品,並可以製成口服給藥產品或非胃腸道給藥產品,優選的為口服給藥產品。
在本發明中,用於口服給藥的產品可以是固體產品,例如錠劑、丸劑、粉劑、顆粒、膠囊等,或液體產品,例如懸浮劑、內用液體、乳劑、糖漿等。優選的是固體產品,更優選的是錠劑。
在本發明的另一實施例中,醫藥組合物是顆粒、膠囊或錠劑的劑型。
在本發明中,顆粒、膠囊或錠劑可透過常規產品方法製備。
在本發明的一實施例中,錠劑可以透過直接加壓法(direct compression method)製備,將前述固體分散體與醫藥上可接受的添加劑混合,並將所得混合物直接壓入錠劑中。或以乾式造粒法製備顆粒,然後將其壓入錠劑中。醫藥上可接受的添加劑的實例可與前述相同。例如,可以是甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
本發明的固體分散體具有優異的物理化學性質,例如製備藥劑所需的劑型加工性等。因此,當將固體分散體配製成如錠劑或膠囊等劑型時,可以製備岀具有均勻藥理作用的錠劑或膠囊,而不會在配製過程中引起藥理作用惡化的問題。因此,可以以低成本生產出具有優異的補救效果(remedial effect)和均勻藥理作用的產品。
在本發明中,醫藥組合物中含有的添加劑其含量沒有特別限制,可以在配製成品的常用含量範圍內進行適當調整。
在本發明中,醫藥組合物可以以口服或非腸胃道的方式給藥(例如,靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用),其中劑量可以根據患者的體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、給藥時間、給藥方法、給藥期間或間隔、排泄率、組成專一性、產品性質、疾病嚴重程度等,在其範圍內進行調整。
在本發明的一實施例中,醫藥組合物係用來預防或治療血管收縮素II受體相關疾病,其中前述疾病係選自於中風、腦中風(cerebral apoplexy)、腦出血、腦梗塞、阿茲海默症、血管性失智症、庫賈氏病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、高血壓,心臟衰竭及炎症所組成的群組中一或兩種或多種。
在本發明中,醫藥組合物除了非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物以及醫藥上可接受的基質以外,可以更包括其他具有藥理活性的物質。藥理活性的物質也可以具有與非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物相同的藥理活性,或者可以具有其他藥理活性。醫藥組合物中所含有的其他藥理活性物質可以是高脂血症的治療劑,例如氨氯地平(amlodipine)、樂卡地平(lercardipine)、尼卡地平(nicardipine)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等;糖尿病治療劑如二甲雙胍(metformin)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、特力列汀(teneligliptin)、阿格列汀(anagliptin)、美羅列汀(melogliptin)、度托列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)等,其醫藥上可接受的鹽類、或其混合物。更優選的為氨氯地平、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氫氯噻嗪、西他列汀、維格列汀、利格列汀、其醫藥上可接受的鹽類、或其混合物。
本發明的醫藥組合物可單獨使用或與手術、內分泌療法、藥物治療及使用生物反應調節劑的方法組合使用,以改善、緩和、治療或預防血管收縮素II受體相關疾病。
在本發明中,固體分散體可以用來製備預防或治療血管收縮素II受體相關疾病的藥物之用途。
本發明提供一種治療中風、腦中風(cerebral apoplexy)、腦出血、腦梗塞、阿茲海默症、血管性失智症、庫賈氏病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、高血壓,心臟衰竭或炎症的方法,其中前述方法包括一步驟,前述步驟係將固體分散體以一治療有效劑量進行施用。
本發明提供一種抑制血管收縮素II受體活化的方法,包括一步驟,前述步驟係將固體分散體以一治療有效劑量進行施用。
有益效果
本發明的固體分散體,其包括非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物,以及醫藥上可接受的基質,其增加了非馬沙坦的溶解度,提高其溶解作用,進而提高了其生體可用率。
在下文中,為了更好地理解本發明,將透過實施例進行詳細描述。然而,以下實施例僅用於說明本發明,而非用以限制本發明範圍。提供本發明的實施例是為了向本領域普通技術人員更完整地描述本發明。
實施例
1
:製備非馬沙坦鉀三水合物及
HPMC
的固體分散體
以1.0公斤的純水和1.0公斤乙醇的混合溶液來製備含有0.4公斤非馬沙坦鉀三水合物及0.2公斤HPMC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
2
:製備非馬沙坦甲苯磺酸鹽及
HPMC
的固體分散體
以0.4公斤的純水和1.0公斤甲醇的混合溶液來製備含有0.5公斤非馬沙坦甲苯磺酸鹽及0.2公斤HPMC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
3
:製備非馬沙坦氨鹽及
HPMC
的固體分散體
以0.5公斤的純水和2.1公斤甲醇的混合溶液來製備含有0.3公斤非馬沙坦氨鹽及0.2公斤HPMC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
4
:製備非馬沙坦鉀三水合物及
Eudragit EPO
的固體分散體
以1.2公斤的純水和1.2公斤乙醇的混合溶液來製備含有0.4公斤非馬沙坦鉀三水合物及0.2公斤HPMC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
5
:製備非馬沙坦鉀三水合物及
PVA
的固體分散體
以1.8公斤的純水和1.2公斤乙醇的混合溶液來製備含有0.4公斤非馬沙坦鉀三水合物及0.2公斤PVA的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
6
:製備非馬沙坦鉀三水合物及
HPC
的固體分散體
以0.4公斤的純水和1.5公斤甲醇的混合溶液來製備含有0.4公斤非馬沙坦鉀三水合物及0.2公斤HPC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.4公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
實施例
7
:製備非馬沙坦游離鹼及
HPC
的固體分散體
以0.2公斤的丙酮和0.5公斤甲醇的混合溶液來製備含有0.3公斤非馬沙坦游離鹼及0.1公斤HPC的溶液。在50~60℃下,借助流動層造粒機將所得溶液噴灑到含有甘露醇、磷酸二鈣及羥甲基澱粉鈉的混合物(0.3公斤)粉末層上。將所得產物進行乾燥以得到粉末。將所得粉末過篩(0.8 mm)以製備固體分散體。
前述實施例1至7中製備的固體分散體可以直接使用,或者可以進一步配製成如顆粒,膠囊或錠劑等劑型。
實施例
8
:製備含有非馬沙坦鉀三水合物及
HPMC
固體分散體的錠劑
將實施例1的固體分散體與121克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
9
:製備含有非馬沙坦甲苯磺酸鹽及
HPMC
固體分散體的錠劑
將實施例2的固體分散體與104克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
10
:製備含有非馬沙坦氨鹽及
HPMC
固體分散體的錠劑
將實施例3的固體分散體與123克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
11
:製備含有非馬沙坦鉀三水合物及
Eudragit EPO
固體分散體的錠劑
將實施例4的固體分散體與120克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
12
:製備含有非馬沙坦鉀三水合物及
PVA
固體分散體的錠劑
將實施例5的固體分散體與120克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
13
:製備含有非馬沙坦鉀三水合物及
HPC
固體分散體的錠劑
將實施例6的固體分散體與120克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
實施例
14
:製備含有非馬沙坦游離鹼及
HPC
固體分散體的錠劑
將實施例7的固體分散體與124克甘露醇、14克交聯羧甲基纖維素鈉及3克硬脂酸鎂混合。透過單沖壓錠壓模(single-punch tablet molding press)將易於加壓的組合產品壓製成含有30毫克或60毫克非馬沙坦鉀的錠劑。
前述實施例8~14中製備的含有固體分散體的錠劑可以進一步進行薄膜包衣,從而可以保護錠劑免受光及水分的影響。
實驗例
1.
固體分散體和非馬沙坦之間溶解速率的比較
實施例1至7中的新型態固體分散體組合成品其藥物溶解速率實驗係以韓國藥典(Korean Pharmacopoeia,KP)中所記載的溶解速率測試法進行,該方法係在37 ± 0.5℃及槳速75 rpm下以槳式方法(溶離裝置II)進行。將用於KP崩解試驗的第一流體(pH值1.2)及500毫升乙酸鈉緩衝溶液(pH值4.0)作為溶解介質。將相當於240毫克非馬沙坦鉀的固體分散體插入各容器中。在溶解過程中透過過濾器從中取出測試樣品,並透過HPLC分析藥物的溶解量。
圖1是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值1.2下,將實施例1、4、5及6中製備的固體分散體與非馬沙坦鉀三水合物進行比較。
圖2是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值1.2下,將實施例2、3及7中製備的固體分散體與各種形式的非馬沙坦鹽類,即非馬沙坦甲苯磺酸鹽、非馬沙坦氨鹽及非馬沙坦游離鹼進行比較。
由圖1和圖2所示的非馬沙坦、其鹽類或其水合物的溶解速率結果顯示,由於其溶解度低,以480 mg/ml的濃度給藥時,其中僅約40%的量被溶解。然而,可以確定的是,本實驗例的結果顯示本發明的固體分散體的活性材料快速地且幾乎完全被溶解。
儘管在37℃下介質中的非馬沙坦鉀三水合物其溶解度為0.1 mg/ml,本發明的新型態醫藥組合物以接近100%溶解度的量被溶解,其在37℃下為0.45 mg/ml。在30分鐘內以80%的量被溶解,並保持在一定量(或更高)達1小時。將非馬沙坦,其鹽類或其水合物與本發明固體分散體的溶解藥物溶液進行比較,可以確定本發明的固體分散體其溶解度相較於非馬沙坦,其鹽類或其水合物增加了1.5倍至24倍。
圖3是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值4.0下,將實施例1、4、5及6中製備的固體分散體與非馬沙坦鉀三水合物進行比較。
圖4是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值4.0下,將實施例2、3及7中製備的固體分散體與各種形式的非馬沙坦鹽類,即非馬沙坦甲苯磺酸鹽、非馬沙坦氨鹽及非馬沙坦游離鹼進行比較。
圖3和4顯示了非馬沙坦或其鹽類在介質中其溶解度非常低(在37℃下低於0.01 mg/ml),且本發明的固體分散體改善了這種低溶解度。
將非馬沙坦或其鹽類與本發明的固體分散體的溶解藥物溶液進行比較,可以確定本發明的固體分散體其溶解度相較於非馬沙坦或其鹽類顯著增加了10倍至64倍。
另外,結果顯示本發明的固體分散體其溶解度的增加趨向於長達一小時。因此,可以確定本發明的固體分散體以快速和高溶解速率形成了過飽和溶液,且具有足以保持過飽和溶液的溶解度的優異穩定性。
根據上述結果,可以預期本發明的固體分散體能夠實現優異的吸收速率、生體可用率和功效。
實驗例
2.
固體分散體和
Kanarb
錠之間溶解速率的比較
實施例8中的醫藥組合物其藥物溶解速率的實驗以韓國藥典(KP)中所記載的溶出速率測試法進行,該方法係在37 ± 0.5℃及槳速50 rpm下以槳式方法(溶離裝置II)進行。將用於KP崩解試驗的第一流體(pH值1.2)及900毫升乙酸鈉緩衝溶液(pH值4.0)作為溶解介質。將一個錠劑插入容器中,其含量相當於60毫克的非馬沙坦鉀。在溶解過程中透過過濾器從中取出測試樣品,並透過HPLC分析藥物的溶解量。對比產品是含有60毫克非馬沙坦鉀鹽的Kanarb錠劑(商品名)。
每種pH值的溶解結果記載於下表1和表2中。
表1
表2
圖5是比較圖,其在pH值1.2下,將含有實施例8的固體分散體的錠劑與對比產品,即Kanarb 60毫克錠進行比較。
圖6是比較圖,其在pH值4.0下,將含有實施例8的固體分散體的錠劑與對比產品,即Kanarb 60毫克錠進行比較。
從表1及圖5的結果顯示,Kanarb在pH值1.2下具有約55%的溶解速率,但在pH值1.2,含有本發明固體分散體的錠劑其溶解速率為85%或更高。
另外,表2及圖6的結果顯示,含有本發明固體分散體的錠劑其溶解速率為72%,而Kanarb在pH值4.0時其溶解速率約為10%。本結果指出前述錠劑的溶解速率比現有的Kanarb高出至少7倍,因此可以確定本發明的固體分散體其溶解速度有大幅的提高。
實驗例
3.
固體分散體和
Kanarb
錠之間的口服生體可用率的比較
選擇8隻體重約10公斤的比格犬(beagle dog),並且在給予試驗材料之前禁止除水以外的任何食物15小時,之後給予犬口服Kanarb錠劑(作為控制組)以及在實施例8中製備的錠劑。
對比產品及測試產品的給藥劑量相當於每個個體給予30毫克的非馬沙坦鉀鹽。在施用藥物之前0、10、20及30分鐘以及施用藥物後1、2、3、4、6、8及12小時分別收集血液。之後,將血液樣品離心(約5分鐘)以獲得血漿,然後移至已有適當標記的小瓶中,接著冷凍並保存(-20℃)直至進行藥物分析。關於藥物濃度,係透過LC/MS/MS分析血漿樣品,然後計算其藥物動力學參數,接著將其結果記載於下表3中。
表3
如上表3所示,相較於對比產品,即Kanarb錠(註冊商品名),實施例8的錠劑其最高血中藥物濃度(Cmax
)增加了2.4倍,曲線下面積(AUC)增加1.7倍。因此,可以確定本發明的固體分散體可改善藥物吸收和生體可用率。
無
圖1是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值1.2下,將實施例1、4、5及6中製備的固體分散體與非馬沙坦鉀三水合物進行比較。
圖2是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值1.2下,將實施例2、3及7中製備的固體分散體與各種形式的非馬沙坦鹽類,即非馬沙坦甲苯磺酸鹽、非馬沙坦氨鹽及非馬沙坦游離鹼進行比較。
圖3是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值4.0下,將實施例1、4、5及6中製備的固體分散體與非馬沙坦鉀三水合物進行比較。
圖4是藥物溶解速率的比較圖,其在pH值4.0下,將實施例2、3及7中製備的固體分散體與各種形式的非馬沙坦鹽類,即非馬沙坦甲苯磺酸鹽、非馬沙坦氨鹽及非馬沙坦游離鹼進行比較。
圖5是比較圖,其在pH值1.2下,將含有實施例8的固體分散體的錠劑與對比產品,即Kanarb 60毫克錠進行比較。
圖6是比較圖,其在pH值4.0下,將含有實施例8的固體分散體的錠劑與對比產品,即Kanarb 60毫克錠進行比較。
Claims (15)
- 一種固體分散體,包括一非馬沙坦(fimasartan)、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物;以及 一醫藥上可接受的基質。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該醫藥上可接受的基質係為聚合物型賦形劑或非聚合物型賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該醫藥上可接受的基質係為聚合物型賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該醫藥上可接受的基質係選自於羥烷基甲基纖維素、羥烷基纖維素、羧甲基纖維素、鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素、琥珀酸纖維素、苯二甲酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚羥基烷基丙烯酸酯、聚羥基烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚烷二醇、聚環氧乙烷、泊洛沙姆、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、黃原膠、酮酸、海藻酸及其鹽類、聚乳酸及糊精所組成的群組中一或兩個或多個。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該醫藥上可接受的基質係選自於羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)及聚甲基丙烯酸酯所組成的群組中一或兩個或多個。
- 如申請專利範圍第4項所述之固體分散體,其中該聚甲基丙烯酸酯係為Eudragit EPO。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物與該基質的重量比為1:0.1至1:10。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該非馬沙坦的醫藥上可接受鹽類係選自於無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽,胺基酸鹽及胺鹽所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體,其中該非馬沙坦、其醫藥上可接受的鹽類、或其水合物或溶劑合物係選自於非馬沙坦、非馬沙坦鉀、非馬沙坦鉀三水合物、非馬沙坦甲苯磺酸鹽及非馬沙坦氨鹽所組成的群組。
- 一種用於預防或治療一血管收縮素II受體相關疾病的一醫藥組合物,包括如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的固體分散體以及醫藥上可接受的添加劑。
- 如申請專利範圍第10項所述之用於預防或治療血管收縮素II受體相關疾病的醫藥組合物,其中該醫藥組合物係用於口服給藥。
- 如申請專利範圍第10項所述之用於預防或治療血管收縮素II受體相關疾病的醫藥組合物,其中該血管收縮素II受體相關疾病係選自於中風、腦中風(cerebral apoplexy)、腦出血、腦梗塞、阿茲海默症、血管性失智症、庫賈氏病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、高血壓,心臟衰竭及炎症所組成的群組中一或兩種或多種。
- 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的固體分散體用來製備預防或治療血管收縮素II受體相關疾病的藥物之用途。
- 一種治療中風、腦中風(cerebral apoplexy)、腦出血、腦梗塞、阿茲海默症、血管性失智症、庫賈氏病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、高血壓,心臟衰竭或炎症的方法,其中該方法包括一步驟,該步驟係將如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的固體分散體以一治療有效劑量進行施用。
- 一種抑制血管收縮素II受體活化的方法,包括一步驟,該步驟係將如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的固體分散體以一治療有效劑量進行施用。
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