WO2003011844A2 - Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation - Google Patents

Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation Download PDF

Info

Publication number
WO2003011844A2
WO2003011844A2 PCT/FR2002/002424 FR0202424W WO03011844A2 WO 2003011844 A2 WO2003011844 A2 WO 2003011844A2 FR 0202424 W FR0202424 W FR 0202424W WO 03011844 A2 WO03011844 A2 WO 03011844A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon
group
carrying
bond
atom
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/002424
Other languages
English (en)
Other versions
WO2003011844A3 (fr
Inventor
Bernard Langlois
Thierry Billard
Romute Garlyauskayte
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to AU2002330561A priority Critical patent/AU2002330561A1/en
Publication of WO2003011844A2 publication Critical patent/WO2003011844A2/fr
Publication of WO2003011844A3 publication Critical patent/WO2003011844A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the subject of the present invention is a new reagent and a method of using the latter to produce perfluoroalkylations. It relates more particularly to a perfluoroalkylation technique in which everything happens as if a perfluoroalkyl anion attacked an electrophile.
  • Ruppert's reagent which is none other than a persilylated trifluoromethyl radical, makes it possible to obtain trifluoromethylated derivatives easily and with generally good yields.
  • this reagent has the major drawback of being difficult to manufacture and therefore extremely expensive.
  • one of the aims of the present invention is to provide a perfluoroalkylation technique which is capable of giving good results at temperatures close to ambient, and more generally at temperatures between 0 ° C and 100 °. C approx.
  • Another object of the present invention is to provide a process which allows the use of a fairly wide variety of solvents.
  • composition which comprises: a) at least one of the compounds of formula (I):
  • Rf- Z (0) n -Y where Z represents a metalloid atom chosen from sulfur, selenium and carbon; where Y represents an OR group, an N (R ') R group or an R "group; R,
  • R'and R " are chosen from hydrocarbyl groups, that is to say groups comprising both carbon and hydrogen and the free bond of which is carried by a carbon; where n is an integer chosen from the values 1 or 2, with the condition that when Z is carbon, n is always equal to 1; b) a basic system containing or capable of producing an alcoholate; with the condition that the group R ", does not carry hydrogen on the carbon carrying the bond with the atom Z.
  • R and R ' can be the same or different.
  • composition constitutes a perfluoroalkylation reagent and also advantageously comprises an aprotic polar solvent. It is preferable that the reagent is as little protic as possible, so as to avoid parasitic reactions.
  • the concentration of mobile hydrogen that is to say hydrogen corresponding to acid forms whose pKa is less than 18, preferably less than 20, is at most equal to 10% of the concentration expressed in mole of the compound of formula 1.
  • the hydrogens there will be counted for two those which constitute a molecule of water.
  • the amount of base used, or generated in situ is advantageously at least equal to 0.8, preferably once, more preferably 1.2 times the amount expressed in moles of the compound of formula 1.
  • the basic system is advantageously a alcoholate, preferably secondary, more preferably tertiary.
  • the alcoholate can be generated in situ by the various techniques known to those skilled in the art, for example the simultaneous addition of alcohol and a stronger base than alcohol or better still by the addition of a fluoride ion (F " ) on a silylated alcohol.
  • the cations associated with the alcoholates are preferably relatively large or made coarse cations. Thus, it is preferable to use alkalis of rank at least equal to that of sodium and preferably to less equal to that of potassium.
  • Rf covers a family of radicals which is larger than the perfluoroalkyl radicals sensus stricto, c 'that is to say to the radicals of formula C n F 2n + ⁇ .
  • Rf is meant a radical of formula:
  • X similar or different, represent a chlorine, a fluorine or a radical of formula C n F 2n + 1 with n integer at most equal to 5 preferably to 2, with the condition that at least one of the X is fluorine, fluorine advantageously carried by the carbon connected to the sulfur;
  • GEA represents an electro-attractor group (ie sigma p greater than zero, advantageously 0.1, preferably 0.2), the possible functions of which are inert under the conditions of the reaction, advantageously fluorine or a perfluorinated residue of formula C n F 2n + 1 with n integer at most equal to 8, advantageously 5.
  • the total number of Rf carbons is advantageously between 1 and 15, preferably between 1 and 10.
  • n it is preferable that n be equal to 1.
  • Z it should be noted that the case where Z is sulfur leads to compounds of formula 1 which are more reactive but slightly more fragile than in the case where Z is carbon.
  • Y is an amino function disubstituted to form an amide with the group Z (0) n .
  • the presence of oxygen and especially of a nitrogen in the gamma, delta or epsilon position, relative to Z improves the reactivity of the reagent, in particular so is the case of the amides corresponding to piperazine 1, 4. It is preferable, in the compounds of formula 1, that there are no hydrogen-carrying amines. As for solvents, they are very often a source of improvement in results, and even sometimes necessary when the compounds are not liquid or are not miscible at ambient temperatures.
  • ⁇ is advantageously at least equal to about 5.
  • ⁇ is less than or equal to 50 (position zeros are not considered to be significant figures in the present description unless it specified otherwise) and greater than or equal to 5.
  • the solvents of the invention are capable of well solvating the cations (which is often linked to the basicity of the solvent), which can be coded by the donor index D of these solvents. It is thus preferable that the donor index D of these solvents is between 10 and 30.
  • the donor index the "donor number” or “donor number”
  • DN the nucleophilic nature of the solvent and reveals its ability to give its doublet.
  • the reagent does not have acidic hydrogen on the polar solvent or solvents that it uses.
  • the polar character of the solvent (s) is obtained by the presence of electron-attracting groups, it is desirable that there is no hydrogen in alpha of the electron-attractive function.
  • the pKa corresponding to the first acidity of the solvent is at least equal to approximately 20 (“approximately” emphasizing that only the first digit is significant), advantageously at least equal to 25, preferably between 25 and 35.
  • the components of the reaction medium are at least partially, preferably completely, soluble in the medium constituting the reagent.
  • the solvents which give good results can in particular be solvents of amide type.
  • the amides one also includes amides of a particular character such as tetrasubstituted ureas and monosubstituted lactams.
  • the amides are preferably substituted (disubstituted for ordinary amides). Mention may be made, for example, of pyrrolidone derivatives, such as N-methylpyrrolidone, or also N, N-dimethylformamide, or N, N-dimethylacetamide.
  • ethers Another particularly interesting category of solvents is constituted by ethers, whether they are symmetrical or non-symmetrical, whether they are open or not.
  • ethers In the category of ethers must be incorporated the different derivatives of glycol ethers such as the different glymes, diglyme for example.
  • ethers in particular cyclic, such as THF or polyfunctional such as glymes
  • amides which, such as DMF or DAAU (N, N'-DiAlcoylAlcoylèneUrée) such as DMEU (N, N'- DiMethylEthylène-Urée) or DMPU (N, N'-DiMéthylPropylèneUrée) do not have hydrogen acid.
  • DAAU N, N'-DiAlcoylAlcoylèneUrée
  • DMEU N, N'- DiMethylEthylène-Urée
  • DMPU N, N'-DiMéthylPropylNonethelessUrée
  • Heterocycles with a basic character, such as pyridine can be used without constituting a class of preferred solvents.
  • diluents there may be mentioned aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as alkanes or aryl derivatives. Mention must be made of arylmethanes which can both serve as a diluent (because inert under the conditions of the reaction) and as basic sources when the latter is made beforehand in situ.
  • the implementation of the reagents and compositions according to the invention is easy to carry out by placing the target substrate for perfluoroalkylation in the presence of the reagent at temperatures between -10 ° C and 100 ° C, preferably between 0 ° C and 70 ° C, more preferably between ambient and 50 ° C.
  • the target substrates are essentially electrophiles. The best results are those obtained with target substrates capable of acting by addition between the electrophile and the nucleophile.
  • this reagent as perhaloalkylating agent, is done simply by adding said reagent to the target substrate considered or vice versa, the amide derivatives constitute to date the best reagents (formula IV).
  • the target substrates are advantageously chosen from those carrying at least one electrophilic function by addition.
  • the reaction takes place, in any case on a temporary basis, by addition to a function having a double bond (naturally including that of donor acceptor type) or a doublet belonging to a metalloid of period of rank at least. equal to 3.
  • the reaction is disadvantaged in the case where the chalcogen carries a hindered radical (secondary and especially tertiary radical) and / or whose carbocation is stabilized (radical of benzyl or tertioalkyl type).
  • a hindered radical secondary and especially tertiary radical
  • carbocation radical of benzyl or tertioalkyl type
  • the reagent also advantageously reacts with a compound chosen from carbonyl compounds of the ketone, aldehyde, activated ester or (or even acid halide) type, by carrying out an addition on the carbonyl function.
  • the reaction product is an alcohol (ate) in which the carbon atom carrying the hydroxyl function is substituted by a substituted difluoromethyl group.
  • the electrophilic function of the substrate risks giving reactions of transesterification type with the base
  • the basicity of the leaving group is then desirable for the basicity of the leaving group to be similar to or greater than that of the base initially used as reactant.
  • the compounds of formula 1 advantageously have at most 50 carbon atoms, preferably at most 30 carbon atoms and more preferably at most 20 carbon atoms.
  • 6.6 g of ephedrine are introduced into a flask fitted with an isobaric dropping funnel then purged with nitrogen. After the introduction of 40 ml of CH 2 CI 2 , the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 6 ml of N-trimethylsilylimidazole are introduced, the whole being maintained at 0 ° C for 40 min. The reaction is kept stirring at AT for 2 h. 7.2 ml of DIEA are added and then the reaction mixture is cooled to 0 ° C. A solution of 5.6 ml of trifluoroacetic anhydride in 16 ml of CH 2 CI 2 is poured through the ampoule in 1.5 hours. At the end of the pouring, the mixture is kept at 0 ° C for 10 min and then at RT for 5 h.
  • reaction medium is then washed with an aqueous solution of NaHCO ⁇ (6%)
  • organic phase is dried with Na 2 S0 4 , filtered and evaporated.
  • the expected product is then purified by chromatography on silica gel (eluent Ep / Et 2 0 9/1).
  • acetamide derived from ephedrine 1 mmol of acetamide derived from ephedrine is introduced into a flask and dissolved in 1 ml of glyme (DME). 1 mmol of carbonyl compound is then added and the whole is stirred. CsF is introduced in a catalytic amount (10%) and the medium is kept stirring for the times indicated in the table, at the given temperature.
  • the crude reaction product is hydrolyzed with 1 M HCl, then extracted with ether and dried with Na 2 S0 4 .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet une composition pour la perfluoroalcoylation de substrat électrophile. Cette composition comporte pour addition successive ou simultanée: a) au moins un des composés de formule (I): Rf-Z(O)n-Y où Z représente un atome de métalloïde choisi parmi le soufre, le sélénium et le carbone; où Y représente un groupe O-R; un groupe N(R')R ou un groupe R'; dans lesquels lesdits R, R' et R', sont choisis parmi les groupes hydrocarbyles; où n est un entier choisi parmi les valeurs 1 ou 2, avec la condition que lorsque Z est carbone, n est toujours égal à 1; b) un système basique contenant un alcoolate, ou susceptible d'en engendrer. Application à la synthèse de dérivé perfluoroalcoylé.

Description

REACTIF ET PROCEDE POUR LA PERFLUOROALCOYLATION
La présente invention a pour objet un nouveau réactif et un procédé d'utilisation de ce dernier pour réaliser des perfluoroalcoylations. Elle concerne plus particulièrement une technique de perfluoroalcoylation dans laquelle tout se passe comme si un anion perfluoroalcoyle attaquait un électrophile.
On a proposé de nombreuses techniques pour réaliser de tels perfluoroalcoylations. Ainsi, le réactif de Ruppert, qui n'est autre qu'un radical trifluorométhyle persilylé, permet d'obtenir des dérivés trifluorométhylés facilement et avec en général de bons rendements. Mais ce réactif présente l'inconvénient majeur d'être difficile à fabriquer et donc extrêmement cher.
Au cours du dernier lustre sont apparues deux techniques qui ont fait l'objet de demandes de brevet déposées par le prédécesseur en droit de la demanderesse, à savoir une technique de décomposition des perfluoroalcanoates et une technique permettant d'utiliser comme source de groupement perfluoroalcoyle le dérivé hydrogéné correspondant (par exemple le fluoroforme est la source du groupement trifluorométhyle). Toutefois, ces techniques n'ont pas résolu tous les problèmes, en particulier la première nécessite des températures relativement élevées, supérieures à 100°C et l'autre nécessite en général des températures basses et l'emploi de solvants très spécifiques.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir une technique de perfluoroalcoylation qui soit susceptible de donner des bons résultats à des températures au voisinage de l'ambiante, et plus généralement à des températures comprises entre 0°C et 100°C environ.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette l'utilisation d'une assez grande variété de solvants.
Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints par une composition et la mise en œuvre d'une composition qui comporte : a) au moins un des composés de formule (I):
Rf- Z(0)n-Y où Z représente un atome de métalloïde choisi parmi le soufre, le sélénium et le carbone ; où Y représente un groupe O-R, un groupe N(R')R ou un groupe R" ; R,
R'et R" sont choisis parmi les groupes hydrocarbyles, c'est-à-dire les groupes comportant à la fois du carbone et de l'hydrogène et dont la liaison libre est portée par un carbone ; où n est un entier choisi parmi les valeurs 1 ou 2, avec la condition que lorsque Z est carbone, n est toujours égal à 1 ; b) un système basique contenant un alcoolate, ou susceptible d'en engendrer ; avec la condition que le groupe R", ne soit pas porteur d'hydrogène sur le carbone porteur de la liaison avec l'atome Z.
Quand ils coexistent, R et R' peuvent être identiques ou différents.
Comme la formule l'indique, Il est hautement souhaitable que dans le composé de formule (I) l'atome de Y porteur de la liaison avec Z, ne soit pas porteur d'hydrogène. Il est avisé de choisir les radicaux R, R' et R" parmi les aliphatiques (c'est-à-dire que l'atome de carbone porteur de la liaison avec le reste de la molécule est d'hybridation sp3) ou les aromatique (c'est-à-dire que l'atome de carbone porteur de la liaison avec le reste de la molécule appartient à un cycle aromatique et est d'hybridation sp2).
Lorsque Y est R"et avantageusement le radical R" le carbone du radical R" porteur de la liaison avec l'atome Z ne porte pas d'autre fonction que celle constituée par le groupe Z(0)n.
La composition ci-dessus constitue un réactif de perfluoroalcoylation et comporte, en outre, avantageusement un solvant polaire aprotique. Il est préférable que le réactif soit aussi peu protique que possible, de manière à éviter les réactions parasites.
Il est ainsi préférable que la concentration en hydrogène mobile, c'est-à- dire en hydrogène correspondant à des formes acides dont le pKa est inférieur à 18, de préférence inférieur à 20, soit au plus égal à 10% de la concentration exprimée en mole du composé de formule 1. Parmi les hydrogènes, on comptera pour deux ceux qui sont constitutifs d'une molécule d'eau.
La quantité de base utilisée, ou engendrée in situ est avantageusement au moins égale à 0,8, de préférence à une fois, plus préférentiellement à 1 ,2 fois la quantité exprimée en mole du composé de formule 1. Le système basique est avantageusement un alcoolate, de préférence secondaire, plus préférentiellement tertiaire. L'alcoolate peut être engendré in situ par les différentes techniques connues de l'homme de métier comme par exemple l'addition simultanée d'alcool et d'une base plus forte que l'alcool ou mieux encore par l'addition d'un ion fluorure (F") sur un alcool silylé. Les cations associés aux alcoolates sont de préférence des cations relativement gros ou rendus gros. Ainsi, il est préférable d'utiliser des alcalins de rang au moins égal à celui du sodium et de préférence au moins égal à celui du potassium. On peut également utiliser les ammoniums quaternaires, mais ces derniers ont un caractère hygroscopique qui en gêne l'utilisation. On peut utiliser des phosphoniums ou utiliser des cations métalliques plus petits, mais associés avec des agents cryptants tels que les éthers couronnes.
Lorsqu'on utilise comme base un alcool silylé et un ion fluoré, il est possible alors que la fonction alcool soit portée par la même molécule que le groupement perfluoré. Il suffit pour cela que R, R' ou R" comportent une fonction alcool silylé. Si l'on revient au composé de formule 1 , il convient de signaler que Rf recouvre une famille de radicaux plus vaste que les radicaux perfluoroalcoyle sensus stricto, c'est-à-dire aux radicaux de formule CnF2n+ι. Ainsi par Rf on entend un radical de formule :
GEA -(CX2)P-
- où les X, semblables ou différents, représentent un chlore, un fluor ou un radical de formule CnF2n+1 avec n entier au plus égal à 5 de préférence à 2, avec la condition qu'au moins un des X soit fluor, fluor avantageusement porté par le carbone relié au soufre ;
- où p représente un entier au plus égal à 2 ;
- où GEA représente un groupe électro-attracteur (c'est à dire sigma p supérieur à zéro, avantageusement à 0,1 , de préférence à 0,2), dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule CnF2n+1 avec n entier au plus égal à 8, avantageusement à 5.
Le nombre total de carbones de Rf est avantageusement compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10.
En ce qui concerne la valeur de n, il est préférable que n soit égal à 1. En ce qui concerne la valeur de Z, il convient de signaler que le cas où Z est soufre conduit à des composés de formule 1 plus réactifs mais légèrement plus fragiles que dans le cas où Z est carbone.
Quoique les valeurs de Y donnent de bons résultats dans tous les cas, la valeur préférée de Y est une fonction amino disubstituée pour former un amide avec le groupement Z(0)n.
Selon la présente invention, il a été montré que la présence d'un oxygène et surtout d'un azote en position gamma, delta ou epsilon, par rapport à Z améliorait la réactivité du réactif, en particulier tant est le cas des amides correspondant à la pipérazine 1 ,4. II est préférable, dans les composés de formule 1 , qu'il n'y ait pas d'aminés porteuses d'hydrogène. En ce qui concerne les solvants, ils sont très fréquemment source d'amélioration des résultats, et même parfois nécessaires lorsque les composés ne sont pas liquides ou ne sont pas miscibles aux températures ambiantes.
Comme solvant aprotique polaire, il est ainsi préférable d'utiliser ceux qui aient un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative ε est avantageusement au moins égale à environ 5. De préférence l'ε est inférieur ou égal à 50 (les zéros de position ne sont pas considérés comme des chiffres significatifs dans la présente description à moins qu'il en soit précisé autrement) et supérieur ou égal à 5.
On préfère en outre que les solvants de l'invention soient susceptibles de bien solvater les cations (ce qui est souvent relié à la basicité du solvant), ce qui peut être codifié par l'indice donneur D de ces solvants. Il est ainsi préférable que l'indice donneur D de ces solvants soit compris entre 10 et 30.
Pour ce qui est des exigences concernant la basicité du solvant organique à mettre en œuvre, on rappellera que «l'indice donneur», le «nombre donneur» ou «donor number», est parfois désigné de manière abrégée «DN», donne une indication sur le caractère nucléophile du solvant et révèle son aptitude à donner son doublet.
Dans l'ouvrage de Christian REICHARDT, [Solvents and Suivent Effects in
Organic Chemistry - VCH p.19 (1988)], on trouve la définition du «donor number» qui est défini comme le négatif (-ΔH) de l'enthalpie (Kcal/mol) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine, dans une solution diluée de dichloroéthane.
Selon la présente invention, il est préférable que le réactif ne présente pas d'hydrogène acide sur le ou les solvants polaires qu'il utilise. En particulier lorsque le caractère polaire du ou des solvants est obtenu par la présence de groupes électro-attracteurs, il est souhaitable qu'il n'y ait pas d'hydrogène en alpha de la fonction électro-attractrice.
De manière plus générale, il est préférable que le pKa correspondant à la première acidité du solvant soit au moins égal à environ 20 («environ» soulignant que seul le premier chiffre est significatif), avantageusement au moins égal à 25, de préférence compris entre 25 et 35.
Il est préférable que les composants du milieu réactionnel, notamment ladite base et en particulier ledit matériau RfH, soient au moins partiellement, de préférence complètement, solubles dans le milieu constituant le réactif. Les solvants donnant de bons résultats peuvent être notamment des solvants de type amide. Parmi les amides, on comprend aussi les amides à caractère particulier comme les urées tétrasubstituées et les lactames monosubstitués. Les amides sont, de préférence, substitués (disubstitués pour les amides ordinaires). On peut citer par exemple les dérivés de pyrrolidone, tels que la N-méthylpyrrolidone, ou encore le N,N-diméthylformamide, ou le N,N-diméthylacétamide.
Une autre catégorie particulièrement intéressante de solvants est constituée par les éthers, qu'ils soient symétriques ou non symétriques, qu'ils soient ouverts ou non. Dans la catégorie des éthers doivent être incorporés les différents dérivés des éthers de glycol tels que les différents glymes, le diglyme par exemple.
Ainsi les solvants les plus adéquats, en raison de leurs prix et de leurs propriétés, sont avantageusement choisis parmi les éthers, notamment cycliques, tel le THF ou polyfonctionnels tels les glymes, ceux des amides qui, tels le DMF ou les DAAU (N,N'-DiAlcoylAlcoylèneUrée) tels que la DMEU (N,N'- DiMéthylEthylène-Urée) ou la DMPU (N,N'-DiMéthylPropylèneUrée) n'ont pas d'hydrogène acide. Les hétérocycles à caractère basique tels la pyridine, peuvent être utilisés sans qu'ils constituent une classe de solvants préférés.
Parmi les diluants, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, tels les alcanes ou les dérivés aryliques. Mention doit être faite des arylméthanes qui peuvent à la fois servir de diluant, (car inerte dans les conditions de la réaction) et de sources de base lorsque cette dernière est faite préalablement in situ.
La mise en œuvre des réactifs et des compositions selon l'invention est aisée à réaliser en mettant le substrat cible de la perfluoroalcoylation en présence du réactif à des températures comprises entre -10°C et 100°C, de préférence entre 0°C et 70°C, plus préférentiellement entre l'ambiante et 50°C. Ainsi que cela a été mentionné ci-dessus, les substrats cible sont essentiellement des électrophiles. Les résultats les meilleurs sont ceux qui sont obtenus avec des substrats cibles susceptibles d'agir par addition entre l'électrophile et le nucléophile.
L'utilisation de ce réactif comme agent perhalogénoalcoylant, se fait simplement en ajoutant ledit réactif au substrat cible considéré ou vice versa, les dérivés d'amide constituent à ce jour les meilleurs réactifs (formule IV).
Les substrats cibles sont avantageusement choisis parmi ceux porteurs d'au moins une fonction électrophile par addition. En d'autres termes que la réaction se fasse, en tout cas à titre transitoire, par addition sur une fonction présentant une double liaison (naturellement y compris celle de type donneur accepteur) ou un doublet appartenant à un métalloïde de période de rang au moins égale à 3. Ainsi, selon une mise en œuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, une telle fonction électrophile par addition est choisie parmi les fonctions carbonyle, thiocarbonyle (>C=S), éventuellement conjuguées avec une ou plusieurs liaisons de type éthylénique, les chalcogénures (dont le chalcogène est de rang atomique au moins égal à celui du soufre) portant un bon groupe partant (voir ci-dessus) et notamment les dichalcogénures (dont les chalcogènes sont des rangs atomique au moins égal à celui du soufre). Il est alors à noter que la réaction est défavorisée dans le cas où le chalcogène est porteur d'un radical encombré (radical secondaire et surtout tertiaire) et/ou dont le carbocation est stabilisé (radical de type benzylique ou tertioalcoyle).
Ainsi, le réactif réagit également avantageusement sur un composé choisi parmi les composés carbonylés de type cétone, aldéhyde, ester activé ou (voire halogénure d'acide), en réalisant une addition sur la fonction carbonyle. Le produit de la réaction est un alcool(ate) dont l'atome de carbone porteur de la fonction hydroxyle est substitué par un groupement difluorométhyle substitué. Ces alcoolates transitoires, après hydrolyse (en général acide), donnent le composé de substitution ou d'addition.
Lorsque la fonction électrophile du substrat risque de donner des réactions de type transestérification avec la base, il est alors souhaitable que la basicité du groupe partant soit similaire ou supérieure à celle de la base mise initialement comme réactif.
Quoiqu'il n'y ait pas de limite absolue, il convient d'indiquer les composés de formule 1 présentent avantageusement au plus 50 atomes de carbone, de préférence au plus 30 atomes de carbone et plus préférentiellement au plus 20 atomes de carbone.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Mode opératoire type :
L'acétamide (1 mmol) et la cétone (1 mmol) sont mis en solution le DMF (1 ml), puis le tBuOK en solution 1M dans le THF est ajouté (1 ml). Le mélange est laissé sous agitation 24 h puis est hydrolyse par HCI 1M. Le mélange est extrait par de l'éther, séché sur Na2SQ puis purifié par chromatographie. Exemple 2
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Exemple 3
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Mode opératoire type :
La trifluoroacétophénone (2 mmol) et la cétone (1 mmol) sont mises en solution le DMF (1 ml), puis le tBuOK en solution 1M dans le THF est ajouté
(2 ml). Le mélange est laissé sous agitation 20 mn puis est hydrolyse par
HCI 1 M. Le mélange est extrait par de l'éther, séché sur Na2S0 puis purifié par chromatographie. Exemple 4
O O OH A , uOK (2 eq.)
Ph- -Ph
F,C ,ADR ph A Ph DMF/THF CF
2 eq. 1eq. 24h
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Mode opératoire type :
L'ester (2 mmol) et la cétone (1 mmol) sont mis en solution le DMF (1 ml), puis le tBuOK en solution 1M dans le THF est ajouté (2 ml). Le mélange est laissé sous agitation 24 h puis est hydrolyse par HCI 1M. Le mélange est extrait par de l'éther, séché sur Na2S04 puis purifié par chromatographie. Exemple 5
Figure imgf000012_0001
1 h
Figure imgf000012_0002
Mode opératoire type :
1 mmol de réactif (trifluorométhanesulfinamide, CF3SONR2, ou trifluoromethanesulfinate, CF3SO(OR)) ainsi qu'1 mmol de substrat sont dissous, sous azote, dans 1 ml de THF fraîchement distillé. On refroidit ensuite le mélange à 0°C, et on coule goutte à goutte 1 ml d'une solution 1M de lBuOK dans le THF (temps de coulée : 10 à 15 mn). A la fin de la coulée, la réaction est laissée sous agitation pendant 1 h en laissant la température remonter à TA. La réaction est ensuite hydrolysée avec 1 ml de HCI 1M puis extraite à l'éther éthylique. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, filtration puis évaporation le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Exemple 6
Figure imgf000013_0001
1h
Figure imgf000013_0002
Exemple 7 - Synthèse du tifluoroacétamide dérivé de l'éphédrine
Ph , ι, p\ /
HO M N IN.- ** π » MeaSicT -
2) DIEA + F3C^OΛCF3 σ CF3 90 % (rdt global)
6,6 g d'éphédrine sont introduits dans un ballon muni d'une ampoule de coulée isobare ensuite purgé à l'azote. Après introduction de 40 ml de CH2CI2, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis 6 ml de N-triméthylsilylimidazole sont introduits, le tout est maintenu à 0°C pendant 40 mn. La réaction est maintenue sous agitation à TA pendant 2 h. 7,2 ml de DIEA sont ajoutés puis le mélange réactionnel est refroidi à 0°C. Une solution de 5,6 ml d'anhydride trifluoroacétique dans 16 ml de CH2CI2 est coulée par l'ampoule en 1 ,5 h. A la fin de la coulée, le mélange est maintenu à 0°C pendant 10 mn puis à TA pendant 5 h.
Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse de NaHCOβ (6%) La phase organique est séchée par Na2S04, filtrée et évaporée. Le produit attendu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluent Ep/Et20 9/1).
Exemple 8
Figure imgf000015_0001
a) rendement dosé par RMN 19F. Entre parenthèses, rendement isolé en alcool après désilylation. b) triphényldifluorosilicate de tétrabutylammonium.
Mode opératoire type :
1 mmol de l'acétamide dérivé de l'éphédrine est introduite dans un ballon et dissoute dans 1 ml de glyme (DME). 1 mmol de composé carbonyle est ensuite ajouté et le tout est mis sous agitation. CsF est introduit en quantité catalytique (10%) et le milieu est maintenu sous agitation pendant les temps indiqués dans le tableau, à la température donnée.
A la fin de la réaction, 1 ml de TBAF 1M dans le THF est ajouté et la désilylation est ainsi poursuivie à température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est ensuite lavé par éther/saumure puis la phase organique est séchée par Na2S04.
Exemple 9 - Synthèse du tifluorosulfinamide dérivé de l'éphédrine
3 CF3S02 " Na+ + POCI3 Ac0Et > A
Figure imgf000016_0001
35 % (rdt global)
Dans un bicol muni d'une ampoule de coulée isobare, on introduit sous azote et à 0°C 1 éq. d'éphédrine et 1 éq. de N-(triméthylsilyl)imidazole en solution dans du CH2CI2 anhydre. Le mélange est agité à 0°C pendant 30 mn. puis à TA pendant 3 h. On transfère sous azote dans l'ampoule de coulée une solution de triflinate de sodium (3 eq.) et de POCI3 (1 eq.) dans l'acétate d'éthyle. Après addition de DIEA dans le mélange réactionnel, on coule à 0°C et goutte à goutte l'équivalent de CF3SO+. On laisse ensuite le mélange sous agitation 2 h à TA.
Après addition d'éther, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse 6% de NaHC03. Après séchage sur Na2S04, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 10
3
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0003
Même mode opératoire que précédemment.
Exemple 11
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0004
Mode opératoire type :
1 mmol de l'acétamide dérivé de l'éthanolamine est introduite dans un ballon et dissoute dans 1 ml de glyme (DME). 1 mmol de composé carbonyle est ensuite ajoutée et le tout est mis sous agitation. CsF est introduit en quantité catalytique (10%) et le milieu est maintenu sous agitation pendant 2 h à 80°C.
A la fin de la réaction, le brut réactionnel est hydrolyse par HCI 1 M puis extrait à l'éther et séché par Na2S04.

Claims

REVENDICATIONS
1. Cqmposition qui comporte pour addition successive ou simultanée : a) au moins un des composés de formule (I):
Rf- Z(0)n-Y où Z représente un atome de métalloïde choisi parmi le soufre, le sélénium et le carbone ; où Y représente un groupe O-R ; un groupe N(R')R ou un groupe R" ; dans lesquels lesdits R, R'et R", qui quand ils coexistent R et R' peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbyles, c'est-à-dire les groupes comportant à la fois du carbone et de l'hydrogène dont la liaison libre est portée par un carbone ; où n est un entier choisi parmi les valeurs 1 ou 2, avec la condition que lorsque Z est carbone, n est toujours égal à 1 ; b) un système basique contenant un alcoolate, ou susceptible d'en engendrer ; avec la condition que le groupe R", ne soit pas porteur d'hydrogène sur le carbone porteur de la liaison avec l'atome Z.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que dans le composé de formule (I), l'atome de Y porteur de la liaison avec Z, ne soit pas porteur d'hydrogène.
3. Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que les radicaux R, R' et R" sont choisis parmi les aliphatiques (c'est-à-dire que l'atome de carbone porteur de la liaison avec le reste de la molécule est d'hybridation sp3) ou les aromatiques (c'est-à-dire que l'atome de carbone porteur de la liaison avec le reste de la molécule appartient à un cycle aromatique et est d'hybridation sp2).
4. Composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que Y est R" et que dans le radical R" le carbone du radical R" porteur de la liaison avec l'atome Z n'est pas d'autre fonction que celle constituée par le groupe
Z(0)n. Utilisation, pour la perfluoroalcoylation, des compositions selon les revendications 1 à 4.
PCT/FR2002/002424 2001-07-10 2002-07-10 Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation WO2003011844A2 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002330561A AU2002330561A1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 Reagent and method for perfluoroalkylation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109144 2001-07-10
FR0109144A FR2827285B1 (fr) 2001-07-10 2001-07-10 Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003011844A2 true WO2003011844A2 (fr) 2003-02-13
WO2003011844A3 WO2003011844A3 (fr) 2003-09-25

Family

ID=8865319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2002/002424 WO2003011844A2 (fr) 2001-07-10 2002-07-10 Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002330561A1 (fr)
FR (1) FR2827285B1 (fr)
WO (1) WO2003011844A2 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010041748A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-15 日本たばこ産業株式会社 Composé de fluorène et utilisation de celui-ci pour des applications médicales
WO2014142291A1 (fr) * 2013-03-15 2014-09-18 日本たばこ産業株式会社 Composé hydrate de fluor et cristaux de celui-ci
WO2014142290A1 (fr) * 2013-03-15 2014-09-18 日本たばこ産業株式会社 Composé de pyrazole-amide et utilisations médicinales s'y rapportant
US10981877B2 (en) 2016-07-29 2021-04-20 Japan Tobacco Inc. Production method for pyrazole-amide compound

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10216998A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Perfluoralkylphosphinen und deren Verwendung als Perfluoralkylierungsreagenzien
EP2712367B1 (fr) 2011-04-28 2018-09-26 University Of Southern California Trifluorométhylations directes à l'aide de trifluorométhane

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0733614A1 (fr) * 1995-03-24 1996-09-25 Rhone-Poulenc Chimie Réactif et procédé utiles pour greffer un groupement difluorométhyle substitué sur un composé comportant au moins une fonction électrophile
WO1997019038A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Rhodia Chimie Procede utile pour la perfluoroalcoylation et reactif pour mettre en oeuvre ce procede
WO1998022435A1 (fr) * 1996-11-15 1998-05-28 Rhodia Chimie Composes utiles pour la perhalogenoalcoylation, reactif pour mettre en oeuvre ces composes et procede de synthese pour l'obtention de ces composes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0733614A1 (fr) * 1995-03-24 1996-09-25 Rhone-Poulenc Chimie Réactif et procédé utiles pour greffer un groupement difluorométhyle substitué sur un composé comportant au moins une fonction électrophile
WO1997019038A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Rhodia Chimie Procede utile pour la perfluoroalcoylation et reactif pour mettre en oeuvre ce procede
WO1998022435A1 (fr) * 1996-11-15 1998-05-28 Rhodia Chimie Composes utiles pour la perhalogenoalcoylation, reactif pour mettre en oeuvre ces composes et procede de synthese pour l'obtention de ces composes

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8871934B2 (en) 2008-10-10 2014-10-28 Japan Tobacco Inc. Fluorene compound and pharmaceutical use thereof
JP2011079801A (ja) * 2008-10-10 2011-04-21 Japan Tobacco Inc フルオレン化合物及びその医薬用途
US8343994B2 (en) 2008-10-10 2013-01-01 Japan Tobacco Inc. Fluorene compound and pharmaceutical use thereof
JP2016053055A (ja) * 2008-10-10 2016-04-14 日本たばこ産業株式会社 フルオレン化合物及びその医薬用途
WO2010041748A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-15 日本たばこ産業株式会社 Composé de fluorène et utilisation de celui-ci pour des applications médicales
JP2014185159A (ja) * 2008-10-10 2014-10-02 Japan Tobacco Inc フルオレン化合物及びその医薬用途
US9040717B2 (en) 2013-03-15 2015-05-26 Japan Tobacco Inc. Pyrazole-amide compounds and pharmaceutical use thereof
JP2015024984A (ja) * 2013-03-15 2015-02-05 日本たばこ産業株式会社 ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途
WO2014142290A1 (fr) * 2013-03-15 2014-09-18 日本たばこ産業株式会社 Composé de pyrazole-amide et utilisations médicinales s'y rapportant
CN105051015A (zh) * 2013-03-15 2015-11-11 日本烟草产业株式会社 吡唑-酰胺化合物和其医药用途
WO2014142291A1 (fr) * 2013-03-15 2014-09-18 日本たばこ産業株式会社 Composé hydrate de fluor et cristaux de celui-ci
AU2014230569B2 (en) * 2013-03-15 2017-11-23 Japan Tobacco Inc. Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
JP2018021061A (ja) * 2013-03-15 2018-02-08 日本たばこ産業株式会社 ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途
EP3348545A1 (fr) * 2013-03-15 2018-07-18 Japan Tobacco Inc. Composé de pyrazole-amide et utilisations médicinales s'y rapportant
EP3805205A1 (fr) * 2013-03-15 2021-04-14 Japan Tobacco Inc. Composé de pyrazole-amide et utilisations médicinales s'y rapportant
US10981877B2 (en) 2016-07-29 2021-04-20 Japan Tobacco Inc. Production method for pyrazole-amide compound

Also Published As

Publication number Publication date
FR2827285A1 (fr) 2003-01-17
WO2003011844A3 (fr) 2003-09-25
AU2002330561A1 (en) 2003-02-17
FR2827285B1 (fr) 2003-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1144346B1 (fr) Procede de preparation de radicaux nitroxyde beta-phosphores
WO2003011844A2 (fr) Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation
EP0016673B1 (fr) Procédé de solubilisation de sels organiques ou minéraux dans des solvants organiques et complexes de sels organiques ou minéraux
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP0729930B1 (fr) Procédé de synthèse de composés hydrocarbonés fluorés sur un carbone d'une chaíne alcoyle
EP0946504B1 (fr) Composes utiles pour la perhalogenoalcoylation, reactif pour mettre en oeuvre ces composes et procede de synthese pour l'obtention de ces composes
EP0030528B1 (fr) Procédé pour la fixation de groupes alkyles, aralkyles ou cycloalkyles sur une chaîne carbonée portant un groupe fonctionnel
CA2672619A1 (fr) Procede de preparation de composes 1,3,2-oxazaborolidines
FR2659649A1 (fr) Preparation d'alkoxydes d'indium solubles dans les solvants organiques.
WO2021064205A1 (fr) Procede de preparation d'alcenylaminoboranes et de leurs derives, et leurs utilisations
EP1137615B1 (fr) Procede d'hydrogenodeshalogenation selective
CA2055325A1 (fr) Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3313822B1 (fr) Procédé de synthèse d'oximes aromatiques
EP0104984B1 (fr) Procédé de préparation des carbamates vinyliques et nouveaux carbamates vinyliques
WO2004002951A2 (fr) Procede de synthese de derives a radical hydrogenofluoromethylenesulfonyle
EP0318338B1 (fr) Procédé de préparation de synthons peptidiques
EP0414686B1 (fr) Derives de trifluoromethyl-1-tetralines, leur preparation et leur application pour la synthese de composes presentant des proprietes therapeutiques
EP1189872B1 (fr) Perfectionnement a l'echange et a la liberation d'une amine, de son fluorure de carbamoyle
WO2016016414A1 (fr) Procédé de création de liaisons carbone-carbone, non catalysé, à partir de composés carbonylés
FR3063729B1 (fr) Nouvelle composition d'isomeres du 7,9-dodecadienyl-1-acetate et son procede de fabrication
CA2463185A1 (fr) Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique
FR2461704A1 (fr) Compose basique de styrene et procede pour sa preparation
WO2003010156A1 (fr) Procede de preparation de alpha-halogenoalkylarylcetones et de leurs produits intermediaires halogenes de type cetal cyclique
FR2615187A1 (fr) Nouveaux amides a chaines polyethoxylees, leurs procedes de synthese et leurs applications
FR3119621A1 (fr) Nouveau procede de fabrication des composants de la pheromone de la mineuse de la tomate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP