TW201620902A - 治療神經退化性疾病之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述治療神經退化性疾病及病症之化合物及組合物、方法及其用途。特定言之，本文描述用於治療諸如亨廷頓氏症(Huntington's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之神經退化性疾病之神經精神態樣的血管加壓素受體調節劑及其組合物、方法及用途。

Description

治療神經退化性疾病之組合物及方法 政府權利
本發明在政府支持下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的MH063663下進行。政府對本發明享有某些權利。
相關申請案之交叉參考
本申請案在35 U.S.C.§ 119(e)下主張2014年3月28日申請的美國臨時申請案第61/971,862號之權益，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本文所述之本發明係關於用於治療神經退化性疾病及病症之化合物及組合物、方法及其用途。特定言之，本文所述之本發明係關於血管加壓素受體調節劑及組合物、方法及其用途，用於治療諸如亨廷頓氏症(Huntington's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之神經退化性疾病的神經精神態樣。
神經退化性病症(ND)及疾病通常共同具有導致諸如投擲症(ballism)、共濟失調(ataxia)、過動現象(hyperkinesis)、帕金森症、手足徐動症(athetosis)、舞蹈症(chorea)、運動困難(dyskinesias)及其類似者之運動障礙以及神經精神症狀二者之神經退化性組分。特定言之，亨廷頓氏症(HD)、帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)各呈現一群症 狀。舉例而言，HD、PD及/或AD各可呈現包括運動障礙或功能障礙，以及神經精神症狀，諸如攻擊性、易怒及憤怒之症狀。儘管某些運動障礙(諸如舞蹈症)可用關於某些神經退化性疾病，諸如HD及PD批准之藥物治療，神經退化性疾病之神經精神態樣仍未得到治療，因為尚未證明傳統藥物有效。保持未經治療，此類神經精神症狀可導致大範圍之複雜、共存及通常不相關的下游結果。因此，當前需要用於治療神經退化性病症及疾病之神經精神態樣之化合物、組合物及方法。
HD為由編碼亨廷頓蛋白中之多麩醯胺酸束之三核苷酸(CAG，胞嘧啶/腺嘌呤/鳥嘌呤)重複之擴展產生的遺傳性疾病。通常在35歲與44歲之間起始，但其可早得多或晚得多開始。症狀包括行為、認知及運動功能之降低。包括易怒及攻擊性之精神症狀在HD患者中常見且在疾病之最令人苦惱的態樣中。對於40%至70%之HD患者，易怒及攻擊性不利地影響日常生活且通常導致制度化(van Duijn等人，Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers.J Neuropsychiatry Clin Neurosci.19：441-8(2007))。儘管易怒及攻擊性行為在HD中頻繁出現且帶來嚴重後果，但此等症狀受到極小關注。各種評估工具已用於量測HD中之易怒，包括神經精神量表(NPI)、通用亨廷頓氏症評定量表、易怒量表(Chatterjee)及亨廷頓氏症之問題行為評估(PBA-HD)。儘管如此，尚未進行HD中之盲法治療研究或用於HD之神經精神態樣，諸如易怒及攻擊性之藥物療法的長期追蹤研究。
亦已報導已在治療攻擊性、易怒及憤怒及/或其他疾病中之抑鬱及焦慮，諸如重度抑鬱症及廣泛性焦慮症中觀測為有效之當前可用藥物在治療HD、PD及/或AD之神經精神症狀中失效或僅短暫有效。舉例而言，已報導HD患者中藉由抗抑鬱劑文拉法辛(venlaxafine)XR之治療改善抑鬱症狀但導致易怒增加。類似地，在AD患者中，藉由抗精神病藥利培酮(risperidone)之治療僅短暫減少攻擊性，且在12週之後無效。類 似地，阿立哌唑(aripiprazole)亦僅提供短暫作用。此外，近來的政府指導已警告在老年患者中使用抗精神病劑治療癡呆，其係因為觀測到與彼等藥物相關之嚴重副作用及一般健康風險，包括錐體束外症狀、加速之認知下降、中風及死亡。因此，不將彼等藥物視為臨床用於治療神經退化性疾病之良好選擇，且尤其推薦其僅用於短期治療(參見Ballard及Corbett,CNS Drugs 24(9)：729-739(2010))。
彼等治療失效亦表明神經精神症狀之性質為不同HD、AD及PD。換言之，HD、AD及PD中之易怒、憤怒、攻擊性、抑鬱及焦慮與可藉由當前可用的藥物有效治療之其他疾病，諸如妄想型精神分裂症、癲癇症、重度抑鬱症及其類似者中之彼等明顯相同行為端點不同。不受理論束縛，在本文中咸信與HD、PD及/或AD相關之神經精神態樣，諸如攻擊性、易怒及憤怒之外在表現具有不同根本病因。因此，罹患HD、PD及/或AD之患者中產生之攻擊性、易怒及憤怒及抑鬱及焦慮為獨立病症或功能障礙，且與其他疾病中之攻擊性、易怒及憤怒不相關。彼結論之其他支持產生自例如易怒可見於多種疾病及病症中，但顯示為易怒之根本病因或功能障礙可在各情況下不同之報導。此類病症之實例包括MOA-A缺乏、創傷性腦損傷、中風、智力遲鈍、重度抑鬱症、躁鬱症及其類似者，其中之每一者顯示易怒或攻擊性行為。特定言之，已報導經由血管加壓素V1b受體之過度信號傳導造成各種神經精神症狀，誘導應激相關病症、焦慮、抑鬱症、記憶功能障礙、攻擊性及社會行為(參見lusarz,「Vasopressin V1a and V1b receptor modulators：a patent review(2012-2014)」Expert Opinion Ther.Patents(2015))。因此，不受理論束縛，亦在本文中咸信報導之治療失敗可產生自靶向特定於HD、AD及/或PD之神經精神症狀之不正確根本病因。治療HD/AD/PD之神經精神症狀，諸如攻擊性、易怒、憤怒、抑鬱及焦慮為未滿足的醫學需要。
已在本文中出人意料地發現更改中樞神經系統(CNS)中之血管加壓素信號傳導在治療神經退化性病症及疾病，包括(但不限於)HD、AD及/或PD中之神經精神態樣，有時稱為癡呆之行為及心理症狀(BPSD)中有效。特定言之，已在本文中出人意料地發現可藉由投與達成CNS中之治療有效濃度之血管加壓素拮抗劑治療神經退化性病症及疾病，包括(但不限於)HD、PD及AD，且特定言之其神經精神態樣。亦已在本文中出人意料地發現本文所述之化合物及組合物在經口投藥之後顯示CNS效應，且調節涉及對導致HD、AD及PD患者中之ND之易怒及攻擊性及其他神經精神態樣之刺激之反應的特定腦迴路。
有趣的是，不存在患有HD、PD及/或AD之患者之CNS中存在較高精胺酸血管加壓素(AVP)含量的證據。另外，在患有HD、PD及/或AD之患者中未觀測到CNS中之較高精胺酸血管加壓素受體(AVPR)表現量。鑒於神經退化為HD、PD及AD之標誌中之一者，可預期包括控制執行功能之腦中之組織之破壞或損害之病變。舉例而言，特定於HD、PD及AD之神經精神症狀可產生自負責控制執行功能之腦組織之破壞。然而，已在本文中發現關於AVPR表現量之相反結果，該等表現量另外與未罹患HD、PD或AD之人群之表現量類似。因此，從病理生理學觀點，罹患HD、PD及/或AD之宿主動物無法在彼基礎上區別於正常群體。儘管如此，儘管不受理論束縛，在本文中咸信諸如HD、PD及/或AD之神經退化性病症及疾病之神經精神態樣可由條件依賴性過度血管加壓素信號傳導或血管加壓素信號傳導之增加產生，但是不歸因於相比於非患病個體之較高AVP水準或AVPR之過度表現。取而代之，在本文中咸信諸如HD、PD及/或AD之疾病之神經精神態樣係歸因於CNS中之條件依賴性AVP過敏性。因此，明顯另外正常之AVP水準仍然在患有HD、PD及/或AD之宿主動物中引起過度血管加壓素信號傳導。不受理論束縛，亦在本文中咸信本文所述之化合物、組合物及方法之 功效至少部分歸因於調節、校正或甚至預防過度血管加壓素信號傳導，甚至在CNS中不存在過度AVP濃度或AVP表現的情況下。另外，儘管不受理論束縛，在本文中咸信產生自AVP過敏性之過度血管加壓素信號傳導導致執行控制功能之功能障礙或喪失。彼功能障礙或功能喪失導致恰當控制情境依賴性不當行為，諸如攻擊性、易怒及憤怒及/或作出情境依賴性適當決策(尤其在應激或焦慮下)之能力的喪失。
本文所述之此等出人意料的發現及本發明與治療另外視為正常血管加壓素信號傳導之疾病相關，其中在患病宿主動物中，其他抑制或校正性系統無效或無法適應條件依賴性過度血管加壓素信號傳導。因此，投與本文所述之化合物或組合物將血管加壓素信號傳導減小至比另外將視為正常之水準低的水準，使失調信號傳導系統，包括控制執行功能之彼等系統返回至平衡。
在本發明之一個說明性實施例中，本文描述選擇性V1a血管加壓素拮抗劑及使用此類血管加壓素拮抗劑之組合物及方法。在另一說明性實施例中，本文描述經配置以在向宿主動物投與後達成或能夠產生至少約100nM之CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑及使用此類血管加壓素拮抗劑之組合物及方法。在另一說明性實施例中，本文描述經配置以在向宿主動物投與後達成或能夠產生至少約10nM或至少約1nM之CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑及使用此類血管加壓素拮抗劑之組合物及方法。在另一說明性實施例中，本文描述經配置以在向宿主動物投與後達成或能夠產生至少約100pM、至少約10pM或至少約1pM之CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑及使用此類血管加壓素拮抗劑之組合物及方法。
在本文中應理解，諸如HD、PD及/或AD之神經退化性疾病之神經精神態樣可在舞蹈症或其他運動障礙之前存在。因此，若在疾病進展 早期診斷，則本文所述之化合物、組合物及方法亦可在延遲運動障礙及神經退化性疾病之其他晚期症狀或態樣之起始中有效。本文亦描述預防性治療諸如HD、PD及/或AD之神經退化性疾病，諸如預防性治療運動障礙及功能障礙及其他晚期症狀之化合物、組合物及方法。
已在本文中發現可藉由選擇性血管加壓素V1a拮抗劑治療諸如HD、PD及AD之神經退化性病症及疾病，且特定言之其神經精神態樣。在一個實施例中，血管加壓素受體拮抗劑具有下式：
及其醫藥學上可接受之鹽；其中A為羧酸、酯或醯胺；B為羧酸、酯或醯胺；或B為醇或硫醇，或其衍生物；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8'及-NR8(COR9)組成之群的取代基；其中R8及R8'各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基；或R8及R8'與附接氮原子結合在一起形成雜環基；且其中R9係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代雜芳烷基及R8R8'N-(C1-C4烷基)；R3為胺基、醯胺基、醯基醯胺基或脲基，其視情況經取代；或R3為附接於氮原子之含氮雜環基；且R4為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷羰基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基鹵烷基、視情況經取代芳基烷氧基烷基、視情況經取代芳基烯基、視情況經取代芳基鹵 烯基或視情況經取代芳基炔基。
在另一實施例中，本文亦描述含有該等化合物中之一或多者之醫藥組合物。在一態樣中，組合物包括治療有效量之用於治療患有神經退化性疾病之宿主動物之一或多種化合物。應理解，組合物可包括其他組分及/或成分，包括(但不限於)其他治療活性化合物及/或一或多種載劑、稀釋劑、賦形劑及其類似物，及其組合。在另一實施例中，本文亦描述使用治療患有神經退化性疾病之宿主動物之化合物及醫藥組合物之方法。在一態樣中，該等方法包括向宿主動物投與本文所述之化合物及/或組合物中之一或多者之步驟。在另一態樣中，該等方法包括投與治療有效量之一或多種本文所述之化合物及/或組合物以治療患有神經退化性疾病之動物。在另一實施例中，本文亦描述化合物及組合物在製造用於治療患有神經退化性疾病之宿主動物之藥物中之用途。在一態樣中，藥物包括治療有效量之一或多種本文所述之化合物及/或組合物。
在本文中應理解，本文所描述之化合物可單獨或與其他適用於治療神經退化性疾病之化合物組合使用，包括可藉由相同或不同作用模式而治療有效之彼等化合物。另外，在本文中應理解，本文所描述之化合物可與經投與以治療神經退化性疾病之其他症狀之其他化合物，諸如經投與以治療舞蹈症或其他運動障礙之化合物及其類似物組合使用。
圖1顯示顳頂皮層(布羅德曼區(Brodmann Area)39)雄性BOLD信號減少之高解析度結構模板。
圖2顯示前扣帶皮層及內側前額葉皮層中之BOLD信號減少之高解析度結構模板。
圖3顯示配偶+入侵者應激範式期間的未經處理對照組之扁桃 體、皮層、海馬區及視丘之腦掃描。
圖4顯示配偶+入侵者應激範式期間的藉由SRX251預處理之動物之扁桃體、皮層、海馬區及視丘之腦掃描。
圖5顯示社會相互作用測試中經媒劑處理、氯二氮環氧化物(CDP)及經SRX246處理之比較。
圖6A、圖6B及圖6C顯示測試動物在光亮中消耗之時間、測試動物在黑暗中消耗之時間及在光/暗穿梭箱測試中之光-暗進入次數。
本文描述一或多種血管加壓素V1a受體拮抗劑作為治療神經退化性疾病之治療方法之用途。本文所描述之化合物可具有極大改善罹患諸如AD、PD及HD之神經退化性疾病之患者之生活的潛力。諸如AD、PD及HD之神經退化性疾病之衰弱性質及與其相關之死亡不僅由於伴隨神經退化性疾病之運動障礙及功能障礙，且亦由於神經精神症狀，諸如不可控或不當攻擊性、憤怒、易怒及相關症狀。
藉由以下說明項描述本發明之若干說明性實施例：
一種治療宿主動物之諸如HD、AD或PD之神經退化性疾病或病症之方法，該方法包含向宿主動物投與包含一或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑之組合物之步驟。
一種治療宿主動物之諸如HD、AD或PD之神經退化性疾病或病症之神經精神態樣之方法，該方法包含向宿主動物投與一或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑之步驟。
如前述項中任一項之方法，其中神經精神態樣包括攻擊性。
如前述項中任一項之方法，其中神經精神態樣包括易怒。
如前述項中任一項之方法，其中神經精神態樣包括憤怒。
如前述項中任一項之方法，其中該方法導致異常行為檢核表(ABCi)、柯亨-曼斯菲爾德攻擊性量表(Cohen-Mansfield Aggression Inventory；CMAI)、簡式問題行為評估(PBA-s)及/或易怒量表(IS)中之評分改善。
如前述項中任一項之方法，其中一或多種拮抗劑係選自下式之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為羧酸、酯或醯胺；B為羧酸、酯或醯胺；或B為醇或硫醇，或其衍生物；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8'及-NR8(COR9)組成之群的取代基；其中R8及R8'各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基；或R8及R8'與附接氮原子結合在一起形成雜環基；且其中R9係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代雜芳烷基及R8R8'N-(C1-C4烷基)；R3為胺基、醯胺基、醯基醯胺基或脲基，其視情況經取代；或R3為附接於氮原子之含氮雜環基；且R4為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷羰基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基鹵烷基、視情況經取代芳基烷氧基烷基、視情況經取代芳基烯基、視情況經取代芳基鹵烯基或視情況經取代芳基炔基。
如前述項中任一項之方法，其中一或多種拮抗劑係選自下式之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A及A'各自獨立地選自-CO2H或其酯或醯胺衍生物；n為選自0至約3之整數；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8'及-NR8(COR9)組成之群的取代基；其中R8及R8'各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基；或R8及R8'與附接氮原子結合在一起形成雜環；且其中R9係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代雜芳烷基及R8R8'N-(C1-C4烷基)；R3為胺基、醯胺基、醯基醯胺基或脲基，其視情況經取代；或R3為附接於氮原子之含氮雜環基；且R4為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷羰基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基鹵烷基、視情況經取代芳基烷氧基烷基、視情況經取代芳基烯基、視情況經取代芳基鹵烯基或視情況經取代芳基炔基。
如前述項中任一項之方法，其中一或多種拮抗劑係選自下式之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為-CO2H，或其酯或醯胺衍生物；Q為氧；或Q為硫或二硫化物，或其氧化衍生物；n為1至3之整數；R1、R2、R3及R4為如式I中所定義；及R5"係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜環基或視情況經取代雜環基烷基，及視情況經取代胺基烷基。
如前述項中任一項之方法，其中A為-CO2R5；其中R5係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基(C1-C4烷基)及R6R7N-(C2-C4烷基)。
如前述項中任一項之方法，其中A為單取代醯胺基、雙取代醯胺基或視情況經取代含氮雜環醯胺基。
如前述項中任一項之方法，其中雜環基獨立地選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或啶基；其中該等嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或啶基為視情況存在之N-取代C1-C4烷基或視情況經取代芳基(C1-C4烷基)。應理解，在每次出現於本文所描述之各種實施例時，雜環基在各情況下獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中R6獨立地選自氫或烷基；且R7在各情況下獨立地選自烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基。如前述項中任一項之方法，其中R6及R7與附接氮原子結合在一起形成視情況經取代雜環，諸如吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及高哌嗪基；其中該等哌嗪基或高哌嗪基亦為視情況存在之N-取代R13；其中R13在各情況下獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基羰基、視情況經取代芳氧基羰基、視情況經取代芳烷基及視情況經取代芳醯基。亦應理解，在每次出現於本文所描述的各種實施例時，R6及 R7在各情況下各自獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A及A'均為醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為二級胺之醯胺，亦在本文中稱為二級醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A及A'均為二級醯胺。應理解，二級醯胺包括附接於氮之環狀胺之醯胺。
如前述項中任一項之方法，其中A為醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A為二級胺之醯胺，亦在本文中稱為二級醯胺。
如前述項中任一項之方法，其中拮抗劑為二酯、酸-酯或二酸，包括其醫藥學上可接受之鹽，其中A及A'中之每一者經獨立地選擇。如前述項中任一項之方法，其中拮抗劑為酯-醯胺，其中A及A'中之一者為酯，且另一者為醯胺。如前述項中任一項之方法，其中拮抗劑為二醯胺，其中A及A'中之每一者獨立地選自單取代醯胺基、雙取代醯胺基及視情況經取代含氮雜環醯胺基。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為式C(O)NHX-之獨立選擇的單取代醯胺基，其中X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為式C(O)NR14X-之獨立選擇的雙取代醯胺基，其中R14係選自羥基、烷基、烷氧基羰基及苄基；且X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接氮之獨立選擇的視情況經取代含氮雜環之醯胺。說明性含氮雜環包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑啶基、三嗪基、噁唑啶基、 異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑啶基及噻二唑啶基；其中之每一者視情況經取代。此類視情況存在之取代基包括如本文中所定義之基團R10、R12、R6R7N-及R6R7N-(C1-C4烷基)。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'獨立地選自吡咯啶酮基、哌啶酮基、2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中之每一者視情況經取代，且附接於氮。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代哌啶基之獨立選擇的醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1-基(C1-C4烷基)。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之獨立選擇的哌啶基。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代哌嗪基之獨立選擇的醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之獨立選擇的哌嗪基。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代高哌嗪基之獨立選擇的醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括 R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之獨立選擇的高哌嗪基。前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且附接於氮之獨立選擇的高哌嗪基。
如前述項中任一項之方法，其中A'為單取代醯胺基、雙取代醯胺基或視情況經取代含氮雜環醯胺基。前述項中任一項之方法，其中A'為-CO2R5'；其中R5'係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基(C1-C4烷基)及R6R7N-(C2-C4烷基)；其中雜環基在每次出現時獨立地選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或啶基；其中該嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或啶基視情況經C1-C4烷基N-取代或為視情況經取代芳基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中R5'為視情況經取代雜環基烷基或視情況經取代胺基烷基，包括R6R7N-(C2-C4烷基)。
如前述項中任一項之方法，其中A具有下式：
其中RN為氫或視情況經取代烷基或形成醯胺前藥之基團；Ra為氫或視情況經取代烷基；且RAr為氫或一或多個芳基取代基，諸如(但不限於)鹵基、羥基、視情況經取代烷基、視情況經取代烷氧基、硝基，及其類似基團。如前述項中任一項之方法，其中RN、Ra及RAr中之至少一者不為氫。如前述項中任一項之方法，其中RN及Ra中之至少一者不為氫。在另一實施例中，A具有下式：
其中RN、Ra及RAr為如本文中所定義。
如前述項中任一項之方法，其中A係選自單取代醯胺基、雙取代醯胺基及視情況經取代含氮雜環醯胺基。如前述項中任一項之方法，其中A為視情況經取代1-四氫萘胺之醯胺。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為式C(O)NHX之單取代醯胺基，其中X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為式C(O)NR14X之雙取代醯胺基，其中R14係選自羥基、烷基、烷氧基羰基及苄基；且X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代含氮雜環之醯胺。說明性含氮雜環包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑啶基、三嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑啶基及噻二唑啶基；其中之每一者視情況經取代。此類視情況存在之取代基包括如本文中所定義之基團R10、R12、R6R7N-及R6R7N-(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A為吡咯啶酮基、哌啶酮基、2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中之每一者視情況經取代，且附接於氮。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代哌啶基之醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1- 基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之哌啶基。
前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代哌嗪基之醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之哌嗪基。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之視情況經取代高哌嗪基之醯胺。說明性視情況存在之取代基包括羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳基(C1-C4烷基)及哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經取代且附接於氮之高哌嗪基。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為在4-位置經烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且附接於氮之高哌嗪基。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為附接於氮之雜環之醯胺，其中雜環經雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基取代。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代苄基、視情況經取代1-萘基甲基或視情況經取代2-萘基甲基胺之醯胺。視情況存在之取代基包括(但不限於)2,3-二氯基、2,5-二氯基、2,5-二甲氧基、2-三氟甲基、2-氟-3-三氟甲基、2-氟-5-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基、3,4-二氯、3,5-二三氟甲基、3,5-二氯基、3,5-二甲基、3,5-二氟 基、3,5-二甲氧基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟基、3-氯基、3-氟-5-三氟甲基、3-氟基、3-甲基、3-硝基、3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3-苯基、4-三氟甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、4-甲基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代苄基-N-甲胺之醯胺。在另一實施例中，式(I)或(II)中之A為視情況經取代苄基-N-丁胺之醯胺，包括正丁基及第三丁基。如前述項中任一項之方法，其中A為視情況經取代苄基-N-苄胺之醯胺。視情況存在之取代基包括(但不限於)2,3-二氯基、3,5-二氯基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯基、3-甲基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基或1-苯基苄胺之醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基、1-苯基苄胺-N-甲胺之醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代2-苯基-β-丙胺酸或其衍生物、1-苯丙醇胺及其類似基團之醯胺。視情況存在之取代基包括(但不限於)3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、2-甲基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代1-苯基環丙基、1-苯基環戊基或1-苯基環己胺之醯胺。視情況存在之取代基包括(但不限於)3-氟基、4-甲氧基、4-甲基、4-氯基、2-氟基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為視情況經取代雜芳基甲胺之醯胺，包括(但不限於)2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及其類似基團。視情況存在之取代基包括(但不限於)5-甲基、3-氯基、2-甲基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為部分飽和雙環芳基之 醯胺，包括(但不限於)1-、2-、4-及5-茚滿胺、1-及2-四氫萘胺、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團，其中之每一者視情況經取代。
如前述項中任一項之方法，其中A及/或A'為經取代哌啶或哌嗪之醯胺。哌啶或哌嗪之取代基包括雜環基、雜環基烷基、視情況經取代芳基及視情況經取代芳烷基。說明性哌啶及哌嗪包括以下各式：
如前述項中任一項之方法，其中A'為附接於氮之經取代雜環之醯胺。取代基包括烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基及芳烷基。如前述項中任一項之方法，其中A'為經烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基取代的附接於氮之雜環之醯胺。
如前述項中任一項之方法，其中A'為視情況經取代芳基雜環胺、芳烷基雜環胺、雜環基烷基胺或雜芳基烷基胺之醯胺。如前述項中任一項之方法，其中A'為哌啶-1-基哌啶或哌啶-1-基烷基哌啶之醯胺。在另一實施例中，烷基為C1-C2烷基。
如前述項中任一項之方法，其中Q為氧或硫。如前述項中任一項之方法，其中R"為視情況經取代芳烷基。如前述項中任一項之方法，其中A為經取代哌啶或哌嗪之醯胺。
如前述項中任一項之方法，其中n為1或2。如前述項中任一項之方法，其中n為1。
如前述項中任一項之方法，其中R2為氫、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8及-CONR8R8'組成之群的取代基，其中R8及R8'各自獨立地選自氫及烷基。如前述項中任一項之方 法，其中R2為氫或烷基。如前述項中任一項之方法，其中R2為氫。
如前述項中任一項之方法，其中R1為氫。如前述項中任一項之方法，其中R1為甲基。如前述項中任一項之方法，其中R1及R2均為氫。
如前述項中任一項之方法，其中R3具有以下各式：
其中R10及R11各自獨立地選自氫、視情況經取代烷基、視情況經取代環烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基烷氧基、視情況經取代芳烷基羰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基及其類似基團；且R12係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基羰基、視情況經取代芳氧基羰基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳醯基及其類似基團。
如前述項中任一項之方法，其中R3具有以下各式：
其中R10、R11及R12如本文中所定義。
如前述項中任一項之方法，其中R3具有以下各式：
其中R10、R11及R12如本文中所定義。
如前述項中任一項之方法，其中R3具有下式：
其中R10及R11如本文所定義。
如前述項中任一項之方法，其中R4具有以下各式：
其中Y為拉電子基團，諸如鹵基，且Y1為氫或一或多個芳基取代基，諸如(但不限於)鹵基、羥基、胺基、硝基、視情況經取代烷基、視情況經取代烷氧基及其類似基團。應理解，式中之雙鍵可全部或實質上全部為(E)、全部或實質上全部為(Z)或其混合物。如前述項中任一項之方法，其中式中之雙鍵全部或實質上全部為(E)。如前述項中任一項之方法，其中R4具有下式：
其中Y1如本文中所定義。在另一實施例中，Y1不為氫。
如前述項中任一項之方法，其中n為1，α-碳之立體化學為(S)或(R)，或為差向異構混合物。如前述項中任一項之方法，其中n為1，α-碳之立體化學為(R)。如前述項中任一項之方法，其中n為2，α-碳之立體化學為(S)。如前述項中任一項之方法，其中n為1且Q為氧，α-碳之 立體化學為(R)。如前述項中任一項之方法，其中n為1且Q為硫，α-碳之立體化學為(S)。應理解，式(I)及(II)之化合物在α-碳處為對掌性的，除了當A=A'及n=0時。
如前述項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代芳基(C2-C4烷基)。如前述項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代芳基(C1-C2烷基)。如前述項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代苄基。如前述項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代烷基。
如前述項中任一項之方法，其中至少一種化合物為SRX228(實例233)。
如前述項中任一項之方法，其中至少一種化合物為SRX246(實例224)。
如前述項中任一項之方法，其中至少一種化合物為SRX251(實例225)。
如前述項中任一項之方法，其中至少一種化合物為SRX296(實例232E)。
如前述項中任一項之方法，其中至少一種化合物為SRX576(實例266)。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括以單次或分次形式的一或多種如前述項中任一項之化合物之總共約160至約700mg之總日劑量。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括以單次或分次形式的一或多種如前述項中任一項之化合物之總共約160至約500mg之總日劑量。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括以單次或分次形式的一或多種如前述項中任一項之化合物之總共約160至約400mg之總日劑量。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括以單次或分次形式的一或多種如前述項中任一項之化合物之總共約160至約320mg之總日劑量。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括以單次或分次形式的一或多種如前述項中任一項之化合物之總共約160至約240mg之總日劑量。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括每天一次給藥方案。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括每天兩次給藥方案。
如前述項中任一項之方法，其中投與步驟包括緩釋給藥方案。
一種醫藥組合物，其適於或能夠治療宿主動物之神經退化性疾病或病症，如HD、AD或PD，該組合物包含一或多種如前述項中任一項之化合物，及視情況存在之一或多種載劑、稀釋劑或佐劑或其組合。
一種單位劑量或單位劑型，其適於或能夠治療宿主動物之神經退化性疾病或病症，如HD、AD或PD，該組合物包含一或多種如前述項中任一項之化合物，及視情況存在之一或多種載劑、稀釋劑或佐劑或其組合。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其包含以單次或分次形式的總共約80至約350mg之一或多種如前述項中任一項之化合物。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其包含以單次或分次形式的總共約80至約250mg之一或多種如前述項中任一項之化合物。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其包含以單次或分次形式的總共約80至約200mg之一或多種如前述項中任一項之化合物。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其包含以單次或分次形式的總共約80至約160mg之一或多種如前述項中任一項之化合物。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其包含以單次或分次形式的總共約80至約120mg之一或多種如前述項中任一項之化合物。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其適於經口傳遞。
如前述項中任一項之單位劑量或單位劑型，其適於緩釋。
應理解，前述項中之每一者及在式(I)之本文所述之實施例中之每一者中，A、A'、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5及其類似者中之每一者之不同屬、亞屬及種類可非限制性地組合，且因此本發明之各此類額外實施例進而藉由該組合描述。亦應理解，前述項中之每一者及在式(II)之本文所述之實施例中之每一者中，A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5、R5"及其類似者中之每一者之不同屬、亞屬及種類可非限制性地組合，且因此本發明之各此類額外實施例進而藉由該組合描述。舉例而言，如前述項中任一項之方法，其中描述式(I)化合物，其中(a)A具有下式：
其中RN、Ra及RAr如本文中所定義；且n為1；(b)n為1，且R1為氫；(c)A具有下式：
其中RN、Ra及RAr如本文中所定義；n為1；且R1為氫；(d)R1及R3均為氫；(e)R1及R2均為氫；且R3具有下式：
其中R10、R11及R12如本文中所定義；(f)A具有下式：
其中RN、Ra及RAr如本文中所定義；n為1；R1及R2均為氫；且R3具有下式：
其中R10及R11如本文中所定義；(g)A具有下式：
其中RN、Ra及RAr如本文中所定義；n為1；R1及R2均為氫；且A'具有以下各式： 及其類似基團。
應理解，在本文所述之說明項及實施例中，A及/或A'可包括對掌性中心，光學純對映異構體中之任一者可包括於本文所描述之化合物中；或者，可使用外消旋形式。舉例而言，以下對映異構體中之任一 者或二者可包括於本文所描述之化合物中：(R)-1-(3-甲氧苯基)乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺、(R)-1-茚滿胺、(R)-α,N-二甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺、(S)-1-(3-甲氧苯基)乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺、(S)-1-茚滿胺及(S)-α-甲基苄胺及其類似者。
不受理論束縛，在本文中咸信AVP及相關肽表示脊椎動物中之一族化學信號且在控制社會行為及情感中起重要作用。AVP合成於所有哺乳動物之下丘腦中之神經元中。其釋放自中突中之神經末梢且運送至垂體腺，其於該垂體腺中促進促腎上腺皮層激素(ACTH)之釋放且經由其在垂體AVP受體處之作用最終促進循環中之應激激素之水準。自垂體中之神經末梢，AVP亦進入全身血流，AVP於其中作用於心臟及血管以影響心臟效能且作用於腎以減少尿量。亦在整個腦邊緣系統中發現AVP神經元及神經纖維。AVP藉由結合至中樞神經系統及某些周邊組織/位點中之特異性G蛋白偶聯受體(GPCR)發揮其生理及行為效應。已鑑別三種不同AVP受體亞型--V1a、V1b及V2。V1a為發現於邊緣系統及皮層中之主要AVP受體，V1b受體位於邊緣系統及垂體腺中，但其不如V1a分佈廣泛。V2受體侷限於腎中，該受體於其中介導血管加壓素之抗利尿效應。在本文中咸信V2不表現於成年動物或人類之神經系統中。
在另一實施例中，本文所描述之化合物在V1a AVP受體處選擇性地具活性。在另一實施例中，本文所描述之化合物在V1a AVP受體處選擇性地具活性，且在其他AVP受體，諸如AVP受體之V1b及/或V2亞型處具有較少活性、實質上較少活性及/或為非活性的。在另一實施例中，相比於V1b及/或V2受體，本文所描述之化合物對於V1a受體為10倍選擇性的。在另一實施例中，相比於V1b及/或V2受體，本文所描述之化合物對於V1a受體為100倍選擇性的。在另一實施例中，相比於V1b 及/或V2受體，本文所描述之化合物對於V1a受體為1000倍選擇性的。在另一實施例中，相比於V1b及/或V2受體，本文所描述之化合物對於V1a受體為10,000倍選擇性的。
在另一實施例中，本文所描述之化合物跨過血腦屏障(BBB)且顯示高CNS滲透性。在另一實施例中，本文所描述之化合物在腦中顯示有效劑量水準以用於治療神經退化性病症。在另一實施例中，本文所描述之化合物展現位於治療神經退化性病症中之臨床功效所需的血漿水準處或超過其之血漿水準。在另一實施例中，本文所描述之化合物展現與每天兩次(b.i.d.)給藥一致之藥物動力學。在另一實施例中，本文所描述之化合物展現與每天一次(q.d.)給藥一致之藥物動力學。在本文中應理解，每天兩次及每天一次給藥可為改善患者順應性中之重要特徵，導致總體強化之臨床有效性。在另一實施例中，本文所描述之化合物在胃及血液中代謝穩定。在另一實施例中，本文所描述之化合物展現與治療神經退化性病症一致之活體內及活體外心血管安全概況。在另一實施例中，本文所描述之化合物展現活體內呼吸道安全性。
在另一實施例中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物展現高血漿水準及高腦水準，包括在經口投藥之情況下。在另一實施例中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物能夠跨過血腦屏障(BBB)，包括在經口投藥之情況下。在另一實施例中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物在不顯著或競爭結合至其他預定GPCR或其他預定受體的情況下展現高CNS生物可用性及高親和力，該等受體包括(但不限於)神經傳遞質相關受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子及激素受體、其他腦及胃腸道肽受體、其他酶及其類似者。在一態樣中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物相對於包括35個GPCR之64個受體之標準圖(Novascreen圖)在100nM處為非活性或實質上非活性 的，該等受體包括神經傳遞質相關受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子受體、激素受體、腦/腸道肽(不包括血管加壓素1)及酶。
在另一實施例中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物具有情境依賴之特定行為效應(參見例如Ferris及Potegal Physiology and Behavior,44：235-239(1988))。舉例而言，在另一實施例中，本文所描述之化合物及含有其之醫藥組合物及藥物在調節神經精神病症中有效，但對於性行為具有極小效應或無效應。
在本文所述之各前述項及各實施例中，應理解，式不僅包括及表示化合物之所有醫藥學上可接受之鹽，且亦包括化合物式之任何及所有水合物及/或溶劑合物。應瞭解，某些官能基(諸如羥基、胺基及類似基團)與水及/或不同溶劑形成複合物及/或配位化合物，呈化合物之不同實體形式。因此，以上各式應理解為此類水合物及/或溶劑合物，包括醫藥學上可接受之溶劑合物之描述。
在本文所述之各項及實施例中，亦應理解，式包括及表示各可能的異構體，諸如立體異構體及幾何異構體，其呈單獨及任何及所有可能的混合物形式。在各前述實施例及各以下實施例中，亦應理解，式包括及表示化合物之任何及所有結晶形式、部分結晶形式及非結晶及/或非晶形形式。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」係指與溶劑分子複合之本文所描述之化合物。應瞭解，本文所描述之化合物可僅藉由混合化合物與溶劑，或將化合物溶解於溶劑中而與溶劑形成此類複合物。應瞭解，當化合物用作藥物時，此類溶劑為醫藥學上可接受之溶劑。另外應理解，當化合物用作藥物時，形成溶劑合物之溶劑之相對量應小於關於此類醫藥使用之既定指南，諸如小於國際協調會議(ICH)指南。應理解，溶劑合物可藉由蒸發、沈澱及/或結晶與過量溶劑分離。在一些實 施例中，溶劑合物為非晶形的，且在其他實施例中，溶劑合物為結晶的。
本文中所述之化合物可含有一或多個對掌性中心，或可以其他方式能夠以多個立體異構體形式存在。應理解，在一個實施例中，本文中所描述之本發明不限於任何特定立體化學要求，且包括其之化合物及組合物、方法、用途及藥劑可為光學上純的，或可為多種立體異構混合物中之任一種，包括對映異構體之外消旋及其他混合物、非對映異構體之其他混合物及其類似物。亦應理解，此類立體異構體之混合物可在一或多個對掌性中心處包括單一立體化學構型，而在一或多個其他對掌性中心處包括立體化學構型之混合物。
類似地，本文中所述之化合物可包括幾何中心，諸如順式、反式、E及Z雙鍵。應理解，在另一實施例中，本文中所描述之本發明不限於任何特定幾何異構體要求，且包括其之化合物及組合物、方法、用途及藥劑可為純的，或可為多種幾何異構體混合物中之任一種。亦應理解，此類幾何異構體之混合物可在一或多個雙鍵處包括單一構型，而在一或多個其他雙鍵處包括幾何形狀之混合物。
如本文所用，術語「烷基」包括視情況分支之碳原子鏈。如本文所用，術語「烯基」及「炔基」各自包括碳原子鏈，其視情況分支，且分別包括至少一個雙鍵或參鍵。應理解炔基亦可包括一或多個雙鍵。另外應理解，在某些實施例中，烷基有利地具有受限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及其類似基團。說明性地，此類特定受限長度烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C8、C2-C6及C2-C4及其類似基團)可稱為低碳烷基。另外應理解，在某些實施例中，烯基及/或炔基可各自有利地具有受限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4及其類似基團。說明性地，此類特定受限長度烯 基及/或炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C8、C3-C6及C3-C4及其類似基團)可稱為低碳烯基及/或炔基。在本文中應理解，較短的烷基、烯基及/或炔基可向化合物增加較少親脂性且因此將具有不同藥物動力學特性。在本文所述之本發明之實施例中，應理解，在各情況下，烷基之列舉係指如本文所定義之烷基，且視情況為低碳烷基。在本文所述之本發明之實施例中，應理解，在各情況下，烯基之列舉係指如本文所定義之烯基，且視情況為低碳烯基。在本文所述之本發明之實施例中，應理解，在各情況下，炔基之列舉係指如本文所定義之炔基，且視情況為低碳炔基。說明性烷基、烯基及炔基為(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及其類似基團，及含有一或多個雙鍵及/或參鍵之相應基團，或其組合。
如本文所使用，術語「伸烷基」包括碳原子之二價鏈，其視情況分支。如本文所使用，術語「伸烯基」及「伸炔基」包括碳原子之二價鏈，其視情況分支，且分別包括至少一個雙鍵或參鍵。應理解伸炔基亦可包括一或多個雙鍵。另外應理解，在某些實施例中，伸烷基有利地具有受限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及其類似基團。說明性地，此類特定受限長度伸烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C8、C2-C6及C2-C4及其類似基團)可稱為低碳伸烷基。另外應理解，在某些實施例中，伸烯基及/或伸炔基可各自有利地具有受限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4及其類似基團。說明性地，此類特定受限長度伸烯基及/或伸炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C8、C3-C6及C3-C4及其類似基團)可稱為低碳伸烯基及/或伸炔基。在本文中應理解，較短的伸烷基、伸烯基及/或伸炔基可向化合物增加較少親脂性且因此將具有不同藥物動力學特性。在本文所述 之本發明之實施例中，應理解，在各情況下，伸烷基、伸烯基及伸炔基之列舉係指如本文所定義之伸烷基、伸烯基及伸炔基，且視情況為低碳伸烷基、伸烯基及伸炔基。說明性烷基為(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、第二伸丁基、伸戊基、1,2-伸戊基、1,3-伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及其類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」包括視情況分支之碳原子鏈，其中至少一部分鏈呈環狀。應理解環烷基烷基為環烷基之子集。應理解環烷基可為多環的。說明性環烷基包括(但不限於)環丙基、環戊基、環己基、2-甲基環丙基、環戊基乙-2-基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，術語「環烯基」包括視情況分支且包括至少一個雙鍵的碳原子鏈，其中至少一部分鏈呈環狀。應理解一或多個雙鍵可在環烯基之環狀部分及/或環烯基之非環狀部分中。應理解環烯基烷基及環烷基烯基各為環烯基之子集。應理解環烷基可為多環的。說明性環烯基包括(但不限於)環戊烯基、環己基乙烯-2-基、環庚烯基丙烯基及其類似基團。另外應理解，成鏈環烷基及/或環烯基宜具有受限長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C5-C6。本文中應理解，較短烷基及/或烯基成鏈環烷基及/或環烯基分別可給化合物增加較少親脂性且因此將具有不同特性。
如本文所用，術語「雜烷基」包括包含碳及至少一個雜原子且視情況分支的原子鏈。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。如本文所用，術語「環雜烷基」(包括雜環基及雜環)包括包含碳及至少一個雜原子(諸如雜烷基)且視情況分支之原子鏈，其中至少一部分鏈為環狀的。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。說明性環雜烷基包括(但不限於)四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、 嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、啶基及其類似基團。
如本文所用，術語「芳基」包括單環及多環芳族碳環基團，其各自可視情況經取代。本文中所描述之說明性芳族碳環基團包括(但不限於)苯基、萘基及其類似基團。如本文所用，術語「雜芳基」包括芳族雜環基團，其各自可視情況經取代。說明性芳族雜環基團包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基」包括基團NH2、烷基胺基及二烷基胺基，其中二烷基胺基中之兩個烷基可相同或不同，亦即烷基烷基胺基。說明性地，胺基包括甲胺基、乙胺基、二甲胺基、甲基乙胺基及其類似基團。此外，應理解，當胺基修飾另一術語或由另一術語修飾時，諸如胺基烷基或醯胺基，其中包括術語胺基之以上變體。說明性地，胺基烷基包括H2N-烷基、甲基胺基烷基、乙基胺基烷基、二甲基胺基烷基、甲基乙基胺基烷基及其類似基團。說明性地，醯胺基包括醯基甲基胺基、醯基乙基胺基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基及其衍生物」包括如本文所描述之胺基，及烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、雜胺基胺基、雜烯基胺基、雜炔基胺基、環烷基胺基、環烯基胺基、環雜烷基胺基、環雜烯基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、芳基烯基胺基、芳基炔基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基、雜芳基烯基胺基、雜芳基炔基胺基、醯胺基及其類似基團，其各自視情況經取代。術語「胺基衍生物」亦包括脲、胺基甲酸酯及其類似物。
如本文所用，術語「羥基及其衍生物」包括OH，及烷氧基、烯氧基、炔氧基、雜烷氧基、雜烯氧基、雜炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、 環雜烷氧基、環雜烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、雜芳基炔氧基、醯氧基及其類似基團，其各自視情況經取代。術語「羥基衍生物」亦包括胺基甲酸酯及其類似物。
如本文所使用，術語「硫基及其衍生物」包括SH，及烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、雜烷基硫基、雜烯基硫基、雜炔基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、環雜烷基硫基、環雜烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烯基硫基、雜芳基炔基硫基、醯硫基及其類似基團，其各自視情況經取代。術語「硫基衍生物」亦包括硫胺基甲酸酯及其類似物。
如本文所使用，術語「醯基」包括甲醯基，及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜烯基羰基、雜炔基羰基、環烷基羰基、環烯基羰基、環雜烷基羰基、環雜烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、醯羰基及其類似基團，其各自視情況經取代。
如本文所使用，術語「羰基及其衍生物」包括基團C(O)、C(S)、C(NH)及其經取代之胺基衍生物。
如本文所使用，術語「羧酸及其衍生物」包括基團CO2H及其鹽，以及其酯及醯胺，及CN。
如本文所使用，術語「亞磺酸或其衍生物」包括SO2H及其鹽，以及其酯及醯胺。
如本文所使用，術語「磺酸或其衍生物」包括SO3H及其鹽，以及其酯及醯胺。
如本文所使用，術語「磺醯基」包括烷基磺醯基、烯基磺醯基、 炔基磺醯基、雜烷基磺醯基、雜烯基磺醯基、雜炔基磺醯基、環烷基磺醯基、環烯基磺醯基、環雜烷基磺醯基、環雜烯基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、芳基炔基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基烯基磺醯基、雜芳基炔基磺醯基、醯基磺醯基及其類似基團，其各自視情況經取代。
如本文所使用，術語「羥基胺基及其衍生物」包括NHOH，及烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、雜烷基氧基NH、雜烯基氧基NH、雜炔基氧基NH、環烷基氧基NH、環烯基氧基NH、環雜烷基氧基NH、環雜烯基氧基NH、芳基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、雜芳基氧基NH、雜芳基烷基氧基NH、雜芳基烯基氧基NH、雜芳基炔基氧基NH、醯氧基及其類似基團，其各自視情況經取代。
如本文所使用，術語「肼基及其衍生物」包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、雜烷基NHNH、雜烯基NHNH、雜炔基NHNH、環烷基NHNH、環烯基NHNH、環雜烷基NHNH、環雜烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、雜芳基NHNH、雜芳基烷基NHNH、雜芳基烯基NHNH、雜芳基炔基NHNH、醯基NHNH及其類似基團，其各自視情況經取代。
如本文中所用之術語「視情況經取代」包括在視情況經取代之基團上氫原子經其他官能基置換。此類其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似物。說明性地，胺基、羥基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者視情況經取代。
如本文所用之術語「視情況經取代之芳基」及「視情況經取代之 雜芳基」包括在視情況經取代之芳基或雜芳基上氫原子經其他官能基置換。此類其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似物。說明性地，胺基、羥基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者視情況經取代。
說明性取代基包括(但不限於)基團-(CH2)xZX，其中x為0-6之整數且ZX係選自鹵素、羥基、烷醯氧基，包括C1-C6烷醯氧基、視情況經取代之芳醯氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環烷基(包括C3-C8環烷基)、環烷氧基(包括C3-C8環烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵烷基(包括C1-C6鹵烷基)、鹵烷氧基(包括C1-C6鹵烷氧基)、鹵環烷基(包括C3-C8鹵環烷基)、鹵環烷氧基(包括C3-C8鹵環烷氧基)、胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、烷基羰基胺基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基、胺基烷基、C1-C6烷胺基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基烷基、氰基及硝基；或ZX係選自-CO2R4及-CONR5R6，其中R4、R5及R6在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基及雜芳基-C1-C6烷基。
如本文所使用之術語「前藥」通常係指任何在向生物系統投與時由於一或多種自發性化學反應、酶催化化學反應及/或代謝化學反應或其組合產生生物活性化合物之化合物。在活體內，前藥通常藉由酶(諸如酯酶、醯胺酶、磷酸酶及其類似物)、簡單的生物化學方法或其他活體內以釋放或再生藥理學活性較高的藥物之方法起作用。此活化可經由在投與前藥之前、之後或期間向宿主投與之內源宿主酶或非內源酶之作用發生。前藥使用之其他細節描述於美國專利第5,627,165號中。 應瞭解，一旦達到目標，諸如目標傳遞、安全性、穩定性及其類似者，前藥有利地轉化成原始藥物，接著快速消除形成前藥之基團之所釋放的殘餘物。
前藥可藉由將最終在活體內分解之基團附接至一或多個存在於化合物上之官能基，諸如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2而自本文所描述之化合物製備。說明性前藥包括(但不限於)羧酸酯，其中基團為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基以及羥基之酯，硫醇及胺，其中附接基團為醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、磷酸酯基或硫酸酯基。說明性酯()包括(但不限於)1-茚滿基、N-氧基丁二醯亞胺；醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、β-乙醯氧基乙基、β-特戊醯氧基乙基、1-(環己基羰基氧基)丙-1-基、(1-胺乙基)羰氧基甲基及其類似基團；烷氧基羰氧基烷基，諸如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基及其類似基團；二烷胺基烷基，包括二低碳烷基胺基烷基，諸如二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基甲基、二乙胺基乙基及其類似基團；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，諸如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基及其類似基團；及內酯基，諸如酞基、二甲氧基酞基及其類似基團。
其他說明性前藥含有化學部分，諸如醯胺或磷基團，其起增加本文所描述之化合物之溶解度及/或穩定性之作用。胺基之其他說明性前藥包括(但不限於)(C3-C20)烷醯基；鹵基-(C3-C20)烷醯基；(C3-C20)烯醯基；(C4-C7)環烷醯基；(C3-C6)-環烷基(C2-C16)烷醯基；視情況經取代芳醯基，諸如未經取代芳醯基或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之芳醯基：鹵素、氰基、三氟甲烷磺醯氧基、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其中之每一者視情況另外經1至3個鹵素原子中之一或多者取代；視情況經取代芳基(C2-C16)烷醯基及視情況經取代雜芳基(C2-C16) 烷醯基，諸如芳基或雜芳基，其未經取代或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其中之每一者視情況另外經1至3個鹵素原子取代；及視情況經取代雜芳基烷醯基，其在雜芳基部分中具有一至三個選自O、S及N之雜原子且在烷醯基部分中具有2至10個碳原子，諸如雜芳基，其未經取代或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲烷磺醯氧基、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其中之每一者視情況另外經1至3個鹵素原子取代。說明之基團為例示性而非窮盡性的，且可藉由習知方法製備。
應理解，前藥本身可能不具有顯著生物活性，但替代地在活體內投藥之後經歷一或多種自發性化學反應、酶催化化學反應及/或代謝化學反應或其組合，以產生本文中所描述之化合物，其具有生物活性或為生物活性化合物之前驅物。然而，應理解，在一些情況下，前藥為生物活性的。亦應理解，前藥可通常用於經由改良之口服生物可用性、藥效學半衰期及其類似者來改良藥物功效或安全性。前藥亦係指本文中所述之化合物之衍生物，其包括簡單地掩蓋非所需藥物特性或改良藥物傳遞之基團。舉例而言，一或多種本文中所述之化合物可展現非所需特性，該特性宜經阻斷或最小化，否則可能變為臨床藥物應用中之藥理學、醫藥學或藥物動力學障礙，諸如低口服藥物吸收、位點特異性不足、化學不穩定性、毒性及不良患者接受性(口味差、臭味、注射位點處疼痛及其類似者)等。在本文中應理解，前藥或其他使用可逆衍生物之策略可適用於藥物之臨床應用之最佳化。
如本文所用，術語「離去基」係指一種反應性官能團，其在其所附接之原子上產生親電子位點，使得親核試劑可添加至原子上的親電子位點。說明性離去基包括(但不限於)鹵素、視情況經取代酚、醯氧基、磺醯氧基及其類似基團。應理解，此類離去基可位於烷基、醯基 及其類似基團上。此類離去基亦可在本文中稱為活化基，諸如當離去基存在於醯基上時。另外，習知肽、醯胺及酯偶合劑，諸如(但不限於)PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、氯甲酸異丁酯及其類似者在羰基上形成包括如本文中所定義之離去基的各種中間物。
應理解，在本文中所揭示每一實例中，任何變數之整數範圍之列舉描述所述範圍、範圍內的每個個別成員及該變數之每個可能的子範圍。舉例而言，n為0至8之整數之列舉描述該範圍，0、1、2、3、4、5、6、7及8之個別及可選值，諸如n為0，或n為1，或n為2等。此外，n為0至8之整數之列舉亦描述各個及每個子範圍，其中之每一者可基於另一實施例，諸如n為1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4等之整數。
如本文所用，當參考化學反應時，術語「治療」、「接觸」或「反應」通常意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑，其使得發生化學轉化或化學反應，及/或產生指定及/或所需產物。應理解，產生指定及/或所需產物之反應可能未必由最初添加之兩種試劑之組合直接引起。換言之，可存在一或多種產生於混合物中之中間物，其最終導致形成指定及/或所需產物。
如本文所使用，術語「組合物」通常係指任何包含指定量之指定成分的產物，以及任何直接或間接地由指定量之指定成分之組合產生的產物。應理解，本文中所描述之組合物可製備自分離之本文中所述之化合物或本文中所述之化合物之鹽、溶液、水合物、溶劑合物及其他形式。亦應理解，組合物可製備自本文中所述之化合物之各種非晶形、晶形、部分結晶、結晶及/或其他形態形式。亦應理解，組合物可製備自本文中所述之化合物之各種水合物及/或溶劑合物。因此，列舉本文中所述之化合物之此類醫藥組合物應理解為包括本文中所述之化合物之各種形態形式及/或溶劑合物或水合物形式之每一種或任何組 合。此外，應理解，組合物可製備自本文中所述之化合物之各種共晶體。
說明性地，組合物可包括一或多種載劑、稀釋劑及/或賦形劑。本文中所述之化合物或含有其之組合物可以適用於本文中所描述之方法的任何習知劑型以治療有效量調配。本文中所述之化合物或含有其之組合物(包括此類調配物)可利用已知程序，藉由多種用於本文中所描述之方法之習知途徑及以多種劑量形式投與(通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第21版，2005))。
如本文所用之術語「治療有效量」係指在組織系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應(其包括緩解所治療之疾病或病症之症狀)的活性化合物或藥劑之量。在一態樣中，治療有效量為在適用於任何醫學治療之合理的效益/風險比下可治療或緩解疾病或疾病之症狀的量。然而，應理解，本文中所描述之化合物及組合物之每日總用量可由主治醫師在合理的醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者之特定治療有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重度；所使用之特定化合物之活性；所使用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食：投藥時間、投藥途徑及所使用之特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所使用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及研究人員、獸醫、醫生或其他熟練臨床醫師熟知的類似因素。
亦應瞭解，宜參考在投與本文所述一或多種化合物之期間可能出現的任何毒性或其他非所需副作用來選擇治療有效量，無論單方療法或組合療法皆然。此外，應瞭解，本文中所描述之共同療法可允許投與較低劑量之展示此類毒性或其他非所需副作用之化合物，其中此等較低劑量低於毒性之臨限值或在治療窗口範圍中低於沒有共同療法時之原本投藥量。
除本文中所描述之說明性劑量及給藥方案以外，應理解，任一種本文中所述之化合物或其混合物之有效量可由主治診斷醫師或醫師藉由使用已知技術及/或藉由觀測在類似情形下獲得之結果即很容易確定。在確定有效量或劑量時，主治診斷醫師或醫師考慮多種因素，包括(但不限於)哺乳動物(包括人類)之物種、其體型、年齡及一般健康狀況、所涉及之特定疾病或病症、疾病或病症之程度或涉及情況或嚴重度、個別患者之反應、所投與之特定化合物、投藥模式、所投與之製劑之生物可用性特徵、所選擇之給藥方案、伴隨藥物之使用及其他相關情形。
所主張之組合中各化合物之劑量取決於若干因素，包括：投藥方法、所治療之病狀、病狀之嚴重度、是治療抑或預防病狀以及所治療之個人之年齡、體重及健康狀況。此外，關於特定患者之藥物基因體學(基因型對治療之藥物動力學、藥效學或功效概況之作用)資訊可影響所使用之劑量。
應理解，在本文中所描述之方法中，共同投藥之個別組分，或組合可藉由任何適合之手段、同時期、同時、依序、分開或以單一醫藥學調配物形式投與。當共同投與之化合物或組合物係以分開的劑型投與時，各化合物每天投與之劑量數可相同或不同。化合物或組合物可經由相同或不同投藥途徑投與。化合物或組合物可根據同時或交替方案、在療程期間的相同或不同時間、以分次或單一形式並行投與。
如本文所使用之術語「投與」包括所有將本文中所描述之化合物及組合物引入宿主動物之手段，包括(但不限於)經口(po)、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮、吸入、頰內、經眼、舌下、經陰道、經直腸及其類似手段。本文中所描述之化合物及組合物可以單位劑型及/或含有習知的無毒性醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑之調配物形式投與。
在製造本文所描述之化合物之醫藥組合物中，呈本文所述之各種形式中之任一者的治療有效量之一或多種化合物可與一或多種賦形劑混合，藉由一或多種賦形劑稀釋，或密封於該載劑內，該載劑可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。賦形劑可充當稀釋劑，且可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，調配物組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體狀或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑形式。組合物可含有約0.1%至約99.9%之間的任何百分比的活性成分，其取決於選擇之劑量及劑型。
如本文所用之術語「拮抗劑」係指完全或部分拮抗劑。儘管任何內在活性之部分拮抗劑可為有用的，部分拮抗劑說明性地顯示至少約50%拮抗劑效應或至少約80%拮抗劑效應。該術語亦包括為一或多種血管加壓素受體之完全拮抗劑之化合物。應瞭解，本文所述之說明性方法需要治療有效量之血管加壓素受體拮抗劑；因此，在一或多個血管加壓素受體處展現部分拮抗作用之化合物可以展現足夠拮抗劑活性之較高劑量投與以抑制血管加壓素或血管加壓素促效劑之效應。
本文所述之化合物、組合物及方法使用一或多種本文所描述之化合物治療或改善神經退化性疾病之一或多種效應之有效用途可基於疾病之動物模型，諸如鼠類、犬類、豬類及非人類靈長類動物模型。舉例而言，應理解，人類中之神經退化性疾病可藉由功能喪失及/或症狀發展表徵，其中之每一者可在動物，諸如小鼠及其他替代測試動物中引起。特定言之，本文所述之小鼠模型可用於評估本文所述之治療方法及醫藥組合物以確定本文所述之治療有效量。
本文中所引用之各公開案皆以引用之方式併入本文中。
以下實例進一步說明本發明之特定實施例；然而，以下說明性實 例不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例 方法實例
實例. 人類血管加壓素V1a受體結合分析.表現CHO細胞中之人類V1a受體之細胞株(此後稱為hV1a細胞株)獲自Dr.Michael Brownstein,NIMH,Bethesda,MD,USA。hV1a cDNA序列藉由Thibonnier等人，Journal of Biological Chemistry,269,3304-3310(1994)描述，且表現方法與藉由Morel等人(1992)所描述相同。hV1a細胞株生長於具有10%胎牛血清及250μg/ml G418(Gibco,Grand Island,NY,USA)之α-MEM中。對於競爭結合分析，hV1a細胞自融合燒瓶以1：10稀釋度接種至6孔培養盤中，且維持培養至少兩天。隨後移除培養基，用2ml結合緩衝液(25mM Hepes,0.25% BSA,1×DMEM,pH=7.0)洗滌細胞。向各孔中添加含有1nM 3H-AVP之990μl結合緩衝液，接著添加溶解於DMSO中之10μl連續稀釋實例化合物。所有培育均為一式三份的，且劑量抑制曲線由總結合(DMSO)及5個濃度(0.1、1.0、10、100及1000nM)之測試劑組成，包涵IC50。100nM冷AVP(Sigma)用於分析非特定結合。細胞在37℃下培育45分鐘，移除分析混合物且藉由PBS(pH=7.4)洗滌各孔三次。每孔添加1ml 2% SDS且使盤靜置30分鐘。將孔中之整體內容物轉移至閃爍瓶中。各孔藉由0.5ml PBS沖洗，其隨後添加至對應小瓶。隨後以每小瓶3ml添加閃爍液(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數器(Beckman LS3801)中計數樣品。藉由Prism曲線擬合軟體計算IC50值。
在此分析中測試溶解於DMSO中之前述實例中例示之所有烷二酸酯及醯胺。根據Thibonnier等人(1994)描述之方法產生結合曲線。將[3H]-AVP添加至hV1a細胞培養物，接著進行各測試化合物之10倍稀釋。所有活性化合物顯示劑量依賴性競爭結合曲線，IC50及Ki值之特徵 為與表現人類V1a受體之CHO細胞(hV1a細胞株)中之V1a受體之高親和力結合。舉例而言，實例225顯示伴以IC50(1.86-2.13nM)及Ki(1.14-1.30nM)值之劑量依賴性競爭結合曲線。
說明性化合物之結合親和力(IC50)及抑制常數(Ki)顯示於下表中。
實例. 人類血管加壓素V1b受體表現細胞.人類血管加壓素受體1b(hV1b)cDNA(參見Lolait等人，「Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene」Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.92：6783-7(1995)；de Keyzer等人，「Cloning and characterization of the human V3(V1b)pituitary vasopressin receptor」FEBS Lett.356：215-20(1994)；Sugimoto等人，「Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor」J.Biol.Chem.269：27088-92(1994)在EcoR1位點插入至哺乳動物細胞表現載體PCI-neo(Promega)中。自經轉型大腸桿菌純系鑑別攜有hV1b cDNA之重組質體且用於轉染中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1,ATCC)。使用Fugene-6介導轉染技術(Boehringer Mannheim)將兩微克hV1b受體DNA 引入至培養於6孔盤中之105個CHO細胞中。在轉染後二十四小時，隨後在選擇補充至培養基之G-418(0.25mg/mL)下培養細胞。三天後，進行有限稀釋以在96孔盤中獲得單細胞純系。在2週生長時段之後，單純系擴展至兩組12孔盤中。當達到融合時，對於一組孔分析結合氚標記精胺酸-血管加壓素(NEN)之能力。自篩選之60個純系起初鑑別出9個陽性純系，且將證實最高AVP結合之純系保存為用於hV1b親和力篩選之永久細胞株。
實例. 基於人類或大鼠血管加壓素V1b細胞之受體結合分析.V1b細胞株(表現人類或大鼠V1b受體之細胞)在75cm2燒瓶中生長於補充有10%胎牛血清及250μg/ml G418(Gibco,Grand Island,NY)之α-MEM培養基中。對於競爭結合分析，藉由無酶、基於PBS之細胞解離溶液(Specialty Media,Phillipursburg,NJ)，遵循製造商之協定解離hV1b細胞。將細胞以一燒瓶比18盤之比例(比例應根據融合度調節)接種至12孔培養盤中，且維持培養2-3天。隨後移除培養基，藉由2ml結合緩衝液(25mM Hepes,0.25% BSA,1×DMEM,pH=7.0)在室溫下洗滌細胞一次。向各孔中添加990μl含有1nM 3H-AVP之結合緩衝液，接著添加10μl連續稀釋測試化合物或冷AVP，全部溶解於DMSO中。所有培育均為一式三份的，且劑量抑制曲線由總結合(僅DMSO)及5個濃度(0.1、1.0、10、100及1000nm)之測試劑或冷AVP組成，包涵IC50。細胞在37℃下於加濕恆溫箱中培育30分鐘。隨後移除分析混合物且藉由PBS(pH=7.4)洗滌各孔三次。在洗滌之後，每孔添加1ml 2% SDS且使盤在室溫下靜置15分鐘。溫和地輕拍盤以確保裂解細胞經分離。將孔中之整體內容物轉移至閃爍瓶中。各孔隨後藉由0.5ml PBS沖洗且添加至對應小瓶。隨後以每小瓶3ml添加閃爍液(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數器(Beckman LS3801)中計數樣品。使用Prism曲線擬合軟體計算IC50及Ki值。前述表中顯示 之說明性化合物顯示大於100nM或大於1000nM之結合常數。關於所選擇實例化合物之說明性抑制資料(Ki，nM)顯示於下表中。
實例. 磷脂醯環己六醇轉化(V1a)之抑制.血管加壓素之生理效應係經由特異性G蛋白偶聯受體介導。血管加壓素V1a受體偶聯至G蛋白之Gq/G11家族且介導磷脂醯環己六醇轉化。本發明化合物之促效劑或拮抗劑特徵可藉由其抑制血管加壓素介導之磷脂醯環己六醇轉化之能力測定，該測定藉由以下段落中所述之程序。在此分析中測試說明性化合物實例35、44、88、110及133且發現為血管加壓素V1a拮抗劑。
實例. 血管加壓素V1b介導之磷脂醯環己六醇轉化之抑制，關於拮抗劑活性之功能分析.血管加壓素之生理效應係經由特異性G蛋白偶聯受體介導。血管加壓素V1b受體偶聯至G蛋白，其偶聯至cAMP。本文所描述之化合物之促效劑或拮抗劑特徵可藉由其抑制血管加壓素介導之磷脂醯環己六醇轉化之能力測定，該測定藉由使用習知方法，包括以下段落中所述之程序。
細胞之細胞培養及標記. 在分析之前三天，將hV1a或hV1b細胞之接近融合培養物解離且接種於6孔組織培養盤中，自各75cm2燒瓶接種約100孔(等效於12：1分離比)。各孔含有1mL具有2μCi[3H]肌醇(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO,USA)之生長培養基。
表現人類或大鼠V1b受體之細胞生長於含有10%胎牛血清及0.25mg/ml G418之α修飾最小必需培養基中。在分析之前三天，將接近融合培養物解離且接種於6孔組織培養盤中，自各75cm2燒瓶接種約100孔(等效於12：1分離比)。各孔含有1ml具有2μCi[3H]肌醇(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO)之生長培養基。
培育(V1a及V1b). 所有分析均為一式三份的，除了基礎及10nM AVP(二者均n=6)。AVP((精胺酸血管加壓素)，Peninsula Labs,Belmont,CA,USA(編號8103))溶解於0.1N乙酸中。測試劑溶解於DMSO中且在DMSO中稀釋為最終測試濃度之200倍。將測試劑及AVP(或對應量之DMSO)以DMSO中之5μL形式分別添加至含有1mL分析緩衝液(含有50mM葡萄糖、10mM LiCl、15mM HEPES pH 7.4、10μM膦醯二肽及100μM桿菌肽之Tyrode's平衡鹽溶液)之12×75mm玻璃管中。培育次序為隨機化的。藉由移除預標記培養基、用1mL 0.9% NaCl洗滌單層一次且將分析管之內容物轉移至對應孔起始培育。在37℃下培育盤1小時。藉由移除培育介質及添加500μL冰冷的5%(w/v)三氯乙酸且使孔靜置15分鐘結束培育。
[3H]肌醇磷酸鹽(V1a及V1b)之量測. 藉由0.3mL AG 1 X-8 100-200甲酸酯形式樹脂填充BioRad Poly-Prep Econo-管柱。樹脂與水1：1混合且添加0.6mL至各管柱。隨後用10mL水洗滌管柱。將閃爍瓶(20mL)置放於各管柱下。對於各孔，將內容物轉移至微型管柱，之後用0.5mL蒸餾水洗滌孔，亦將其添加至微型管柱。隨後用5mL 5mM肌醇洗滌管柱兩次以溶離游離肌醇。將等分試樣(1mL)轉移至20mL閃爍瓶且添加10mL Beckman Ready Protein Plus。在完成肌醇洗滌之後，將空閃爍瓶置放於管柱下，且用三次添加量之含有0.1N甲酸之1mL 0.5M甲酸銨溶離[3H]肌醇磷酸鹽。溶離條件經最佳化以回收肌醇單-、雙-及參磷酸鹽，而不溶離代謝上更惰性之肆-、五-及六磷酸鹽。向各樣品中添加10mL高鹽容量閃爍液，諸如Tru-Count High Salt Capacity或Packard Hionic-Fluor。藉由將1mL 2%十二烷基硫酸鈉(SDS)添加至各孔，使孔靜置至少30分鐘，且將溶液轉移至20mL閃爍瓶，隨後向其中添加10mL Beckman Ready Protein Plus閃爍液量測肌醇脂質。在Beckman LS 3801液體閃爍計數器中持續10分鐘計數樣品。以游離肌 醇、肌醇磷酸鹽及肌醇脂質之總和形式計算各孔之總肌醇併入。
資料分析(V1a及V1b)：濃度抑制實驗. 藉由關於4參數邏輯函數之非線性最小二乘曲線擬合分析AVP之濃度-反應曲線及測試劑相對於10nM AVP之濃度-抑制曲線。基礎及最大肌醇磷酸鹽之參數EC50或IC50及希爾係數(Hill coefficient)經變化以達成最佳擬合。曲線擬合在標準差與放射性之dpm成正比之假設下加權。在各實驗中繪製AVP之完全濃度-反應曲線。IC50值轉化為Ki值，其藉由應用鄭-普魯索夫方程式(Cheng-Prusoff equation)，基於相同實驗中之AVP之EC50反映產生信號傳導分子IP3中相對於AVP之拮抗活性。肌醇磷酸鹽表示為dpm/106dpm總肌醇併入。
資料分析(V1a及V1b)：競爭性實驗. 測試測試劑之V1a競爭性之實驗由不存在及存在兩種或兩種以上濃度之測試劑之情況下之AVP之濃度-反應曲線組成。藉由測試劑測試V1b競爭之實驗由不存在及存在至少5種濃度之測試劑之情況下之AVP之濃度-反應曲線組成。將資料擬合至以下競爭邏輯方程式：
其中Y為肌醇磷酸鹽之dpm，B為基礎肌醇磷酸鹽之濃度，M為肌醇磷酸鹽濃度之最大增加，A為促效劑(AVP)之濃度，E為促效劑之EC50，D為拮抗劑(測試劑)之濃度，K為拮抗劑之Ki，且Q為協同性(希爾係數)。
化合物實例225以IC50(2.68nM)及Ki(0.05nM)產生AVP之作用之劑量依賴性抑制。此等值與實例225之高親和力結合及其經由人類V1a受體之肌醇脂質合成之抑制一致。
實例. HD腦中之AVPR1A表現.已出人意料地發現HD腦中之AVPR1A表現等效於正常腦。高品質RNA(完整性係數>7)係製備自來 自死後HD腦之腦皮層樣品且使用標準方法與死後正常腦進行年齡/性別匹配。遵循製造商之協定進行反轉錄(RT)(12個對照RNA，10個HD RNA)及進行即時定量PCR。一式四份地加載樣品；包括無模板(陰性)及無-RT對照組。針對β-肌動蛋白標準化V1a mRNA之表現量。使用CFX ManagerTM軟體進行資料分析，顯示HD及對照腦中之V1a受體mRNA水準類似。因此，儘管HD中之神經退化已導致顯著組織及功能喪失，血管加壓素信號傳導仍在等效於健康對照組之水準下起作用。儘管如此，由於神經退化，在本文中咸信AVP及AVPR1a之此類另外正常水準表示HD患者中之過度信號傳導條件。
實例. 人類腦中之AVP信號傳導調變，神經退化性疾病之神經精神態樣之模型.已在本文中發現AVPR1a之選擇性拮抗劑在治療HD、AD及PD之神經精神症狀中有效。本文所描述之化合物，包括SRX228、SRX246、SRX251、SRX296及SRX576在神經退化性疾病中存在過度信號傳導條件之腦區中達到治療有效濃度，且因此在校正HD、AD及PD中之功能障礙中有效。
實例. 神經退化性疾病(ND)模型.測試個體隨機分組為ND模型組(例如n=15)及基線對照組(例如n=14)。ND模型組投與鼻內精胺酸血管加壓素(IN-AVP)，無菌水溶液中之40 IU加壓素(JHP Pharmaceuticals)。在fMRI成像之前45分鐘於3mL鼻內霧化器(MAD300；Wolfe Tory Medical,Salt Lake City)中投與IN-AVP劑量。基線對照組僅投與鼻內媒劑。藉由fMRI成像評估所有測試個體。
實例. fMRI成像.藉由位於University of Chicago Brain Research Imaging Center之Philips Achieva Quasar雙16通道3T MRI掃描儀獲得資料，其使用逆螺旋成像序列以使腹側腦信號丟失最小化。獲得血氧水準依賴性(BOLD)信號，同時各測試個體觀察到各陌生情感臉部表現(Ekman臉部)之4次阻斷，其中各阻斷持續20秒且由5個持續4秒的各顯 示之情緒類別之臉部組成。類別包括：憤怒臉部、中性臉部、歡樂臉部及固定點。對測試個體給予藉由按鈕鑑別各影像之類別之「暗示」任務。基於藉由8mm核在空間上光滑、經帶通過濾以移除偏移、檢查過度移動及經運動校正之經預處理3mm3影像產生統計參數圖。來自各個體之影像在蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute)空間中變形為回波平面影像範本。對以>10個相鄰立體像素為臨限值之資料在p<0.05之小體積校正之情況下進行逐立體像素全腦分析以檢查測試化合物相對於安慰劑對先驗關注區(ROI)中之BOLD激活之效應。提取BOLD差異之鑑別叢集之ROI作為解剖學上定義之子結構中之平均BOLD信號強度之參數估值且輸出至SPSS(IBM；Armont,New York)中進行ANCOVA，關於匹配ROI中之基線參數估值共變。亦藉由測試化合物相對於安慰劑及IN-AVP相對於鼻內安慰劑之所有組合之個體因素內及個體因素間之情況下之SPSS中之RM-ANOVA檢測先驗ROI之提取之參數估值。在情緒條件(憤怒臉部)與各種中性條件(中性臉部、歡樂臉部、固定點)之間進行比較。亦在情緒條件(中性臉部)與各種中性條件(歡樂臉部、固定點)之間進行比較。
當觀察憤怒臉部時，基線對照組及ND模型組中之所有測試個體均顯示在特定腦區中之BOLD信號增加，如藉由fMRI所量測。當觀察歡樂臉部或固定點時，基線對照組及ND模型組中之所有測試個體均顯示在彼等相同區中之BOLD信號減少。尤其在右及左顳頂皮層(TPC)、楔前葉、前扣帶皮層及內側前額葉皮層、扁桃體及殼核中觀測到BOLD信號增加。彼等腦區涉及社會識別及情感處理。特定言之，左TPC之激活反映注意力，且右TPC之激活與思考其他個體之想法及動機相關。此區中之神經元將其軸突傳送至前扣帶及內側前額葉皮層，其中作出關於感知情感輸入之性質的執行決策以鑑別威脅，及作出決策及適當反應。在表示過度信號傳導之條件下，此類執行功能或決策受損， 導致不當攻擊行為、易怒及/或憤怒。
與前述心理理論一致，當觀察憤怒臉部時，接受IN-AVP之ND模型組中之個體顯示相比於接受鼻內安慰劑之基線對照組經擴增之BOLD信號。此外，當觀察中性臉部時，ND模型組中之測試個體顯示相比於基線對照組增加之BOLD信號，其中當觀察中性臉部、歡樂臉部及固定點時，BOLD信號類似。當觀察中性臉部時的增加之BOLD信號與將由中性臉部代表之情感條件錯誤判斷為感知威脅，且觸發攻擊行為、易怒及/或憤怒一致。在包括HD、AD及PD之神經退化性疾病中失去執行功能之控制的情況下觀測到此類情感條件之錯誤判斷。前文支持過度血管加壓素信號傳導條件存在於諸如HD、AD及PD之神經退化性疾病中的結論。
實例. 藉由血管加壓素拮抗劑之神經精神症狀治療.接受鼻內安慰劑之基線對照組中之第一組測試個體隨機分組為測試化合物或安慰劑。接受IN-AVP之ND模型組中之第二組測試個體隨機分組為測試化合物或安慰劑。在fMRI之前5-10天(平均7.3+/-1.3天；最小5天；最大11天)以盲法形式投與諸如SRX228、SRX246、SRX251、SRX296或SRX576之測試化合物或安慰劑。或者，在投與IN-AVP或鼻內安慰劑之後，且在fMRI之前以盲法形式投與諸如SRX228、SRX246、SRX251、SRX296及/或SRX576之測試化合物或安慰劑。隨機分組為測試化合物之所有個體(n=15)顯示明顯水準之測試化合物，且隨機分組為安慰劑之所有個體(n=14)不顯示可偵測水準之測試化合物。舉例而言，測試化合物為口服膠囊中相對於安慰劑(n=14)之SRX246(n=15；80、120或160mg，經口，每天兩次)；或測試化合物為口服膠囊中相對於安慰劑(n=14)之SRX251(n=15；80、120或160mg，經口，每天兩次)。
當觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑，BOLD信號在藉由測試化合物預處理之測試個體中顯著減少。當觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑， BOLD信號在藉由測試化合物後處理之所有測試個體中顯著減少。當觀察中性面部時，相比於安慰劑，BOLD信號在接受藉由測試化合物預處理之IN-AVP之ND模型測試個體中顯著減少。當觀察中性臉部時，相比於安慰劑，BOLD信號在接受藉由測試化合物後處理之IN-AVP之ND模型測試個體中顯著減少。
圖1顯示在接受IN-AVP之ND模型組中藉由SRX246預處理之後的顳頂皮層(布羅德曼區39)中之BOLD信號之減少的高解析度結構模板。當相對於固定點觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑，藉由SRX246預處理在顳頂皮層(布羅德曼區39)(p<0.001，>10個相鄰立體像素)及扁桃體中之IN-AVP之後顯著減小(塊狀白色區域顯示T統計值)BOLD激活信號。灰階條指示T統計值，其中此區域內之觀測之活性變化倖免於II型誤差之區域校正(族誤差(FEW)經校正p=.017；T(1,27)=4.59)。
當相對於歡樂臉部(資料未示出)觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑，藉由SRX246之後處理在顳頂皮層(布羅德曼區39)及扁桃體中之IN-AVP之後顯著減小(p<0.05，>10個相鄰立體像素)BOLD激活信號。
圖2顯示在接受IN-AVP之ND模型組中藉由SRX246預處理之後的前扣帶皮層及內側前額葉皮層中之BOLD信號之減少的高解析度結構模板。當相對於固定點觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑，藉由SRX246之預處理在內側前額葉皮層中之IN-AVP之後顯著減小(p<0.005，>10個相鄰立體像素)BOLD激活信號，且顯著減弱在前扣帶皮層內側上前額葉皮層(塊狀白色區域顯示T統計值)中對憤怒臉部之皮層反應性。灰階條指示T統計值，其中此區域內之觀測之活性變化倖免於II型誤差之區域校正(FWE經校正p=.015；T(1,27)=4.66)。
當相對於歡樂臉部觀察憤怒臉部時，相比於安慰劑，藉由SRX246之後處理在前扣帶皮層及內側前額葉皮層中之IN-AVP之後顯著減小BOLD激活信號。
實例. 大鼠中之應激及攻擊性之居住-入侵模型.神經成像用於分析測試化合物相比於對照組之應激/激發之阻斷。使用用於喚醒大鼠之成像方法檢測AVN251-HCl對功能性神經網路之效應。分析之其他細節描述於Ferris等人Imaging the neural circuitry and chemical control of aggressive motivation.BMC Neuroscience 9：111(2008)中。將AVN251-HCl之CNS效應之表示及藉由AVN251-HCl產生之分化神經生物學變化相比於氟西汀(fluoxetine)。AVN251-HCl保持性動機完好，而氟西汀顯著地減小此迴路之激活，導致性慾及對受體雌性之反應減少。
雌性籠配偶陪伴之雄性大鼠在雄性入侵者存在下豎毛。豎毛為應激及攻擊意圖之標誌且與大腦中之應激/激發迴路之激活相關。藉由獲得半透明外殼形式的自尾側/背側視角觀測之大腦掃描評估回應於入侵雄性之應激迴路激活。激活立體像素之定位繪製為3D體積之激活，其各包含10個個體。一旦完全登記及分段，各個體之統計響應在逐立體像素基礎上平均化。超過2.0%臨限值之彼等平均化立體像素顯示於其適當空間位置中。關於4.7T處之喚醒大鼠獲得功能影像。
來自六個雄性/雌性對之居住雄性大鼠在完全喚醒時成像，且與其配偶或其配偶+入侵者(高度應激刺激)一起呈現。在單一成像階段期間，用經口投與之實例225(AVN251)(5mg/kg)、實例224(AVN246)(5mg/kg)或媒劑(經口管飼)處理雄性。將僅面對配偶、面對配偶加上入侵者及AVN251-HCl存在下之配偶加上入侵者之居住雄性之大腦激活之總體積觀測為3D模型。AVN251-HCl處理(5mg/kg)阻斷此應激迴路之激活。負責不當行為之主要區域中一般在AVN251-HCl處理之情況下存在BOLD信號之減少。然而，如藉由呈現新的易於接受的雌性評估之性動機不受V1a受體阻斷影響。回應於性動機刺激(雌激素-孕酮預致敏雌性)之中腦邊緣多巴胺獎勵系統功能在AVN251-HCl存在下保持完好。成像顯示當呈現新的雌性作為刺激物時不同腦區之穩固激活。另 外，用AVN251-HCl處理之雄性居住者在其飼養籠環境中顯示對於易於接受的雌性(雌激素/孕酮處理之切除卵巢的新雌性)之正常性行為。特定言之，SRX251-HCl選擇性地阻斷攻擊性動機但不阻斷性動機，如藉由主要嗅覺系統中之BOLD信號及包括前邊緣皮層、伏核、腹側蒼白球、丘腦背內側及腹側被蓋區之中腦邊緣多巴胺能系統中之獎勵路徑之極小變化證明。相比之下，藉由氟西汀之處理導致應激迴路及中腦邊緣多巴胺獎勵系統二者之激活減少。
實例. 顯示應激阻斷之特定腦區之神經成像.喚醒大鼠在與其配偶或其配偶+入侵者一起呈現時成像。在測試階段之前90分鐘藉由AVN251(5mg/kg)或AVN246(5mg/kg)之預處理阻斷應激/激發反應，尤其在負責情感處理及威脅評估之腦區，包括扁桃體、皮層(顳頂皮層、前扣帶皮層及內側前額葉皮層)、海馬區及視丘中。在SRX228、SRX246、SRX251、SRX296及SRX576之情況下觀測到類似結果。性動機及行為保持完好。評估獨立腦區，包括扁桃體、皮層、海馬區及視丘，其各顯示類似結果。圖3顯示配偶+入侵者應激範式期間的未經處理對照組之扁桃體、皮層、海馬區及視丘之腦掃描。圖4顯示配偶+入侵者應激範式期間的藉由SRX251預處理之動物之扁桃體、皮層、海馬區及視丘之腦掃描。在各掃描中，暗影區域表示血管加壓素受體信號傳導之激活。在各情況下，經處理動物(圖4)比未經處理對照組(圖3)在各腦區中顯示較低血管加壓素受體信號傳導之激活。
實例. 倉鼠中之居住-入侵模型.將陌生雄性倉鼠置放至另一雄性倉鼠之飼養籠中引發來自居住者的一系列定義明確的爭勝行為，包括侵犯性攻擊。將獲自Harlan Sprague-Dawley實驗室(Indianapolis,IN)之雄性敘利亞金倉鼠(金倉鼠(Mesocricetus auratus))(140-150g)單獨圈養於塑膠玻璃籠子(24cm×24cm×20cm)中，維持於逆光/暗循環(14L：10D；在19：00開燈)且任意提供食物及水。動物在測試之前適應逆 光：暗循環至少兩週。所有行為測試均在晝夜循環之黑暗階段期間進行。
行為量測及分析. 倉鼠為夜行性的且因此行為測試在黑暗階段之第一個四小時期間於昏暗紅光照射下進行。經10分鐘測試時段對居住者進行應激評分，例如啃咬入侵者之等待時間、與入侵者之總接觸時間、啃咬總數及側腹標記(Ferris及Potegal(1988))。側腹標記為一種嗅覺通訊形式，其中倉鼠弓背且相對於環境中之目標摩擦產生費洛蒙之側腹腺(Johnston,R.E.Communication,The Hamster Reproduction and Behavior.Siegel編，H.I.Plenum Press,New York，第121-154頁(1985))。側腹標記頻率在攻擊性遭遇期間極大強化且在發起戰鬥且獲勝之優勢動物中尤其穩固(Ferris等人，Physiology and Behavior,40：661-664(1987))。
使用5組、每組5隻動物經一系列劑量(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg、10mg/kg及作為對照之生理鹽水媒劑)測試本文所描述之化合物。在經口管飼之後90分鐘，將入侵者置放至飼養籠中且對居住者進行侵犯性攻擊評分。在攻擊性測試之後，關於運動活性(以開場範式)及性動機篩選動物。
藉由單因子變異數分析(one-way ANOVA)，繼之以Newman-Keuls事後檢驗分析參數資料，亦即等待時間及接觸時間。藉由Kruskal-Wallis測試，繼之以Mann-Whitney U測試分析非參數資料，亦即啃咬數及側腹標記以測定組間差異。
藉由投與本文所描述之化合物，啃咬之等待時間增加且啃咬數減少，表明經處理動物中之較低應激水準。亦可增加接觸時間。
實例. 抑鬱症之小鼠慢性從屬模型.社會應激為若干精神病理學之病源學中之因素，個體之脆弱性不同。成年雄性小鼠經受長期社會心理應激模型，其中居住者/入侵者二分體在每天感官接觸及身體相互 作用下長期生活。長期經此程序從屬之入侵動物展現抑鬱症及抑鬱症相關病症之行為特徵。
實例. 社會相互作用測試中之抗抑鬱效應.慢性社會征服為產生展現抑鬱症樣生理及行為概況之動物的標準方法。小鼠中之快速征服範式導致社會相互作用行為減少，其中依賴性量度為相互作用區中之行進距離及時間。藉由標準抗焦慮劑氯二氮環氧化物(CDP)之28天治療方案對慢性從屬產生之缺陷無效果。其他細節描述於Berton等人Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress.Science 311(5762)：864-8(2006年2月10日)中。
簡言之，C57B1/6J雄性持續10天每天經居住者高度攻擊性CF-1雄性擊敗。在5分鐘直接暴露之後，將穿孔塑膠隔板插入至籠中，其允許每日持續其餘的23小時55分鐘在不物理擊敗的情況下進行嗅覺及視覺接觸。C57雄性每日暴露於不同籠中之不同居住雄性以增加程序之應激(每日觀測到所有CF-1雄性攻擊入侵者)。在10天擊敗程序結束時，C57雄性在黑暗階段期間在開場裝置中經測試。將優勢雄性關在稱為「社會相互作用區」的開場裝置之區域中。記錄該區中之時間及行進距離。隨後將C57雄性隨機分成以下處理組：AVN246-HCl(2mg/kg)、生理鹽水媒劑(0.45%)或氯二氮環氧化物(10mg/kg)。持續28天每天(腹膜內)給予處理且對動物進行再測試。藉由計算差異評分(預測試後(Post-Pretest))及分析此等評分測定行為變化。
如表中所示，AVN251-HCl治療顯著增加相互作用區中之行進距離及時間，表明本文所描述之化合物在社會征服之後逆轉社會相互作用行為中之缺陷。
(a)顯著不同於CDP及生理鹽水(p<0.05)。
在測試化合物與未經處理對照物(生理鹽水)及陰性對照氯二氮環氧化物(CDP)二者之間觀測到統計顯著差異(p<0.05)。標準抗焦慮劑CDP無效果。結果證實藉由慢性從屬誘發之社會相互作用中之缺陷響應於本文所描述之化合物，但不響應於抗焦慮劑。觀測AVN246，得到類似結果，如圖5中所示。在相互作用區中行進之距離中觀測到測試化合物與未經處理對照物(生理鹽水)及陰性對照氯二氮環氧化物(CDP)之間的統計顯著差異(*，p<0.05)。
實例. 光/暗穿梭箱中之抗焦慮效應.光/暗穿梭箱為關於測試化合物之抗焦慮效應之標準及充分特徵化分析。大鼠自然地避開箱之光照側，因為其為有壓力的。治療組相比於對照組在光照側增加之時間反映抗焦慮效應(Bourin及Hascoet,2003)。成年雄性Long Evans大鼠在光/暗穿梭箱進行測試之前90分鐘藉由經口管飼投與AVN251(0.1-2mg/kg)。相比於媒劑，觀測到回應於AVN251之焦慮之劑量依賴性減少。以劑量依賴性方式，測試動物在藉由1或2mg/kg AVN251處理之後在光亮中消耗顯著(**，p<0.01)更多時間(圖6A)，在黑暗中消耗顯著(**，p<0.01)更少時間(圖6B)，且進行更多次光-暗進入(圖6C)。
實例. 藥物動力學.本文所描述之化合物在經口投藥之後快速吸收。本文所描述之化合物跨過血腦屏障且在CNS中達到治療有效濃度。本文所描述之化合物可根據多種方案給藥，包括(但不限於)每天一次、每天兩次及其類似者。當根據各種方案，包括(但不限於)每天一次、每天兩次給藥時，本文所描述之化合物在Cmax及AUC方面展現劑量相關增加。舉例而言，每天兩次給藥關於SRX246顯示1.7倍積聚及經改良T1/2。
實例. 一般合成途徑.准許在遠端醯胺位點處之合成變化的近端醯胺方法；首先設定近端醯胺，繼之以藉由平行合成之遠端醯胺多樣 性。
准許在近端位點處之合成變化的遠端醯胺方法；首先設定遠端醯胺，繼之以藉由平行合成之近端醯胺多樣性。
AVN251之合成顯示於下文中。所有其他化合物以與適當選擇起始物質類似之方式製備。
製備本文所描述之化合物之其他細節及替代合成描述於美國專利第7,119,083號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。本文所描述之化合物可根據美國專利第7,119,083號中所述之方法調配及投與。其他細節描述於Guillon,C.D.等人Azetidinones as vasopressin V1a antagonists.Bioorg Med Chem,15(5)：2054-80(2007)中。
化合物實例
實例1. (4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯.用催化量之無水二甲基甲醯胺(85微升/毫當量乙酸衍生物)處理1.0當量(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸(Evans，美國專利第4,665,171號)及1.3當量乙二醯氯於200mL二氯甲烷中之溶液，導致劇烈氣體逸出。在45分鐘之後，所有氣體逸出已停止且將反應混合物在減壓下濃縮，在真空中乾燥2h之後 得到呈灰白色固體之標題化合物。
實例1A. (4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯.實例1A係遵循實例1之程序製備，但其中改用(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸替代(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸(參見Evans & Sjogren,Tetrahedron Lett.26：3783(1985))。
實例1B. (4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸甲酯.每小時藉由5當量乙醯氯處理(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸(1g，4.52mmol)(根據美國專利第4,665,171號中之Evans製備)於20mL無水甲醇中之溶液，持續總共20當量。將所得溶液攪拌隔夜。將在蒸發MeOH之後獲得之殘餘物再溶解於30mL CH2Cl2中且用50mL Na2CO3飽和水溶液處理。蒸發有機層且乾燥(MgSO4)以產生呈無色油狀之標題化合物(1.001g，94%)；1H NMR(CDCl3)δ 3.37(d,J==18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=18.0Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),5.04(t,J=8.4Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。
實例1C. 2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)丙酸甲酯.將-78℃下的(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙酸甲酯(1g，4.25mmol)於10mL無水THF中之溶液用4.68mL(4.68mmol)雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF中之1M溶液處理。在約-70℃下攪拌反應混合物1h，隨後添加MeI(1.59mL，25.51mmol)。在氮雜環丁酮完全轉化後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物且分配於EtOAc與水之間。依序地藉由亞硫酸氫鈉飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌有機層。所得有機層經乾燥(MgSO4)及蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(非對映異構體之混合物)(1.06g，93%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.07/1.53(d/d,J=7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4.98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。
實例1D. 2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)丙酸.在0℃下向2-(4(S)- 苯基噁唑啶-2-酮-3-基)丙酸甲酯(1g，4.01mmol)於35mL MeOH中之溶液中添加14.3mL(12.04mmol)LiOH於水中之0.84M溶液。接著將反應混合物於環境溫度下攪拌3h。在氮雜環丁酮完全水解後，藉由蒸發移除MeOH，粗殘餘物溶解於CH2Cl2中且用NaCl飽和水溶液處理。所得有機層經乾燥(MgSO4)及蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(外消旋混合物)(0.906g，96%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.13/1.57(d/d,J=7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。
實例1E. 2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)丙醯氯.將1當量實例1D及1.3當量乙二醯氯於200mL CH2Cl2(150mL/g丙酸衍生物)中之溶液用催化量之無水DMF(85微升/毫莫耳丙酸衍生物)處理，導致劇烈氣體逸出。在45分鐘之後，所有氣體逸出已停止且將反應混合物在減壓下濃縮，在真空中乾燥2h之後得到呈灰白色固體之標題化合物。
實例2. 自活化酯衍生物形成醯胺之一般程序.N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.將N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(1.95g，4.64mmol，Advanced ChemTech)於20mL無水四氫呋喃中之溶液用0.68mL(4.74mmol)3-(三氟甲基)苄胺處理。在完成(TLC，60：40己烷/乙酸乙酯)後，蒸發混合物，且將所得油分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉之飽和水溶液之間。蒸發有機層，得到2.23g(定量產量)呈白色固體狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H),2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H),2.98(dd,J=3.7Hz,J=17.0Hz,1H),4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
實例2A-2C及3-5係根據實例2之程序製備，除了N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯適當胺基酸衍生物經替換， 且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換。
實例2A. N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)及4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)得到5.89g(定量產量)呈灰白色油狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
實例2B. N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(4.83g，11.1mmol，Advanced ChemTech)及3-(三氟甲基)苄胺)1.63mL(11.4mmol)得到5.41g(98%)呈灰白色固體之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
實例2C. N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)及4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)得到5.87g(定量產量)呈灰白色油狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
實例3. N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)及4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)得到5.89g(定量產量)呈灰白色油狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
實例4. N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸β-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(4.83g，11.1mmol，Advanced ChemTech)及3-(三氟甲基)苄胺)1.63mL(11.4mmol)得到5.41g(98%)呈灰白色固體之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
實例5. N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-N-羥基丁二醯亞胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)及4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)得到5.87g(定量產量)呈灰白色油狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
實例5A. N-[(9H-茀-9-基)甲氧基羰基]-O-(苄基)-D-絲胺酸第三丁酯.將二氯甲烷(8mL)中之N-[(9H-茀-9-基)甲氧基羰基]-O-(苄基)-D-絲胺酸(0.710g，1.70毫莫耳)在0℃下於密封燒瓶中用乙酸第三丁酯(3mL)及濃硫酸(40μL)處理。在完成(TLC)後，用二氯甲烷(10mL)及碳酸氫鉀飽和水溶液(15mL)淬滅反應物。用蒸餾水洗滌有機層，且蒸發。藉由急驟管柱層析(98：2二氯甲烷/甲醇)純化所得殘餘物以產生呈無色油狀之標題化合物(0.292g，77%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.44(s,9H)；3.68(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)；3.87(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)；4.22(t,J=7.1Hz,1H)；4.30-4.60(m,5H)；5.64-5.67(m,1H)；7.25-7.39 (m,9H)；7.58-7.61(m,2H)；7.73-7.76(m,2H)。
實例5B. O-(苄基)-D-絲胺酸第三丁酯.將二氯甲烷(5mL)中之實例5A(0.620g，1.31mmol)用參(2-胺乙基)胺(2.75mL)處理5h。將所得混合物用磷酸鹽緩衝液(pH=5.5)洗滌兩次，用碳酸氫鉀飽和水溶液洗滌一次，且蒸發，得到0.329g(定量產量)呈灰白色固體之標題化合物；1H NMR(CD3OD)δ 1.44(s,9H)；3.48(dd,J=J'=4.2Hz,1H)；3.61(dd,J=4.0Hz,J=9.2Hz,1H)；3.72(dd,J=4.6Hz,J=9.2Hz,1H)；4.47(d,J=12.0Hz,1H)；4.55(d,J=12.0Hz,1H)；7.26-7.33(m,5H)。
實例6. 自羧酸形成醯胺之一般程序.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.將1g(2.93mmol)N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)於3-4mL二氯甲烷中之溶液藉由連續添加0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)苄胺、0.44g(3.23mmol)1-羥基-7-苯并三唑及0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽進行處理。在環境溫度下至少12小時或直至如藉由薄層層析(95：5二氯甲烷/甲醇溶離劑)測定為完成之後，依序藉由碳酸氫鈉飽和水溶液及蒸餾水洗滌反應混合物。蒸發有機層，得到1.41g(定量產量)呈灰白色固體之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H)；2.98(dd,J=4.2Hz,J=17.2Hz,1H)；4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；5.10(s,2H)；5.96-6.01(m,1H)；6.91-7.00(m,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.39-7.43(m,2H)；7.48-7.52(m,2H)。
實例7-7H係根據實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經適當胺基酸衍生物替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換。
實例7. N-苄氧羰基-D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-麩胺酸γ-第三丁酯(1.14g，3.37mmol)及0.53mL (3.70mmol，Novabiochem)3-(三氟甲基)苄胺得到1.67g(定量產量)呈灰白色固體之實例7。實例7展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例7A. N-苄氧羰基-L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸α-第三丁酯(1.36g，4.03mmol)及0.746g(4.43mmol)1-環己基哌嗪得到1.93g(98%)呈灰白色固體之實例7A；1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.12(m,5H)；1.43(s,9H),1.60-1.64(m,1H)；1.80-1.93(m,5H)；2.18-2.52(m,8H)；3.38-3.60(m,4H)；4.20-4.24(m,1H)；5.03-5.13(m,2H)；5.53-5.57(m,1H)；7.28-7.34(m,5H)。
實例7B. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)及0.12mL(2-氟-3-三氟甲基)苄胺得到0.365g(定量產量)呈灰白色固體之實例7B；1H NMR(CDCl3)δ 1.38(s,9H)；2.59(dd,J=6.5Hz,J=17.0Hz,1H)；2.95(dd,J=4.3Hz,J=17.0Hz,1H)；4.46-4.56(m,3H)；5.11(s,2H)；5.94-5.96(m,1H)；7.15(t,J=8.0Hz,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.47-7.52(m,2H)。
實例7C. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-α-甲苄基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)及0.094mL(S)-α-甲基苄胺得到0.281g(90%)呈灰白色固體之實例7C；1H NMR(CDCl3)δ 1.41(s,9H)；1.44(d,J=7.0Hz,3H)；2.61(dd,J=7.0Hz,J=17.0Hz,1H)；2.93(dd,J=4.0Hz,J=17.5Hz,1H)；4.50-4.54(m,1H)；5.04-5.14(m,3H)；5.94-5.96(m,1H)；6.76-6.80(m,1H)；7.21-7.37(m,10H)。
實例7D. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-α-甲苄基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)及0.094mL(R)-α-甲基苄胺得到0.281g(90%)呈灰白色固體之實例7D；1H NMR(CDCl3)δ 1.38(s,9H)；1.43(d,J=6.9Hz,3H)； 2.54(dd,J=7.3Hz,J=17.2Hz,1H)；2.87(dd,J=4.1Hz,J=17.3Hz,1H)；4.46-4.50(m,1H)；4.99-5.15(m,3H)；5.92-5.96(m,1H)；6.78-6.82(m,1H)；7.21-7.33(m,10H)。
實例7E. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸γ-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸γ-第三丁酯(0.303g，0.89mmol，Novabiochem)及0.168g(0.89mmol)N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)胺得到0.287g(65%)呈灰白色固體之實例7E；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H)；2.55(dd,J=5.8Hz,J=15.8Hz,1H)；2.81(dd,J=7.8Hz,J=15.8Hz,1H)；3.10(s,3H)；4.25(d,J=15.0Hz,1H)；4.80(d,J=15.5Hz,1H)；5.01-5.13(m,3H)；5.52-5.55(m,1H)；7.25-7.52(m,10H)。
實例7F. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)(84mg，0.25mmol)及47mg(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺得到122mg(定量產量)呈灰白色固體之實例7F。實例7F展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例7G. N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物(Novabiochem)(150mg，0.44mmol)及83mg(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺得到217mg(定量產量)呈灰白色固體之實例7G。實例7G展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例7H. N-苄氧羰基-D-麩胺酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-麩胺酸α-甲酯(508mg，1.72mmol)及317mg(1.81mmol)3-(三氟甲基)苄胺得到662mg(85%)呈灰白色固體之實例7H。實例7H展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例8. 氫化苄氧羰基胺之一般程序.L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.將2.23g(4.64mmol)N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β- 第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及鈀(5wt.%活性碳上，0.642g)於30mL甲醇中之懸浮液保持於氫氣氛圍下直至如藉由薄層層析(95：5二氯甲烷/甲醇溶離劑)測定為完全轉化。過濾反應物以去除鈀/碳且蒸發濾液，得到1.52g(96%)呈油狀之標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 1.42(s,9H)；2.26(brs,2H)；2.63-2.71(m,1H)；2.82-2.87(m,1H)；3.75-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.90(brs,1H)。
實例9-13P係根據實例8之程序製備，除了N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺經適當胺基酸衍生物替換。
實例9. L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺(5.89g，11.9mmol)得到4.24g(98%)呈灰白色油狀之實例9；1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
實例10. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(1.41g，2.93mmol)得到0.973g(96%)呈灰白色油狀之實例10；1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)；2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
實例11. L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(5.41g，10.9mmol)得到3.94g(定量產量)呈灰白色油狀之實例11；1H NMR(CDCl3)：δ 1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
實例12. L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰 基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺(5.86g，11.50mmol)得到4.28g(99%)呈灰白色油狀之實例12；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
實例13. D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(1.667g，3.37mmol)得到1.15g(94%)呈灰白色油狀之實例13；1H NMR(CDCl3)δ 1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
實例13A. L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺(1.93g，3.96mmol)得到1.30g(93%)呈灰白色油狀之實例13A；1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)；3.44(t,J=9.9Hz,2H)；3.56(t,J=9.9Hz,2H)。
實例13B. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺(0.36g，0.72mmol)得到0.256g(92%)呈灰白色油狀之實例13B；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J=7.8Hz,1H)；7.48(t,J=7.3Hz,1H)；7.56(t,J=7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
實例13C. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-α-甲基]苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-α-甲苄基]醯胺(0.275g，0.65mmol)得到0.17g(90%)呈灰白色油狀之實例13C；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H)；1.47(d,J=6.9Hz,3H)；1.98(brs,2H)；2.49(dd,J=7.9Hz,J=17.7 Hz,1H)；2.83(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.69(brs,1H)；4.99-5.10(m,1H)；7.19-7.33(m,5H)；7.65-7.68(m,1H)。
實例13D. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-α-甲苄基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-α-甲苄基]醯胺(0.273g，0.64mmol)得到0.187g(定量產量)呈灰白色油狀之實例13D；1H NMR(CDCl3)δ 1.38(s,9H)；1.46(d,J=6.9Hz,3H)；1.79(brs,2H)；2.51(dd,J=7.8Hz,J=17.5Hz,1H)；2.87(dd,J=3.6Hz,J=16.9Hz,1H)；4.19(brs,1H)；4.99-5.11(m,1H)；7.18-7.34(m,5H)；7.86-7.90(m,1H)。
實例13E. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺(0.282g，0.57mmol)得到0.195g(95%)呈灰白色油狀之實例13E。實例13E展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例13F. L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺(5.89g，11.9mmol)得到4.24g(98%)呈灰白色油狀之實例13F；1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
實例13G. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(1.41g，2.93mmol)得到0.973g(96%)呈灰白色油狀之實例13G；1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)；2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
實例13H. L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(5.41g，10.9mmol)得到3.94g(定量產量)呈灰白色油狀之實例13H；1H NMR(CDCl3)：δ 1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
實例13I. L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺(5.86g，11.50mmol)得到4.28g(99%)呈灰白色油狀之實例13I；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
實例13J. D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(1.667g，3.37mmol)得到1.15g(94%)呈灰白色油狀之實例13J；1H NMR(CDCl3)δ 1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
實例13K. L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺.N-苄氧羰基-L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺(1.93g，3.96mmol)得到1.30g(93%)呈灰白色油狀之實例13K；1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)；3.44(t,J=9.9Hz,2H)；3.56(t,J=9.9Hz,2H)。
實例13L. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺(0.36g，0.72mmol)得到0.256g(92%)呈灰白色油狀之實例13L；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J=7.8Hz,1H)；7.48(t,J=7.3Hz,1H)；7.56(t,J=7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
實例13M. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺(120mg，0.24mmol)得到91mg(91%)呈灰白色油狀之實例13M，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例13N. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺(217mg，0.44mmol)得到158mg(定量產量)呈灰白色油狀之實例13N，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例13O. D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺.N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺(0.282g，0.57mmol)得到0.195g(95%)呈灰白色油狀之實例13O，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例13P. D-麩胺酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基醯胺.N-苄氧羰基-D-麩胺酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基醯胺(764mg，1.69mmol)得到g(516mg，96%)呈灰白色油狀之實例13P，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例14. 自亞胺及乙醯氯形成2-氮雜環丁酮之一般程序.
步驟1：自胺基酸衍生物形成亞胺之一般程序.將1當量α-胺基酸酯或醯胺於二氯甲烷中之溶液依序用1當量適當醛及諸如硫酸鎂或矽膠之乾燥劑處理，乾燥劑之量為每公克起始α-胺基酸酯或醯胺約2公克乾燥劑。在環境溫度下攪拌反應物直至所有反應物耗盡，其如藉由薄層層析所量測。反應通常在一小時內完成。隨後過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液，得到在後續步驟中直接使用之所需亞胺。
步驟2：亞胺及乙醯氯之2+2環加成之一般程序.將亞胺之二氯甲烷溶液(10毫升二氯甲烷/1公克亞胺)冷卻至0℃。向此冷卻溶液中添加 1.5當量適當胺，通常為三乙胺，接著逐滴添加1.1當量適當乙醯氯之二氯甲烷溶液，諸如實例1中所述之彼溶液(10毫升二氯甲烷/1公克適當乙醯氯)。使反應混合物經1h溫至環境溫度且隨後藉由添加氯化銨飽和水溶液淬滅。所得混合物分配於水與二氯甲烷之間。分離各層且依次用1N氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物可直接用於其他反應，或必要時藉由層析或自適當溶劑系統結晶而純化。在各情況下，在2+2反應後，可藉由圓二色性/旋光色散(CD/ORD)確認β-內醯胺之立體化學。說明性地，來自先前合成之(αR,3S,4R)及(αS,3S,4R)β-內醯胺平台立體化學配置之實例可用作CD/ORD標準。
實例15. [3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.使用實例14之程序，由自4.53g(34.5mmol)甘胺酸第三丁酯及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，得到5.5g(30%)呈無色晶體狀之實例15(再結晶，正氯丁烷)；mp 194-195℃。
實例16. 乙酸醯化氮雜環丁-2-酮-1-酯之一般程序.將乙酸(氮雜環丁-2-酮-1-基)酯於四氫呋喃(0.22M，於氮雜環丁酮中)中之溶液冷卻至-78℃且具有雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(2.2當量)。所得陰離子經適當醯基鹵(1.1當量)處理。在氮雜環丁酮完全轉化後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物且分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相依序用1N氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌。將所得有機層乾燥(硫酸鎂)且蒸發。藉由矽膠層析以適當溶離劑，諸如3：2己烷/乙酸乙酯純化殘餘物。
實例17. 2(RS)-(第三丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸2,2,2-三氯乙酯.
使用實例16之程序，9.0g(20mmol)實例15藉由4.2g(20mmol) 氯甲酸三氯乙酯醯化，得到7.0g(56%)實例17；mp 176-178℃。
實例18. 2(RS)-(第三丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.在回流下加熱0.20g(0.32mmol)實例17及52μL(0.36mmol)(3-三氟甲基苄基)胺於THF中之溶液。在完全轉化(TLC)後，蒸發溶劑且將殘餘物再結晶(氯仿/己烷)，得到0.17g(82%)呈白色固體狀之實例18；mp 182-184℃。
實例18A. 2(RS)-(第三丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)醯胺.實例18A係根據實例18之程序，使用2-氟-3-(三氟甲基)苄胺替代(3-三氟甲基苄基)胺製備。獲得呈白色固體狀之實例18A(140mg，41%)，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例19-25AF係根據實例14之程序製備，其中適當胺基酸衍生物及醛用於步驟1，且適當乙醯氯用於步驟2。
實例19. 2(S)-(第三丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自1.52g(4.39mmol)L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，得到2.94g橙棕色油，其在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到2.06g(70%)呈白色固體狀之實例19；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.46(dd,J=11.1Hz,J=16.3Hz,1H)；3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.45(dd,J=6.0Hz,J=14.9Hz,1H)；4.54(dd,J=5.3Hz,J=9.8Hz,1H)；4.58-4.66(m,3H)；4.69-4.75(m,1H)；4.81(dd,J=3.8Hz,J=11.1Hz,1H)；6.25(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.14-7.17(m,2H)；7.28-7.46(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
實例19A. 2(S)-(第三丁氧羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例19A係根據實例19之方法製備，但其中改用2-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1A)替代2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯。獲得呈白色固體狀之實例19A(41mg，13%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.37(s,9H)；3.11(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.6Hz,J=17.8Hz,1H)；4.02(dd,J=3.7Hz,J=10.6Hz,1H)；4.10-4.17(m,1H)；4.24(d,J=4.9Hz,1H)；4.4652-4.574(dd,J=5.9Hz,J=15.1Hz,1H)；4.58-4.76(m,4H)；6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.79(d,J=15.8Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.63(s,1H)；8.51-8.55(m,1H)。
實例20. 2(S)-(第三丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自3.94g(10.93mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到5.53g(75%)實例20；1H NMR(CDCl3)δ 1.36(s,9H)；1.85-1.96(m,1H)；2.18-2.49(m,3H)；4.14-4.19(m,1H)；4.30(d,J=4.9Hz,2H)；4.44(dd,J=6.1Hz,J=14.9Hz,1H)；4.56-4.67(m,4H)；4.71-4.75(m,1H)；6.26(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.71(d,J=15.8Hz,1H)；7.16-7.18(m,2H)；7.27-7.49(m,11H)；7.60(s,1H)；8.08-8.12(m,1H)。
實例21. 2(S)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.由自4.20g(11.6mmol)L-天冬胺酸β-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之後得到4.37g(55%)實例21；1H NMR(CDCl3)δ 1.34(s,9H)；2.26-2.32(m,1H)； 2.46-2.63(m,4H)；2.75-2.89(m,4H)；3.24-3.32(m,1H)；3.49-3.76(m,3H)；4.07-4.13(m,1H)；4.30(d,J=4.6Hz,1H)；4.22-4.48(m,1H)；4.55-4.61(m,1H)；4.69-4.75(m,1H)；5.04-5.09(m,1H)；6.15(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)；6.63(d,J=15.8Hz,1H)；7.18-7.42(m,15H)。
實例22. 2(S)-(第三丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.由自2.54g(6.75mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之後得到3.55g(76%)實例22；1H NMR(CDCl3)δ 1.32(s,9H)；1.96-2.07(m,1H)；2.15-2.44(m,6H)；2.54-2.62(m,2H)；2.69-2.81(m,3H)；3.28-3.34(m,1H)；3.59-3.68(m,1H)；4.08-4.13(m,1H)；4.33-4.44(m,2H)；4.48-4.60(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；6.14(dd,J=8.9Hz,J=16.0Hz,1H)；6.62(d,J=16.0Hz,1H)；7.16-7.42(m,15 H)。
實例23. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自0.973g(2.81mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到1.53g(82%)實例23；1H NMR(CDCl3)δ 1.37(s,9H)；3.10(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.7Hz,J=17.8Hz,1H)；4.02(dd,J=3.6Hz,J=10.6Hz,1H)；4.11-4.17(m,1H)；4.24(d,J=4.9Hz,1H)；4.46(dd,J=5.8Hz,J=15.1Hz,1H)；4.58-4.67(m,3H)；4.70-4.76(m,1H)；6.27(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.79(d,J=15.8Hz,1H)；7.25-7.50(m,13H)；7.63(s,1H)；8.50-8.54(m,1H)。
實例23A. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑啶 -2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例23A係根據實例23之方法製備，但其中改用2-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1A)替代2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯。獲得呈白色固體狀之實例23A(588mg，49%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；2.47(dd,J=11.2Hz,J=16.3Hz,1H)；3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.3Hz,1H)；4.15(t,J=8.25,Hz 1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.45(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)；4.52-4.57(m,3H)；4.63(t,J=9Hz,1H)；4.70(t,J=8Hz,1H)；4.81(dd,J=3.8Hz,J=10.8Hz,1H)；6.25(dd,J=9.8Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.15-7.17(m,2H)；7.27-7.51(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
實例24. 2(R)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自1.15g(3.20mmol)D-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到1.84g(85%)實例24；1H NMR(CDCl3)δ 1.37(s,9H)；2.23-2.39(m,4H)；3.71-3.75(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.31(d,J=4.9Hz,1H)；4.44-4.51(m,2H)；4.56-4.68(m,2H)；4.71-4.76(m,1H)；6.26(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.71(d,J=15.8Hz,1H)；7.25-7.52(m,13H)；7.63(s,1H)；8.25-8.30(m,1H)。
實例25. 2(S)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環己基)哌嗪醯胺.由自2.58g(5.94mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(4-環己基)哌嗪醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(95：5二氯甲烷/甲醇)之後得到3.27g(94%)實例25；1H NMR(CDCl3)δ 1.32(s,9H)；1.10-1.18(m,1H)；1.20-1.31 (m,2H)；1.38-1.45(m,2H)；1.61-1.66(m,1H)；1.84-1.89(m,2H)；1.95-2.01(m,1H)；2.04-2.14(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.29-2.35(m,1H)；2.85-2.92(m,1H)；3.24-3.32(m,1H)；3.36-3.45(m,2H)；3.80-3.86(m,1H)；4.08(t,J=8.3Hz,1H)；4.27(d,J=5.0Hz,1H)；4.31-4.55(m,4H)；4.71(t,J=8.3Hz,1H)；4.83-4.90(m,1H)；6.18(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
實例25A. 2(S)-(2-(4-環己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.由自1.282g(3.63mmol)L-麩胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之後得到1.946g(80%)實例25A；1H NMR(CDCl3)δ 1.15-1.26(m,6H)；1.39(s,9H)；1.55-1.64(m,2H)；1.77-1.83(m,3H)；2.22-2.35(m,2H)；2.40-2.50(m,6H)；2.75-2.79(m,1H)；3.43-3.48(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.75-3.79(m,1H)；4.10(t,J=8.3Hz,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.58(t,J=8.8Hz,1H)；4.73(t,J=8.4Hz,1H)；6.17(dd,J=8.6Hz,J=16.0Hz,1H)；6.65(d,J=16.0Hz,1H)；7.27-7.42(m,10H)。
實例25B. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)醯胺.由自0.256g(0.70mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.287g(60%)實例25B；1H NMR(CDCl3)δ 1.38(s,9H)；3.12(dd,J=4.0Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.4Hz,J=17.8Hz,1H)；4.05(dd,J=3.9Hz,J=10.4Hz,1H)；4.14(dd,J=J'=8.2Hz,1H)；4.25 (d,J=4.9Hz,1H)；4.59-4.67(m,4H)；4.74(t,J=8.3Hz,1H)；6.36(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.83(d,J=15.8Hz,1H)；7.02-7.07(m,1H)；7.28-7.55(m,12H)；8.44-8.48(m,1H)。
實例25C. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲苄基]醯胺.由自0.167g(0.57mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯[(S)-α-甲苄基]醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.219g(63%)實例25C；1H NMR(CDCl3)δ 1.35(s,9H)；1.56(d,J=7.0Hz,3H)；2.97(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)；3.15(dd,J=11.0Hz,J=17.5Hz,1H)；4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.0Hz,1H)；4.14(t,J=8.5Hz,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.57(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.64(t,J=8.8Hz,1H)；5.07(t,J=8.5Hz,1H)；5.03-5.09(m,1H)；6.43(dd,J=9.5Hz,J=16.0Hz,1H)；6.83(d,J=16.0Hz,1H)；7.16-7.20(m,1H)；7.27-7.49(m,14H)；8.07-8.10(m,1H)。
實例25D. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲苄基]醯胺.由自0.187g(0.46mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯[(R)-α-甲苄基]醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.25g(64%)實例25D；1H NMR(CDCl3)δ 1.36(s,9H)；1.59(d,J=7.1Hz,3H)；3.10(dd,J=3.5Hz,J=17.8Hz,1H)；3.22(dd,J=10.9Hz,J=17.8Hz,1H)；3.93(dd,J=3.5Hz,J=10.8Hz,1H)；4.14(t,J=8.1Hz,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.58(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.65(t,J=8.7Hz,1H)；4.74(t,J=8.2Hz,1H)；5.06-5.14(m,1H)；6.32(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.74(d,J=15.8Hz,1H)；7.19-7.43(m,15H)；8.15-8.18(m,1H)。
實例25E. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自0.195g(0.41mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.253g(69%)實例25E；1H NMR(CDCl3)δ 1.36(s,9H)；2.53(dd,J=4.0Hz,J=17.0Hz,1H)；3.06(dd,J=10.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.13(s,3H)；4.12(dd,J=8.0Hz,J=9.0Hz,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.38(d,J=15.0Hz,1H)；4.46(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.56(t,J=6.8Hz,1H)；4.70-4.79(m,2H)；5.27(dd,J=4.0Hz,J=11.0Hz,1H)；6.22(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)；6.73(d,J=15.8Hz,1H)；7.33-7.45(m,14H)。
實例25F. 2(S)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自1.62g(4.44mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及α-氯桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.708g(22%)實例25F；1H NMR(CDCl3)δ 1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)；4.22(t,J=7.0Hz,1H)；4.34(d,J=4.5Hz,1H)；4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
實例25G. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自0.34g(0.98mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基苄基)醯胺及2'-甲氧基桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)- 苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到0.402g(59%)實例25G；1H NMR(CDCl3)δ 1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)；4.22(t,J=7.0Hz,1H)；4.34(d,J=4.5Hz,1H)；4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
實例25H. (2R)-(苄氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.由自0.329g(1.31mmol)O-(苄基)-D-絲胺酸第三丁酯(實例5B)及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(90：10己烷/乙酸乙酯)之後得到0.543g(73%)實例25H；1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)；3.56(dd,J=2.7Hz,J=9.5Hz,1H)；3.82(dd,J=4.8Hz,J=9.5Hz,1H)；4.11(t,J=8.3Hz,1H)；4.21-4.29(m,2H)；4.50-4.58(m,3H)；4.71-4.78(m,2H)；6.19(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)；6.49(d,J=16.0Hz,1H)；7.07-7.11(m,1H)；7.19-7.40(m,14H)。
實例25I. 2(S)-(2-(4-環己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.由自0.3g(0.88mmol)L-天冬胺酸α-第三丁酯γ-(4-環己基)哌嗪醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之後得到464mg(80%)實例25I。實例25I展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例25J. 3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苄基胺基羰基]丙酸第三丁酯.由自0.307g(0.89mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺(實例20)及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)丙醯氯(實例1E)組合，在急驟管柱層析純化(己烷70%/EtOAc 30%)之後得到120mg(20%)；1H NMR(CDCl3)δ 1.25(s,3H),1.38(s,9H)；3.09(dd,J=3.0Hz,J=18.0Hz,1H)；3.33(dd,J=12.5Hz,J=18.0Hz,1H)；4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.5Hz,1H)；4.04(dd,J=3.5Hz,J=8.8Hz,1H)；4.42(d,J=9.0Hz,1H)；4.45-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.75(dd,J=3.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.23(dd,J=9.0Hz,J=15.5Hz,1H)；6.78(d,J=15.5Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)。
實例25K. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(丙-1-烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自0.289g(0.83mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺及巴豆醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(99：1 CH2Cl2/MeOH)之後得到381mg(76%)實例25K；1H NMR(CDCl3)δ 1.36(s,9H),1.69(dd,J=2Hz,J=6.5Hz,3H)；3.08(dd,J=3.3Hz,J=17.8Hz,1H)；3.18(dd,J=11Hz,J=17.5Hz,1H)；3.94(dd,J=3.5Hz,J=11Hz,1H)；4.12(d,J=5Hz,1H)；4.15(dd,J=7Hz,J=8Hz,1H)；4.35(dd,J=4.8Hz,J=9.8Hz,1H)；4.44(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.61(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.67-4.75(m,2H)；5.52-5.58(m,1H)；5.92-6.00(m,1H)；7.33-7.60(m,9H)；8.47-8.50(m,1H)。
實例25O. 2(S)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯.由自433mg(1.99mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-甲酯及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到682mg(64%)實例25O；1H NMR(CDCl3)δ 1.32(s,9H)；2.10-2.26(m,1H)；2.30-2.41(m,3H)；3.66(s,3H)；3.95-3.99(m,1H)；4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；4.38(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)；4.55(d,J=5Hz 1H)；4.61(t,J=9Hz,1H)；4.86(dd, J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；6.00(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)；6.60(d,J=16Hz,1H)；7.26-7.43(m,10H)。
實例25M. 2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.由自428mg(1.97mmol)L-麩胺酸γ-第三丁酯α-甲酯及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到864mg(82%)實例25M；1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H)；2.12-2.27(m,1H)；2.32-2.55(m,3H)；3.50(s,3H)；3.72(dd,J=4.6Hz,J=10.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.34(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)；4.50(d,J=5Hz,1H)；4.60(t,J=8.9Hz,1H)；4.81-4.86(m,1H)；6.06(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)；6.59(d,J=16Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
實例25P. 2(S)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯.由自424mg(2.09mmol)L-天冬胺酸γ-第三丁酯α-甲酯及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在自CH2Cl2/己烷再結晶之後得到923mg(85%)實例25P；1H NMR(CDCl3)δ 1.41(s,9H)；2.77(dd,J=7.5Hz,J=16.5Hz,1H)；3.00(dd,J=7Hz,J=16.5Hz,1H)；4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；4.41-48(m,2H)；4.55(d,J=5Hz,1H)；4.60(t,J=8.8Hz,1H)；4.86(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；5.93(dd,J=9.5Hz,J=15.5Hz,1H)；6.61(d,J=15.5Hz,1H)；7.25-7.43(m,10H)。
實例25L. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.由自160mg(0.44mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化 (70：30己烷/EtOAc)之後得到166mg(55%)實例25L。實例25L展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例25N. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.由自120mg(0.22mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/EtOAc)之後得到75mg(50%)實例25N。實例25N展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例25Q. 2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)胺基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯.由自517mg(1.62mmol)D-麩胺酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在急驟管柱層析純化(50：50己烷/EtOAc)之後得到527mg(51%)實例25Q。實例25Q展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
以下化合物係根據本文所述之方法製備：
實例25AF. 2(S)-(2-(3-三氟甲基苄基)胺基羰基)乙 基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸第三丁酯.
實例26. 水解第三丁酯之一般程序.在環境溫度下攪拌第三丁酯衍生物於甲酸中，通常1g於10mL中之溶液直至不再藉由薄層層析(二氯甲烷95%/甲醇5%)偵測到酯，典型反應時間為約3小時。在減壓下蒸發甲酸；所得固體殘餘物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。蒸發有機層，得到灰白色固體，其可直接用於其他反應，或必要時自適當溶劑系統再結晶。
實例27-34AE係根據用於實例26之程序自適當第三丁酯製備。
實例27. 2(R,S)-(羧基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例18(0.30g，0.46mmol)，得到0.27g(定量產量)呈灰白色固體之實例27；1H NMR(CDCl3)δ 4.17-5.28(m,9H)；6.21-6.29(m,1H),6.68-6.82(m,1H)；7.05-7.75(m,13H)；9.12-9.18(m,1H)。
實例28. 2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例19(1.72g，2.59mmol)，得到1.57g(定量產量)呈灰白色固體之實例28；1H NMR(CDCl3)δ 2.61(dd,J=9.3Hz,J=16.6Hz,1H)；3.09-3.14(m,1H)；4.10-4.13(m,1H)；4.30(d,J=4.5Hz,1H)；4.39-4.85(m,6H)；6.20(dd,J=9.6Hz,J=15.7Hz,1H)；6.69(d,J=15.8Hz,1H)；7.12-7.15(m,2H)；7.26-7.50(m,11H)；7.61(s,1H)；8.41-8.45(m,1H)。
實例28A. 2(S)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例19A(41mg，0.06mmol)，得到38mg(定量產量)呈灰白色固體之實例28A；1H NMR(CDCl3)δ 2.26(d,J=7Hz,1H)；4.03(t,J=7 Hz,1H)；4.16(t,J=8Hz,1H)；4.26(d,J=4.3Hz,1H)；4.46(dd,J=5.7Hz,J=15.1,1H)；4.53-4.75(m,5H)；6.25(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)；6.77(d,J=15.7Hz,1H)；7.28-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)；8.65-8.69(m,1H)。
實例29. 2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例20(4.97g，7.34mmol)，得到4.43g(97%)呈灰白色固體之實例29；1H NMR(CDCl3)δ 1.92-2.03(m,1H)；2.37-2.51(m,3H)；4.13-4.19(m,1H)；3.32(d,J=4.9Hz,1H)；4.35-4.39(m,1H)；4.44(dd,J=5.9Hz,J=14.9Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；4.61-4.67(m,1H)；4.70-4.76(m,1H)；6.24(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.18-7.47(m,14H)。
實例30. 2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.水解實例21(1.88g，2.78mmol)，得到1.02g(60%)呈灰白色固體之實例30；1H NMR(CDCl3)δ 2.63(dd,J=6.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.75-2.85(m,1H)；3.00(dd,J=8.2Hz,J=16.6Hz,1H)；3.13-3.26(m,4H)；3.37-3.56(m,4H)；3.86-4.00(m,1H)；4.05-4.11(m,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.46-4.66(m,1H)；4.65-4.70(m,1H)；5.10-5.15(m,1H)；6.14(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)；6.71(d,J=15.9Hz,1H)；7.22-7.41(m,15H)；12.02(s,1H)。
實例31. 2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪醯胺.水解實例22(0.383g，0.55mmol)，得到0.352g(定量產量)呈灰白色固體之實例31；1H NMR(CDCl3)δ 1.93-2.01(m,1H)；2.07-2.36(m,6H)；2.82-2.90(m,1H)；3.00-3.20(m,4H)；3.36-3.54(m,4H)；3.74-3.82(m,1H)；4.06-4.11(m,1H)；4.29(d,J=4.9Hz,1H)；4.33-4.46(m,2H)； 4.50-4.58(m,2H)；4.67-4.72(m,1H)；4.95-5.00(m,1H)；6.18(dd,J=9.2Hz,J=16.0Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.19-7.42(m,15H)；8.80(brs,1H)。
實例32. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例23(1.51g，2.27mmol)，得到1.38g(定量產量)呈灰白色固體之實例32。
實例32A. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例23A(550mg，0.83mmol)，得到479mg(95%)呈灰白色固體之實例32A。實例32A展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例33. 2(R)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例24(0.604g，0.89mmol)，得到0.554g(定量產量)呈灰白色固體之實例33。
實例34. 2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環己基)哌嗪醯胺.水解實例25(0.537g，0.80mmol)，得到0.492g(定量產量)呈灰白色固體之實例34；1H NMR(CDCl3)δ 1.09-1.17(m,1H)；1.22-1.33(m,2H)；1.40-1.47(m,2H)；1.63-1.67(m,1H)；1.85-1.90(m,2H)；1.95-2.00(m,1H)；2.05-2.15(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.30-2.36(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.36-3.46(m,2H)；3.81-3.87(m,1H)；4.08(t,J=8.3Hz,1H)；4.28(d,J=5.0Hz,1H)；4.33-4.56(m,4H)；4.70(t,J=8.3Hz,1H)；4.83-4.91(m,1H)；6.17(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
實例34A. 2(S)-(2-(4-環己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基 噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實例25A(0.787g，1.28mmol)，得到0.665g(92%)呈灰白色固體之實例34A；1H NMR(CDCl3)δ 1.05-1.13(m,1H)；1.20-1.40(m,5H)；1.60-1.64(m,1H)；1.79-1.83(m,2H)；2.00-2.05(m,2H)；2.22-2.44(m,3H)；2.67-2.71(m,1H)；2.93-3.01(m,4H)；3.14-3.18(m,1H)；3.38-3.42(m,1H)；3.48-3.52(m,1H)；3.64-3.69(m,1H)；4.06-4.14(m,2H)；4.34-4.43(m,2H)；4.56(t,J=8.8Hz,1H)；4.73(t,J=8.4Hz,1H)；6.15(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)；6.65(d,J=16.0Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
實例34B. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)甲醯胺.水解實例25B(0.26g，0.38mmol)，得到0.238g(定量產量)呈灰白色固體之實例34B；1H NMR(CDCl3)δ 3.27(d,J=7.2Hz,1H)；4.06(t,J=7.2Hz,1H)；4.15(t,J=8.1Hz,1H)；4.27(d,J=4.8Hz,1H)；4.56-4.76(m,5H)；6.34(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)；6.80(d,J=15.7Hz,1H)；7.06(t,J=7.7Hz,1H)；7.31-7.54(m,12H)；8.58(t,J=5.9Hz,1H)。
實例34C. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲苄基]醯胺.水解實例25C(0.215g，0.35mmol)，得到0.195g(定量產量)呈灰白色固體之實例34C；1H NMR(CDCl3)δ 1.56(d,J=7.0Hz,1H)；3.10(dd,J=4.5Hz,J=17.9Hz,1H)；3.18(dd,J=9.8Hz,J=17.9Hz,1H)；4.00(dd,J=4.5Hz,J=9.7Hz,1H)；4.14(t,J=8.2Hz,1H)；4.26(d,J=4.7Hz,1H)；5.02-5.09(m,1H)；6.41(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)；6.78(d,J=15.8Hz,1H)；7.18(t,J=7.3Hz,1H)；7.26-7.43(m,12H)；8.29(d,J=8.2Hz,1H)。
實例34D. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲苄基]醯胺.水解實例25D(0.22g，0.35mmol)，得到0.20g(定量產量)呈灰白色固體之實例34D；1H NMR(CDCl3)δ 1.59(d,J=7.0Hz,1H)；3.25(d,J=7.0Hz,2H)；3.92(t,J=7.3Hz,1H)；4.15(t,J=8.3Hz,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.52(dd,J=4.8Hz,J=9.3Hz,1H)；4.65(t,J=8.8Hz,1H)；4.72(t,J=8.3Hz,1H)；5.07-5.28(m,1H)；6.29(dd,J=9.5Hz,J=15.6Hz,1H)；6.71(d,J=16.0Hz,1H)；7.20-7.43(m,13H)；8.31(d,J=8.0Hz,1H)。
實例34E. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例25E(0.253g，0.37mmol)，得到0.232g(定量產量)呈灰白色固體之實例34E；1H NMR(CDCl3)δ 3.07-3.15(m,4H)；4.13(t,J=8.2Hz,1H)；4.30(d,J=4.9Hz,1H)；4.46-4.78(m,5H)；5.23(dd,J=4.6Hz,J=9.7Hz,1H)；6.20(dd,J=9.4Hz,J=15.9Hz,1H)；6.73(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.43(m,15H)。
實例34F. 2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例25F(0.707g，0.99mmol)，得到0.648g(99%)呈灰白色固體之實例34F；1H NMR(CDCl3)δ 2.22-2.28(m,2H)；2.49-2.64(m,2H)；4.09(t,J=8.0Hz,1H)；4.25-4.62(m,6H)；4.87(t,J=8.0Hz,1H)；6.88(s,1H)；7.25-7.66(m,15H)。
實例34G. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.水解實例25G(0.268g，0.39mmol)，得到0.242g(98%)呈灰白色固體之實例34G；1H NMR(CDCl3)δ 3.26(d,J=7.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.14(t,J=8.2Hz,1H)；4.25(d,J=4.5Hz,1H)；4.51(dd, J=5.9Hz,J=15.5Hz,1H)；4.53-4.66(m,4H)；6.36(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)；8.88(t,J=8.2Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.18(d,J=6.5Hz,1H)；7.25-7.48(m,10H)；7.48(s,1H)；8.66-8.69(m,1H)。
實例34H. (2R)-(苄氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實例25H(0.16g，0.28mmol)，得到0.144g(定量產量)呈灰白色固體之實例34H；1H NMR(CDCl3)δ 3.65(dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz,1H)；3.82(dd,J=5.5Hz,J=9.5Hz,1H)；4.11(dd,J=7.8Hz,J=8.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.50(d,J=5.0Hz,1H)；4.57(t,J=9.0Hz,1H)；4.67(dd,J=4.0Hz,J=5.0Hz,1H)；4.69(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.75(t,J=8.0Hz,1H)；6.17(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)；6.55(d,J=16.0Hz,1H)；7.09-7.12(m,2H)；7.19-7.42(m,13H)。
實例34I. 2(S)-(2-(4-環己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實例25I(737mg，1.12mmol)，得到640mg(95%)呈灰白色固體之實例34I。實例34I展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34J. 3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基胺基羰基]丙酸.使用實例26之通用方法，水解120mg(0.18mmol)實例25J，得到108mg(98%)呈灰白色固體之實例34J；1H NMR(CDCl3)δ 1.22(s,3H)；3.25(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)；3.36(dd,J=10.8Hz,J=18.2Hz,1H)；4.01(dd,J=4.0Hz,J=10.5Hz,1H)；4.05(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)；4.33(d,J=9.0Hz,1H)；4.44-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.73(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)；6.19(dd,J=9.0Hz,J=16.0Hz,1H)；6.74(d,J=16.0Hz,1H)；7.22-7.54(m,13H)；7.65(s,1H)。
實例34K. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3- 基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.使用實例26之通用方法，水解160mg(0.27mmol)實例25K，得到131mg(90%)呈灰白色固體之實例34K。1H NMR(CDCl3)δ 1.69(dd,J=1Hz,J=6.5Hz,3H)；3.23(d,J=7Hz,1H)；3.93(t,J=7.3Hz,1H)；4.14-4.20(m,3H)；4.29(dd,J=5Hz,J=9.5Hz,1H)；4.43(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.61(dd,J=6.5Hz,J=15Hz,1H)；4.66-4.74(m,2H)；5.50-5.55(m,1H)；5.90-5.98(m,1H)；7.32-7.60(m,9H)；8.60-8.64(m,1H)。
實例34L. 2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.水解實例25L(166mg，0.24mmol)，得到152mg(定量產量)呈灰白色固體之實例34L；且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34M. 2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實例25M(875mg，1.64mmol)，得到757mg(97%)呈灰白色固體之實例34M，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34N. 2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.水解實例25N(38.5mg，0.057mmol)，得到35mg(定量產量)呈灰白色固體之實例34N，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34O. 2(S)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.將實例25O(97mg，0.18mmol)溶解於甲醇/四氫呋喃(2.5mL/2mL)中且與氫氧化鋰(0.85mL 0.85M水溶液；0.72mmol)在室溫下反應6小時。用15mL二氯 甲烷稀釋反應物且添加鹽酸水溶液(1M)直至水層之pH達到5(如藉由標準pH試紙量測)。隨後分離有機層且蒸發至乾燥，得到84mg(89%)呈灰白色固體之實例34O，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34P. 2(S)-(第三丁氧基羰乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.根據用於實例34O之方法水解實例25P(200mg，0.39mmol)，得到155mg(88%)呈灰白色固體之實例34P；且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34Q. 2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)胺基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸.根據用於實例34O之方法水解實例25Q(150mg，0.24mmol)，得到143mg(97%)呈灰白色固體之實例34Q，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例34R. 2(R)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(RS)-2-噻吩基甲基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.由自290mg(0.84mmol)D-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲醯胺及桂皮醛製備之亞胺與2-噻吩-乙醯氯組合，在急驟管柱層析純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之後得到42mg(8%)實例34R，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
以下化合物係根據本文所述之方法製備：
下表中顯示之實例36-42A係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例27替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例43-86A係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例28替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例86B. 將實例63(44mg，0.06mmol)溶解於4mL二氯甲烷中且與3-氯過氧苯甲酸(12mg，0.07mmol)反應直至反應完成，其如藉由TLC(二氯甲烷94%/甲醇6%，UV偵測)評估。用亞硫酸鈉水溶液淬滅反應物，用5%碳酸氫鈉水溶液及蒸餾水洗滌二氯甲烷層。蒸發二氯甲烷層得到呈灰白色固體之實例86B(35mg，78%)，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例121-132係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧 羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例30替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例132A-132B係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34I替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例132C 2(S)-(第三丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶 -2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環己基)哌嗪醯胺.實例132C係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34P替換，且3-(三氟甲基)苄胺經1-環己基-哌嗪替換。實例132C展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之化合物係根據本文所述之方法製備。
下表中顯示之實例133-134G係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例32替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例134H. 實例134H係使用實例86B之程序製備，除了實例133 經實例110替換。獲得呈灰白色固體狀之實例134H(48mg，94%)，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例134I. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羧甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例134I係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例32A替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之化合物係根據本文所述之方法製備。
實例222. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)甲醯胺.實例222係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34B替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換；實例222展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例223. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲苄基]醯胺.實例223係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34C替換，且3-(三氟甲基)苄胺經 4-(哌啶基)哌啶替換；實例223展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例224. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲苄基]醯胺.實例224係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34D替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換；實例223展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例225. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例225係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34E替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換；實例223展現與指定結構一致之1H NMR光譜；C43H48F3N5O5之計算值：C，66.91；H，6.27；N，9.07；實驗值.C，66.68；H，6.25；N，9.01。
實例225氫氯酸鹽. 將實例225(212.5mg)溶解於30mL無水Et2O中。無水HCl氣體鼓泡通過此溶液，導致快速形成灰白色沈澱。當不再觀測到形成沈澱時(約5分鐘)中斷HCl添加。藉由抽吸過濾分離固體，用15mL無水Et2O洗滌兩次且乾燥為213.5mg(96%產率)灰白色固體；C43H49ClF3N5O5之計算值：C，63.89；H，6.11；N，8.66；Cl，4.39；實驗值.C，63.41；H，5.85；N，8.60；Cl，4.86。
實例225A. 2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲苄基]醯胺.實例225A係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34C替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替換。實例225A展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例225B. 2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰甲 基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲苄基]醯胺.實例225B係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34D替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替換。實例225B展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例225C. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.實例225C係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34L替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換。實例225C展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例225D. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]醯胺.實例225D係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34N替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換。實例225D展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例87-120E係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例29替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例120F. 實例120F係使用實例86B之程序製備，除了實例63經 實例110替換，得到灰白色固體(54.5mg，98%)。實例120F展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例120G. 2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例120G係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34M替換，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例35. 2(S)-[4-(2-苯乙基)哌嗪基-羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.使用實例6之程序，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例29之羧酸替換且3-(三氟甲基)苄胺經4-(2-苯乙基)哌嗪替換，製備標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ 2.21-2.23(m,1H)；2.25-2.45(m,6H)；2.52-2.63(m,3H)；2.72-2.82(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.52-3.58(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.26(dd,J=5.1Hz,J=8.3Hz,1H)；4.29(d,J=5.0Hz,1H)；4.44(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)；4.54(dd,J=6.2Hz,J=14.9Hz,1H)；4.61-4.68(m,2H)；4.70-4.75(m,1H)；6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.73(d,J=15.8Hz,1H)；7.16-7.60(m,19H)；8.07-8.12(m,1H)；FAB+(M+H)+/z 794；元素分析C45H46F3N5O5計算值：C，68.08；H，5.84；N，8.82；實驗值：C，67.94；H，5.90；N，8.64。
下表中顯示之實例141-171係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例172-221R係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34A替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之化合物係根據本文所述之方法製備。
下表中顯示之實例135-140係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例33替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例140A. 2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)胺基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環己基)哌嗪醯胺.實例140A係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34Q替換，且3-(三氟甲基)苄胺經1-環己基-哌嗪替換，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例226-230C係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34F替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
以下化合物係根據本文所述之方法製備：
實例86C. 2(S)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例86C係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例28A替換，且3-(三氟甲基)苄胺 經4-(哌啶基)哌啶替換，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例231. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例231係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34G替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換，且展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
下表中顯示之實例232-233A係使用實例6之程序製備，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34H替換，且3-(三氟甲基)苄胺經適當胺替換；所有所列實例展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例234. (2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]-2-甲基-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.
在-78℃下依序用氫化鈉(4mg，0.168mmol)及碘代甲烷(6μL，0.094mmol)處理四氫呋喃(4mL)中之實例37(50mg，0.067mmol)。將所得混合物緩慢升溫至環境溫度，且蒸發。所得殘餘物分配於二氯甲烷與水之間，且蒸發有機層。藉由矽膠層析(95：5氯仿/甲醇)純化所得殘餘物，得到28mg(55%)呈灰白色固體之標題化合物；MS(ES+)：m/z=757(M+)。
實例234A. 4-(哌啶基)-哌啶基3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基胺基羰基]丙酸.
使用實例6之程序，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34J之羧酸替換且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換，以定量產率製備標題化合物；MS(m+H)+ 772。
下表中顯示之化合物係根據本文所述之方法製備。
實例235. 2(S)-[[(1-苄基哌啶-4-基)胺基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例235係使用實例8之程序製備，除了N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺經實例63(50mg，0.064mmol)替換，得到40mg(80%)呈灰白色固體之實例235；實例235展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例236. (2S)-[(4-環己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)醯胺.實例236係使用實例8之程序製備，除了N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺經實例110(50mg，0.065mmol)替換，得到42mg(84%)呈灰白色固體之實例236；實例236展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例236A. (2S)-[(4-環己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]醯胺.實例236A係使用實例8之程序製備，除了N-苄氧羰基-L-天冬胺酸β-第三丁酯α-(3-三氟甲基)苄基醯胺經實例215(76mg，0.10mmol)替換，得到69mg(90%)呈灰白色固體狀之實例236A。實例236A展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例237. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟 甲基苄基)醯胺.實例237係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經實例34K替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-(哌啶基)哌啶替換。實例237展現與指定結構一致之1H NMR光譜。
實例238. (2S)-(苄基硫甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]醯胺.此實例係使用實例6之程序製備，除了N-苄氧羰基-D-天冬胺酸β-第三丁酯單水合物經相應苄基保護半胱胺酸類似物替換，且3-(三氟甲基)苄胺經4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶替換。
步驟1. N-第三丁氧基羰基-(S)-(苄基)-D-半胱胺酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶醯胺.二氯甲烷(20mL)中之N-第三丁氧基羰基-(S)-苄基-N-(第三丁氧基羰基)-D-半胱胺酸(0.289g，0.93毫莫耳)及4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g，0.98毫莫耳)得到0.454g(定量產量)呈灰白色固體之實例X。1H NMR(CDCl3)δ 0.89-1.15(m,2H)；1.39-1.44(m,16H)；1.54-1.61(m,4H)；1.62-1.71(m,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.49-2.58(m,2H)；2.66-2.74(m,1H)；2.79-2.97(m,1H)；3.67-3.76(m,3H)；4.48-4.51(m,1H)；4.72-4.75(m,1H)；5.41-5.44(m,1H)；7.19-7.34(m,5H)。
步驟2. (S)-(苄基)-D-半胱胺酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶醯胺，二鹽酸鹽.N-第三丁氧基羰基-(S)-(苄基)-D-半胱胺酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶醯胺(0.453g，0.93毫莫耳)與乙醯氯(0.78mL，13.80毫莫耳)於無水甲醇(15mL)中反應隔夜。藉由蒸發反應混合物至乾燥獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.417g，97%)。1H NMR(CD3OD)δ 0.94-1.29(m,2H)；1.49-1.57(m,1H)；1.62-1.95(m,10H)；2.65-2.80(m,2H)；2.81-2.97(m,4H)；3.01-3.14(m,2H)；3.50-3.60(m,3H)；3.81-3.92(m,2H)；4.41-4.47(m,2H)；7.25-7.44(m,5H)。
步驟3. 使用本文所述之通用程序，在三乙胺(0.26mL，1.87毫莫耳) 存在下自(S)-(苄基)-D-半胱胺酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶醯胺，二鹽酸鹽(0.417g，0.90毫莫耳)及桂皮醛製備之亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑啶-2-酮-3-基)乙醯氯(實例1)組合，在自二氯甲烷/己烷再結晶之後得到0.484g(76%)呈灰白色固體之實例238。1H NMR(CDCl3)δ 0.89-1.06(m,2H)；1.40-1.44(m,5H)；1.57-1.67(m,6H)；2.25-2.43(m,6H)；2.45-2.59(m,2H)；2.71-2.88(m,2H)；3.55-3.70(m,3H)；4.11-4.17(m,1H)；4.37-4.47(m,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.64-4.69(m,1H)；4.76-4.84(m,2H)；6.05-6.19(m,1H)；6.66-6.71(m,1H)；7.12-7.40(m,15H)。
描述以下化合物：
描述以下化合物：
描述以下化合物：
描述以下化合物：
描述以下化合物：
描述以下化合物：
下表說明進一步藉由質譜分析表徵之選擇化合物，其使用FAB+觀測對應(M+H)+親本離子。

Claims (22)

  1. 一種治療宿主動物之亨廷頓氏症、帕金森氏病或阿茲海默氏病之方法，該方法包含向該宿主動物投與包含一或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑之組合物之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中該疾病包含選自由以下組成之群的神經精神症狀：攻擊性、易怒及憤怒，及其組合。
  3. 如請求項1之方法，其中該等一或多種拮抗劑係選自下式之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為羧酸、酯或醯胺；B為羧酸、酯或醯胺；或B為醇或硫醇，或其衍生物；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8'及-NR8(COR9)組成之群的取代基；其中R8及R8'各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基；或R8及R8'與附接氮原子結合在一起形成雜環基；且其中R9係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代雜芳烷基及R8R8'N-(C1-C4烷基)；R3為胺基、醯胺基、醯基醯胺基或脲基，其視情況經取代；或R3為附接於氮原子之含氮雜環基；且 R4為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷羰基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基鹵烷基、視情況經取代芳基烷氧基烷基、視情況經取代芳基烯基、視情況經取代芳基鹵烯基或視情況經取代芳基炔基。
  4. 如請求項1之方法，其中該等一或多種拮抗劑係選自下式之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A及A'各自獨立地選自-CO2H或其酯或醯胺衍生物；n為選自0至約3之整數；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、氰基、甲醯基、烷羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8'及-NR8(COR9)組成之群的取代基；其中R8及R8'各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、視情況經取代芳基或視情況經取代芳烷基；或R8及R8'與附接氮原子結合在一起形成雜環；且其中R9係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代雜芳烷基及R8R8'N-(C1-C4烷基)；R3為胺基、醯胺基、醯基醯胺基或脲基，其視情況經取代；或R3為附接於氮原子之含氮雜環基；且R4為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷羰基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代芳基鹵烷 基、視情況經取代芳基烷氧基烷基、視情況經取代芳基烯基、視情況經取代芳基鹵烯基或視情況經取代芳基炔基。
  5. 如請求項1之方法，其中該等一或多種拮抗劑係選自下式之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為-CO2H，或其酯或醯胺衍生物；Q為氧；或Q為硫或二硫化物，或其氧化衍生物；n為1至3之整數；R1、R2、R3及R4為如式I中所定義；及R5"係選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜環基或視情況經取代雜環基烷基，及視情況經取代胺基烷基。
  6. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為式C(O)NHX-之獨立選擇的單取代醯胺基，其中X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
  7. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為式C(O)NR14X-之獨立選擇的雙取代醯胺基，其中R14係選自羥基、烷基、烷氧基羰基及苄基；且X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
  8. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為附接於氮之獨立選擇的視情況經取代含氮雜環之醯胺，說明性含氮雜環包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑啶基、三嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑啶基及噻二唑啶基；其中之每一者視情況經取代，此類視情況存在之取代基包括如本文中所定義之基團R10、R12、R6R7N-及R6R7N-(C1-C4烷基)。
  9. 如請求項4之方法，其中A具有下式： 其中RN為氫或視情況經取代烷基，或形成醯胺前藥之基團；Ra為氫或視情況經取代烷基；且RAr為氫或一或多個芳基取代基。
  10. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為式C(O)NR14X之雙取代醯胺基，其中R14係選自羥基、烷基、烷氧基羰基及苄基；且X係選自烷基、環烷基、烷氧基烷基、視情況經取代芳基、視情況經取代芳烷基、雜環基、雜環基-(C1-C4烷基)、R6R7N-及R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環基經獨立地選擇。
  11. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為附接於氮之視情況經取代含氮雜環之醯胺，說明性含氮雜環包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑啶基、三嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑啶基及噻二唑啶基；其中之每一者視情況經取代，此類視情況存在之取代基包括如本文中所定義之基團R10、R12、R6R7N-及R6R7N-(C1-C4烷基)。如前述請求項中任一項之方法，其中A為吡咯啶酮基、哌啶酮基、2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶 -1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中之每一者視情況經取代，且附接於氮。
  12. 如請求項4之方法，其中A及A'中之一者或兩者為經取代哌啶或哌嗪之醯胺，該哌啶或哌嗪上之取代基包括雜環基、雜環基烷基、視情況經取代芳基及視情況經取代芳烷基，說明性哌啶及哌嗪包括以下各式：
  13. 如請求項5之方法，其中Q為氧或硫。如前述請求項中任一項之方法，其中R"為視情況經取代芳烷基。如前述請求項中任一項之方法，其中A為經取代哌啶或哌嗪之醯胺。
  14. 如請求項4或5之方法，其中n為1或2。
  15. 如請求項4或5之方法，其中R2為氫或烷基。
  16. 如請求項4或5之方法，其中R1為氫。
  17. 如請求項4或5之方法，其中R3具有以下各式： 其中R10、R11及R12如本文中所定義。
  18. 如請求項4或5之方法，其中R3具有下式： 其中R10及R11如本文中所定義。
  19. 如請求項4或5之方法，其中R4具有以下各式： 其中Y為拉電子基團，諸如鹵基，且Y1為氫或一或多個芳基取代基，諸如(但不限於)鹵基、羥基、胺基、硝基、視情況經取代烷基、視情況經取代烷氧基及其類似基團，應理解，該等式中之雙鍵可全部或實質上全部為(E)、全部或實質上全部為(Z)或其混合物。如前述請求項中任一項之方法，其中該等式中之雙鍵全部或實質上全部為(E)。
  20. 如請求項5之方法，其中R5"為視情況經取代芳基(C2-C4烷基)。如前述請求項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代芳基(C1-C2烷基)。如前述請求項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代苄基。如前述請求項中任一項之方法，其中R5"為視情況經取代烷基。
  21. 如請求項1至5中任一項之方法，其中至少一種化合物係選自由以下組成之群：SRX228、SRX246、SRX251、SRX296及SRX576，及其組合。
  22. 一種醫藥組合物，其適於或能夠治療宿主動物之神經退化性疾病或病症，諸如HD、AD或PD，該組合物包含一或多種如請求項3至5中任一項之化合物，及視情況存在之一或多種載劑、稀釋劑或佐劑，或其組合。
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