JP4805256B2 - 右旋性モルヒナンの神経保護特性 - Google Patents
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Description
本発明の神経保護的モルヒナン類似体又は誘導体は3−ヒドロキシモルヒナンの3番及び17番位置が置換されたものであることができる。このような類似体は3番位置が置換された酸素(O)、置換された窒素(N)、ハロゲン、及びエチル、プロピルなどを含むアルキル置換体を含むが、これらに限定されない。それだけでなく17番位置における窒素基(nitrogen group)は色々な基(groups)をもって置換され得る。神経保護用として用いられる本発明の化合物の例は本出願の製造実施例部分だけでなく下記に示す。
下記反応式3に示すように、3番位置にスズ(tin)誘導体を導入したハロゲン化合物とヒドロキシメチル誘導体との合成は非常に低い収率をもたすことにより、所望する化合物を制限された量の出発物質から得られなかった。
3−ハロゲン−置換された化合物は前記2)から得られなかったので、類似の誘導体を得るためにビニル基を3番位置に直接導入した。ビニル基の導入は成功的であり、下記反応式4に示すように幾つかの誘導体が合成された。
蓄積された証拠はデキストロメトルファン(DM)が生体内(in vivo)及び生体外(in vitro)で抗パーキンソン病作用を有することを示す。しかし、DMにより誘発される精神作用が臨床適用を妨げ得ることがよく知られている。右旋性モルヒナンの3−ヒドロキシモルヒナン(HM)、3−アリルオキシ−17−メチルモルヒナン(AM)、3−シクロプロピルメトキシ−17−メチルモルヒナン(CM)及びジメモルファン(DF)は既に合成された(Bioorg Med Chem Lett 2001;11:1651-1654, Behav. Brain Res.2004;151:151:267-276, Br. J. Pharmacol. 2005;144:908-918)。これらはDM又はDMの主要代謝産物であるデキストロルファン(DX)で見られるようなごくわずかな行動的副作用を示した。本発明はパーキンソン病の症状治療やその治療における右旋性モルヒナンの利用に関するものである。DM、HM及びCMは1−メチル−4−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)、リポ多糖類(LPS)、又はメタンフェタミン(MA)によって誘発される運動機能低下症(hypokinesia)、ドーパミン及びその代謝産物の線条体濃度の減少、及び黒質チロシンヒドロキシキナーゼ様免疫反応性(TH−IR)の減少を低減させた(attenuate)。AM及びDFはMPTP又はLPSにより誘発された毒性に対して有意的な影響は与えなかったが、MAにより誘発された神経毒性(過温症、運動機能低下症、ドーパミン及びその代謝産物の線条体濃度及び黒質TH−IRにおける減少)を低減させた。
モルヒナンとその混合物及び/又は生理学的に許容される塩は経口又は経皮投与されるか又は静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、硬膜外又は脳室内(intracerebro-ventricular)注射によって投与され得る。有効な投薬量は、例えば1日当たり約0.25〜250mgなどのように多様であるが、もちろん実際の量は治療を受ける被検者の状態や環境によって異なる。本技術分野における熟練者ならば周知の如く、活性物質の作用を修正する様々な要素、例えば、被検者の年齢、体重、性別、食餌療法及び患者の状態、投与時期、投与速度や経路などが主治医によって考慮され得る。与えられた状態下での最適な投薬量は本技術分野における当業者によってここに提供された実験データに照らして典型的な投薬量決定テストを用いて確認され得る。
本発明はまたパーキンソン病やパーキンソン病の症状、アルツハイマー病の学習及び記憶障害、コカイン、モルヒネ、及びメタンフェタミンのような麻薬に対する中毒症状や依存症を含む多様な神経学的状態を治療する際に、本発明のモルヒナンを用いる指針に関するものである。かかる指針は永続的形態でも臨時的な書式でもよい。指針は書面形態となっているが、教科書、プロトコルブック、カタログ、インターネットウェブ部位など、その方式に制限されない。かかる指針はモルヒナンの販売及び使用に関連しているが、これらに制限されない。指針は肉眼で見られる限り、陰極線管、LCD、LEDなどのコンピュータスクリーンを介して表示されることも可能である。指針はまた前述した多様な症状を治療するキットの一部や音響/映像媒体の形態でもよい。
製造実施例1.1
3−ヒドロキシ−N−(t−ブチルオキシカルボニル)モルヒナン(化2)及び3−O−(t−ブチルオキシカルボニル)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)モルヒナンの製造(化3)
製造実施例1.3
3−(2−プロピニル)オキシモルヒナン・塩酸の製造(化5)
3−ベンジルオキシ−N−アリルモルヒナンの製造(化18)
3−(4−ブロモベンジルオキシ)−N−(1−シクロプロピル)メチルモルヒナンの製造(化24)
3−(p−ブロモベンジルオキシ)−N−アリルモルヒナンの製造(化25)
3−(3−クロロプロピルオキシ)−N−ベンジルモルヒナンの製造(化57)
実験例1.1
動物と薬物
すべての動物はヒト治療と実験用動物の使用に関するNIHガイド(実験用動物の治療及び使用のためのNIHガイド、NIH公表番号85−23、1985)によって厳格に扱われた。約30±3g重量のC57BL/6雄性マウス(Bio Genomics, Inc., Charles River Technology、韓国京畿道加平郡)を12:12時間の明暗サイクルで保持し、飼料及び水を自由に摂取するようにした。実験実施前に動物を前記条件下で2週間適応させた。本研究でドーパミン性神経毒としては1−メチル−4−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(MPTP; Sigma, St. Louis, MO)、リポ多糖類(LPS; Sigma Chem., St.Louis, MO)及びメタンフェタミン(MA; NIDA/NIH, USA)を用いた。
モルヒナン
すべての溶液は脱イオン化された蒸留水又は生理食塩水を用いて新たに製造された。DM臭化水素酸塩(DM hydrobromide)はシグマケミカル社(St. Louis, MO)から入手した。デキストロルファン(DX)酒石酸塩(tartrate)、3−アリルオキシ−17−メチルモルヒナン(AM)臭化水素酸塩、3−シクロプロピルメトキシ−17−メチルモルヒナン(CM)臭化水素酸塩、3−ヒドロキシモルヒナン(HM)臭化水素酸塩(24)、及びジメモルファン(DF)リン酸塩が合成された(38,41,46)(図1)。各化合物は0.1ml/10g体積で腹腔内(i.p.)注射された。
自発運動(locomotor activity)と運動パターン(locomotor pattern)
7日間一日単回、各化合物(20又は40mg/kg、腹腔内注射/日)をC57BL/6マウスに投与した。各々の薬物の最後の投与後10分から30分間自発運動を測定した。自発運動を測定した後(即ち、最後の薬物注射後40分)、運動パターンを試験するために自動化されたビデオトラッキングシステム(Noldus information Technology製、Wagenin、オランダ)を用いて3分間のモニタリング期間中に「絶対回転角」(absolute turn angular)を分析した。特に、テストボックスの端部における運動円滑化(locomotor faciliation)は限界活性(旋回行動)[marginal activity(circling behavior)]とそれぞれ定義された(13,25,27)。8個のテストボックス(40×40×30cm高さ)がIBMコンピュータによって同時に作動された。動物が実験開始前10分間適応させた各々のテストボックスで運動する間、個体別に研究した。各セッション別の出力物はテストボックスの移動パターンを示した。水平自発運動における動物のcm単位移動距離が分析された(13,25,27)。データは900〜1700時間の間収集及び分析された。
条件付け場所嗜好性(心理的依存)
対照群として、C57BL/6マウスを白色又は黒色区画(white or black compartment)に送る直前に生理食塩水を腹腔内注射した。白色区画に入れる直前に生理食塩水(0.1ml/10g)に溶解された各化合物(20又は40mg/kg、腹腔内注射)をマウスに投与した。
ドーパミンとその代謝産物の決定
脳を迅速に摘出した後、氷上で冠状断面(coronal section)で1mmカットした。精密パスツール・ピペットを用いて線条体をパンチング(punch)して(3,21,22)、−70℃で保管した。DAとその代謝産物である3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)とホモバニリン酸(HVA)とがHPLC−電気化学検出で測定された(3,21,22)。要約すれば、線条体は内部標準(ml当り組織の湿重量10mg)であり、3,4−ジヒドロキシベンジルアミンを含む0.2M過塩素酸(perchloric acid)で均質化された。
ホモジネート(homogenate)を遠心分離した後、上澄液の一定分量(aliquot)20−μlをODS−C18カラムが装着されたHPLCに注入した。移動相(mobile phase)はアセトニトリル(acetonitrile)26ml、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)21ml及びEDTA 50mg/l及びオクチル硫酸ナトリウム(sodium octyl sulfate)200mg/lを含む0.15Mモノクロロ酢酸(monochloroacetic acid)(pH3.0)960mlで構成された。DA、DOPAC及びHVAの量は標準組織サンプルのピーク高さ比(peak height ratio)と比べて決定し、組織の湿重量(wet weight)100mg当りナノグラム(nanogram)で表された。
免疫細胞化学(Immunocytochemistry)
海馬(hippocampus)を含む冠状断面(coronal section)はチロシンヒドロキシラーゼ(tyrosine hydroxylase)(TH)免疫細胞化学で処理された。1次抗体と一晩中培養する前に、冠状断面を15分間0.2%トリトンX−100で、それから4%ヤギ正常血清(goat serum)で20分間下洗い(prewash)を行った。1次抗血清(antiserum)との24時間培養後、冠状断面は1時間の間2次ビオチン化抗血清(1:800希釈)で培養される。冠状断面は各々の培養段階間にPBS(pH7.4)でいつも3回洗浄される。色原体として3,3’−ジアミノベンジジンテトラ塩酸塩を有するアビジン−ビオチン複合法(avidin-biotin complex method)(ABCキット、Vector Laboratories、Inc.製)は免疫反応細胞を視覚化することに用いられた。TH(24−27,49,61)に対する抗体は200倍希釈された。全ての神経集団はイメージ分析システム(Optimas version 6.2;ニューロルシダプログラム−コントラスト補正システムは背景シグナルで標準化することが含まれる)下でアバークロンビー(1)の方法によって補正された。(3,22)
統計
前記データはフィッシャーLSDテスト(Fisher LSD test)、ダンカン(Duncan)の多重テストと繰り返し測定で分散分析法によって分析された。統計的な意味はp<0.05と定義される。
実験例1.8
モルヒナン又はフェンシクリジン(PCP)の反復投与による自発運動における変化
行動データは図2〜4に要約される。生理食塩水が注射された動物は基本的な自発運動を示した。DX又はDM(20又は40mg/kg)の反復投与は自発運動を顕著に増加させた。このような效果はDMで処理した動物よりDXで処理した動物で一層著しいことと現われた。DXにより誘発された行動プロフィールはPCPのプロフィールとに匹敵する。AMの処理は自発運動を多少増加させると現れたが、HM、CM又はDF処理による自発運動は生理食塩水で処理したものに匹敵する(図2)。DXは用量依存的方法で限界活性(旋回行動)で著しい増加を誘発させた(DX20又は40mg/kg vs.生理食塩水、p<0.01)。DXにより誘発された行動的影響はPCPの效果と類似している(PCP 2.5mg/kg vs.5.0mg/kg、p<0.05)。これに対し、DMはまた限界活性で著しい増加を誘発させた(DM20又は40mg/kg vs.生理食塩水、p<0.01)。しかし、HM、AM、CM及びDFは生理食塩水グループに比べて限界活性に著しい影響を及ぼさなかった(図2B)。PCPは他のグループで示されたものより非常に強いステレオタイプ(sterotype)(即ち、旋回行動≒限界活性)を発生させた(図2A及び図2B)。
モルヒナン又はフェンシクリジン(PCP)の反復投与による条件化場所嗜好性(CPP)プロフィールの変化
生理食塩水で処理された動物は何らCPP效果も見せなかった。DX処理された動物は用量依存的方法でCPPを発生させた(DX20又は40mg/kg vs.生理食塩水、p<0.01;DX40mg/kg vs.生理食塩水、p<0.05)、DXと同様にDM処理はまたCPPを発生させた(DM20mg/kg vs.生理食塩水、p<0.05;DX40mg/kg vs.生理食塩水、p<0.01)。最も著しいCPPはPCPに従う(PCP5mg/kg vs.生理食塩水、p<0.001;PCP2.5mg/kg vs.5mg/kg、p<0.01)。一方、HM、CM、AM及びDF処理動物は生理食塩水で処理された動物に比べて何らCPP效果も見せなかった(図4)。
MPTPによって誘発された運動機能低下症(hypokinesia)(自発運動の減少)及びドーパミン損失に対するモルヒナンの效果
MPTPの繰り返し処理(20mg/kg/日×7)は自発運動を顕著に減少させた(生理食塩水+生理食塩水 vs.生理食塩水+MPTP、P<0.01)。CM(生理食塩水+MPTP vs.CM24mg/kg+MPTP、P<0.05)、DM(生理食塩水+MPTP vs.DM12又は24mg+MPTP、P<0.01)又はHM(生理食塩水+MPTP vs.HM12又は24mg/kg+MPTP、P<0.01)の前処理はMPTPによって誘発された自発運動の減少を顕著に防止する(図5A)。これらの行動的影響は運動パターンと一致した(図5B)。しかし、AMやDMはMPTPによって誘発された自発運動低下症(locomotor hypoactivity)に著しい影響は与えられなかった。
リポ多糖類(LPS)によって誘発された運動機能低下症(hypokinesia)(自発運動の減少)及びドーパミン損失に対するモルヒナンの效果
LPS(20μg×2)の両側の線条体注射は自発運動を顕著に減少させた(生理食塩水+生理食塩水 vs.生理食塩水+LPS、P<0.01)。CM(生理食塩水+LPS vs.CM12又は24mg/kg+LPS、P<0.05)、DM(生理食塩水+LPS vs.DM12又は24mg/kg+LPS、P<0.05)、HM(生理食塩水+LPS vs.HM12又は24mg/kg+LPS、P<0.05又はP<0.01)の前処理はLPSによって誘発された自発運動減少を顕著に防止した(図7A)。このような行動的影響はこれらの運動パターンと類似している。しかし、AMやDMはLPSによって誘発された自発運動減少症を低減させるのに效果的でなかった。
メタンフェタミン(MA)によって誘発された過温症(hyperthermia)、運動機能低下症(hypokinesia)及びドーパミン損失に対するモルヒナンの效果
MA処理後ドーパミン性毒性(dopaminergic toxicity)がMAによって誘発された過温症と関連があるということはよく認識されている。MAによって誘発された過温症は本研究で用いられたモルヒナンによって低減される(直腸の温度によって測定、生理食塩水 vs.MA、P<0.01)。HMはMAによって誘発された過温症の低減において5種類のモルヒナン(単独MA vs.DM、AM、CM、DF24mg/kg+MA、P<0.05)の間に最も有効である(単独MA vs.24mg/kgHM+MA、P<0.01)(図10)。
カンナビノイド(cannabinoid)CB1受容体におけるモルヒナンの效果
実験例2.1
HMはカンナビノイドCB1部位に対して高い親和度を有しており、CB1受容体拮抗作用を有している。
最近の研究はカンナビノイドCB1受容体の遮断がパーキンソン病モデルに対して有益な效果を奏することと提案されたので、実験された右旋性モルヒナンの中でドーパミン性損傷に最も有効なモルヒナンである3−ヒドロキシモルヒナン(HM)がカンナビノイドCB1部位に対して高い親和度を示すか否かについて実験された。HMはカンナビノイドCB1部位に高い親和度(Ki=11.5nM)を有しており(図13)、CB1受容体拮抗作用を有している。選択的CB1拮抗剤であるCP55,940(1α,2β−(R)−5α]−(−)−5−(1,1−ジメチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−シクロヘキシル−フェノール]100nMは約120%までGTPγS結合を刺激する反面、選択的CB1 AM251 100nMはほぼ20%まで結合を抑制した。CP55,940によって誘発されたGTPγS結合における刺激はAM251[N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−ヨードフェニル)−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド]の存在下で低減された。HM100nMは約60%までこのような結合を抑制した。CP55,940誘発で増加された結合はHMの処理によって減少された。従って、HMはCB1拮抗剤であるだけでなくCB1受容体の部分アゴニストである(図14)。
HMはマウスの黒質におけるMPTP誘発で減少されたチロシンヒドロキシラーゼ免疫反応(TH−IR)を低減させる。
MPTP(20mg/kg、腹腔内注射/日×7)の最終処理後1日目にTH−IRの顕著な減少が発見された。かかるTH−IRの減少はAM251の処理によって低減された。AM−251(0.3mg/kg、腹腔内注射)とHM(20mg/kg、腹腔内注射)との結合処理がMPTPによって誘発されたTH−IR損失に対するAM−251単独処理よりも一層效果的であった。このような結合效果はMPTPに対するHM単独效果と同様である。しかし、ACEA(アラキドン酸−2−クロロエチルアミド)(2mg/kg、腹腔内注射)は少なくとも部分的にCB1受容体拮抗剤の役割を果たすHMの神経保護的効果に反対に作用した(図15)。従って、HMの神経保護的効果はCB1アゴニストであるACEAに反対に作用する。
HMはLPSで誘発される致死的な效果を抑制し、マウスの黒質におけるLPSによって誘発されるチロシンヒドロキシラーゼ免疫反応(TH−IR)を低減させる。
いずれの動物もLPS不在下では死ななかった。マウス10匹のうち6匹が両側の線条体内へのLPS注射の2週経過後に、死亡した(一側;2μg×2)。AM−251もACEAもLPSによって誘発された致死性を顕著に変化させなかった。HMが前処理されLPSが処理されたマウスにおいていずれの動物も死ななかった。ACEAはHMによって誘発された保護(非致死的な)效果に反対に作用した。AM−251はLPSによって誘発された致死性を遮断するように見える(図16)。
HMはマウスの黒質におけるメタンフェタミン(MA)によって誘発されたチロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性(TH−IR)における損傷を抑制する。
上述した二つの神経毒と同様に、MAによって誘発されたドーパミン性損傷が注目された。ACEAはMAによって誘発されたTH−IRにおける減少を変化させなかったが、AM−251はこのような減少を低減させた。HMとAM−251との混合処理はMAによって誘発されたニューロンの損失を防止するのにより有効であった。このような神経保護的効果はMA毒性に対するHM単独效果に匹敵する。ACEAはMAによって誘発されたTH−IRにおける損傷に対するHMの保護效果に反対に作用した(図18)。
HMはMPTPによって誘発されたマウスの自発運動及び黒質の(nigral)TH−IRにおける減少を抑制することに当たって、レボドーパ、カルビドパ又はカルビドパ+レボドーパよりも一層效果的である。
パーキンソン病被検者治療用処方薬はレボドーパ又はレボドーパ+カルビドパである。従って、HMの神経保護的効果はレボドーパ、カルビドパ又はレボドーパ+カルビドパにおいて比較された。図19に示したように、マウスは連続7日間一日単回でMPTP(20mg/kg、被膜注射)が投与された。自発運動はMPTPの最終処理後60分間行われた。マウスは最終MPTP投与24時間後に犠牲になった。HM(24mg/kg、腹腔内注射)、レボドーパ又はカルビドパ(20mg/kg、経口投与)+レボドーパ(200mg/kg、経口投与)は最初のMPTP投与前に2週間投与された。
HMはマウスにおいてLPSによって誘発された致死的效果、自発運動及び黒質の(nigral)TH−IRにおける減少、及び小グリア細胞(microglial cell)における増殖を抑制することに当たって、レボドーパ、カルビドパ又はカルビドパ+レボドーパよりも一層效果的である。
HMの神経保護的効果がLPSによって誘発されたドーパミン性損傷に対してレボドーパ又はカルビドパ+レボドーパにおいて比較された。実験スケジュールは図22に示されている。LPS(2μg×4/頭)の線条体内注射は高い致死率を発生させた。(LPS投与後2週内に12匹のうち10匹が死亡した。)カルビドパ単独、レボドーパ単独、又はカルビドパ+レボドーパの前処理がLPSによって誘発された致死率を減少させることと見えたが、HMの保護效果はカルビドパ単独、レボドーパ単独、又はカルビドパ+レボドーパよりも最も顕著であった(生理食塩水+LPS vs.HM+LPS、P<0.01、Chi−square test)(図23)。
HMはマウスにおけるメタンフェタミン(MA)によって誘発される過温症、自発運動の減少、黒質のTH−IRを抑制するのにレボドーパ、カルビドパ又はカルビドパ+レボドーパよりも一層效果的である。
化合物と共に又は化合物なしのMAの実験例は図30に示す。MAの処理(7.5mg/kg、腹腔内注射×2時間間隔で4回)は過温症(P<0.01)を発生させた。レボドーパ、カルビドパ又はカルビドパ+レボドーパの前処理はMAによって誘発される過温症を有意的に低減させた(P<0.01)(図31)。
薬物依存症におけるモルヒナンの效果
薬物依存症における右旋性モルヒナンの有益な效果が決定された。また、コカイン又はメタンフェタミン(MA)によって誘発される行動的副作用に対するモルヒナンの效果が実験された。右旋性モルヒナン、特にデキストロメトルファン(DM)、3−メトキシモルヒナン(MM)、3−ヒドロキシモルヒナン(HM)、3−アリルオキシ−17−メトキシモルヒナン(AM)、3−シクロプロピル−17−メトキシモルヒナン(CM)及びジメモルファン(DF)の自発運動、条件付け場所嗜好性(CPP)又はフォス関連抗原−免疫反応度(FRA−IR)における変化に対する效果がコカイン又はMAの長期投与後に実験された。長期間のコカイン服用(5又は20mg/kg、腹腔内注射/日×7)は自発運動を顕著に増加させた。DM(15又は30mg/kg、腹腔内注射)との混合処理は高用量のコカイン(20mg/kg)によって誘発された過自発運動(hyperlocomotor activity)を低減させた。しかし、DM(30mg/kg)は低用量のコカイン(5mg/kg)によって誘発された自発運動を有意的に増加させた。同様に、MM(15又は30mg/kg)は高用量のコカイン変化によって誘発された自発運動を低減させたが、MMはこのようなモルヒナンが用量反応曲線を左側に移動させることを示唆するとともに、低用量(5mg/kg)のコカインによって誘発された自発運動を変化させなかった。これに対し、他のモルヒナン(HM、AM、CM及びDF)はたとえ高用量のコカインによって誘発された自発運動に対する反応は一定でないが、低用量のコカインによって誘発された自発運動は一貫して低減された。前記4種のモルヒナンは一貫して用量反応曲線を右側に移動させた。これらの行動的影響プロフィールは線条体のFRA−IRの場合と一致する。モルヒナン(特に、HM)はカンナビノイドCB1部位に対して比較的に高い親和度を有し、最近の研究はCB1受容体遮断が薬物依存症の抑制に対する新しい接近を提供すると提案しているため、条件付け場所嗜好性(CPP)及び行動感作を測定することによって、CB1受容体がコカインによって誘発された心理的な依存に対応したHMの薬理作用とどのような相関関係があるかについて実験された。コカインによって誘発されたCPPが有意的に観察された。CB1受容体アゴニストであるACEA(2mg/kg、腹腔内注射)はCPPを発生させた。しかし、HM(20mg/kg)又はCB1受容体拮抗剤であるAM251(0.3mg/kg、腹腔内注射)はいずれもCPPを見せなかった。ACEAはコカインによって誘発されたCPPを変化させなかったが、AM251又はHMはコカインによって誘発されたCPPを低減させた。コカイン(10mg/kg、腹腔内注射)の単回投与の一ヶ月前にコカイン(10mg/kg、腹腔内注射/日×7)で前処理されたマウスは、一回量のコカイン(10mg/kg、腹腔内注射)を投与されたマウスに比べて自発運動が有意的に増加された。これはコカインで誘発される行動感作がこのような実験例で明確に誘導されることを示唆する。HMはコカイン敏感性を有意的に低減させたが、ACEAもAM251もコカイン敏感性を有意的に変化させなかった。
動物及び処理
すべての動物は実験室動物の人道的な保護のためNIH指針に従って扱われた。約25g重量のC57BL/6雄性マウス(バイオジェノミックス社製、チャールズリバーテクノロジー、韓国京畿道加平郡)は12:12時間、明暗サイクルで保持され、飼料及び水を自由に摂取するようにした。実験実施前に動物を前記条件下で2週間適応させた。すべてのげっ歯類は実験前に薬物や脳卒中の経験がなかった。コカイン(NIDA/NIH、ロックビル(Rockville)、MD)又はメタンフェタミン(MA;NIDA/NIH、ロックビル、MD)は滅菌された生理食塩水で溶解された。
条件付け場所嗜好性(精神的依存症)
対照マウスを白色又は黒色区画(white or black compartment)に入れる前に生理食塩水を腹腔内注射した。マウスを白色区画に入れる前にマウスに生理食塩水に溶解されたコカイン又はMAを直ちに投与した。コカイン単独、MA単独又は前述したモルヒナン(DM、HM、AM、CM又はDF)との結合の效果を試すため、それぞれモルヒナンをコカイン又は生理食塩水注入2時間前に投与した。
自発運動
自動化されたビデオトラッキングシステム(Noldus information Technology社製、 Wagenin、 オランダ)を用いて自発運動を測定した。8個のテストボックス(40×40×30cm高さ)がIBMコンピュータによって同時に作動された。動物が実験開始前5分間適応させた各々のテストボックスで運動する間、個体別に研究した。各セッションに対する出力物はテストボックスの移動パターンを示した。水平自発運動における動物のcm単位移動距離が分析された(13,25,27)。データは900時間〜1700時間で収集及び分析された。
フォス関連抗体免疫反(FRA−IR)
線条体内のFRA−IRはコカイン/MA最終注入後18時間で最大濃度に誘導された。従って、コカイン/MA最終注入後18時間で脳を摘出して兔疫細胞化学的分析に用いた。線条体を含む冠状断面(coronal section)はFRA免疫細胞化学用として処理された。1次抗体と一晩中培養する前に、冠状断面を15分間0.2%トリトンX−100で、それから4%ヤギ正常血清(goat serum)で20分間洗浄した。24時間の1次抗血清(antiserum)と培養した後、冠状断面は1時間2次ビオチン化抗血清(1:800希釈)で培養された。冠状断面は各々の培養段階の間にPBS(pH7.4)でいつも3回洗浄された。色原体として3,3’−ジアミノベンジジンテトラ塩酸塩を有するアビジン−ビオチン複合法(avidin-biotin complex method)(ABCキット、Vector Laboratories、Inc.)は免疫反応細胞を視覚化することに用いられた。FRA抗体は最適希釈1:2,000で用いられた。線条体でFRA−IRはポラロイドデジタル顕微鏡カメラを装着したイメージ分析システム(オプチマスバージョン6.2)を用いて計算された。
統計学的分析
有意性は対データを通じたstudentのt−テスト(Student’s t-test)と繰り返し測定による分散分析検証法により分析された。0.05以下の有意水準を比較対象として判定した。
マウスにおけるコカインによって誘発された過渡運動(hyperlocomotion)に対するモルヒナン(DM,MM,AM,CM,HM,なおDF)の效果
生理食塩水単独は自発運動を有意的に変化させなかった。コカイン(5又は10mg/kg)は経時によって自発運動を増加させた。自発運動の増加はコカイン最初投与よりは7番目投与で一層顕著であった。たとえ、DM又はMM(15又は30mg/kg)(コカインの30分前)を用いた処理が高用量のコカインによって誘発された活動亢進を低減させたが(DM又はMMの用量+コカイン20mg/kg vs.コカイン20mg/kg、P<0.05)、DM30mg/kgは低用量のコカイン(5mg/kg、腹腔内注射)によって誘発された自発運動を増加させた。同様に、MM用量は低用量のコカインによって誘発された自発運動に影響を与えなかった。これに対し、他のモルヒナンは一貫して低用量のコカインによって誘発された自発運動を低減させるのに效果的である。つまり、それらは用量反応曲線を右側に移動させるが、これはそれらが抗−精神異常作用を有することを示唆する(図34、図35)。
マウスの線条体におけるコカインによって誘発されたFRA−IRに対するモルヒナン(DM、MM、AM、CM、HM及びDF)の效果
向精神薬によって誘発されたニューロン適応/刺激で重要な転写因子の一つであるFRAはコカイン不在下では殆ど発現されなかった。コカイン(5mg/kg)の長期服用は線条体でFRA−IRを顕著に誘発させた。DMもMMもコカインによって調節されたFRA−IRの誘発に影響を与えなかった。これに対し、コカインによって誘発されたFRA−IRはDF、AM、CM又はHMの処理によって明白に低減された(図36)。
コカインによって誘発されたCCPに対応してHMが調節された薬理作用に対するカンナビノイドCB1受容体アゴニスト(ACEA)又はCB1受容体拮抗剤(AM251)の效果
生理食塩水処理、AM251(0.3mg/kg)処理、HM(20mg/kg)処理された動物はいずれもCPP反応を示さなかった。これに対し、ACEA(2mg/kg)処理された動物はCPP效果を示した(P<0.05 vs.生理食塩水で処理された動物)。コカイン(10mg/kg)は有意的なCPP效果を誘発させた(P<0.01)。ACEAはコカインによるCPP效果を変化させなかった。しかし、AM251又はHMはコカインによって発生されたCPPを有意的に減少させた(P<0.05)。AM251はコカインによって誘発されたCPPに対応するHMの效果に影響を与えなかった。これに対し、ACEAはコカインによって誘発されたCPPに反対に作用するように見える(図37)。
コカインによって誘発された行動感作に対応してHMが調節された薬理作用に対するカンナビノイドCB1受容体アゴニスト(ACEA)又はCB1受容体拮抗剤(AM251)の效果
生理食塩水処理、AM251(0.3mg/kg)処理、ACEA(2mg/kg)処理、HM(20mg/kg)処理された動物はいずれも特異的行動的影響を見せなかった。コカインは有意的な行動感作を誘発させた[コカインが単回投与された動物の自発運動 vs.コカインの単回投与の一ヶ月前にコカイン(10mg/kg/日、腹腔内注射×7)処理された動物の自発運動(P<0.01)]。AM251もHMもコカインによる行動感作を変化させなかった。しかし、HMはコカインによる行動感作を有意的に減少させた(P<0.05)。ACEAもAM251もコカインによって誘発された敏感性に対応したHMの效果を有意的に変化させなかった(図38)。
メタンフェタミン(MA)によって誘発されたマウスの過度運動に対するモルヒナン(DM、DF、AM、又はCM)の效果
生理食塩水単独は自発運動を有意的に変化させなかった。MA(1mg/kg)は経時によって自発運動を増加させた。DM(20mg/kg)(毎MAの30分前)処理はMA(1mg/kg、腹腔内注射/日×7)によって誘発された活動亢進に影響を与えなかった。これに対し、DF、AM又はCMは一貫してMAによって誘発された過渡運動を低減させるのに效果的である。(図39)
マウスの線条体におけるメタンフェタミン(MA)によって誘発されたFRA−IRに対するモルヒナン(DM、DF、AM及びCM)の效果
MAの不在下でFRA−IRの誘発は殆ど観察されなかった。長期間のMA(1mg/kg、腹腔内注射/日×7)服用は線条体でFRA−IRを顕著に誘発させた。DMはMAによって介在されたFRA−IRの誘発に影響を与えなかった。これに対し、MAによって誘発されたFRA−IRはDF、AM、又はCM処理によって明確に低減された(図40)。
メタンフェタミン(MA)によって誘発された行動感作に対応したDM、DF、AM又はCMの效果
生理食塩水で処理された動物はビデオトラッキングシステム上で何ら特異的行動的影響も示さなかった。MAは有意的な行動感作を誘発させた[MAが単回投与された動物の自発運動 vs.MAの単回投与の一週間前にMA(1mg/kg、腹腔内注射/日×7)前処理された動物の自発運動(P<0.05)]。DM(20mg/kg、腹腔内注射)はMAによる行動感作を変化させなかった。しかし、20mg/kgのDF、AM又はCMの投薬量において、MAによって生じた行動感作は相当に減少した(P<0.05)(図41)。
MAによって誘発されたCPPに対応してHMが調節された薬理作用に対するカンナビノイドCB1受容体アゴニスト(ACEA)又はCB1受容体拮抗剤(AM251)の效果
生理食塩水処理、AM251(0.3mg/kg、腹腔内注射)処理、HM(20mg/kg)処理された動物はいずれもCPP反応を示さなかった。これに対し、ACEA(2mg/kg、腹腔内注射)処理された動物はCPP效果を示した(P<0.05 vs.生理食塩水で処理された動物)。MAは有意的なCPP效果を誘発させた(P<0.01)。ACEAはMAによるCPP效果を変化させなかった。しかし、AM251(P<0.05)又はHM(P<0.01)はMAによって発生されたCPPを有意的に減少させた。AM251はMAによって誘発されたCPPに対応するHMの效果に影響を与えなかった。これに対し、ACEAはMAによって誘発されたCPPに対するHMの效果に反対と作用するように見える(図42)。
MAによって誘発された行動感作に対応してHMが調節された薬理作用に対するカンナビノイドCB1受容体アゴニスト(ACEA)又はCB1受容体拮抗剤(AM251)の效果
生理食塩水処理、AM251(0.3mg/kg)処理、ACEA(2mg/kg)処理、HM(20mg/kg)処理された動物はいずれも行動的影響を見せなかった。MAは有意的な行動感作を誘発させた[MAが単回投与された動物の自発運動 vs.MAの単回投与の一ヶ月前にMA(1mg/kg/日、腹腔内注射×7)処理された動物の自発運動(P<0.01)]。AM251もHMもコカインによる行動感作を変化させなかった。しかし、HMはコカインによる行動感作を有意的に減少させた(P<0.05)。たとえ、ACEAはMAによって誘発された行動感作に対するHMの效果に有意的に反転したが、AM251はMA行動感作に影響を与えなかった(図43)。
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Claims (7)
- 有効成分として3−ヒドロキシモルヒナン(HM)又はその生理的に許容される塩を含む、パーキンソン病、あるいはコカイン又はメタンフェタミンに対する中毒又は依存症を治療するための組成物。
- 前記請求項1の組成物を用いて製造された、パーキンソン病、あるいはコカイン又はメタンフェタミンに対する中毒又は依存症を治療するための経口投与用単位製剤。
- 前記単位製剤が消化可能なカプセルを含むことを特徴とする、請求項2に記載の単位製剤。
- 前記請求項1の組成物に含まれた有効成分の投与量が250mg/日以下であることを特徴とする請求項2に記載の単位製剤。
- 前記単位製剤が徐放性製剤であることを特徴とする、請求項2に記載の単位製剤。
- 前記組成物が神経保護剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が被検者の黒質でのドーパミン生成の減少を抑制することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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