KR100676298B1

KR100676298B1 - 고체분산체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100676298B1
Application number: KR1020050078006A
Authority: KR
Inventors: 노현정; 김택로; 조청일; 고동현; 김태형; 서혜란; 조일환; 김창주
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2005-08-24
Publication date: 2007-01-30

Abstract

본 발명은 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합물이 강력 붕해제 또는 강력 붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물 중에 분산되어 형성된 하기 화학식 1의 화합물-함유 고체분산체, 그리고 그 제조방법을 제공한다.

고체분산체, 가용화

Description

고체분산체 및 그 제조방법{A solid dispersion and process for the preparation thereof}

도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 고체분산체, 종래 방법에 따라 제조된 고체분산체, 및 액상제제를 마우스를 대상으로 경구투여 후 시간의 경과 따라 변화하는 약물의 혈중농도를 도시한 것이다.

본 발명은 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 난용성 약물에 해당하여 약물의 장관 흡수가 낮은 것으로 알려져 있는 약물의 용출율을 향상시킬 수 있는 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 화합물은 한국 특허공개 04-13557 에 개시되어 있는 COX-2 억제제로서 부작용이 개선된 항염증성 화합물로서 공지되어 있다. 하기 화학식 1의 화합물은 물에 매우 난용성이어서 약물의 장관흡수가 낮은 것으로 알려져 있다.

상기에서,

R₁은 C₃-C₆ 시클로알킬; C₃-C₆ 시클로알케닐; 페닐; C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐; 스틸레닐; C₁-C₆ 알콕시 스틸레닐; 피리딜이고,

R₂는 메틸 또는 아미노이고,

A,B,C, 및 D는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타낸다.

이와 같이, 의약품으로 사용되는 약물의 상당수는 난용성이어서 경구 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출속도가 낮아 약물 흡수가 지연되므로 생체이용율이 낮다는 단점이 있다. 이러한 문제점을 해결하고자 난용성 약물의 가용화 또는 용출 속도의 증가를 목적으로 다양한 고체분산체(solid dispersion)를 제조하는 방법이 개발되었다.

예를 들면, 분무건조법(spray drying method), 담체로서 불활성 수용성 고분 자 물질을 이용하는 공침법, 및 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 이용한 포접복합체(inclusion complex)의 제조방법 등 다양한 방법들이 보고되었으나, 각각의 방법은 구체적인 제조방법에 따라 약물의 용해도가 증가하는 정도가 불규칙할 뿐만 아니라, 이러한 방법들을 이용하기에는 제조방법 및 상업적인 측면에 있어서 효율성이 낮아 문제가 많았다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 강력붕해제를 담체로 하여 고체분산체를 제조하는 난용성 약물의 가용화 기술이 개발되었다. 강력붕해제는 신속한 붕해 및 분산의 특성을 가지고 있으며, 난용성 약물의 결정형을 무정형으로 변환시키는 특성을 갖고 있으며, 이러한 강력붕해제를 이용하여 고체분산체를 제조하는 방법은 용매증발법 또는 공분쇄법(co-grinding)을 이용하는 것이 보편적이다.

Drug Development and Industrial Pharmacy 26(11), 1207-1211(2000)에서는 용매증발법으로 강력 붕해제를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 제조과정에서 약물의 용해 목적으로 메칠렌 클로라이드와 같은 독성 용매를 사용하기 때문에 많은 제한이 따른다.

미국특허 4,036,990에 따르면, β-1,4-글루칸을 난용성 약물들과 함께 공분쇄(co-grinding)시킴으로써 용출율을 향상시켰다.

또한, 미국특허 4,639,370에 의하면 물에서 팽윤성이 있으며 물에 불용성인 폴리머, 예를 들면 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈, 크로스링크된 소듐 카복시메칠셀룰로오즈, 또는 덱스트란을 난용성약물인 메드록시프로게스테론 아세테이트, 글리세오훌빈, 또는 인도메타신과 함께 공분쇄시키는 방법으로 약물의 용출율을 향상 시켰다.

그리고, 유럽특허 0822808 B1에서는 고에너지 분쇄기(High energy mill)을 사용하여 소듐 스타치 글리콜레이트 및 약물을 공분쇄함으로써 난용성약물의 용출율이 증가된다는 것을 기술하였다.

그러나, 상기 기술로 제조한 제제는 제제를 보관하는 동안 제제중에 함유된 활성 약물이 무정형에서 다시 결정형으로 전환되어 약물의 용출 안정성이 떨어지는 등, 제제의 안정성의 측면에 있어서 문제점이 존재하거나 또는 제조방법의 생산적용성이 떨어지는 등 단점들이 존재한다.

본 발명자들은 난용성 약물인 상기 화학식 1의 화합물에 대해서, 강력 붕해제를 이용한 가용화 방법을 연구하던 중, 화학식 1의 화합물, 수용성 고분자, 및 HLB 10 이상의 계면활성제를 함유하는 혼합물이 강력 붕해제 중에 분산되어 형성되는 고체분산체가, 제조 시 독성 유기용매를 사용하지 않으면서도, 저장시 시간의 경과에 따라 약물의 용출 안정성이 감소되지 않는다는 것을 발견하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 약물의 용출율이 향상되고 저장시간의 경과에 따른 그 용출율의 안정성이 향상된 화학식 1의 화합물 함유 고체분산체 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합물이 강력 붕해제 또는 강력 붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물 중에 분산되어 형성된 하기 화학식 1의 화합물-함유 고체분산체를 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₂는 메틸 또는 아미노이고,

A,B,C, 및 D는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타낸다.

상기 고체 분산체에서 수용성 고분자는 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다.

상기 HLB 10 이상의 계면활성제로는 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시 수소화 피마자유, 폴리소르베이트, 다당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 또는 이들의 혼합물 등이 함유될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이러한 계면활성제는 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다.

상기 고체분산체에서, 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합물이 분산되는 매체인 강력 붕해제는 크로스카멜로오스소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전젤라틴화전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택하여 이용될 수 있다. 이러한 강력 붕해제는 최종 고체분산체에서 상기 화학식 1의 화합물의 강력 붕해제에 대한 중량비가 1:1 내지 1:10되도록 함유될 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물-함유 고체분산체는

물 및 아세톤의 혼합용매를 용매로 하는, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합용액을 제조하는 단계; 및

상기 혼합용액을 유동층 과립기를 이용하여 강력 붕해제 또는 강력 붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물에 분사하고 건조하여 과립을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 방법에서 형성된 과립 형태의 고체분산체는 그 과립을 분쇄하는 단계를 더 수행함으로써 분말 형태의 고체분산분말제제로도 제조될 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물, 수용성 고분자, 및 HLB 10 이상의 계면활성제를 함유하는 혼합용액은 용매로서 물 및 아세톤의 혼합용매를 사용하여 제조되며, 이러한 혼합용매는 물의 아세톤에 대한 중량비를 1:1 내지 5:1로 하여 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명이 제공하는 상기 화학식 1의 화합물-함유 분산체는 화학식 1의 화합물, 수용성 고분자, 및 HLB 10 이상의 계면활성제를 함유하고 물 및 아세톤의 혼합용매를 용매로 하는 혼합용매를 제조하고, 그 혼합용액을 강력 붕해제에 분사시키고 건조하여 과립을 형성시킴으로써 제조된다.

즉, 본 발명에서는 강력붕해제를 담체로 하여 난용성 약물의 용출속도와 용출율을 향상시키기 위해, 종래기술의 공분쇄법과는 달리 약물을 수용성 고분자 및 계면활성제와 함께 혼합용액을 제조하고 그 혼합용액을 강력 붕해제에 분무하여 과립을 형성시킴으로써 고체분산체를 제조하는 방법을 도입한 것이다.

상기 약물을 함유하는 혼합용액의 제조에 함유되는 수용성 고분자는 구체적으로 폴록사머(Lutrol^R F 68), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비니피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체(Kollidone^R VA 64또는 Plasdone^R S-630) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 폴록사머 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체가 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 수용성 고분자는 화학식 1의 화합물의 친수성을 증가시키고 결정형에서 무정형으로 변환시 킴으로써 화학식 1의 화합물에 대한 가용화제로서 작용할 뿐만 아니라, 시간의 경과에 따른 화학식 1의 화합물의 분해를 억제하는 안정화제로서 작용한다. 이러한 수용성 고분자는 최종적으로 생산되는 고체 분산체 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.

상기 구체적으로 열거한 수용성 고분자만을 사용할 수도 있으나, 수용성 고분자의 약물의 가용화 효과를 더욱 향상시키기 위해 부가적인 수용성 고분자가 상기 수용성 고분자와 혼합되어 사용될 수 있으며, 그러한 부가적인 수용성 고분자로는 젤라틴(gelatin), 검류(gum), 탄수화물(carbohydrate), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용될 수 있다.

상기 수용성 고분자와 함께 혼합용액에 함유되는 계면활성제는 HLB 10 이상의 계면활성제가 사용되며, 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 HLB 값이 10 이상인 계면활성제로는 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrasol^R), 라우릴황산나트륨(Sodium lauryl sulfate), 폴리옥시 수소화 피마자유(polyoxy hydrogenated castor oil, Cremophor^R), 폴리소르베이트(Tween 류), 다당지방산에스테르(Sugar ester), 또는 글리세린지방산에스테르(glycerin fatty acid ester) 등을 있다. 상기 계면활성제 중에서도 HLB가 40인 라우릴황산나트륨, 또는 HLB가 15인 폴리소르베이트 80를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 계면활성제는 화학식 1의 화합물에 대한 가용화제로서 작 용할 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 용출촉진제로서 작용한다. HLB 10 미만의 계면활성제는 계면활성제의 친수성이 약하여 가용화 능력이 떨어지므로 적합하지 않다. 상기 계면활성제는 최종적으로 생산되는 고체 분산체 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%이 되도록 사용될 수 있다.

상기 친수성 고분자 및 계면활성제를 화학식 1의 화합물과 함께 혼합용액을 제조하기 위한 용매로서 사용되는 아세톤 및 물의 혼합물은 아세톤의 물에 대한 중량비가 1:1 내지 5:1의 범위가 되도록 하여 사용한다. 아세톤 및 물의 혼합용매를 사용하는 것은 난용성 약물을 혼합용액 중에 용해시키기 위한 것으로서, 아세톤과 물의 중량비가 작을수록 바람직하지만, 아세톤과 물의 중량비가 1:1 보다 작으면 용액에서 약물이 석출되는 현상이 발생될 수 있다.

화학식 1의 화합물, 친수성 고분자, 및 계면활성제의 혼합용액를 제조하는 방법은 상기 기재한 요건을 만족시킨다면 특정 방법으로 한정되는 것이 아니며, 물 및 아세톤을 혼합하기 전에 물에 수용성 고분자, 계면활성제를 가하여 녹인 후 아세톤을 부가한 다음 약물을 부가할 수도 있으며, 물에 계면활성제를 가하고 아세톤과 혼합한 다음 수용성 고분자 및 약물을 가하는 순서로 이루어질 수도 있다.

상기 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물, 친수성 고분자, 및 계면활성제의 혼합용액은 유동층 과립기를 이용하여 강력 붕해제에 분사하고 건조하여 과립을 형성시킴으로써 고체분산체를 제조할 수 있다.

상기 강력붕해제로는 크로스카멜로오스소듐(croscarmellose sodium, Ac-Di- Sol^R), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate, Primojel^R), 크로스포비돈(crospovidone, Kollidon^R CL), 전젤라틴화전분(pregelatinized starch, Starch 1500^R), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화학식 1의 화합물의 강력 붕해제에 대한 중량비는 1:1 내지 1:10으로 할 수 있으며, 1:1 내지 1:5의 범위가 되도록 하는 것이 더욱 바람직하다. 강력붕해제를 상기 범위보다 과량으로 사용할 경우, 설사 등 위장관 부작용을 초래할 수 있는 문제점이 있다.

상기 강력 붕해제는 강력 붕해제 단독만을 사용할 수도 있으나, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 혼합하여 사용하는 것이 일반적이며, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 부형제로는 미정질 셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.

상기 방법으로 형성된 고체분산체는 상기 내용과 같이 강력 붕해제에 분사시키고 건조함으로써 과립을 형성시킴으로써 고체분산과립제제로서 제조될 수도 있으나, 이러한 과립을 분쇄하는 단계를 거침으로써 고체분산분말제제로서 제조될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기 고체분산체는 고체분산과립제제 또는 고체분산분말 제제가 될 수 있다.

상기 본원발명의 고체분산체의 제조방법에서 사용되는 수용성 고분자, 계면활성제, 및 강력붕해제의 함량은 구체적으로 사용되는 각각의 성분 및 제조방법에 따라 당업자가 조절하여 사용될 수 있으며, 반드시 각각의 성분이 반드시 특정 함 량 범위를 가져야 하는 것은 아니다.

상기 제조된 고체분산과립제제 또는 고체분산분말 제제는 그대로 사용될 수도 있으나, 캅셀제 또는 정제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 고체 분산체는 유동성이 좋아 캅셀제 및 정제의 제조가 용이하다. 이러한 캅셀제 및 정제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법을 당업자가 적절하게 이용함으로써 제조될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 하기 비교예 및 실시예에서는 화학식 1의 화합물로서 대표적으로 5-(4-에톡시-페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-[1,2,4]트리아졸을 사용하였다.

비교예 1: 용매증발법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 25 g

Ac-Di-Sol 25 g

먼저 화학식 1의 화합물 25g을 아세톤 250 ml에 가하여 완전히 용해시킨 다음, Ac-Di-Sol 25 g과 함께 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 60℃ 오븐에서 40℃에서 1시간 건조시켜 괴를 획득하고 그 괴를 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.

비교예 2: 용매증발법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 25 g

Ac-Di-Sol 50 g

먼저화학식 1의 화합물 25g을 메틸렌클로라이드 및 이소프로필알콜의 1:1 혼합용매 400 mL에 가하여 완전히 용해시킨 다음, Ac-Di-Sol 50 g과 함께 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 60℃ 오븐에서 40℃에서 1시간 건조시켜 괴를 획득하고 그 괴를 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.

비교예 3: 용매증발법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 25 g

Avicel PH 102 150 g

Ac-Di-Sol 50 g

Poloxamer188 12.5 g

SLS 2.5 g

먼저 Poloxamer188 12.5g과 SLS 2.5g을 증류수 50 ml에 녹인 다음, 아세톤 350 ml와 혼합하였다. 화학식 1의 화합물 25 g을 그 용액에 넣어 완전히 용해시킨 후 Avicel PH102 및 Ac-Di-Sol의 3:1 혼합물 200 g과 함께 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 60℃ 오븐에서 40℃에서 1시간 건조시켜 괴를 획득하고 그 괴를 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.

비교예 4: 용매증발법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 25 g

Avicel PH 102 100 g

Ac-Di-Sol 100 g

Poloxamer188 12.5 g

SLS 2.5 g

먼저 Poloxamer188 12.5 g과 SLS 2.5 g을 증류수 50 ml에 녹인 다음, 아세톤 350 ml와 혼합하였다. 화학식 1의 화합물 25 g을 그 용액에 넣어 완전히 용해시킨 후 Avicel PH102 및 Ac-Di-Sol의 1:1 혼합물 200 g과 함께 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 60℃ 오븐에서 40℃에서 1시간 건조시켜 괴를 획득하고 그 괴를 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.

비교예 5: 용매증발법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 25 g

Avicel PH 102 100 g

Ac-Di-Sol 100 g

Plasdone S630 12.5 g

SLS 2.5 g

먼저 Plasdone S630 12.5 g과 SLS 2.5 g을 증류수 50 ml에 녹인 다음, 아세톤 350 ml와 혼합하였다. 화학식 1의 화합물 25 g을 그 용액에 넣어 완전히 용해시킨 후 Avicel PH102 및 Ac-Di-Sol의 1:1 혼합물 200 g과 함께 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 60℃ 오븐에서 40℃에서 1시간 건조시켜 괴를 획득하고 그 괴를 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.

비교예 6: 공분쇄법에 의한 고체분산체의 제조

<조성>

화학식 1의 화합물 250 mg

Avicel PH 102 1 g

Poloxamer188 1 g

SLS 25 mg

먼저 화학식 1의 화합물 250 mg, Ac-Di-Sol 1g, Poloxamer188 125 mg, 및 SLS 25 mg을 유발에서 유봉을 이용하여 10 분간 단순 밀링하여 고체분산체를 제조한 후 Avicel PH102 1 g과 혼합하였다.

비교예 7 : 난용성 약물 함유 액상제제의 제조

화학식 1의 화합물를 PEG400:EtOH(8:2)의 혼합용매에 녹여 12.5mg/ml 농도로 액상제제를 제조한 후 시험예 2에 사용하였다.

실시예 1

<조성>

화학식 1의 화합물 60 g

Avicel PH 102 240 g

Ac-Di-Sol 240 g

Poloxamer 188 30 g

SLS 6 g

먼저 SLS 6 g을 증류수 170 ml에 녹인 다음, 아세톤 840 ml를 가하여 용액으로 하였다. Poloxamer 188 30 g과화학식 1의 화합물 60 g을 상기 용액에 차례로 넣어 완전히 용해시킨 후 유동층과립기를 이용하여 Avicel PH102: Ac-Di-Sol(1:1)혼합물 480 g에 분사하여 과립화하였다. 그리하여 획득된 과립물의 무게가 일정하게 될 때까지 40℃에서 건조하였다.

실시예 2

<조성>

화학식 1의 화합물 60 g

Avicel PH 102 240 g

Ac-Di-Sol 240 g

Plasdone S630 30 g

SLS 6 g

상기 실시예 1에서 Poloxamer188 30 g 대신 Plasdone S630 30 g을 사용하는 것을 제외하고 실시예1과 동일한 방법으로 하여 과립화 한뒤, 동일한 방식으로 건조하였다.

실시예 3

상기 실시예 1에서 Poloxamer188 30 g 대신 폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 30 g을 사용하는 것을 제외하고 실시예1과 동일한 방법으로 하여 과립화한 뒤, 동일한 방식으로 건조하였다.

실시예 4

상기 실시예 1에서 Poloxamer188 30 g 대신 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 30 g을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 과립화한 뒤, 동일한 방식으로 건조하였다.

시험예 1: 고체분산체 함유 캅셀의 용출시험

상기 비교예 1-6 및 실시예 1-2에서 제조한 고체분산체를 이용하여 캅셀을 제조하고 이를 이용하여 용출시험을 수행하였다. 캅셀제는 상기 각각의 비교예 및 실시예에서 제조된 고체분산체에 스테아린산 마그네슘을 고체 분산체에 대해 1% 추가하여 혼합한 후 캅셀에 충진하여 제조하였다.

용출시험은 대한약전 7 개정판에 수록된 제2법을 이용하였으며, 용출액은 1% TW80을 함유한 증류수를 사용하였고, 약물함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다.

그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

시간 (분)	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
5.00	29.03	28.88	46.10	56.86	51.94	20.65	91.31	61.17	35.26	59.72
15.00	47.88	51.34	62.61	72.11	62.04	36.46	90.06	73.41	49.78	68.44
30.00	63.17	68.97	72.72	77.92	69.23	45.90	90.51	80.93	60.45	74.65
60.00	73.67	79.94	77.42	82.57	73.66	58.34	90.63	85.15	74.61	81.39

상기 용출시험 결과에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 실시예 1 내지 4에서 제조된 고체 분산체를 함유하는 캅셀은 비교예 1 내지 6의 용매증발법 또는 공분쇄법에 의해 제조된 고체분산체를 함유하는 캅셀에 비해 전체적으로 용출율 및 용출속도에 있어서 높은 것으로 나타났다. 특히, 비교예중 비교예 4의 경우는 실시예 1과 동일한 비율의 조성을 가지면서 단지 용매증발법에 의해 제조하는 것에 차이가 있는 것으로, 비교예 4의 60분에서의 용출율인 82.57% 보다 실시예 1이 90.63%인 것으로 나타나 본 발명의 방법이 용매증발법에 비해 현저히 용출율이 증가된 고체분산체를 제조할 수 있는 방법이라는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본원발명의 방법으로 제조된 고체분산체는 종래 기술에 비해 용출속도 및 용출율의 측면에 있어서 개선되었다는 것을 알 수 있다.

또한, 실시예 간의 비교를 해 보면, 수용성 고분자로서 poloxamer 188(실시예 1)을 사용한 경우가 Plasdone S 630의 경우(실시예 2)보다 용출속도 및 용출율이 우수하였다.

시험예 2: 혈중농도 비교시험

비교예 6, 실시예 1 및 2에서 제조된 고체분산체 및 비교예 7에서 제조된 액상 제제를 이용하여 하기 시험을 수행하였다.

국립 보건원에서 구입한 약 250 g의 실험용 웅성 마우스(Sprague-Dawley)를 약 1~2주일 동안 적응시킨 후 시험에 사용하였다. 실험 전날부터 절식시키고 고체 분산제 또는 액상제제를 경구용 존데(sonde)를 사용하여 투여하였다. 투여량은 COX-2 억제제의 투여량이 5mg/kg이 되도록 하였다.

투여한 지 6, 12, 15, 24, 및 48 시간에 꼬리정맥으로부터 혈액을 채혈하여 혈중약물농도를 정량하였다. 약물의 혈중농도는 상기 시험예 1과 같은 방법으로 측정하였다.

그 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 실시예 1 및 2의 경우가 선행기술(공분쇄법)에 의해 제조한 고체분산체(비교예 6)보다 현저히 높은 혈중농도를 나타내었다. 또한, 실시예 1은 실시예 2의 경우보다 현저히 높은 혈중농도가 측정되었으며, 이는 상기 용출시험의 결과와 일치하는 것이다. 또한, 실시예 1은 액상약물(비교예 7)에 대해서도 현저히 높은 혈중농도를 나타내어, 본원발명의 방법 중에서도 수용성 고분자로서 폴록사머를 이용하는 방법이 가장 바람직하다는 것을 보여주고 있다.

시험예 3: 캅셀의 용출 안정성 시험

실시예 1의 방법에 의해 제조된 고체분산체를 이용하여 상기 시험예 1에서 제조된 캅셀을 HDPE 병에 방습제와 함께 넣고 뚜껑을 잘 덮었다. 다른 부가적인 장치는 하지 않았다. 캅셀이 든 HDPE 병을 40℃/75% 습도 조건 하에서 개시일, 2개월, 4개월, 6개월 후에 캅셀중 약물의 함량시험 및 용출시험을 수행하였다.

함량시험은 25mg의 화학식 1의 화합물를 함유한 고체분산체를 정확하게 칭량하여 100ml V-플라스크에서 아세토니트릴로 녹여 표선을 맞췄다. 여과한 여액을 다시 10배 희석하여 235nm 에서 HPLC 로 분석하였다.

용출시험은 상기 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.

그 결과를 하기 표 2 및 3에 나타내었다.

시간의 경과에 따른 캅셀 중 화학식 1의 화합물의 함량

시간(일)	개시일	2 개월 후	4 개월 후	6 개월 후
함량(%)	100.8	99.7	100.1	99.2

시간의 경과에 따른 캅셀의 화학식 1의 화합물의 용출율(%)

시간(분)	개시일	2 개월 후	4 개월 후	6 개월 후
0	0	0	0	0
5	56.86	54.23	57.54	54.27
15	72.11	74.79	78.54	73.05
30	77.92	80.51	80.48	81.67
60	82.57	83.26	82.22	84.66

상기 표 2의 결과에 따르면, 실시예 1의 고체분산체를 포함하는 캅셀은 시간의 경과에 따라 약물의 함량이 거의 일정하게 유지되고 있는 것으로 나타났으며, 이는 본원발명의 방법에 의해 제조된 고체분산체는 안정성이 우수하다는 것을 말해 준다. 또한, 표 3의 결과에 따르면, 용출속도 및 용출율의 측면에 있어서도 거의 변화하지 않았다.

본 발명의 고체 분산체의 제조방법은 유동층과립기를 이용하여 간편하고 신속하게 제조할 수 있어 경제적일 뿐만 아니라, 독성용매를 사용하지 않아 바람직하다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따르면 난용성 약물인 화학식 1의 화합물를 우수한 용출율 및 시간의 경과에 따른 용출율의 안정성이 확보되며 그 결과 생체이용율이 증가된 고체분산체로 제조할 수 있다.

Claims

폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합물이 크로스카멜로오스소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전젤라틴화전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 강력 붕해제 또는 그 강력 붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물 중에 분산되어 형성된 하기 화학식 1의 화합물-함유 고체분산체:

[화학식 1]

상기에서,

R₁은 C₃-C₆ 시클로알킬; C₃-C₆ 시클로알케닐; 페닐; C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐; 스틸레닐; C₁-C₆ 알콕시 스틸레닐; 피리딜이고,

R₂는 메틸 또는 아미노이고,

A,B,C, 및 D는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 고체분산체.
제1항에 있어서, 상기 HLB 10 이상의 계면활성제는 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시 수소화 피마자유, 폴리소르베이트, 다당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고체분산체.
제1항에 있어서, 상기 HLB 10 이상의 계면활성제는 전체 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 고체분산체.
삭제
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 강력 붕해제에 대한 중량비는 1:1 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 고체분산체.
물 및 아세톤의 혼합용매를 용매로 하는, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 수용성 고분자, HLB 10 이상의 계면활성제, 및 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는 혼합용액을 제조하는 단계; 및

상기 혼합용액을 유동층 과립기를 이용하여 크로스카멜로오스소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전젤라틴화전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 강력 붕해제 또는 그 강력 붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물에 분사하고 건조하여 과립을 형성시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물-함유 고체분산체의 제조방법:

[화학식 1]

상기에서,

R₁은 C₃-C₆ 시클로알킬; C₃-C₆ 시클로알케닐; 페닐; C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐; 스틸레닐; C₁-C₆ 알콕시 스틸레닐; 피리딜이고,

R₂는 메틸 또는 아미노이고,

A,B,C, 및 D는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타낸다.
제7항에 있어서, 상기 형성된 과립을 분쇄하는 단계를 더 포함하여 고체분산분말제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 물 및 아세톤의 혼합용매의 물의 아세톤에 대한 중량비는 1:1 내지 5:1 인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.