JP2014185159A - フルオレン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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隆尚 本村
Hiromasa Nagamori
弘将 長森
Koichi Suzawa
孝一 須澤
Hirotsugu Ito
洋継 井藤
Toru Morita
徹 森田
Akira Kobayashi
暁 小林
Hisashi Shinkai
久 新海
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Abstract

【課題】糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性細小血管合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤、即ち、ＰＤＨＫ阻害剤等を提供すること。
【解決手段】下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。


（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）
【選択図】なし

Description

本発明は、フルオレン化合物及びその医薬用途に関し、より詳細には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ／ＰＤＨＫ）の阻害によるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）の活性化を通じた糖尿病、心血管疾患、高乳酸血症及び癌の予防または治療のための化合物、並びにその用途に関する。さらに、本発明は、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療のための化合物、並びにその用途に関する。
組織内において、エネルギーを使う反応、例えば、生合成、能動輸送、筋肉の収縮等ではアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解により、エネルギーが供給される。ＡＴＰはグルコースまたは遊離脂肪酸のようなエネルギーの多い代謝燃料の酸化により生成される。筋肉のような酸化的組織において、ＡＴＰの大部分はクエン酸サイクルに入るアセチルＣｏＡから生じる。アセチルＣｏＡは解糖経路によるグルコースの酸化または遊離脂肪酸のβ酸化によって生成される。グルコースからのアセチルＣｏＡ産生を調節する司令的役割を果たす酵素はＰＤＨである。ＰＤＨはピルビン酸からアセチルＣｏＡ及び二酸化炭素への酸化と同時に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）のＮＡＤＨへの還元を触媒する。
ＰＤＨは、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つの酵素成分（Ｅ１、Ｅ２及びＥ３）といくつかのサブユニットからなる多重酵素複合体である。Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は、それぞれ、ピルビン酸の脱炭酸、アセチルＣｏＡの生成及びＮＡＤの還元によるＮＡＤＨの生成を行う。この複合体には、調節的役割をもつ２種類の酵素が結合している。一つはＰＤＨＫであり、ＰＤＨに特異性を示すプロテインキナーゼである。その役割は、複合体のＥ１αサブユニットをリン酸化して不活性化することである。他の一つはＰＤＨホスファターゼであり、Ｅ１αサブユニットの脱リン酸化を介してＰＤＨを活性化する特異的なプロテインホスファターゼである。活性（脱リン酸化）状態のＰＤＨの割合は、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスにより決定される。キナーゼ活性は、代謝基質の相対濃度により調節を受ける。例えば、キナーゼ活性は、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ、アセチルＣｏＡ／ＣｏＡ及びＡＴＰ／アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の各比率の上昇により活性化し、ピルビン酸で阻害される。
哺乳類の組織においては４種のＰＤＨＫアイソザイムが同定されている。なかでも、ＰＤＨＫ２は、糖代謝に関与する肝臓、骨格筋、脂肪組織を含む広範囲な組織に発現しており、ＮＡＤＨ／ＮＡＤやアセチルＣｏＡ／ＣｏＡの上昇による活性化及びピルビン酸による阻害への感受性が比較的高いことから、短期的な糖代謝調節に関与することが示唆される。
インスリン依存性（１型）糖尿病及び非インスリン依存性（２型）糖尿病等の疾患では、脂質の酸化が亢進し、同時にグルコースの利用が低下する。このことが高血糖を呈する一因となる。１型及び２型糖尿病、肥満のような酸化的グルコース代謝が低下した状態においてＰＤＨ活性は低下していることから、１型及び２型糖尿病におけるグルコース利用の低下にはＰＤＨ活性の低下が関与することが示唆される。また、１型及び２型糖尿病では肝臓における糖新生が亢進しており、このことも高血糖を呈する一因となる。ＰＤＨ活性の低下はピルビン酸を上昇させ、その結果、肝臓における糖新生基質としての乳酸利用能が増大する。このことから、１型及び２型糖尿病における糖新生の亢進にＰＤＨ活性の低下が関与する可能性がある。ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、グルコース酸化速度が増加すると考えられる。その結果、生体のグルコース利用が亢進し、また、肝臓における糖新生が抑制されることで、１型及び２型糖尿病における高血糖を改善することができると期待される。糖尿病に関与する別の因子はインスリン分泌障害であり、これには膵β細胞におけるＰＤＨ活性の低下が関与することが知られている。また、糖尿病による持続的な高血糖は神経障害、網膜症、腎症、白内障等の合併症を起こすことが知られている。チアミンやα−リポ酸は補酵素としてＰＤＨの活性化に寄与するが、これら若しくはその誘導体は糖尿病合併症の治療に有望な効果を有することが示されている。従って、ＰＤＨの活性化は糖尿病合併症を改善することができると期待される。
虚血状態では、酸素供給が限られるため、グルコース及び脂肪酸両方の酸化が低下し、組織における酸化的リン酸化によって産生されるＡＴＰ量が減少する。十分な酸素がない状態では、ＡＴＰレベルを維持しようとして嫌気的解糖が亢進し、その結果、乳酸の増加及び細胞内ｐＨの低下が起こる。エネルギーを消費してイオンの恒常性を維持しようとするが、異常に低いＡＴＰレベル及び細胞の浸透性崩壊の結果、細胞死が起こる。加えて、アデノシン一リン酸活性化キナーゼが虚血中に活性化されてリン酸化し、従って、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを不活化する。組織のマロニルＣｏＡレベルが低下し、従って、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉ活性が上昇し、アシルＣｏＡのミトコンドリア内への輸送が促進されるため、脂肪酸酸化がグルコース酸化よりも有利となる。グルコースの酸化は、脂肪酸の酸化より消費される酸素１分子あたりのＡＴＰ産生量が高い。よって、虚血状態では、ＰＤＨを活性化することによりエネルギー代謝をグルコース酸化優位に移行させると、ＡＴＰレベルを維持する能力が高まると考えられる。また、ＰＤＨを活性化すると、解糖を経て生成したピルビン酸が酸化され、乳酸産生が低下するので、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こると考えられる。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、虚血性疾患、例えば、心筋虚血において、保護的に作用することが期待される。
ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化する薬剤は、ピルビン酸代謝を亢進させることにより、乳酸産生を減少させると考えられる。従って、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は敗血症のような高乳酸血症に対する治療に有用であると考えられる。
癌細胞では、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生が低下し、細胞質における嫌気的解糖系を介したＡＴＰ産生が増加している。ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、癌細胞のアポトーシスが誘導されると期待される。よって、癌性疾患治療に有用であると考えられる。また、肺高血圧症は肺動脈の細胞増殖が亢進し、肺動脈が部分的に縮小することにより血圧が高くなることを特徴とする疾患である。肺高血圧症における肺動脈細胞のＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、肺動脈細胞のアポトーシスを誘導することが期待される。従って、肺高血圧症に対する治療に有用であると考えられる。
ＰＤＨ活性化作用を有する薬剤であるジクロロ酢酸は、高血糖症の軽減、心筋虚血の治療、高乳酸血症の治療、癌性疾患の治療に有望な効果を有することが示されている。さらに、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症の治療に有用であることが示されている。
これらの知見から、ＰＤＨＫ阻害剤は、グルコース利用障害に関連した疾患、例えば、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症及び高乳酸血症の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）の治療または予防に有益であると考えられる。また、ＰＤＨＫ阻害剤は、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患、例えば、心不全、心筋症、心筋虚血症、脂質異常症、アテローム性硬化症の治療または予防に有益であると考えられる。加えて、脳虚血症、脳卒中の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤はミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌等の治療または予防に有益であると考えられる。また、肺高血圧症の治療または予防に有益であると考えられる。
本発明は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤、即ち、ＰＤＨＫ阻害剤等を提供することを目的とする。さらに、本発明は、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤としても有用なＰＤＨＫ阻害剤等を提供することを目的とする。
本発明者らは、ＰＤＨＫ阻害作用に基づく糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ＰＤＨＫ阻害作用を有するフルオレン化合物を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
{式中、
Ｒaは、
(1) 水素原子、又は
(2) ハロゲン原子であり；
Ｒｂは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 下記グループＡより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4) 下記グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(5) 下記グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(10) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(11) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(12) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(13) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(14) −ＮＲｂ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ１３（式中、Ｒｂ１２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｂ１３は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(15) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(16) 下記式：
［式中、
Ｙｂは、
(i) 単結合、
(ii) Ｃ１−６アルキレン、
(iii) Ｃ２−６アルケニレン、
(iv) −Ｏ−(ＣＨ２)ｎ１−（式中、ｎ１は０、又は１乃至４の整数を示す。）、
(v) −Ｏ−(ＣＨ２)ｎ２−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、ｎ２は０、又は１乃至４の整数を示す。）、
(vi) −Ｃ(＝Ｏ)−、又は
(vii) −ＮＲｂ１６−（式中、Ｒｂ１６は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であり；
環Ｔは、
(i) Ｃ６−１０アリール基、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(iii) Ｃ５−１０架橋シクロアルキル基、
(iv) 芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、又は
(v) 非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）であり、
Ｒｊは、同一もしくは異なって、それぞれ下記グループＤより選択される置換基であり、ｐは、０、又は１乃至４の整数である。］で表される基であり；
Ｒｃは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) Ｃ１−６アルキル基、
(4) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｃ１（式中、Ｒｃ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(5) −ＯＲｃ２（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(6) −ＮＲｃ３Ｒｃ４（式中、Ｒｃ３及びＲｃ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(7) −ＮＲｃ５−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｃ６（式中、Ｒｃ５及びＲｃ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）であり；
Ｘｄは、
(1) 窒素原子、又は
(2) Ｃ−Ｒｄ
［式中、Ｒｄは、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 下記グループＡより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv) 下記グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(v) 下記グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(vi) シアノ基、
(vii) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１（式中、Ｒｄ１は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(viii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ２（式中、Ｒｄ２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(ix) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ３Ｒｄ４（式中、Ｒｄ３及びＲｄ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(x) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ５−ＯＲｄ６（式中、Ｒｄ５及びＲｄ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xi) −ＯＲｄ７（式中、Ｒｄ７は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xii) −ＮＲｄ８Ｒｄ９（式中、Ｒｄ８及びＲｄ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xiii) −ＮＲｄ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１１（式中、Ｒｄ１０及びＲｄ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xiv) −ＮＲｄ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ１３（式中、Ｒｄ１２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｄ１３は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
又は
(xv) 下記式：
（式中、
Ｙｄは、
(I) 単結合、もしくは
(II) −Ｃ(＝Ｏ)−であり、
環Ｕは、
(I) Ｃ６−１０アリール基、
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(III) Ｃ５−１０架橋シクロアルキル基、
(IV) 芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、もしくは
(V) 非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）であり、
Ｒｋは、同一又は異なって、それぞれ下記グループＤより選択される置換基であり、
ｍは、０、又は１乃至４の整数である。）で表される基であり；
Ｒｅは、同一又は異なって、
(1) ハロゲン原子、又は
(2) 下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ｎは、０、又は１乃至３の整数である。
ただし、ＸｄがＣ−Ｒｄであり、かつＲｄが水素原子である場合、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも一つは水素原子ではない。
グループＡは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＡ１（式中、ＲＡ１は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(d) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＡ２（式中、ＲＡ２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(e) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＡ３ＲＡ４（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(f) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＡ５−ＯＲＡ６（式中、ＲＡ５及びＲＡ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(g) −ＯＲＡ７（式中、ＲＡ７は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(h) −ＮＲＡ８ＲＡ９（式中、ＲＡ８及びＲＡ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(i) −ＮＲＡ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＡ１１（式中、ＲＡ１０及びＲＡ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(j) −ＮＲＡ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＡ１３（式中、ＲＡ１２は水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＲＡ１３は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(k) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＡ１４（式中、ＲＡ１４は、水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(l) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲＡ１５（式中、ＲＡ１５は、水素原子又は下記グループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(ｍ) −Ｓｉ−（ＣＨ２−ＣＨ３）３
からなる群から選ばれる。
グループＢは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＢ１（式中、ＲＢ１は水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(d) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ２（式中、ＲＢ２は水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(e) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＢ３ＲＢ４（式中、ＲＢ３及びＲＢ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(f) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＢ５−ＯＲＢ６（式中、ＲＢ５及びＲＢ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(g) −ＯＲＢ７（式中、ＲＢ７は水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(h) −ＮＲＢ８ＲＢ９（式中、ＲＢ８及びＲＢ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(i) −ＮＲＢ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＢ１１（式中、ＲＢ１０及びＲＢ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(j) −ＮＲＢ１２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＲＢ１３（式中、ＲＢ１２及びＲＢ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(k) −ＮＲＢ１４−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ１５（式中、ＲＢ１４は水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＲＢ１５は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(l) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＢ１６（式中、ＲＢ１６は、水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(m) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲＢ１７（式中、ＲＢ１７は、水素原子又は下記グループＣより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる。
グループＣは、
(a) ハロゲン原子、
(b) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＣ１（式中、ＲＣ１は水素原子又は同一もしくは異なった1乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(c) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＣ２（式中、ＲＣ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(d) −ＯＲＣ３（式中、ＲＣ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる。
グループＤは、
(a) ハロゲン原子、
(b) 下記グループＥより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) 下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(d) 下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(e) 下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(f) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）で置換されたＣ１−６アルキル基、
(g) 下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(h) 下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基、
(i) シアノ基、
(j) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１（式中、ＲＤ１は水素原子、下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は
下記グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）を示す。）、
(k) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＤ２（式中、ＲＤ２は水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(l) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＤ３ＲＤ４（式中、ＲＤ３及びＲＤ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(m) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＤ５−ＯＲＤ６（式中、ＲＤ５及びＲＤ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(n) −ＯＲＤ７（式中、ＲＤ７は水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(o) −ＮＲＤ８ＲＤ９（式中、ＲＤ８及びＲＤ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(p) −ＮＲＤ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１１（式中、ＲＤ１０及びＲＤ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(q) −ＮＲＤ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＤ１３（式中、ＲＤ１２は水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＲＤ１３は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(r) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＤ１４（式中、ＲＤ１４は、水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(s) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲＤ１５（式中、ＲＤ１５は、水素原子、又は下記グループＥより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる。
グループＥは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１（式中、ＲＥ１は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(d) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(e) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(f) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ５−ＯＲＥ６（式中、ＲＥ５及びＲＥ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(g) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(h) −ＮＲＥ８ＲＥ９（式中、ＲＥ８及びＲＥ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(i) −ＮＲＥ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１１（式中、ＲＥ１０及びＲＥ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(j) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ１３（式中、ＲＥ１２は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＲＥ１３は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(k) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＥ１４（式中、ＲＥ１４は、水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(l) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲＥ１５（式中、ＲＥ１５は、水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(m) −ＮＲＥ１６−Ｓ(＝Ｏ)２−ＲＥ１７（式中、ＲＥ１６及びＲＥ１７は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる。
グループＦは、
(a) −（ＣＨ２）ｎＦ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＦ１（式中、ＲＦ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、ｎＦ１は０、又は１乃至４の整数を示す。）、及び
(b) −（ＣＨ２）ｎＦ２−ＯＲＦ２（式中、ＲＦ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、ｎＦ２は０、又は１乃至４の整数を示す。）
からなる群から選ばれる。}。
［２］ＸｄがＣ−Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記［１］と同義を示す。）である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［３］下記一般式［ＩＩ］で表される、上記［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
（式中、各記号は上記［１］と同義を示す。）
［４］環Ｕが芳香族単環複素環基である、上記［３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［５］Ｙｄが単結合である、上記［３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［６］下記一般式［ＩＩＩ］で表される、上記［４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［式中、
Ｒｍは、
(1) グループＥより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）で置換されたＣ１−６アルキル基、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(7) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルであり、
その他の記号は上記［１］と同義を示す。］
［７］Ｒｍが、
(1) 下記グループＥ’より選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(5) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルであり、
グループＥ’が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１（式中、ＲＥ１は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(d) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(e) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(f) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ５−ＯＲＥ６（式中、ＲＥ５及びＲＥ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(g) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(h) −ＮＲＥ８ＲＥ９（式中、ＲＥ８及びＲＥ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(i) −ＮＲＥ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１１（式中、ＲＥ１０及びＲＥ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(j) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ１３（式中、ＲＥ１２は水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＲＥ１３は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(k) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＥ１４（式中、ＲＥ１４は、水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(l) −Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲＥ１５（式中、ＲＥ１５は、水素原子又は下記グループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる、
上記［６］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［８］下記一般式［ＩＩＩ−Ａ］で表される、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
（式中、各記号は上記［７］と同義を示す。）
［９］Ｒｃが水素原子である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１０］Ｒｂが
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループＡより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4) グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(5) グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(10) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(11) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(12) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(13) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(14) −ＮＲｂ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ１３（式中、Ｒｂ１２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｂ１３はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(15) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１１］Ｒａが水素原子である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１２］ｎが０である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１３］Ｒｍが、
(1) (i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(iii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、および
(iv) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１３（式中、ＲＥ１２及びＲＥ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基
である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１４］Ｒｍが、
(1) (i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、及び
(ii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
より選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基
である、上記［７］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１５］下記一般式［ＶＩ］で表される、上記［４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
（式中、各記号は上記［４］と同義を示す。）
［１６］下記式で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１７］下記式で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１８］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
［１９］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ＰＤＨＫ阻害剤。
［２０］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ＰＤＨ活性化剤。
［２１］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ＰＤＨＫ２阻害剤。
［２２］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、血糖値低下剤。
［２３］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乳酸値低下剤。
［２４］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤。
［２５］上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤。
［２６］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＰＤＨＫ阻害方法。
［２７］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＰＤＨ活性化方法。
［２８］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＰＤＨＫ２阻害方法。
［２９］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における血糖値の低下方法。
［３０］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における乳酸値の低下方法。
［３１］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防方法。
［３２］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防方法。
［３３］ＰＤＨＫ阻害剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３４］ＰＤＨ活性化剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３５］ＰＤＨＫ２阻害剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３６］血糖値低下剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３７］乳酸値低下剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３８］糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３９］糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤を製造するための、上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［４０］（ａ）上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業用キット。
［４１］（ａ）上記［１］乃至［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
本発明のフルオレン化合物は、ＰＤＨＫ活性を効果的に阻害し、さらに化学的安定性など医薬として好ましい特性を有するので、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤等として有効である。さらに、本発明のフルオレン化合物は、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤としても有効である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、Ｃ１−６アルキル基の置換可能な位置が、グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基等である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個を有し、１個以上の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基（１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メチルブテニル基（１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基等）、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個を有し、１個以上の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基（１−プロピニル基、２−プロピニル基）、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基等である。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」由来の２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン等である。
「Ｃ２−６アルケニレン」とは、上記「Ｃ２−６アルケニル基」由来の２価の基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、へキセニレン等が挙げられる。好ましくは、ビニレン等である。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。特に、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）が好ましい。
「Ｃ５−１０架橋シクロアルキル基」とは、５〜１０個の炭素原子を有する架橋された環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビシクロペンタニル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、トリシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。特に、アダマンチル基が好ましい。
「芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である単環の芳香族複素環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基（１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくは、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基（１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等である。
「非芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である単環の飽和または部分不飽和の複素環基を意味し、例えば、オキシラニル基、チオラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピロリジノ基（１−ピロリジニル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基（１−ピペリジニル基）、モルホリニル基、モルホリノ基（４−モルホリニル基）、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基（４−チオモルホリニル基）、ピペラジニル基、ピペラジノ基（１−ピペラジニル基）、ヘキサヒドロ−１，３−オキサジニル基等が挙げられる。該基は、１〜２個のオキソ基を有していてもよい。また、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。
特に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピロリジノ基、オキサゾリジニル基、２−オキソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、２−オキソモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、２−オキソピペラジノ基、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサジニル基等が好ましい。
明細書中の「−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）」は以下の式
（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるものである。
具体的には、
が挙げられる。
さらに、「−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）は、以下の式
（式中、式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるものである。
具体的には、
が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略する場合がある。）の各基についての好適な態様を以下に説明する。
Ｒ ａ
Ｒａは、(1) 水素原子、又は(2) ハロゲン原子であり、
好ましくは、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
さらに好ましくは、水素原子である。
Ｒ ｂ
Ｒｂの好ましい態様は、以下のタイプＡおよびタイプＢに分類される。
［タイプＡ］
Ｒｂが、下記式：
（式中、各記号は上記と同義を示す。）で表される基である場合であり、この場合、化合物［Ｉ］は、ＸｄがＣ−Ｒｄであれば、一般式［ＩＶ］で表されるタイプ。
［タイプＢ］
Ｒｂが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(5) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(10) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(11) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(12) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(13) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(14) −ＮＲｂ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ１３（式中、Ｒｂ１２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｂ１３はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(15) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であるタイプ。
以下、タイプＡおよびタイプＢの好ましい態様について説明する。
［タイプＡ］
Ｙｂとして、好ましくは、
(i) 単結合、
(ii) Ｃ１−３アルキレン（特に、メチレン、トリメチレン）、
(iii) Ｃ２−３アルケニレン（特に、ビニレン）、
(iv) −Ｏ−(ＣＨ２)ｎ１−（式中、ｎ１は０、又は１乃至４（特に、０、又は1乃至３）の整数を示す。）、
(v) −Ｏ−(ＣＨ２)ｎ２−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、ｎ２は０、又は1乃至４（特に、１）の整数を示す。）、
(vi) −Ｃ(＝Ｏ)−、又は
(vii) −ＮＲｂ１６−（式中、Ｒｂ１６は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）であり；
より好ましくは、単結合、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−、又は−Ｃ(＝Ｏ)−である。
環Ｔとして、好ましくは、
(i) Ｃ６−１０アリール基、
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(iii) Ｃ５−１０架橋シクロアルキル基、
(iv) 芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５又は６個である。）、又は
(v) 非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至６個である。）であり；
より好ましくは、
(i) フェニル基、
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
(iii) アダマンチル基、
(iv) チアゾリル基、ピリジル基、チエニル基、オキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、及びピリミジニル基から選ばれる芳香族単環複素環基、又は
(v) ピペリジノ基、ピロリジノ基、アゼチジニル基、アジリジニル基、モルホリノ基、ピペラジノ基、２−オキソピロリジノ基、２−オキソピペリジノ基、２−オキソピロリジン−５−イル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル基、３−オキソモルホリノ基、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基及びヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサジニル基から選ばれる非芳香族単環複素環基である。
Ｒｊは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子、
(2) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) シアノ基、
(5) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１（式中、ＲＤ１は水素原子、グループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はグループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）を示す。）、
(6) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＤ２（式中、ＲＤ２は水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＤ３ＲＤ４（式中、ＲＤ３及びＲＤ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −ＯＲＤ７（式中、ＲＤ７は水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −ＮＲＤ８ＲＤ９（式中、ＲＤ８及びＲＤ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、または
(10) −ＮＲＤ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１１（式中、ＲＤ１０及びＲＤ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であり、
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、
(2) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、メトキシメトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
(3) Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、シクロヘキシルメチル基）、
(4) シアノ基、
(5) −Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１（式中、ＲＤ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、又は非芳香族単環複素環基（該非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）（特に、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基）を示す。）、
(6) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＤ２（式中、ＲＤ２は水素原子、又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示す。）、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＤ３ＲＤ４（式中、ＲＤ３及びＲＤ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(8) −ＯＲＤ７（式中、ＲＤ７は水素原子、又はグループＥより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、メトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基）を示す。）、
(9) −ＮＲＤ８ＲＤ９（式中、ＲＤ８及びＲＤ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、又は、
(10) −ＮＲＤ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＤ１１（式中、ＲＤ１０及びＲＤ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）である。
Ｒｊの好ましい具体例としては、
フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シアノ基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、２，２−ジメチルプロピオニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル基、３−ヒドロキシピロリジノカルボニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、２−（メトキシメトキシ）エチル基等が挙げられる。
ｐは、０、又は1乃至４の整数であり、好ましくは、０、又は1乃至３の整数である。
タイプＡにおいて、Ｒｂの好ましい具体例としては、
フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、２−カルバモイルフェニル基、２−（メチルカルバモイル）フェニル基、２−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−（メチルカルバモイル）フェニル基、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、３−クロロ−４−カルボキシフェニル基、３−クロロ−４−カルバモイルフェニル基、３−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、４−アミノフェニル基、２−（アセチルアミノ）フェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、ベンジル基、２−フェニルエテニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ基、２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）エトキシ基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−メチル−４−ピリジル基、５−ピリミジニル基、５−オキサゾリル基、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１−メチル−ピラゾール−４−イル基、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−ピラゾール−４−イル基、１−イソブチル−ピラゾール−４−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル基、１−ネオペンチル−ピラゾール−４−イル基、１−カルボキシメチル−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−カルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルバモイルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−シクロヘキシルメチル−ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、２−チエニルカルボニル基、２−チエニルメチルオキシ基、ピラゾール−１−イルメチル基、３−（２−オキソピロリジノ）プロピル基、３−（テトラゾール−５−イル）プロポキシ基、２−オキソピロリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−アセチルピペラジノ基、４−プロピオニルピペラジノ基、４−イソブチリルピペラジノ基、４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジノ基、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ基、４−（メトキシカルボニル）ピペラジノ基、４−（エトキシカルボニル）ピペラジノ基、４−（イソプロポキシカルボニル）ピペラジノ基、アジリジノカルボニル基、アゼチジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、２−メチルアゼチジノカルボニル基、３−メチルアゼチジノカルボニル基、３−ヒドロキシアゼチジノカルボニル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジノカルボニル基、３−メトキシアゼチジノカルボニル基、３−エトキシアゼチジノカルボニル基、３−プロポキシアゼチジノカルボニル基、３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（カルボキシメトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（メトキシカルボニルメトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（カルバモイルメトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（メチルカルバモイルメトキシ）アゼチジノカルボニル基、３−（ジメチルカルバモイルメトキシ）アゼチジノカルボニル基、２−メトキシカルボニルアゼチジノカルボニル基、２−カルボキシアゼチジノカルボニル基、２−（エチルカルバモイル）アゼチジノカルボニル基、２−（プロピルカルバモイル）アゼチジノカルボニル基、３−メトキシカルボニルアゼチジノカルボニル基、３−カルボキシアゼチジノカルボニル基、３−カルバモイルアゼチジノカルボニル基、３−（メチルカルバモイル）アゼチジノカルボニル基、３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジノカルボニル基、３−ジメチルアミノアゼチジノカルボニル基、３−（ジエチルカルバモイル）アゼチジノカルボニル基、３−（ピロリジノカルボニル）アゼチジノカルボニル基、３−（３−ヒドロキシピロリジノカルボニル）アゼチジノカルボニル基、３−（ピペリジノカルボニル）アゼチジノカルボニル基、３−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル）アゼチジノカルボニル基、２−メチルピロリジノカルボニル基、３−ヒドロキシピロリジノカルボニル基、２−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル基、３−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル基、２−カルボキシピロリジノカルボニル基、３−カルボキシピロリジノカルボニル基、２−カルバモイルピロリジノカルボニル基、２−（メチルカルバモイル）ピロリジノカルボニル基、２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジノカルボニル基、３−カルバモイルピロリジノカルボニル基、３−（メチルカルバモイル）ピロリジノカルボニル基、３−（ジメチルカルバモイル）ピロリジノカルボニル基、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジノカルボニル基、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジノカルボニル基、３−メチルアミノピロリジノカルボニル基、３−ジメチルアミノピロリジノカルボニル基、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジノカルボニル基、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル基、４−メトキシカルボニルピペリジノカルボニル基、４−メトキシカルボニルピペリジノ基、４−エトキシカルボニルピペリジノカルボニル基、４−エトキシカルボニルピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノカルボニル基、４−カルバモイルピペリジノカルボニル基、４−カルバモイルピペリジノ基、４−（メチルカルバモイル）ピペリジノカルボニル基、４−（メチルカルバモイル）ピペリジノ基、４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジノカルボニル基、４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジノ基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノカルボニル基、２−（２−オキソピロリジノ）エトキシ基、２−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジノ）エトキシ基、３−（２−オキソピロリジノ）プロポキシ基、２−（２−オキソピペリジノ）エトキシ基、３−（２−オキソピペリジノ）プロポキシ基、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ基、２−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ基、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ基、２−（ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサジン−３−イル）エトキシ基、２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ基、（２−オキソピロリジン−５−イル）メトキシ基、（１−メチル−２−オキソピロリジン−５−イル）メトキシ基、（１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピロリジン−５−イル）メトキシ基、（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−５−イル）メトキシ基、（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−５−イル）メトキシ基、アゼチジノカルボニルメトキシ基、ピロリジノカルボニルメトキシ基、ピペリジノカルボニルメトキシ基、モルホリノカルボニルメトキシ基、（３−ヒドロキシアゼチジノ）カルボニルメトキシ基、（３−ヒドロキシメチルアゼチジノ）カルボニルメトキシ基、（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）カルボニルメトキシ基、（３−ヒドロキシピロリジノ）カルボニルメトキシ基、（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルメトキシ基、（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）カルボニルメトキシ基等が挙げられる。
以下に、タイプＡにおけるＲｂの具体的構造式を示す。
［タイプＢ］
タイプＢにおいて、Ｒｂとして、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) グループＡ［特に、
(i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＡ２（式中、ＲＡ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＡ３ＲＡ４（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(iii) −ＯＲＡ７（式中、ＲＡ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(iv) −ＮＲＡ８ＲＡ９（式中、ＲＡ８及びＲＡ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(v) −ＮＲＡ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＡ１１（式中、ＲＡ１０及びＲＡ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(vi) −Ｓｉ−（ＣＨ２−ＣＨ３）３］
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、トリエチルシリル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３，３−ジメチルブチル基）、
(4) Ｃ２−６アルケニル基（特に、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基）、
(5) Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル基）、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）を示す。）、
(10) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢ［特に、
(i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ２（式中、ＲＢ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＢ３ＲＢ４（式中、ＲＢ３及びＲＢ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(iii) −ＯＲＢ７（式中、ＲＢ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(iv) −ＮＲＢ８ＲＢ９（式中、ＲＢ８及びＲＢ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、カルボキシル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(v) −ＮＲＢ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＢ１１（式中、ＲＢ１０及びＲＢ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロアセチル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示す。）、
(vi) −ＮＲＢ１２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＲＢ１３（式中、ＲＢ１２及びＲＢ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、及び
(vii) −ＮＲＢ１４−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ１５（式中、ＲＢ１４は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示し、ＲＢ１５はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示す。）］
より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、３−（トリフルオロアセチル）プロピオニルアミノ基、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基）を示す。）、
(11) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(12) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、又は
(13) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）が挙げられる。
タイプＢにおいて、Ｒｂの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル基、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、アセチルアミノメチル基、メチルアミノメチル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル基、（トリエチルシリル）エチル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、エチニル基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ基、ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−（メチルカルバモイル）エトキシ基、２−（ジメチルカルバモイル）エトキシ基、２−アミノエトキシ基、２−（メチルアミノ）エトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（アセチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエトキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルエトキシ基、２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルエトキシ基、２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（４−オキソ−５，５，５−トリフルオロペンタノイルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、３−エトキシカルボニルプロポキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、３−カルバモイルプロポキシ基、３−（メチルカルバモイル）プロポキシ基、３−（ジメチルカルバモイル）プロポキシ基、３−アミノプロポキシ基、３−（メチルアミノ）プロポキシ基、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ基、３−（アセチルアミノ）プロポキシ基、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ基、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ基、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、４−エトキシカルボニルブトキシ基、３−カルボキシブトキシ基、４−カルボキシブトキシ基、４−カルバモイルブトキシ基、４−（メチルカルバモイル）ブトキシ基、４−（ジメチルカルバモイル）ブトキシ基、５−ヒドロキシペントキシ基、５−カルボキシペントキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ ｃ
Ｒｃは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) Ｃ１−６アルキル基、
(4) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｃ１（式中、Ｒｃ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(5) −ＯＲｃ２（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(6) −ＮＲｃ３Ｒｃ４（式中、Ｒｃ３及びＲｃ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(7) −ＮＲｃ５−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｃ６（式中、Ｒｃ５及びＲｃ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）である。
Ｒｃとして、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、
(3) メチル基、
(4) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｃ１（式中、Ｒｃ１は水素原子又はメチル基を示す。）、
(5) −ＯＲｃ２（式中、Ｒｃ２は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）、
(6) −ＮＨ２、又は
(7) −ＮＲｃ５−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｃ６（式中、Ｒｃ５及びＲｃ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒｃの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｘ ｄ
Ｘｄの好ましい態様は、以下のタイプＣ乃至タイプＥに分類される。
［タイプＣ］
ＸｄがＣ−Ｒｄであり、かつＲｄが下記式：
（式中、各記号は上記と同義を示す。）で表される基である場合であり、この場合、化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＩ］で表されるタイプ。
［タイプＤ］
ＸｄがＣ−Ｒｄであり、かつＲｄが、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(v) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(vi) シアノ基、
(vii) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１（式中、Ｒｄ１は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(viii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ２（式中、Ｒｄ２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(ix) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ３Ｒｄ４（式中、Ｒｄ３及びＲｄ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(x) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ５−ＯＲｄ６（式中、Ｒｄ５及びＲｄ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xi) −ＯＲｄ７（式中、Ｒｄ７は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xii) −ＮＲｄ８Ｒｄ９（式中、Ｒｄ８及びＲｄ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(xiii) −ＮＲｄ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１１（式中、Ｒｄ１０及びＲｄ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(xiv) −ＮＲｄ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ１３（式中、Ｒｄ１２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｄ１３はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であるタイプ。
［タイプＥ］
Ｘｄが窒素原子であるタイプ。
この場合、化合物［Ｉ］は、一般式［Ｖ］で表される。
以下、タイプＣの好ましい態様について説明する。
［タイプＣ］
Ｙｄとして、好ましくは、
(I) 単結合、もしくは
(II) −Ｃ（＝Ｏ）−
であり、より好ましくは単結合である。
環Ｕとして、好ましくは、
(I) Ｃ６−１０アリール基、
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(III) 芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、又は
(IV) 非芳香族単環複素環基（該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）であり、
より好ましくは、
(I) フェニル基、
(II) シクロプロピル基、
(III) オキサゾリル基、ピリジル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、１，２，４−トリアゾリル基から選ばれる芳香族単環複素環基、又は
(IV) アジリジニル基である。
Ｒｋは、好ましくは、
(1) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）で置換されたＣ１−６アルキル基、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、又は
(7) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基であり、
より好ましくは、
(1) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、シアノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基）、
(2) Ｃ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、ベンジル基）、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、シクロヘキシルメチル基）、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、アダマンタン−１−イルメチル基）、
(5) 同一又は異なった１乃至５個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）（特に、テトラゾリル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、プロピル基）（特に、３−（５−テトラゾリル）プロピル基）、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、
(7) Ｃ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、１−アダマンチル基）である。
Ｒｋの好ましい具体例としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メチルカルバモイル−１−メチルエチル基、１−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル基、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−メタンスルホニルアミノプロピル基、３−（５−テトラゾリル）プロピル基、３−（１−メチル−５−テトラゾリル）プロピル基、３−（２−メチル−５−テトラゾリル）プロピル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシ−２−メチルプロピル基、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル基、シアノメチル基、ベンジル基、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル基、３−ヒドロキシアダマンタン−１−イルメチル基、１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル基、１−カルボキシシクロペンチル基、１−アダマンチル基等が挙げられる。
ｍは、０、又は1乃至４の整数であり、好ましくは、０、又は1乃至３の整数である。
Ｒｄの好ましい具体例としては、
フェニル基、シクロプロピル基、シクロプロパンカルボニル基、オキサゾール−５−イル基、２−メチル−オキサゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、２−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−オキサゾール−５−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、４−ピリジル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、３−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、ピラゾール−４−イル基、１−メチル−ピラゾール−４−イル基、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−ピラゾール−４−イル基、１−イソブチル−ピラゾール−４−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル基、１−ネオペンチル−ピラゾール−４−イル基、１−ベンジル−ピラゾール−４−イル基、１−（アダマンタン−１−イル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−（アセチルアミノ）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−カルボキシメチル−ピラゾール−４−イル基、１−カルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−メチルカルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−ジメチルカルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−エチルカルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピルカルバモイルメチル−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルバモイルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−（メチルカルバモイル）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−（ジメチルカルバモイル）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（４−カルボキシブチル）−ピラゾール−４−イル基、５−ピリミジニル基、３−チエニル基、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルトリアゾリル基、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル基、１−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イルメチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−カルボキシシクロヘキシル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−カルボキシシクロペンチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−メチルカルバモイル−１−メチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−（５−テトラゾリル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−（１−メチル−５−テトラゾリル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−（２−メチル−５−テトラゾリル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、１−（３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル）−ピラゾール−４−イル基、アジリジノカルボニル基等が挙げられる。
環Ｕは好ましくは、芳香族単環複素環基である。
さらに、Ｙｄが単結合である化合物が好ましく、
さらに、環Ｕがピラゾリル基（特に、ピラゾール−４−イル基）またはピリミジニル基（特に、ピリミジン−５−イル基）が好ましく、
さらには、ピラゾール−４−イル基である、下記式：
［式中、
Ｒｍは、
(1) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）で置換されたＣ１−６アルキル基、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(7) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルであり、
その他の記号は上記と同義を示す。］
で表される化合物が好ましい。
ここで、Ｒｍとして、好ましくは、
(1) (i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(iii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、
(iv) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(v) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１３（式中、ＲＥ１２及びＲＥ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(vi) −ＮＲＥ１６−Ｓ(＝Ｏ)２−ＲＥ１７（式中、ＲＥ１６及びＲＥ１７は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基）、
(2) Ｃ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、ベンジル基）、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、シクロヘキシルメチル基）、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、アダマンタン−１−イルメチル基）、
(5) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）（特に、テトラゾリル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、プロピル基）（特に、３−（５−テトラゾリル）プロピル基）、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、又は
(7) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、アダマンチル基）
である。
Ｒｍの好ましい具体例としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１−ベンジル基、アダマンタン−１−イル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル基、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル基、（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）メチル基、１−カルボキシシクロヘキシル基、１−カルボキシシクロペンチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシ−２−メチルプロピル基、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メチルカルバモイル−１−メチルエチル基、１−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル基、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−メタンスルホニルアミノプロピル基、３−（５−テトラゾリル）プロピル基、３−（１−メチル−５−テトラゾリル）プロピル基、３−（２−メチル−５−テトラゾリル）プロピル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル基等が挙げられる。
別の態様として、Ｒｍとして、好ましくは、
(1) グループＥ’より選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(5) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルであり、
より好ましくは、
(1) (i)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、
(iii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(iv) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１３（式中、ＲＥ１２及びＲＥ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、アダマンチル基）
であり、さらに、好ましくは、
(1) (i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(ii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、１−アダマンチル基）
である。
上記一般式［ＩＩＩ］において、
Ｒｃは、好ましくは水素原子であり；
Ｒｂは、好ましくは
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループＡより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4) グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(5) グループＣより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(10) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(11) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(12) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ
水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(13) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(14) −ＮＲｂ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ１３（式中、Ｒｂ１２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｂ１３はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(15) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
であり；
Ｒａは、好ましくは水素原子であり；
ｎは、好ましくは０である。
また、Ｙｄが単結合であり、かつ環Ｕがピリミジン−５−イル基である、下記式：
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表される化合物が好ましい。
ここで、ｍは、好ましくは０であり；
Ｒａは、好ましくは水素原子であり；
ｎは、好ましくは０である。
以下、タイプＤの好ましい態様について説明する。
［タイプＤ］
Ｒｄとして、好ましくは、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(iii) グループＡ［特に、
(1) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＡ３ＲＡ４（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(4) −ＯＲＡ７（式中、ＲＡ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、及び
(5) −ＮＲＡ８ＲＡ９（式中、ＲＡ８及びＲＡ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）］
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基）、
(iv) Ｃ２−６アルケニル基（特に、１−メチルビニル基）、
(v) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（特に、エチニル基、３−ヒドロキシ−１−プロピニル基）、
(vi) シアノ基、
(vii) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１（式中、Ｒｄ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、
(viii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ２（式中、Ｒｄ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）を示す。）、
(ix) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ３Ｒｄ４（式中、Ｒｄ３及びＲｄ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(x) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄ５−ＯＲｄ６（式中、Ｒｄ５及びＲｄ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(xi) −ＯＲｄ７（式中、Ｒｄ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(xii) −ＮＲｄ８Ｒｄ９（式中、Ｒｄ８及びＲｄ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(xiii) −ＮＲｄ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｄ１１（式中、Ｒｄ１０及びＲｄ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、又は
(xiv) −ＮＲｄ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｄ１３（式中、Ｒｄ１２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示し、Ｒｄ１３はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）
が挙げられる。
タイプＤにおいて、Ｒｄの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、１−メチルビニル基、エチニル基、３−ヒドロキシプロピニル基、シアノ基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｘｄとしては、タイプＣおよびタイプＤが好ましく、タイプＣがより好ましい。
Ｒ ｅ
Ｒｅは、好ましくは、同一又は異なって、
(1) ハロゲン原子（特に、塩素原子、フッ素原子）、又は
(2) グループＣより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり；より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基等である。
ｎ
ｎは、０、又は1乃至３の整数であり、好ましくは０、又は1乃至２の整数であり、特に好ましくは０である。
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様として、以下の式で表される化合物が挙げられる。
ここで、一般式［Ｉ］で表される化合物として、好ましくは、一般式［ＩＩ］で表される化合物であり、さらに好ましくは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物または一般式［ＶＩ］で表される化合物である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物として、好ましくは一般式［ＩＩＩ-Ｅ］で表される化合物であり、一般式［ＶＩ］で表される化合物として、好ましくは一般式［ＶＩ−Ａ］で表される化合物である。
一般式［ＩＶ］で表される化合物として、好ましくは、一般式［ＩＶ-Ｄ］または［ＩＶ-Ｆ］で表される化合物である。
一般式［ＩＶ-Ｄ］で表される化合物として、好ましくは、Ｒａが水素原子であり、Ｒｃが水素原子であり、Ｒｄが−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、かつｎ＝０である化合物である。
一般式［ＩＶ-Ｆ］で表される化合物として、好ましくは、Ｒａが水素原子であり、Ｒｃが水素原子であり、Ｒｄが−ＣＨ３であり、かつｎ＝０である化合物である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物において、各記号の好ましい組合せの一例を以下に説明する。
Ｒａが水素原子、フッ素原子又は塩素原子、特に水素原子、
Ｒｂが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(5) グループＣより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(10) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ５−ＯＲｂ６（式中、Ｒｂ５及びＲｂ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(11) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(12) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(13) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、
(14) −ＮＲｂ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ１３（式中、Ｒｂ１２は水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒｂ１３はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、又は
(15) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）、特に、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) グループＡ［特に、
(i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＡ２（式中、ＲＡ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＡ３ＲＡ４（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(iii) −ＯＲＡ７（式中、ＲＡ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(iv) −ＮＲＡ８ＲＡ９（式中、ＲＡ８及びＲＡ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(v) −ＮＲＡ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＡ１１（式中、ＲＡ１０及びＲＡ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(vi) −Ｓｉ−（ＣＨ２−ＣＨ３）３］
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、トリエチルシリル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３，３−ジメチルブチル基）、
(4) Ｃ２−６アルケニル基（特に、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基）、
(5) Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル基）、
(6) シアノ基、
(7) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１（式中、Ｒｂ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(8) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｂ２（式中、Ｒｂ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(9) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｂ３Ｒｂ４（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＢより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）を示す。）、
(10) −ＯＲｂ７（式中、Ｒｂ７は水素原子又はグループＢ［特に、
(i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ２（式中、ＲＢ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＢ３ＲＢ４（式中、ＲＢ３及びＲＢ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基）を示す。）、
(iii) −ＯＲＢ７（式中、ＲＢ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）、
(iv) −ＮＲＢ８ＲＢ９（式中、ＲＢ８及びＲＢ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、カルボキシル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(v) −ＮＲＢ１０−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＢ１１（式中、ＲＢ１０及びＲＢ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＣ（特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロアセチル基）より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示す。）、
(vi) −ＮＲＢ１２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＲＢ１３（式中、ＲＢ１２及びＲＢ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、及び
(vii) −ＮＲＢ１４−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＢ１５（式中、ＲＢ１４は水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示し、ＲＢ１５はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）を示す。）］
より選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基（特に、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、３−（トリフルオロアセチル）プロピオニルアミノ基、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基）を示す。）、
(11) −ＮＲｂ８Ｒｂ９（式中、Ｒｂ８及びＲｂ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(12) −ＮＲｂ１０−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ１１（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、又は
(13) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ１４Ｒｂ１５（式中、Ｒｂ１４及びＲｂ１５は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
Ｒｃが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、
(3) メチル基、
(4) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲｃ１（式中、Ｒｃ１は水素原子又はメチル基を示す。）、
(5) −ＯＲｃ２（式中、Ｒｃ２は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）、
(6) −ＮＨ２、又は
(7) −ＮＲｃ５−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｃ６（式中、Ｒｃ５及びＲｃ６は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、）を示す。）、特に水素原子、
Ｒｍが、
(1) グループＥより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）で置換されたＣ１−６アルキル基、
(6) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(7) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル、
より好ましくは、
(1) グループＥ’より選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(5) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル、
特に、
(1) (i)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
(ii) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲＥ３ＲＥ４（式中、ＲＥ３及びＲＥ４は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、
(iii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(iv) −ＮＲＥ１２−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＥ１３（式中、ＲＥ１２及びＲＥ１３は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、アダマンチル基）、
さらに、特に、
(1) (i) −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲＥ２（式中、ＲＥ２は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、および
(ii) −ＯＲＥ７（式中、ＲＥ７は水素原子又はグループＦより選択される同一もしくは異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）を示す。）、
より選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基（特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基）、又は
(3) グループＦより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル基（特に、１−アダマンチル基）、
特に、
が以下に示される基、
Ｒｅが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基、ｎが０、又は1乃至２の整数、特に０である組合せが好ましい。
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
１−（９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ｎｏ．１５３）
１−［２−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（化合物Ｎｏ．４３０）
４−ヒドロキシメチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（化合物Ｎｏ．６２９）
２−［１−（２,２−ジメチル-プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−ヒドロキシメチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（化合物Ｎｏ．６６０）
（−）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸アミド（化合物Ｎｏ．６３０）
２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸アミド（化合物Ｎｏ．６５９）
２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸アミド（化合物Ｎｏ．６６７）
（＋）−２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１,３−ジオール（化合物Ｎｏ．５９５）
（＋）−３−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（化合物Ｎｏ．５３８）
（＋）−４−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−酪酸（化合物Ｎｏ．５３９）
また、一般式［Ｉ］で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。一般式［Ｉ］で表される化合物には、フルオレン環の９位に不斉炭素原子が存在する場合、これに基づく立体異性体としての鏡像異性体が存在し、また、置換基にさらに不斉炭素原子が存在する場合には、ジアステレオマーが存在する。
具体的には、下記化学式で表される化合物の光学活性体およびその混合物が、本発明の範囲に包含される。
また、本発明の化合物の好ましい態様である下記化学式で表される化合物の光学活性体およびその混合物が、本発明の範囲に包含される。
また、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物として、好ましくは、一般式［ＩＩＩ−Ａ］で表される化合物である。
一般式［ＩＩＩ−Ａ］で表される化合物として、好ましくは、Ｒｍが、
(1) グループＥ’より選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(3) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル基、
(4) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、又は
(5) グループＦより選択される同一又は異なった1乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０架橋シクロアルキル
である化合物である。
別の態様において、一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
特に好ましくは、以下の化合物である。
一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、本発明化合物ともいう）の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
一般式［Ｉ］の塩を所望の場合、一般式［Ｉ］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを公知の方法に従って反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
「溶媒和物」とは、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、一般式［Ｉ］で表される化合物の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは一般式［Ｉ］で表される化合物のナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
また、一般式［Ｉ］で表される化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
一般式［Ｉ］で表される化合物の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式［Ｉ］で表される化合物に包含される。
一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
本発明においては、一般式［Ｉ］で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基、３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルオキシメチル基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ、特にＰＤＨＫ２）の阻害活性を有し、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）を効果的に活性化することができる。したがって、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。さらに、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
「ＰＤＨＫを阻害する」とは、ＰＤＨＫの機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味する。「ＰＤＨＫを阻害する」として、好ましくは、「ヒトＰＤＨＫを阻害する」である。「ＰＤＨＫ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＰＤＨＫ阻害剤」である。
「ＰＤＨＫ２を阻害する」とは、ＰＤＨＫ２の機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＰＤＨＫ２の機能を特異的に阻害することを意味する。「ＰＤＨＫ２を阻害する」として、好ましくは、「ヒトＰＤＨＫ２を阻害する」である。「ＰＤＨＫ２阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＰＤＨＫ２阻害剤」である。
「ＰＤＨを活性化させる」とは、標的臓器（例、肝臓、骨格筋、脂肪組織、心臓、脳）等または癌等のＰＤＨを活性化させることを意味する。
「血糖値を低下させる」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）のグルコース濃度を低下させることを意味し、好ましくは高い血糖値を低下させること、更に好ましくは、血糖値をヒトの正常値に低下させることを意味する。
上記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう。）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう。）することができる。
上記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
併用薬剤としては、例えば、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤等が挙げられ、これら１乃至３剤と一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
「糖尿病の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤、スルホニルウレア系血糖降下剤等が挙げられる。
次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
製造方法１（式［Ｉ］で表される化合物の製造方法）
（式中、各記号は上記と同義を示す。）
（第１工程）
化合物［Ｉａ］を溶媒中、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化させて化合物［Ｉ］のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物［Ｉ］をラセミ体として得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属；テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
トリメチル（トリフルオロメチル）シランの使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２．５モルである。
トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常約０．０１乃至１モルであり、好ましくは約０．０５乃至０．５モルである。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物；フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約−１０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約１分乃至１日間で、好ましくは約５分乃至２時間である。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
なお、光学活性の化合物［Ｉ］を所望の場合、優先晶出法、ジアステレオマー法、キラル固定相カラムを用いた光学分割法等によって、ラセミ体を分離し、所望の光学活性化合物［Ｉ］を得ることができる。
製造方法２（Ｙｄが単結合である式［ＩＩ］で表される化合物（化合物［ＩＩｏ］）の製造方法）
［式中、
「Ｈａｌ１」はハロゲン原子、好ましくは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり；
「Ｈａｌ２」はハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子であり；
「ＲＹ１」および「ＲＹ２」は、同一又は異なって、それぞれＣ１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル等）、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基であり；
アミンの置換基「ＲＺ１」乃至「ＲＺ３」の少なくとも１つは不斉点を有し、かつ単一の立体配置を有する置換基（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチル−１−イル、（Ｓ）−１−フェニルエチル−１−イル、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル−１−イル、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル−１−イル等）であり、残りは、例えば、水素原子、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基等の置換していてもよいアラルキル基等であり；
「Ｍ」はホウ素、亜鉛、スズなどを含む基、例えば、ボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズ等であり；
ホウ素化合物の置換基「ＲＸ」は、例えば、水素原子、メチル基等のアルキル基、あるいは「−Ｂ（ＯＲＸ）２」のとき２つのＲＸとそれらが結合する酸素原子及びホウ素原子が一緒になって４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等を形成してもよく；
「Ｒｋ０」は、各種官能基変換反応により「Ｒｋ」（例えば、カルボン酸、カルボキサミド、アルコール等で置換された（シクロ）アルキル基等）に変換しうる置換基（例えば、エステル、エーテル等で置換された（シクロ）アルキル基等）であり；
「＊」は不斉点を表し；
「＊」を有する化合物は、光学活性体であり；
「（＊）」を有する化合物は、ラセミ体または光学活性体であり；
その他の記号は上記と同義を示す。］
（第１０工程）
化合物［ＩＩａ］と化合物［ＩＩｂ］を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物［ＩＩｃ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＩｂ］のＭとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
金属触媒の使用量は化合物［ＩＩａ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属；トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約９０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜２時間である。
化合物［ＩＩｂ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１．５乃至３モルである。
（第１１工程）
化合物［ＩＩｃ］を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＩｄ］を得ることができる。
エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＩｃ］を、例えば、化合物［ＩＩｃ］１モルに対し約１乃至２０モルの塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等）存在下に、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至１日間反応させる。
酸性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＩｃ］を、例えば、化合物［ＩＩｃ］１モルに対し約０．１乃至１００モルの酸（塩酸、硫酸等）存在下に、例えば、水；酢酸等のカルボン酸系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至２日間反応させる。
（第１２工程）
化合物［ＩＩｄ］を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物［ＩＩｅ］を得ることができる。
反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン（Ｖ）、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物［ＩＩｄ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
反応温度は、通常約５０乃至２００℃で、好ましくは約８０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
（第１３工程）
化合物［ＩＩｅ］を溶媒中、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物［ＩＩｆ］のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物［ＩＩｆ］をラセミ体として得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属；テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
トリメチル（トリフルオロメチル）シランの使用量は、化合物［ＩＩｅ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２．５モルである。
トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物［ＩＩｅ］１モルに対し、通常約０．０１乃至１モルであり、好ましくは約０．０５乃至０．５モルである。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物；フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約−１０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約１分乃至１日間で、好ましくは約５分乃至２時間である。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物［ＩＩｅ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
（第１４工程）
光学活性な化合物［ＩＩｆ］を得る方法として、化合物［ＩＩｅ］または化合物［ＩＩｆ］から第１４ａ〜第１４ｅ工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって化合物［ＩＩｆ］の（＋）体もしくは（−）体を製造できる。
（第１４ａ工程）
第１３工程と同様にトリフルオロメチル化反応とトリメチルシリルエーテルの加水分解を行った後、ハロゲン化酢酸エステルと反応させることで、酢酸エステル部分の導入された化合物［ＩＩｇ］を得る。
用いるハロゲン化酢酸エステルのハロゲン原子は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、また、カルボキシル基の保護基（ＲＹ２）の例としてはメチル、エチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。本反応においてハロゲン化酢酸エステルとして好ましくはブロモ酢酸エチルである。
この酢酸エステル導入反応は、トリフルオロメチル化反応とトリメチルシリルエーテルの加水分解反応の混合物にそのままハロゲン化酢酸エステルを加えて実施する。
反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約１５乃至３０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１時間乃至５時間である。
ハロゲン化酢酸エステルの使用量は、化合物［ＩＩｅ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
（第１４ａ−２工程）
単離した化合物［ＩＩｆ］にハロゲン化酢酸エステルを反応させることでも、酢酸エステル部分の導入された化合物［ＩＩｇ］を得ることができる。この酢酸エステル導入反応は、化合物［ＩＩｆ］とハロゲン化酢酸エステルを、１〜５当量（好ましくは、２当量）の塩基（例えば、炭酸カリウム等）の存在下、０℃〜８０℃（好ましくは、室温）で１〜２４時間（好ましくは、終夜）反応させて実施する。
（第１４ｂ工程）
化合物［ＩＩｇ］を溶媒中、第１１工程と同様に通常のエステル加水分解反応させることにより、化合物［ＩＩｈ］を得ることができる。
（第１４ｃ工程）
化合物［ＩＩｈ］を溶媒中、光学活性なアミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物［ＩＩｉ］を固体として得ることができる。
用いる光学活性アミンとしては、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン等が挙げられる。
光学活性なアミンの使用量は、化合物［ＩＩｈ］１モルに対し、通常約０．１乃至１モルであり、好ましくは約０．４乃至０．６モルである。
用いる溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンである。
混合温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約２０乃至７０℃である。
混合時間は、通常約１時間乃至１０日間で、好ましくは約１日乃至５日間である。
（第１４ｄ工程）
化合物［ＩＩｉ］を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、化合物［ＩＩｊ］を得ることができる。
用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；エチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
処理温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
処理時間は、通常約１分乃至２時間である。
酸性水溶液の使用量は、化合物［ＩＩｉ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰量である。
（第１４ｅ工程）
化合物［ＩＩｊ］を溶媒中、反応させることにより、光学活性な化合物［ＩＩｆ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドとｔ−ブチルアルコールの混合溶媒である。
反応に用いる試薬としては、好ましくはジフェニルホスホリルアジドであり、反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等の三級アミンである。
反応温度は、通常約０乃至１５０℃で、好ましくは約０乃至１００℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至５時間である。
ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合物［ＩＩｊ］１モルに対し、通常約１乃至３モルであり、好ましくは約１乃至１．５モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＩｊ］１モルに対し、通常約１乃至３モルであり、好ましくは約１乃至１．５モルである。
（第１５工程）
ラセミ化合物［ＩＩｆ］をキラル固定相カラム等を用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物［ＩＩｆ］をもう一方の異性体から分離することができる。
（第１６工程）
化合物［ＩＩｋ］に溶媒中、炭酸カリウム、フッ化セシウム等の塩基存在下で、Ｒｋ０を導入させることにより、化合物［ＩＩｍ］を得ることができる。
例えばＲｋ０が（シクロ）アルキル基の場合には、ヨウ化（シクロ）アルキル、臭化（シクロ）アルキルのようなハロゲン化（シクロ）アルキルや（シクロ）アルキルトシラートのような（シクロ）アルキルスルホン酸エステル、あるいはアクリル酸エステルのようなα、β−不飽和カルボニル化合物等とジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒やアセトニトリル中で反応させることにより、化合物［ＩＩｍ］を得ることができる。
（第１７工程）
ラセミ体、または光学活性体である化合物［ＩＩｆ］と化合物［ＩＩｍ］を溶媒中、金属触媒、配位子および塩基の存在下で反応させることにより、化合物［ＩＩｎ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＩｍ］のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としてはパラジウムであり、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
金属触媒の使用量は化合物［ＩＩｆ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルフォスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属；トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約９０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
化合物［ＩＩｍ］の使用量は、化合物［ＩＩｆ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
配位子の使用量は、金属触媒１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＩｆ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
（第１８工程）
化合物［ＩＩｎ］から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、目的とする化合物［ＩＩｏ］を得る。
例えば、化合物［ＩＩｏ］に水酸基が含まれる場合には、水酸基の保護基の除去や、その前駆体であるエステルの還元反応を行うことにより変換できる。
例えば前者の例として水酸基がベンジル基で保護されている場合には、接触水素添加反応によって変換される。また、水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基で保護されている場合には、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどで脱保護することにより変換することができる。ジオールがアセトニドなどのケタールで保護されている場合には、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナートなどの酸で脱保護することにより変換することができる。後者の場合、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水などの単独あるいは混合溶媒中、ヒドリド還元反応を行うことにより変換できる。またはエステルを通常の加水分解条件でカルボン酸とした後、ボラン等の還元剤を用いて還元することでも変換できる。
あるいは水酸基を新たに導入することでも水酸基を有する化合物［ＩＩｏ］を得ることができる。例えばエステルを有する化合物［ＩＩｎ］とフッ化テトラブチルアンモニウム等の塩基存在下、パラホルムアルデヒドを反応させることによりヒドロキシメチル基の導入を行うことができる。あるいは、エステルを有する化合物［ＩＩｎ］と水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下、ギ酸エチル、ギ酸ｔ−ブチル等のギ酸エステルを反応させてホルミル基を導入後、ヒドリド還元を行うことでも水酸基を有する化合物［ＩＩｏ］に導ける。
化合物［ＩＩｏ］がカルボン酸を有する場合には、化合物［ＩＩｎ］のエステルを第１１工程と同様に、通常の加水分解の条件で反応させることにより化合物［ＩＩｏ］を得ることができる。例えば、化合物［ＩＩｎ］がｔ−ブチルエステルの場合には、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で化合物［ＩＩｏ］に変換できる。
化合物［ＩＩｏ］がテトラゾール環を有する場合には、シアノ基をトリメチルシリルアジドなどと反応させることによりテトラゾール環を導入することができる。なお、シアノ基は、カルボン酸等からアミドを経由して無水トリフルオロ酢酸などで脱水することにより、あるいは、シアノ基を有するアルキル化剤などを用いることにより導入することができる。
化合物［ＩＩｏ］がスルホンアミド基を有する場合には、アミノ基をスルホニルクロリドなどでアミド化することによりスルホンアミド基を導入することができる。なお、アミノ基は、カルボン酸を転位反応に付すことにより、または、アルキルハライドにフタルイミドカリウムなどのアミノ源を反応させることにより導入することができる。
以下、化合物［ＩＩｎ］から、官能基変換により化合物［ＩＩｏ］を得る工程において、環Ｕがピラゾールの場合を例示する。
なお、Ｙｄが−Ｃ（＝Ｏ）−結合である場合は対応するカルボン酸あるいはその活性化された誘導体と、環状アミンとのアミド化反応等により、あるいは環状の有機金属試薬との反応等を用いることにより合成できる。
例えば、以下の工程により各種誘導体を合成できる。
（式中、各記号は上記と同義を示す。）
製造方法３（Ｙｂが単結合である式［ＩＶ］で表される化合物（化合物［ＩＶｎ］）の製造方法）
（式中、各記号は上記と同義を示す。）
（第２０工程）
化合物［ＩＶａ］と化合物［ＩＶｂ］を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物［ＩＶｃ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＶｂ］のＭとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
金属触媒の使用量は化合物［ＩＶａ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属；トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約９０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜２時間である。
化合物［ＩＶｂ］の使用量は、化合物［ＩＶａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＶａ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１．５乃至３モルである。
（第２１工程）
化合物［ＩＶｃ］を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＶｄ］を得ることができる。
エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＶｃ］を、例えば、化合物［ＩＶｃ］１モルに対し約１乃至２０モルの塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等）存在下に、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至１日間反応させる。
酸性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＶｃ］を、例えば、化合物［ＩＶｃ］１モルに対し約０．１乃至１００モルの酸（塩酸、硫酸等）存在下に、例えば、水；酢酸等のカルボン酸系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至２日間反応させる。
（第２２工程）
化合物［ＩＶｄ］を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物［ＩＶｅ］を得ることができる。
反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン（Ｖ）、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物［ＩＶｄ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
反応温度は、通常約５０乃至２００℃で、好ましくは約８０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
（第２３工程）
化合物［ＩＶｅ］を溶媒中、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物［ＩＶｆ］のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物［ＩＶｆ］をラセミ体として得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属；テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
トリメチル（トリフルオロメチル）シランの使用量は、化合物［ＩＶｅ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２．５モルである。
トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物［ＩＶｅ］１モルに対し、通常約０．０１乃至１モルであり、好ましくは約０．０５乃至０．５モルである。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物；フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約−１０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約１分乃至１日間で、好ましくは約５分乃至２時間である。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物［ＩＶｅ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
（第２４工程）
化合物［ＩＶｆ］を溶媒中、酸化剤存在下で、反応させることにより、化合物［ＩＶｇ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、水、ピリジン、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、酢酸、硫酸等が挙げられ、これらは単独又は水と混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水とピリジンの混合溶媒である。
反応に用いる酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、クロム酸ナトリウム等のクロム酸塩等が挙げられ、好ましくは過マンガン酸カリウムである。
反応温度は、通常約０乃至１２０℃で、好ましくは５０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１乃至８時間である。
過マンガン酸カリウムの使用量は、化合物［ＩＶｆ］１モルに対し、通常約２乃至２０モルであり、好ましくは約２乃至１０モルである。
（第２５工程）
光学活性な化合物［ＩＶｇ］を得る方法として、ラセミ体の化合物［ＩＶｇ］から第２５ａ〜第２５ｂ工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって、化合物［ＩＶｇ］の（＋）体もしくは（−）体を製造できる。
（第２５ａ工程）
化合物［ＩＶｇ］を溶媒中、光学活性なアミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物［ＩＶｈ］を固体として得ることができる。
用いる光学活性アミンとしては、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン等が挙げられる。
光学活性アミンの使用量は、化合物［ＩＶｇ］１モルに対し、通常約０．１乃至１．５モルであり、好ましくは約０．４乃至１モルである。
用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
混合温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約１５乃至３０℃である。
混合時間は、通常約１時間乃至１０日間で、好ましくは約１日乃至３日間である。
（第２５ｂ工程）
化合物［ＩＶｈ］を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、光学活性な化合物［ＩＶｇ］を得ることができる。
用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；エチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
処理温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
処理時間は、通常約１分乃至２時間である。
酸性水溶液の使用量は、化合物［ＩＶｈ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰量である。
（第２６工程）
ラセミ化合物［ＩＶｇ］をキラル固定相カラムを用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物［ＩＶｇ］をもう一方の異性体から分離することができる。
用いるキラル固定相カラムとしては例えば、ダイセル社ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨが挙げられる。
分離するための溶媒としては、例えばアセトニトリルとリン酸緩衝液の混合溶液を、その組成比を一定乃至変化させた混合溶媒が挙げられる。
分離は、一般的な高速液体クロマトグラフ装置を用い、紫外線吸収などの検出器で確認しながら実施される。
（第２７工程）
化合物［ＩＶｊ］に溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で、Ｒｊを導入させることにより、化合物［ＩＶｋ］を得ることができる。
例えば、Ｒｊが（シクロ）アルキル基の場合には、ヨウ化（シクロ）アルキルのようなハロゲン化（シクロ）アルキル、あるいは（シクロ）アルキルトシラートのような（シクロ）アルキルスルホン酸エステル等とジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒やアセトニトリル中で反応させることにより、化合物［ＩＶｋ］を得ることができる。
（第２８工程）
ラセミ体、または光学活性体である化合物［ＩＶｇ］と化合物［ＩＶｋ］を溶媒中、金属触媒、配位子および塩基の存在下で反応させることにより、化合物［ＩＶｍ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＶｋ］のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としてはパラジウムであり、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
金属触媒の使用量は化合物［ＩＶｇ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルフォスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約９０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
化合物［ＩＶｋ］の使用量は、化合物［ＩＶｇ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
配位子の使用量は、金属触媒１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＶｇ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
（第２９工程）
化合物［ＩＶｍ］から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、目的とする化合物［ＩＶｎ］を得る。
例えば、化合物［ＩＶｎ］にカルボキサミドが含まれる場合には、カルボン酸とアミンを例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、アミド化反応させることにより得られる。この場合、カルボン酸を酸塩化物や混合酸無水物等にあらかじめ変換後、アミンと反応させてアミド化することでもカルボキサミドを含む化合物［ＩＶｎ］が得られる。
あるいは、化合物［ＩＶｎ］がエステルを有する場合には、アルコールとの通常のエステル化反応を行えばよく、例えばカルボン酸を酸塩化物にあらかじめ変換後、ピリジン等の塩基の存在下、無溶媒もしくはクロロホルム中、アルコールと反応させることで、エステルを有する化合物［ＩＶｎ］が得られる。もしくはカルボン酸を炭酸カリウムのような塩基存在下、ハロゲン化アルキルと例えばジメチルホルムアミド中、反応させることによっても、エステルを有する化合物［ＩＶｎ］が得られる。
また化合物［ＩＶｎ］に水酸基が含まれる場合は、カルボン酸の還元や、有機金属試薬との反応により得ることができる。例えば前者の例として、ボランや水素化アルミニウムリチウム等を用い、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの単独あるいは混合溶媒中、ヒドリド還元反応を行うことにより水酸基が含まれる化合物［ＩＶｎ］を得ることができる。
また、Ｙｂがアミン結合（−ＮＲｂ１６−）である場合は、化合物［ＩＶｇ］に対して、パラジウム等の触媒存在下、アミン化合物との縮合反応等を用いることにより、Ｙｂがアミン結合である化合物［ＩＶｎ］を合成できる。
また、Ｙｂがアルカンジイルである場合は化合物［ＩＶｇ］に対して、パラジウム等の触媒存在下、有機亜鉛化合物との縮合反応等を用いることにより、Ｙｂがアルカンジイルである化合物［ＩＶｎ］を合成できる。
また、Ｙｂがアルケンジイルである場合は、化合物［ＩＶｇ］に対して、パラジウム等の触媒存在下、アルケニルホウ素化合物との縮合反応等を用いることにより、Ｙｂがアルケンジイルである化合物［ＩＶｎ］を合成できる。
製造方法４（Ｙｂが−Ｃ（＝Ｏ）−結合である式［ＩＶ］で表される化合物（化合物［ＩＶｚ］）の製造方法）
［式中、
「ＲＹ３」および「ＲＹ４」は、同一又は異なって、それぞれＣ１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等）、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基であり；
「Ｒｊ０」は、各種官能基変換反応により「Ｒｊ」（例えば、カルバモイル基等）に変換しうる置換基（例えば、カルボキシル基等）であり、
その他の記号は上記と同義を示す。］
(第３０工程)
化合物［ＩＶｏ］と化合物［ＩＶｂ］を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物［ＩＶｐ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＶｂ］のＭとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
金属触媒の使用量は化合物［ＩＶｏ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属；トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約９０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜２時間である。
化合物［ＩＶｂ］の使用量は、化合物［ＩＶｏ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
塩基の使用量は、化合物［ＩＶｏ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１．５乃至３モルである。
（第３１工程）
化合物［ＩＶｐ］を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＶｑ］を得ることができる。
エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＶｐ］を、例えば、化合物［ＩＶｐ］１モルに対し約１乃至２０モルの塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等）存在下に、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至１日間反応させる。
酸性条件下で実施する場合は、化合物［ＩＶｐ］を、例えば、化合物［ＩＶｐ］１モルに対し約０．１乃至１００モルの酸（塩酸、硫酸等）存在下に、例えば、水；酢酸等のカルボン酸系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを２種以上混合した混合溶媒中、通常約０℃乃至１００℃の温度で、約３０分間乃至２日間反応させる。
（第３２工程）
化合物［ＩＶｑ］を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物［ＩＶｒ］を得ることができる。
反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン（Ｖ）、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物［ＩＶｑ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
反応温度は、通常約５０乃至２００℃で、好ましくは約８０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
（第３３工程）
化合物［ＩＶｒ］を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アルキルとエステル化反応させることにより、化合物［ＩＶｓ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応に用いるハロゲン化アルキルのハロゲンとしては、ヨウ素、臭素等が挙げられ、またアルキルとしては、メチル、エチル等が挙げられる。本工程では、好ましくはヨウ化メチルである。
反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至８０℃である。
反応時間は、通常約１０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
塩基の使用量は、化合物［ＩＶｒ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
ハロゲン化アルキルの使用量は、化合物［ＩＶｒ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
（第３４工程）
化合物［ＩＶｓ］を溶媒中、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物［ＩＶｔ］のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物［ＩＶｔ］をラセミ体として得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属；テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
トリメチル（トリフルオロメチル）シランの使用量は、化合物［ＩＶｓ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２．５モルである。
トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物［ＩＶｓ］１モルに対し、通常約０．０１乃至１モルであり、好ましくは約０．０５乃至０．５モルである。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物；フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約−１０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約１分乃至１日間で、好ましくは約５分乃至２時間である。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物［ＩＶｓ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
（第３５工程）
化合物［ＩＶｔ］を溶媒中、アルカリ性条件下エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＶｕ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水、メタノール、テトラヒドロフランの混合溶媒である。
反応に用いるアルカリとしては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、通常約０乃至１２０℃で、好ましくは約０乃至９０℃である。
反応時間は、通常約１０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
アルカリの使用量は、化合物［ＩＶｔ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰であり、好ましくは約１乃至１０モルである。
（第３６工程）
光学活性な化合物［ＩＶｕ］を得る方法として、ラセミ体の化合物［ＩＶｕ］から第３６ａ〜第３６ｂ工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって、化合物［ＩＶｕ］の（＋）体もしくは（−）体を製造できる。
（第３６ａ工程）
化合物［ＩＶｕ］を溶媒中、光学活性アミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物［ＩＶｖ］を固体として得ることができる。
用いる光学活性アミンとしては、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン等が挙げられる。
光学活性アミンの使用量は、化合物［ＩＶｕ］１モルに対し、通常約０．１乃至１．５モルであり、好ましくは約０．４乃至１モルである。
用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；エチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
混合温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約１５乃至８０℃である。
混合時間は、通常約１時間乃至１０日間で、好ましくは約１乃至１２時間である。
（第３６ｂ工程）
化合物［ＩＶｖ］を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、光学活性な化合物［ＩＶｕ］を得ることができる。
用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；エチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
処理温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
処理時間は、通常約１分乃至２時間である。
酸性水溶液の使用量は、化合物［ＩＶｖ］１モルに対し、通常約１モル乃至大過剰量である。
（第３７工程）
ラセミ化合物［ＩＶｕ］をキラル固定相カラムを用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物［ＩＶｕ］をもう一方の異性体から分離することができる。
用いるキラル固定相カラムとしては例えば、ダイセル社ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨが挙げられる。
分離するための溶媒としては、例えばアセトニトリルとリン酸緩衝液の混合溶液を、その組成比を一定乃至変化させた混合溶媒が挙げられる。
分離は、一般的な高速液体クロマトグラフ装置を用い、紫外線吸収などの検出器で確認しながら実施される。
（第３８工程）
化合物［ＩＶｙ］のＲｊ中の官能基を化合物［ＩＶｘ］のＲｊ０中の前駆体から変換することで、化合物［ＩＶｙ］を得ることができる。
例えば、Ｒｊにアミドが含まれる場合は、Ｒｊ０にカルボン酸を有する化合物［ＩＶｘ］とアミンを、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、アミド化反応させることによりアミドをＲｊ中に含む化合物［ＩＶｙ］が得られる。
また、化合物［ＩＶｙ］のＲｊ中の官能基を化合物［ＩＶｘ］のＲｊ０中の前駆体から変換する際に影響を受ける官能基が化合物［ＩＶｘ］の他の部分にある場合は、適宜、保護基の導入を行ってもよい。例えば、Ｒｊ０にカルボン酸を有する化合物［ＩＶｘ］からＲｊにアミドが含まれる化合物［ＩＶｙ］をアミド化で製造するときに他の部分にアミノ基がある場合は、このアミノ基にｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基を常法に従い導入し、所望のアミド化反応を実施後、通常用いられる方法で脱保護をすればよい。
（第３９工程）
ラセミ体、または光学活性体である化合物［ＩＶｕ］と、化合物［ＩＶｙ］を反応させることにより、化合物［ＩＶｚ］を得ることができる。
ここで化合物［ＩＶｙ］が環状アミンの場合には、通常のアミド化反応で化合物［ＩＶｚ］が得られる。例えば、溶媒中、化合物［ＩＶｕ］と、化合物［ＩＶｙ］を縮合剤存在下に反応させればよい。その際、縮合剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物共存下の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等が例として挙げられ、また、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等が挙げられる。
あるいは、ラセミ体、または光学活性体である化合物［ＩＶｕ］を酸塩化物や混合酸無水物等にあらかじめ変換後、化合物［ＩＶｙ］と反応させることでも化合物［ＩＶｚ］が得られる。
また、化合物［ＩＶｙ］にＬＤＡ等の有機塩基を作用させ、それと化合物［ＩＶｕ］あるいは、例えばそのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとのアミド化合物等との反応によって、化合物［ＩＶｚ］が得られる。
なお、Ｙｂがエーテル結合等である場合は対応するフェノール化合物に対して光延反応、ハロゲン化アルキルやアルキルスルホナートとのアルキル化反応等の反応を用いることにより、Ｙｂがエーテル結合等である化合物［ＩＶｚ］を合成できる。
例えば、以下の工程により各種誘導体を合成できる。
［式中、
「Ｐｏ」は、水酸基の保護基（例えば、メチル基等）であり；
その他の記号は上記と同義である。］
製造方法５（Ｘｄが窒素原子である式［Ｉ］で表される化合物（化合物［Ｖ］）の製造方法）
［式中、
「Ｒｂ００」は各種官能基変換反応により「Ｒｂ０」（例えば、メトキシ基等）に変換しうる置換基（例えば、ヒドロキシ基等）であり；
「Ｒｂ０」は各種官能基変換反応により「Ｒｂ」（例えば、カルボキサミド、ラクタム等で置換されたアルコキシ基、アルキル基等）に変換しうる置換基（例えば、メトキシ基等）であり；
その他の記号は上記と同義である。］
（第４１工程）
化合物［Ｖａ］に、次の第４２工程の反応で影響を受ける官能基がある場合は、その官能基に保護基の導入を実施することで、化合物［Ｖｂ］を得る。
例えば、反応で影響を受ける官能基が水酸基の場合、化合物［Ｖａ］を溶媒中、塩基存在下で、アルキル化剤とアルキル化反応させることにより、化合物［Ｖｂ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
反応に用いるアルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル；エチルトシラート等のアルキルスルホナート；硫酸ジメチル等の硫酸エステル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常約０乃至１２０℃で、好ましくは約０乃至８０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１時間乃至１日間である。
アルキル化剤の使用量は、化合物［Ｖａ］１モルに対し、通常約１乃至３モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
塩基の使用量は、化合物［Ｖａ］１モルに対し、通常約１乃至１０モルであり、好ましくは約１乃至５モルである。
（第４２工程）
化合物［Ｖｂ］と化合物［Ｖｃ］を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物［Ｖｄ］を得ることができる。
ここで化合物［Ｖｃ］のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくはボロン酸そのものである。
反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウムを有するものが挙げられるが、特に好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
金属触媒の使用量は化合物［Ｖｂ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは約７０乃至１１０℃である。
反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約１〜３時間である。
化合物［Ｖｃ］の使用量は、化合物［Ｖｂ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
塩基の使用量は、化合物［Ｖｂ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１．５乃至３モルである。
（第４３工程）
化合物［Ｖｄ］を溶媒中、塩基存在下で、環化反応させることにより、化合物［Ｖｅ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアミド系塩基；ブチルリチウム等の有機金属等が挙げられ、好ましくはリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドである。
反応温度は、通常約−７８乃至１００℃で、好ましくは約−１０乃至５０℃である。
反応時間は、通常約１０分乃至１日間で、好ましくは約１０分乃至３時間である。
塩基の使用量は、化合物［Ｖｄ］１モルに対し、通常約１乃至１０モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
（第４４工程）
化合物［Ｖｅ］から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、化合物［Ｖｆ］を得る。
例えば、Ｒｂが（置換）アルコキシ基であり、Ｒｂ００が水酸基である化合物［Ｖａ］を先の第４１工程でアルキル基保護した場合は、例えば化合物［Ｖｅ］と塩化ピリジニウムを溶融する等、通常の方法で脱保護して水酸基を再生した後、例えば光延反応等でアルキル化することにより、Ｒｂが（置換）アルコキシ基である化合物［Ｖｆ］を得ることができる。
また、Ｒｂが（置換）アルキル基であり、Ｒｂ００が水酸基である化合物［Ｖａ］を先の第４１工程でアルキル基保護した場合は、通常の方法で脱保護して水酸基を再生した後、トリフルオロメタンスルホナートへと変換する。このトリフルオロメタンスルホナート化合物と末端アセチレン化合物、あるいは、アルケニルホウ素化合物等のアルケニル金属化合物を、パラジウム等の金属触媒存在下反応を行い、水素添加反応することで、Ｒｂが（置換）アルキル基である化合物［Ｖｆ］が得られる。
（第４５工程）
化合物［Ｖｆ］を溶媒中、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物［Ｖ］のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物［Ｖ］をラセミ体として得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属；テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約３０分乃至１日間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
トリメチル（トリフルオロメチル）シランの使用量は、化合物［Ｖｆ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２．５モルである。
トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物［Ｖｆ］１モルに対し、通常約０．０１乃至１モルであり、好ましくは約０．０５乃至０．５モルである。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物；フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約−１０乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約１分乃至１日間で、好ましくは約５分乃至２時間である。
トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物［Ｖｆ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至２モルである。
なお、化合物［Ｖ］は優先晶出法、ジアステレオマー法、キラル固定相カラムを用いた光学分割法等をもちいて、所望の光学活性な化合物［Ｖ］をもう一方の異性体から分離することができる。
次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例中の室温は１〜４０℃を意味する。
（光学純度決定のための誘導方法Ａ）
分析する固体（０．００２〜０．００３ｇ）を酢酸エチル（０．１ｍｌ）と１Ｎ塩酸（０．１ｍｌ）と共に振とうし、その後、この混合物を静置して分層した。上層（０．０１０ｍｌ）を下記調製液（０．１ｍｌ）に加え、この混合物を５０℃で３０分間振とうした。得られた混合物をＨＰＬＣにて分析した。
（調製液）
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１５３ｇ）にジメチルホルムアミドを全体で１０ｍｌになるように加えた。この混合物に（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン（０．２５８ｍｌ）を加えることで、表題調製液を得た。
（１０ｍＭ リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０））
リン酸二水素カリウム（４．０８ｇ）を水（３０００ｍＬ）に溶解し、リン酸を用いてｐＨを２．０にすることで、表題緩衝液を得た。
ＨＰＬＣ分析条件
分析条件１
測定機器：ＨＰＬＣシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成（Ａ液：Ｂ液）を５０：５０から２０：８０まで２０分間かけて直線的に変化させ、その後、２０：８０一定で５分間保持した。
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
分析条件２
測定機器：ＨＰＬＣシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成（Ａ液：Ｂ液）を７０：３０から４０：６０まで２０分間かけて直線的に変化させ、その後、４０：６０一定で５分間保持した。
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
分析条件３
測定機器：ＨＰＬＣシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成（Ａ液：Ｂ液）を７０：３０一定で２５分間保持後、４０：６０一定で１０分間保持した。
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２９４ｎｍ）
分析条件４
測定機器：ＨＰＬＣシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成（Ａ液：Ｂ液）を７０：３０から５０：５０まで２０分間かけて直線的に変化させ、その後、５０：５０一定で５分間保持した。
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１
（＋）−４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（化合物Ｎｏ．５２６）の合成
工程１
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル
反応容器に１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（２５ｇ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（４６ｇ）、トルエン（１２５ｍｌ）、水（１２５ｍｌ）およびリン酸三カリウム（５０．５ｇ）を加え、アルゴン置換した。この混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．６７ｇ）を加えて油浴温度１１０℃で３時間撹拌した。油浴をはずし、この反応混合物に水（１２５ｍｌ）を加えた。この混合物をそのまま室温で１時間撹拌したのち、セライトろ過した。ろ液を分液ロートに移して分層した。水層をトルエンで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水（１２５ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を４１．８ｇ得た。得られた固体はこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06-8.02 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.06-7.00 (1H, m), 4.18-4.09 (2H, m), 1.11-1.06 (3H, m).
工程２
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
エタノール（１７９ｍｌ）と混合した２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル（４１．８ｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７９ｍｌ）を加え、油浴温度８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭（２．５g）を加えて２．５時間撹拌した。活性炭をセライトろ過し、５０ｖ／ｖ％エタノール水（１００ｍｌ）で洗浄した。このろ液に２Ｎ塩酸（１９６ｍｌ）を加えて酸性にした。つぎにこの混合物に水（３３ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を２時間風乾したのち、６０℃で減圧乾燥して表題化合物を２８．６ｇ（２段階９３％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12-8.08 (1H, m), 7.64-7.59 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m).
工程３
４−クロロ−２−フルオロ−フルオレン−９−オン
酸化リン（Ｖ）（１３３ｇ）とメタンスルホン酸（１３００ｍｌ）の混合物に２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１３２．９ｇ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、そのあと水（１３００ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに室温で１時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水（３００ｍｌ）で洗浄した。この固体を５０ｖ／ｖ％エタノール水（１３００ｍｌ）と混合し、室温で１．５時間スラリー洗浄（懸濁攪拌）し、ろ過した。得られた固体を５０ｖ／ｖ％エタノール水（２００ｍｌ）で洗浄し、３時間風乾し、６０℃で減圧乾燥して表題化合物を１２１．６ｇ（９９％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13-8.10 (1H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 7.20-7.17 (1H, m).
工程４
（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（１０００ｍｌ）と混合した４−クロロ−２−フルオロ−フルオレン−９−オン（２０４ｇ）に炭酸カリウム（３６．４ｇ）を加え、水浴中で撹拌した。この混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５６ｍｌ）を３０分で滴下し、室温でさらに３０分撹拌した。この反応液にフッ化セシウム（１７３ｇ）を加え、次にブロモ酢酸エチル（７５ｍｌ）を２０分で滴下し、さらに室温で撹拌した。この反応混合物に水（１０００ｍｌ）を加え、分液ロートに移し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。この有機層を食塩水（水：飽和食塩水＝４：１，１０００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（５００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を３６０ｇ得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30-8.27 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 4.11 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 15.3 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程５
（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸
エタノール（４４０ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（３６０ｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８７７ｍｌ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライトろ過し、水（５００ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）で洗浄した。このろ液に水（１２０ｍｌ）を加えて氷冷し、ぎ酸（１９９ｍｌ）を滴下した。この懸濁液を室温で一晩撹拌したのち、ろ過した。得られた固体を２５ｖ／ｖ％エタノール水（４００ｍｌ）で洗浄し、一晩風乾したのち、６０℃で減圧乾燥して表題化合物を２８５ｇ（２段階９０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.29 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.0 Hz).
工程６
（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミンの塩
メチルエチルケトン（２５０ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸（５０ｇ）に（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミン（１１．１ｍｌ）を加え、５０℃で３日間撹拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、さらに４日間撹拌し、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を２５．５ｇ（３５％）得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Ａを実施した後、得られた混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２２．５８分）
保持時間の長い異性体（保持時間２２．７３分）
工程７
（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体
酢酸エチル（１７８ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−エチルアミンの塩（２５．４５ｇ）に２Ｎ塩酸（５１ｍｌ）と水（１２７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、分層した。この有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残さにｎ−ヘキサン（１２７ｍｌ）を加えて室温で１時間スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を１６．３３ｇ（９５％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, br s), 8.31-8.28 (1H, m), 7.73-7.65 (3H, m), 7.56-7.49 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.5 Hz).
工程８
（＋）−４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール
ジメチルホルムアミド（１８４ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体（３６．７４ｇ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（２０．９ｍｌ）を加え、０℃で撹拌した。これにジフェニルホスホリルアジド（２３．７ｍｌ）を３０分で滴下し、さらに０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に酢酸（２．８６ｍｌ）を加えて室温まで昇温し、ｔ−ブチルアルコール（９６ｍｌ）を加え、続いて１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、２Ｎ塩酸（３６７ｍｌ）を加え、分液ロートに移してトルエン（１８０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１８０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）、水（１８０ｍｌ）、飽和食塩水（１８０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さとエタノール（３７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３７ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７ｍｌ）を混合し、６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）を加え、分液ロートに移し、トルエン（１８０ｍｌ）で２回抽出した。この有機層を水（１８０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１８０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から８／２)で精製することにより表題化合物２１．６９ｇ（７０％）を得た。
［α］Ｄ＝＋３０．６０°（２０℃、ｃ＝１．００、メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29-8.26 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 2.82 (1H, s).
実施例２
（＋）−２−[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロパン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．５９５）の合成
工程１
[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−酢酸ｔ−ブチルエステル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）、炭酸カリウム（１７．８ｇ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（９．９ｍｌ）を混合し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。このろ液に水とエチルエーテルを加え、分液ロートに移して分層した。水層をエチルエーテルで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さにヘキサン（５０ｍｌ）を加えてスラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を１２．２３ｇ（７７％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.92 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 0.5 Hz), 4.95 (2H, s), 1.42 (9H, s), 1.25 (12H, s).
工程２
[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酢酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体
炭酸水素ナトリウム（５．５４ｇ）、水（３３ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、（＋）−４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（１０．０ｇ）、[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキソボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−酢酸ｔ−ブチルエステル（１５．３ｇ）、酢酸パラジウム（II）（３７０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．３５ｇ）を混合し、アルゴン置換した。この混合物を１００℃で１８０分撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水を加えたのち、セライトろ過した。この濾取物をさらにトルエン、水で洗浄した。このろ液を分液ロートに移して分層した。水層をトルエンで抽出した。あわせた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残さをｎ−ヘキサン／２−プロパノール（１０：１，１６５ｍｌ）で再結晶することにより表題化合物を１１．１ｇ（６０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.66 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63 (1H, d, J =0.7 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.31-7.25 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 4.94 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.89 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.85 (1H, br s), 1.52 (9H, s).
工程３
２−[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの光学活性体
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と混合した[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酢酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体（１０．１ｇ）にぎ酸エチル（４．１３ｍｌ）を加え、０℃で撹拌した。この混合物に水素化ナトリウム（６０ｗ／ｗ％ミネラルオイル分散、２．５７ｇ）を加えた。この反応混合物を室温に昇温させて３時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、1Ｎ塩酸を加えて撹拌した。これに酢酸エチルと水を加え、分液ロートに移して分層した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を１３．２ｇ得た。得られた残さはこれ以上の精製は行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.98 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.77 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 7.44-7.39 (3H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.9, 2.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz),1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程４
（＋）−２−[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロパン−１，３−ジオール
エタノール(８０ｍｌ)と水素化ホウ素ナトリウム（１６．２ｇ）の混合物に、２−[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの光学活性体（１３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を２５分で滴下した。このとき、氷浴を用いて反応液の温度が３０℃を超えないように調節した。氷浴を水浴に代え、反応混合物を１７時間撹拌した。次に水浴をはずしてさらにこの反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、２Ｎ塩酸を加えて撹拌した。この混合物に酢酸エチルと水を加え、この混合物を分液ロートに移して分層した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１から１５／１)で精製することにより表題化合物を７．３８ｇ（８４％）得た。
［α］Ｄ＝＋６７．５０°（２０℃、ｃ＝１．００、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.02 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, m), 7.44-7.37 (3H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 2.6 Hz), 4.99-4.94 (2H, m), 4.39-4.32 (1H, m), 3.86-3.76 (4H, m).
得られた表題化合物を、当該化合物１モルに対して１モルの水を含有する溶媒（トルエン／酢酸エチル（７：１））から結晶化することができる。
上記（＋）−４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オールを中間体として用い、同様の方法により、化合物Ｎｏ．５３１、５３４、５３７、５４３、５４４、５４５、５４８、５４９、５５１、５６５、５６６、６０７、６１０、６７２、６７４、６７５、６８２、６８５、６８７、６９２、６９３、６９４、６９５、７０４および７０５の化合物を合成した。
実施例３
（＋）−３−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸（化合物Ｎｏ．５３８）の合成
工程１
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、反応容器に４−ブロモ−３−クロロトルエン（２００ｇ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（３７６ｇ）、トルエン（１０００ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）、リン酸三カリウム（４１２ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４ｇ）を加えて１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。不溶物をろ去し、水（５００ｍｌ）とトルエン（５００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を水（１０００ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を３３７ｇ得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02-7.99 (1H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.48-7.43 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.17-4.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程２
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
エタノール（７２８ｍｌ）と混合した２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステル（３３７ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７２８ｍｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭（１７g）を加えて終夜撹拌した。活性炭をろ去し、５０ｖ／ｖ％エタノール水（２００ｍｌ）で洗浄した。このろ液に酢酸（５００ｍｌ）を室温で滴下して酸性にした。この混合物に水（４１４ｍｌ）を室温で滴下し、２時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を４０ｖ／ｖ％エタノール水（２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を２０３ｇ（２段階８５％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 7.93-7.89 (1H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.53-7.47 (1H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 2.34 (3H, s).
工程３
４−クロロ−２−メチル−フルオレン−９−オン
酸化リン（Ｖ）（１５０ｇ）とメタンスルホン酸（１５００ｍｌ）の混合物に２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１５３ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物の温度を９０℃以下に保ちながら水（１５００ｍｌ）を滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水（１０００ｍｌ）で洗浄した。この固体を５０ｖ／ｖ％エタノール水（１５００ｍｌ）に懸濁させ、室温で２時間スラリー洗浄（懸濁攪拌）し、ろ過した。得られた固体を１時間風乾し、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を１４０．１２ｇ（９９％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.10-8.07 (1H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.49-7.41 (3H, m), 2.36 (3H, s).
工程４
（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸
アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）と混合した４−クロロ−２−メチル−フルオレン−９−オン（１００ｇ）に炭酸カリウム（１８ｇ）を加えた。この混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７８ｍｌ）を８０分で滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。この反応液にフッ化セシウム（８７ｇ）を室温で加え、次にブロモ酢酸エチル（６３ｍｌ）を１５分で滴下し、さらに室温で４時間撹拌した。この反応混合物に水（５００ｍｌ）を加え、水層をトルエン（５００ｍｌ）で２回抽出した。あわせた有機層を水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール（２２０ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４４０ｍｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭（１５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。活性炭をろ去し、３３ｖ／ｖ％エタノール水（１２０ｍｌ）で洗浄した。このろ液に酢酸（１５１ｍｌ）を滴下して酸性にし、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を３３ｖ／ｖ％エタノール水（１５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を１３６．４０ｇ（８７％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.76 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.69-7.62 (2H, m), 7.53-7.45 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.41(3H, s).
工程５
（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩
工程５−１ 種晶の合成
イソプロピルエーテル（１６ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸（０．４００ｇ）に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．０５８ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間４０分撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られたろ取物を減圧乾燥して固体を０．２４０ｇ得た。この固体（０．２１０ｇ）を酢酸エチル（４．２ｍｌ）に懸濁し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られたろ取物を減圧乾燥して固体を０．１７８ｇ得た。この固体（０．１７０ｇ）を酢酸エチル（３．４ｍｌ）に再度懸濁し、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を０．１３７ｇ得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Ａを実施した後、得られた混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２０．１９分）
保持時間の長い異性体（保持時間２１．４１分）
工程５−２
メチルイソブチルケトン（５７５ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸（１９１．６０ｇ）に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（３４．８１ｍｌ）を加えた。この混合物に種晶を加え、５０℃で３日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をメチルイソブチルケトン（１９２ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を７１．１０ｇ（２８％）得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Ａを実施した後、得られた混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２４．１１分）
保持時間の長い異性体（保持時間２５．４３分）
工程６
（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体
酢酸エチル（７９６ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩（１５９．１６ｇ）に２Ｎ塩酸（３１８ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、分層した。この有機層を水（６００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残さにｎ−ヘキサンを加えて室温で１時間スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を１１２．３３ｇ（９５％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.71-7.62 (2H, m), 7.54-7.45 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.41 (3H, s).
工程７
（＋）−４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール
ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）と混合した（４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）−酢酸の光学活性体（３０ｇ）にトリエチルアミン（１４．１ｍｌ）を加え、０℃で撹拌した。これにジフェニルホスホリルアジド（２０．０ｍｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液を２０分で滴下し、さらに０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にｔ−ブチルアルコール（７５ｍｌ）を加え、続いて１００℃で1時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、２Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。この混合物に水（１００ｍｌ）を加えて分液ロートに移し、水層をトルエン（３００ｍｌ、２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で１回と順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これにシリカゲル(６ｇ)を加えて室温で撹拌した。不溶物をろ去し、トルエン（５００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を２８．５８ｇ得た。
［α］Ｄ＝＋２２．５０°（２０℃、ｃ＝１．００、メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.25 (1H, s), 2.82 (1H, br s), 2.41 (3H, s).
工程８
３−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．８２ｇ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）、フッ化セシウム（４５５．７ｍｇ）およびアクリル酸ｔ−ブチル（５．７ｍｌ）を室温で混合し、この混合物を８０℃で１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残さに水とエチルエーテルを加え、この混合物を分液ロートに移して分層した。水層をエチルエーテルでさらに抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から４／６）で精製して表題化合物を８．３８ｇ（８７％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.41 (9H, s), 1.31 (12H, s).
工程９
３−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体
反応容器にリン酸三カリウム（３５．７ｇ）、水（６０ｍｌ）、トルエン（２４０ｍｌ）、（＋）−４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（２８．５８ｇ）、３−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキソボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４１．９ｇ）、酢酸パラジウム（II）（１．８９ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６．９０５ｇ）を混合し、アルゴン置換した。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水(１８０ｍｌ)を加えて終夜撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチル（５００ｍｌ
）で洗浄した。ろ液を分液ロートに移して分層した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（２５０ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをトルエン／酢酸エチル（３：１、２７０ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（３０ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。この混合物をろ過し、トルエン／酢酸エチル（３：１、５００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加えて室温で４時間スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。この固体をクロロホルム（２７ｍｌ）と混合し、室温で５分撹拌した。これにヘキサン（１０７ｍｌ）を加えて、さらに２時間５０分撹拌した。この懸濁液をろ過し、ヘキサン／クロロホルム（４：１，４０ｍｌ)で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物２４．７５ｇ（６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.65 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.51-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.28-7.19 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16 (1H, br s), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 1.43 (9H, s).
工程１０
（＋）−３−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸
１，４−ジオキサン（６．７ｍｌ）と混合した３−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体（１．３４ｇ）にトリフルオロ酢酸（６．７ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残さにトルエンを加え減圧濃縮した。この残さに水（１０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。あわせた有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残さにトルエンを加えて減圧濃縮した。この濃縮残さにｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて、スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。ろ過して得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を１．１２ｇ（９６％）得た。
［α］Ｄ＝＋６５．１０°（２５℃、ｃ＝１．００、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.40 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.61-7.56 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.41-7.39 (1H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 7.13 (1H, br s), 7.09-7.08 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s).
実施例４
（＋）−４−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸（化合物Ｎｏ．５３９）の合成
工程１
４−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸エチルエステル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）、炭酸カリウム（４４．５ｇ）および４−ブロモ酪酸エチル（３６．９ｍｌ）を室温で混合し、この混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水（１５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ、５０ｍｌ）で２回抽出した。再び水層に水（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、これを水(１００ｍｌ)で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から１／１）で精製して表題化合物を３３．４ｇ（８４％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.92 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 0.7 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.04-1.96 (2H, m), 1.25 (12H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.2 Hz).
工程２
４−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸エチルエステルの光学活性体
反応容器にリン酸三カリウム（１４．８６ｇ）、水（３０ｍｌ）、トルエン（６０ｍｌ）、（＋）−４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（９．５８３ｇ）および４−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキソボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸エチルエステル（１２．０８ｇ）を混合し、アルゴン置換した。この混合物に酢酸パラジウム（II）（３１４ｍｇ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．１４９ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、活性炭（２ｇ）を加えて３０分撹拌した。不溶物をろ去した。ろ液を分液ロートに移して分層した。有機層を水（５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）から再結晶することで表題化合物を７．９２６ｇ（６４％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.66 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.03 (1H, brs), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (2H, m), 2.23-2.15 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程３
（＋）−４−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチルー９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸
エタノール（５．４ｍｌ）と混合した４−[４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酪酸エチルエステルの光学活性体（３．５５ｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物に２Ｎ塩酸（３６ｍｌ）を加えて酸性にした。この混合物に水（３６ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を３．４０ｇ（１００％）得た。
［α］Ｄ＝＋６３．００°（２０℃、ｃ＝１．００、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.64-7.59 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, m), 7.33-7.22 (3H, m), 7.17 (1H, br s), 7.14-7.12 (1H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.39 (3H, s), 2.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.12-2.05 (2H, m).
得られた化合物をトルエン／酢酸エチル（２０：１）から結晶化した。
上記（＋）−４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オールを中間体として用い、同様の方法により化合物Ｎｏ．５２９、５３２、５３３、５４６、５５０、５７４、５７５、５７６、６０５、６０６、６６３、６８６、６９０、６９１、６９６、６９７、６９９、７００、７０１、７０２、７０６および７０７の化合物を合成した。
実施例５
（−）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸アミド（化合物Ｎｏ．６３０）の合成
工程１
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−５−クロロ−トルエン（２０．５５ｇ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（５５．２３ｇ）、トルエン（２００ｍｌ）、水（１２５ｍｌ）、リン酸三カリウム（５３．０７ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（１．６３３ｇ）の混合物を、加熱還流下１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭（１ｇ）を加えて１０分間室温で攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２)で精製することにより表題化合物を２７．２０ｇ（９９％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.56-7.51 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.23-7.22 (1H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程２
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸エチル（２７．１０ｇ）、エタノール（６０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、さらに１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。不溶物をろ去し、３３ｖ／ｖ％エタノール水（１００ｍｌ）で洗浄した。このろ液にぎ酸（２３ｍｌ）を加えてｐＨ２とした後、室温で１時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を１時間風乾したのち、６０℃で減圧乾燥して表題化合物を２２．０８２ｇ（９１％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.64 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J= 7.8, 1.0 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.33-7.32 (1H, m), 7.26-7.19 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.2 Hz), 2.00 (3H, s).
工程３
２−クロロ−４−メチル−フルオレン−９−オン
無水塩化カルシウム乾燥条件下、４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２１．６０ｇ）とＥａｔｏｎ試薬（酸化リン（Ｖ）の７．７ｗ／ｗ％メタンスルホン酸溶液）（１７０ｍｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、そのあと水（５００ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに室温で１０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を３０ｖ／ｖ％エタノール水溶液（２００ｍｌ）と混合し、懸濁液を室温で１０分間スラリー洗浄（懸濁攪拌）し、ろ過した。得られた固体を風乾後、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を１９．７４４ｇ（９９％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.66 (1H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 2.56 (3H, s).
工程４
２−クロロ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール
無水塩化カルシウム乾燥条件下、２−クロロ−４−メチル−フルオレン−９−オン（１８．６２７ｇ）、炭酸カリウム（３．３７２ｇ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を混合したものに、室温撹拌下、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６ｍｌ）を２５分かけて滴下し、室温でさらに１４分撹拌した。この混合物にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２２ｍｌ）を６分間かけて滴下した。この反応混合物に塩化アンモニウム水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。この有機層を水（１００ｍｌ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回、水で３回洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残さをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、活性炭（１．５ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物を２４．６８９ｇ得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.75 (1H, m), 7.74-7.70 (1H, m), 7.55-7.53 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 2.80 (1H, brs), 2.64 (3H, s).
工程５
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸
２−クロロ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（２．９８７ｇ）、ピリジン（６ｍｌ）、および水（２４ｍｌ）の混合物に、１００℃で過マンガン酸カリウム（７．９０２ｇ）を加え、２時間攪拌した。この混合物にさらに過マンガン酸カリウム（４．７０ｇ）およびピリジン（６ｍｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌し、さらに過マンガン酸カリウム（４．７０ｇ）添加と１００℃で２時間攪拌を２回繰り返した。この反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。このろ液を６Ｎ塩酸でｐＨ１にした後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをヘキサン／酢酸エチル混合溶液（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）（３０ｍｌ）で処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を２．５０９ｇ（７６％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.91 (1H, br s), 8.22-8.19 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.57-7.51 (2H, m), 7.51-7.46 (1H, m).
工程６
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩
工程６−１ 種晶の合成
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸（０．１００ｇ）の酢酸エチル（０．５０ｍｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０４０ｍｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を０．０６２ｇ（８ｗ／ｗ％酢酸エチル含有，４１％）得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２０．３５分）
保持時間の長い異性体（保持時間２１．１０分）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.29 (3H, br s), 7.61-7.57 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.45-7.32 (7H, m), 7.30 (1H, br s), 4.38 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
工程６−２
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸（０．９７２ｇ）の酢酸エチル（５．０ｍｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．３８ｍｌ）および２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、室温で２日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を０．６０８ｇ（１６ｗ／ｗ％酢酸エチル含有、３８％）得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２０．３１分）
保持時間の長い異性体（保持時間２１．０６分）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (3H, br s), 7.61-7.57 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 7.30 (1H, br s), 4.38 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程７
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体
２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩（０．５７５ｇ）を酢酸エチルに溶解して分液ロートに移し、塩酸を加え分層した。この有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を０．３５７ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.90 (1H, br s), 8.22-8.19 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.57-7.46 (3H, m).
工程８
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ）およびヨウ化エチル（２．１ｍｌ）を混合し、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（１００ｍｌ）とエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、分液ロートに移して分層した。さらに水層をエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水（１００ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さにヘキサン（５０ｍｌ）を加え、分液ロートに移して分層した。この有機層を水（４０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（４０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を２．１６９１ｇ（３８％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.32 (12H, s).
工程９
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体（０．１００ｇ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３３ｇ）、リン酸三カリウム（０．１９１ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．００３４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０１２３ｇ）、ジオキサン（３ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）を混合し、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、塩酸と酢酸エチルを加え、分液ロートに移して分層した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残さをヘキサン／酢酸エチル混合溶液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，２ｍｌ）で処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を０．０７５ｇ（６３％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.60 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.18-8.15 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97-7.95 (1H, m), 7.70-7.66 (1H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.35 (1H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程１０
（−）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸アミド
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体（０．０５１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３０ｇ）、塩化アンモニウム（０．０２２ｇ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０５５ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、有機層を塩酸で１回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で２回、水で３回、および飽和食塩水で１回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。このろ液を減圧濃縮することで表題化合物を０．０４３ｇ（８５％）得た。
［α］Ｄ＝−３．００°（２０℃、ｃ＝０．２０、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, s), 8.14 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.74 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.67-7.64 (1H, m), 7.49-7.44 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.30 (1H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
上記２−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の光学活性体を中間体として用い、同様の方法により、化合物Ｎｏ．６２９、６５９、６６０、６６７および６６８の化合物を合成した。
実施例６
（−）−１−（９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ｎｏ．１５３）の合成
工程１
２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−エチル４’−メチルエステル
窒素雰囲気下、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（２．２９１ｇ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（３．３１３ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、リン酸三カリウム（４．２４６ｇ）の混合物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７８ｇ）を加え、加熱還流下終夜撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、分液ロートに移して分層した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５)で精製することにより表題化合物を２．４０４ｇ（８１％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.94-7.91 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.59-7.53 (1H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.11 (3H, s), 0.98-0.93 (3H, m).
工程２
２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸
２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−エチル４’−メチルエステル（２．４０４ｇ）、エタノール（１２ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残さに水（５０ｍｌ）を加えた。この混合物に６Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えてｐＨ１とした後、エタノール（１０ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を２０ｖ／ｖ%エタノール水（１０ｍｌ）で洗浄後、風乾、８０℃で減圧乾燥して表題化
合物を１．９５７ｇ（９５％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.74 (2H, br s), 7.92 (1H, dd, J= 7.8, 1.3 Hz), 7.82-7.80 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.65-7.60 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.06 (3H, s).
工程３
４−メチル−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸
２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸（１．９４ｇ）とポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、１８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そのあと水（１００ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに室温で１０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水（５０ｍｌ）、５０ｖ／ｖ％メタノール水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた固体を風乾後、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を１．７４５ｇ（９７％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 8.00-7.99 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71-7.66 (2H, m), 7.49-7.45 (1H, m), 2.65 (3H, s).
工程４
４−メチル−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸メチル
無水塩化カルシウム乾燥条件下、４−メチル−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（１．７４５ｇ）、炭酸カリウム（３．０３ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を混合した。この混合物に室温でヨウ化メチル（０．９２ｍｌ）を加え、３時間１５分撹拌した。この反応混合物に水（６０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物をろ過した。得られた固体を風乾し、８０℃で減圧乾燥して表題化合物を１．７７８ｇ（９６％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.76-7.70 (2H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 3.94 (3H, s), 2.67 (3H, s).
工程５
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、４−メチル−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸メチル（１．００９ｇ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．８９ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を混合したものに、室温撹拌下、酢酸リチウム（０．０２７ｇ）を加え、室温でさらに３０分撹拌した。これに酢酸（０．７ｍｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を加え、室温でさらに１５分間攪拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウム水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で１回、水で４回、飽和食塩水で１回洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残さにヘキサン／酢酸エチル（８：２、１０ｍｌ）を加えて１０分間スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を１．０００ｇ（７８％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20-8.19 (1H, m), 7.98-7.96 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79-7.75 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 3.93 (3H, s), 2.84 (1H, s), 2.71 (3H, s).
工程６
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸メチル（１．０００ｇ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）の混合物を、加熱還流下、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残さに水（３０ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。この有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭（０．２ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を１．０５３ｇ得た。この残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.07 (1H, br s), 8.06-8.03 (1H, m), 7.97-7.91 (2H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.33 (1H, s), 2.70 (3H, s).
工程７
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸のラセミ体と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（０．１５９ｇ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．０６６ｍｌ）、および酢酸エチル（２ｍｌ）混合物を減圧濃縮し、残さに酢酸エチルを加え再度、減圧濃縮して、表題化合物を０．２２９ｇ得た。
工程８
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（ＨＰＬＣ分析条件３で保持時間が長い鏡像異性体）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩
工程７で得た９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸のラセミ体と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩（０．０１０ｇ）を酢酸エチル（０．２ｍｌ）に溶解して室温で一晩放置し、得られた固体を濾取、減圧乾燥して表題化合物を０．００１７ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件３で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２３．２７分）
保持時間の長い異性体（保持時間２５．３９分）
工程９
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（ＨＰＬＣ分析条件３で保持時間が短い鏡像異性体）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩
工程９−１ 種晶の合成
工程７で得た９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸のラセミ体と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩（０．１４１ｇ）と酢酸エチル（０．７０ｍｌ）の混合物に工程８で得た９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（ＨＰＬＣ分析条件３で保持時間が長い鏡像異性体）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの塩を種晶として加え、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル（０．７ｍｌ）を混合物に追加後、さらに室温で２時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル（４ｍｌ）で洗浄した。このろ液を１Ｎ塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで残さを０．０４６ｇ得た。この残さを酢酸エチル（０．５０ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０１９ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。さらにこの固体を酢酸エチル（０．５ｍｌ）と混合し、７０℃で３０分、さらに室温で２時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を０．０３５７ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件３で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２３．５７分）
保持時間の長い異性体（保持時間２５．６５分）
工程９−２
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（１．０５３ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、５０℃で（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．２００ｍｌ）および工程９−１で得た９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（ＨＰＬＣ分析条件３で保持時間が短い鏡像異性体）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、５０℃で５分間攪拌した後、室温で４時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物を０．４００ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件３で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２３．４９分）
保持時間の長い異性体（保持時間２５．５２分）
工程１０
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（ＨＰＬＣ分析条件３で保持時間が短い鏡像異性体）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩（０．３９０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）と混合し、塩酸を加え分層した。この有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を０．３１０ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.10 (1H, br s), 8.06-8.03 (1H, m), 7.97-7.91 (2H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.35 (1H, s), 2.70 (3H, s).
工程１１
３−ジメチルカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸t−ブチル
窒素雰囲気下、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（０．８０４ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．４８９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７９６ｇ）、およびジメチルホルムアミド（８ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水で１回、塩酸で１回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で２回、および水で２回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を０．３６４ｇ（４０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, br s), 4.05 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.52-3.43 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.43 (9H, s).
工程１２
アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩
３−ジメチルカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３６５ｇ）と４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍｌ）の混合物を室温で、５時間１５分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さにジオキサンを加えて再度減圧濃縮した。得られた残さを６０℃で減圧乾燥することで表題化合物を０．２９０ｇ得た。得られた残さはこれ以上の精製は行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.38 (1H, br s), 8.95 (1H, br s), 4.10-3.99 (4H, m), 3.94-3.85 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s).
工程１３
（−）−１−（９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド
９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体（０．０８０ｇ）、アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（０．０６０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５２ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、塩酸で１回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で２回、および水で３回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをエチルエーテルで処理した。この懸濁液をろ取し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を０．０５４ｇ（５０％）得た。
［α］Ｄ＝−１２．５３°（２５℃、ｃ＝０．７４４、メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.74 (3H, m), 7.54-7.48 (1H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 4.74-4.64 (1H, m), 4.43-4.32 (2H, m), 4.25-4.11 (1H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.65-3.54 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.64 (3H, s).
上記９−ヒドロキシ−４−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体を中間体として用い、同様の方法により、化合物Ｎｏ．１３６および１５２の化合物を合成した。
実施例７
１−［２−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５−Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（化合物Ｎｏ．４３０）の合成
工程１
２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン
窒素雰囲気下、２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン（２．５９１ｇ）、ヨウ化メチル（１．５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２６ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（５．５２ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加えて分液ロートに移し、有機層を塩化アンモニウム水で４回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を２．４０３ｇ（８４％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s).
工程２
２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸ジエチルアミド
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン（２．０５ｇ）、２−（ジエチルカルバモイル）ベンゼンボロン酸（４．６５ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（０．５８４ｇ）およびトルエン（３０ｍｌ）の混合物に、リン酸三カリウム（６．２４ｇ）と水（１５ｍｌ）の混合物を加え、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）、クエン酸（２．２ｇ）および酢酸エチルを加えて撹拌したのち、セライトろ過した。ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／２)で精製することにより表題化合物の粗精製物を１．１４４ｇ得た。この粗精製物はこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.32 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.32-2.78 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程３
３−メトキシ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．７３４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムの２．６６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（１．９６ｍｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。この混合物に２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸ジエチルアミド（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を０℃で加え、０℃で３０分、さらに室温で１時間攪拌した。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液ロートに移し、酢酸エチルを加えて分層した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さを、エチルエーテルを用いて、室温で１時間処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を０．１８３ｇ（２２％）得た。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残さを、エチルエーテルを用いて、室温で２０分間処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物をさらに０．１２８ｇ（１５％）得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)で精製することにより表題化合物をさらに０．１３４ｇ（１６％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.73-7.64 (3H, m), 7.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 3.91 (3H, s).
工程４
３−ヒドロキシ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．５４５ｇ）および塩化ピリジニウム（５．８９ｇ）をピリジン（１．０ｍｌ）と混合した。この反応混合物を、ピリジンを留去しながら１８０℃で３０分間加熱撹拌し、さらに２００℃で４時間加熱攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水を加えて３０分間スラリー洗浄（懸濁攪拌）した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥することで表題化合物を０．０５４ｇ得た。得られた固体はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.53 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.68-7.61 (3H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.6 Hz).
工程５
３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
３−ヒドロキシ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．０５００ｇ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．０８７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）と混合し、これに１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピロリドン（０．０４３ｍｌ）を加え、室温で１日撹拌した。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１)で精製することにより、表題化合物を０．０３８６ｇ（４９％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.73-7.64 (3H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.49-3.44 (2H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.97-1.87 (2H, m).
工程６
１−［２−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５−Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン
３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．０３７６ｇ）と炭酸カリウム（０．００１ｇ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）と混合し、０℃で撹拌した。この混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０３５ｍｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。さらにトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０１８ｍｌ）を追加し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に酢酸（０．０１０ｍｌ）を加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１２ｍｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、分液ロートに移した。この有機層を水（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３)で精製することにより、表題化合物を０．０３８９ｇ（６８％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.71-7.66 (1H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.48-7.43 (1H, m), 4.25 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51-3.45 (2H, m), 2.26-2.19 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m).
実施例８
（４−ブロモ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステルの光学活性体（化合物Ｎｏ．４５１）等の合成
工程１
（４−ブロモ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩
（４−ブロモ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸（０．１７６ｇ）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０５７ｍｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）と混合した。この混合物を減圧濃縮した。得られた残さに酢酸エチルを加え、減圧濃縮して残さ（０．２３３ｇ）を得た。窒素雰囲気下、この残さ（０．１６０ｇ）と酢酸エチル（２．０ｍｌ）を混合した。この混合物を８０℃に加熱して攪拌し、不溶物が溶解した後、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、固体（０．０４４ｇ）を得た。この固体をエチルエーテル／酢酸エチル（１：１，１ｍｌ）と混合し、室温で１時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をエチルエーテル／酢酸エチル（１：１，２ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を０．０２３ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間１６．５０分）
保持時間の長い異性体（保持時間１７．５８分）
この塩を中間体として用い、化合物Ｎｏ．４５１、４６７、４７４、４７５および４７７の化合物を合成した。
実施例９
４−［９−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ］−酪酸の光学活性体（化合物Ｎｏ．５０４）等の合成
工程１
４−（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酪酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンの塩
４−（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酪酸（０．１００ｇ）とイソプロピルエーテル（２．０ｍｌ）を混合し、（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（０．０１８９ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、４−（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酪酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンの塩を０．０４０３ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間１９．９７分）
保持時間の長い異性体（保持時間２２．０６分）
この塩を中間体として用い、化合物Ｎｏ５０４、５５３、５５４、５６１、５７３、５７７、６０４、６２４、６６９、６７６、６７８、６７９、６８０、６８１、６８３、６８４、６８８、６８９および６９８の化合物を合成した。
実施例１０
（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステルの光学活性体（化合物Ｎｏ．４８１）等の合成
工程１
（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩
窒素雰囲気下、（４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−酢酸（０．１００ｇ）とイソプロピルエーテル（５．０ｍｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０１１ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を０．０４１４ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間１５．６７分）
保持時間の長い異性体（保持時間１６．３９分）
この塩を中間体として用い、化合物Ｎｏ．４８１、５４０、５４１、５４２、５５２、５８１、５８２、５８８、５８９、６１４および６１９の化合物を合成した。
実施例１１
４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸メチルエステルの光学活性体（化合物Ｎｏ．６４７）等の合成
４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩
工程１−１ 種晶の合成
４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（０．０５０ｇ）とイソプロピルエーテル（０．２５０ｍｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０２０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体を０．０６０ｇ得た。この固体を種晶として、４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（０．０５０ｇ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０２０ｍｌ）、および酢酸エチル（０．２５０ｍｌ）を混合して、室温であらかじめ終夜攪拌しておいた混合物に加え、室温でさらに一晩攪拌した。生じた懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。この固体を減圧乾燥して表題化合物を０．０１９ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件４で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間２０．０９分）
保持時間の長い異性体（保持時間２１．１９分）
工程１−２
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（１．０００ｇ）と酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．３９２ｍｌ）および４−クロロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸の光学活性体と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、室温で３日間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄した。この固体を減圧乾燥して表題化合物を０．４６６ｇ得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析条件４で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体（保持時間１９．９１分）
保持時間の長い異性体（保持時間２１．００分）
この塩を中間体として用い、化合物Ｎｏ．６４７、６５７、６６４および６６５の化合物を合成した。
実施例１２
（＋）−２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．７０３）の合成
工程１
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸の光学活性体
[４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル]−酢酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体（３３．
３ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１８．３ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２４４ｍｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で１回、食塩水（水／飽和食塩水＝１００ｍｌ／１０ｍｌ）で２回および飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをトルエンで２回共沸して表題化合物を２８．３ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.13 (1H, br s), 8.12 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.73 (1H, d, J= 0.5 Hz), 7.66-7.61 (1H, m), 7.48-7.45 (1H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.28-7.19 (2H, m), 5.15 (2H, br s), 4.24-4.07 (4H, m).
工程２
（＋）−２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸の光学活性体（２８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液（２２５ｍｌ）およびボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を順次滴下し、３時間攪拌した。この反応混合物に、エタノール（５７ｍｌ）を室温で滴下し、８０℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（１５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ、５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのエタノール（５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）、および飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１から９／１）で精製して表題化合物を２１．６ｇ得た。
［α］Ｄ＝＋７１．５°（２５℃、ｃ＝１．０００、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.05 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 4.83 (3H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (6H, d, J= 5.6 Hz).
実施例１３
（＋）−２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．６７３）の合成
工程１
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１．３ｇ）および炭酸カリウム（２０．７ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）懸濁液に、２−ブロモ−プロピオン酸 エチルエステル（１３ｍｌ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を順次滴下した。この混合物を分層し、水層をトルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％炭酸カリウム水（５０ｍｌ）で１回、水（５０ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（５０ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を２１．６ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.10 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.78 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程２
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの光学活性体
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２９．２ｇ）、（＋）−４−クロロ−２−フルオロ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（２０．４ｇ）、および炭酸水素ナトリウム（１１．１ｇ）のトルエン／水（２００ｍｌ／６６ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム（７４３ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２．７２ｇ）を室温で加え、１１５℃で８時間撹拌した。この反応混合物に、活性炭（１０ｇ）およびセライト（１０ｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。この混合物をセライトろ過し、固体をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を分層し、水層をトルエン（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）で３回、および飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのトルエン／酢酸エチル（３／１、１３０ｍｌ）溶液に、シリカゲル（４０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から２／１）で精製して表題化合物を２７．９ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.20-8.18 (1H, m), 7.72-7.71 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.37-7.23 (4H, m), 5.40-5.34 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 1.78-1.75 (3H, m), 1.23-1.18 (3H, m).
工程３
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸の光学活性体
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの光学活性体（２７．９ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１７．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１７０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液に１Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で１回、食塩水（水／飽和食塩水＝１００ｍｌ／１０ｍｌ）で２回、および飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをトルエンで２回共沸して表題化合物を２６．６ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.19-8.17 (1H, m), 7.71-7.70 (1H, m), 7.66-7.61 (1H, m), 7.46-7.19 (7H, m), 5.35-5.22 (1H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 3.96-3.88 (1H, m), 1.80 (3H, s).
工程４
（＋）−２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール
２−［４−（２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸の光学活性体（２６．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）を滴下し、３時間撹拌した。この反応混合物に、エタノール（２５ｍｌ）を室温で滴下し、８０℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（２００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１から１０／１）で精製して表題化合物を１７．４ｇ得た。
［α］Ｄ＝＋７２．４°（２５℃、ｃ＝１．００４、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.05 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 4.98-4.93 (2H, m), 3.84-3.79 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 1.52 (3H, s).
実施例１４
（＋）−２−ヒドロキシメチル−２−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．７０７）の合成
工程１
［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（２４．８ｇ）、（＋）−４−クロロ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−９−オール（２０．０ｇ）、および炭酸水素ナトリウム（１１．３ｇ）のトルエン／水（２００ｍｌ／６０ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム（７５０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２．７５ｇ）を室温で加え、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、水（８０ｍｌ）および活性炭（２．０ｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。この混合物をセライトろ過し、固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を分層し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムおよびシリカゲル（４０ｇ）を加え、終夜撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さを、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、１２０ｍｌ）溶液で処理し、得られた懸濁液をろ過して表題化合物を１７．８ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.64 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.51-7.49 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.14-7.13 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.88 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.80 (1H, s), 2.42 (3H, s), 1.52 (9H, s).
工程２
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の光学活性体
［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの光学活性体（１７．８ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）を加え、９５℃で３時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（１８０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル（９０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ塩酸（９０ｍｌ）で１回、水（９０ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（９０ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を１５．５ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.10 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.63-7.59 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.15 (2H, s), 5.14 (2H, br s), 4.21-4.09 (4H, m), 2.39 (3H, s).
工程３
（＋）−２−ヒドロキシメチル−２−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１，３−ジオール
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−［４−（９−ヒドロキシ−２−メチル−９−トリフルオロメチル−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の光学活性体（１５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）溶液に、室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２７ｍｌ）を滴下し、５時間撹拌した。この反応混合物に、エタノール（１５ｍｌ）を室温で滴下し、７５℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（９０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ、７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水（７５ｍｌ）で１回、水（７５ｍｌ）で２回、および飽和食塩水（７５ｍｌ）で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのエタノール（４５ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル（７５ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を、水（７５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（７５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）、および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１から１０／１）で精製して表題化合物を１２．６ｇ得た。
［α］Ｄ＝＋６５．６°（２５℃、ｃ＝１．００８、メタノール）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.96 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.31-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, s), 4.82 (3H, t, J = 5.6 Hz), 3.91 (6H, d, J= 5.6 Hz), 2.39 (3H, s).
上記実施例と同様の方法により、上記実施例に示した化合物を含む化合物Ｎｏ．１乃至７０７の化合物を得た。表１−１〜表１−１０６に、これら化合物の構造式およびその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
表中、光学活性体の化合物には、化合物Ｎｏ．の下に（光学活性体）と付す。 そのうち、施光度を測定しているものについては、（＋）又は（−）を構造式中に付す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−Ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード シングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）
なお、これら化合物の中で、化合物Ｎｏ．４２〜４４、５６、５７、７２、７３および１４３の化合物は参考例である。
光学活性体である上記化合物の中で、絶対配置が特定されたものの構造式を以下の表２−１〜２−１１に示す。
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 １０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルメロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
試験例１：インビトロにおけるＰＤＨＫ活性阻害作用
ＰＤＨＫ活性阻害作用は被験化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、その後、残存したＰＤＨ活性を測定することにより、間接的に評価した。
ヒトＰＤＨＫ２（ｈＰＤＨＫ２、ジーンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ）寄託番号ＮＭ＿００２６１１）の場合、ｈＰＤＨＫ２ ｃＤＮＡクローン（ｐＲｅｃｅｉｖｅｒ−Ｍ０１／ＰＤＫ２−ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ社）を基に、ポリメラーゼ連鎖反応でＮ末端にＦＬＡＧ−Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＰＤＨＫ２ ｃＤＮＡを作製し、ベクター（ｐＥＴ１７ｂ−Ｎｏｖａｇｅｎ社）にクローニングした。組換え構築体を大腸菌（ＤＨ５α−ＴＯＹＯＢＯ社）内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離し、ＤＮＡ配列分析した。予想核酸配列を持つ１クローンを発現作業用に選択した。
ｈＰＤＨＫ２活性発現のために、改変ｈＰＤＨＫ２ ｃＤＮＡを含むｐＥＴ１７ｂベクターを大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ社）内に形質転換した。大腸菌を光学濃度０．６（６００ｎｍｏｌ／Ｌ）に達するまで３０℃で増殖させた。５００μｍｏｌ／Ｌイソプロピル−β−チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を３０℃で５時間培養した後、遠心分離により採集した。大腸菌ペースト再懸濁液をマイクロフルイダイザーにより破砕した。ＦＬＡＧ−Ｔａｇ付加タンパク質を、ＦＬＡＧアフィニティーゲル（Ｓｉｇｍａ社）により分離した。２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸−水酸化ナトリウム（ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム、１％ エチレングリコール、０．１％ プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０）でゲルを洗浄した後、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１００μｇ／ｍＬ ＦＬＡＧペプチド、５００ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム、１％ エチレングリコール、０．１％ プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０）で結合タンパク質を溶離した。ＦＬＡＧ−Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶離画分をプールし、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１％ エチレングリコール、０．１％ プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０）に対し透析し、−８０℃に保存した。アッセイに際し、ｈＰＤＨＫ２の酵素濃度はＰＤＨを最も阻害する最小濃度に設定した。
緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸水素二カリウム、６０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、０．２％ プルロニックＦ−６８、２ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトール）中において、０．０５Ｕ／ｍＬ ＰＤＨ（ブタ心臓ＰＤＨ複合体、Ｓｉｇｍａ社 Ｐ７０３２）及び１．６μｇ／ｍＬ ｈＰＤＨＫ２を混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体を調製した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。９６穴ハーフエリアＵＶプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社 ３６７９）にＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体２０μＬ、被験化合物１．５μＬ及び３．５３μｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰ（緩衝液にて希釈）８．５μＬを添加し、室温で４５分間ＰＤＨＫ反応を行った。対照ウェルには被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加した。また、ＰＤＨ反応の最大速度を測定するためのブランクウェルには、化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加し、ｈＰＤＨＫ２を除いた。続いて、基質（５ｍｍｏｌ／Ｌ ピルビン酸ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ コエンザイムＡ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤ、５ｍｍｏｌ／Ｌ チアミンピロリン酸、緩衝液にて希釈）を１０μＬ添加し、室温で９０分間インキュベーションすることにより、残存ＰＤＨ活性を測定した。ＰＤＨ反応前後における３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、ＰＤＨ反応により産生されるＮＡＤＨを検出した。被験化合物のＰＤＨＫ阻害率（％）は式［｛（被験化合物のＰＤＨ活性−対照のＰＤＨ活性）／ブランクのＰＤＨ活性−対照のＰＤＨ活性）｝×１００］から算出した。ＩＣ５０値はＰＤＨＫ阻害率５０％を挟む２点の被験化合物濃度より算出した。
得られた結果を以下の表３−１〜表３−２９に示す。なお、表中、化合物の阻害活性はＩＣ５０（μｍｏｌ／Ｌ）が０．１μｍｏｌ／Ｌ未満を＋＋＋、０．１μｍｏｌ／Ｌ以上１μｍｏｌ／Ｌ未満を＋＋、１μｍｏｌ／Ｌ以上を＋として表記した。また、測定を行っていない化合物は、ＮＤと示した。
上記試験例１から明らかなように、本発明化合物は、ＰＤＨＫ活性阻害作用を有する。
このようなことから、本発明化合物は、ＰＤＨＫを強く抑制する効果を有していることを示している。
従って、本発明化合物は、ＰＤＨＫを阻害することにより、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）を効果的に活性化し、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌等の治療剤又は予防剤となり得る。また、本発明化合物は、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防又は治療剤となり得る。
本発明は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌等の治療又は予防等に有用である。また、本発明は、糖尿病合併症（例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の治療又は予防等に有用である。

Claims (12)

  1. 式（1001）：

    で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の製造方法であって、式（1002）：

    で表される化合物を還元する工程を含む、製造方法。
  2. 式（1003）：

    で表される化合物を、前記式（1002）の化合物に変換する工程を含む、請求項１記載の方法。
  3. 式（1004）：

    で表される化合物を、前記式（1003）の化合物に変換する工程を含む、請求項２記載の方法。
  4. 前記式（1004）の化合物を、前記式（1003）の化合物に変換する工程において、式（1005）：

    で表される化合物を使用する、請求項３に記載の方法。
  5. 式（2001）：

    で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の製造方法であって、式（2002）：

    で表される化合物を還元する工程を含む、製造方法。
  6. 式（2003）：

    で表される化合物を、前記式（2002）の化合物に変換する工程を含む、請求項５記載の方法。
  7. 式（2004）：

    で表される化合物を、前記式（2003）の化合物に変換する工程を含む、請求項６記載の方法。
  8. 前記式（2004）の化合物を、前記式（2003）の化合物に変換する工程において、式（2005）：

    で表される化合物を使用する、請求項７記載の製造方法。
  9. 式（3001）：

    で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の製造方法であって、式（3002）：

    で表される化合物を還元する工程を含む、製造方法。
  10. 式（3003）：

    で表される化合物を、前記式（3002）の化合物に変換する工程を含む、請求項９記載の方法。
  11. 式（1004）:

    で表される化合物を、前記式（3003）の化合物に変換する工程を含む、請求項１０記載の方法。
  12. 前記式（1004）の化合物を、前記式（3003）の化合物に変換する工程において、式（2005）：

    で表される化合物を使用する、請求項１１記載の製造方法。
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